KR101143596B1 - 신규의 피리다진 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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데이빗 에이. 오어
레자 올리야이
윈스턴 씨. 쩨
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Abstract

화학식 (1)의 화합물, 이것의 염 및 용매화물이 C형 간염 바이러스 감염에 대한 치료 또는 예방 방법으로 제공된다. 화합물 (1)을 제조 및 제제하는 방법이 제공된다.
Figure R1020097002417
C형 간염 바이러스, HCV, 피리다진

Description

신규의 피리다진 화합물 및 이의 용도 {NOVEL PYRIDAZINE COMPOUND AND USE THEREOF}
C형 간염 바이러스는 플라비바이러스 (Flaviviridae) 과에 속하고 외피가 있으며 단일 가닥인 포지티브 센스 (positive-sense) RNA 바이러스이다. HCV (hepatitis C virus)는 간의 간세포에서 주로 복제된다. 순환하는 HCV 조각들은 간세포의 표면에 있는 수용체에 달라붙은 다음 간세포 내로 침투한다. 일단 간세포 내부에 들어가면, HCV는 자신의 복제를 달성하는 데 필요한 세포내 기관을 활용한다. 문헌 [Lindenbach, B Nature 436(7053):932-8(2005)] 참조. HCV 게놈은 번역되어 약 3011개의 아미노산으로 이루어진 단일한 단백질이 된다. 이 때, 상기 "다기능 단백질 (polyprotein)"은 바이러스 및 세포의 프로테아제에 의하여 단백질 가수 분해되어 3 개의 구조 단백질 (바이러스와 연관됨)과 7개의 비구조 [nonstructural (NS)] 단백질을 생산한다.
HCV는 두 개의 프로테아제인 NS2 시스테인 오토 프로테아제와 NS3-4A 세린 프로테아제를 인코딩한다. 이 때, NS 단백질은 바이러스 게놈을 리크루트 (recruit)시켜서 재조립 세포막과 관련된 RNA 복제 복합체로 되도록 한다. RNA 복제는 네거티브 스트랜드 (negative-strand) RNA 중간체를 생성하는 바이러스 RNA 의존성 NS5B RNA 중합 효소를 통하여 일어난다. 이어서, 네거티브 스트랜드 RNA는 새로운 포지티브 스트랜드 (potive-strand) 바이러스 게놈을 생성하기 위한 주형으로 작용한다. 이 때, 신생 게놈은 번역되거나, 더 복제되거나, 또는 새로운 바이러스 입자 내에 포장되기도 한다. 새로운 바이러스 입자들은 발아하여 분비 경로 (secretory pathway)로 되고 세포의 표면에 방출되는 것으로 추정된다.
HCV 바이러스는 복제율이 높아서 감염된 개체 내에서 매일 약 1조 개의 입자를 생산한다. HCV RNA 중합 효소에 의한 프루프리딩 (proofreading) 결핍 때문에, HCV도 역시 숙주의 면역 반응을 회피하는데 도움이 될 수 있는 요소인 돌연 변이율이 예외적으로 높다.
분리 HCV간의 유전적 차이를 토대로 하여, C형 간염 바이러스종은 각 유전형 내에 몇 가지 아형 (亞型; subtype)으로 나뉘는 6종의 유전형으로 분류된다. 아형은 이들의 유전적 다양성에 터잡아 다시 준종 (準種; quasispecies)으로 분류된다. HCV 유전형의 우세성과 분포는 전세계적으로 다양하게 나타난다. 예를 들면, 북미에서는 유전형 1a가 가장 우세하게 나타나고, 1b, 2a, 2b 그리고 3a가 그 뒤를 따른다. 유럽에서는 1b가 가장 우세하게 나타나고 2a, 2b, 2c 그리고 3a가 그 뒤를 따른다. 유전형 4와 5는 거의 전적으로 아프리카에서만 발견된다. 유전형은 인터페론 요법 (interferon-based theraphy)에 대한 잠재적 반응 (potential response)과, 상기 요법의 요구되는 지속 기간을 결정하는 데 있어서 임상학적으로 중요하다. 유전형 1과 4는 인터페론 요법에 대한 반응성이 다른 유전형 (2, 3, 5 및 6)보다 적다. 유전형 1과 4에 대한 표준 인터페론 요법 치료의 지속 기간은 48주이지만, 유전형 2와 3에 대한 치료는 24주 걸려 완료된다.
세계 보건기구는 전세계적으로 1억 7천만 명 내지 2억 명의 인구 (전세계 인구의 3%)가 HCV에 만성적으로 간염되어 있다고 추산하고 있다. 이러한 개개인 중 약 75%가 그들의 혈장 내에서 탐지될 수 있는 HCV RNA에 만성적으로 감염되어 있다. 이들 만성 보균자들은 간경변 및/또는 간암으로 발전될 위험이 있다. 7 내지 16년간의 추적 조사에 따른 연구에서, 환자의 7 내지 16%가 간경변으로 발전하였고, 0.7 내지 1.3%는 간세포암으로 발전하였으며, 1.3 내지 3.7%는 간 관련 질병으로 사망하였다.
오늘날 선택 가능한 유일한 치료법은 인터페론 α-2 [또는 이것의 폴리에틸렌글리콜화형(pegylate form)]를 단독으로 사용하거나 리바비린과 혼합하여 사용하는 것이다. 그러나, 지속되는 반응은 환자의 약 40%에서만 관찰될 뿐이고, 치료는 심각한 부작용과 관련된다. 따라서, 효능이 강력하고 선택적인 HCV 억제제가 절박하게 요구되고 있다.
관련된 공지 문헌으로서는, 미국 특허 4,914,108; 4,988,707; 4,990,518; 5,137,896; 5,208,242; 5,227,384; 5,302,601; 5,374,638; 5,405,964; 5,438,063; 5,486,525; 6,479,508; 미국 특허 공개 US2003/0108862 A1, 카나다 특허　2423800 A1, 독일 특허 4211474 A1, 4236026, 4309969, 4318813, 유럽 특허 EP　0　138　552　A2, EP　0　706　795　A2, EP　1　132　381　A1, 영국 특허 2158440 A, PCT 특허 공개 WO 00/20416, WO 00/39127, WO 00/40583, WO 03/007945 A1, WO　03/010140 A2, WO 03/010141 A2, WO 93/02080, WO 93/14072, WO 96/11192, WO 96/12703, WO 99/27929, PCT-US2004/43112, PCT-BE2003/000117, PCT-US2005/26606 과 논문 [Akamatsu et al., "New Efficient Route for Solid-Phase Synthesis of Benzimidazole Derivatives", 4:475-483, J. COMB . CHEM ., 2002, Baginski SG et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000 Jul 5;97(14):7981-6). Cleve et al., "Derivate des Imidazo[4.5-b]- und lmidazo[4.5-c]pyridins", 747:158-171, JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMICA, 1971, Kiyama et al., "Synthesis and Evaluation of Novel Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists: Imidazo[4,5-c]pyridine Derivatives with an Aromatic Substituent", 43(3):450-60, CHEM PHARM BULL, 1995, Mederski et al., "Synthesis and Structural Assignment of Some N-substituted Imidazopyridine Derivatives", 48(48):10549-58, TETRAHEDRON, 1992, Yutilov et al., 23(1):56-9, KHIMIKO - FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, 1989.]를 들 수 있다. 그 밖에 WO 05/063744를 참조하라.
목적하는 항HCV 치료 및/또는 예방 효과, 고역가, 높은 선택성 및 1일 1회 또는 2회 투여에 적합한 경구 생체 이용률, hERG 패치 클램프 분석법 (patch clamp assay)의 허용 가능한 성능과 투과성 폐부종의 부재 및 QT 간격에 대한 무영향을 비롯한 저독성, 대사 활성화/글루타치온 부가 생성물의 최소 형성 또는 무형성, 유전자 독성의 부재, 저대사 회전율 및 저혈장 청소율, HCV 유전형 (특히 1a, 1b, 2, 3 및 4형)에 대한 광범위한 효능, HCV 내성 돌연 변이에 대한 효능 (임상 실험에서 기타의 비뉴클레오시드 NS5B 억제자에 대한 내성 특징의 제한된 중복), 인터페론 및 리바비린 등의 기타의 HCV 치료제와의 친화성이 있는 화합물에 대한 요구가 상존하고 있다. 안전성 특징은 적어도 1년간 장기 복용을 가능하게 하는 것이어야 한 다.
발명의 개요
본 발명의 전술한 목적을 달성함으로써, 다음 화학식 (1)의 화합물, 이것의 염 및 용매화물이 제공된다.
Figure 112009007251154-pct00001
IUPAC: 5-({6[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-3-일}메틸)-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘.
CAS: 5H-이미다조[4,5-c]피리딘,5-[[6-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]피리다진-3-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐).
화합물 (1)은 피검 대상에게 화합물 (1)을 치료 또는 예방에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 유용하다. 또 다른 실시 상태는 포유류 (더욱 구체적으로는 인간)의 HCV 감염을 예방 또는 치료하기 위한 의약품을 제조하기 위한 화합물 (1)의 용도를 포함하고 있다.
본 발명의 또 하나의 실시 상태는,
(a) 화학식이 R1OR2O(R4O)aR3 (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 각각 C1 내지 C6 알킬
로부터 독립적으로 선택되며, a는 0 또는 1이다)인 용매의 존재하에 5-[6-클
로로-피리다진-3-일메틸]-2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘을
2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐붕산과 반응시키는 공정과,
(b) 다음 화학식 (1)의 화합물을 회수하는 공정
을 포함하는 화학식 (1)의 화합물의 제조 방법이다.
Figure 112009007251154-pct00002
화합물 (1)의 제조를 위한 또 다른 상태에 있어서는,
- 다음 화학식 (2)의 중간체를 제공하는 공정과,
- 2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐붕산을 3-클로로-6-메틸피리다진에 커플링
시켜 다음 화학식 (2a)의 화합물을 제조하는 공정과 ,
- 상기 화합물 (2a)를 염소화제로 처리하여 다음 화학식 (3)의 알킬화제를
제조하는 공정과,
- 염기성 조건하에 상기 알킬화제 (3)을 사용하여 상기 중간체 (2)를 알킬화
시켜서 다음 화합물 (1)을 제조하는 공정
을 포함하는 화합물 (1)의 제조 방법이 제공된다.
Figure 112009007251154-pct00003
Figure 112009007251154-pct00004
Figure 112009007251154-pct00005
Figure 112009007251154-pct00006
상기 알킬화제 (3)은 이 화합물이 클로로메틸 대신 메틸로 치환되거나, 또는 클로로 대신에 브로모, 플루오로 또는 요오도로 치환되므로, 신규하며 본 발명의 일부이다.
본 발명의 또 다른 실시 상태는 적어도 한 가지의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 화합물 (1)의 의약 조성물에 관한 것이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 화합물 (1)은 유기산과 혼합되며, 필요에 따라 캡슐 등의 투여형으로 제제된다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 화합물 (1)은 미분 (微粉)되어 현탁액제형으로 제제된다.
화합물 (1) 또는 본 발명의 의약 조성물은 C형 간염 바이러스의 치료 또는 예방에 사용된다.
본 발명의 치료 화합물은 유효 치료량, 즉 HCV 저해량 또는 HCV 복제 저해량으로서 이 기술 분야에서 잘 알려져 있는 임의의 수단, 즉 경구, 비강내, 피하, 근육내, 진피내, 정맥내, 동맥내, 비경구, 카테테르에 의하여 객체인 포유류 (인간을 포함한다)에 투여된다. 이 양은 EC90으로 조정된 단백질의 3배인 약 100 nM 의 혈장 농도가 보장되는 양이라고 생각된다. 이것은 인간에게 체중당 일반적으로 약 0.5 내지 5 mg/kg, 일반적으로는 약 0.7 내지 2.2 mg/kg, 가장 일반적으로는 1.2 mg/kg의 양으로 경구 투여시 달성될 것으로 기대된다.
본 발명 화합물의 최적의 복용량은 주어진 제제 중에서의 상기 화합물의 생체 이용률, 객체에 있어서의 상기 화합물의 신진 대사 및 분포, 객체의 공복 상태 또는 취식 상태 여부, 제제 중의 캐리어 및 부형제의 선택을 비롯한 당업자에게 알려져 있는 다수의 요인들과, 기타 요인들에 좌우된다. 전형적으로, 적절한 복용량은 전임상학적 또는 임상학적 환경 중에 결정되고 당업자에게 잘 알려져 있다. 본 발명 화합물의 유효 치료량은 필요한 경우 감염의 특성, 환자의 일반적 상태 및 본 발명 화합물의 제제에 따라 매일 수 개의 작은 단위로 분할하거나, 매일 또는 1일 이상의 간격으로 투여된다.
일반적으로 상기 화합물은 1일 2회 투여된다.
본 발명 화합물은 HCV 감염에 유효한 기타의 약제와 함께 사용된다. 이들 약제는 필요에 따라 치료 도중에 별도 투여되거나 화합물 (1)과 정제, 정맥 주사용액, 또는 캡슐 등의 단일 투여형으로 함께 배합된다. 그러한 기타의 약제로서는 예컨대 인터페론-α, 리바비린 및/또는 EP1162196, WO 03/010141, WO 03/007945, WO 00/204425 및/또는 WO 03/010140의 기재 내용에 속하는 화합물 (그리고 이들 특허 패밀리에 속하는 충전제)들이 있다. 치료 도중에 본 발명 화합물과 함께 투여되는 기타의 약제로서는, 현재 임상 시험 중인 화합물, 특히 VX-950 (Vertex Pharmaceuticals), SCH 5030347 (Schering Plough), BINL-2061 (Boehringer Ingelheim) 등의 HCV 프로테아제 저해제와, NM283, NM107 (이들 양자 모두 Idenix/Novartis)와 R1626 (Hoffmann-LaRoche) 등의 뉴클레오시드 HCV 저해제, HCV-086과 HCV-796 (이들 양자 모두 ViroPharma/Wyeth)을 비롯한 비뉴클레오시드 HCV 저해제들이 있다. 보조 항바이러스제는 통상의 양으로 사용되지만, 본 발명의 화합물과 상기 보조 화합물의 효능이 상가적(相加的)인 경우, 각 활성 약제의 양은 그에 상응하여 감소되고, 이들 약제가 상승적으로 작용하는 경우 더 다량 사용된다. 그러나, 일반적으로 이들 약제는 이들의 통상의 활성량으로 단일 조합 조성물 중에 사용되고 있다.
화학적으로 혼화성(混和性)이 있고 동일한 경로에 의하여 투여할 목적인 경우에는, 일반적으로 병용 투여제들은 본 발명 화합물과 단일 조성물로 제제된다. 그렇지 않은 경우, 이들 2종의 약제가 별도의 용기 또는 개실(個室) 내에 들어있는 의료 키트 또는 패키지 형태로 임의 제공된다.
본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 염의 형태로 제공된다. 전형적으로, 염은 유리 염기에 유기산 및/또는 무기산을 첨가함으로써 제공된다. 이들 산의 예를 들면, (1) 예컨대, 염산이나 브롬산 등의 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산, 술팜산 등의 무기산, 또는 (2) 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 벤조산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 피루브산, 말레산, 말론산, 말산, 살리실산 (예컨대, 2-히드록시벤조산), p-아미노살리실산, 이세티온산, 락토비온산, 숙신산, 옥살산, 시트르산과 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, C1 내지 C6 알킬술폰산, 벤젠술폰산, 시클로헥산술파민산 등의 유기 술폰산 등의 유기산이 있다. 전형적인 염으로서는 염산염, 황산염, 중황산염, 메실산염, 베실산염, 에실산염, 인산염, 옥살산염, 말레산염, 숙신산염, 시트르산염, 말론산염 및/또는 푸마르산염이 있다. 또한, 본 발명의 범위에 포함되는 것들로서는, 본 발명 화합물의 1종 또는 그 이상의 아미노산, 전형적으로는 단백질 중에서 발견되는 1종의 아미노산과 같은 천연 아미노산과의 염류가 있다. 산의 반대 이온은 생리적으로 해가 없고 무독성이며, 또는 약학적으로 허용되는 것이 바람직하며, 상기 염이 본 발명 화합물의 제조시에 중간체로서 사용되지 않는 한, 독성은 무관하다. 통상, 화합물 (1)은 유리 염기 형태로 투여되는데, 적절한 염으로서는 메실산염 (메탄술폰산)과 염산염이 있다.
본 발명의 화합물에는, 예컨대 수화물이나 알코올레이트 등과 같이, 본 발명 화합물의 용매화물 또는 이들의 염류가 포함된다.
본 발명의 약학적 화합물은 필요에 따라 일반 실무 절차에 의하여 선택되는 통상의 약학적 캐리어 및 부형제와 함께 제제된다. 정제는 부형제, 활제, 충전제, 결합제 등을 함유한다. 수용성 제제는 멸균형으로 조제되고, 경구 투여 이외의 경로로 전달시키고자 하는 경우에는 일반적으로 등장성이다. 이들 제제는 필요에 따라 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Excipient"(1986)]에 기재되어 있는 바와 같은 부형제를 함유하고, 아스코르브산과 기타 항산화제, EDTA 등의 킬레이트 시약, 덱스트린이나 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬메틸셀룰로오스 등의 탄수화물 및/또는 올레산이나 스테아르산 등의 유기산을 함유한다.
본 명세서에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 캐리어"라는 용어는 활성 성분의 조제 및/또는 치료되어야 할 부분에 그의 도포 또는 산포를 용이하게 하기 위하여 활성 성분과 함께 제제되는 임의의 재료 또는 물질을 의미한다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적절한 약학적 캐리어는 이 기술 분야에 숙련된 자들에게 잘 알려져 있다. 이러한 캐리어는 습윤제, 분산제, 접착제, 유화제, 용매, 활제, 피복제, 항균제 및 항진균 제 (예컨대, 페놀, 아스코르브산, 클로로부탄올), 등장제 (설탕이나 소금 등) 등의 첨가물들을 함유하지만, 이들 제약 실무 절차에 부합되는 것, 즉 포유 동물에 무독성인 것을 조건으로 한다.
본 발명의 의약 조성물은 기지의 방법, 예를 들면 활성 성분을 선택된 캐리어 물질과 계면 활성제 등의 기타의 첨가물과 함께 단일 단계 또는 다단계 공정으로 균질하게 혼합, 피복 및/또는 분쇄함으로써 제조된다. 소립자 (microsphere)(입경이 통상 1 내지 10 gm)로 제제된 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물이 방출 조절형 제제나 서방성 제제로서 유용하다.
임의의 한 가지 제제에 있어서, 화합물 (1)은 미분형(微粉型)으로, 일반적으로 약 1 내지 20 마이크론 범위 내의 어떤 시점에서의 평균 입도로 분쇄된다. 실시예 1b의 생성물은 침상(針狀) 결정이고, 통상 25 내지 40 마이크론 범위의 결정 입도를 나타낸다. 생성물은 (Jet mill-00)에서 약 60 내지 80 psi의 압력하에 임의로 미분화시켜서 입도가 약 3 내지 4 마이크론 및 비표면적이 약 7 내지 8 m2/g 인 입자를 얻는다. 그러나, 출발 결정 입도는 로트 (lot)마다 다르고, 미분화도는 선택의 문제이다. 따라서, 미분화시킨 화합물 (1)은 본 명세서에서 예시한 바와 같은 미분화 공정에 따른 결정형 또는 무정형 화합물 (1)이라고 간단히 정의된다. 그 결과 생성되는 입자의 입도와 비표면적은 어느 것이나 중요하지 않다. 미분화한 화합물 (1)은 후술하는 현탁제, 유화제 및/또는 계면 활성제의 도움으로 수용액 상태로 현탁된다.
전형적으로, 상기 약학 제제는 화합물 (1)이 적절한 용매나 가용화제 또는 이들의 혼합물에 용해되어 있는 가용 상태의 화합물 (1)이다. 유기 용매에 용해된 화합물 (1)은 결정형 화합물 (1)을 제조하기 위한 중간체로 유용하지만, 통상 상기 화합물은 치료 또는 예방을 목적으로 투여하기 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중에 용해되어 있다.
약학적 제제에 적절한 화합물 (1)의 용액은 각종 유기산 (통상 C4 내지 C24), 일반적으로 카프르산, 올레산, 라우르산, 말미트산 및/또는 미리스트산과 같은 지방산과 함께 물을 함유한다. 지방산은 임의의 포화 또는 불포화 지방산이거나 이들의 혼합물이다. 그 밖에, 상기 유기산 대신에 또는 그 보조물로서 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 및/또는 단쇄, 중간쇄 또는 장쇄의 모노, 디 또는 트리글레세리드가 이용된다. 폴리에틸렌글리콜화 (pegylated)한 단쇄, 중간쇄 또는 장쇄 지방산도 필요에 따라 역시 동일한 방식으로 사용된다.
가장 범용(凡用)의 유기산은 그의 산도가 카르복시기, -COOH와 관련이 있는 카르복시산이다. OSO3H기가 들어 있는 술폰산은 본 발명에서 사용하는 데에는 비교적 강산이다. 일반적으로, 친지질 영역 (lipophilic domain)을 함유하는 것이 바람직하다. 모노 또는 디카르복시산이 적당하다.
적절한 계면 활성제는 본 발명의 어떠한 제제와 함께 임의 사용된다 (후술하는 1종 또는 그 이상의 약제, 전형적으로는 이들 중 임의의 1종). 이들 약제 역시 에멀젠트 (emulgent) 또는 유화제로서 알려져 있으며, 본 발명의 약학 조성물에 유용하다. 이들은 적절한 유화성, 분산성 및/또는 습윤성이 있는 비이온성, 양이온성 및/또는 음이온성 물질이다. 적절한 음이온성 계면 활성제로서는 수용성 비누와 수용성 합성 계면 활성제의 양자를 들 수 있다. 적절한 비누는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 치환 또는 미치환의 고급 지방산 (C10 내지 C22)의 암모늄염, 예컨대 올레산 또는 스테아르산 또는 코코넛오일이나 우지(牛脂)에서 얻을 수 있는 천연 지방산 혼합물의 나트륨염 또는 칼슘염이다. 합성 계면 활성제로서는, 폴리아크릴산의 나트륨염 또는 칼슘염, 지방 술폰산염 및 황산염, 술폰화 벤즈이미다졸 유도체와 알킬아릴술폰산염이 있다. 지방 술폰산염 및 황산염은 통상 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 미치환 암모늄염이나 탄소 원자 수가 8 내지 22개인 알킬 또는 아실 라디칼로 치환된 암모늄염, 예컨대 리그노술폰산 또는 도데실술폰산의 나트륨염 또는 칼슘염 또는 천연 지방산에서 얻은 지방 알콜 황산염들의 혼합물, 황산 또는 술폰산 에스테르 (라우릴 황산 나트륨 등) 및 지방 알콜/산화에틸렌 부가생성물의 알칼리 금속염이나 알칼리 토금속염이다. 적절한 술폰화 벤즈이미다졸 유도체는 탄소 원자 수가 8 내지 22개인 것이 좋다. 알킬아릴술폰산염의 예로서는, 도데실벤젠술폰산 또는 디뷰틸나프텔렌술폰산 또는 나프탈렌술폰산/포름알데히드 축합물의 나트륨염, 칼슘염 또는 알콜아민염이다. 또한, 대응하는 인산염, 예를 들어 인산 에스테르의 염 또는 p-노닐페놀의 산화에틸렌 및/또는 산화프로필렌과의 부가생성물의 염 및 인지질의 염도 역시 적절하다. 이 목적에 적절한 인지질은 천연 인지질 (동물 또는 식물 세포에서 유래하는 것) 또는 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세린, 리졸레시틴, 카디오리핀, 디옥타닐포스파티딜-클로린, 디팔미토일포스파티딜-클로린 및 이들의 혼합물 등의 세팔린형 또는 레시틴형의 합성 인지질이다. 이들 약제와의 섞인 수용성 에멀젼제는 본 발명의 범위 내에 있다.
적절한 비이온성 계면 활성제로서는, 알킬페놀, 지방 알콜, 지방산, 1 분자 안에 탄소 원자가 적어도 12개의 함유되어 있는 지방족 아민 또는 아미드, 알킬아렌술폰산염 및 디알킬술포숙신산염의 폴리에톡실화 및 폴리프로폭실화 유도체, 예컨대 지방족 또는 지환족 알콜, 포화 및 불포화 지방산과 알킬페놀의 폴리글리콜 에테르 유도체가 있는데, 이들 유도체는 (지방족) 탄화수소 부분에 3 내지 10개의 글리콜 에테르기와 8 내지 12개의 탄소 원자가 함유되어 있고, 알킬페놀의 알킬 부분에 6 내지 18개의 탄소 원자가 함유되어 있는 것이 좋다. 더 적절한 비이온성 계면 활성제는 산화폴리에틸렌의 폴리프로필렌 글리콜과의 수용성 부가 생성물인 알킬쇄 중의 탄소 원자 수가 1 내지 10개인 에틸렌디아미노폴리프로필렌 글리콜인데, 이 부가 생성물은 20 내지 250개의 에틸렌글리콜 에테르기 및/또는 10 내지 100개의 프로필렌글리콜 에테르기를 함유한다. 이들 화합물은 통상 폴리에틸렌글리콜 단위마다 1 내지 5개의 에틸렌글리콜 단위를 함유한다. 비이온성 계면 활성제의 대표적인 예로서는, 노닐페놀-폴리에톡시에탄올, 피마자유 폴리글리콜에스테르, 산화폴리프로필렌/산화폴리에틸렌 부가 생성물, 트리부틸페녹시폴리에톡시에탄올, 폴리에틸렌글리콜 및 옥틸페녹시폴리에톡시에탄올이 있다. 폴리에틸렌 소르비탄 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레이트 등)의 지방산 에스테르, 글리세롤, 소르비탄, 자당 및 펜타에리트리톨도 역시 적절한 비이온성 계면 활성제이다.
적절한 양이온성 계면 활성제로서는, 4급 암모늄염, 특히 4개의 탄화수소 라디칼이 할로, 페닐, 치환 페닐 또는 히드록시기로 임의 치환된 할로겐화물, 예를 들면 N-치환체로서 최소한 1개의 C8 내지 C22 알킬 라디칼 (예컨대, 세틸, 라우릴, 팔미틸, 미리스틸, 올레일)과, 추가의 치환체로서 미치환 또는 할로겐화 저급 알킬, 벤질 및/또는 히드록시-저급 알킬라디칼을 함유하는 4급 암모늄염이 있다.
이 목적에 적절한 계면 활성제에 대한 더 자세한 설명은 문헌 ["McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual"(MC Publishing Crop., Ridgewoood, New jersey, 1981), "Eensid-Taschenbucw"' 2nd ed.(Hanser Verlag, Vienna,1981) and "Encyclopedia of Surfactants,"(Chemical Publishing Co., New York, 1981)]에서 발견된다.
본 발명 화합물은 경구, 직장, 비강, 국소 (안구, 구강 및 설하를 포함한다), 질이나 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 진피내, 경막내 및 경막외를 포함한다) 등의 치료할 증상에 적합한 경로에 의하여 투여된다. 투여 경로는 예를 들어 투여받는 자의 증상에 따라 다르게 하는 것이 좋지만 일반적으로 경구이다.
본 발명 화합물의 경구 투여용 제제는 각각 통상 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 캐셰이제 (cachet) 또는 정제 등의 분할 단위, 또는 이러한 활성 성분은 분말제 또는 과립제 또는 수용액 또는 비수용액 중의 용액제 또는 현탁액제 또는 수중유(水中油) 액상 에멀젼제 또는 유중수(油中水) 액상 에멀젼제로서 제공된다. 본 발명의 화합물은 환약, 연약 또는 고약으로서 임의 제공된다.
정제는 필요에 따른 1종 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형에 의하여 제조된다. 압착시킨 정제는 분말이 과립과 같이 자유 유동형의 본 발명의 화합물을 적당한 장치 내에서 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면 활성제 및/또는 분산제와 임의 혼합하여 압착함으로써 제조된다. 성형된 정제는 전형적으로 가습시킨 분말상 화합물과 불활성 액체 희석제와의 혼합물을 적당한 장치에서 성형함으로써 제조된다. 정제는 피복되거나 분할선을 형성할 수 있고, 그 내부의 활성 성분의 서방성 또는 방출 조절성을 제공하도록 제제될 수도 있다.
상기 제제들은 활성 성분을 예컨대 0.075 내지 20% w/w (0.6% w/w, 0.7% w/w 등과 같이 0.1% w/w 씩의 증량으로 0.1 내지 20% w/w 범위의 활성 성분을 포함한다), 좋기로는 0.2 내지 15% w/w, 가장 좋기로는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고나 크림으로서 임의 도포된다. 연고형으로 제제시, 본 발명 화합물은 연고 기제나 수혼화성 연고 기제와 함께 사용된다. 별법으로서는, 상기 화합물을 유중수 크림 기제를 사용하여 크림으로 제제된다. 희망하는 경우, 상기 크림 기제의 수상(水相)은 예를 들어 적어도 30% w/w의 다가 알콜, 즉 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 마니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG400을 포함한다) 및 이들의 혼합물 등의 히드록시기가 2개 이상인 알콜을 포함하여도 좋다. 국소용 제제는 피부 또는 기타 환부를 통한 활성 성분의 흡수나 침투를 증강시키는 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 그러한 피부 침투 증강제의 예로서는 디메틸술폭사이드 및 관련 유사체가 있다.
본 발명의 유화제의 유상(油相)은 기지의 방법으로 기지의 성분으로부터 구성된다. 이 유상은 단순히 유화제 (또는 에멀젠트로서 알려진 것)로만 구성되어도 좋지만, 적어도 최소한 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방과 오일 양자로 이루어진 혼합물로 구성하는 것이 바람직하다. 필요에 따라, 친수성 유화제를 안정제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 함유시킨다. 오일과 지방의 양자를 함유시키는 것이 역시 좋다. 종합해서, 상기 유화제는 안정화제의 유무에 관계없이 소위 유화 왁스 (emulsifying wax)를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림형 제제의 유성 분산상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 구성한다.
상기 제제용으로 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 미용 특성을 달성하는 것에 기초한다. 따라서, 상기 크림은 튜브나 기타 용기로부터의 누설을 방지하기 위한 적절한 농도의 비지성(非脂性)이며 얼룩지지 않고 세척이 용이한 제품이어야 한다. 디이소아디프산염, 스테아르산이소세틸, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 미리스트산이소프로필, 올레산데실, 팔미트산이소프로필, 스테아르산부틸, 팔미트산2-에틸헥실, 또는 크로다몰 시에이피 (Crodamol CAP)로 알려져 있는 분기상 에스테르의 혼합물 등의 직쇄 또는 분기쇄의 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르가 사용될 수 있는데, 마지막 세 가지가 양호한 에스테르이다. 이들은 요구되는 성질에 따라 단독으로 또는 혼합 형태로 사용될 수 있다. 별법으로서, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 기타의 광유 등의 고융점 지질이 사용될 수 있다.
또한, 안구에 국소 투여하기에 적합한 제제로서는 점안제가 있다. 활성 성분이 적절한 캐리어, 특히 상기 활성 성분용의 수용성 용매에 용해 또는 현탁되어 있는 상기 활성 성분은 필요에 따라 0.5 내지 20% w/w로, 유리하게는 0.5 내지 10% w/w, 특히 약 1.5% w/w 농도로 그러한 제제 중에 존재한다.
구강 국소 투여용으로 적합한 제제로서는, 활성 성분이 통상 수크로오스와 아카시아 또는 트래거캔스 등의 가향(加香) 기제 중에 함유된 로젠지제나, 활성 성분이 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스와 아카시아 등의 불활성 기제 중에 함유된 향정(香錠) 및 활성 성분이 적절한 액체 캐리어 중에 함유된 구강 세정제가 있다.
직장 투여용 제제는 적절한 기제가 예컨대 코코아 버터 또는 살리실산염으로 구성된 좌약으로서 제공된다. 캐리어가 고체인 비강 투여에 적절한 제제로서는 입도가 예컨대 20 내지 500 마이크론 범위 (20 내지 500 마이크론 범위 중 30 마이크론, 35 마이크론 등, 5 마이크론씩 증가하는 입도를 포함한다)인 거친 분말이 있는데, 이는 에어로졸 또는 분말 흡입기에 의하여 투여되며, 다수의 사례를 들 수 있다. 예를 들면, 비강 분무나 점비제로서 투여하기 위한 캐리어가 고체인 적절한 제제로서는 상기 활성 성분의 수용액 또는 유성 용액을 들 수 있다.
질내 투여용 제제는 상기 활성 성분 이외에 이 기술 분야에서 적절한 것으로 알려져 있는 캐리어를 함유하는 질좌제, 탐폰제, 크림제, 젤제, 고약, 발포약 또는 분무제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여용의 적절한 제제로서는, 항산화제, 완충 용액, 세균 발육 저지제와 상기 제제를 환자의 혈액과 등장성으로 되게 하는 용질을 함유하여도 좋은 수용성 및 비수용성 멸균 주사액과, 현탁제와 농후제(濃厚劑)를 함유하여도 좋은 수용성 및 비수용성 멸균 현탁액을 들 수 있다. 이들 제제는 단위 투여 또는 다중 투여 용기, 예컨대 밀봉된 앰플과 유리병 내에 제공되며 사용 직전에 멸균 액체 캐리어, 예컨대 주사용수의 첨가만을 요하는 동결 건조 (감압 동결 건조) 조건에서 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 또는 현탁액은 전술한 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 복용 빈도를 적게 하거나 본 발명의 화합물의 약동학적 프로파일나 독성 프로파일을 향상시키기 위해 상기 화합물의 방출이 억제 및 조절되는 방출 조절형 조성물로 임의 제제된다. 방출 조절형 조성물은 기지의 방법들에 따라 제조되는데, 이들 방법 중 다수가 활성 화합물을 1종 또는 그 이상의 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리비닐 피롤리돈, 에틸렌-아세트산 비닐 혼성중합체, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 황산 프로타민 등의 중합체 캐리어와 함께 제제하는 것을 포함한다. 약물의 방출 속도와 작용 지속 기간은 활성 성분을 입자, 예컨대 하이드로젤, 폴리락트산, 히드록시메틸셀룰로오스, 메타크릴산폴리메틸 및 전술한 기타의 중합체 등의 중합체 물질로 이루어진 마이크로캡슐 내에 혼입시킴으로써 임의 조절된다. 또한, 리포좀, 소립구, 마이크로에멀젼, 나노 입자, 나노 캡슐 등의 콜로이드 약물 전달계도 역시 적합하다. 투여 경로에 따라, 상기 약학 조성물, 예컨대 정제는 보호 피막이 요할 수도 있다.
본 발명은 단지 예시적인 것이며 본 발명의 특허 청구의 범위를 제한하려는 것이 아닌 다음의 실시예들을 참조하면 더 상세히 이해될 것이다.
도 1은 실시예 1b의 방법에 의하여 얻은 결정형 화합물 (1)의 표준품에 대하여 얻은 X선 분말 회절 패턴을 나타내고 있다.
도 2는 실시예 1a의 방법에 의하여 얻은 무정형 화합물 (1)의 리서치 로트 6에 대하여 얻은 X선 분말 회절 패턴이다.
도 3은 실시예 1b의 방법에 의하여 얻은 결정형 화합물 (1)의 표준품에 대하여 얻은 DSC 온도 기록도 (1℃/min scan)를 나타내고 있다.
도 4는 실시예 1a의 방법에 의하여 얻은 무정형 화합물 리서치 로트 6에 대하여 얻은 DSC 온도 기록도 (5℃/min scan)를 나타내고 있다.
실시예 1a
5-({6-[2,4-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 피리다진 -3-일} 메틸 )-2-(2-플루오로페닐)-5H- 이미다조[4,5-c]피리딘의 합성
이 방법에서는, 모두 화학식이 R1OR2O(R4O)aR3 (여기서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬로부터 선택되며, a는 0 또는 1이다)인 디메톡시에탄 또는 이것의 관련 용매가 기존의 용매인 DMF에 비하여 특히 유리하다는 것이 밝혀졌다. 전형적으로 R1, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 C1 내지 C2 알킬이며, a는 0이다. C1 내지 C6 알킬로서는 탄소 원자 수가 1 내지 6개인 완전 포화된 1차, 2차 또는 3차 탄화수소기가 있으나, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등에 한정되는 것은 아니다.
공정 1
Figure 112009007251154-pct00007
시판 중인 출발 물질 (SM)의 CHCl3 용액에 트리클로로이소시아누르산 (TCCA)을 60℃에서 가하였다. 이어서, 상기 용액을 1.5 시간 교반하고, 냉각시켜 하이플로-셀라이트 (HiFlo-Celite)로 여과하였다. 여액을 농축하여 진공 건조시켰다. 수 득량은 5.037 g이었다.
공정2
Figure 112009007251154-pct00008
"코어" [문헌 기재의 방법에 의하여 얻은 것으로서, DMF (디메틸포름아미드)에 용해된 것] 용액에 NaOH를 가하였다. 이어서, 이 공정의 SM (공정 1에서 얻은 것)을 DMF (20 ml)에 용해하고, 상기 용액에 서서히 가하였다. 반응액을 3 시간 교반하고, 물로 희석하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 생성물을 DCM (디클로로메탄)으로 재결정시켰다. 수득량은 5.7 g 이었다.
공정 3
Figure 112009007251154-pct00009
화합물 A를 DME (디메톡시에탄)에 용해하였다. 이 용액에 2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐붕산과 2N Na2CO3 용액을 가하였다. 그 결과 생성되는 이상(二相) 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4를 가하고, 이어서 그 반응액을 80℃에서 72 시간 가열하였다. 상기 반응액을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통하여 여과한 다음, 셀라이트 를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공 농축하였다. 잔사를 MeOH/CH2Cl2를 사용하여 6 g의 SiO2 위에서 정제하여 화합물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 얻은 화합물은 PPh3(O)로 오염되어 있었다. 생성물을 1 mm 크로마토트론 플레이트 (chromatotron plate) 위에서 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2에 의하여 1% 단계로 재정재하였다. 순수한 분획을 합하여 진공 농축한 다음, 고진공하에 12 시간 건조시켰다. PPh3의 오염이 없는 화합물 (1)의 유리 염기 11.8 mg을 얻었다.
Figure 112009007251154-pct00010
실시예 1b
5-({6-[2,4-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 피리다진 -3-일} 메틸 )-2-(2-플루오로페닐)-5H- 이미다조[4,5-c]피리딘의 합성
이 실시예는 다음의 반응도를 이용하여 화합물 (1)을 합성하기 위한 추가의 방법에 관한 것이다.
반응도 1
Figure 112009007251154-pct00011
T≤50℃를 유지하는 액티브 냉각 (active cooling)하면서 반응기 중의 2-플 루오로벤조산에 메탄술폰산을 가하였다. 이어서, 이 냉각된 슬러리에 T≤35℃를 유지하면서 3,4-디아미노피리딘을 여러 차례 나누어 가하였다. 다음에, 반응기의 내용물을 50℃까지 가열하였다. 오산화인을 1회 투입으로 가하였다. 이어서, 반응액을 최소 3 시간 동안 90 내지 100℃에서 가열하였다. HPLC 분석법에 의하여 반응 종결을 확인하기 위하여 반응액 시료를 채취하였다. 반응액을 주변 온도까지 냉각시키고, 물을 여러 차례 나누어 서서히 가하여 반응액을 서냉시켰다. 그 후, 반응액을 물로 희석하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여액의 pH를 수산화암모늄으로 5.5 내지 5.8로 조정하였다. 반응액을 주변 온도에서 4 시간 정도 자가 종정(自家種晶; self-seed)시켜 과립이 형성되도록 하였다. 이어서, pH를 수산화암모늄으로 8.0 내지 9.3이 되도록 조정하였다. 슬러리를 주변 온도에서 2 시간 이상 유지하였다. 고체를 여과로 단리시켜 수세한 다음 IPE를 행하였다. 젖은 케이크를 60℃ 이하에서 ≤1%의 수분이 남을 때까지 진공 건조시켰다. 건식 생성물이 코어 (2)이다.
물질 개요 분자량 중량비 몰비
3,4-디아미노피리딘 109.13 1.0 1.0
2-플루오로벤조산 140.11 1.4 1.1
메탄술폰산 96.1 7.0 8.0
오산화인 141.94 1.3 1.0
물 18.02 40 ---
이소프로필 에테르 102.17 5.0 ---
수산화암모늄 35.09 ~10 ---
반응도 1a
Figure 112009007251154-pct00012
1,2-디클로로에탄 중의 화합물 (2a)의 용액을 40 내지 45℃로 가열하였다. 트리클로로이소시아누르산을 가하고, 혼합물을 60 내지 70℃의 온도에서 2 시간 이상 가열하였다. HPLC 분석법으로 반응 종결을 확인하기 위하여 반응액 시료를 채취하였다. 반응액을 주변 온도까지 냉각시켰다. 셀라이트를 가하여 불용성 물질을 흡수시킨 다음, 고체를 여과에 의하여 제거하였다. 여액을 0.5N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 교반 가능한 최소 부피까지 농축하고 DMF로 대체시켰다. 코어 (2)와 10% 수산화나트륨 수용액을 가하였다. 반응액을 주변 온도에서 적어도 8 시간 교반하였다. HPLC 분석법으로 반응 종결을 확인하기 위하여 반응액 시료를 채취하였다. 이 반응액에 10% 수산화나트륨 용액을 10% 더 가하였다. 반응액을 물에 투입하여 조생성물을 분리하였다. 적어도 1 시간 동안 과립화시킨 후에 고체를 분리하고 물 및 이소프로필 에테르로 세척하였다. 아세트산에틸을 가하고 1 내지 5 시간 동안 환류 (내부 T = 70 내지 77℃)시켜 생성물을 용해하고, 이어서 4 내지 8 시간에 걸쳐 18 내지 23℃로 서냉시켰다. 반응기의 내용물을 약 18 내지 23℃에서 8 내지 20 시간 교반하고 고체를 여과 수집한 다음 아세트산에틸로 헹구었다. 저융점 (즉, DSC 약 220℃)의 무정형 화합물 (1)을 꺼내었다. 무정형 화합물 (1)을 1 내지 5 시간 동안 환류 (내부 T= 70 내지 77℃)하여 아세트산에틸에 용해시켰다. 수분 함량은 공비 증류로 물을 제거하여 0.2%로 조절하였다 (아세트산에틸이 있는 경우 수분 함량의 상한은 약 0.6 중량%이고, 수분 함량이 약 0.9 중량%이면 무정형 물질의 재침전이 일어나며 결정이 생기지 않는다). 반응기의 내용물을 약 18 내지 23℃에서 4내지 8시간 서냉시키고, 그 후 약 18 내지 23℃에서 8 내지 20 시간 교반하고, 고체를 여과 수집하였다. 아세트산에틸로 헹구고, 60℃ 이하에서 진공 건조하여 결정형 화합물 (1)을 얻었다.
물질의 개요 분자량 중량비 몰비
3-클로로-6-메틸피리다진 128.56 1.0 1.0
2,4비스(트리플루오로메틸)페닐붕산 257.93 4.0 2.0
X-Phos 476.72 0.18 0.05
아세트산팔라듐 224.49 0.04 0.025
1,2-디메톡시에탄 90.12 16.7 ---
탄산칼슘 138.21 2.15 2.0
물 18.02 7.8 ---
요오드화구리 190.45 0.037 0.025
셀라이트 (Celite) --- 0.25 ---
헵탄 100.2 22.4 ---
핵자기 공명( 1 H-, 13 C- 및 19 F- NMR ) 스펙트럼
화합물 (1)의 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 제시된 구조와 일치한다. DMSO-d6 중에서의 화합물 (1)의 1H-, 13C- 및 19F-NMR의 스펙트럼은 에프티-핵자기 공명 분광계 (Varian UnityInova-400 FT-NMR spectrometer)로 측정하였다. 스펙트럼은 아래 표에 나타낸다. NMR 화학적 이동의 지정은 2D 상관 실험 (COSY, HSQC HMBC and HSQCTOCSY)을 이용하여 수립하였다.
화합물 (1) 표준품의 1 H-, 13 C- 화학적 이동의 지정
Figure 112009007251154-pct00013
시차 주사 열량계
실시예 1a (리서치 로트 6)와 실시예 1b (나머지 시료)의 방법에 따라 얻은 화합물 (1) 시료들을 시차 주사 열량계 (DSC) 장치 (DSC2010, TA Instruments Corporation 제품)에 의하여 질소 대기하에 시료 중량은 5±1 mg, 온도 상승 속도는 1℃/m, 5℃/m, 또는 10℃/m로 하고 개방형 알루미늄 팬에서 인듐 표준품을 대조품으로 하여 측정하였다. 얻은 DSC 곡선상의 흡열 피크에서의 엔탈피, 외삽 개시 온도 (extrapolated onset temparature)와 정점 온도 (apex temperature)를 측정하였다.
대표적인 화합물 (1)의 배치 (batches)에 대한 DSC 결과는 표 1에 요약되어 있다. 실시예 1b에 의하여 제조된 화합물 (1)의 결정형을 약 1℃/m에서 DSC 스캔 하였을 때, 흡열 피크에서의 엔탈피는 81 J/g±1 J/g이고, 외삽 개시 온도는 233.2℃±2.0℃이다. 흡열 피크의 정점은 233.9℃±3.0℃이다.
표 1 화합물 (1)의 배치(batches)에 대하여 얻은 DSC 값의 예
Figure 112009007251154-pct00014
X선 분말 회절법
실시예 1a와 1b의 방법에 의하여 얻은 시료들을 분석 전에 단지 스파툴라로 혼합하면서 수령한 상태 그대로 분석하였다. 한 개의 시료를 알루미늄 셀에 고정시키고, 측정은 X선 분말 회절 분석기 (XRD-6000, Shimadzu Lab X, manufactured by Shimadzu Corparation, X-ray source:Cu-Kα ray, tube voltage:35kV, tube electric current:40mA, scan speed: 2°per min, continuous scan mode, sample pitch:0.02°, scan range :4-35°, β axis rotation : 60 rpm)를 사용하여 수행하였다.
실시예 1b의 방법에 의하여 얻은 미소화시키지 않은 화합물 (1)의 침상 결정들은 X선 분말 회절 분석기에 의한 측정시 회절 각도 2θ(°)에서 13.46, 15.59, 16.90, 17.48, 23.05 및 30.15의 특징적인 회절 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다 (도 1). 이 실시예에서 시험된 미소화시키지 않은 "고융점" 235℃에서 융해된 화합물 (1)의 침상 결정형은 양호한 배향성과 입도 때문에 다소 영향이 있다는 사실에 주목하라.
그 결과, 도 1은 단지 예시적으로만 고려되어야 한다. 왜냐하면, 결정 크기와 배향성이 바뀌면, 상기 좌표에서의 피크의 크기가 변하기 때문이다. 그 밖에, 전술한 회절 각도 2θ(°)에서 회절 피크 값은 측정 기기 또는 측정 조건 등 때문에, 약간의 측정 오차를 나타낼 수 있다. 전형적으로 측정 오차는 통상 ±0.3의 범위 내에 있다. 상기 분석기 (Shimadzu XRD-6000)에 대한 설명서는 ±0.4이다. 그 밖에, 생성물과 실험 변수로 피크 위치에 약간의 변동이 예상되므로, 이들은 근사 한 값으로 간주되어야 한다.
실시예 1a의 방법 (또는 재슬러리 공정 전의 1b의 방법)에 따라 얻은 생성물을 포함하는 화합물 (1)의 200℃의 "저융점" 고체형은 무정형 물질과 일치하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다 (도 2).
실시예 1b에 의한 생성물은 실질적으로 무정형 화합물이 없는 결정형 화합물 (1)이다. 이 화합물은 시차 열량 주사계 (DSC) 프로파일에서 약 235℃에서 흡열 개시 (endothermic onset)를 나타낸다. 이것은 약 81 J/g (42 KJ/mole)±1 J/g의 융해열 (DHf)을 나타낸다. 전술한 바와 같이 실질적으로 무수 상태의 결정화 용매 중에서 반응 생성물을 재슬러리화시킴으로써 실질적으로 무정형 화합물 (1)이 함유되지 않은 결정형 화합물 (1)이 제조된다. 결정화 용매는 화합물 (1)이 용해되는 임의의 용매 또는 공용매이다. 적절한 용매로서는, 아세트산이소프로필/아세트산에틸 공용매 또는 아세트산에틸 단독 용매가 있다.
실질적으로 무수 상태의 용매는 실시예 1b의 방법에 따라 생성된 화합물 (1)의 조성이 결정형 화합물 (1)과 상기 생성물 조성 중의 전체 모든 형태의 화합물 (1) 중에 40% 이하, 통상 약 30, 20, 10, 5, 3, 2, 또는 1 중량% 이하의 기타 임의형의 화합물 (1) (무정형 화합물 (1)을 비롯하여)을 함유하는 충분히 소량의 물을 함유하는 용매라고 정의된다.
수분의 허용량은 공정의 목적에 따라 달라지겠지만, 일반적으로 실질적으로 무수 상태의 용매는 결정화 용매인 수분을 0.5 내지 0.6 중량% 이하 함유하게 된 다. 예를 들면, 목적하는 생성물이 다량의 무정형 화합물 (1)을 함유하도록 하는 경우라면, 더 다량의 수분이 존재할 수 있다. 수분 허용량의 결정과 선택은 전적으로 이 기술 분야의 숙련자의 기술 범위에 속하며, 용매의 성질 및 본질, 수분 제거제의 존재, 반응의 온도와 기타 조건을 비롯한 여러 가지 요인에 좌우되게 된다.
실시예 1b의 화합물 (1)은 통상 고유 용해도가 0.7 ㎍/ml, pKa가 5.8, log P가 2.8, 기하 평균 (3개 로트) pH 용해도 프로파일이 pH 2일 때 458 ㎍/ml, pH 7.3일 때 0.7 ㎍/ml를 나타낸다. 모의 장액(腸液)(공복시에는 pH 6.4, 0.75 mM 레시틴, 3 mM 타우로콜린산나트륨, 270 mOsmol, 취식 후에는 pH 5.0, 3.75 mM 레시틴, 15 mM 타우로콜린산나트륨, 635 mOsmol) 중에서 용해도 기하 평균 (3개 로트)은 19.1 ㎍/ml(공복시)와 122 ㎍/ml(취식후)이었다.
측정된 파라미터들은 로트마다 다르며, 따라서 분자량을 제외한 전술한 모든 파라미터들은 근사한 것으로 간주되어야 한다.
산적정(酸滴定)을 행하면, 염산염 (약 0.6 mg/mL) 또는 황산염 (약 0.5 mg/mL) 반대 이온에 비하여, 메실산염에 대한 용해도가 더 높다 (>20 mg/ml)는 것을 나타내었다.
실시예 2
화합물 (1)의 제제
화합물 (1)의 제제는 활성 물질 10% w/w을 얻기 위하여 조금씩 무게를 늘려나가는 방법으로 만든다. 12 kg 용액을 얻기 위하여, 화합물 (1)의 캡슐, 20 mg 및 40 mg의 예시적인 정량적 조성은 아래에 제시되어 있다.
화합물 (1)의 캡슐, 20 mg 및 40 mg의 정량적 조성
Figure 112009007251154-pct00015
Figure 112009007251154-pct00016
컨테이너/용기 : 12 kg용 스테인리스 스틸
Figure 112009007251154-pct00017
다음 순서로 무게를 잰다.
Figure 112009031294136-pct00018
부틸화 히드록시톨루엔(0.10%) 0.012 kg
Figure 112009031294136-pct00019
부틸화 히드록시아니솔(0.35%) 0.035 kg
Figure 112009007251154-pct00020
유리 염기 화합물 (1)(10%) 1.2 kg
Figure 112009007251154-pct00021
폴리솔베이트 80 (5%) 0.6 kg
Figure 112009007251154-pct00022
올레산 (84.55 g (84.55%)에 해당) 10.153 kg
화합물 (1)의 캡슐, 20 mg 또는 40 mg은 일련의 단위 공정 단계들 (unit process steps)에 의하여 제조될 수 있다. 약물인 화합물 (1), 올레산, 폴리솔베이트 80, 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA)을 혼합하여 용액을 얻는다. 이 용액을 투-피스형 (2-piece) 경질(硬質) 젤라틴 캡슐에 채운다. 캡슐을 닫은 후 알콜 수용액을 사용하여 밀봉하는데, 이 알콜 수용액은 밀봉 과정에서 증발된다. 포장 전에 상기 밀봉 캡슐에 진공 누설 시험을 수행한다.
별법에 의한 제제
화합물 (1)은 다음 약제와 함께 용해 상태로 임의 제제된다.
Figure 112009031294136-pct00023
지방산 (포화 및 불포화 지방산 뿐만 아니라 단쇄, 중간쇄 및 장쇄의 지방산), 전형적으로는 C4 내지 C22까지의 지방산. 전형적인 지방산은 라우르산, 카프르산, 올레산이다.
Figure 112009007251154-pct00024
에탄올, 벤질알콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400 등의 알콜.
Figure 112009007251154-pct00025
이온성 및 비이온성 계면 활성제의 양자를 비롯한 계면 활성제. 비이온성 계면 활성제의 예는 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 옥시스테아르산 폴리옥시에틸렌글리세롤, 폴리에틸렌그리콜 60, 수소 첨가 캐스터 오일 및/또는 산화에틸렌 및 산화프로필렌의 블록 공중합체.
Figure 112009007251154-pct00026
항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 비타민 E 및/또는 화학적 안정성을 위한 숙신산 비타민 E PEG 1000
Figure 112009007251154-pct00027
점성 유도체 (이산화규소, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화티탄, 등)
Figure 112009007251154-pct00028
상기 물질들의 혼합물
연질 젤라틴 또는 경질 젤라틴 또는 경질 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 캡슐에 의한 캡슐화를 수행할 수 있다. 액체 제제 (용액 또는 캡슐화 용액)는 개선된 경구 생체 이용율을 제공한다.
캡슐 충전
연질 탄성 젤라틴 캡슐의 조성과 제조는 이 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 통상 그 조성은 30 내지 50 중량%의 젤라틴과 10 내지 40 중량%의 가소제 또는 가소제 혼합물 및 약 25 내지 40 중량%의 물이다. 가소제는 글리세린, 소르비톨 또는 소르비톨 유도체, 프로필렌 글리콜 등 또는 이들의 배합물이 될 수 있다.
연질 탄성 젤라틴 캡슐의 제조와 충전은 로터리 장치, 라이너 (liner) 장치 또는 아코겔 (accogel) 장치 등의 각종 방법을 이용할 수 있다. 경질 젤라틴이나 HMPC 캡슐은 캡슈겔 (Capsugel), 그린우드 (Greenwood), 에스.시. (S.C.) 및 기타의 공급자들로부터 구입할 수 있다. 캡슐은 수작업이나 캡슐 충전 장치로 충전할 수 있다.
제제의 제조
일반적으로, 본 발명의 조성물은 다음의 방식으로 조제될 수 있다. 성분들을 오버헤드 혼합기 (혼합 탱크는 질소로 세정할 수 있다)를 이용하여 적절한 용기 사 이즈로 혼합한다. 약학적으로 허용 가능한 지방산과 약학적으로 허용 가능한 항산화제를 실온에서 혼합한다 (라우르산의 경우, 필요하다면 상기 용액을 예컨대 약 45℃로 가온하여 지방산을 액화시킬 수도 있다). 화학식 (1)의 화합물을 첨가ㆍ교반하여 용해한다. 약학적으로 허용 가능한 계면 활성제를 혼합하면서 첨가한다. 그 결과 형성되는 혼합물의 적당량을 경질 젤라틴에 충전한다.
Figure 112009007251154-pct00029
Figure 112009031294136-pct00043
실시예 2a
화합물 (1) 의 미분말 제제
미분말 약물 (60 내지 80 psi의 Jet mill-00; 평균 입도 3 내지 4 마이크론, 약 7 내지 8 m2/g)을 락토스, 미소 결정형 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 라우릴 황산나트륨, 타르타르산 및 히드록시 프로필 셀룰로오스와 함께 건식 혼합하였다. 상기 혼합물을 이 혼합 용액을 분무시킴으로써 과립화시켰다. 과립은 유동층에서 건조시켰다. 건조된 과립은 분쇄기에 통과시켜 일정 입도로 만들고, 이어서 추가의 미소 결정화 셀룰로오스 및 크로스카르멜로스 나트륨과 혼합하였다. 분말 혼합물은 스테아르산마그네슘을 첨가하여 윤활시킨 다음, 로터리식 타정기를 이용하여 타정하였다. 이어서 상기 정제에는 필름을 피복시켰다.
아래의 표는 화합물 (1)을 약 4 mg/kg에 해당하는 40 mg을 투여한 개에게 있어서의 각종 제제의 시험에 관한 요약이다. 표는 용해된 화합물 (1)의 제제의 우수한 효능을 나타내고 있다.
생체내 데이터 요약
Figure 112009007251154-pct00031
실시예 3
화합물 (1)의 항바이러스 활성
본 발명의 화합물은 유전자형 1a와 1b의 양자에 대한 항HCV 리플리콘 활성 (WO 05/063744에 기재된 분석값), 특히 낮은 세포 독성 (Huh-7, HepG2 및 MT4 세포에서 >50,000 nM) 및 매우 바람직한 선택성 지수 (selectivity index)를 나타낸다. 상기 화합물은 유전자형 2a에는 실질적으로 활성이 덜하다.
HCV 유전자형 1b 와 1a 리플리콘에 대한 화합물 (1)의 활성
HCV 유전자형 1b (Con-1/lucneo)와 1a (H77/neo) 리플리콘 세포를 인체 혈청 알부민 (HSA) 40 mg/mL의 존재 또는 부재하에 화합물 (1) 또는 2'C-메틸아데노신 (2'CMeA) 또는 IFN-α의 일련의 희석액으로 3일간 배양시켰다. 배양 후, 처리된 세포 중의 리플리콘 RNA 농도는 루시퍼라아제 리포터 분석법 (luciferase reporter assay)(1b 리플리콘) 또는 정량적 실시간 PCR 분석법 (quantitative real-time PCR assay)(1a 리플리콘)에 의하여 측정하고, 데이터의 요점은 저해제에 대한 EC50 (50% 유효 저해 농도) 값을 계산하는데 사용하였다. 화합물 (1)은 유전자형 1b 및 유전자형 1a 리플리콘의 양자에 대한 저해 농도 EC50 값이 각각 0.6 nM 및 3.6 nM로 나타났다 (표 A). 인체 혈청 알부민 존재하의 화합물 (1)의 EC50 값은 11 nM로 증가하였다.
Figure 112009007251154-pct00032
화합물 (1)의 HCV 유전자형 2a 리플리콘 및 바이러스에 대한 활성
화합물 (1)의 HCV 유전자형 2a에 대한 항바이러스 활성을 서브게놈 2a 리플리콘을 복제하는 세포뿐만 아니라 만성적으로 유전자형 2a에 바이러스에 감염된 세포 중에서 시험하였다. 만성적으로 감염된 HCV 유전자형 2a (J6/JFH-Rluc)를 복제하는 바이러스 또는 서브게놈 리플리콘을 함유하는 Huh-7 세포를 인체 혈청 알부민의 부재하에 화합물 (1) 또는 2'CMeA 또는 IFN-α로 3일간 배양시켰다. 배양 후, 2a 바이러스 함유 세포 중의 루시퍼라아제의 양 및 2a 리플리콘 함유 세포 중의 HCV NS3 프로테아제의 활성량을 프로메가의 루시퍼라아제 분석법 (Promega's luciferase assay) 및 최신의 시간 분해 형광 검정법 (time-resolved fluorescence assay)을 사용하여 각각 측정하였다.
화합물 (1)의 항바이러스 활성은 HCV-1b 서브게놈 리플리콘을 복제하는 Huh-7 세포 (EC50 = 0.0006 μM)와 비교시, HCV-2a에 만성적으로 감염된 세포 배양 모델 (EC50 = 2.9 μM)과 2a 서브게놈 리플리콘 모델 (EC50 = 21.9 μM)의 양자에서 현저히 감소하였다 (표 B). 종합하면, 이들 결과는 화합물 (1)의 HCV 유전자형 2a에 대한 역가의 감소는 HCV의 유전자형 1 및 2의 유전적 차이에서 기인한 것일 수도 있다는 것을 암시하는 것이다.
Figure 112009031294136-pct00044
화합물 (1)은 HCV 리플리콘 함유 세포주 (Huh-7, SL3 및 MH4)와 리플리콘 무함유 세포주 (HepG2, MT4)를 비롯한 다양한 종류의 세포에 있어서의 세포 독성을 셀타이터-글로 발광 세포 생존 분석법 (CellTiter-Glo Luminescence Cell Viability assay, Promega)에 의하여 평가할 수 있다. 시험된 가장 높은 농도 (50 μM)에서 어떠한 세포주에서도 독성은 관찰되지 않았다 (표 C). HCV-1b 및 HCV-1a 리플리콘에 있어서의 강력한 항바이러스 활성 (EC50 = 0.62 내지 3.6 nM)과 결합된 이들 결과는 화합물 (1)의 높은 선택 지수 (CC50/EC50>13,000 ~ 80,000)를 나타낸다.
Figure 112009007251154-pct00034
생체외에서 IFN 과 혼합되었을 때 화합물 (1)의 항 HCV 활성
리바비린과 배합된 상태의 PEG화 인터페론-α (PEG-IFN-α)는 현재 HCV 환자의 치료 표준을 나타낸다. 화합물 (1)과 IFN-α의 생체외에서의 배합에 관한 연구 를 리플리콘 세포에서 수행하였다. 데이터는 프리차드 (Prichard)와 쉬프만 (Shipman)이 개발한 맥시너지 주형 (MacSynergy template)을 이용하여 분석하였다. 이들 연구의 결과는 화합물 (1)과 IFN-α 사이에 추가의 상호 작용이 있다는 것을 암시하고 있다.
실시예 4
HCV 유전자형 1에 감염된 피검 대상에 있어서의 인간 우선 제1상(相) 시험에서의 화합물 (1)에 대한 항바이러스성 약동학 및 안정성 데이터
비대상성 간경변이 없고 만성적으로 HCV 유전자형 1 (GT-1)에 감염된 피검 대상에 있어서, 화합물 (1) (전술한 올레산제제)의 단일 투여 (A부) 및 다중 투여 (B부) 안정성/내약성, 약동학 및 항바이러스 활성을 평가하기 위하여 무작위, 이중 맹검의 위약 효과가 조절된 실험을 설계하였다. 예상된 피검 대상자들은 18 내지 60세의 HCV 치료 시험을 받은 적이 없는 일반적으로 건강한 사람들이다.
완성된 A부에 있어서는, 대상자 6명의 피검 대상 중 5명의 연속 집단을 화합물 (1)의 단일 상승 용량 (음식과 함께 40, 120, 240, 음식과 함께 240 또는 480 mg) 또는 위약을 복용하도록 무작위로 선택하였다 (5:1). 진행 중인 B부에 있어서는, 화합물 (1)의 복합 상승 용량 (40 mg BID, 120 mg BID, 240 mg BID, 240 mg QD, 240 mg BID) 또는 위약을 8일간 복용하도록 12명의 피검 대상 중 4명의 연속 집단을 무작위로 선택하였다 (10:2).
A부에 등록된 피검 대상자 31명의 평균 나이는 43.6세이며, 주로 남성 (20/31), 백인 (25/31)이고, HCV 유전자형-1a (24) 또는 1b (6)로 감염이 되어 있었다. 중간 (범위)의 기준선인 HCV 바이러스 부하량은 6.6 Log10 RNA IU/mL (5.2 내지 7.3)이었다. 화합물 (1)의 단일 투여량은 중증 사례 또는 치료를 제한하는 유해 사례 (AEs)가 보고됨이 없어 내약성이 양호하였다. 가장 흔한 AE는 두통이었다. 중등도의 두통을 제외하면 모든 AE는 중증도에 있어 정도가 가벼웠다. 3급 또는 4급의 치료 유발성 실험실 이상 반응은 없었다.
화합물 (1)의 혈장내 반감기의 중간값은 지원자를 통틀어 10 내지 15 시간 이었다. 계통적 노출 (systemic exposure)은 화합물 (1)이 고지방 식사와 함께 투여시 약 2배 증가하였다. 240 mg 금식 복용시, 화합물 (1)의 24 시간 후의 평균 농도는 단백질에 결합하도록 조절된 생체외 HCV GT-1b 리플리콘 EC50 값보다 약 7배 높았다. 단일 투여 노출에 이어서 최대 항바이러스 효능은 24 시간만에 관찰되었으며, 상기 지원자 집단을 통틀어서 0.46 내지 1.49 Log10 HCV RNA IU/mL의 범위로 감소하였다. 화합물 (1)을 투여받은 모든 사람들 중에 개별적인 HCV RNA는 단일 투여 노출 후 0.19 내지 2.54 Log10 IU/mL로 감소하였다.
이것은 화합물 (1)의 항바이러스 활성에 대한 최초의 시범 실험이다. 화합물 (1)에 대한 단일 투여 노출은 내약성이 양호하였고, 양호한 PK 특성과 강한 항바이러스 활성을 나타내었다.
실시예 5
화합물 (1)의 항HCV 리플리콘 활성을 선행 기술 (WO 05/063744)의 다음 화학식 (4)의 화합물과 비교하였다.
Figure 112009007251154-pct00035
화합물 (1)이 화학식 (4)의 화합물보다 약 330배 효과가 있다는 것은 전혀 예상하지 못한 일이었다.

Claims (27)

  1. (a) 화학식이 R1OR2O(R4O)aR3 (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 각각 C1 내지 C6알킬
    로부터 독립적으로 선택되며, a는 0 또는 1이다)인 용매의 존재하에 5-[6-클
    로로-피리다진-3-일메틸]-2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘을
    2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐붕산과 반응시키는 공정과,
    (b) 다음 화학식 (1)의 화합물을 회수하는 공정
    을 포함하는 화학식 (1)의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112009031294136-pct00036
  2. 제1항에 있어서, a는 0인 것인 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 용매는 디메톡시에탄인 것인 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, a는 1인 것인 제조 방법.
  5. 다음 화학식 (1)의 화합물, 이것의 염 또는 용매화물.
    Figure 112011058977293-pct00037
  6. 제5항에 있어서, 유리 염기인 것인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 미분형 입자에 포함되는 것인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, 현탁액 중에 있는 것인 화합물.
  9. 제5항에 있어서, 수용성 매질 중에 현탁되어 있는 것인 화합물.
  10. 제5항에 있어서, 용액 중에 있는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, C4 내지 C22 지방산과 함께 용액 중에 있는 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 지방산은 올레산이거나 라우르산인 것인 화합물.
  13. 제5항 기재의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 HCV 감염 치료 또는 예방용 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 부형제는 C4 내지 C22 지방산인 것인 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 수용성 용액이고, 지방산은 올레산인 것인 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제13항에 있어서, 인터페론, 리바비린, VX-950 (Telaprevir), SCH 503034 (Boceprevir), BILN-2061, NM283 (Valopicitabine), NM107, R1626 (Balapiravir), HCV-086 및 HCV-796로 구성된 군으로부터 선택되는 HCV 감염의 치료 및 예방에 치료 효과가 있는 약제의 약제학적 유효량을 더 포함하는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 약제는 인터페론인 것인 조성물.
  20. 제13항에 있어서, 유효 치료 투여량은 0.5 내지 5.0 mg/kg BID (bis in die; twice a day)인 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 유효 치료 투여량은 0.7 내지 2.2 mg/kg BID (bis in die; twice a day)인 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. - 다음 화학식 (2)의 중간체를 제공하는 공정과,
    - 2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐붕산을 3-클로로-6-메틸피리다진과 커플링
    시켜 다음 화학식 (2a)의 화합물을 제조하는 공정과,
    - 상기 화합물 (2a)를 염소화제로 처리하여 다음 화학식 (3)의 알킬화제를
    제조하는 공정과,
    - 염기성 조건하에 상기 알킬화제 (3)을 사용하여 중간체 (2)를 알킬화시켜
    서 다음 화합물 (1)을 제조하는 공정
    을 포함하는 화합물 (1)의 제조 방법.
    Figure 112009031294136-pct00038
    Figure 112009031294136-pct00039
    Figure 112009031294136-pct00040
    Figure 112009031294136-pct00041
  27. 다음 화학식 (3)의 화합물 또는, 클로로메틸 대신 메틸로 치환된 이것의 유사체 또는 클로로 대신에 브로모, 클로로 또는 요오도로 치환된 이것의 유사체.
    Figure 112011058977293-pct00042
KR1020097002417A 2006-07-07 2007-07-06 신규의 피리다진 화합물 및 이의 용도 KR101143596B1 (ko)

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