KR20050084094A

KR20050084094A - 골 대용품으로서의 시멘트 제제를 위한 조성물

Info

Publication number: KR20050084094A
Application number: KR1020057009928A
Authority: KR
Inventors: 로버트 웬즈
Original assignee: 키폰 인크.
Priority date: 2002-12-03
Filing date: 2003-12-03
Publication date: 2005-08-26
Also published as: WO2004050131A1; AU2003302607A1; CN100540068C; DE20218668U1; JP2006524058A; CN1849145A; HK1097778A1; EP1560609A1

Abstract

골 시멘트는 인산 칼슘을 포함하는 분말 성분 및 수성 액체 성분을 포함한다. 방사선 비투과성 물질이 분말 및 액체 성분 중 하나 이상에 첨가되고, 상기 성분들을 조합하여 뼈에 적용하기 위한 페이스트 물질로 할 수 있다.

Description

골 대용품으로서의 시멘트 제제를 위한 조성물{Formulation For a Cement Preparation As Bone Substitute}

본 발명은 인산 칼슘을 주 성분으로 포함하고 물 또는 수성 액체와 혼합되어 페이스트 또는 페이스트 유사 덩어리를 생성하는, 골 대용품으로서의 시멘트 제제를 위한 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 조성물로부터 인산염 시멘트, 특히, 인회석 및 스트루바이트 시멘트를 제조하는 방법에 관한 것이다.

인산 칼슘 세라믹은 1970년대 이래로 합성 골 이식제로서 시판되어 왔다. 그러나, 이러한 세라믹은 고정된 치수를 가지며, 보통 불규칙적인 형상을 갖는 골 결손에 적용하는데 어려움이 있다. 추가의 단점은 인산 칼슘 세라믹이 조직으로 불충분하게 흡수된다는 점이다. 이러한 불량한 흡수는 매우 치밀한 구조를 생성하는 소결 제조 방법에 기인한다.

1980년대에 인산 칼슘 시멘트의 도입은 종래 골 세라믹에 중요한 진보였는데, 이것이 불규칙한 형상을 갖는 골 결손의 완전한 충전을 허용하였으며, 뼈와 이식제 사이의 하중 이전(load transfer)을 개선시켰기 때문이다. 상기 인산 칼슘 시멘트는, 액체와 혼합되어 골 결손에 쉽게 도입될 수 있는 페이스트 물질을 형성하는 분말이다.

상기 인산 칼슘 시멘트의 고화 동안 인산 칼슘이 침전하는데, 이것이 열역학적으로 안정하기 때문이다. 이렇게 침전된 인산 칼슘은, 고화된 시멘트가 소결된 물질보다 덜 치밀한 구조를 가지므로, 소결된 물질보다 체내 세포에 의해 훨씬 더 양호하게 분해된다. 상기 시멘트가 미국 특허 제4,612,053호, 미국 특허 제5,149,368호, 미국 특허 제4,518,430호, WO 96/14265, EP 1 296 909 A1 및 EP 0 835 668 A1에 기재되어 있으며, 이들은 본원에 참고문헌으로 포함된다. 상기 시멘트는 본소스(BoneSource), 노리안 에스알에스(Norian SRS), 비이오본(Biobon), 칼시본(Calcibon) 및 시멘텍(Cementek)과 같은 상표명 하에 상업적으로 입수가능하다.

본 발명의 목적은 개선된 안정성을 가지며, 이식에 시간을 덜 요하고, 따라서 시멘트 제제를 이식하거나 적용할 때 수술의의 선택의 자유를 증가시키는, 경화가능하고 흡수가능한 골 또는 다른 시멘트 제제를 제공하는 것이다. 추가의 목적은 시멘트 제제가 개선된 가공 특성을 가지며, 경화된 시멘트의 증가된 강도를 제공하는 것이다. 추가의 목적은 시멘트 제제가 개선된 X-선 조영을 갖는 것이다.

배경 기술의 기재

미국 특허 제4,612,053호, 미국 특허 제5,149,368호, 미국 특허 제4,518,430호, PCT 공개 WO 96/14265, EP 공개 EP 1 296 909 A1 및 EP 0 835 668 A1은 상술되었다. 방사선 비투과성 물질을 포함하는 다양한 인산 칼슘 및 다른 골 시멘트 및 충전제가 미국 특허 제6,641,587호, 미국 특허 제6,599,520호, 미국 특허 제6,075,067호, 미국 특허 제6,375,659호, WO 02/32474 (미국 특허 제6,599,520호에 대응) 및 WO 02/17801 (미국 특허 제6,641,587호에 대응)에 기재되어 있다. 상기 특허 및 공개된 출원 각각의 전체 기재가 본원에 참고문헌으로 포함된다.

발명의 간단한 요약

제1 면에서, 본 발명은 인산 칼슘을 주 성분으로 포함하는, 골 대용품 또는 충전제로서 유용한 시멘트 제제를 제공한다. 인산 칼슘 성분은 일반적으로 분말일 것이고, 다른 물질을 포함할 것이다. 상기 분말은 물 또는 수성 액체와 혼합되어 골 결손 또는 다른 골 표적 위치에 도입하기 위한 페이스트(점성) 물질을 형성할 것이다. 성분들을 조합하기 전에, X-선 조영(방사선 비투과성)을 증강시키는 첨가제가 시멘트 제제, 바람직하게는 건조 분말 인산 칼슘 성분, 그러나 어떤 경우에는 수성 성분과 혼합된다.

추가의 면에서, 본 발명은 인산 칼슘 분말, 바람직하게는 인회석 물질을 X-선 조영을 증강시키는 첨가제 및 물 또는 수성 성분과 혼합하고, 이 혼합물을 경화시키는 것을 포함하는, 시멘트의 제조 방법을 제공한다. 상기 경화로 인해 시멘트, 바람직하게는 인회석 시멘트가 반응 생성물로서 형성된다.

특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 시멘트 제제는 물 및(또는) 수성 액체와 혼합될 칼슘염, 마그네슘염 및(또는) 오르토 인산염의 혼합물을 포함하며, 여기서 X-선 조영을 증강시키는 첨가제는 바륨염; 금속, 및 무기 및 유기 금속 화합물, 바람직하게는 금속 산화물(여기서, 상기 금속은 철, 티탄, 탄탈, 금, 은, 희토류 원소, 이트륨, 이테르븀, 지르코늄, 니오븀, 몰리브덴, 루테늄, 로듐, 팔라듐 및 텅스텐으로 이루어진 군으로부터 선택됨); 희토류 원소, 바람직하게는 가돌리늄 또는 세륨의 화합물; 무기 또는 유기 요오드 화합물; 및 소결된 수산화 인회석 및 소결된 인산 삼칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 물질을 포함한다.

상기 정의된 시멘트 제제는 골 대용품으로서 특히 유용하다. 용어 "골 대용품"은 골 대체 물질, 골 이식제, 골 충전제, 골 시멘트, 골 부착제 등을 포함한다. 상기 골 대용품은 골 결손 및 골절, 및 골 시스템의 질병 상태, 예를 들어 골다공증 또는 암의 치료에 유용하다.

본 발명의 조성물 및 방법은, 천연 뼈 및 적용된 인산 칼슘 함유 시멘트의 유사한 화학 구조로 인해, 만족스러운 X-선 조영을 제공하지 못하는 통상적인 인산 칼슘 함유 시멘트의 문제점을 해결한다. 본 발명에서는, X-선 조영(방사선 비투과성)을 증강시키거나 강화하는 성질을 갖는 첨가제가, 이 첨가제가 없는 조성물에 비해, 종종 직접 관찰할 수 없는 뼈의 치료된 위치를 시각화하는 능력을 상당히 개선하며, 수술의가 X-선 영상에서 치료의 진행 및(또는) 결과를 평가할 수 있게 한다. 더 높은 X-선 조영을 갖는 영상의 이용가능성은 치료의 안전성을 개선한다. 또한, 본 발명의 경화된 시멘트는 우수한 흡수 특성을 갖는다.

임의로 보조 첨가제가 보충된, X-선 조영을 개선하기 위해 선택된 첨가제로 인하여, 본 발명에 따라 수성 액체 성분과 조합된 인산 칼슘 분말은 우수한 분산(flowability) 특성을 갖는 페이스트 유사(페이스트 같은) 조도를 갖는 물질을 제공한다. 게다가, 상기 물질은 제품 강도가 최소로 손실되거나 또는 거의 손실되지 않은 경화된 시멘트를 형성한다. 본 발명의 인산 칼슘 조성물은 바람직하게는 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA)와 같은 플라스틱 물질이 없어, 인산 칼슘 시멘트가 중합 사슬 반응을 통해 경화되지 않기 때문에 다양한 X-선 조영 증강 첨가제를 광범위한 농도로 사용될 수 있다. 다수의 X-선 첨가제는 특히 고농도에서 상기 PMMA 시멘트에서 중합 반응을 방해하고, 경화된 PMMA 시멘트의 강도를 감소시킬 것이다. 또한, 표적 부위에서 경화되는 본 발명의 방사선 비투과성이 증강된 골 시멘트 제제는 종종 개선된 흡수 특성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 조성물은 목적하는 용도에 따라 최적화될 수 있다. 선택된 X-선 조영 증강제의 종류에 따라, 상기 조성물은 매우 안정한 조성물로 되어, 방사선 비투과성이 장기간 관찰될 수 있다. 또는, 상기 첨가제로 인한 신체 자극 가능성을 줄이기 위해, 수술 후 방사선 비투과성이 감소될 수 있다. 전체적으로, 본 발명은 가공성, 경화 특성 및 수술의 증강된 시각화의 우수한 조합을 제공한다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 시멘트 제제는, 일반적으로 골 대용품으로 사용되는 시멘트 반응 생성물의 경화 및 형성을 위해 물 또는 보통 수성 용액을 포함하는 수성 액체 성분과 혼합될, 주로 인산 칼슘, 바람직하게는 약 50 중량% 이상, 더 바람직하게는 약 65 중량% 이상, 가장 바람직하게는 약 75 중량% 이상의 인산 칼슘을 포함하는 분말 성분의 혼합물에 기초한다. 기초 분말 성분은 바람직하게는, 인산 칼슘 이외에 오르토 인산염 또는 마그네슘 및 임의로 다른 금속의 다른 염을 더 포함한다. α및(또는) β-형의 인산 (삼)칼슘 (TCP)이 특히 바람직하다. 액체 성분은 물 및 임의로 추가의 성분, 바람직하게는 염, 더 바람직하게는 완충 효과를 갖는 염, 특히, 일급 및(또는) 이급 염기성 형태의 인산의 나트륨, 칼륨 및(또는) 암모늄염 또는 탄산의 대응하는 염을 포함한다. 액체 성분의 pH는 예를 들어 약 5 내지 약 12, 바람직하게는 약 7 내지 약 12의 범위 내로 적당하게 조절된다.

증강된 방사선 비침투성, 개선된 흐름 특성 및 개선된 기계적 성질(특히, 경화시 개선된 강도)을 갖는 시멘트 제제를 제공하기 위해, 상기 시멘트 제제는 바람직하게는 칼슘(Ca), 마그네슘(Mg) 및 오르토 인산염(P)을 포함하는 분말 성분을 포함한다. 이하에서 더 자세히 기술될 X-선 조영을 증강시키는 첨가제(본원에서 방사선 비침투성 증강제 또는 방사선 비침투성 물질로도 지칭됨)는 바람직하게는 분말 성분에 조합되고, 경화 특성 및(또는) 기계적 성질이 본질적으로 악화되지 않는다는 점에서 유리하다. 또한, 경화된 시멘트는 특히 우수한 흡수 특성을 나타낸다. 더 바람직한 구현예에서, 기초 시멘트 제제는 분말 성분 또는 바람직하게는 수성 액체 성분에 암모늄염, 특히 인산 암모늄염, 예를 들어, (NH₄)₂HPO₄ 및(또는) (NH₄)H₂PO₄를 더 포함한다. Ca, Mg 및 P의 몰 비는 바람직하게는 1.00 < Ca/P < 1.50 및 0 < Mg/P < 0.50의 범위에 있다. 시멘트 제제에 특히 바람직한 조성물은 EP-A-1 296 909에 개시된 마그네슘 암모늄 인산염 시멘트 제제이다.

X-선 조영(방사선 비투과성)의 증강을 위해, 원칙적으로, 원소 주기율표의 원자 번호가 >20인, 따라서, 칼슘보다 더 높은 모든 원소가 사용될 수 있다. 사용되는 원소 또는 원소 화합물에 따라, 적당한 종류의 방사선 비투과성 원소 또는 화합물을 선택함으로써, 그리고 방사선 비투과성 첨가제의 적당한 양, 농도 및(또는) 밀도를 사용함으로써 시멘트 제제가 충분히 증강된 방사선 비투과성을 제공한다는 것이 고려되어야 한다.

X-선 조영(방사선 비투과성)을 증강시키는 첨가제는 시멘트 제제의 분말 성분 또는 액체 성분 또는 둘 다와 혼합될 수 있다. 본 발명의 조성물로부터 얻어진 경화된 반응 생성물은 유익하게는 결정질 화합물, 특히, 단결정질 인산염 화합물, 인회석 구조, 수산화 인회석 구조, 스트루바이트 시멘트 또는 인산 삼바륨을 포함할 수 있다.

방사선 비투과성 증강 첨가제의 양은, 상기 첨가제의 종류 및 경화된 칼슘 함유 인산염 시멘트에 대한 방사선 비투과성 증강 효과에 따라, 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%, 바람직하게는 약 3 중량% 내지 약 20 중량%, 더 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 가장 바람직하게는 약 10 중량% 이상의 범위를 적절하게 구성한다. 상한은 방사선 비투과성 증강 첨가제의 종류 및 목적하는 용도에 따라 적절하게 선택될 수 있고, 예를 들어, 약 50 중량%, 더 바람직하게는 25 중량%일 수 있다. 시멘트 제제를 목적하는 표적 부위에 적용할 때, 수술 동안 시멘트 제제의 분산 특성을 보존하거나 심지어 개선시키면서 상당히 증강된 방사선 비투과성의 유용한 조합의 관점에서, 방사선 비투과성 증강 첨가제의 양의 상기 언급된 바람직한 하한 및 상한이 특별히 선택된다. 상기 중량%는 분말 성분의 중량에 대한 것이다. 수성 액체 성분은 분말 1 mg 당 약 0.1 내지 약 1.5 ml, 바람직하게는 분말 1 mg 당 약 0.2 내지 약 0.65 ml 범위의 양으로 분말 성분과 혼합된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 혼합되어 페이스트 덩어리를 형성하는 시멘트 제제의 분산성을 유지하고 바람직하게는 개선시키는 첨가제가 동시에 사용된다. 이러한 첨가제의 예는 단독 또는 조합하여 사용되는 스트론튬염 및 특히 바륨염, 예를 들면, 스트론튬 탄산염, 스트론튬 인산염 및 바륨 황산염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다. 상기 화합물의 혼합이 액체 성분과 혼합될 시멘트 제제의 분산성을 상당히 개선시키기 때문에, 상기 화합물의 혼합에 의해, 인산 칼슘 함유 시멘트 제제의 가공성, 특히 주입성이 부가적으로 개선된다. 또한, 이에 따라 시멘트 제제를 주입하는데 요구되는 압력이 실질적으로 감소된다. 감소된 주입 압력은 수술의에게 더 편안하고 편리할 뿐만 아니라, 소위 "압축 거름(filter pressing)" 효과가 최소화된다. 이 효과는, 압력이 인가될 때 페이스트(시멘트 페이스트)로 제조된 시멘트 혼합물로부터 액체를 압축 제거하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 이 효과는, 액체 손실을 통해 초기 페이스트 시멘트 혼합물의 불만족스러운 고화를 가져오므로, 그다지 바람직하지 못하다. 특히 개선된 구현예에서, 스트론튬염, 예를 들어, 스트론튬 탄산염 또는 스트론튬 인산염은 사용되지 않거나 단독으로 사용되지 않으며, 전체 또는 일부가 바륨 황산염과 같은 바륨염으로 대체되는데, 바륨염이 얻어지는 경화된 인산 칼슘 함유 시멘트의 강도에 유익한 영향을 미치기 때문이다.

본 발명에 따른 바륨염의 혼합에 의해, 적당한 경화 특성을 보장하는 동시에 더 우수한 결합이 달성된다. 또한, 인산 칼슘, 바람직하게는 시멘트 제제에서 마그네슘 인산염과 부가적으로 조합될 때, 바륨염에 의해 기계적 성질, 특히, 경화된 시멘트의 강도가 상당히 증강된다. 따라서, 바륨염, 특히, 바륨 황산염, 인산 삼바륨, 바륨 요오드화물, 바륨 지르콘산염 및 바륨 철망간 중석(barium wolframate)을 첨가함으로써, 상당히 개선된 방사선 비투과성, 개선된 가공성 및 특히 흐름 특성, 적당한 경화 특성 및 기계적 성질의 조합이 달성된다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는, 방사선 비투과성을 증강시키는데 특히 적당한 첨가제는 철, 티탄, 탄탈, 금, 은, 희토류 원소, 이트륨, 이테르븀, 몰리브덴, 지르코늄, 니오븀, 루테늄, 로듐, 팔라듐 및 텅스텐을 금속성 요소로 하는, 금속, 무기 금속 화합물, 예를 들어, 금속 산화물, 금속 질화물, 금속 탄화물, 금속 규화물, 금속 할로겐화물, 금속 인산염, 금속 글루콘산염, 금속 시트르산염, 금속 푸마르산염 및 금속 황산염, 및 금속-유기 화합물 군으로부터 선택된 물질을 포함한다. 바람직한 금속성 요소는 철 및 희토류 원소(란탄계열)이고, 세륨 및 특히 가돌리늄이 바람직한 희토류 원소이다. 철 화합물, 특히, 철 인산염, 철 산화물, 철 수산화물 또는 철 시트르산염과 같은 유기산과의 철 화합물은, 경화된 시멘트 제품에 안정되게 혼입될 수 있고 경화된 제품의 기계적 성질을 악화시키지 않는데 특히 유효하기 때문에 특히 바람직한 물질이며, 텅스텐 살리실산염 및 수용성 란탄 또는 희토류 화합물, 예를 들어, 란탄 아세트산염, 란탄 질산염, 란탄 황산염, 란탄 암모늄 질산염, 세륨 시트르산염, 세륨 질산염, 세륨 염화물, 세륨 암모늄 황산염 및 특히, 유리한 것으로 밝혀진 가돌리늄 화합물(예, 가돌리늄 불화물, 가돌리늄 염화물, 가돌리늄 킬레이트(예, 가돌리늄 디에틸렌트리아미노 펜타아세테이트), 가도테리돌(브리스톨-마이어스 스퀴브로부터 입수가능))도 바람직하다.

적당한 금속 및 산화물, 질화물, 탄화물, 규화물 및 할로겐화물과 같은 무기 금속 화합물이 미립자 형태로 바람직하게 첨가될 수 있다. 가공성 및 특히 흐름 특성 관점에서 미립자 금속 또는 무기 금속 화합물의 평균 입자 크기(d₅₀)는 적당하게는 약 0.1 nm 내지 약 10 ㎛의 범위에 있다. 평균 입자 크기(d₅₀)의 하한은 바람직하게는 약 5 nm이고, 평균 입자 크기(d₅₀)의 상한은 바람직하게는 약 1 ㎛, 더 바람직하게는 약 500 nm, 더욱 바람직하게는 약 100 nm이다. 미립자 물질은 바람직하게는 시멘트 조성물의 분말 성분에 첨가된다.

브롬 화합물 및 특히 요오드 화합물, 바람직하게는 유기 브롬 및(또는) 요도드 화합물도 적합하다. 특히 바람직한 예로서, 디아트리코에이트, 디옥시탈라메이트, 요오파미돌, 요오헥솔 및 요옥사글레이트 등과 같은 이온성 또는 비이온성 종류의 수용성 화합물이 본 발명에 따라 사용된다. 상기 요오드 화합물 중 적당한 예는 문헌["Rote Liste" (Red List)의 35.2.2장, ECV-Editio Cantor Verlag, Aulendorf (2003)]에서 발견될 수 있다.

또한, 소결된 물질, 바람직하게는 고도로 소결된 물질이 방사선 조절 첨가제(들)로서 사용될 수 있다. 이 종류의 바람직한 첨가제로서, 소결된 수산화 인회석 및 소결된 인산 삼칼슘이 바람직하다. 금속 및 무기 금속 화합물과 관련하여 상술한 바와 같이, 소결된 물질은 적당하게는 미립자 형태이고, 바람직하게는 시멘트 조성물의 분말 성분에 첨가될 수 있다.

상기 언급된 방사선 비투과성을 증강시키기 위한 첨가제(들)은 시멘트 제제의 분말 성분 또는 액체 성분에 첨가될 수 있다. 건조 또는 미립자 물질은 바람직하게는 시멘트 분말 성분에 첨가되고, 수용성 성분은 적당하게는 시멘트 제제의 액체 성분에 첨가된다. 상기 첨가제의 혼합물도 사용될 수 있다.

또한, 목적 및 목적하는 용도에 따라, 방사선 비투과성을 증강시키기 위한 첨가제, 예를 들어, 산화물, 황산염 또는 인산염과 같은 철 화합물 또는 다른 방사선 비투과성 증강 금속 원소의 화합물이 시멘트 제제의 반응 생성물에 안정하게 혼입될 수 있다. 또는, 생체 적합성을 개선시키고 표적 부위에서 조직 자극을 최소화하기 위해, 방사선 비투과성을 증강시키기 위한 첨가제가 느슨하게 혼입되나 목적하는 표적 부위에 적용된 후 경화된 시멘트 생성물로부터 제거되거나 누출될 수 있다. 예를 들어, 수용성 요오드 화합물과 같은 방사선 비투과성을 증강시키기 위한 수용성 첨가제가 선택될 수 있다.

본 발명에 따른 시멘트 제제를 위한 조성물은 다른 적당한 첨가제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 시멘트 제제는 생물학적 및(또는) 약제학적 활성제를 위한 담체 물질로서 특히 적합하다. 이를 위해, 본 발명의 시멘트 제제는 분말 및(또는) 액체 성분 중에 약제학적 및(또는) 생물학적 활성 물질, 예를 들어, 항생제, 세포증식 억제제, 진통제, 살균제, 보존제, 성장 인자, 증식 인자, 단백질 또는 펩티드, 생체 고분자 등, 또는 언급된 상기 활성 물질의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 특히 바람직한 활성제는 겐타마이신, 트롬바마이신, 클린다마이신, 반코마이신, β-TGF 또는 이의 유사체, 골 형태형성 단백질(BMP) 시리즈 화합물 등, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가의 첨가제는 본 발명의 시멘트 제제의 분말 성분에 첨가되는 과립 입자 형태의 물질을 포함하며, 상기 과립 입자의 물질은 시멘트 제제의 액체 성분 중에서 수용성인 성질을 갖는다. 이러한 첨가제의 예는 염, 탄수화물 또는 당, 및 가수분해될 수 있는 중합체를 포함한다. 분말 성분 중에 10 내지 300 ㎛와 같은 적당한 과립 크기로 존재하는 상기 과립 입자는, 혼합 및 경화 과정 동안, 반응 생성물의 표면적을 증가시키고 흡수 성능을 촉진하는 다공성 시스템을 생성한다.

본 발명에 따른 인산 칼슘 함유 시멘트 제제의 주 용도는 골 결손의 강화(충전)에 있다. 이와 관련하여, 척추성형술 또는 골다공증 척추체의 압박 골절의 경우 안정화를 위한 형이상학 강압 골절 및 척추체의 충전이 특히 중요하다.

시각화 제어가 불충분할 경우, 인산 칼슘 함유 시멘트에 의한 척추체 충전의 경우에 특히 높은 위험이 발생한다. 시멘트 페이스트를 도입하거나 적용할 때, 물질이 척추체로부터 침출될 수 있고, 예를 들어, 척수 통로에 들어가서 척수의 압박을 가져올 수 있다. 마비 상태가 일어날 수 있으므로, 그 결과는 환자에게 과격할 것이다.

이를 피하기 위해, 척추체 영역에서의 수술은 영상 전달 제어 (X-선 제어) 하에 수행된다. 피질 뼈와 인산 칼슘 함유 시멘트의 본질적으로 동등한 X-선 밀도로 인해, 통상적인 시멘트 혼합물이 사용될 경우 영상 조영이 매우 불만족스럽다. 다른 뼈 구조에 의한 간섭도 종종 존재한다. 이는 특히 전방/후방 빔 경로에서 그러하다.

증강된 X-선 조영을 갖는 본 발명의 조성물은, 특히 척추체 영역에서의 수술의 경우, 본 발명에 따른 인산 칼슘 함유 시멘트를 이식할 때 상당한 개선을 가져온다. 상기 수술은 훨씬 더 빨리 수행될 수 있고, 환자의 수술 위험은 현저히 감소한다. 또한, 가공성 및 제품 강도 면에서 뛰어난 특성이 가능하다. 그러나, 여기에 언급된 장점은 뼈 또는 골격의 다른 위치에서의 수술 또는 치료에도 마찬가지로 적용된다.

또한, 본 발명의 인산 칼슘 함유 시멘트 제제는 척추후만 성형술(kyphoplasty)에 의해 생성된 공동 또는 공극을 충전하는데 사용될 수 있다. 척추후만 성형술은 척추체 압박 골절에 관련된 척추후만 변형을 교정하기 위해 풍선 카테터와 같은 팽창가능한 구조를 사용하는 것을 포함하는 경피 기술이다. 이러한 치료에 적합한 방법 및 기구가 본원에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 제4,969,888호, 동 제5,108,404호, 동 제5,827,289호, 동 제5,972,015호, 동 제6,048,346호, 동 제6,066,154호, 동 제6,235,043호, 동 제6,241,734호, 동 제6,248,110호, 동 제6,280,456호, 동 제6,423,083호, 동 제6,440,138호, 동 제6,468,279호, 동 제6,575,919호, 동 제6,607,544호, 동 제6,613,054호, 동 제6,623,505호, 동 제6,641,587호 및 동 제6,645,213호에 더 자세히 기재되어 있다. 상기 인산 칼슘 함유 시멘트 제제의 최적 용도는 알려진 크기의 공극 또는 공동이 뼈에 생성된 척추후만 성형술에 있으며, 인산 칼슘 함유 시멘트 제제의 대응하는 양이 상기 공극에 도입된다.

실시예 1

하기 성분을 갖는 시멘트 분말 조성물을 제공하고, 3.5 M (NH₄)₂HPO₄ 수용액(액체 성분)과 완전히 혼합하여 페이스트 덩어리로 한 다음, 경화시켰다:

65 g TCP (인산 삼칼슘)

12 g Mg₃(PO₄)₂

4 g MgHPO₄

3 g SrCO₃

2 g BaSO₄

얻어진 경화된 인산 칼슘 시멘트를 X-선 필름 상에 시각화된 그의 방사선 비투과성에 대해 평가하였다. 잘 알아볼 수 있는 X-선 조영이 얻어졌다.

실시예 2

하기와 같이 BaSO₄의 양을 8g으로 증가시킨 것을 제외하고는, 실시예 1을 반복하였다:

65 g TCP

12 g Mg₃(PO₄)₂

4 g MgHPO₄

3 g SrCO₃

8 g BaSO₄

더 많은 양의 BaSO₄로 인해, 방사선 비투과성이 증가되었다. 경화된 시멘트를 37℃에서 0.9 중량% NaCl 수용액 중에서 2 시간 동안 배양한 후 강도를 측정하였다. 24.11 MPa의 강도를 얻었다.

실시예 3

방사선 비투과성 증강제를 이온성 유기 요오드 화합물인 요옥사글릭(Ioxaglic; 독일 슐츠바흐 타우너스 소재의 구에르베트 게엠베하로부터 입수가능)으로 치환한 것을 제외하고는, 실시예 1을 반복하였다:

65 g TCP

12 g Mg₃(PO₄)₂

4 g MgHPO₄

3 g SrCO₃

2 g 요옥사글릭

실시예 4

방사선 비투과성 증강제 요옥사글릭을 비이온성 유기 요오드 화합물인 요오비트리돌(Iobitridol; 독일 슐츠바흐 타우너스 소재의 구에르베트 게엠베하로부터 입수가능)으로 치환한 것을 제외하고는, 실시예 3을 반복하였다:

65 g TCP

12 g Mg₃(PO₄)₂

4 g MgHPO₄

3 g SrCO₃

2 g 요오비트리돌

결과: 실시예 3과 유사한 방사선 비투과성이 얻어졌다. 비교시, 요오비트리돌이 개선된 가공성을 갖는 시멘트 조성물을 제공하는데, 이 화합물이 유익하고 더 균질한 방식으로 다른 성분들과 혼합되기 때문이다. 동일량의 실시예 2에 따른 BaSO₄의 첨가와 비교시 X-선 조영이 개선되었다.

실시예 5

하기와 같이 요오비트리돌의 양을 8g으로 증가시킨 것을 제외하고는, 실시예 4를 반복하였다:

65 g TCP

12 g Mg₃(PO₄)₂

4 g MgHPO₄

3 g SrCO₃

8 g 요오비트리돌

결과: 8 g BaSO₄를 첨가할 때보다 X-선 조영이 현저히 더 높았다(현상된 X-선 영상 수준이 더 어두움). 경화된 시멘트를 37℃에서 0.9 중량% NaCl 수용액 중에서 2 시간 동안 배양한 후 강도를 측정하여, 17.5 MPa의 강도를 얻었다.

실시예 6 및 7

하기와 같이 요옥사글릭 또는 요오비트리돌의 양을 6g으로 한 것을 제외하고는, 실시예 3 및 4를 반복하였다:

65 g TCP 65 g TCP

12 g Mg₃(PO₄)₂ 12 g Mg₃(PO₄)₂

4 g MgHPO₄ 4 g MgHPO₄

3 g SrCO₃ 3 g SrCO₃

6 g 요옥사글릭 6 g 요오비트리돌

결과: 시멘트 조성물의 분말 성분의 혼합된 액체 성분(3.5 M (NH₄)₂HPO₄ 용액)에의 습윤성이 요옥사글릭을 첨가할 때보다 요오비트리돌을 첨가할 때 더 우수하였다.

실시예 8

하기와 같이 BaSO₄를 다른 방사선 비투과성 증강제인 암모늄 세르(IV)술파트-이수화물로 치환한 것을 제외하고는, 실시예 1을 반복하였다:

65 g TCP

12 g Mg₃(PO₄)₂

4 g MgHPO₄

3 g SrCO₃

5 g 암모늄 세르(IV)술파트-이수화물

결과: 조영이 9 g BaSO₄를 첨가하는 것에 상응하였다.

실시예 9

다양한 양의 BaSO₄또는 SrCO₃를 시멘트 분말에 첨가함으로써 추가의 실험을 수행하였다. 약 10 내지 약 15 중량%의 BaSO₄를 첨가함으로써, 균질하고 더 효율적인 혼합 성능 및 경화된 제품의 강도 면에서 최상의 결과가 얻어졌다.

BaSO₄를 포함하는 시멘트 조성물의 결과는 강도 특성 면에서 유익하게 재현가능한데, 이 물질이 분쇄 공정 동안 응고하는 경향이 더 낮기 때문이다.

실시예 10

조성물이 SrCO₃를 함유하지 않는, 즉, 하기 시멘트 분말 제제를 액체 성분과 함께 사용하여 상기 기술한 모든 실시예를 수행하였으며, 실시예 1 내지 9에 따른 방사선 비투과성 증강제를 첨가하였다:

65 g TCP, 12 g Mg₃(PO₄)₂, 4 g MgHPO₄.

방사선 비투과성에 대한 어떠한 식별가능한 영향도 존재하지 않았다.

실시예 11

방사선 비투과성 증강제를 미세한 금속 입자 형태로 첨가되는 사금으로 치환한 것을 제외하고는, 실시예 1을 반복하였다:

65 g TCP

12 g Mg₃(PO₄)₂

4 g MgHPO₄

3 g SrCO₃

2 g 사금

결과: 우수하고 균질한 혼합 성능이 가능하였다. X-선 조영은 2 g 사금 대신 15 g BaSO₄를 동일한 시멘트 제제에 첨가한 것과 동등하였다.

실시예 12 및 13

하기와 같이 방사선 비투과성 증강제를 금속 산화물로 첨가되는 철(II) 또는 철(III) 산화물로 치환한 것을 제외하고는, 실시예 1을 반복하였다:

65 g TCP 65 g TCP

12 g Mg₃(PO₄)₂ 12 g Mg₃(PO₄)₂

4 g MgHPO₄ 4 g MgHPO₄

3 g SrCO₃ 3 g SrCO₃

5 g FeO 5 g Fe₂O₃

결과: 5 g Fe₂O₃의 첨가는 특히 높은 X-선 조영을 가져왔다. 경화된 시멘트의 최종 강도는 악화되지 않았다.

본 발명을 예시하기 위해 상기 바람직한 구현예 및 실시예를 기술하였지만, 본 발명의 특징, 실시예 및 구현예는 여기에 한정되는 것이 아니라 이의 동등물, 변형 및 조합을 포함한다는 것을 주목해야 한다. 특히, 본 발명은 첨부된 특허청구범위의 취지 및 범위에 의해 표시되는 것보다 더 좁게 해석되어서는 안 된다.

Claims

수성 액체와 조합될 수 있는 인산 칼슘 분말을 포함하고, 시멘트로 조합되기 전에 상기 분말 또는 수성 액체 중 하나 이상이 방사선 비투과성 물질과 혼합되는, 골 대용품으로서 유용한 시멘트 제제.
제1항에 있어서, 수성 액체와 조합된 후 시멘트 제제의 분산성을 개선하기 위해 분산성 증강 첨가제를 더 포함하는 제제.
제1항에 있어서, 혼합된 첨가제가 인산 칼슘 함유 분말 조성물과 조합되고, 그에 따라 시멘트 제제의 경화 특성 및(또는) 경화된 제품의 기계적 성질이 본질적으로 악화되지 않는 제제.
제1항에 있어서, 방사선 비투과성 물질이 바륨염을 포함하는 제제.
제4항에 있어서, 바륨염이 바륨 황산염, 인산 삼바륨, 바륨 요오드화물, 바륨 지르콘산염 및 바륨 철망간 중석(barium wolframate)으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제.
제1항에 있어서, 금속, 무기 금속 화합물 및 금속 유기 화합물 중 1종 이상이 첨가제로서 혼합되며, 상기 금속 또는 금속 화합물이 철, 티탄, 탄탈, 금, 은, 희토류 원소, 이트륨, 이테르븀, 지르코늄, 니오븀, 몰리브덴, 루테늄, 로듐, 팔라듐 및 텅스텐으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 금속 원소에 기초하는 제제.
제6항에 있어서, 금속 화합물이 철 인산염, 철 산화물, 철 수산화물 및 유기산과의 철 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 제제.
제1항에 있어서, 첨가제가 희토류 원소 군으로부터 선택된 원소의 화합물을 포함하는 제제.
제1항에 있어서, 요오드 화합물이 첨가제로서 혼합된 제제.
제9항에 있어서, 요오드 화합물이 이온성 또는 비이온성 유기 요오드 화합물, 바람직하게는 디아트리코에이트, 요옥시달라메이트, 요오타미돌, 요오헥솔 또는 요옥사글레이트, 또는 이들의 혼합물인 제제.
제1항에 있어서, 혼합된 첨가제가 수성 액체 성분과 혼합될 수용성 화합물인 제제.
제11항에 있어서, 금속 또는 금속 산화물이 미립자 형태로 첨가제로서 혼합된 제제.
제1항에 있어서, 소결된 물질, 바람직하게는 소결된 수산화 인회석 및(또는) 소결된 인산 삼칼슘이 첨가제로서 혼합된 제제.
제1항에 있어서, X-선 조영을 증강시키기 위한 첨가제가 시멘트 제제의 총 량에 대하여 약 2.5 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 혼합된 제제.
제1항에 있어서, 칼슘, 마그네슘 및 오르토 인산염, 및 임의로 오르토 인산의 다른 염을 조성물의 성분으로 포함하는 제제.
제15항에 있어서, 암모늄염을 바람직하게는 수성 액체 성분 중에 암모늄 인산염 및(또는) 인산수소암모늄의 형태로 더 포함하는 제제.
제1항에 있어서, 수성 액체와 함께, 인회석 구조, 수산화 인회석 구조, 스트루바이트 구조 및 인산 삼바륨 구조로 이루어진 군으로부터 선택된 구조 성분 중 1종 이상을 포함하는 경화된 시멘트를 제공할 수 있는 제제.
수성 액체 성분과 혼합될 칼슘, 마그네슘 및 오르토 인산염의 염 혼합물을 포함하는 분말 성분을 포함하고, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 X-선 조영 증강 첨가제를 더 포함하는 시멘트 제제:

바륨염;

금속, 및 무기 및 유기 금속 화합물, 바람직하게는 금속 산화물 (여기서, 상기 금속은 철, 티탄, 탄탈, 금, 은, 희토류 원소, 이트륨, 이테르븀, 지르코늄, 니오븀, 몰리브덴, 루테늄, 로듐, 팔라듐 및 텅스텐으로 이루어진 군으로부터 선택됨);

희토류 원소, 바람직하게는 가돌리늄 또는 세륨의 화합물;

무기 또는 유기 요오드 화합물; 및

소결된 수산화 인회석 및 소결된 인산 삼칼슘.
제18항에 있어서, 상기 첨가제가 시멘트 제제의 분말 성분에 미립자 형태로 혼합된 시멘트 제제.
제18항에 있어서, 상기 첨가제가 수용성 화합물이며, 시멘트 제제의 물 또는 수성 액체 성분에 혼합된 시멘트 제제.
제18항에 있어서, 분말 성분 중에 스트론튬염을 더 포함하는 시멘트 제제.
제18항에 있어서, 상기 첨가제가 바륨 황산염, 인산 삼바륨, 바륨 요오드화물, 바륨 지르콘산염 및 바륨 철망간 중석으로 이루어진 군으로부터 선택된 바륨염이고(이거나) 상기 금속 화합물이 철 인산염, 철 산화물, 철 수산화물 및 유기산과의 철 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 시멘트 제제.
제1항 또는 제18항에 있어서, 제약학적 및(또는) 생물학적 활성 물질이 더 혼합된 시멘트 제제.
제1항 또는 제18항의 시멘트 제제로부터 얻어진 경화된 골 치환 물질.
제24항에 있어서, 경화된 시멘트가 인회석 구조, 수산화 인회석 구조, 스트루바이트 구조 및 인산 삼바륨 구조로 이루어진 군으로부터 선택된 구조 성분 중 1종 이상을 포함하는, 경화된 골 치환 물질.
제24항의 경화된 골 치환 물질의, 골 이식제, 골 충전제, 골 시멘트 또는 골 부착제로서, 또는 골 결손 또는 골다공증의 치료를 위한 치료제로서의 용도.
제1항 또는 제18항의 시멘트 제제를 골 결손 부위 또는 치료를 필요로 하는 환자의 골격 부분에 적용하는 단계를 포함하는, 골 결손 또는 골 시스템의 질병 상태의 치료 방법.
제27항에 있어서, 골 결손이 환자의 척추제에 적용된 방법.
제1항 또는 제18항에 정의된 시멘트 제제의 분말 및 액체 성분을 혼합하는 단계; 및

얻어진 혼합물을 경화시키는 단계

를 포함하는, 인산 칼슘 함유 시멘트의 제조 방법.