JP2003507090A - ヒトおよび動物の身体内への移植のための組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 骨の置換としてのヒトの身体内への移植のための組成物、および動物の身体内への移植のための組成物は、とりわけカルシウムおよびリンを含み、そして、特に粉末の混合物、および混合液体を含む。これらは、室温および／または体温において硬化するリン酸カルシウムのセメントペーストを調製するために好適である。この反応系は、ＣａＫＰＯ₄、Ｃａ₂ＮａＫ（ＰＯ₄）₂、およびＣａ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂・Ｈ₂Ｏを備えた粉末状のベースの混合物を含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ヒトおよび動物の身体への移植のための組成物に関する。

【０００２】 これら移植可能な組成物は、骨または歯およびその一部の置換または修復に関
して特に貢献する。これらは、歯科学の分野において（すなわち、歯および咀嚼
器官の骨格において）特に好ましく用いられ、従って歯科材料として用いられる
。この組成物は、特に粉末混合物および混合液体を含み、これらは使用（すなわ
ち、移植）前に直接混合され、硬化ペーストを形成する。粉末混合物の主要な部
分は、リン酸カルシウムを含む種々の組成物の粉末を含む。この混合液体は、例
えば、とりわけ、生物学的に分解性および／または組織統合の加速を改善するた
めの物質の添加を伴う脱塩水または水溶液である。抗生物質および／または消毒
薬もまた、感染を防ぐためにこの組成物に混入され得る。

【０００３】 本発明の目的は、技術水準に対応する骨の置換のための移植系に存在する不利
益を避けることである。これらの不利益は、例えば、以下である： 以下は、骨移植物が固形材料から作製された物質を用いる場合の不利益である
： ・骨組織中の埋められる穴を完全に塞ぐために移植物または骨組織において、高
価な適応が必要である。

【０００４】 ペーストを産生するために混合され得る移植物を用いる場合、先に述べられた
不利益は、生じないが、以下のような一連の他の不利益が存在する： ・混合されたペーストの硬化時間が、時折非常に短く、これは、複雑な手術の際
の主要な障害である。非常に長い硬化時間を伴うペーストもまた存在するが、こ
れもまた所望されない。 ・これらが骨組織へ導入された後かつ硬化する前、これらのペーストは、例えば
、血液のような液体に部分的に抵抗性ではない、すなわち、これらは液体を吸収
、そして柔らかくなる。 ・硬化されたペーストの強度値が、時折低い。特に、最初の強度が、多くの場合
において非常に低い。 ・ペーストに基づく公知の移植物材料において、組織の統合および再吸収が生じ
る割合は、非常に低い。 ・このような移植物は、生物学的な分解性が全くないかほんのわずかのいずれか
である。

【０００５】 この点の詳細は、以下に記載されるような技術水準から出現する： ヒトおよび動物の身体に見い出されるミネラルの骨材料は、主にヒドロキシル
アパタイト様の構造物から成り、ここで本質的に存在する元素は、カルシウムお
よびリンである。しかし、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびバリウム
のような他の成分もまた、骨物質に生じる。

【０００６】 天然の骨による、失った骨組織の置換は、今日でさえまだ考慮すべき問題が存
在する。これは、特に顎の外科において、炎害外科において、および整形外科に
おいて適用する。これらの問題は、自己の骨を用いる場合、自己の骨の限定され
た利用可能性もしくは莫大な費用に起因し、または同種異系の骨を用いる場合、
疾患の伝染の危険性と結びつく不十分な品質に起因する。

【０００７】 しかし、固形物質として現在利用可能なＢｉｏ−Ｏｓｓ（登録商標）、Ｓｙｎ
ｔｈａｃｅｒ（登録商標）または生体ガラスのような合成骨置換材料もまた、考
慮すべき不利益を有する。これら不利益には、例えば、前もって形成された、顆
粒性の構造に起因して、これらが骨の欠損へ移植するのに最適ではないことがあ
る。これは、口腔内のスペース不足の理由で特に歯科学においてあてはまる。こ
の場合、前もって形成された骨置換を位置決めすることは、非常に大きな困難を
伴う。これら部分的に焼結する材料のさらなる不利益は、これらが骨として統合
されるにもかかわらず、完全には分解されず、天然の骨によって完全には置換さ
れないことである。

【０００８】 しかし、先頃より、リン酸カルシウム含有粉末もまた用いられ、これは水また
は水性溶液と混合された後ペーストとして最初存在し、次いである時間の後硬化
する。硬化後、これらの材料は、Ｘ線の回析グラム（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａ
ｍ）において天然の骨のミネラル相との構造的類似性を有する。従ってこれらは
、患者の骨欠損の適応に関してもはや問題ではない。なぜなら、ペーストが現存
の構造に正確に調和するからである。

【０００９】 技術水準によって公知となるペーストに基づいた移植物における不利益は、硬
化時間、外部から作用する液体への抵抗性、硬化後の強度、組織統合および生物
学的な分解性において生じる。これらの問題は、以下で（技術水準のさらなる記
述において）詳細に議論される。

【００１０】 粉末に基づいたまたはペーストに基づいた最初の移植物の一つは、１９６５年
にＢｒｏｗｎおよびＣｈｏｗによって発明されたＢｏｎｅＳｏｕｒｃｅ（登録商
標）である。この中の粉末成分は、ＣａＨＰＯ₄およびリン酸４カルシウムから
なる。水と混合した後、硬化セメントペーストは、１．６７のカルシウム／リン
の比（Ｃａ／Ｐ）（すなわち、１．６７のカルシウム原子に対してリン原子が一
つ）のナノ結晶性のヒドロキシルアパタイトの硬化した最終産物を生じる。この
ようなリン酸カルシウムセメントの不利益は、相対的に長い硬化期間および液体
と直接接触する場合にその硬化物の液相において分解するという不利益となる特
性である。これは、出血する骨の傷への直接の導入の場合に特にあてはまる。

【００１１】 Ｄｒｉｅｓｓｅｎｓらによる刊行物（Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ ９巻、１９９
６、２３１〜２３４頁）において、非結晶性リン酸カルシウムセメントが記載さ
れ、このカルシウム／リンの比（Ｃａ／Ｐ）は１未満である。これらのセメント
は、Ｃａ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂・Ｈ₂Ｏ＝一カルシウムリン酸一水和物（ＭＣＰＭ）およ
びＣａＫＰＯ₄またはＭＣＰＭおよびＣａ₂ＮａＫ（ＰＯ₄）₂の混合物からなる。
体液中での相対的に高い溶解性の結果、これらは、先に記載された高いＣａ／Ｐ
比を伴うセメントよりも低い圧力強度を有する。この減少した圧力強度は、これ
ら移植物材料の不利益である。

【００１２】 一方、体液中のこのような材料の溶解度は、たとえ少なくても所望される。な
ぜなら次いで、この材料は、その場合がセメントであるときよりも体細胞による
方がより素早く広がり得るからである。ヒトまたは動物の体液中で不溶性であり
、そして本質的に骨変換可能として記載されなければならない。

【００１３】 硬化後のその低い圧力強度の不利益の他に、ＭＣＰＭおよびＣａＫＰＯ₄を含
む系はまた、その作用時間が３分未満であるという不利益を有する。

【００１４】 この作用時間は、困難な移植手術の際には明らかに短か過ぎる。同様に述べら
れたＭＣＰＭおよびＣａ₂ＮａＫ（ＰＯ₄）₂（を含む）系は、さらに高い圧力強
度を有するが、その硬化期間は、ＭＣＰＭおよびＣａＫＰＯ₄を含む系と比べて
明らかに非常に長過ぎる。

【００１５】 このようなセメントの系および硬化後にそれらの系から生じる（Ｃａ（Ｈ₂Ｐ
Ｏ₄）₂・Ｈ₂Ｏ（＝ＭＣＰＭ）、ヒドロキシルアパタイト Ｃａ₁₀（ＰＯ₄）₈（
ＯＨ）₂など）産物は、米国特許第４，６７３，３５５号、同５，０５３，２１
２号または欧州特許第０５４３７６５号により公知である。しかし、これらの材
料の再吸収能および硬化期間は、上述のように、まだ良好ではない。

【００１６】 この理由のために、本発明の課題は、硬化可能な、リン酸カルシウム含有ペー
ストが混合し得る新しい移植可能な組成物を開発することである。重要なことは
、患者への治療の成功のために改良された生物学的な特性であったが、処置する
医師にとってより有利な操作特性（例えば、硬化時間に関して）もまた重要であ
った。本発明による組成物は、理想的な様式においてこれらの条件を履行する。

【００１７】 本発明は、特に以下の利益を提供する： ・硬化するペーストを生成するために混合され得ることから、その結果は、患者
に存在する骨構造に対して理想的な適合性がもたらされる。 ・組成物の改変を通じて、硬化時間は変化し得、これは使用の際に特に有利であ
る。 ・硬化の間、組成物は、例えば、出血する骨の傷とともに流出し得る血液のよう
な、外部から作用する液体に抵抗性である。 ・移植ペーストが硬化した後、移植物の高い最初の強度が非常に早く生じる。 ・組織統合が、添加剤によってかなり促進され得る。 ・特別な型の組成物が、良好な生物学的な分解性を導き、その速度は、加えられ
た添加剤によって影響を与えられ得る。

【００１８】 技術水準に対応する移植物の場合において、これらの陽性な特性は、お互いの
組合せに存在しない。したがって、本発明による移植可能な組成物は、かなりの
技術的進歩を示す。

【００１９】 本発明による移植可能な組成物は、 （ａ）ＣａＫＰＯ₄ （ｂ）Ｃａ₂ＮａＫ（ＰＯ₄）₂および （ｃ）Ｃａ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂・Ｈ₂Ｏ の基本混合物を含むことを特徴とする。

【００２０】 基本混合物として言及される（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の組合せは、特に粉
末混合物の形において存在する。

【００２１】 本発明の対象は、種々の粉状の添加剤および種々の添加剤を伴う水または水溶
性の溶液からなる混合液体を有するカルシウムおよびリン含有粉末の適切な混合
物である。

【００２２】 本発明によるカルシウムおよびリン含有粉末の混合物の主要な特性は、主要な
部分として、基本混合物として記載される、ＣａＫＰＯ₄、Ｃａ₂ＮａＫ（ＰＯ₄
）₂およびＣａ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂・Ｈ₂Ｏ（＝ＭＣＰＭ）の特定の混合物を含むこと
である。この基本混合物には、好ましくは、さらなるリン酸カルシウム含有粉末
が添加される。しかし、他の物質の混入もまた、可能である。技術水準に対応す
るセメント系における前述の不利益は、本発明による組成物を用いて避けられる
。

【００２３】 本発明による組成物の好ましい粉末混合物は、ＣａＨＰＯ₄・Ｈ₂Ｏおよび／ま
たはＣａＣＯ₃を加える基本混合物からなる。ここで、なおさらなる可変部には
、他のリン酸カルシウム含有物質および他の添加物が混入され得る。個々に指定
された成分の含量比の改変によって、本発明による組成物の特性は、広い範囲に
わたって変化し得、従って、それぞれの必要性に適応させ得る。

【００２４】 さらに、本発明による組成物は、好ましくは、特に水を含み得る混合液体を含
む。この液体を用いて、この組成物は、ペーストへと処理される。このペースト
は、処理するための基材の上にもたらされ、成形され、そして最終的に硬化され
る。

【００２５】 混合および硬化に用いられる混合液体は、上述のように、この組成物の陽性な
特性もまた同様に影響され得る添加剤を含み得る。これは、例えば、身体自身の
細胞に対する硬化セメントの生物学的な接近可能性に関してあてはまる。なぜな
ら、これによって組織統合が正に本質的に依存するからである。

【００２６】 この混合液体は、好ましい処方において、マンノース−６−リン酸（Ｍ−６−
Ｐ）の水溶液を含む。いくつかの処方において、サッカロース−８硫酸がこの混
合液体に添加されることもまた提供される。混合液体中のマンノース−６−リン
酸およびサッカロース−８硫酸の混合物もまた、提供される。しかし、２つの上
述の物質はまた、ある処方において粉末成分に添加され得る。好ましい処方にお
いて、サッカロース−８硫酸は、ナトリウムまたはカリウム錯塩として用いられ
る。

【００２７】 抗生物質および消毒剤が混合液体に添加されることもまた可能である。したが
って、移植物が組織中でまだ統合されない限り、感染は、生じない。最初はまだ
非活性であるリン酸カルシウムセメントの移植物を通じて、細菌によるコロニー
化の危険性が常に存在する。なぜなら、セメントがまだ再吸収されないおよび／
または細胞性様式または血管性様式に広がらないからである。従って、物質（細
菌によるコロニー化を阻害する物質、もしくは移植物の周辺への細菌阻害活性物
質または細菌破壊活性物質の放出によって細菌によるコロニー化から移植物を防
御する物質）とともにこのような材料を提供するために、または薬物送達系もし
くは活性物質貯蔵の意味において、医薬の放出によって周辺を治療するために使
用者の側部に根拠のある要求が存在する。

【００２８】 これは、抗生物質または（例えばビグアナイド（例えば、クロルヘキシジン）
のような）他の細菌阻害物質および／または細菌破壊物質をセメント粉末に添加
することによって達成される。しかし、この抗生物質および／または消毒剤はま
た、このセメント粉末を硬化するために用いられる混合液体に加えられ得る。

【００２９】 抗生物質含有または消毒性の水溶液（例えば、市販されているようなもの）を
混合液体として使用することも可能である。これに関して、以下の物質が好まし
くは使用される。

【００３０】 例えば、Ｄｕｒａｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ ８０およびＤｕｒａｇｅｎｔａｍｉ
ｃｉｎ １６０（Ｄｕｒａｃｈｅｍｉｅ製造）のようなゲンタマイシン含有注入
溶液、トブラマイシン溶液または例えば、Ｓｏｂｅｌｉｎ Ｓｏｌｕｂｉｌｅ
３００ｍｇ、６００ｍｇおよび９００ｍｇのようなクリンダマイシン含有溶液、
または例えば、Ｃｌｏｎｔ ｉ．ｖ．（Ｂａｙｅｒ製造）またはメトロニダゾー
ル ｉ．ｖ．（Ｂｒａｕｎ製造）のようなメトロニダゾール含有溶液。ＮａＣｌ
を用いて調製されたＬａｖａｓｅｐｔ溶液（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ製造）もまた、
消毒溶液として適切である。

【００３１】 本発明による組成物は、硬化される量の硬化速度および圧力強度は、所望の様
式で、ＭＣＰＭおよび、もし存在するならば、ＣａＨＰＯ₄・Ｈ₂Ｏと共に用いる
ＣａＫＰＯ₄およびＣａ₂ＮａＫ（ＰＯ₄）₂の量比の変動によって特に影響を受け
得るという長所を有する。ＣａＫＰＯ₄およびＭＣＰＭの高い比率は、いくらか
低い圧力強度とともに短い硬化時間を生じる。逆に、より強い圧力強度は、Ｃａ ₂ ＮａＫ（ＰＯ₄）₂およびＭＣＰＭの高い比率によって達成され得、ここで、い
くらか長い硬化時間を生じる。

【００３２】 この系の特性に影響を与えるためのさらなる可能性は、ＣａＣＯ₃および／ま
たはナノ粒子ヒドロキシルアパタイト（ＥＰ ０ ６６４ １３３ Ａ１に相当
する）の可変性の比率を加えることから生じる。ナノ粒子のヒドロキシルアパタ
イトのより高い比率は、患者の身体内で硬化した組成物の所望の良好な生物学的
な分解性を与える。ＣａＣＯ₃の高い比率は、硬化後の高い強度を導き、ここで
その硬化時間はいくらか延長される。

【００３３】 さらに、粉末／液体混合物の硬化速度は、特に５％までの濃度での水溶性Ｎａ ₂ ＨＰＯ₄溶液の添加を通じて明らかに上昇する。従って、操作者は、提示される
場合に対して最適な硬化速度を選択する可能性を有する。

【００３４】 骨芽細胞が、マンノース−６−リン酸（Ｍ−６−Ｐ）に対するレセプターを有
し、骨芽細胞による骨の新生は、細胞内シグナル伝達によって刺激されることは
、Ｍａｒｔｉｎｅｚらによる刊行物であるＪ−Ｃｅｌｌ−Ｂｉｏｃｈｅｍ、５９
（２）、１９９５によって明らかにされている。サッカロース−８硫酸の投与を
通じるウサギにおける改善された骨折治療は、Ｙｏｕｎｇら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒ
ａｄｉｏｌ．２６（５）、１９９１によって報告された。この場合、このサッカ
ロース−８硫酸は、ＥＧＦおよびＦＧＦのような局所に存在する成長（増殖）因
子の結合（Ｓｚａｂｏら、Ｓｃａｎｄ−Ｊ−Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、１８
５、１９９１）および／または内在性のプロスタグランジン系の刺激（Ｓｔｅｒ
ｎら、Ａｍ−Ｊ−Ｍｅｄ、８３（３Ｂ）、１９８７）を介して作用すると言われ
ている。しかし、骨の成長に対するサッカロース−８硫酸の陽性な効果は、骨の
置換に関する反応系と関係する以前の文献にまだ述べられていない。この範囲ま
で、本発明による組成物への物質の添加は、好ましい実施形態である。

【００３５】 本発明のさらなる重要な特徴は、ＣａＨＰＯ₄・Ｈ₂ＯおよびＣａＣＯ₃と組み
合わせた基本混合物（ＣａＫＰＯ₄、Ｃａ₂ＮａＫ（ＰＯ₄）₂、ＭＣＰＭ）に対す
る添加物としてのＭ−６−Ｐとサッカロース−８硫酸との組合せに関係する。サ
ッカロース−８硫酸は、液体成分として水溶液の形態でセメントに導入され得、
また粉末形態でミネラル粉末成分に添加される。これにより、上記の使用者が最
適化した硬化特性および硬化後の良好な強度を伴うリン酸カルシウムセメントを
調製する課題が、達成される。このセメントは、同時に成長因子を結合する能力
を有する。

【００３６】 これによって、新しい血管の形成を介して移植物が細胞内に広がることが可能
となる。さらに、新しい骨の形成のための骨芽細胞もまた、刺激される。

【００３７】 この組合せを通じて、増強された生物学的な活性およびそれゆえ合成骨置換材
料の再吸収能もまた、達成される。例えば、血液のような液体に対する耐久性は
、使用した成分の接着から生じる。

【００３８】 以下の相対的な重量比率を有する混合物が、基本混合物（ＣａＫＰＯ₄、Ｃａ₂ ＮａＫ（ＰＯ₄）₂およびＭＣＰＭ）にとって特に適切な処方として製造された：
・基本混合物全体中のＣａＫＰＯ₄およびＣａ₂ＮａＫ（ＰＯ₄）₂の比は、８０％
と６５％との間にある。 ・ＭＣＰＭの比は、従って２０％〜３５％である。 ・これら２つの物質の全体の質量に対して、ＣａＫＰＯ₄のＣａ₂ＮａＫ（ＰＯ₄
）₂に対する比率は、非常に広い境界内を変動し得る。従って、ＣａＫＰＯ₄の比
率は、１％と９９％との間にある。ここで、従ってＣａ₂ＮａＫ（ＰＯ₄）₂の比
率は、９９％と１％との間にある。

【００３９】 基本混合物の３つの物質を、およそのモル比で２モルのＣａＫＰＯ₄、１モル
のＣａ₂Ｎａ（ＰＯ₄）₂および１モルのＭＣＰＭで用いることは好ましい。

【００４０】 本発明の反応系に用いた２つの成分ＣａＫＰＯ₄およびＣａ₂ＮａＫ（ＰＯ₄）₂ の調製は、特に以下に記載されるように実施される。

【００４１】 ＣａＫＰＯ₄の調製 第一に、１モルのＫ₂ＣＯ₃を、２モルのＣａＨＰＯ₄と混合し、そしてこの粉
末混合物を、１０００℃で約１時間焼く。７００℃未満の温度への急激な冷却が
、焼成に続く。この冷却期間は、１分を超えてはならない。

【００４２】 Ｃａ₂ＮａＫ（ＰＯ₄）₂の調整 Ｃａ₂ＮａＫ（ＰＯ₄）₂を，ＣａＫＰＯ₄と同様に調製する、すなわち、同一の
プロセスパラメータを、焼成および冷却に用いる。焼成前の粉末混合物は、１モ
ルのＫ₂ＣＯ₃、１モルのＮａ₂ＣＯ₃および４モルのＣａＨＰＯ₄からなる。

【００４３】 本発明による組成物中に含まれる成分ＣａＫＰＯ₄およびＣａ₂ＮａＫ（ＰＯ₄
）₂を、１０００℃で焼成し、次いで１分以内に７００℃未満へと急激な冷却に
よって導くことが好ましい。

【００４４】 本発明による組成物の生物学的特性をさらに改善するために、成長因子のよう
な生物学的に活性なタンパク質は、粉末混合物および混合液体の両方に添加し得
る。繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、エナメ
ルアメロゲニンまたは例えば、ＡＥＢＳＦ（Ｓｉｇｍａ製造のＰ２７１４）のよ
うなエラスターゼインヒビターは、例として考慮し得る。骨形態形成タンパク質
は、特定の構造クラス（ここでは、骨成長）に向かう新しい組織の合成に際する
タンパク質代謝に影響を与える物質である。エナメルアメロゲニンは、歯周器官
の成長を特異的に担う別の骨形態形成タンパク質である。

【００４５】 粉末混合物および混合液体を含む本発明による組成物は、室温および体温の両
方で凝固する移植物ペーストを産生する。

【００４６】 硬化した移植物ペーストは、その組成物に依存する圧力強度を有し、５ＭＰａ
を超え得る。それらは、使用者にとって広い範囲内で制御し得る硬化時間によっ
て特徴付けられる。特定の実施形態は、実施例２による粉末混合物の使用であり
、細胞の限界において最初は不活性な細胞性材料の開発が、ヒトまたは動物の身
体の細胞によって非常に陽性に影響を受ける。

【００４７】 本発明は、最終的に、骨、歯またはその一部を修復するまたは置換する組成物
の使用に関する。この場合特に、その組成物は、選択された基材上でペーストの
形態でもたらされ、成形され、そして硬化されることが生じる。

【００４８】 種々の処方が、異なる適用に対して特に有利なように改善される。以下には、
特に有利な処方のいくつかが、実施例１〜実施例１０に記載される。しかし、他
の処方もまた、提供される。

【００４９】 （実施例１） １３．９２ｇ ＣａＫＰＯ₄および１９．９３ｇ Ｃａ₂ＮａＫ（ＰＯ₄）₂（二
つの物質の混合物の、個々に４１．１重量％および５８．９重量％に相当）なら
びに１０．４１ｇ Ｃａ（Ｈ₂ＰＯ₄）・Ｈ₂Ｏ（＝ＭＣＰＭ）（基本混合物の質
量全体の２３．５重量％ＭＣＰＭに相当）を含む基本混合物。

【００５０】 この粉末混合物を、ボールミル中で行われる個々の粉末成分の粉砕前に徹底的
に混合する。ＡＳＴＭ Ｃ２６６−８９（接着剤、セメントおよび硬膏剤の凝固
を確認するための標準）によると、２ｇの粉末および１ｍｌの水を混合する後、
そのセメントの混合物の硬化特性の結果は、以下の通りである： １．４分５秒後に軽いギルモア針を用いて測定した硬化時間（第一のＡｚｔ）。 ２．８分４０秒後に重いギルモア針を用いて測定した硬化時間（第二のＡｚｔ）
。

【００５１】 上述の処方および同一の粉末／液体比を用いて、直径６ｍｍ×高さ１２ｍｍの
円柱状の試験片は、リンゲル溶液中で２４時間インキュベートした後１０．６Ｍ
Ｐａの圧力強度に達する。

【００５２】 従ってこの組成物は、硬化に際して非常によい反応時間を示し、よい圧力強度
を与える。

【００５３】 （実施例２） 基本混合物を、実施例１に記載されたように調製した。ただし、２ｇの粉末に
対して、１００μｇ／ｍｌのサッカロース−８硫酸をさらに含む、５ｍＭ マン
ノース−６−リン酸（Ｍ−６−Ｐ）（Ｓｉｇｍａ）の水溶液１ｍｌが、移植可能
なペーストの調製のための混合溶液として用い得る。

【００５４】 この場合において、第一のＡｚｔは、４分であり、そして第二のＡｚｔは８分
１０秒である。

【００５５】 （実施例３） 実施例１および２に示した粉末混合物ならびに以前に記載された粉末混合物に
加えて、基本混合物（ＣａＫＰＯ₄、Ｃａ₂ＮａＫ（ＰＯ₄）₂およびＭＣＰＭ）な
らびにＣａＨＰＯ₄・Ｈ₂Ｏ、ＣａＣＯ₃およびＣａＨＰＯ₄を含むさらなる混合物
を、提唱する。粉末含量全体に対して１〜６０重量％のＣａＨＰＯ₄・Ｈ₂Ｏを添
加した基本混合物、または粉末含量全体に比して１〜６０重量％のＣａＣＯ₃を
添加した基本混合物の組合せが、特に好適な粉末混合物であることが示された。

【００５６】 基本混合物へのＣａＨＰＯ₄・Ｈ₂ＯおよびＣａＣＯ₃の組合せの添加もまた、
有利であり、混合物全体に対して、ＣａＨＰＯ₄・Ｈ₂Ｏの重量％の比は、１％と
３０％との間で、そしてＣａＣＯ₃の比は、３０％と１％との間である。

【００５７】 （実施例４） 以下の組成物の混合物：１１．５ｇのＣａＨＰＯ₄・Ｈ₂Ｏを添加した、１３．
９２ｇのＣａＰＯ₄、１９．９３ｇのＣａ₂ＮａＫ（ＰＯ₄）₂および１０．４１ｇ
のＭＣＰＭの基本混合物。

【００５８】 上記の成分を、ボールミル中で混合しそして粉砕する。０．９ｍｌの水と共に
この粉末２ｇを混合するのに際して、４分３０秒の第一のＡｚｔおよび１１分１
５秒の第二のＡｚｔが、生じる。

【００５９】 このペーストもまた、水の代わりに、０．９ｍｌの水溶性の、２％ Ｎａ₂Ｈ
ＰＯ₄溶液と混合し得る。次いで第一のＡｚｔは、２分４５秒であり、そして第
二のＡｚｔは、７分２５秒である。

【００６０】 ＣａＨＰＯ₄・Ｈ₂Ｏ（ＤＣＰＤ）の添加によって、試験シリンダー（実施例１
を参照）の圧力強度は、１６ＭＰａに上昇する。これは、実施例１で述べたもの
より明らかに高い値であり、この処方は、ＣａＨＰＯ₄・Ｈ₂Ｏなしに行われた。

【００６１】 （実施例５） この場合において、実施例４に記載されたものに類似の粉末混合物を、含む。
ただし、ＣａＨＰＯ₄・Ｈ₂Ｏ（ＤＣＰＤ）の代わりに、無水物（ＣａＨＰＯ₄）
を用い、他の組成物は同一のままである。

【００６２】 この粉末２ｇを０．９ｍｌの水溶性の、２％ Ｎａ₂ＨＰＯ₄溶液と混合するの
に際して、同一の硬化時間が、実施例４に記載されるように達成されるが、圧力
強度は、（実施例１に記載されるように測定して）６．９ＭＰａに減少する。

【００６３】 （実施例６） これは、１０％ ＣａＣＯ₃の添加を伴う、実施例１に記載されるような粉末
混合物を含む。

【００６４】 第一のＡｚｔは、２分であり、第二のＡｚｔは、７分４５秒である。圧力強度
は、リンゲル溶液中で３７℃で２４時間にわたってインキュベートした後、７．
３ＭＰａである。

【００６５】 （実施例７） この処方は、まず、実施例１に記載されるような粉末混合物を含むが、さらに
６ｇのＣａＨＰＯ₄および６ｇのＣａＣＯ₃が添加されている。２ｇの粉末と１ｍ
ｌの水を混合した後、６分３０秒の第一のＡｚｔを生じ、および１２分の第二の
Ａｚｔを生じる。

【００６６】 水の代わりに４％ ＮａＨＰＯ₄を用いる以外は同一の粉末混合物を使用する
場合、３分３０秒の第一のＡｚｔおよび９分１５秒の第二のＡｚｔを得る。

【００６７】 （実施例８） この処方において、実施例１による組成物を有する粉末混合物２ｇを、１ｍｌ
のＳｏｂｅｌｉｎ Ｓｏｌｕｂｉｌｅ ６００ｍｇ溶液と混合する。硬化時間は
、実施例１に示された時間と比べていくらか延長する。第一のＡｚｔは、６分３
０秒であり、そして第二のＡｚｔは、１３分である。

【００６８】 （実施例９） この処方において、実施例１による組成物を有する粉末混合物２ｇを、１ｍｌ
のＤｕｒａｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ １６０ｍｇ溶液と混合する。この混合は、た
った１５秒後に良い粘調度のペーストを生じ、これは、さらなる液体との接触に
際して、もはや、分離もせず、柔らかくもならない。硬化時間は、実施例１と比
べて変わらない。

【００６９】 （実施例１０） この処方において、実施例１による組成物を有する粉末混合物２ｇを、１ｍｌ
のＣｌｏｎｔ ｉ．ｖ．注入溶液（Ｂａｙｅｒ）と混合する。混合の開始たった
１５秒後に、堅固に接着するペーストを得、これは、水との接触に際して決して
分散しない。硬化時間は、実施例１と比べていくらか短い。第一のＡｚｔは、３
分５５秒であり、そして第二のＡｚｔは、８分である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０４Ｂ 24:10 Ｃ０４Ｂ 24:14 24:14） Ｆターム(参考） 4C081 AB02 AB06 BB08 CD112 CD27 CD28 CD31 CF031 DA14 4C089 AA06 BA03 BA16 BC01 CA03 4G012 PA10 PB08 PB11 PB19 PB21 PC01 PC11 PE04

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）ＣａＫＰＯ₄、 （ｂ）Ｃａ₂ＮａＫ（ＰＯ₄）₂および （ｃ）Ｃａ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂・Ｈ₂Ｏ の基本混合物を含む、移植可能な組成物。
2. 【請求項２】 前記基本混合物が、以下 ８０〜６５重量％のＣａＫＰＯ₄（ａ）およびＣａ₂ＮａＫ（ＰＯ₄）₂（ｂ）の組
   み合わせ、ならびに ２０〜３５重量％のＣａ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂・Ｈ₂Ｏ（ｃ） を含む、請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 ＣａＫＰＯ₄およびＣａ₂ＮａＫ（ＰＯ₄）₂の総質量に対して
   、ＣａＰＯ₄の重量による割合が、１％と９９％との間にあり、そしてＣａ₂Ｎａ
   Ｋ（ＰＯ₄）₂の重量による割合が、９９％と１％との間にある、請求項１または
   ２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 前記基本混合物が、粉末混合物の形態で存在する、請求項１
   〜３のいずれか一つに記載の組成物。
5. 【請求項５】 以下の成分、 ＣａＨＰＯ₄・Ｈ₂Ｏ、ＣａＣＯ₃、ＣａＳＯ₄、ＣａＳＯ₄・０．５Ｈ₂Ｏ、ＣａＳ
   Ｏ₄・２Ｈ₂Ｏ、ＣａＨＰＯ₄、ナノ粒子状ヒドロキシルアパタイト、 の少なくとも一つをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一つに記載の組成物。
6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか一つに記載の組成物であって、該組
   成物は、ＣａＨＰＯ₄・Ｈ₂ＯおよびＣａＣＯ₃のさらなる混合物を有する前記基
   本混合物の粉末混合物を含み、そして該粉末混合物に対して、ＣａＨＰＯ₄・Ｈ₂ Ｏの重量による割合が、１％と３０％との間にあり、かつＣａＣＯ₃の重量によ
   る割合が、３０％と１％との間にある、組成物。
7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか一つに記載の組成物であって、該組
   成物は、ＣａＨＰＯ₄・Ｈ₂Ｏのさらなる混合物を有する前記基本混合物の粉末混
   合物を含み、そして該粉末混合物に対して、ＣａＨＰＯ₄・Ｈ₂Ｏの重量による割
   合が、１％と６０％との間にある、組成物。
8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか一つに記載の組成物であって、該組
   成物は、ＣａＣＯ₃を加えた前記基本混合物の粉末混合物を含み、そして該粉末
   混合物に対して、ＣａＣＯ₃の重量による割合が、１％と６０％との間にある、
   組成物。
9. 【請求項９】 以下の成分、 マンノース−６−リン酸、サッカロース−８硫酸、ナトリウム錯塩またはカリウ
   ム錯塩の形態のサッカロース−８硫酸、抗生物質および消毒薬、 の少なくとも一つをさらに含む、請求項１〜８のいずれか一つに記載の組成物。
10. 【請求項１０】 混合液体もまた含む、請求項１〜９のいずれか一つに記載
    の組成物。
11. 【請求項１１】 前記混合液体が、水含有性である、請求項１０に記載の組
    成物。
12. 【請求項１２】 ペーストの形態で存在する、請求項１０または１１に記載
    の組成物。
13. 【請求項１３】 前記混合液体が、マンノース−６−リン酸の水溶液、サッ
    カロース−８硫酸の水溶液、またはこれらの混合物の水溶液を含む、請求項１０
    〜１２のいずれか一つに記載の組成物。
14. 【請求項１４】 前記混合液体が、Ｎａ₂ＨＰＯ₄の水溶液を含む、請求項１
    ０〜１３のいずれか一つに記載の組成物。
15. 【請求項１５】 前記混合液体が以下の成分、 マンノース−６−リン酸、サッカロース−８硫酸、ナトリウム錯塩またはカリウ
    ム錯塩の形態のサッカロース−８硫酸、Ｎａ₂ＨＰＯ₄、抗生物質および消毒薬、
    の少なくとも一つを含む、請求項１０〜１４のいずれか一つに記載の組成物。
16. 【請求項１６】 生物学的に活性なタンパク質をさらに含む、請求項１〜１
    ５のいずれか一つに記載の組成物。
17. 【請求項１７】 生物学的に活性なタンパク質として、成長因子、骨形態形
    成タンパク質、エナメルアメルゲニンおよび／またはエラスターゼインヒビター
    を含む、請求項１６に記載の組成物。
18. 【請求項１８】 骨、歯またはそれらのペーストの修復または置換のための
    、請求項１〜１７のいずれか一つに記載の組成物の使用。
19. 【請求項１９】 前記組成物が、前記選択された基材上でペーストの形態に
    変形され、成形され、そして硬化される、請求項１８に記載の使用。