KR20050036982A - 염증, 알러지 및 증식성 질환의 치료에 글루코코르티코이드모사체로 사용하기 위한 3-(설폰아미도에틸)-인돌 유도체 - Google Patents

염증, 알러지 및 증식성 질환의 치료에 글루코코르티코이드모사체로 사용하기 위한 3-(설폰아미도에틸)-인돌 유도체 Download PDF

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다니엘 리차드 마샬
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베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X 및 Y가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염; 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이들 화합물을 사용하여 글루코코르티코이드 수용체 작용에 의해 매개되거나 염증, 알러지 또는 증식성 과정을 특징으로 하는 질환-상태 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

염증, 알러지 및 증식성 질환의 치료에 글루코코르티코이드 모사체로 사용하기 위한 3-(설폰아미도에틸)-인돌 유도체{3-(Sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases}
본 발명은 글루코코르티코이드 모사체 또는 리간드, 이의 제조방법, 약제학적 조성물에서 이의 용도, 및 글루코코르티코이드 수용체 기능 조절시 이의 용도, 이러한 치료가 필요한 환자에서 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개된 질환 상태 또는 증상 치료시 이의 용도 및 기타 용도에 관한 것이다.
코르티코스테로이드 부류인 글루코코르티코이드는 면역계 및 복합 기관계에 막대한 영향을 미치는 내생 호르몬이다. 글루코코르티코이드는 IL-1, IL-2, IL-6 및 TNF와 같은 면역 사이토카인의 억제, 프로스타글란딘 및 류코트리엔을 포함하는 아라키돈산 대사물의 억제, T-림프구의 감소 및 내피 세포에서의 부착 분자의 발현의 감소에 의한 다양한 면역 및 염증 작용을 억제한다[참조: P. J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, pp. 557-572; P. J. Barnes et al., Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, pp. 436-441]. 이러한 효과 이외에, 글루코코르티코이드는 간에서의 글루코스 생성 및 단백질의 이화작용을 자극하고, 전해질과 물의 균형을 조절하는 역할을 하며, 칼슘 흡수를 감소시키고, 골모세포 작용을 억제한다.
내생 글루코코르티코이드 소염 활성 및 면역 억제 활성은 덱사메타손, 프로드니손 및 프레드니솔론을 포함하는 합성 글루코코르티코이드 유도체의 개발을 자극하여 왔다[참조: L. Parente, Glucocorticoids, N. J. Goulding and R. J. Flowers(eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 35-54]. 합성 글루코코르티코이드 유도체는 류마티스 질환(예: 류마티스 관절염, 소아 관절염 및 강직 척추염)을 포함하는 염증, 면역 및 알러지 장애, 건선 및 천포창을 포함하는 피부과 질환, 알러지성 비염, 아토피 피부염 및 접촉 피부염을 포함하는 알러지 장애, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 포함하는 폐 증상, 및 크론 질환(Crohn desease), 궤양 결장염, 전신 홍반성 루푸스, 자가면역 만성 활동성 간염, 골관절염, 건염 및 윤활낭염을 포함하는 기타 면역 및 염증 질환의 치료에 있어 광범위한 용도가 알려져 있다[참조: J. Toogood, Glucocorticoids, N. J. Goulding and R. J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 161-174]. 또한, 합성 글루코코르티코이드 유도체는 장기 이식시 거부반응을 방지하는 것을 돕는데 사용되어 왔다.
불행하게도, 글루코코르티코이드의 목적하는 치료학적 효과 이외에, 이의 사용은 다수의 부작용과 관련되어 있으며, 이중 몇몇이 심각하게 생명을 위협할 수 있다. 부작용에는 체액과 전해질과의 균형의 변화, 부종, 체중 증가, 고혈압, 근육 약화, 당뇨병의 발달 또는 악화 및 골다공증이 포함된다. 따라서, 강력한 소염성 효과를 유지하면서 감소된 부작용 특성을 나타내는 화합물은 만성 질환 치료시 특히 바람직할 것이다.
글루코코르티코이드의 효과는 글루코코르티코이드 수용체에 의해 세포 수준에서 매개된다[참조: R. H. Oakley and J. Cidlowski, Glucocorticoids, N. J. Goulding and R. J. Flowers(eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 55-80]. 글루코코르티코이드 수용체는, 리간드와 커플링되는 경우 유전자 발현에 영향을 주는 전사 인자로서 작용할 수 있는 구조적으로 관련된 세포내 수용체 부류의 구성원이다[참조: R. M. Evans, Science, 1988, 240, pp. 889-895]. 스테로이드 수용체 계열 중의 다른 구성원에는 미네랄코르티코이드, 프로게스테론, 에스트로겐 및 안드로겐 수용체가 포함된다. 글루코코르티코이드에 대해 상기한 효과 이외에, 이러한 수용체 계열에서 작용하는 호르몬은 신체 항상성, 광물성 대사, 스트레스 반응, 성적 특성의 발생에 막대한 영향을 미친다. 문헌[참조: Glucocorticoids, N. J. Goulding and R. J. Flowers(eds.), Boston: Birkhauser, 2001]은 당해 기술분야의 상태를 보다 잘 기술하기 위해 이의 전문이 본원에 참조로 인용되어 있다.
유리한 소염 효과 및 바람직하지 않은 부작용을 설명하는 분자 기작이 제안되어 있다[참조: S. Heck et al., EMBO J, 1994, 17, pp. 4087-4095; H. M. Reichardt et al., Cell, 1998, 93, pp. 531-541; F. Tronche et al., Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, pp. 532-538]. 다수의 대사 및 심혈관 부작용은 상호활성화라고 불리우는 과정의 결과로 생각된다. 상호활성화시, 리간드-결합된 글루코코르티코이드 수용체는 핵으로 이동한 다음, 글루코스 생성이 증가된 경우, 부작용과 관련된 유전자의 프로모터 영역에서 글루코코르티코이드 반응 성분(GRE)[예: 포스포에놀피루베이트 카복시 키나제(PEPCK)]에 결합한다. 그 결과, 이들 유전자의 전사 속도가 증가하여, 결국 부작용이 관찰되는 것으로 사료된다. 소염 효과는 상호억압이라고 불리우는 과정으로 인해 발생하는 것으로 생각된다. 일반적으로, 상호억압은 NF-kB 및 AP-1 매개된 경로의 억제로부터 발생하여 다수의 염증성 및 면역 매개체의 하향 조절을 초래하는 DNA 결합의 독립적인 과정이다. 또한, 시판중인 글루코코르티코이드와 기타 스테로이드 수용체, 특히 미네랄코르티코이드 및 프로게스테론 수용체와의 상호반응성으로 인해, 관찰된 다수의 부작용이 발생할 수 있을 것으로 사료된다.
따라서, 선택성이 높은 글루코코르티코이드 수용체를 위한 리간드를 발견할 수 있으며, 감소된 부작용 특성을 갖는 치료제를 제공하면서 결합시 상호활성화 경로 및 상호억압 경로를 분리할 수 있다. 상호활성화 및 상호억압시 효과를 측정하기 위한 분석 시스템은 문헌[참조: C. M. Bamberger and H. M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30(suppl. 3), pp. 6-9]에 기재되어 있다. 글루코코르티코이드 수용체에 대한 선택도는 이러한 수용체에 대한 결합 친화력과 상기한 수용체를 포함하는 기타 스테로이드 계열 수용체의 친화력을 비교함으로써 측정할 수 있다.
또한, 글루코코르티코이드는 글루코스신합성이라 불리는 과정에 의해 간에서 글루코스의 생성을 자극하며, 이러한 과정은 상호활성화 반응에 의해 매개되는 것으로 사료된다. 증가된 글루코스 생성은 II형 당뇨병을 악화시킬 수 있어서, 글루코코르티코이드 매개된 글루코스 생성을 선택적으로 억제하는 화합물은 당해 문헌[참조: J. E. Freidman et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, pp. 31475-31481]에서 치료 효용을 가질 것이다.
글루코코르티코이드 수용체에 대한 신규한 리간드는 과학지 및 특허문헌에 기재되어 왔다. 예를 들면, PCT 국제 공보 제WO 99/33786호에는 염증 질환 치료시 잠재적 용도를 갖는 트리페닐프로판아미드 화합물이 기재되어 있다. PCT 국제 공보 제WO 00/66522호에는 대사 질환 및 염증성 질환 치료시 잠재적으로 유용한 글루코코르티코이드 수용체의 특이적 조절제로서의 비스테로이드 화합물이 기재되어 있다. PCT 국제 공보 제WO 99/41256호에는 면역 질환, 자가 면역 질환 및 염증성 질환 치료시 잠재적으로 유용한 글루코코르티코이드 수용체의 테트라사이클릭 조절제가 기재되어 있다. US 특허 제5,688,810호에는 글루코코르티코이드 및 기타 스테로이드 수용체의 조절제로서 각종 비스테로이드 화합물이 기재되어 있다. PCT 국제 공보 제WO 99/63976호에는 당뇨병 치료시 잠재적으로 유용한 비스테로이드의 간 특이적 글루코코르티코이드 길항제가 기재되어 있다. PCT 국제 공보 제WO 00/32584호에는 소염 효과와 대사성 효과가 분리된 소염 활성을 갖는 비스테로이드 화합물이 기재되어 있다. PCT 국제 공보 제WO 98/54159호에는 혼합된 게스타겐 및 안드로겐 활성을 갖는 비스테로이드의 환 치환된 아실아닐라이드가 기재되어 있다. US 특허 제4,880,839호에는 황체기 활성을 갖는 아실아닐라이드가 기재되어 있으며, EP 제253503호에는 항안드로겐 특성을 갖는 아실아닐라이드가 기재되어 있다. PCT 국제 공보 제WO 97/27852호에는 파르네실-단밸질 전이효소의 억제제인 아미드가 기재되어 있다.
결합 분석시 글루코코르티코이드 수용체와 상호작용하는 것으로 밝혀진 화합물은 효능제 또는 길항제일 수 있다. 당해 화합물의 효능제 특성은 상기한 상호활성화 또는 상호억제 분석시 평가될 수 있다. 염증 및 면역 질환에서 시판중인 글루코코르티코이드 약물에 의해 입증된 효능과 이들의 부작용을 생각한다면, 스테로이드 수용체 계열의 기타 구성원에 대해 선택성을 갖는 신규한 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 및 상호활성화 및 상호 억압 활성의 분리가 여전히 필요한다. 또한, 본 발명의 화합물은 길항제 활성을 갖는 것을 알 수 있다. 상기한 바와 같이, 글루코코르티코이드는 간에서의 글루코스 생성을 자극한다. 과량의 글루코코르티코이드에 의해 유발된 증가된 글루코스 생성은 존재하는 당뇨병을 악화시킬 수 있거나 잠재하는 당뇨병을 유발할 수 있다. 따라서, 길항제로서 밝혀진 글루코코르티코이드 수용체에 대한 리간드는, 특히 당뇨병을 치료하거나 예방하기에 유용할 수 있다.
발명의 요지
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소, 또는 각각 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 하이드록시, 할로겐 또는 옥소 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 C1-C5 알킬이고;
R2는 각각 1개 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 C1-C5 알킬, 카보사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹[여기서, R2의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, C1-C5 알킬아미노카보닐, C1-C5 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 단일 또는 이중 치환된다), 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의 치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 임의 산화된다)이고, 여기서, R2의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 단일 또는 이중 치환된다) 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된다]이고 ,
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, C1-C5 알킬아미노카보닐, C1-C5 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 단일 또는 이중 치환된다), 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의 치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 임의 산화된다)이고, 여기서, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환되고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 각각 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 C1-C5 알킬[여기서, R7 및 R8의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, C1-C5 알킬아미노카보닐, C1-C5 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 단일 또는 이중 치환된다), 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의 치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 임의 산화된다)이고, 여기서, R7 및 R8의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된다]이고,
R9 및 R10은 각각 수소, 또는 각각 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 C1-C5 알킬[여기서, R9 및 R10의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, C1-C5 알킬아미노카보닐, C1-C5 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 단일 또는 이중 치환된다), 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의 치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 임의 산화된다)이고, 여기서, R9 및 R10의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된다]이고,
X는, X에 대한 임의의 결합이 존재하지 않는 경우 1개 또는 2개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 CH2 그룹 또는 1개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 NH 그룹이거나, X에 대한 임의의 결합이 존재하는 경우 1개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 CH 그룹 또는 N이고,
Y는, Y에 대한 임의의 결합이 존재하지 않는 경우 1개 또는 2개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 CH2 그룹 또는 1개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 NH 그룹이거나, Y에 대한 임의의 결합이 존재하는 경우 1개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 CH 그룹 또는 N(여기서, X 및 Y의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸이다)이고,
여기서, 각각의 대쉬 라인은 임의의 결합을 나타내지만, 단, 화학식 I의 화합물에는 임의의 결합이 존재하지 않거나 하나 존재한다.
본 발명의 한 측면은
R1은 수소 또는 각각 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 하이드록시, 할로겐 또는 옥소 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 C1-C5 알킬이고;
R2는 각각 1개 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 C1-C5 알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴 그룹[여기서, R2의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 단일 또는 이중 치환된다) 또는 C1-C5 알킬티오이고, 여기서, R2의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 단일 또는 이중 치환된다) 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된다]이고,
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 임의 산화된다)이고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 각각 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 C1-C5 알킬[여기서, R7 및 R8의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 임의 산화된다)이고, 여기서, R7 및 R8의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된다]이고,
R9 및 R10은 각각 수소 또는 각각 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 C1-C5 알킬[여기서, R9 및 R10의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 임의 산화된다)이고, 여기서, R9 및 R10의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된다]인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은
R1은 수소이고,
R2는 각각 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 그룹[여기서, R2의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 할로겐이고, 여기서, R2의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된다]이고,
R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 각각 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 C1-C5알킬[여기서, R7 및 R8의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬이고, 여기서, R7 및 R8의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된다]이고,
R9 및 R10은 각각 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 R1, R2, R7, R8, R9 또는 R10 중 1개 내지 3개 이상이 C1-C5 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 R2의 각각의 치환체 그룹이 독립적으로 메틸, 메톡시, 클로로, 브로모 또는 디메틸아미노 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 C1-C5 알킬, 페닐, 나프틸, 2-티오펜 또는 3-티오펜 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 중요한 측면은 X가 NH 그룹이고 Y가 CH 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 X 및 Y가 치환되지 않거나, X 및 Y가 둘 다 CH 또는 CH2 그룹이거나, X 및 Y가 둘 다 N 또는 NH 그룹이거나, X 및 Y 중 하나는 CH 또는 CH2 그룹이고 X 및 Y 중 다른 하나는 N 또는 NH 그룹인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다.
다음은 본 발명에 따르는 화학식 I의 대표적 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염이다:
화합물 명칭 화합물 구조
4-3급-부틸-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
2,5-디클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
4-3급-부틸-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-에틸]벤젠설폰아미드
2,5-디클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-에틸]벤젠설폰아미드
2,5-디클로로-N-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드
4-3급-부틸-N-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드
2,5-디클로로-N-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드
(R)-2-(4-3급-부틸벤젠설포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로피온산 메틸 에스테르
4-3급-부틸-N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
4-3급-부틸-N-[1-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드
4-3급-부틸-N-[1-하이드록시메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드
5-플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)메틸에틸]-2-메톡시벤젠설폰아미드
5-디메틸아미노나프탈렌-1-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드
2,4,5-트리클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,3,4,5,6-펜타메틸벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠설폰아미드
3,4-디클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
4-(1,1-디메틸프로필)-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-이소프로필벤젠설폰아미드
5-클로로티오펜-2-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드
2-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-6-메티틸벤젠설폰아미드
4,5-디클로로티오펜-2-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드
3-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-메틸벤젠설폰아미드
2,6-디클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
2,4-디클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
5-플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-메틸벤젠설폰아미드
2,4,6-트리클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
4-부틸-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리이소프로필벤젠설폰아미드
2,5-디브로모-3,6-디플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,3,5,6-테트라메틸벤젠설폰아미드
4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드
4-3급-부틸-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)프로필]벤젠설폰아미드
2,4,6-트리클로로-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)프로필]벤젠설폰아미드
4-3급-부틸-N-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
2,4,6-트리클로로-N-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
4-3급-부틸-N-[1-메틸-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드
2,4,6-트리클로로-N-[1-메틸-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드
4-3급-부틸-N-[2-(1H-인돌-3-일)-2-메틸프로필]벤젠설폰아미드
2,4,6-트리클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-2-메틸프로필]벤젠설폰아미드
N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드
N-[1-하이드록시메틸-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드
2,4,6-트리메틸-N-[1-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드
4-3급-부틸-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-N-메틸벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2,4,6,N-테트라메틸벤젠설폰아미드
(S)-3-(1H-인돌-3-일)에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미노)프로피온산 메틸 에스테르
N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드
(R)-3-(1H-인돌-3-일)-2-(2,4,6-트리메틸벤젠설포닐아미노)프로피온산 메틸 에스테르
N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)프로필]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드
N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드
N-[2-(4-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드
2,4,6-트리메틸-N-[1-메틸-2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드
2,4,6-트리메틸-N-[1-메틸-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6,N-테트라메틸벤젠설폰아미드
나프탈렌-1-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드
나프탈렌-2-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드
N-{5-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸설파모일]-4-메틸트리아졸-2-일}아세트아미드
7-클로로벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드
퀴놀린-8-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-요오도벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4-디니트로벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-니트로벤젠설폰아미드
3,5-디클로로-2-하이드록시-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-3-니트로벤젠설폰아미드
4-브로모-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
4-플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
4-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
4-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-3-니트로벤젠설폰아미드
N-{4-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸설파모일]페닐}아세트아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-니트로벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-메톡시벤젠설폰아미드
2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰산 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-3-메틸벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-니트로-4-트리플루오로메틸벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-3-트리플루오로메틸벤젠설폰아미드
2,3,4-트리클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,5-디메톡시벤젠설폰아미드
3,4-디클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
3-클로로-4-플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
4-에틸-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-프로필벤젠설폰아미드
4-브로모-2,5-디플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
2-플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸벤젠설폰아미드
2,4-디플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
4-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,5-디메틸벤젠설폰아미드
2-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
2,5-디클로로티오펜-3-설폰산 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-메틸-5-니트로벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-트리플루오로메틸벤젠설폰아미드
3-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
4,5-디브로모티오펜-2-설폰산 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드
4-벤젠설포닐티오펜-2-설폰산 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드
5-브로모-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-메톡시벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-3,4-디메톡시벤젠설폰아미드
2,3-디클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
2-브로모-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
5-피리딘-2-일티오펜-2-설폰산 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드
3-브로모-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-트리플루오로메톡시벤젠설폰아미드
3-시아노-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
2-시아노-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-메톡시-5-메틸벤젠설폰아미드
2-클로로-4-플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
5-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-메톡시벤젠설폰아미드
5-클로로-4-니트로티오펜-2-설폰산 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드
바이페닐-4-설폰산 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-(2-니트로페닐)메탄설폰아미드
5-브로모티오펜-2-설폰산 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드
2,6-디플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-메톡시-3,5-디니트로벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-메탄설포닐벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-메탄설포닐벤젠설폰아미드
4-아세틸-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
3,5-디클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-3,5-비스-트리플루오로메틸벤젠설폰아미드
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-메틸벤젠설폰아미드
3,5-디메틸이속사졸-4-설폰산 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드
5-벤젠설포닐티오펜-2-설폰산 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드
5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-티오설폰산 [2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드
화학식 I의 바람직한 화합물은 다음의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염 포함한다:
5-디메틸아미노나프탈렌-1-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,3,4,5,6-펜타메틸벤젠설폰아미드;
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
2-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-6-메틸벤젠설폰아미드;
2,6-디클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
2,4,6-트리클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리이소프로필벤젠설폰아미드;
4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
4-3급-부틸-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)프로필]벤젠설폰아미드;
2,4,6-트리클로로-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)프로필]벤젠설폰아미드;
N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)프로필]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
2,4,6-트리메틸-N-[1-메틸-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드; 및
2,4,6-트리메틸-N-[1-메틸-2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
2,4,6-트리클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리이소프로필벤젠설폰아미드;
4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
2,4,6-트리클로로-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)프로필]벤젠설폰아미드;
N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)프로필]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드; 및
2,4,6-트리메틸-N-[1-메틸-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 II의 아미노에틸 헤테로사이클과 화학식 III의 할로겐화설포닐을 적합한 염기의 존재하에 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성함을 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은 H이고,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 추가로
(a) 암모늄 아세테이트와 아세트산의 존재하에 화학식 V의 알데히드를 화학식 VI의 니트로 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 니트로알켄을 형성하는 단계
;
(b) 적합한 환원제로 화학식 VII의 니트로알켄을 환원시켜 화학식 II의 중간체를 형성하는 단계
;
(c) 적합한 염기의 존재하에 화학식 III의 할로겐화설포닐과 화학식 II의 중간체를 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1, R8 및 R9는 각각 H이고,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 측면에서는, 본 발명에 따르는 화합물을 유효량의, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 양의 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 방법을 포함하여, 환자에서 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개된 질환 상태 또는 증상 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따르는 유효량의 약제학적으로 허용되는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 투여함을 포함하여, 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개된 질환 상태 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 유효량의 약제학적으로 허용되는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 환자에게 투여함을 포함하여, 제II형 당뇨병, 비만, 심혈관 질환, 고혈압, 죽상경화증, 신경 질환, 부신 및 뇌하수체 종양 및 녹내장 중에서 선택된 질환 또는 증상의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환 상태 또는 증상을 치료하기 위한 방법도 제공한다.
본 발명은 본 발명에 따르는 유효량의 약제학적으로 허용되는 화합물, 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 환자에게 투여함을 포함하여, 염증, 알러지 또는 증식 과정을 특징으로하는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 염증, 알러지 또는 증식성 과정을 특징으로 하는 질환은 (i) 폐 질환; (ii) 류마티스 질환 또는 자가면역 질환 또는 관절 질환; (iii) 알러지 질환; (iv) 혈관염 질환; (v) 피부 질환; (vi) 신장 질환; (vii) 간 질환; (viii) 위장관 질환; (ix) 직장병학적 질환; (x) 안구 질환; (xi) 귀, 코 및 목(ENT) 영역 질환; (xii) 신경 질환; (xiii) 혈액 질환; (xiv) 종양 질환; (xv) 내분비 질환; (xvi) 기관 및 조직 이식 및 이식체 대 숙주 질환; (xvii) 격심한 쇼크 상태; (xviii) 대체 요법; 및 (xix) 염증 기원 통증으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 염증, 알러지 또는 증식성 과정을 특징으로 하는 질환은 하기 질환으로부터 선택된다: 제I형 당뇨병; 골관절염, 길라인 바레(Guillain-Barre) 증후군, 경피경관심장혈관성형술후 재발협착증, 알츠하이머 질환, 급성 및 만성 통증, 죽상경화증, 재관류 손상, 골 재흡수 질환, 울혈성 심부전증, 심근 경색, 열 손상, 외상후 다발성 기관 손상, 급성 화농성 수막염, 괴사뇌병증 및 혈액투석, 백혈구 성분채집술 및 과립백혈구 수혈과 연관된 증후군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 (a) 본 발명에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량과 (b) 약제학적으로 허용되는 글루코코르티코이드를 환자에게 연속적으로 또는 동시에 투여함을 포함하여, 상기한 질환 상태 또는 증상의 치료를 필요로 하는 환자에서 당해 언급한 질환 상태 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 샘플을 본 발명에 따르는 선택량의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염과 접촉시킨 다음, (b) 샘플에서 글루코코르티코이드 수용체에 결합되어 있는 본 발명에 따르는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 양을 검출함을 포함하여, 샘플에서 글루코코르티코이드 수용체 기능을 분석하는 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 본 발명에 따르는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 방사선 표지, 형광성 택, 화학발광 택, 발색단 및 스핀 라벨로부터 선택된 검출가능한 마커로 표지한다.
또한, 본 발명은 (a) 샘플을 접촉시키거나, 검출가능한 마커를 갖는 본 발명에 따르는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 환자에게 투여하고, (b) 영상을 수득하기 위한 영상 수단을 사용하여 샘플 또는 환자에서 글루코코르티코이드 수용체에 결합한 검출가능한 마커를 갖는 본 발명에 따르는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 공간 분포 및 양을 검출하고, (c) 샘플에서 글루코코르티코이드 수용체에 결합한 검출가능한 마커를 갖는 본 발명에 따르는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 공간 분포 및 양에 대한 영상을 표시함을 포함하여, 샘플 또는 환자에서 글루코코르티코이드 수용체 분포를 영상화하는 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 영상 수단은 방사성 신티그램 촬영법, 핵자기 공명 영상(MRI), 컴퓨터 단층촬영(CT 스캔) 및 양전자 방출 단층촬영(PET)으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 (a) 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 진단학적 유효량; 및 (b) 진단 키트의 사용 설명서를 포함하는, 샘플에서의 글루코코르티코이드 수용체 기능의 시험관내 진단 측정을 위한 키트를 제공한다.
사용한 용어 및 규정에 대한 정의
본원에 구체적으로 정의되어 있지 않은 용어들은 명세서 및 문맥을 고려하여 당해 기술분야의 숙련가에 의해 이들에게 제공될 의미로 제공되어야 한다. 그러나, 명세서 및 첨부된 청구하에 사용된 바와 같이, 달리 상술하지 않는 한, 다음 용어들은 세지된 의미를 가지며 다음 규정을 첨부한다.
A. 화학 명명법, 용어 및 규정
하기한 그룹, 라디칼 또는 잔기에서, 탄소수는 종종 그룹 앞에 명기되어 있는데, 예를 들면, Cl-C10 알킬은 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 임의의 탄소 함유 그룹에 적용되는 "저급"이라는 용어는 그룹에 적합하게, 1 내지 8의 탄소수를 함유하는 그룹을 의미한다(즉, 사이클릭 그룹은 환을 구성하기 위해 3개 이상의 원자를 가져야 한다). 일반적으로, 2개 이상의 하부그룹을 포함하는 그룹에 있어서, 마지막에 명명되는 그룹은 라디칼이 부착된 지점인데, 예를 들면, "알킬아릴"은 화학식 Alk-Ar-의 1가 라디칼을 의미하는 한편, "아릴알킬"은 화학식 Ar-Alk-의 1가 라디칼을 의미한다(여기서, Alk는 알킬 그룹이고, Ar은 아릴 그룹이다). 또한, 2가 라디칼이 적합한 1가 라디칼을 명명하는 용어의 사용은 각각의 2가 라디칼을 명명하는 것으로 해석되어야 하며, 이의 역도 또한 같다. 달리 상술하지 않는 한, 용어 규제 및 통상적으로 안정한 원자가에 대한 통상의 정의는 모든 화학식 및 그룹에서 추정되며 성취된다.
"알킬" 또는 "알킬 그룹"이라는 용어는 포화된 측쇄 또는 직쇄의 지방족 탄화수소 1가 라디칼을 의미한다. 이러한 용어의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸) 등과 같은 그룹이 있다. "Alk"로 약기할 수 있다.
"알케닐" 또는 "알케닐 그룹"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 측쇄 또는 직쇄의 지방족 탄화수소 1가 라다킬을 의미한다. 이러한 용어의 예에는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 데세닐 등과 같은 그룹이 있다.
"알키닐" 또는 "알키닐 그룹"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 측쇄 또는 직쇄의 지방족 탄화수소 1가 라다킬을 의미한다. 이러한 용어의 예에는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐, 헵티닐, 옥티닐, 데시닐 등과 같은 그룹이 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 그룹"이라는 용어는 특정 수의 탄소원자를 갖는 포화된 측쇄 또는 직쇄의 지방족 탄화수소 2가 라다킬을 의미한다. 이러한 용어의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이 있으며, 대안적이며 동등하게 본원에서 -(알킬)-로서 나타낼 수 있다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 그룹"이라는 용어는 특정 수의 탄소원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 측쇄 또는 직쇄의 지방족 탄화수소 2가 라다킬을 의미한다. 이러한 용어의 예에는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐 등이 있으며, 대안적이며 동등하게 본 발명에서 -(알킬레닐)-로서 나타낼 수 있다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 그룹"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 측쇄 또는 직쇄의 지방족 탄화수소 2가 라디칼을 의미한다. 이러한 용어의 예에는 에티닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌, 2-부티닐렌, 3-메틸부티닐렌, n-펜티닐렌, 헵티닐렌, 옥티닐렌, 데실닐렌 등과 같은 그룹이 있으며, 대안적이며 동등하게 본 발명에서 -(알키닐)-로서 나타낼 수 있다.
"알콕시" 또는 "알콕시 그룹"이라는 용어는 화학식 AlkO-의 1가 라디칼(여기서, Alk는 알킬 그룹이다)을 의미한다. 이러한 용어의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시 등과 같은 그룹이 있다.
"아릴옥시" 또는 "아릴옥시 그룹"이라는 용어는 화학식 ArO-의 1가 라디칼(여기서, Ar은 아릴리다)을 의미한다. 이러한 용어의 예에는 페녹시, 나프톡시 등과 같은 그룹이 있다.
"알킬카보닐", "알킬카보닐 그룹", "알카노일" 또는 "알카노일 그룹"이라는 용어는 화학식 AlkC(O)-의 1가 라디칼(여기서, Alk는 알킬 또는 수소이다)을 의미한다.
"아릴카보닐", "아릴카보닐 그룹", "아로일" 또는 "아로일 그룹"이라는 용어는 화학식 ArC(O)-의 1가 라디칼(여기서, Ar은 알릴이다)을 의미한다.
"아실" 또는 "아실 그룹"이라는 용어는 화학식 RC(O)-의 1가 라디칼(여기서, R은 수소 및 유기 치환체로부터 선택된 치환체이다)을 의미한다. 치환체의 예에는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 등이 포함된다. 이러한 것으로서, 당해 용어는 알킬카보닐 그룹 및 아릴카보닐 그룹을 포함한다.
"아실아미노" 또는 "아실아미노 그룹"이라는 용어는 화학식 RC(O)N(R)-(여기서, 각각의 R은 수소 및 치환체 그룹으로부터 선택된다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"알콕시카보닐" 또는 "알콕시카보닐 그룹"이라는 용어는 화학식 AlkO-C(O)-(여기서, Alk는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다. 알콕시카보닐 그룹의 예에는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부틸옥시카보닐 등이 포함된다.
"아릴옥시카보닐" 또는 "아릴옥시카보닐 그룹"이라는 용어는 화학식 ArO-C(O)-(여기서, Ar은 아릴이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"알킬카보닐옥시" 또는 "알킬카보닐옥시 그룹" 또는 "알카노일옥시" 또는 "알카노일옥시 그룹"이라는 용어는 화학식 AlkC(O)O-(여기서, Alk는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"아릴카보닐옥시" 또는 "아릴카보닐옥시 그룹" 또는 "아로일옥시" 또는 "아로일옥시 그룹"이라는 용어는 화학식 ArC(O)O-(여기서, Ar은 아릴이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"알킬아미노카보닐옥시" 또는 "알킬아미노카보닐옥시 그룹"이라는 용어는 화학식 R2NC(O)O-(여기서, R은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"알콕시카보닐아미노" 또는 "알콕시카보닐아미노 그룹"이라는 용어는 화학식 ROC(O)NH-(여기서, R은 저급 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"알킬카보닐아미노" 또는 "알킬카보닐아미노그룹", 또는 "알카노일아미노" 또는 "알카노일아미노 그룹"이라는 용어는 화학식 AlkC(O)NH-(여기서, Alk는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다. 알킬카보닐아미노 그룹의 예에는 아세트아미도(CH3C(O)NH-)가 포함된다.
"알킬아미노카보닐옥시" 또는 "알킬아미노카보닐옥시 그룹"이라는 용어는 화학식 AlkNHC(O)O-(여기서, Alk는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"아미노" 또는 "아미노 그룹"이라는 용어는 -NH2 그룹을 의미한다.
"알킬아미노" 또는 "알킬아미노 그룹"이라는 용어는 화학식 (Alk)NH-(여기서, Alk는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다. 알킬아미노 그룹의 예에는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 3급-부틸아미노 등이 포함된다.
"디알킬아미노" 또는 "디알킬아미노 그룹"이라는 용어는 화학식(Alk)(Alk)N-(여기서, 각각의 Alk는 독립적으로 알킬이다)을 의미한다. 디알킬아미노 그룹의 예에는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 에틸프로필아미노 등이 포함된다.
"치환된 아미노" 또는 "치환된 아미노 그룹"이라는 용어는 화학식 -NR2[여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 특정 치환체로부터 선택된 치환체이다(그러나, R 둘 다가 수소일 수는 없다)]의 1가 라디칼을 의미한다. 치환체의 예에는 알킬, 알카노일, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 등이 포함된다.
"알콕시카보닐아미노" 또는 "알콕시카보닐아미노 그룹"이라는 용어는 화학식 AlkOC(O)NH-(여기서, Alk는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"우레이도" 또는 "우레이도 그룹"이라는 용어는 화학식 R2NC(O)NH-(여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로겐 그룹"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다.
"할로"라는 용어는 할로겐 그룹으로 치환된 하나 이상의 수소원자의 그룹을 의미한다.
"할로알킬" 또는 "할로알킬 그룹"이라는 용어는 포화된 측쇄 또는 직쇄의 지방족 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 이의 하나 이상의 수소원자는 각각 독립적으로 할로겐 원자로 치환된다. 이러한 용어의 예에는 클로로메틸, 1,2-디브로모에틸, 1,1,1-트리플루오로프로필, 2-요오도부틸, 1-클로로-2-브로모-3-플루오로펜틸 등이 있다.
"설파닐", "설파닐 그룹", "티오에테르" 또는 "티오에테르 그룹"이라는 용어는 화학식 -S-의 2가 라디칼을 의미한다.
"알킬티오" 또는 "알킬티오 그룹"이라는 용어는 화학식 AlkS-(여기서, Alk는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다. 그룹의 예에는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오 등이 포함된다.
"아릴티오" 또는 "아릴티오 그룹"이라는 용어는 화학식 ArS-(여기서, Ar은 아릴이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"설피닐", "설피닐 그룹", "티오닐" 또는 "티오닐 그룹"이라는 용어는 화학식 -SO-의 2가 라디칼을 의미한다.
"설포닐" 또는 "설포닐 그룹"이라는 용어는 화학식 -S02-의 2가 라디칼을 의미한다.
"설포닐아미노" 또는 "설포닐아미노그룹"이라는 용어는 화학식 -SO2NR-(여기서, R은 수소 또는 치환체 그룹이다)의 2가 라디칼을 의미한다.
"아미노설포닐" 또는 "아미노설포닐 그룹"이라는 용어는 화학식 NR2SO2-(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 치환체 그룹이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"카보사이클" 또는 "카보사이클릭 그룹"이라는 용어는 단지 탄소원자와 수소원자로 이루어지며, 하나 이상의 융합되거나 결합된 환(들), 바람직하게는 5원 내지 7원 모노사이클릭 환 또는 7원 내지 10원 바이사이클릭 환을 포함할 수 있는, 안정한 지방족 3원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 달리 상술하지 않는 한, 카보사이클은 임의의 탄소원자에 결합되어 안정한 구조가 될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 적합한 탄소원자에서 치환되어 안정한 구조가 될 수 있다. 당해 용어는 사이클로알킬(스피로 사이클로알킬을 포함함), 사이클로알킬렌, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐렌, 사이클로알키닐 및 사이클로알키닐렌 등을 포함한다.
"사이클로알킬" 또는 "사이클로알킬 그룹"이라는 용어는 단지 탄소원자와 수소원자로 이루어지며, 하나 이상의 융합되거나 결합된 환(들), 바람직하게는 5원 내지 7원 모노사이클릭 환 또는 7원 내지 10원 바이사이클릭 환을 포함할 수 있는, 안정한 지방족 포화 3원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 라디칼을 의미한다. 달리 상술하지 않는 한, 사이클로알킬 환은 임의의 탄소원자에 결합되어 안정한 구조가 될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 적합한 탄소원자에서 치환되어 안정한 구조가 될 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 노르보르나닐, 아다만틸, 테트라하이드로나프틸(테트랄린), 1-데칼리닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로펜틸, 2-메틸사이클로옥틸 등이 포함된다.
"사이클로알케닐" 또는 "사이클로알케닐 그룹"이라는 용어는 단지 탄소원자와 수소원자로 이루어지며, 하나 이상의 융합되거나 결합된 환(들), 바람직하게는 5원 내지 7원 모노사이클릭 환 또는 7원 내지 10원 바이사이클릭 환을 포함할 수 있는, 안정한 지방족 5원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 라디칼을 의미한다. 달리 상술하지 않는 한, 사이클로알케닐 환은 임의의 탄소원자에 결합되어 안정한 구조가 될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 적합한 탄소원자에서 치환되어 안정한 구조가 될 수 있다. 사이클로알케닐 그룹의 예에는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로노네닐, 사이클로데세닐, 노르보르네닐, 2-메틸사이클로펜테닐, 2-메틸사이클로옥테닐등이 포함된다.
"사이클로알키닐" 또는 "사이클로알키닐 그룹"이라는 용어는 단지 탄소원자와 수소원자로 이루어지며, 하나 이상의 융합되거나 결합된 환(들), 바람직하게는 8원 내지 10원 모노사이클릭 환 또는 12원 내지 15원 바이사이클릭 환을 포함할 수 있는 안정한 지방족 8원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 라디칼을 의미한다. 달리 상술하지 않는 한, 사이클로알키닐 환은 임의의 탄소원자에 결합되어 안정한 구조가 될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 적합한 탄소원자에서 치환되어 안정한 구조가 될 수 있다. 사이클로알키닐 그룹의 예에는 사이클로옥티닐, 사이클로노니닐, 사이클로데시닐, 2-메틸사이클로옥티닐 등이 포함된다.
"사이클로알킬렌" 또는 "사이클로알킬렌 그룹"이라는 용어는 단지 탄소원자와 수소원자로 이루어지며, 하나 이상의 융합되거나 결합된 환(들), 바람직하게는 5원 내지 7원 모노사이클릭 환 또는 7원 내지 10원 바이사이클릭 환을 포함할 수 있는, 안정한 포화된 지방족 3원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 2가 라디칼을 의미한다. 달리 상술하지 않는 한, 사이클로알킬렌 환은 임의의 탄소원자에 결합되어 안정한 구조가 될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 적합한 탄소원자에서 치환되어 안정한 구조가 될 수 있다. 사이클로알킬렌 그룹의 예에는 사이클로펜틸렌 등이 포함된다.
"사이클로알케닐렌" 또는 "사이클로알케닐렌 그룹"이라는 용어는 단지 탄소원자와 수소원자로 이루어지며, 하나 이상의 융합되거나 결합된 환(들), 바람직하게는 5원 내지 7원 모노사이클릭 환 또는 7원 내지 10원 바이사이클릭 환을 포함할 수 있는 안정한 지방족 5원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 2가 라디칼을 의미한다. 달리 상술하지 않는 한, 사이클로알케닐렌 환은 임의의 탄소원자에 결합되어 안정한 구조가 될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 적합한 탄소원자에서 치환되어 안정한 구조가 될 수 있다. 사이클로알케닐렌 그룹의 예에는 사이클로펜테닐렌, 사이클로헥세닐렌, 사이클로헵테닐렌, 사이클로옥테닐렌, 사이클로노네닐렌, 사이클로데세닐렌, 노르보네닐렌, 2-메틸사이클로펜테닐렌, 2-메틸사이클로옥테닐렌 등이 포함된다.
"사이클로알키닐렌" 또는 "사이클로알키닐렌 그룹"이라는 용어는 단지 탄소원자와 수소원자로 이루어지며, 하나 이상의 융합되거나 결합된 환(들), 바람직하게는 8원 내지 10원 모노사이클릭 환 또는 12원 내지 15원 바이사이클릭 환을 포함할 수 있는, 안정한 지방족 8원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 2가 라디칼을 의미한다. 달리 상술하지 않는 한, 사이클로알키닐렌 환은 임의의 탄소원자에 결합되어 안정한 구조가 될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 적합한 탄소원자에서 치환되어 안정한 구조가 될 수 있다. 사이클로알키닐렌 그룹의 예에는 사이클로옥티닐렌, 사이클로노니닐렌, 사이클로데시닐렌, 2-메틸사이클로옥티닐렌 등이 포함된다.
"아릴" 또는 "아릴 그룹"이라는 용어는 단일 환(예: 페닐 또는 페닐렌) 또는 다중 축합 환(예: 나프틸 또는 안트라닐)을 갖는 탄소수 6 내지 14의 방향족 카보사이클릭 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 달리 상술하지 않는 한, 아릴 환은 임의의 적합한 탄소원자에 결합되어 안정한 구조가 될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 적합한 탄소원자에서 치환되어 안정한 구조가 될 수 있다. 아릴 그룹의 예에는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 인다닐, 인데닐, 바이페닐 등이 포함된다. "Ar"로 약기할 수 있다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴 그룹"이라는 용어는 하나 이상의 융합되거나 결합된 환(들), 바람직하게는 5원 내지 7원 모노사이클릭 환 또는 7원 내지 10원 바이사이클릭 환을 포함할 수 있으며, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환(들) 내에 1 내지 4개의 헤테로원자(여기서, 임의의 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 산화되거나 사급화될 수 있다)를 갖는, 안정한 지방족 5원 내지 14원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 달리 상술하지 않는 한, 헤테로아릴 환은 임의의 적합한 탄소원자에 결합되어 안정한 구조가 될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소원자에서 치환되어 안정한 구조가 될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴의 예에는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 디하이드로벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈피라졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 아자신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐 등이 포함된다.
"헤테로사이클", "헤테로사이클 그룹", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릴 그룹"이라는 용어는 하나 이상의 융합되거나 결합된 환(들), 바람직하게는 5원 내지 7원 모노사이클릭 환 또는 7원 내지 10원 바이사이클릭 환을 포함할 수 있으며, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환(들) 내에 1 내지 3개의 헤테로원자(여기서, 임의의 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 산화되거나 사급화될 수 있다)를 갖는, 안정한 비방향족 5원 내지 14원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 또는 2가 환을 의미한다. 달리 상술하지 않는 한, 헤테로사이클릴 환 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소원자에 결합되어 안정한 구조가 될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소원자에서 치환되어 안정한 구조가 될 수 있다. 바람직한 헤테로사이클의 예에는피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐 등이 포함된다.
"본 발명의 화합물"이라는 용어와 이와 동등한 표현은 위에서 언급한 바와 같이 본원이 허용하는 한, 화학식 I의 화합물의 호변이성체, 프로드럭, 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 포함하여, 본원에 기재되어 있는 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함함을 의미한다. 일반적으로 바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 나타내는 화학식은, 비록 불안정한 화합물이 화합물 화학식에 의해 사실상 포함되는 것으로 고려될지라도, 단지 이의 안정한 화합물을 포함하며 불안정한 화합물은 제외되는 것으로 이해된다. 유사하게는, 중간체 자체가 청구되든 청구되지 않든지 간에, 중간체에 대한 언급은 위에서 언급한 바와 같이 본원이 허용하는 한, 이의 염 및 용매화물을 포함함을 의미한다. 명확하게 하기 위해, 위에서 언급한 바와 같이 본원이 허용하는 한, 특정 예를 종종 본원에 나타내지만, 이들 예는 위에서 언급한 바와 같이 본원이 허용하는 한, 단지 예시하려는 것이지 다른 예를 제외하려는 것은 아니다.
"임의의" 또는 "임의로"라는 용어는 이후에 기재되어 있는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하는데, 이러한 기술은 사건 또는 상황이 발생하는 예와, 사건 또는 상황이 발생하지 않는 예를 포함한다. 예를 들면, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하는데, 이러한 기술은 치환된 아릴 라디칼과 치환체를 포함하지 않는 아릴 라디칼 둘 다를 포함한다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"라는 용어는, 반응 혼합물 및 제형으로부터 효능성 치료제 또는 진단제로의 분리를 유용한 정도의 순도로 유지하기에 충분히 강한 화합물을 의미한다. 예를 들면, "불포화 원자가"를 갖거나 카보음이온인 화합물은 본 발명에 의해 고려되는 화합물이 아니다.
"치환된"이라는 용어는 특별히 나타내는지에 상관없이, 그룹 또는 잔기의 원자에서 임의의 하나 이상의 수소를 치환체 중의 나타낸 그룹으로부터 선택한 그룹으로 치환시킴을 의미하는데, 단 원자의 표준 원자가를 초과하지 않으며 치환 결과 안정한 화합물이 된다. 치환체에 대한 결합이 환 중에서 2개의 원자들을 연결하는 결합을 교차한다면, 이러한 치환체는 환상에서 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환체가, 이러한 치환체가 화합물의 나머지에 결합되게 하는 원자를 나타내지 않고 기재되어 있다면, 이러한 치환체는 이러한 치환체에서 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 예를 들면, 치환체가 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴인 경우, 달리 상술하지 않는 한, 이러한 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴 그룹은 이러한 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴 그룹에서 임의의 원자를 통해 본 발명의 화합물의 나머지에 결합될 수 있다. 일반적으로, 임의의 치환체 또는 그룹이 임의의 성분 또는 화합물에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 경우에서의 이의 정의는 매번 다른 경우에서 이의 정의와는 무관하다. 따라서, 예를 들면, 그룹이 치환되지 않거나 2개의 R5로 치환됨을 나타낸다면, 이러한 그룹은 2개 이하의 R5 그룹으로 임의로 치환되며, 각각의 경우에서의 R5는 가능한 R5에 대해 정의된 목록으로부터 독립적으로 선택된다. 그러나, 치환체 및/또는 변수의 이러한 결합은, 이러한 결합 결과 안정한 화합물이 되는 경우에만 허용된다.
특정 양태에 있어서, "약" 또는 "대략"이라는 용어는 주어진 값 또는 범위 중의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 보다 바람직하게는 5% 이내를 의미한다.
본 발명에 기재되어 있는 각각의 반응에 대한 수율은 이론 수율의 퍼센트로서 표현된다.
B. 염, 프로드럭, 유도체 및 용매화물이라는 용어 및 규정
"프로드럭" 또는 "프로드럭 유도체"라는 용어는 이의 약리학적 효과(들)를 나타내기 전에 적어도 약간의 생체변환이 진행되는 모 화합물 또는 활성 약제로 이루어진 공유결합된 유도체 또는 담체를 의미한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 대사적으로 개열가능한 그룹을 가지며, 예를 들면, 혈액 내에서의 가수분해에 의해 생체내에서 신속하게 변형되어 모 화합물을 산출하며, 일반적으로 모 화합물의 에스테르 및 아미드 동족체를 포함한다. 프로드럭을 화학 안정성이 개선되고, 환자 수용도 및 순응도가 개선되며, 생체이용률이 개선되고, 작용 기간이 연장되며, 기관 선택성이 개선되고, 제형이 개선(예: 증가된 수소용해도)되고/되거나 부작용(예: 독성)이 감소된 물질과 제형화한다. 일반적으로, 프로드럭 그 자체는 생물학적 활성이 약하거나 생물학적 활성이 없으며, 통상적인 상태에서는 안정하다. 프로드럭은 전문이 본원의 참조문헌으로 각각 인용된 문헌[참조: A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard(eds.), Gordon & Breach, 1991, particularly Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard(ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan(ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al.(eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularly pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff(ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella(eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drugs Design, E. B. Roche(ed.), Elsevier, 1987]에 기재되어 있는 바와 같이, 당해 기술분야에 공지되어 있는 방법을 사용하여 모 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다
본 발명에서 사용된 바와 같이 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"이라는 용어는, 적절한 의학 평가의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 합리적인 이점/위험 비가 균형을 이루며, 이의 목적하는 용도에 효과적이고, 경우에 따라, 양성이온 형태인 본 발명의 화합물의 프로드럭을 의미한다.
"염"이라는 용어는 모 화합물, 모 화합물의 산 염 또는 염기 염을 제조하기 위해 적합한 산 또는 염기를 갖는 모 화합물 사이의 반응 생성물의 이온 형태를 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기 또는 산 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 염은 유리 염기 또는 산 모 화합물을 적합한 용매 또는 이의 다양한 배합물 속에서 화학양론적 양 또는 과량의 목적하는 염 형성 무기 또는 유기산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
"약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는, 적절한 의학 평가의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 합리적인 이점/위험 비가 균형을 이루며, 일반적으로 수용성 또는 유용성 또는 분산성이 이의 목적하는 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염이라는 용어에는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 유리 염기 및 염 형태 둘 다에 유용하기 때문에, 실제로, 염 형태를 사용하는 것은 염기성 형태를 사용하는 것과 같다. 적합한 염에 대한 목록은, 예를 들면, 이의 전문이 본원에 참조문헌으로 인용된 문헌[참조: S. M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1997, 66, pp. 1-19]에 근거를 둔다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가염"이라는 용어는 유리 염기의 생물학적 효능 및 특성을 가지고 있으며 생물학적으로 바람직하지 않거나 다른 점에서 바람직하지 않은 염을 의미하며, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산, 및 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미설프산, 헵타노산, 헥사노산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데카노산 등과 같은 유기 산을 사용하여 형성된다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가염"이라는 용어는 유리 산의 생물학적 효능 및 특성을 가지고 있으며 생물학적으로 바람직하지 않거나 다른 점에서 바람직하지 않은 염을 의미하며, 암모니아 또는 수산화물, 암모늄의 탄산염 또는 중탄산염, 또는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 마그네슘, 알루미늄 등과 같은 금속 양이온과 같은 무기 염기를 사용하여 형성된다. 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등과 같은 1급, 2급 및 3급 아민, 4급 아민 화합물, 자연 발생적으로 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온-교환 수지의 염을 포함한다. 특히 바람직한 유기 비독성 염기에는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이 있다.
"용매화물"이라는 용어는 용질(예: 화학식 I의 화합물) 및 용매(예: 물, 에탄올 또는 아세트산)에 의해 형성된 다양한 화학양론의 하나 이상의 용매 분자 또는 착물을 갖는 화합물의 물리적 결합을 의미한다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 포함하여 가변적인 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함할 것이다. 특정 예에 있어서, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우, 분리될 수 있을 것이다. 일반적으로, 선택한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는다. 용매화물은 용액 상 및 분리될 수 있는 용매화물 둘 다를 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
"수화물"이라는 용어는 용매 분자(들)이 H2O인 용매화물을 의미한다.
아래에 기재되어 있는 바와 같이 본 발명의 화합물은 이의 유리 염기 또는 산, 이의 염, 용매화물 및 프로드럭을 포함하며, 명백히 언급하거나 나타내지 않았지만, 이의 구조에서 산화된 황원자 또는 4량체화된 질소원자, 특히 약제학적으로 허용되는 이의 형태를 포함할 수 있다. 이러한 형태, 특히 약제학적으로 허용되는 형태는 첨부된 청구항에 의해 포함될 것을 의도한다.
C. 이성체라는 용어 및 규정
"이성체"라는 용어는 원자의 수와 종류가 동일해서, 분자량이 동일하지만, 공간에서의 원자의 배열 또는 배치가 상이한 화합물을 의미한다. 이성체라는 용어는 입체이성체 및 기하이성체를 포함한다.
"입체이성체" 또는 "광학 이성체"라는 용어는 키랄 원자가 하나 이상이거나 회전이 제한되어서 수직 비대칭면(예: 특정 비페닐, 알렌 및 스피로 화합물)을 발생시키며, 편면 편광을 회전시킬 수 있는 안정한 이성체를 의미한다. 비대칭 중심 및 기타 화학 구조가 입체이성을 발생시킬 수 있는 본 발명의 화합물 내에 존재하기 때문에, 본 발명은 입체이성체 및 이의 혼합물을 고려한다. 본 발명의 화합물 및 이의 염은 비대칭 탄소원자를 포함하며, 따라서 단일 입체이성체, 라세미체, 및 에난티오머와 부분입체이성체와의 혼합물로서 존재할 수 있다. 통상적으로, 이러한 화합물은 라세미체성 혼합물로서 제조될 것이다. 그러나, 경우에 따라, 이러한 화합물은 순수한 입체이성체, 즉 개별적인 에난티오머 또는 부분입체이성체, 또는 입체이성체가 풍부한 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 아래에 보다 상세히 논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 개별적인 입체이성체는 바람직한 키랄 중심을 함유하는 광학 활성 출발 물질로부터 합성하거나, 에난티오머성 생성물의 혼합물을 제조하고, 부분입체이성체의 혼합물로의 전환과 같이 분리 또는 분해한 다음, 키랄 분해제를 사용한 크로마토그래피 기술로 분리 또는 재결정화하거나 키랄 크로마토그래피 컬럼상에서 에난티오머를 직접 분리함으로써 제조된다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 시판중이거나 아래에 기재되어 있는 방법에 의해 제조되며, 당해 기술분야에 익히 공지되어 있는 기술에 의해 분해된다.
"에난티오머"라는 용어는 서로 겹치지 않는 입체이성체 쌍을 의미한다.
"부분입체이성체"라는 용어는 서로 거울상이 아닌 광학 이성체를 의미한다.
"라세미체성 혼합물" 또는 "라세미체"라는 용어는 개별적인 에난티오머의 동일한 부분을 함유하는 혼합물을 의미한다.
"비라세미체성 혼합물"이라는 용어는 개별적인 에난티오머의 다른 부분을 함유하는 혼합물을 의미한다.
"기하이성체"라는 용어는 이중 결합(예: 시스-2-부텐 및 트랜스-2-부텐)에 대해 또는 사이클릭 구조(예: 시스-1,3-디클로로사이클로부탄 및 트랜스-1,3-디클로로사이클로부탄)에서 제한된 회전의 자유로부터 발생하는 안정한 이성체를 의미한다. 탄소-탄소 이중(올레핀) 결합, C=N 이중 결합, 사이클릭 구조 등이 본 발명의 화합물에 존재할 수 있기 때문에, 본 발명은 이들 이중 결합 주변 및 이들 사이클릭 구조에서 치환체의 배열로부터 발생하는, 다양한 안정한 기하이성체 및 이의 혼합물 각각을 고려한다. 치환체 및 이성체는 시스/트랜스 규정, 또는 E(여기서, "E"라는 용어는 이중 결합의 반대면에서 더 높은 순서의 치환체를 의미한다) 또는 Z(여기서, "Z"라는 용어는 이중 결합의 동일면에서 더 높은 순서의 치환체를 의미한다) 시스템을 사용하여 나타낸다. E 및 Z 이성에 대한 철저한 논의가, 이의 전문이 본원에 참조문헌으로 인용된 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992]에 기재되어 있다. 다수의 다음 예는 단일 E 이성체, 단일 Z 이성체 및 E/Z 이성체의 혼합물을 나타낸다. E 이성체 및 Z 이성체의 측정은 x선 결정학, 1H NMR 및 13C NMR과 같은 분석 방법에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 몇몇 화합물은 하나 이상의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 이러한 호변이성체 모두를 포함한다.
화합물의 생물학적 및 약리학적 활성이 화합물의 입체화학에 민감하다는 것은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면, 에난티오머는 종종 대사, 단백질 결합 등을 포함하는 약동학적 특성 및 나타낸 활성의 유형, 활성의 정도, 독성 등을 포함하는 약리학적 특성의 차이를 포함하는 현저히 상이한 생물학적 활성을 나타낸다. 따라서, 당해 기술분야의 숙련가는, 하나의 에난티오머가 다른 에난티오머보다 풍부하거나 다른 에난티오머로부터 분리되는 경우 하나의 에난티오머가 다른 하나의 에난티오머가 보다 활성일 수 있거나 유리한 효과를 나타낼 수 있음을 알 것이다. 또한, 당해 기술분야의 숙련가는, 본원의 명세서 및 선행 기술에 대한 지식으로부터 본 발명의 화합물의 에난티오머를 어떻게 분리하는지, 풍부하게 하는지, 또는 선택적으로 제조하는지를 알 것이다.
따라서, 라세미체 형태의 약물이 사용될지라도, 종종 에난티오머적으로 순수한 약물을 동량 투여하는 것보다 덜 효과적이며; 실제로, 몇몇 경우에 있어서, 하나의 에난티오머는 약리학적으로 불활성일 수 있거나, 단지 단순한 희석제로서 작용할 것이다. 예를 들면, 이부프로펜이 라세미체로서 전부터 투여되어 왔지만, 단지 이부프로펜의 S-이성체가 소염제로서 효과적인 것으로 알려져왔다(그러나, 이부프로펜의 경우, R-이성체가 비활성일지라도, 생체내에서 S-이성체로 전환되어, 약물의 라세미체 형태의 작용의 신속성은 순수한 S-이성체의 신속성보다 덜하다). 또한, 에난티오머의 약리학적 활성은 독특한 생물학적 활성을 가질 것이다. 예를 들면, S-페니실라민은 만성 관절염용 치료제인 한편, R-페니실라민은 독성이 있다. 실제로, 정제된 개별적인 이성체가 라세미체성 혼합물에 비해 경피성 침투 속도가 더 빠르다고 보고된 바와 같이, 몇몇 정제된 에난티오머는 라세미체보다 유리하다[참조: US 제5,114,946호 및 제4,818,541호].
따라서, 하나의 에난티오머가 약리학적으로 보다 활성이거나 덜 독성이거나 나머지 에난티오머보다 신체내에서 바람직한 배열을 갖는 경우, 이 에난티오머를 우선적으로 투여하는 것이 치료학적으로 보다 유리할 것이다. 이러한 방법에 있어서, 치료를 받는 환자는, 독성일 수 있는 더 적은 총용량의 약물 및 더 적은 용량의 에난티오머, 또는 기타 에난티오머의 억제제를 투여받게 될 것이다.
목적하는 에난티오머 과량(ee) 또는 에난티오머 순도를 갖는 순수한 에난티오머 또는 혼합물의 제조는, (a) 에난티오머의 분리 또는 분해 또는 (b)당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있는 에난티오머 선택적인 합성 등의 다수의 방법 중의 하나 이상, 또는 이의 조합에 의해 성취된다. 이러한 분해 방법은 일반적으로 키랄 인지에 의지하며, 예를 들면, 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피법, 에난티오 선택적 호스트-게스트 복합체형성법, 키랄 보조제를 사용하는 분해법 또는 합성법, 에난티오머 선택적인 합성법, 효소 및 비효소 동적 분해법, 또는 동시 에난티오머 선택적인 결정화법을 포함한다. 이러한 방법들은 일반적으로 문헌[참조: Chiral Separation Techniques: A Practical Approach(2nd Ed.), G. Subramanian(ed.), Wiley-VCH, 2000; T. E. Beesley and R. P. W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; and Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000]에 기재되어 있다. 또한, 에난티오머 과량 또는 순도의 정량에 대해 동등하게 익히 공지되어 있는 방법에는, 예를 들면, GC, HPLC, CE 또는 NMR이 있으며, 절대 배치 및 배열의 지정에 대해 동등하게 익히 공지되어 있는 방법에는, 예를 들면, CD ORD, X선 결정학 또는 NMR이 있다.
일반적으로, 특정 입체화학 또는 이성체 형태를 화합물명 또는 구조에서 구체적으로 나타내지 않는 한, 개별적인 기하이성체 또는 입체이성체, 또는 라세미체 또는 비라세미체 혼합물이든 상관없이 화학 구조 또는 화합물의 모든 호변이성체 형태 및 이성체 형태 및 혼합물이 고려된다.
D. 약제학적 투여, 진단 및 치료에 대한 용어 및 규정
"환자"라는 용어는 사람 및 사람이 아닌 동물 둘 다를 포함한다.
"유효량"이라는 용어는 본 발명의 범주에서 투여되거나 사용되며 목적하는 효과 또는 결과를 성취하기에 충분한, 본 발명에 따르는 화합물의 양을 의미한다. 본원에 따라, 유효량이라는 용어는 약제학적 유효량 또는 진단적 유효량을 포함할 수 있거나, 약제학적 유효량 또는 진단적 유효량과 동의어일 수 있다.
"약제학적 유효량" 또는 "치료학적 유효량"이라는 용어는, 당해 화합물이 효용성을 갖는 질환-상태, 증상 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 경우, 당해 질환 상태, 증상 또는 장애를 효과적으로 치료하기에 충분한, 본 발명에 따르는 화합물의 양을 의미한다. 이러한 유효량은 연구원 또는 임상 의학자에 의해 추구되는 조직, 시스템 또는 환자의 생물학적 또는 의학 반응을 유도해내기에 충분할 것이다.
치료학적 유효량을 구성하는 본 발명에 따르는 화합물의 양은 화합물 또는 이의 생물학적 활성, 투여에 사용된 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 배설 속도, 처리 기간, 치료되는 질환 상태 또는 장애의 유형 및 이의 중증도, 본 발명의 화합물과 배합되거나 본 발명의 화합물과 동시에 사용되는 약물, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이와 같은 이러한 인자들에 따라 가변적일 것이다. 이러한 치료학적 유효량은 이들 자체의 지식, 선형 기술 및 본 발명의 설명서를 고려하여 당해 기술분야의 통상의 숙련가에 의해 통상적으로 측정될 수 있다.
"진단적 유효량"이라는 용어는, 진단 방법, 장치 또는 분석에 사용되는 경우, 진단 방법, 장치 또는 분석에 필요한 목적하는 진단 효과 또는 목적하는 생물학적 활성을 성취하기에 충분한, 본 발명에 따르는 화합물의 양을 의미한다. 진단적 유효량은 연구원 또는 임상 의학자에 의해 추구되는, 환자, 또는 시험관내 또는 생체내 조직 또는 시스템에서 생물학적 또는 의학 반응을 포함할 수 있는 진단 방법, 장치 또는 분석에서 생물학적 또는 의학 반응을 유도해내기에 충분할 것이다. 진단학적 유효량을 구성하는 본 발명에 따르는 화합물의 양은 화합물 및 이의 생물학적 활성, 사용한 진단 방법, 장치 또는 분석, 투여에 사용된 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 배설 속도, 투여 기간, 본 발명의 화합물과 배합되거나 본 발명의 화합물과 동시에 사용되는 약물 및 기타 화합물에 따라 가변적일 것이며, 환자가 진단 투여의 대상인 경우, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이와 같은 이러한 인자들에 따라 가변적일 것이다. 이러한 진단학적 유효량은 이들 자체의 지식, 선행 기술 및 본 발명의 설명서를 고려하여 당해 기술분야의 통상의 숙련가에 의해 통상적으로 측정될 수 있다.
"조절하다"라는 용어는, 예를 들면, 글루코코르티코이드 수용체에 결합하고, 글루코코르티코이드 수용체 기능 반응을 자극하거나 억제함으로써 글루코코르티코이드 수용체의 작용을 변화시키는 화합물의 능력을 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술하는 범주내에서 "조절제"라는 용어는 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하는 화합물을 의미한다. 이러한 것으로서, 조절제는 효능제, 부분 효능제, 길항제 및 부분 길항제를 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술하는 범주내에서 "효능제"라는 용어는 글루코코르티코이드 수용체에 결합되는 경우, 글루코코르티코이드 수용체 기능을 향상시키거나 증가시키는 화합물을 의미한다. 이러한 것으로서, 효능제는 부분 효능제 및 완전 효능제를 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술하는 범주내에서 "완전 효능제"라는 용어는, 여분의(점유되지 않은) 글루코코르티코이드 수용체가 존재할지라도, 글루코코르티코이드 수용체로부터 최대 자극 반응을 일으키는 화합물을 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술하는 범주내에서 "부분 효능제"라는 용어는, 글루코코르티코이드 수용체를 포화시키기에 충분한 농도로 존재할지라도, 글루코코르티코이드 수용체로부터 최대 자극 반응을 일으킬 수 없는 화합물을 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술하는 범주내에서 "길항제"라는 용어는 글루코코르티코이드 수용체 기능을 직간접적으로 억제하거나 억압하는 화합물을 의미한다. 이러한 것으로서, 길항제는 부분 길항제 및 완전 길항제를 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술하는 범주내에서 "완전 길항제"라는 용어는, 여분의(점유되지 않은) 글루코코르티코이드 수용체가 존재할지라도, 글루코코르티코이드 수용체로부터 최대 억제 반응을 일으키는 화합물을 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술하는 범주내에서 "부분 길항제"라는 용어는, 글루코코르티코이드 수용체를 포화시키기에 충분한 농도로 존재할지라도, 글루코코르티코이드 수용체로부터 최대 억제 반응을 일으킬 수 없는 화합물을 의미한다.
"처리" 또는 "치료"라는 용어는 환자의 질환 상태의 치료를 의미하고, 이는 (i) 특히 이러한 환자가 유전적으로 또는 다른 방식으로 질환 상태로 되기 쉽지만, 아직 이를 가진것으로 진단되지는 않은 경우, 환자에게서 질환 상태의 발생을 에방하거나, (ii) 환자의 질환 상태를 억제하거나 개선시키거나, 즉 질환 상태가 전개되는 것을 방해하거나 느리게하거나, (iii) 환자의 질환 상태를 경감시키는 것, 즉 질환 상태를 경감시키거나 회복시킴을 포함한다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 일반적인 합성 방법
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다. 모든 반응식에서, 달리 상술하지 않는 한, 아래 화학식에서의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X 및 Y는 상기한 본 발명의 화학식 I의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X 및 Y의 의미를 갖는다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 중간체는 시판되거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조된다.
최적 반응 조건 및 반응 시간은 사용한 특정 반응물에 따라 가변적일 것이다. 달리 상술하지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건은 당해 분야의 통상적인 숙련가에 의해 쉽게 선택될 것이다. 특정 공정은 합성 실시예 부분에 제공된다. 통상적으로, 반응 경과는 박층 크로마토그래피(TLC)로 모니터링할 수 있고, 경우에 따라, 중간체 및 생성물은 실리카 겔상의 크로마토그래피 및/또는 재결정화에 의해 정제될 것이다.
화학식 I의 화합물은 반응식 I에 개략화된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 I에 예시된 바와 같이, 임의 치환된 아미노에틸 헤테로사이클(II)을 적합한 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 할로겐화설포닐, 바람직하게는 염화설포닐과 반응시켜 목적하는 화학식 I(여기서, R1은 H이다)의 화합물을 수득한다. R1에 알킬 그룹이 바람직한 경우, 임의의 활성 수소가 존재한다면(X 또는 Y가 NH인 경우) 이를 보호해야 한다. 적합한 보호 그룹의 예는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에 화학식 I(여기서, R1은 디-3급-부틸디카보네이트를 갖는 H이다)의 화합물의 반응에 의해 결합될 수 있는 3급-부톡시카보닐 (t-Boc) 그룹이다. 이어서 보호된 중간체(IV)를 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 할로겐화알킬 R1X(여기서, X는 할로겐, 바람직하게는 I 또는 Br이다)과 반응시킨다. 예를 들면, t-Boc 보호 그룹에 대한 트리플루오로아세트산 처리 또는 가열 처리에 의한 탈보호는 목적하는 화학식 I(여기서, R1은 알킬 또는 치환된 알킬이다)의 화합물을 제공한다.
염화설포닐 R2SO2Cl(III)은 시판되거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 중간체(II)는 또한 시판되거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 반응식 II에 예시된 바와 같이, 화학식 II의 중간체를 알데하이드(V)로부터 제조할 수 있다.
반응식 II에 예시된 바와 같이, 알데하이드(II)를 암모늄 아세테이트 및 아세트산의 존재하에 니트로 화합물(VI)과 반응시켜 니트로알켄(VII)을 수득한다. 예를 들면, 보란/THF 및 염화트리메틸실릴을 사용한 알켄 및 니트로 그룹의 환원은 중간체(II)(여기서, R8, R9 및 R10은 각각 H이다)를 제공한다.
R9 및/또는 R10이 알킬 그룹인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있는 방법이 반응식 III에 예시되어 있다.
반응식 III에 예시된 바와 같이, 임의 치환된 시아노메틸헤테로사이클(VIII)을 DMSO 또는 THF와 같은 적합한 용매 중 할로겐화나트륨과 같은 염기로 처리한다. X 또는 Y가 NH인 경우, 화합물 (VIII)에 나타난 바와 같이 적합한 보호 그룹 P로 보호해야 한다. 적합한 보호 그룹의 예에는 3급-부톡시카보닐 (t-Boc) 그룹이 있다. 염기로 처리한 후 R9X를 첨가한다(여기서, X는 할로겐이다). R10이 또한 알킬 그룹인 화합물이 바람직한 경우, 염기 및 R10X를 사용하여 상기 과정을 반복한다. R9 및 R10이 동일한 알킬 그룹인 화합물이 바람직한 경우, 동시에 시아노메틸헤테로사이클(VIII)을 2개 이상의 등량의 염기 및 할로겐화알킬로 처리하여 알킬 그룹 둘 다를 첨가할 수 있다. 이어서, 예를 들면, 산을 사용한 화학식 IX의 화합물의 처리에 의해 보호 그룹을 제거하여(P가 t-Boc인 경우) 화학식 X의 화합물을 수득한다. 할로겐화리튬알루미늄과 같은 환원제를 사용한 화학식 X 화합물의 처리에 의해 화학식 X의 화합물 중 시아노 그룹을 환원시켜 화학식 XI의 화합물을 수득한다. 반응식 I 중 중간체 II에 대해 기술된 바와 같이, 염기의 존재하에 화학식 XI의 화합물과 할로겐화설포닐을 반응시켜 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
본 발명을 보다 충분히 이해하기 위해, 다음의 실시예를 기재한다. 이들 실시예는 당해 분야의 숙련가에게 인식되어 있는 바와 같이, 본 발명의 양태를 예시하기 위한 목적이며 어떠한 방법으로도 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 이해되지 않아야 하고, 특히 시약 또는 조건은 개별 화합물에 필요한 바대로 변형시킬 수 있다. 사용된 출발 화합물은 시판되거나 당해 분야의 숙련가에 의해 시판되는 물질로부터 용이하게 제조될 수 있다.
실험 실시예
실시예 1: N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸-벤젠설폰아미드의 합성
α-메틸 트립타민(34.9mg, 0.2mmol)을 20㎖들이 섬광 바이알에 두고 CH2Cl2 4㎖을 첨가하였다. 이에 염화메시틸렌설포닐(43.7mg, 0.2mmol) 및 트리에틸아민(0.042㎖, 0.3mmol)을 첨가하였다. 균질한 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 예비-세척된 NH2/CBA-피복 고체상 추출 카트릿지(각각 흡수제 1g, Varian Bond-elut) 상에 직접적으로 두고 진공 여과를 통해 뽑아내었다. 당해 카트릿지를 CH2Cl2 3㎖부로 2회 세척하였다. 여액을 진공중에 농축시키고 잔사를 프렙(Prep)-플레이트 크로마토그래피(실리카 겔, 1.0mm 플레이트, 50% EtOAc/헥산)으로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 29.2mg(39% 수율)을 수득하였다.
상기 라세미체의 에난티오머로의 분해는 다음과 같이 수행하였다: 라세미체(19.0mg, 0.05mmol)을 10% 이소프로판올/헥산 용액 10% 8㎖에 용해시켰다. 당해 용액 2.0㎖을 HPLC(칼럼: 키라셀(Chiracel) OD 1.0mm, 유속: 5㎖/분) 상에 주입하였다. 제1 용출 에난티오머를 30.8분에 수집하였고 제2 에난티오머는 35.2분에 수집하였다. 이러한 주기를 3회 이상 반복하여 제1 용출 에난티오머 5.0g(53% 수율) 및 제2 에난티오머 5.5mg(58% 수율)을 수득하였다.
실시예 2: N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6,N-테트라메틸벤젠설폰아미드의 합성
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드(400mg, 1.12mmol)(실시예 1)을 아세토니트릴 15㎖에 용해시켰다. 이에 4-디메틸아미노피리딘(14.0mg, 0.12mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(244mg, 1.12mmol)을 첨가하였다. 당해 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 당해 용매를 진공 중에 제거하였고 잔사를 EtOAc 20㎖에 용해시켰다. 유기 상을 포화 염화암모늄(NH4Cl) 용액 20㎖부 및 염수 20㎖로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘(MgSO4) 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켜 회백색 고체로서의 3-[2-(2,4,6-트리메틸벤젠설포닐아미노)프로필]인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 416mg을 수득하였다(81% 수율). 1H NMR 및 LC-MS 분석은 처리될 물질의 순도가 충분함을 나타내었다.
3-[2-(2,4,6-트리메틸벤젠설포닐아미노)프로필]인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(200mg, 0.44mmol)을 5㎖들이 환저 플라스크에 놓고 DMF 2㎖에 용해시켰다. 이에 K2CO3(338mg, 2.20mmol) 및 요오드화메틸(0.035㎖, 0.55mmol)을 첨가하였다. 당해 반응물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 15㎖로 희석시켰다. 유기 상을 H2O 10㎖ 부로 4회 및 염수 10㎖ 부로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에 농축시켜 점성의 오일로서의 3-{2-[메틸-(2,4,6-트리메틸벤젠설포닐)아미노]프로필}인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 201mg을 수득하였다(97% 수율).
3-{2-[메틸-(2,4,6-트리메틸벤젠설포닐)아미노]프로필}인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(100mg, 0.21mmol)을 미세파 튜브에 두고 디클로로에탄에 용해시켰다. 당해 용액을 180℃에서 20분 동안, 3회 연속하여 가열하였다. TLC 분석은 보다 극성인 스팟(spot)의 형성을 나타내었다. 당해 용액을 프렙-플레이트에 직접적으로 적용하고 정제하여(1.0mm 플레이트, 50% EtOAc/헥산) 백색 고체로서의 표제 화합물 29.8mg(38% 수율)을 수득하였다.
실시예 3: N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드
6-플루오로인돌-3-카복스알데히드(206.8mg, 1.27mmol), 암모늄 아세테이트(245.0mg, 3.18mmol) 및 니트로에탄(0.271㎖, 5.08mmol)을 섬광 바이알에 두었다. 아세트산(0.21㎖)을 첨가하고 당해 바이알을 균질액이 형성될 때까지 열풍기(heat gun)으로 가열하였다. 반응 용기를 최대로 셋팅한 초음파욕에 두었다. 10분 후, 당해 반응물이 균질해졌다. 당해 바이알을 상기한 바와 같이 가열하였다. 이러한 주기를 균질성이 유지될 때까지 반복하였다. 반응 용기를 14시간 동안 초음파 처리하였다. 반응 내용물을 CH2Cl2 100㎖로 희석하고 H2O 20㎖로 세척하였다. 유기 상을 실리카의 플러그에 통과시키고 농축시켜 담적색 분말로서의 6-플루오로-3-((E)-2-니트로페닐)-1H-인돌 243mg(88% 수율)을 수득하였다.
6-플루오로-3-((E)-2-니트로페닐)-1H-인돌(101mg, 0.46mmol)을 10㎖ 들이 환저 플라스크 중 질소 기체하에 두고 무수 THF 3㎖을 첨가하였다. 이에 염화트리메틸실릴(0.350㎖, 2.76mmol) 및 1M BH3/THF 용액(2.76㎖, 2.76mmol)을 첨가하였다. 당해 반응물을 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. MeOH를 적가하여 잔여 BH3를 퀀칭하였다. 기체 배출이 멈추었을 때, 반응 혼합물을 진공 중에서 오일성 잔사로 농축시켰다. MeOH 5㎖을 첨가하고 당해 혼합물을 진공 중에서 다시 농축시켰다. 이러한 주기를 4회 수행하여 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸아민을 수득하였다. 1H NMR 및 LC-MS는 처리될 아민 생성물의 순도가 충분함을 나타내었다.
2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸아민(77.8mg, 1.46mmol)을 CH2Cl2 5㎖에 현탁시켰다. 트리에틸아민(0.145㎖, 1.04mmol)을 첨가하고 당해 아민을 충분히 용해시켰다. 이에 염화메시틸렌설포닐(135mg, 0.62mmol)을 첨가하였고 당해 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 예비-세척된 NH2/CBA-피복 고체-상 추출 카트릿지(각각 흡습제 1g, Varian Bond-elut) 상에 직접 놓고 칼럼 여과를 통해 뽑아내었다. 당해 카트릿지를 CH2Cl2 3㎖ 부로 2회 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축시키고 잔사를 프렙-플레이트 크로마토그래피(실리카 겔, 1.0mm 플레이트, 50% EtOAc/헥산)으로 정제하였다. 이를 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 37.9mg(22% 수율)을 수득하였다.
실시예 4: 4-3급-부틸-N-[2-(1H-인돌-3-일)-2-메틸프로필]벤젠설폰아미드의 합성
NaH 60% 분산액(600mg, 15mmol)을 질소 하에 무수 플라스크에 두었다. 회색 고체를 헥산 20㎖ 부로 3회 세척하였다. 이에 무수 DMSO 20㎖ 및 THF 20㎖을 가하였다. 이어서 플라스크를 빙욕에서 냉각시켰다. 당해 혼합물에 THF 5㎖ 중 3-시아노메틸인돌-1-카복실산-3급-부틸 에스테르(2.56g, 10.0㎖)을 첨가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 1시간에 걸쳐 가온하였다. 이어서 플라스크를 재냉각시키고 MeI(0.934㎖, 15.0mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 당해 혼합물을 물로 퀀칭하고, 에테르 50㎖로 희석하고 염수 50㎖로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 크로마토그래피(0-10% 에테르/헥산) 처리하여 3-(시아노디메틸메틸)인돌-1-카복실산-3급-부틸 에스테르(31% 수율) 0.883g 및 3-(시아노메틸메틸)인돌-1-카복실산-3급-부틸 에스테르 0.341g(13%)을 수득하였다.
3-(시아노메틸메틸)인돌-1-카복실산-3급-부틸 에스테르(0.883g, 3.12mmol)을 EtOAc 5㎖에 용해시켰다. 이에 농축된 염산 5 방울을 첨가하였다. 당해 반응물을 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공중에서 제거하여 무색의 오일로서의 2-(1H-인돌-3-일)-2-메틸프로피오니트릴 0.517g(75% 수율)을 수득하였다.
2-(1H-인돌-3-일)-2-메틸프로피오니트릴(0.375g, 2.03mmol)을 무수 에테르 10㎖에 용해시키고 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 이에 할로겐화리튬알루미늄(LiAlH4)(0.310g, 8.14mmol) 1부를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액 20㎖로 퀀칭시키고 당해 혼합물을 EtOAc 30㎖로 희석시켰다. 유기 상을 염수 20㎖로 세척하였다. 수득된 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 2-(1H-인돌-3-일)-2-메틸프로필아민(46%) 0.173g을 수득하였다.
2-(1H-인돌-3-일)-2-메틸프로필아민(50mg, 0.27mmol), 트리에틸아민(0.096㎖, 0.78mmol) 및 4-3급-부틸페닐설포닐 클로라이드를 CH2Cl2 2㎖에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고 CH2Cl2 예비-세척된 NH2/CBA-피복 고체-상 추출 카트릿지(각각 흡습제 1g, Varian Bond-elut) 상에 직접 놓고 칼럼 여과를 통해 뽑아내었다. 당해 카트릿지를 CH2Cl2 3㎖ 부로 2회 세척하였다. 여액을 진공 중에 농축시키고 잔사를 프렙-플레이트 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)로 정제하였다. 정제하여 표제 화합물 12.2mg(12% 수율)을 수득하였다.
생물학적 특성 평가
본 발명의 화합물을 형광 분극 경쟁성 결합 검정에 의해 스테로이드 수용체에 대한 결합에 대해 평가하였다. 검정에 사용한 재조합 글루코코르티코이드 수용체(GR) 복합체의 제조에 대한 상세한 설명은, 각각 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 출원 공보 제US 2003/0017503호(제출일: 2002년 5월 20일) 및 상응하는 미국 가출원 제60/291,877호(제출일: 2001년 5월 18일)에 기재되어 있다. 테트라메틸 로다민(TAMRA) 표지된 덱사메타손 프로브의 제조는 표준 문헌 공정[참조: M. Pons et al., J. Steroid Biochem., 1985, 22, pp. 267-273]을 사용하여 수행하였다.
A. 글루코코르티코이드 수용체 경쟁성 결합 분석
단계 1. 형광 프로브의 특성화
형광 프로브의 최대 여기 및 방출 파장을 먼저 측정해야 한다. 이러한 프로브의 예는 로다민(TAMRA) 표지된 덱사메타손이다.
이 후, 스테로이드 수용체에 대한 프로브의 친화도를 적정 실험에서 측정하였다. 검정 완충액에서 프로브의 형광 분극 값은 위에 기재되어 있는 최대 여기 및 방출 값을 사용하여 SLM-8100 형광계로 측정하였다. 발현 벡터 용해물의 분취량을 첨가하고, 분극 값에서의 추가의 변화가 관찰되지 않을 때 까지 각각을 첨가한 후에 형광 분극을 측정하였다. 비선형 최소 자승 회귀 분석을 사용하여 프로브에 결합한 용해물에 대해 수득한 분극 값으로부터 프로브의 해리 상수를 계산하였다.
단계 2. 프로브 결합의 억제제에 대한 스크리닝
이러한 분석은, 곤충 발현 시스템으로부터 제조된 사람 글루코코르티코이드 수용체(GR) 복합체에 대한 결합에 대해 테트라메틸 로다민(TAMRA) 표지된 덱사메타손과 경쟁하는 시험 화합물의 능력을 평가하기 위해 형광 분극(FP)을 사용한다. 분석 완충액은 다음과 같다: 10mM TES, 50mM KCl, 20mM Na2MoO4ㆍ2H2O, 1.5mM EDTA, 0.04% w/v CHAPS, 10% v/v 글리세롤, 1mM 디티오트레이톨, pH 7.4. 시험 화합물을 순수한 DMSO에 1mM로 용해시킨 다음, 10%(v/v) DMSO로 보충된 검정 완충액에서 검정 농도(10x)로 추가로 희석시켰다. 시험 화합물을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 10% DMSO 함유 완충액에서 10x 분석 농도로 연속적으로 희석시켰다. 각각의 웰로 다음 분석 성분을 연속적으로 첨가함으로써 96-웰 블랙 다이넥스 미세역가 플레이트에서 결합 반응 혼합물을 제조하였다: 시험 화합물 용액(10x) 15㎕, 검정 완충액에서 1:170으로 희석된 GR 함유 바큘로바이러스 용해물 85㎕ 및 15nM의 TAMRA 표지된 덱사메타손 50㎕. 양성 대조군은 시험 화합물을 함유하지 않은 반응 혼합물이고, 음성 대조군(블랭크)는 덱사메타손을 0.7 내지 2μM 함유하는 반응 혼합물이었다. 결합 반응물을 실온에서 1시간 동안 항온처리한 다음, 여기를 550nm로, 그리고 방출을 580nm로 셋팅하고 로다민 561 색선별 거울이 장착된 LJL 분석기에서 형광 분극을 판독하였다. IC50 값은 4개 파라미터의 로지스틱 방정식으로 FP 시그널 데이타를 핏팅시켜 반복 비선형 곡선에 의해 측정하였다.
글루코코르티코이드 수용체에 결합한다고 밝혀진 화합물은, GR에 대한 화합물의 선택성을 평가하기 위해, 프로게스테론 수용체(PR), 에스트로겐 수용체(ER) 및 미네랄코르티코이드 수용체에 대한 결합에 대해 평가될 수 있다. PR 및 MR에 대한 프로토콜은, PR 곤충 세포 용해물을 1:7.1로 희석시키고 MR 용해물을 1:9.4로 희석시킨다는 것 이외에는 상기 GR 방법과 동일하다. PR 탐침은 검정시 5nM의 최종 농도로 사용한 TAMRA 표지된 미페프리스톤이며, 음성 대조군(블랭크)은 0.7 내지 2μM의 미페프리스톤을 함유하는 반응이었다.
ER 프로토콜은 판베라(Pan Vera) 키트 수용체, 플루오레세인 표지된 프로브를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 프로토콜과 유사하다. 당해 분석 성분은 ER 프로브 및 ES2 프로브에 대한 최종 분석 농도를 각각 15nM 및 1nM로 제조하기 위해 상기한 바와 같이 동일한 용적으로 제조한다. 또한, 성분의 첨가 순서는 상기 분석으로부터 변한다: 프로브를 먼저 플레이트에 첨가한 다음, 수용체와 시험 화합물을 첨가한다. 여기를 485nm로, 방출을 530nm로 정하고 플루오레세인 505 색선별 거울이 장착된 LJL 분석기에서 플레이트를 판독한다.
글루코코르티코이드 수용체에 결합한다고 밝혀진 화합물은, 본 발명의 배경에서 언급한 검정[참조: C. M. Bamberger and H. M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30(suppl. 3) 6-9] 또는 아래에 기재되어 있는 분석에 의해 상호활성화 및 상호억제의 분리에 대해 평가될 수 있다.
B. 글루코코르티코이드 수용체 세포 검정
1. 섬유모세포에서 아로마타제의 유도(상호활성화에 대한 세포 분석)
글루코코르티코이드 수용체(GR)에 대한 합성 리간드인 덱사메타손은 사람의 음경 포피 섬유모세포에서 아로마타제의 발현을 유도한다. 아로마타제의 활성은 배양 배지에서 테스토스테론을 에스티라디올로 전환시킴으로써 측정한다. GR에 대한 결합을 나타내는 화합물은 사람 음경 포피 섬유모세포에서 아로마타제 활성을 유도하는 이들의 능력에 대해 평가한다.
사람 음경 포피 섬유모세포(ATCC 카탈로그 제CRL-2429호, CCD112SK로 칭함)를 숯 여과된 10% FBS(Clonetech 카탈로그 제SH30068호)와 젠타마이신(GibcoBRL Life Technologies, 카탈로그 제15710-064호)로 보충된 이스코브 개질된 둘베코 배지(Iscove's Modified Dulbecco's Media)(GibcoBRL Life Technologies, 카탈로그 제12440-053호)에서 사용 5일 전에 웰당 50,000개 세포로 96 웰 플레이트에 플레이팅시킨다. 실험당일, 웰 속의 배지를 신선한 배지로 대체한다. 세포를 최종 농도 10-5 내지 10-8M의 시험 화합물 및 최종 농도 300ng/mL의 테스토스테론으로 처리한다. 각각의 웰의 총 용적은 100㎕이다. 샘플을 복제한다. 대조군 웰은 (a) 테스토스테론만을 수용하는 웰 및 (b) 아로마타제의 최대 유도를 제공하기 위해 테스토스테론과 2μM의 덱사메타손을 수용하는 웰을 포함한다. 플레이트를 37℃에서 밤새(15 내지 18시간) 항온처리하고, 상등액을 항온처리 후반부에 채취한다. 상등액 내의 에스트라디올은 제조 지시에 따라 에스트라디올에 대해 ELISA 키트(ALPCO에 의해 제조됨, American Laboratory Products로부터 구입, 카탈로그 번호 제020-DR-2693호)를 사용하여 측정한다. 에스트라디올의 양은 각각의 웰에서 ELISA 시그널에 반비례한다. 시험 화합물에 의한 아로마타제 유도 정도는 덱사메타손에 대한 상대적인 비율로서 표현된다. 시험 화합물의 EC50 값은 비선형 곡선 핏팅에 의해 유도된다.
2. 섬유모세포에서 IL-6 생성의 억제(상호억제에 대한 세포 검정)
사람 음경 포피 섬유모세포는 전구-염증성 사이토카인 IL-1에 의한 자극에 대한 반응에서 IL-6을 생성한다. IL-6의 생성에 의해 측정된 이러한 염증 반응은 글루코코르티코이드 수용체(GR)에 대한 합성 리간드인 덱사메타손에 의해 효율적으로 억제될 수 있다. GR에 대한 결합을 나타내는 화합물을 사람 음경 포피 섬유모세포에서 IL-6 생성을 억제하는 이들의 능력에 대해 평가한다.
사람 음경 포피 섬유모세포(ATCC 카탈로그 제CRL-2429호)를 숯 여과된 10% FBS(Clonetech 카탈로그 번호 제SH30068호)와 젠타마이신(GibcoBRL Life Technologies, 카탈로그 번호 제15710-064호)으로 보충된 이스코브 개질된 둘베코 배지(GibcoBRL Life Technologies, 카탈로그 번호 제12440-053호)에서 사용 전날에 웰당 5,000개 세포로 96 웰 플레이트에서 플레이팅시킨다. 다음 날, 웰 속의 배지를 신선한 배지로 대체한다. 세포를 웰당 총 용적 200㎕에서 최종 농도 1ng/mL의 IL-1(rhIL-1α, R & D Systems 카탈로그 제200-LA호) 및 최종 농도 10-5 내지 10-8M의 시험 화합물로 처리한다. 샘플을 복제한다. 기본 대조군 웰은 시험 화합물 또는 IL-1을 수용하지 않는다. 양성 대조군 웰은 IL-1만을 수용하고, 최대(또는 100%)량의 IL-6 생성을 나타낸다. 플레이트를 37℃에서 밤새(15 내지 18시간) 항온처리하고, 상등액을 항온처리 후반부에 채취한다. 상등액 내의 IL-6 수준은 제조 지시에 따라 IL-6에 대해 ELISA 키트(오스트리아 비엔나 소재의 MedSystems Diagnostics GmbH, 카탈로그 제BMS213TEN호)를 사용하여 측정한다. 시험 화합물에 의한 IL-6의 억제 정도는 양성 대조군에 대해 상대적인 비율로 표현된다. 시험 화합물의 IC50 값은 비선형 곡선 핏팅에 의해 유도된다.
글루코코르티코이드 수용체에 대한 화합물 결합의 효능제 또는 길항제 활성 평가는 임의의 분석에 의해 측정될 수 있다.
3. 랫트 간암종 세포에서 티로신 아미노트랜스퍼라제(TAT)의 조절
랫트 간암종 세포에서 티로신 아미노트랜스퍼라제(TAT)의 유도시 효능제 또는 길항제 활성에 대한 화합물의 시험
H4-II-E-C3 세포를 10% 열 불활성화된 FBS 및 1% 불필수 아미노산을 함유하는 MEM 배지에서 96 웰 플레이트(20,000개 세포/100㎕/웰)에서 밤새 항온처리하였다. 다음 날, 세포를 소정의 농도의 덱사메타손 또는 시험 화합물(DMSO에 용해되어 있음, 최종 DMSO 농도: 0.2%)로 18시간 동안 자극하였다. 대조군 세포를 0.2% DMSO로 처리하였다. 18시간 후에, 세포를 0.1% 트리톤 X-100을 함유하는 완충액에 용해시키고, TAT 활성은 티로신과 α-케토글루타레이트를 기질로서 사용하여 광도 검정시 측정하였다.
길항제 활성을 측정하기 위해, 시험 화합물을 세포에 적용하기 직전에 덱사메타손(농도 범위: 3 x 10-9 내지 3 x 10-8M)을 첨가하여 간암종 세포를 미리 자극하였다. 스테로이드 비특이적 GR/PR 길항제 미페프리스톤을 대조군으로서 사용하였다.
4. 헬라 세포에서 MMTV-Luc 유도의 조절
헬라 세포에서 MMTV-(쥐 유방 종양 바이러스)의 자극시 효능제 또는 길항제 활성에 대한 화합물의 시험
선택적 항생제 GENETICINR에 대한 내성을 항상성으로 발현하는 루시퍼라제 유전자(Norden, 1998) 및 pcDNA3.1 플라스미드(Invitrogen) 앞에 클로닝된 MMTV-LTR(전사 개시 위치에 대해 -200 내지 +100)의 분획을 함유하는 pHHLuc-플라스미드로 헬라 세포를 안정하게 동시 형질감염시켰다. MMTV-프로모터의 가장 우수하게 유도된 클론을 선택하고 추가의 시험에 사용하였다.
세포를 페놀 레드를 사용하지 않고 3% CCS(숯 처리한 송아지 혈청)로 보충된 DMEM 배지에서 밤새 배양한 다음, 96 웰 프레이트(15,000개 세포/100㎕/웰)로 옮겼다. 다음 날, MMTV-프로모터의 활성을 DMSO(최종 농도: 0.2%)에 용해되어 있는 시험 화합물 또는 덱사메탄손을 첨가함으로써 자극하였다. 대조군 세포를 DMSO만으로 처리하였다. 18시간 후에, 세포를 세포 용해제(Promega, 카탈로그 제E1531호)로 용해시키고, 루시퍼라제 분석 시약(Promega, 카탈로그 제E1501호)을 첨가하고, 발광계(오펜버그 소재의 BMG)를 사용하여 백열 발광을 측정하였다.
길항제 활성을 측정하기 위해, 시험 화합물을 세포에 적용하기 직전에 덱사메타손(3 x 10-9 내지 3 x 10-8M)을 첨가함으로써 MMTV-촉진제를 미리 자극하였다. 스테로이드 비특이적 GR/PR 길항제 미페프리스톤을 대조군으로서 사용하였다.
5. U937 세포에서 IL-8 생성의 조절
U-937 세포에서 LPS-유도된 IL-8 분비의 GR-매개된 억제시 효능제 또는 길항제 활성에 대한 화합물 시험
U-937 세포를 10% CCS(숯 처리한 송아지 혈청)를 함유하는 PRMI1640 배지에서 2 내지 4일 동안 항온처리하였다. 세포를 96 웰 플레이트(40,000개 세포/100㎕/웰)로 옮기고, 덱사메타손 또는 시험 화합물(DMSO에 용해되어 있음, 최종 농도: 0.2%)의 존재하에 또는 부재하에 LPS(PBS에 용해되어 있음) 1㎕/mL로 자극하였다. 대조군 세포를 0.2% DMSO로 처리하였다. 18시간 후에, 세포 상등액 내의 IL-8의 농도를 ELISA사의 "OptEIA 사람 IL-8 세트"(Pharmingen, 카탈로그 제2654KI)를 사용하여 측정하였다.
길항제 활성을 측정하기 위해, 시험 화합물을 세포에 적용하기 직전에 덱사메타손(3 x 10-9 내지 3 x 10-8M)을 첨가하여 LPS 유도된 IL-8 분비를 억제시켰다. 스테로이드 비특이적 GR/PR 길항제 미페프리스톤을 대조군으로서 사용하였다.
6. 헬라 세포에서 ICAM-Luc 발현의 조절
헬라 세포에서 ICAM-프로모터의 TNF-α-유도된 활성의 억제시 효능제 또는 길항제 활성에 대한 화합물 시험
항생제 GENETICINR에 대한 내성을 항상성으로 발현하는 루시퍼라제 유전자 및 pcDNA3.1 플라스미드(Invitrogen) 앞에 클로닝된 사람 ICAM-프로모터(전사 개시 위치에 대해 -1353 내지 -9, Ledebur and Parks, 1995) 1.3kb의 단편을 함유하는 플라스미드로 헬라 세포를 안정하게 동시 형질감염시켰다. ICM-촉진제를 가장 우수하게 유도하는 클론을 선택하고 추가의 시험에 사용하였다. 세포를 3% CCS로 보충한 DMEM 배지에서 96 웰 플레이트(15,000개 세포/100㎕/웰)로 옮겼다. 다음 날, 재조합 TNF-α(R & D System, 카탈로그 제210-TA호) 10ng/mL를 첨가함으로써 ICAM-촉진제의 활성을 유도하였다. 동시에, 세포를 시험 화합물 또는 덱사메타손(DMSO에 용해되어 있음, 최종 농도: 0.2%)으로 처리하였다. 대조군 세포를 DMSO만으로 처리하였다. 18시간 후에, 세포를 세포 용해제(Promega, 카탈로그 제E1531호)로 용해시키고, 루시퍼라제 분석 시약(Promega, 카탈로그 제E1501호)을 첨가한 다음, 발광계(오펜버그 소재의 BMG)를 사용하여 백열 발광을 측정하였다.
길항제 활성을 측정하기 위해, ICAM-프로모터의 시험 화합물을 세포에 적용하기 직전에 덱사메타손(3 x 10-9 내지 3 x 10-8M)을 첨가함으로써 TNF-α-유도된 활성을 억제시켰다. 스테로이드 비특이적 GR/PR 길항제 미페프리스톤을 대조군으로서 사용하였다.
일반적으로, 상기 검정에서 바람직한 유효 범위는 0.1nM 내지 10μM, 보다 바람직하게는 0.1nM 내지 1 μM, 가장 바람직하게는 0.1 내지 100nM의 범위이다.
본 발명의 대표적인 화합물을 시험하였고, 이는 하나 이상의 상기 검정에서 글루코코르티코이드 수용체 기능에 대한 조절제로서의 활성을 나타내었다. 예를 들면, 본 발명의 다음의 화합물은 GR 결합 검정시 활성이 강력함이 입증되었다:
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리이소프로필벤젠설폰아미드;
2,4,6-트리클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리이소프로필벤젠설폰아미드
4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
2,4,6-트리클로로-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)프로필]벤젠설폰아미드;
N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)프로필]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드; 및
N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드.
또한, 다음의 본 발명의 화합물을 시험하였고, 이는 1개 이상의 상기 검정에서 글루코코르티코이드 수용체 기능의 효능제로서의 활성을 나타내었다:
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드.
추가로, 다음의 본 발명의 화합물을 시험하였고, 이는 1개 이상의 상기 검정에서 글루코코르티코이드 수용체 기능의 길항제로서의 활성을 나타내었다:
2-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-6-메틸벤젠설폰아미드;
2,6-디클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
2,4,6-트리클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리이소프로필벤젠설폰아미드; 및
4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드.
또한, 본 발명은 환자에게 본 발명에 따르는 화합물을 투여함을 포함하여, 환자의 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하는 방법을 제공한다. 환자에게서 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하는 목적이 질환 상태 또는 증상을 치료하는 것인 경우, 당해 투여는 바람직하게는 치료학적 또는 약제학적 유효량의 본 발명에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물을 포함한다. 환자에게서 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하는 목적이 진단 또는 기타 목적(예를 들면, 치료를 위한 환자의 적합성 또는 본 발명에 따르는 화합물의 다양한 준 치료학적 용량에 대한 환자의 민감성을 측정하기 위한)을 위한 것이라면, 당해 투여는 바람직하게는 유효량, 즉, 목적하는 효과 또는 조절 정도를 수득하는데 필요한 양의 본 발명에 따르는 화합물을 포함한다.
치료학적 사용 방법
위에서 지적한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하는데 유용하다. 이러한 경우에, 당해 화합물들은 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개되거나 글루코르티코이드 수용체 기능의 조절로부터 수혜를 받을 수 있는 질환 상태 및 증상을 치료하는데 치료학적 용도를 갖는다.
본 발명의 화합물이 글루코르티코이드 수용체 기능을 조절함으로써, 당해 화합물들은 매우 유용한 소염 활성 및 항알러지 활성, 면역 억제 활성 및 항증식 활성을 갖고, 이들은 특히 하기 제시된 바와 같이 약제학적 조성물 형태의 약제로서 질환 상태 및 증상을 치료하기 위해 환자에게 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 효능제는 염증, 알러지 및/또는 증식 과정을 수반하는 하기 질환 상태 또는 증상을 치료하기 위한 약제로서 환자에게 사용될 수 있다:
(i) 폐 질환: 임의의 기원의 만성, 폐색성 폐 질환, 특히 기관지 천식 및 만성 폐색성 폐 질환(COPD); 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS); 기관지확장증; 다양한 기원의 기관지염; 모든 형태의 제한성 폐 질환, 특히 알러지성 폐포염; 모든 형태의 폐 부종, 특히 독성 폐 부종; 임의의 기원의 모든 형태의 간질성 폐 질환, 예를 들면, 방사성 폐렴; 및 육아종 및 육아종증, 특히, 보에크 질환;
(ii) 류마티스 질환 또는 자가면역 질환 또는 관절 질환: 모든 형태의 류마티스 질환, 특히, 류마티스 관절염, 급성 류마티스 발열 및 류마티스성 다발성 근육통; 반응성 관절염; 류마티스성 연조직 질환; 또 다른 기원의 염증 연조직 질환; 퇴행성 관절 질환(관절)에서 관절 증상 외상 관절염; 임의의 기원의 콜라게노스증, 예를 들면, 전신성 홍반 낭창, 피부화 경증, 다발성근염, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 스틸 질환 및 펠티 증후군;
(iii) 알러지 질환: 모든 형태의 알러지 반응, 예를 들면, 혈관신경성 부종, 건초열, 곤충 물림, 약제, 혈액 유도체, 조영제 등에 대한 알러지 반응, 과민성 쇼크(아나필락시스), 두드러기, 혈관신경성 부종 및 접촉 피부염;
(iv) 혈관염 질환: 결절 동맥염, 결절다발 동맥염, 동맥염 측두근, 베그너 육아종증, 거대 세포 관절염 및 홍반 동맥염;
(v) 피부 질환: 아토피성 피부염, 특히, 어린이에게 있어서; 건선; 모공성 홍색 비강진; 다양한 병독(예를 들면, 방사선, 화학물질, 화상 등)에 의해 유발되는 홍반 질환 등; 물집 피부증; 리케노이드 복합체 질환; 소양증(예를 들면, 알러지 기원의); 지루성 피부염; 장미여드름; 심상성 천포창; 삼출성 다형 홍반; 귀두염; 질염; 모발 손실(원형 탈모증) 및 피부 T 세포 림프종;
(vi) 신장 질환: 신증후군 및 모든 유형의 신장염, 예를 들면, 사구체신염;
(vii) 간 질환: 급성 간 세포 붕괴; 다양한 기원의 급성 간염, 예를 들면, 바이러스, 독성, 약물 유도된 간염; 및 만성적 공격성 및/또는 만성적 간헐성 간염;
(viii) 위장 질환: 염증 장 질환, 예를 들면, 국부 장염(크론 질환); 결장염 궤양; 위염; 소화성 식도염(역류 식도염); 및 기타 기원의 위장염, 예를 들면, 비열대 스프루;
(ix) 직장병 질환: 항문 습진; 열창; 치질 및 특발성 직장염;
(x) 안구 질환: 알러지성 각막염, 포도막염 또는 홍채염; 결막염; 안건염; 신경염; 맥락막염 및 교감눈염증;
(xi) 귀, 코 및 목구멍(ENT) 영역의 질환: 알러지 비염 또는 건초열; 예를 들면, 접촉 습진, 감염 등에 의해 발병된 이염; 및 중이염;
(xii) 신경 질환: 뇌 부종, 특히 종양 관련 뇌 부종; 다발성 경화증; 급성 뇌염; 수막염; 급성 척수 손상; 중풍 및 다양한 형태의 발작, 예를 들면, 끄덕임 연축;
(xiii) 혈액 질환: 후천성 용혈성 빈혈 및 특발성 저혈속발증;
(xiv) 종양 질환: 급성 림프성 백혈병; 악성 림프종; 림프과립증; 림프육아종, 광범위한 전이, 특히 포유동물, 기관지 및 전립선 암종;
(xv) 내분비 질환: 내분비 돌출증; 내분비 오비토파티증; 갑상샘중독 위험; 갑상샘염 드 쿠에르베인(Thyroiditis de Quervain); 하시모토 갑상샘염; 모르부스 베이스도우; 육아종 갑상샘염; 갑상샘종 림프종증 및 그레이브 질환;
(xvi) 기관 및 조직 이식 및 이식체 대 숙주 질환;
(xvii) 격심한 쇼크 상태, 예를 들면, 패혈성 쇼크, 과민성 쇼크 및 전신 염증 반응 증후군(SIRS);
(xviii) 대체 요법: 선천성 1차 부신 부전증, 예를 들면, 부신성기증후군; 후천성 1차 아드레날린 부전증, 예를 들면, 애디슨 질환, 자가면역 부신염, 후 감염증, 종양, 전이 등; 선천성 2차 부신 부전증, 예를 들면, 선천성 뇌하수체저하증 및 후천성 2차 부신 부전증, 예를 들면, 후 감염, 종양 및 전이등;
(xix) 염증 기원 통증, 예를 들면, 요통 및
(xx) 제I형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병), 골 관절염, 길레인-바레 증후군, 재발 협착증후 경피경관혈관성형술, 알츠하이머 질환, 급성 및 만성 통증, 죽상경화증, 재관류 손상, 골 재흡수 질환, 울혈성 심장부전, 심근 경색, 열 손상, 외상 수반 다발성 기관 손상, 급성 화농성 수막염, 괴사 장염 및 혈액투석, 백혈구 성분채집술 및 과립구 수혈과 관련된 증후군.
추가로, 본 발명에 따르는 화합물은 합성 글루코코르티코이드[참조: 예를 들면, H. J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology, and Therapeutic Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998, 이의 전문이 본원의 참조문헌으로 인용되어 있음]로 치료되어 왔었고 치료되고 있거나 치료될 것 중에서 언급되지 않은 기타 질환 상태 또는 증상 중의 어느 하나를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 상기 언급한 증상 (i) 내지 (xx)의 대부분 또는 모든 증상들은 문헌[참조: H. J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien]에 상세하게 기재되어 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 배경에서 언급된 것을 포함하여 상기 열거된 질환 또는 본원에서 언급되거나 논의된 질환들 이외의 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
완전 길항제이든 부분 길항제이든 상관없이 본 발명에 따르는 길항제 화합물은 제한없이 하기의 질환 상태 또는 증상의 치료용 약제로서 환자에게 사용할 수 있다: 제II형 당뇨병(비인슐린 의존성 당뇨병); 비만; 심혈관 질환; 고혈압; 죽상경화증; 신경 질환, 예를 들면, 정신병 및 우울증; 부신 및 뇌하수체 종양; 녹내장 및 뇌하수체 선종과 같은 ACTH 분비 종양계 쿠슁(Cushing) 증후군. 특히, 본 발명의 화합물은 비만 및 고혈압, 죽상경화증 및 기타 심혈관 질환과 같은 탈조절된 지방산 대사와 관련된 모든 질환-상태 및 증상을 치료하는데 유용하다. GR 길항제인 본 발명의 화합물을 사용하여, 탄수화물 대사 및 지방산 대사 둘 다를 길항시키는 것이 가능해야만 한다. 따라서, 본 발명의 길항제 화합물은 탄수화물, 단백질 및 지질 대사의 증가와 관련된 모든 질환-상태 및 증상을 치료하는데 유용하고 근육 약화(단백질 대사의 예로서)와 같은 이화작용을 유도하는 질환 상태 및 증상을 포함한다.
진단에 사용하기 위한 방법
또한, 본 발명의 화합물은 진단 용도 및 경쟁 결합 분석에서 표준물로서 상업적 및 기타 목적을 위해 사용될 수 있다. 당해 용도에서, 본 발명의 화합물은 화합물 형태 자체로서 사용될 수 있거나 이들은 방사선동위원소, 발광 표지, 형광 표지 등을 부착시켜 개질시킴으로써 방사성동위원소 탐침, 발광 탐침 또는 형광 탐침을 수득할 수 있고, 이것은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 이의 전문이 본원에 참조문헌으로 인용된 문헌[참조: Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6th Edition, R. P. Haugland(ed.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity. W. T. Mason(ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E. C. Hulme(ed.), Oxford: IRL Press, 1992]에 개략되어 있다.
일반적인 투여 및 약제학적 조성물
약제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 전형적으로 약제학적 조성물 형태로 투여된다. 당해 조성물은 약제 분야에서 익히 공지되어 있는 과정을 사용하여 제조될 수 있고, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나, 본 발명의 화합물의 안정성을 증가시켜 특정 양태에서 이들을 함유하는 약제학적 조성물의 투여를 촉진시키고 용해 또는 분산을 증가시키고 억제활성을 증가시키며 보조 치료 등을 제공하는 보조제와 배합하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 이들 자체로서 또는 본 발명에 따르는 기타 활성 물질과 배합하여, 임의로는 또한 기타 약리학적 활성 물질과 배합하여 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 치료학적 또는 약제학적 유효량으로 투여되지만, 진단 또는 기타 목적을 위해서는 보다 낮은 양으로 투여될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 글루코르티코이드 또는 코르티코스테로이드와 배합되는 것이 유용하다. 상기 지적된 바와 같이, 다양한 면역 및 염증 질환을 위한 표준 치료법은 면역학적 및 염증 반응을 억제하는 능력을 갖는 코르티코스테로이드의 투여를 포함한다[참조: A. P. Truhan etal., Annals of Allergy, 1989, 62, pp. 375-391; J. D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, pp. 111-134; R. P.Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol., 1992, 4, pp. 325-331; M. H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, pp. 183-190; W. Sterry, Arch. Dermatol. Res. , 1992, 284(Suppl.), pp. S27-S29]. 그러나, 치료학적으로 유리한 반면, 코르티코스테로이드의 사용은 다수의 부작용과 관련되어 있고 이들 부작용은 약하거나 능히 생명에 위협적일 수 있고, 특히 장기간 및/또는 고투여량으로 스테로이드를 사용하는 경우 그렇다. 따라서, 보다 낮은 유효량의 코르티코스테로이드("스테로이드 비축 효과"로 언급됨)를 사용할 수 있는 방법 및 조성물이 원치 않는 부작용을 피하기 위해 매우 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물은 목적하는 치료학적 효과를 성취하면서 글루코코르티코이드 또는 코르티코스테로이드를 보다 낮은 투여량으로 사용하고 투여 횟수를 적게 하여 당해 스테로이드 비축 효과를 제공한다.
순수한 형태 또는 적당한 약제학적 조성물 형태로서의 본 발명의 화합물의 투여는 약제학적 조성물의 투여의 수용되는 방식 중의 어느 하나를 사용하여 수행될 수 있다. 따라서, 투여는, 예를 들면, 경구적으로, 구강(예를 들면, 설하), 비강, 비경구, 국소적으로, 경피적으로, 질내로 또는 직장으로 수행될 수 있고, 고체, 반고체, 동결건조된 분말 또는 액체 투여 형태, 예를 들면, 정제, 좌제, 환제, 연질 탄성 및 경질 겔라틴 캡슐제, 산제, 액제, 현탁제 또는 에어로졸 등의 형태를 취할 수 있고, 바람직하게는 정확한 투여량의 단순한 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제 및 활성제로서 본 발명의 화합물을 포함하고, 추가로 기타 약제, 약제학적 제제, 담체, 보조제, 희석제, 비히클 또는 이의 배합물을 포함할 수 있다. 당해 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 부가제 뿐만 아니라, 다양한 방식 또는 투여를 위한 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 당해 분야의 상황은 다음의 문헌에 의해 입증되며, 이들 문헌은 당해 기술분야의 상황을 보다 잘 기재하기 위해 이의 전문이 본원에 참조로서 인용된다( 예를 들면, 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro(ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash(eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A. H. Kibbe(ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H. C. Ansel and N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990]).
당해 기술분야의 숙련가는, 제형이 효과적이기 위해 요구되는 적합한 물리적 특성(예를 들면, 수용성)을 갖는 특정 약제학적 제형으로 사용되는 본 발명의 화합물의 형태(예: 염)를 선택할 것으로 예상한다.
구강(설하) 투여를 위해 적합한 약제학적 조성물은, 통상적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 방향 기재내에 본 발명의 화합물을 포함하는 로젠지제 및 겔라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기재내에 화합물을 포함하는 파스틸을 포함한다.
비경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함한다. 이들 제제는 바람직하게 정맥내로 투여되지만, 투여는 피하, 근육내 또는 표피내 주사에 의해 수행될 수도 있다. 주사용 약제학적 제형은 통상적으로 주사용 멸균 식염수, 인산 완충 식염수, 유질의 현탁제 또는 당해 분야에 공지되어 있는 기타 주사용 담체를 기초로 하고 일반적으로 멸균되고 혈액과 등장이 되도록 한다. 따라서, 주사용 약제학적 제제는 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 고정유(예를 들면, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드), 지방산(예를 들면, 올레산)등을 포함하는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 당해 주사용 약제학적 제형은 적합한 분산제 또는 세팅제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 분야에 따라 제형화된다. 주사용 조성물은 일반적으로 본 발명의 화합물 0.1 내지 5% w/w를 함유한다.
화합물의 경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립을 포함한다. 당해 경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을, 예를 들면, 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 예비 겔라틴화된 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈쿰, 셀룰로스 에테르 유도체, 글루코스, 겔라틴, 슈크로스, 시트레이트, 프로필 겔레이트 등과 같은 통상적으로 사용되는 부형제 중의 어느 하나와 혼입시켜 제형화한다. 당해 고체 약제학적 제제는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있는 바와 같이 소장의 pH 변화를 기준으로한 투여 형태로부터의 pH 민감성 방출, 정제 또는 캡슐제의 느린 부식, 제형의 물리적 특성을 기준으로한 위에서의 체류, 장관의 점막에 대한 투여 형태의 생접착 또는 투여 형태로부터 활성 약제의 효소적 방출을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다수의 기작에 의해 위장관으로 약제를 장기간 또는 지속적으로 전달하는 제형을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여용 액체 투여형은 에멀젼, 마이크로에멀젼, 액제, 현탁제, 시럽 및 엘릭서를 포함하고, 임의로 담체내에 예를 들면, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤 및 에탄올 등을 함유한다. 또한, 이들 조성물은 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제 및 향제와 같은 추가의 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제, 액제, 분무제, 흡입제, 안연고, 안구 또는 귀 적가제, 함침된 드레싱 및 에어로졸을 포함하고, 방부제, 약제 침투를 도와주는 용매 및 연고 및 크림내 윤할제와 같은 적합한 통상적인 부가제를 포함할 수 있다. 국소적 적용은 통상적인 의학적 고려 사항에 따라 1일당 1회 이상 수행될 수 있다. 추가로, 본 발명의 바람직한 화합물은 적합한 비강내 비히클을 국소적으로 사용하여 비강내 형태로 투여될 수 있다. 또한, 당해 제제는 혼화성의 통상적인 담체, 예를 들면, 크림 또는 연고 기재 및 로션용 에탄올 또는 올레일 알콜을 포함할 수 있다. 당해 담체는 제형을 기준으로 하여, 약 1% 내지 약 98%로 제공될 수 있고 보다 통상적으로는 이들은 제형을 기준으로 하여, 약 80% 이하를 차지한다.
경피 투여도 가능하다. 경피 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 장시간동안 수용자의 상피에 밀접하게 접착되어 유지되도록 적용되는 분리된 패취제로서 제공될 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여하기 위해, 당해 투여는 물론 투여 섭생 전반에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적일 것이다. 당해 패취제는 적합하게 임의로 완충된 수용액내에 본 발명의 화합물을 포함하거나 접착제내에 용해되고/되거나 분산되거나 중합체내에 분산된 본 발명의 화합물을 포함한다. 활성 화합물의 적합한 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 3% 내지 15%이다.
흡입 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 통상적으로 추진 가스를 요구하지 않는 펌프 분무 장치 또는 가압된 팩으로부터 또는 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 테트라플루오로에탄, 헵타플루오로프로판, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스와 같은 적합한 추진제를 사용하는 연무기로부터 에어로졸 분무 형태로 간편하게 전달된다. 임의의 경우, 에어로졸 분무 투여량 단위는 수득한 계량된 투여 흡입기(MDI)가 재생 및 조절된 방식으로 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 사용될 수 있는 계량된 양을 전달하도록 밸브를 제공함에 의해 결정될 수 있다. 당해 흡입기, 연무기 또는 분사기 장치는 선행 기술분야, 예를 들면, 본원에 각각 이의 전문이 참조문헌으로 인용된 문헌[참조: PCT 국제 공보 제WO 97/12687호(특히 이의 도 6, 이는 시판중인 RESPIMATR 분무기를 기본으로 함); WO 제94/07607호; WO 제97/12683호 및 제WO 97/20590호]에 공지되어 있다.
직장 투여는 화합물이 저융점 수용성 또는 불용성 고체(예를 들면, 지방, 코코아 버터, 글리세린화된 겔라틴, 수소화된 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르 등)와 혼합된 단위 투여 좌제를 사용하여 수행될 수 있다. 활성 화합물은 통상적으로 약 0.05 내지 10중량%의 미량 성분이고, 나머지는 기제 성분이다.
상기 모든 약제학적 조성물에서, 본 발명의 화합물은 허용되는 담체 또는 부형제와 제형화된다. 물론, 사용되는 담체 또는 부형제는 조성물의 기타 성분과 혼화성이고 환자에게 해롭지 않아야 한다는 의미에서 허용가능해야만 한다. 담체 또는 부형제는 고체 또는 액체일 수 있거나 둘 다일 수 있고, 바람직하게 본 발명의 화합물과 함께, 예를 들면, 활성 화합물 0.05중량% 내지 95중량%를 함유할 수 있는 정제와 같은 단위 투여 조성물로서 제형화된다. 당해 담체 또는 부형제는 불활성 충전제 또는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 용액 지연제, 재흡수 촉진제, 흡수제 및 착색제를 포함한다. 적합한 결합제는 전분, 겔라틴, 천연 당(예를 들면, 글루코스 또는 β-락토스, 옥수수 감미제), 천연 및 합성 고무(아카시아, 트라가칸트) 또는 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 고무등을 포함한다.
일반적으로, 1일 치료학적 유효 투여량은 1일당 체중 1kg당 본 발명의 화합물 약 0.001mg 내지 약 15mg이고 바람직하게는 1일당 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 10mg이고 가장 바람직하게는 1일당 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 1.5mg이다. 예를 들면, 70kg의 사람에게 투여하기 위한 투여 범위는 1일당 본 발명의 화합물의 1일당 약 0.07mg 내지 약 1050mg이고, 바람직하게는 1일당 약 7.0mg 내지 약 700mg이고, 가장 바람직하게는 1일당 약 7.0mg 내지 약 105mg이다. 임의의 정도의 통상적인 투여량 최적화가 최적의 투여 수준 및 패턴을 결정하기 위해 요구될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 상기한 첨가제 등을 모두 포함한다.
약제학적 제형의 실시예
A. 정제
성분 정제당 양(mg)
활성 물질 100
락토스 140
옥수수 전분 240
폴리비닐피롤리돈 15
마그네슘 스테아레이트 5
총 500
미세하게 분쇄된 활성 물질, 락토스 및 몇몇 옥수수 전분을 함께 혼합한다. 혼합물을 스크리닝하고, 물 속에서 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤화시킨 다음, 혼련하고, 습윤-과립화한 다음, 건조시킨다. 과립, 잔류 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 스크리닝하고, 함께 혼합한다. 혼합물을 압축하여 적합한 형태와 크기의 정제로 제조한다.
B. 정제
성분 정제당 양(mg)
활성 물질 80
락토스 55
옥수수 전분 190
폴리비닐피롤리돈 15
마그네슘 스테아레이트 2
미세결정질 셀룰로스 35
나트륨-카복실메틸 전분 23
총 400
미세하게 분쇄된 활성 물질, 몇몇 옥수수 전분, 미세결정질 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 혼합물을 스크리닝한 다음, 잔류 옥수수 전분 및 물로 후처리하여 과립을 형성하는데, 이를 건조시키고 스크리닝한다. 나트륨-카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합한 다음, 혼합물을 압축하여 적합한 형태와 크기의 정제를 형성한다.
C. 제피 정제
성분 정제당 양(mg)
활성 물질 5
락토스 30
옥수수 전분 41.5
폴리비닐피롤리돈 3
마그네슘 스테아레이트 0.5
총 90
활성 물질, 옥수수 전분, 락토스 및 폴리비닐피롤리돈을 철저히 혼합하고, 물을 가하여 습윤화시킨다. 습윤 질량을 1mm 메쉬 크기의 체로 통과시키고, 약 45℃에서 건조시킨 다음, 과립을 동일한 스크린으로 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 후에, 직경이 6mm인 볼록형 정제 코어를 타정기에서 압축시킨다. 이와 같이 제조한 정제 코어를 필수적으로 당과 활석으로 이루어진 피복물로 공지된 방식으로 제피한다. 완성된 제피 정제를 왁스로 연마한다.
D. 캡슐제
성분 캡슐당 양(mg)
활성 물질 50
옥수수 전분 268.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
총 320
물질 및 옥수수 전분을 혼합하고, 물을 가하여 습윤화시킨다. 습윤 질량을 스크리닝하고, 건조시킨다. 무수 과립을 스크리닝하고 스테아레이트와 혼합한다. 완성된 혼합물을 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐로 팩킹한다.
E. 앰풀 용액
성분 앰풀당 양
활성 물질 50mg
염화나트륨 50mg
주사용수 5mL
활성 물질을 이 자체의 pH 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 등장액으로 만들기 위해 염화나트륨을 첨가한다. 수득한 용액을 여과하여 발열물질을 제거하고, 여액을 무균 상태하에 앰풀로 옮긴 다음, 멸균하고 융합시켜 밀봉한다. 앰플은 활성 물질을 5mg, 25mg 및 50mg 함유한다.
F. 좌제
성분 좌제당 양(mg)
활성 물질 50
고체 지방 1650
총 1700
경화 지방을 용융시킨다. 40℃에서, 분쇄된 활성 물질을 이에 균일하게 분산시킨다. 혼합물을 38℃로 냉각시키고, 약간 냉각된 좌제 금형에 부어넣는다.
G. 계량식 에어로졸
성분 양
활성 물질 0.005
소르비탄 트리올리에이트 0.1
모노플루오로트리클로로메탄 및 디플루오로디클로로메탄(2:3) 100까지
현탁액을 계량용 밸브를 갖춘 통상의 에어로졸 용기 내로 옮긴다. 바람직하게는, 분무당 현탁액 50㎕를 이동시킨다. 또한, 활성 물질은, 경우에 따라, 더 높은 용량(예: 0.02중량%)으로 계량될 수 있다.
H. 흡입용 분말
성분 양
활성 물질 1.0mg
락토스 일수화물 25mg까지
I. 흡입용 분말
성분 양
활성 물질 2.0mg
락토스 일수화물 25mg까지
J. 흡입용 분말
성분 양
활성 물질 1.0mg
락토스 일수화물 5mg까지
K. 흡입용 분말
성분 양
활성 물질 2.0mg
락토스 일수화물 5mg까지
실시예 H, I, J 및 K에서, 흡입용 분말은 개별적인 성분과 함께 혼합함로써 통상의 방식으로 제조된다.

Claims (27)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소, 또는 각각 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 하이드록시, 할로겐 또는 옥소 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 C1-C5 알킬이고;
    R2는 각각 1개 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 C1-C5 알킬, 카보사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹[여기서, R2의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, C1-C5 알킬아미노카보닐, C1-C5 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 단일 또는 이중 치환된다), 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의 치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 임의 산화된다)이고, 여기서, R2의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 단일 또는 이중 치환된다) 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된다]이고 ,
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, C1-C5 알킬아미노카보닐, C1-C5 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 단일 또는 이중 치환된다), 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의 치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 임의 산화된다)이고, 여기서, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환되고,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 각각 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 C1-C5 알킬[여기서, R7 및 R8의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, C1-C5 알킬아미노카보닐, C1-C5 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 단일 또는 이중 치환된다), 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의 치환된다), C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 임의 산화된다)이고, 여기서, R7 및 R8의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된다]이고,
    R9 및 R10은 각각 수소, 또는 각각 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 C1-C5 알킬[여기서, R9 및 R10의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, C1-C5 알킬아미노카보닐, C1-C5 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 단일 또는 이중 치환된다), 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의 치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 임의 산화된다)이고, 여기서, R9 및 R10의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된다]이고,
    X는, X에 대한 임의의 결합이 존재하지 않는 경우 1개 또는 2개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 CH2 그룹 또는 1개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 NH 그룹이거나, X에 대한 임의의 결합이 존재하는 경우 1개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 CH 그룹 또는 N이고,
    Y는, Y에 대한 임의의 결합이 존재하지 않는 경우 1개 또는 2개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 CH2 그룹 또는 1개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 NH 그룹이거나, Y에 대한 임의의 결합이 존재하는 경우 1개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 CH 그룹 또는 N(여기서, X 및 Y의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸이다)이고,
    여기서, 각각의 대쉬 라인은 임의의 결합을 나타내지만, 단, 화학식 I의 화합물에는 임의의 결합이 존재하지 않거나 하나 존재한다.
  2. 제1항에 있어서, X가 NH 그룹이고 Y가 CH 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 수소, 또는 각각 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 하이드록시, 할로겐 또는 옥소 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 C1-C5 알킬이고;
    R2는 각각 1개 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 C1-C5 알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴 그룹[여기서, R2의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 단일 또는 이중 치환된다) 또는 C1-C5 알킬티오이고, 여기서, R2의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 단일 또는 이중 치환된다) 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된다]이고,
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 임의 산화된다)이고,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 각각 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 C1-C5 알킬[여기서, R7 및 R8의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 임의 산화된다)이고, 여기서, R7 및 R8의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된다]이고,
    R9 및 R10은 각각 수소, 또는 각각 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 C1-C5 알킬[여기서, R9 및 R10의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 임의 산화된다)이고, 여기서, R9 및 R10의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된다]인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  4. 제2항에 있어서,
    R1은 수소이고,
    R2는 각각 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 그룹[여기서, R2의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 할로겐이고, 여기서, R2의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된다]이고,
    R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 각각 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 C1-C5알킬[여기서, R7 및 R8의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬이고, 여기서, R7 및 R8의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된다]이고,
    R9 및 R10은 각각 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  5. 제2항에 있어서, R1, R2, R7, R8, R9 또는 R10 중 하나 이상이 C1-C5 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  6. 제2항에 있어서, R1, R2, R7, R8, R9 또는 R10 중 2개 이상이 C1-C5 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  7. 제2항에 있어서, R1, R2, R7, R8, R9 또는 R10 중 3개 이상이 C1-C5 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  8. 제2항에 있어서, R2의 각각의 치환체 그룹이 독립적으로 메틸, 메톡시, 클로로, 브로모 또는 디메틸아미노 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의 치환된 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  9. 제2항에 있어서, R2가 C1-C5 알킬, 페닐, 나프틸, 2-티오펜 또는 3-티오펜 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  10. 제2항에 있어서, X 및 Y가 치환되지 않은 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  11. 제2항에 있어서, X 및 Y가 둘 다 CH 또는 CH2 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  12. 제2항에 있어서, X 및 Y가 둘 다 N 또는 NH 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  13. 제2항에 있어서, X 및 Y 중 하나가 CH 또는 CH2 그룹이고 X 및 Y 중 다른 하나는 N 또는 NH 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  14. 제1항에 있어서,
    4-3급-부틸-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    2,5-디클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    4-3급-부틸-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드;
    2,5-디클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드;
    2,5-디클로로-N-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드;
    4-3급-부틸-N-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드;
    2,5-디클로로-N-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드;
    (R)-2-(4-3급-부틸벤젠설포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로피온산 메틸 에스테르;
    4-3급-부틸-N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    4-3급-부틸-N-[1-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드;
    4-3급-부틸-N-[1-하이드록시메틸-2-(1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드;
    5-플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-메톡시벤젠설폰아미드;
    5-디메틸아미노나프탈렌-1-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
    2,4,5-트리클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,3,4,5,6-펜타메틸벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
    3,4-디클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    4-(1,1-디메틸프로필)-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-이소프로필벤젠설폰아미드;
    5-클로로티오펜-2-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
    2-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-6-메틸벤젠설폰아미드;
    4,5-디클로로티오펜-2-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
    3-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-메틸벤젠설폰아미드;
    2,6-디클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    2,4-디클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    5-플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-메틸벤젠설폰아미드;
    2,4,6-트리클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    4-부틸-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리이소프로필벤젠설폰아미드;
    2,5-디브로모-3,6-디플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,3,5,6-테트라메틸벤젠설폰아미드;
    4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
    4-3급-부틸-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)프로필]벤젠설폰아미드;
    2,4,6-트리클로로-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)프로필]벤젠설폰아미드;
    4-3급-부틸-N-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    2,4,6-트리클로로-N-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    4-3급-부틸-N-[1-메틸-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드;
    2,4,6-트리클로로-N-[1-메틸-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드;
    4-3급-부틸-N-[2-(1H-인돌-3-일)-2-메틸프로필]벤젠설폰아미드;
    2,4,6-트리클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-2-메틸프로필]벤젠설폰아미드;
    N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸-벤젠설폰아미드;
    N-[1-하이드록시메틸-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
    2,4,6-트리메틸-N-[1-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드;
    4-3급-부틸-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-N-메틸벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2,4,6,N-테트라메틸벤젠설폰아미드;
    (S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-(2,4,6-트리메틸벤젠설포닐아미노)프로피온산 메틸 에스테르;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
    (R)-3-(1H-인돌-3-일)-2-(2,4,6-트리메틸벤젠설포닐아미노)프로피온산 메틸 에스테르;
    N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)프로필]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
    N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
    N-[2-(4-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
    2,4,6-트리메틸-N-[1-메틸-2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드;
    2,4,6-트리메틸-N-[1-메틸-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6,N-테트라메틸벤젠설폰아미드;
    나프탈렌-1-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
    나프탈렌-2-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
    N-{5-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸설파모일]-4-메틸티아졸-2-일}아세트아미드;
    7-클로로벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
    퀴놀린-8-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-요오도벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4-디니트로벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-니트로벤젠설폰아미드;
    3,5-디클로로-2-하이드록시-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-3-니트로벤젠설폰아미드;
    4-브로모-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    4-플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    4-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    4-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-3-니트로벤젠설폰아미드;
    N-{4-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸설파모일]페닐}아세트아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-니트로벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-메톡시벤젠설폰아미드;
    2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-3-메틸벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-니트로-4-트리플루오로메틸벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-3-트리플루오로메틸벤젠설폰아미드;
    2,3,4-트리클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,5-디메톡시벤젠설폰아미드;
    3,4-디클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    3-클로로-4-플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    4-에틸-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-프로필벤젠설폰아미드;
    4-브로모-2,5-디플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    2-플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸벤젠설폰아미드;
    2,4-디플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    4-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,5-디메틸벤젠설폰아미드;
    2-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    2,5-디클로로티오펜-3-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-메틸-5-니트로벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-트리플루오로메틸벤젠설폰아미드;
    3-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    4,5-디브로모티오펜-2-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
    4-벤젠설포닐티오펜-2-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
    5-브로모-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-메톡시벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-3,4-디메톡시벤젠설폰아미드;
    2,3-디클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    2-브로모-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    5-피리딘-2-일티오펜-2-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
    3-브로모-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-트리플루오로메톡시벤젠설폰아미드;
    3-시아노-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    2-시아노-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-메톡시-5-메틸벤젠설폰아미드;
    2-클로로-4-플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    5-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-메톡시벤젠설폰아미드;
    5-클로로-4-니트로티오펜-2-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
    바이페닐-4-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-(2-니트로페닐)메탄설폰아미드;
    5-브로모티오펜-2-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
    2,6-디플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-메톡시-3,5-디니트로벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-메탄설포닐벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2-메탄설포닐벤젠설폰아미드;
    4-아세틸-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    3,5-디클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-3,5-비스-트리플루오로메틸벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-메틸벤젠설폰아미드;
    3,5-디메틸이속사졸-4-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
    5-벤젠설포닐티오펜-2-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드; 및
    5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-티오설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드 중에서 선택된 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  15. 제1항에 있어서,
    5-디메틸아미노나프탈렌-1-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,3,4,5,6-펜타메틸벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
    2-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-6-메틸벤젠설폰아미드;
    2,6-디클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    2,4,6-트리클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리이소프로필벤젠설폰아미드;
    4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
    4-3급-부틸-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)프로필]벤젠설폰아미드;
    2,4,6-트리클로로-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)프로필]벤젠설폰아미드;
    N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
    N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)프로필]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
    N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
    2,4,6-트리메틸-N-[1-메틸-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드; 및
    2,4,6-트리메틸-N-[1-메틸-2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드 중에서 선택된 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  16. 제1항에 있어서,
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
    2,4,6-트리클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드;
    N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리이소프로필벤젠설폰아미드;
    4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-설폰산[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미드;
    2,4,6-트리클로로-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)프로필]벤젠설폰아미드;
    N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
    N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)프로필]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드;
    N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드; 및
    2,4,6-트리메틸-N-[1-메틸-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]벤젠설폰아미드 중에서 선택된 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  17. 유효량의, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량을 환자에 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 글루코코르티코이드 수용체 작용을 조절하는 방법.
  19. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량을 글루코코르티코이드 수용체 작용에 의해 매개되는 질환-상태 또는 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에게서 글루코코르티코이드 수용체 작용에 의해 매개되는 질환-상태 또는 증상을 치료하는 방법.
  20. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량을 제II형 당뇨병, 비만, 심혈관 질환, 고혈압, 죽상경화증, 신경 질환, 부신 및 뇌하수체 종양 및 녹내장 중에서 선택된 질환-상태 또는 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에게서 제II형 당뇨병, 비만, 심혈관 질환, 고혈압, 죽상경화증, 신경 질환, 부신 및 뇌하수체 종양 및 녹내장 중에서 선택된 질환-상태 또는 증상을 치료하는 방법.
  21. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량을 염증, 알러지 또는 증식성 과정을 특징으로 하는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에게서 염증, 알러지 또는 증식성 과정을 특징으로 하는 질환을 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 질환이 (i) 폐 질환; (ii) 류마티스 질환/자가면역 질환/관절 질환; (iii) 알러지 질환; (iv) 혈관염 질환; (v) 피부 질환; (vi) 신장 질환; (vii) 간 질환; (viii) 위장 질환; (ix) 직장병 질환; (x) 안구 질환; (xi) 귀, 코 및 목구멍(ENT) 영역의 질환; (xii) 신경 질환; (xiii) 혈액 질환; (xiv) 종양 질환; (xv) 내분비 질환; (xvi) 기관 및 조직 이식 및 이식체 대 숙주 질환; (xvii) 격심한 쇼크 상태; (xviii) 대체 요법; 및 (xix) 염증 기원 통증 중에서 선택된 방법.
  23. 제21항에 있어서, 질환이 제I형 당뇨병, 골관절염, 길라인 바레(Guillain-Barre) 증후군, 경피경관심장혈관성형술후 재발협착증, 알츠하이머 질환, 급성 및 만성 통증, 죽상경화증, 재관류 손상, 골 재흡수 질환, 울혈성 심부전증, 심근 경색, 열 손상, 외상후 다발성 기관 손상, 급성 화농성 수막염, 괴사뇌병증 및 혈액투석, 백혈구 성분채집술 및 과립백혈구 수혈과 연관된 증후군으로부터 선택된 방법.
  24. (a) 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염의 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 글루코코르티코이드를 글루코코르티코이드 수용체 작용에 의해 매개되는 질환-상태 또는 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에게서 글루코코르티코이드 수용체 작용에 의해 매개되는 질환-상태 또는 증상을 치료하는 방법.
  25. (a) 제1항에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 진단학적 유효량; 및
    (b) 진단 키트의 사용 설명서를 포함하는, 샘플에서의 글루코코르티코이드 수용체 작용의 시험관내 진단학적 측정용 키트.
  26. 적합한 염기의 존재하에 화학식 II의 아미노에틸 헤테로사이클과 화학식 III의 할로겐화설포닐을 반응시킴을 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R1은 H이고,
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같다.
  27. (a) 암모늄 아세테이트와 아세트산의 존재하에 화학식 V의 알데히드를 화학식 VI의 니트로 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 니트로알켄을 형성하는 단계
    ;
    (b) 적합한 환원제로 화학식 VII의 니트로알켄을 환원시켜 화학식 II의 중간체를 형성하는 단계
    ; 및
    (c) 적합한 염기의 존재하에 화학식 III의 할로겐화설포닐과 화학식 II의 중간체를 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하여, 화학식 I을 제조하는 방법.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R1, R8 및 R9가 각각 H이고,
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, X 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같다.
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