KR20050016551A - Ddp-iv 억제 활성을 지닌 아자비시클로-옥탄 및 노난유도체 - Google Patents
Ddp-iv 억제 활성을 지닌 아자비시클로-옥탄 및 노난유도체Info
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Abstract
본 발명은 DPP-IV 억제 활성을 보유하는 화학식 (I)의 신규 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 블록을 형성하는 트로판 (B)를 함유한다.
Description
본 발명은 디펩티딜-펩티다아제-IV 효소 억제 활성을 지닌 화학식 (I)의 신규 화합물, 및 이의 염, 용매 화합물 및 이성질체; 이를 함유하는 약제 조성물; 화학식 (I)의 화합물의 치료 용도; 및 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (II), (IV), (V), (VII), (VIII) 및 (IX)의 신규 중간물질의 제조 방법에 관한 것이다.
분자량의 110k 달톤의 폴리펩티드인 림프구 표면 글리코단백질 CD26과 동일한 효소, 디펩티딜-펩티다아제-IV (DPP-IV)는 포유동물의 조직 및 기관 내에서 형성된다. 이 효소는 이들 중에서도 간, 랑게르한스 섬, 직장 결장, 폐 및 전립선 및 소장의 특정 조직 내에서 확인될 수 있다. 또한, 현저한 DPP-IV 활성이 체액 중에서 (예를 들어, 혈장, 혈청 및 소변 중에서와 같이) 확인될 수 있다.
DPP-IV는 세린 프로테아제 유형의 효소이며, 이것은 펩티드의 N-말단으로부터 디펩티드를 분리시키기 위한 독특한 특이성을 가지며, 상기 N-말단에서 페눌티메이트(penultimate) 아미노산은 주요 프롤린 알라닌 또는 히드록시-프롤린이다.
DPP-IV 효소는 체내에서 글루카곤과 유사한 펩티드 분해, 펩티드-1 (GLP-1) 및 GIP (위 억제성 폴리펩티드)의 분해를 담당한다. 상기 효소 GLP-1은 판크레아제의 인슐린 생성을 강력하게 자극하여, 글루코스 항상성에 대한 직접적이고 바람직한 효과를 가지므로, DPP-IV 억제제는 비인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM), 및 이에 한정되는 것은 아니나 당뇨; 비만; 고지질혈증; 피부 또는 점막 장애; 건선; 장 불쾌감; 변비; 뇌척수염과 같은 자가면역 장애; 사구체신염, 지방이상증 및 조직 손상과 같은 보체 매개 장애; 불안증, 우울증, 불면증, 정신분열증, 발작, 연축 및 만성 동통과 같은 정신신체적 장애; 우울증적 및 신경정신적 질환; HIV 감염; 알러지; 염증; 관절염; 이식거부 반응; 고혈압; 울혈 심부전증; 종양; 및 스트레스성 유산을 포함하는 DPP-IV 효소 활성과 관련된 기타 질환의 치료에 적합하다. 문헌에 공지된 다수의 DPP-IV 억제제가 존재하나, 이들은 활성, 독성, 안정성 및 작용지속성의 측면에서 단점을 가지고 있다.
도 1은 화학식 (I)의 화합물을 나타낸다.
도 2는 화학식 (II)의 화합물을 나타낸다.
도 3은 화학식 (III)의 화합물을 나타낸다.
도 4는 화학식 (IV)의 화합물을 나타낸다.
도 5는 화학식 (V)의 화합물을 나타낸다.
도 6은 화학식 (VI)의 화합물을 나타낸다.
도 7은 화학식 (VII)의 화합물을 나타낸다.
도 8은 화학식 (VIII)의 화합물을 나타낸다.
도 9는 화학식 (IX)의 화합물을 나타낸다.
도 10은 화학식 (X)의 화합물을 나타낸다.
도 11은 화학식 (1)을 나타낸다.
도 12는 화학식 (2)를 나타낸다.
도 13은 화학식 (3)을 나타낸다.
도 14는 화학식 (4)을 나타낸다.
도 15는 화학식 (A)를 나타낸다.
도 16은 화학식 (B)를 나타낸다.
도 17은 화학식 (C)를 나타낸다.
도 18은 화학식 (D)를 나타낸다.
도 19는 화학식 (E)를 나타낸다.
도 20은 화학식 (F)를 나타낸다.
본 발명의 목적은 신규하고 효과적이며 안전한 DPP-IV 억제제를 제조하는 것이다.
본 발명자들은,
R이, - 질소를 함유하는 하나 또는 두 개의 고리를 갖는 방향족 잔기, 바람직하게는, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 벤즈이속사졸릴 잔기로서, 임의로, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 할로겐 원자, 트리할로게노메틸기, 메틸티오기, 니트로기, 시아노기, C2-5의 알콕시카르보닐기 또는 카르복스아미도기중 하나 또는 두 개로 독립적으로 일치환되거나 이치환되는 잔기, 또는
- p-톨릴술포닐기; 또는
- R1a-CH2-기로서, 여기서 R1a는 수소, C1-4 알킬기, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐에테닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 푸릴, 또는 p-톨루엔술포닐 잔기로서 하나 이상의 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 알킨렌디옥시기, 할로겐원자, 트리할로게노메틸, 니트로 또는 시아노기에 의해 독립적으로 치환된 잔기를 나타내는 R1a-CH2-기, 또는
- R1b-CO-기로서, 여기서 R1b는 C1-4 알킬기, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐에테닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 또는 퀴녹살리닐 잔기로서 하나 이상의 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 알킬렌디옥시기, 할로겐원자, 트리할로게노메틸, 니트로 또는 시아노기에 의해 독립적으로 치환된 잔기; 일 또는 이치환된 아미노기, 포화된 N 함유 헤테로시클릭 잔기, 바람직하게는 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노 또는 모르폴리노 고리를 함유하는 R1b-CO-기를 나타내며,
B가 화학식 (1), (2), (3) 또는 (4)에 따른 기를 나타내며,
Z가 화학식 (A), (B), (C), (D), (E) 또는 (F)의 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 이 화합물의 염, 이성질체, 호변이성질체, 수화물 또는 용매 화합물이 이들의 활성, 안정성 및 독성에 있어서 현저한 이점을 보유하고 있음을 발견하였다.
허용되는 용어 정의에 따르면, N 함유 펜타시클릭 고리의 질소에 이웃하는 탄소 원자의 배열은, Z가 화학식 (A)인 경우에 R인 것이 바람직하고, Z가 화학식 (B), (C), (D), (E) 또는 (F)인 경우에는 S인 것이 바람직하다. 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 용어 "C1-4 알킬기"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3차-부틸기를 의미한다, 용어 "C1-4 알콕시"기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 또는 3차-부톡시기를 의미한다. 용어 "트리할로게노메틸기"에서, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 용어 "C2-5 알콕시카르보닐"은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 또는 3차-부톡시카르보닐기를 의미한다.
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염, 이성질체, 호변이성질체, 수화물 또는 용매 화합물의 바람직한 군 중 하나는,
R이 피리미디닐-, 피리디닐-, 피라지닐-, 피리다지닐-, 벤조티아졸릴-, 벤즈이소티아졸릴-, 벤즈옥사졸릴-, 벤즈이속사졸릴기로서, 임의로 서로 독립적으로 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, C2-5 알콕시카르보닐기 또는 카르복스아미도기중 하나 또는 두 개에 의해 일 또는 이치환되는 기, 또는
p-톨릴술포닐기; 또는
R1a-CH2기로서, R1a는 하나 이상의 C1-4 알킬 또는 알킬렌디옥시기에 의해 독립적으로 임의로 치환된 벤질기 또는 페닐에테닐기를 나타내는 R1a-CH2기; 또는
R1b-CO기로서, R1b는 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐에테닐 또는 피페리디노기로서, 임의로, 알킬렌디옥시기로 서로 독립적으로 치환되는 R1b-CO기이며;
B가 화학식 (1), (2), (3) 또는 (4)의 기를 나타내며;
Z가 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 기를 나타내는 것들이다.
특히 바람직한 화학식 (I)의 화합물은, R이 니트로 또는 시아노기로 치환된 2-피리미딜, 2-피리다질 또는 2-피리딜기를 나타내고, Z가 화학식 (A) 또는 (B)인 것들이며; 이러한 화합물의 예로는 (4R)-3-(2-{[8-(2-피리미디닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)티아졸리딘-4-카르보니트릴, (4R)-3-(2-{[8-(5-시아노-피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-엑소-아미노}아세틸)티아졸리딘-4-카르보니트릴, (4R)-3-(2-{[8-(5-시아노피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-엔도-아미노}아세틸)티아졸리딘-4-카르보니트릴, (4R)-3-(2-{[8-(2-피라지닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-엑소-아미노}아세틸)티아졸리딘-4-카르보니트릴 및 (2S)-1-(2-{[8-(5-니트로피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-엑소-아미노}아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴이 있다.
R, B 및 Z가 상기 정의한 바와 같은 본 발명에 따른 화학식(2)의 화합물은, 화학식 (II)의 시클릭 1차 아민을, B 및 Z가 상기 정의한 바와 같은 화학식 (III)의 클로로아세틸카르보니트릴 유도체로 알킬화시키고, 필요에 따라 생성되는 화합물을 이의 염 또는 용매 화합물로 변형시킴으로써 제조될 수 있다 [반응 도식 1].
알킬화 중에, 화학식 (III)의 클로로아세틸카르보니트릴 유도체 또는 화학식 (II)의 시클릭 1차 아민을 과량으로 사용하면, 생성되는 염화수소가 다양한 산 결합제, 바람직하게는, 초 염기로 공지된, 예를 들어 1,8-디아자비시클로[5.4.0]언데크-7-엔 (DBU), 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 폴리머 지지된 2-3차-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린 (PBEMP)와 같은 염기에 의해 결합된다. 이 반응은 바람직하게는 25 내지 75℃의 온도에서 3 내지 16시간 동안 수행된다.
화학식 (II)의 1차 아민은 2단계 합성으로 제조된다 [반응 도식 2]. 제 1 단계에서, 출발 물질로 작용하는 보호된 시클릭 2차 아민- Y가 3차-부톡시카르보닐기인 화학식 (IV)의 화합물-이 화학식 (X)의 화합물 (여기서, X는 R-X 화합물에서의 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자이다)로 아릴화된다. R의 의미에 따라 달라지나, 아릴화는 극성, 비양성자성 또는 양성자성 용매, 바람직하게는 알코올 (에탄올, n-부탄올, n-펜탄올) 중의 78 내지 136℃의 온도에서 용매를 사용하지 않고, 산 결합제로서 과량의 아민 또는 DBU를 사용하며, 극초단파 오븐 중에서 수행될 수 있다.
출발 물질로는, 하기와 같은 문헌에 공지된 화학식 (IV)의 보호된 시클릭 2차 아민이 사용된다: 3차-부틸 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소 카바메이트 (B = 화학식 (I)) 및 3차-부틸 8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엔도-카바메이트(B = 화학식 (2)) (참조: J. Med. Chem. 1991, 34, 656) 또는 3차-부틸 9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일-엑소-카바메이트 (B = 화학식 (3)) 및 3차-부틸 9-아자비시클로-[3.3.1]논-3-일-엔도 카바메이트 (B = 화학식 (4)) (참조: J. Med. Chem. 1993, 36, 3707)) (Y = 3차-부톡시카르보닐기).
제 2 단계에서, 보호기 Y는, R 및 Y가 상기 정의한 바와 같은 화학식 (V)의 아릴화된 아민으로부터 산 가수분해에 의해 제거된다. 이 반응은 수성 염산 또는 에탄올 염화수소 용액 중의 25 내지 78℃의 온도에서 실시되어, R이 상기 정의한 바와 같은 화학식 (II)의 시클릭 1차 아민이 생성된다.
R이 R1a-CH2- 또는 R1b-CO-기인 경우에, 화학식 (IV)의 화합물을, 화학식 (X)의 화합물, 말하자면 R1a-CH2X 또는 R1b-COX 화합물 (여기서, X는 이탈기, 바람직하게는 염소 원자를 나타낸다)과, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 산 결합제로서 무기 또는 유기 염기, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용하여 반응시킨다. 생성되는 화학식 (V)의 화합물로부터, 보호기 Y (여기서, Y는 3차-부톡시카르보닐기이다)가 산성 조건, 바람직하게는 디클로로메탄 용액 중에서의 트리플루오로아세트산에 의해 0 내지 30℃의 온도에서 분해되어, R이 R1a-CH2- 또는 R1b-CO-기인 화학식 (II)의 화합물이 얻어진다.
Z가 상기 정의한 바와 같은 화학식 (III)의 클로로아세틸시아노 화합물은 공지되어 있거나 (Z = (B): Villhauer et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 2362), 4 단계의 합성법으로 제조된다 (참조: 반응 도식 3).
출발 화합물은, 질소가 3차-부톡시카르보닐기로 보호된 N 함유 펜타시클릭 카르복실산으로서, Z가 상기 정의한 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물이다. 이러한 화합물은 문헌에 공지된 방법으로 제조될 수 있거나 (Z = (A): J. Kitcin et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 3707; Z = (C): S. Conti et al. Tetrahedron 1994, 50, 13493; Z = (D): S.C. Mayer et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 5192), 시판되고 있다 (Z = (E): Aldrich).
제 1 단계에서, 혼합된 무수물은 피발로일 클로라이드 또는 클로로포름산 에틸 에스테르를 사용하여 제조된 후에, Z가 상기 정의한 바와 같은 화학식 (VII)의 카르바모일 유도체가 암모니아를 사용하여 형성된다. 이 반응은 바람직하게는 할로겐화된 용매 (클로르포름, 디클로로메탄) 중의 -5℃에서 2 내지 4시간 동안 수행된다.
제 2 단계에서, 3차-부톡시카르보닐기가 에탄올 염화수소 용액에 의해 분해된다. 가수분해가 0 내지 25℃에서 3 내지 5시간 동안 실시된 후에, Z가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VIII)의 카르복스아미드의 히드로클로라이드가 얻어진다.
생성되는 화학식 (VIII)의 펜타시클릭 카르복스아미드가, 제 3 단계에서, 바람직하게는 할로겐화 용매 (클로로포름, 디클로로메탄) 중의 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드를 사용하여 아실화되어, Z가 상기 정의한 바와 같은 화학식 (IX)의 클로로아세틸카바모일 유도체가 얻어진다.
제 4 단계에서, Z가 상기 정의한 바와 같은 화학식 (IX)의 클로로아세틸카바모일 유도체가 탈수화되어, 화학식 (III)의 클로로아세틸카르보니트릴 유도체가 수득된다. 탈수는 바람직하게는, 0℃ 미만의 온도에서 DMF 중의 옥살릴 클로라이드를 사용하거나, 비등점에서 디클로로메탄 중의 포스포러스 옥시클로라이드를 사용하여 실시된다.
생물학적 검사
화학식 (I)의 화합물의 DPP-IV 효소 억제 활성을 하기 방법으로 측정하였다:
검정의 적용 조건
DPP-IV 공급원: CaCo/Tc-7 세포로부터의 가용화된 미정제 추출물
함량: 0.8 내지 1 ㎍/검정
기질: H-Gly-Pro-AMC (Bachem)
반응: 37℃에서 억제 물질을 사용하여 1시간 동안의 예비인큐베이션
37℃에서 30분 동안의 반응 시간
정지 용액(stop solution): 1M의 Na-아세테이트 완충액 (pH = 4.2)
반응 혼합물: 10㎕의 효소 용액
10㎕의 시험 화합물 또는 검정 완충액
55㎕의 검정 완충액
25㎕의 기질
300㎕의 정지 용액
측정법: 테칸 플레이트 판독기(Tecan plate reader)에 의한 형광광도 정량
(Ex: 360nm Em: 465nm)
DPP-IV 효소와 H-Gly-Pro-AMC 기질의 반응을 100 mM의 Tris-HCl, pH = 7.5 (검정 완충액) 중의 37℃에서 AMC (7-아미노-4-메틸쿠마린)의 유리도(liberation)로 기록하였다. AMC의 표준 곡선은 31.25μM 농도까지는 선형이었는데, 그 것은 본 발명자가 형성된 AMC의 상대적 형광 단위 (RFU)를 사용한 이유이다. 이것은, 테칸 스팩트로플루오르 플러스 플레이트(Tecan Spectrofluor Plus Plate) 판독기를 사용하여 360nm의 여기 및 465nm의 방출 필터(통합시간(integration time) 30μs, 게인(Gain) 25, 플래시 넘버 50)를 사용하여 검출되었다. 이러한 조건 하에서, 효소 반응은 30분 이상 동안 선형이었으며, 효소 의존성은 2.5㎍ 이하의 단백질 (700 RFU 이하)까지 선형이었다. 1 내지 0.8㎍의 추출된 단백질을 사용한 경우, H-Gly-Pro-AMC에 대한 Km은 50μM이었다. 기질 농도가 500μM를 초과한 경우 형광 검출 문제 (내부 필터 효과)가 야기되었는데, 이는 샘플을 희석시킴으로써 해소될 수 있는 것이었다.
37℃에서 60분 동안 예비인큐베이션시켜 활성 억제물질을 가능한한 효율적으로 검출하도록 검정을 설계하였다. 이 검정은, 시험 화합물 10㎕ 부피 및 검정 완충액 55㎕ (대조군의 경우에 검정 완충액 65㎕)를 함유하는 웰에, 10㎕의 효소 용액 중의 0.8 내지 1 ㎍의 단백질 추출물(사용하는 검정 완충액: 100mM의 Tris-HCl, pH = 7.5)을 첨가함으로써 수행되었다. 예비인큐베이션 기간이 종료한 후에, 25㎕의 1mM H-Gly-Pro-AMC 기질 용액 (250μM 최종 농도)을 첨가함으로써 반응을 개시시켰다. 최종 시험 부피는 100㎕이며, 시험 용액은 시험 화합물 용액으로부터 유래하는 1%의 DMSO를 함유하고 있었다. 반응 시간은 37℃에서 30분 동안이었으며, 이 반응은 300㎕의 1M Na-아세테이트 완충액, pH = 4.2을 첨가함으로써 중단되었다. 형성된 AMC의 형광도(RFU)는, 테칸 스펙트로플로오르 플러스 플레이트 판독기 (통합 시간 30μs, 게인 25, 플래시 넘버 50)에서의 360nm 여기 및 465nm 방출 필터를 사용하여 검출되었다.
대조군의 RFU 및 바탕액의 RFU를 사용하여 억제율(%)을 계산하였다.
화학식 (I)의 화합물의 효소 억제 효과에 대해 IC50값을 특징화시켰다. 이들 화합물은 공지된 화합물에 비해 낮은 IC50값을 나타내었다. 이들은 강력하며 보다 오래 작용하는 효소 억제물질이다.
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염, 용매화합물 및 이성질체는 공지된 방법, 즉 이들을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 지지물질 또는 희석제와 혼합시킴으로써, 경국적으로 또는 비경구적으로 허용되는 약제 조성물로 제형화시키고, 이들을 단일 투여 형태로서 투여할 수 있다.
상기 적합한 단일 투여 형태에는, 정제, 경질 또는 연질의 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액과 같은 경구 형태, 설하, 협측, 기관삽관, 안내, 비강내 형태, 흡입, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 형태, 직장 형태 및 이식이 포함된다. 국소 용도에 대해서는, 본 발명의 화합물은 크림, 젤, 연고 또는 로션 형태로서 사용될 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단일 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
화학식 (I)의 화합물 50.0mg
만니톨 223.75mg
크로스카멜로오스 나트륨 6.0mg
옥수수 전분 15.0mg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2.25mg
스테아린산 마그네슘 3.0mg
화학식 (I)의 화합물의 일일 용량은 다수 인자, 즉 환자가 앓고 있는 질병의 중증도 및 특성, 적용 형태 및 화합물 그 자체에 따라 달라진다.
하기 실시예를 사용하여 본 발명을 보다 상세하게 설명할 것이나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1.
(4R)-3-(2-{[8-(2-피리미디닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)티아졸리딘-4-카르보니트릴
R은 2-피리미디닐기를 나타내고, B는 화학식 (1)의 기를 나타내며, Z는 화학식 (I)에서의 화학식 (A)의 기를 나타낸다.
a) R 및 B가 상기 정의한 바와 같고, Y가 3차-부톡시카르보닐기인 화학식 (V)의 3차-부틸 8-(2-피리미디닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-카바메이트
14.7g (65mmol)의 3차-부틸 8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-카바메이트 (참조: J. Med. Chem. 1991, 34, 656) 및 8.93g (78mmol)의 2-클로로피리미딘 및 12.7㎖ (85mmol)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]언데크-7-엔을 230㎖의 n-펜탄올 중에 용해시키고, 이것을 4시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 250㎖의 클로로포름 중에 용해시킨 다음, 2 ×300㎖의 물로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키며, n-헥산-에틸 아세테이트-클로로포름 (1:1:1)을 용리제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피 시켰다. 이로써 백색 결정이 수득되었는데, 이것을 n-헥산을 사용하여 분쇄시켰다. 수율: 13.25g (67%). M.p.: 113 - 115℃.
b) R 및 B가 단계 1a)에서와 같은 화학식 (II)의 8-(2-피리미디닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-아민
13g (43mmol)의 3차-부틸 8-(2-피리미디닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-카바메이트를 120㎖의 트리플루오로아세트산과 120㎖의 디클로로메탄의 혼합물 중에 용해시켰다. 이 용액을 30분 동안 교반시키고 증발하였다. 잔류물을 50㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고 증발시켰다. 이 방법을 3회 반복하고, 최종 유기 용액을 100㎖의 탄산나트륨 포화수용액으로 추출하였다. 층을 분리시키고, 수성상을 4 ×50㎖의 디클로로메탄으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 증발시켜 백색 결정을 수득하고, 이것을 n-헥산으로 분쇄시켰다. 수율: 6.7g (77%). M.p.: 56-59℃.
c) Z가 화학식 (A)기를 나타내는 화학식 (VII)의 3차-부틸 (4R)-4-(아미노카르보닐)티아졸리딘-3-카르복실레이트
11.1g (47.6mmol)의 (4R)-3-(3차-부톡시카르보닐)티아졸리딘-4-카르복실산 (참조: J. Med. Chem. 1994, 37, 3707)을 125㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 8㎖ (57.5mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성되는 혼합물에, 5.85㎖ (47.6mmol)의 피발로일 클로라이드를 -15℃에서 적가하고, 이 혼합물을 온도를 유지시킨 상태에서 추가 1시간 동안 교반시킨 후에, 12.5㎖의 25% 수성 암모니아를 첨가하고 1시간 동안 연속 교반시켰다. 반응 혼합물을 물, 1N NaOH 용액 및 물을 사용하여 연속적으로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 이로써, 5.9g (88%)의 예측된 생성물이 무색 오일로서 수득되었다.
d) Z가 화학식 (A)의 기를 나타내는 화학식 (VIII)의 (4R)-티아졸리딘-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
9.25g (39.8mmol)의 3차-부틸 (4R)-4-(아미노카르보닐)티아졸리딘-3-카르복실레이트를 45㎖의 25% 에탄올 염화수소 용액 중에 용해시키고, 이것을 5시간 동안 교반시켰다. 생성되는 백색 결정을 여과하여 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 5.42g (81%), M.p.: 216-217℃
e) Z가 화학식 (A)의 기를 나타내는 화학식 (IX)의 (4R)-3-(2-클로로아세틸)티아졸리딘-4-카르복스아미드
180㎖의 디클로로메탄 중에 현탁시킨 8.83g(52.3mmol)의 (4R)-티아졸리딘-4-카르복스아미드 히드로클로라이드 현탁액에, 14.7㎖(105mmol)의 트리에틸아민에 이어 20㎖ 디클로로메탄 중의 4.46㎖(56mmol)의 클로로아세틸 클로라이드를 0℃에서 적가시켰다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 실온으로 가온시키고 나서 2시간 더 교반시켰다. 생성되는 혼합물을 3 ×200㎖의 물로 추출하고, 합쳐진 수성상을 진공하에서 ∼1/3 부피로 농축시키고, 20% NaOH 용액으로 알칼리성화하였다. 예견된 생성물을 백색 결정으로서 수득하였다. 수율: 8.12g(75%), M.p.: 119-121℃.
f) Z가 화학식 (A)의 기를 나타내는 화학식 (III)의 (4R)-3-(2-클로로아세틸)티아졸리딘-4-카르보니트릴
7.78g(37.3mmol)의 (4R)-3-(2-클로로아세틸)티아졸리딘-4-카르복스아미드를 65㎖의 무수 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 이 현탁액에 -10℃에서 3.7㎖의 무수 디메틸포름아미드를 적가시키고, 8㎖ 아세토니트릴 중의 3.51㎖(40.6mmol)의 옥살릴 클로라이드 용액을 첨가시켰다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 6.6㎖의 무수 피리딘을 이것에 적하하였다. 1시간 동안 교반시키고 나서 혼합물을 증발건조시키고, 잔류물을 물과 혼합하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 1:1의 염산에 이어서 물을 사용하여 세척하였다. 건조 및 증발 후에, 예측된 생성물(3.09g, 43%)이 에탄올로부터 결정화되었다
g) (4R)-3-(2-{[8-(2-피리미디닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)티아졸리딘-4-카르보니트릴
245mg(1.2mmol)의 8-(2-피리미디닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-아민 및 191mg(1mmol)의 (4R)-3-(2-클로로아세틸)티아졸리딘-4-카르보니트릴 및 0.42㎖(3mmol)의 트리에틸아민을 20㎖의 무수 아세토니트릴 중에 용해시키고, 이것을 70℃에서 4시간 동안에 이어 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이후, 이 혼합물을 증발시켜 황색의 짙은 오일을 수득하고, 이것을 용리제로서 클로로포름과 메탄올(9:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피시켜서 정제하였다. 그 결과, 백색의 고형 생성물이 수득되었으며, 이것을 디에틸에테르로부터 결정화시켰다. 수율: 191mg(53%). M.p.: 135-136℃.
실시예 2.
(4R)-3-(2-{[8-(5-시아노피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-엑소-아미노}아세틸)티아졸리딘-4-카르보니트릴 디히드로클로라이드
화학식 (I)에서, R은 5-시아노피리딘-2-일기를 나타내고, B는 화학식 (1)의 기를 나타내며, Z는 화학식 (A)의 기를 나타낸다.
a) R 및 B가 상기한 바와 같고, Y가 3차-부톡시카르보닐기인 화학식 (V)의 3차-부틸 8-(5-시아노피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-카바메이트
25㎖의 n-펜탄올 중의 415mg(3mmol)의 2-클로로-5-시아노피리딘, 679mg(3mmol)의 3차-부틸 8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-카바메이트 및 0.46㎖(3.1mmol)의 디아자비시클로[5.4.0]언데센의 용액을 8시간 동안 환류시켰다. 생성되는 용액을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척한 후에 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 용리제로서 n-헥산-에틸 아세테이트-클로로포름(2:1:1)을 사용하여 크로마토그래피로 정제한 후에, 608mg(62%)의 표제 물질을 수득하였다. M.p.: 141-143℃.
b) R 및 B가 단계 2a에서 주어진 바와 같은 화학식 (II)의 8-(5-시아노피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-아민
20㎖의 12% 에탄올 염화 수소 용액 중의 657mg(2mmol)의 3차-부틸 8-(5-시아노피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-카바메이트의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 생성되는 백색 현탁액에 200㎖의 물을 첨가하여 용액을 수득하고, 이것을 40%의 수산화칼륨을 사용하여 pH가 10이 초과하도록 알칼리화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 증발하였다. 잔류물을 n-헥산으로부터 결정화시켜 259mg(57%)의 표제 화합물을 수득하였다. M.p.: 123-124℃.
c) (4R)-3-(2-{[8-(5-시아노피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-엑소-아미노}아세틸)티아졸리딘-4-카르보니트릴 디히드로클로라이드
114mg(0.6mmol)의 8-(5-시아노피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소 아민 및 114mg(0.8mmol)의 (4R)-3-(2-클로로아세틸)티아졸리딘-4-카르보니트릴을 20㎖의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 이 용액에 460mg(1.1mmol)의 PBEMP를 첨가하였다. 이 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반시키고, 스캐빈저 수지(scavenger resin)를 여과시켜 제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 용리제로 클로로포름-메탄올(9:1)을 사용하여 크로마토그래피로 정제시켰다. 에탄올 염화수소 용액으로 산성화시킨 후에 디에틸 에테르로 침전시켜, 표제 화합물(75mg, 32%)을 백색 결정 형태로 수득하였다. M.p.: 204-206℃.
실시예 3.
(4R)-3-(2-{[8-(2-피라지닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)티아졸리딘-4-카르보니트릴 디히드로클로라이드
R은 2-피라지닐기를 나타내고, B는 화학식 (1)의 기를 나타내며, Z는 화학식 (I)에서 화학식 (A)의 기를 나타낸다.
a) R 및 B가 상기한 바와 같고, Y가 3차-부톡시카르보닐기인 화학식 (V)의 3차-부틸 8-(2-피라지닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-카바메이트
0.54㎖(6mmol)의 클로로피라진, 1.13g(6mmol)의 3차-부틸 8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-카르바메이트 및 0.97㎖(6.5mmol)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]언데크-7-엔을 40㎖의 n-펜탄올 중에 용해시키고, 이것을 환류하 50시간 동안 가열시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 50㎖의 클로로포름 중에 용해시키고, 4 ×30㎖의 물로 세척한 다음, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 용리제로서 n-헥산-에틸 아세테이트-클로로포름(3:1:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 결정을 수득하였다. 이후, 이것을 n-헥산을 사용하여 분쇄시켰다. 수율: 0.55g(36%). M.p.: 122-123℃.
b) R 및 B가 단계 3a에서 기술된 바와 같은 화학식 (II)의 8-(2-피라지닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-아민
3.84g(1.26mmol)의 3차-부틸 8-(2-피라지닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소 카르바메이트를 20㎖의 12% 에탄올 염산 중에 용해시키고, 이 용액을 17시간 동안 교반시켰다. 이후, 20㎖의 물을 형성된 현탁액에 첨가시키고, 수성 수산화칼륨을 사용하여 pH를 11이 되게 하였다. 층을 분리시키고, 유기상을 건조시키고, 증발시킨 후에, 용리제로서 에틸 아세테이트-메탄올-25% 암모니아 수용액 (17:3:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, 담황색 오일을 수득하였다. 수율은 167mg(65%)이었다.
c) (4R)-3-(2-{[8-(2-피라지닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)티아졸리딘-4-카르보니트릴 디히드로클로라이드
107mg(0.52mmol)의 8-(2-피라지닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-아민 및 86mg(0.45mmol)의 (4R)-3-(2-클로로아세틸)티아졸리딘-4-카르보니트릴을 15㎖의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 이 용액에 0.21㎖(1.5mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 이 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 교반시키고 나서 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 클로로포름-메탄올(6:1)을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 에탄올 염화수소 용액으로 산성화시킨 다음 디에틸 에테르로 침전시킨 후에, 표제 화합물을 백색 결정 형태로 수득하였다: 37mg(19%), M.p.: 165-170℃.
실시예 4.
(2S)-1-(2-{[8-(5-니트로피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-엑소-아미노}아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
R은 5-니트로피리딘-2-일기를 나타내고, B는 화학식 (1)의 기를 나타내며, Z는 화학식 (I)에서 화학식 (B)의 기를 나타낸다.
a) R 및 B가 상기한 바와 같고, Y가 3차-부톡시카르보닐기인 화학식 (V)의 3차-부틸 8-(5-니트로피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-카르바메이트
476mg(3mmol)의 2-클로로-5-니트로피리딘, 679mg(3mmol)의 3차-부틸 8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-카르바메이트 및 0.46㎖(3.1mmol)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]언데크-7-엔을 25㎖의 n-펜탄올 중에 용해시키고, 이것을 환류하 1시간 동안 가열시켰다. 용매를 증발시키고 나서, 잔류물을 40㎖의 클로로포름 중에 용해시키고, 이어서 4 ×40㎖의 물로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 증발시켰다. 고체 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시켜, 황색 결정을 수득하였다. 수율: 731mg(70%). M.p.: 212-214℃.
b) R 및 B가 단계 4a)에서 기술된 바와 같은 화학식 (II)의 8-(5-니트로피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-아민
651mg의 3차-부틸 8-(5-니트로피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소 카바메이트(1.87mmol)를 20㎖의 12% 에탄올 염산 중에 용해시키고, 이 용액을 3시간 동안 교반시켰다. 냉각하에서, 90㎖의 1N 수산화나트륨을 형성된 현탁액에 첨가시키고, 이것을 4 ×50㎖ 디클로로메탄으로 추출하였다. 층을 분리시키고, 유기상을 건조시킨 후에 증발시켜, 잔류물을 n-헥산으로 분쇄시켜 황색 결정을 수득하였다. 수율은 426mg(92%)이었다. M.p.: 175-178℃.
c) (2S)-1-(2-{[8-(5-니트로피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-엑소-아미노}아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
112mg(0.45mmol)의 8-(5-니트로피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-아민을 103mg(0.54mmol)의 (2S)-1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴(참조: J. Med. Chem. 2002, 45, 2362)과, 실시예 2c)에 기술된 바와 같이, 20㎖의 아세토니트릴 중의 450mg(1.13mmol) PBEMP의 존재하에서 반응시켰다. 반응이 완료되면, 크로마토그래피(용리제로 클로로포름-메탄을 9:1로 사용)로 정제하여, 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다: 75mg(41%). M.p.: 177-179℃.
실시예 5.
(4S)-3-(2-{[8-(피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)-1,3-옥사졸리딘-4-카르보니트릴
R은 피리미딘-2-일기를 나타내고, B는 화학식 (1)의 기를 나타내며, Z는 화학식 (I)에서의 화학식 (C)의 기를 나타낸다.
a) Z가 화학식 (C)의 기를 나타내는 화학식 (VII)의 3차-부틸 (4S)-4-(아미노카르보닐)-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
15.8g(73mmol)의 (4S)-3-(3차-부톡시카르보닐)-1,3-옥사졸리딘-4-카르복실산 (참조: Tetrahedron, 1994, 50, 13493)을 100㎖의 디클로메탄 중에 용해시키고, 이 용액에 8㎖(73mmol)의 4-메틸모르폴린을 첨가하였다. -15℃에서 생성되는 혼합물에 7㎖(73mmol)의 에틸 클로로포르메이트를 적가시키고, 이 혼합물을 온도를 유지시키면서 1시간 동안 교반시킨 다음, 30㎖의 25% 암모니아 수용액을 적가시키고 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물, 1N NaOH 용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨을 이용하고 건조시키고 증발시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하였더니, 9.10g(58%)의 상기 생성물이 결정화되었다. M.p.: 95-96℃.
b) Z가 화학식 (C)의 기인 화학식 (VIII)의 (4S)-1,3-옥사졸리딘-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
5.4g(15.7mmol)의 3차-부틸 (4S)-4-(아미노카르보닐)-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 25㎖의 25% 에탄올 염화수소 용액 중에 용해시키고, 이것을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 생성되는 현탁액에, 150㎖의 디에틸 에테르를 첨가시키고, 생성되는 백색 결정 물질을 여과시켜 제거하였다. 이로써, 3.74g(98%)의 상기 생성물이 수득되었다. M.p.: 155-158℃.
c) Z가 화학식 (C)의 기인 화학식 (IX)의 (4S)-3-(2-클로로아세틸)-1,3-옥사졸리딘-4-카르복스아미드
2.82g(18mmol)의 (4S)-1,3-옥사졸리딘-4-카르복스아미드 히드로클로라이드를 50㎖의 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 현탁액에 5.6㎖(40mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성되는 혼합물에, 20㎖의 디클로로메탄 중의 1.60㎖(20mmol)의 클로로아세틸 클로라이드를 -10℃ 미만에서 적가하였다. 2시간 동안 교반시킨 후에, 현탁액을 500㎖의 에틸 아세테이트에 붓고, 침전된 트리에틸아민 히드로클로라이드를 여과시켜 제거하고, 여액을 증발시킨 다음, 잔류물을 디클로로메탄으로부터 재결정하였다. 이로써, 2.30g(65%)의 상기 생성물이 베이재색 결정으로서 수득되었다. M.p.: 131-133℃.
d) Z가 화학식 (C)의 기를 나타내는 화학식 (III)의 (4S)-3-(2-클로로아세틸)-1,3-옥사졸리딘-4-카르보니트릴
2.12g(11mmol)의 (4S)-3-(2-클로로아세틸)-1,3-옥사졸리딘-4-카르복스아미드를 200㎖의 디클로로메탄 및 20㎖의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 2.62㎖(28mmol)의 포스포러스 옥시클로라이드를 여기에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 가열시켰다 (남아있는 출발 물질이 존재하는 경우에 이것을 추가로 환류시켰다) . 환류 중에, 용액이 적색으로 변하였고, 점성있는 고체 물질이 침전되었다. 이 용액을 경사분리시키고, 50g의 탄산칼륨을 여기에 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후에, 고체 염을 여과시켜 제거하고, 용액을 증발시켰다. 적색 오일을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 디클로로메탄-메탄올을 9:1로 사용함)로 정제하였다. 이로써, 백색 결정이 회수되었고, 이것을 디에틸 에테르로 분쇄시켰다. 수율: 1.1g(53%). M.p.: 99-100℃.
e) (4S)-3-(2-{[8-(피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)-1,3-옥사졸리딘-4-카르보니트릴
245mg(1.2mmol)의 8-(2-피리미디닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-아민, 175mg(1mmol)의 (4S)-3-(2-클로로아세틸)-1,3-옥사졸리딘-4-카르보니트릴 및 0.42㎖(3mmol)의 트리에틸아민을 20㎖의 무수 아세토니트릴 중에 용해시키고, 이것을 70℃에서 4시간 동안에 이어 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이후, 이 혼합물을 증발시켜 황색의 짙은 오일을 수득하고, 이것을 용리제로서 디클로로메탄-메탄올(9:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, 백색의 고체 생성물을 수득하고, 이것을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 수율: 248mg(73%). M.p.: 122-125℃.
실시예 6.
(2S)-1-(2-{[8-(5-시아노피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-2-카르보니트릴 디히드로클로라이드
화학식 (I)에서, R은 5-시아노피리딘-2-일기를 나타내고, B는 화학식 (1)의 기를 나타내며, Z는 화학식 (D)의 기를 나타낸다.
a) Z가 화학식 (D)의 기를 나타내는, 화학식 (VII)의 3차-부틸 (2S)-2-(아미노카르보닐)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트
60㎖의 디클로로메탄 중의 4.04g(18.9mmol)의 (2S)-2,5-디히드로-1H-피롤-2-카르복실산 (참조: J. Org. Chem. 1994, 59, 5192)의 용액에, 2.9㎖(21mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 9㎖의 디클로로메탄 중의 피발로일 클로라이드(2.4㎖, 20mmol)를 -5℃에서 적가시키고, 이 혼합물을 온도를 유지시키면서 1시간 동안 교반시킨 다음, 9.5㎖의 25% 암모니아 수용액을 첨가시키고, 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 3 ×100㎖의 물로 세척하였다. 합쳐진 수성층을 7x50ml디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 증발하였다. 오일상 생성물을 서서히 결정화시켜, 3.09g(77%)의 상기 생성물을 수득하였다. M.p.: 127-133℃.
b) Z가 화학식 (D)의 기를 나타내는 화학식 (VIII)인 (2S)-2,5-디히드로-1H-피롤-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
6.27g(29.5mmol)의 3차-부틸 (2S)-2-(아미노카르보닐)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트를 170㎖의 25% 에탄올 염화수소 용액 중에 용해시키고, 실온에서 6.5시간 동안 교반시켰다. 생성되는 현탁액에 디에틸 에테르(300㎖)를 첨가하고, 생성되는 백색의 결정 물질을 여과시켜 제거하였다. 2.98g(70%)의 상기 생성물을 수득하였다. M.p.: 181-184℃.
c) Z가 화학식 (D)의 기를 나타내는 화학식 (IX)인 (2S)-1-(2-클로로아세틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-2-카르복스아미드
20㎖의 디클로로메탄 중의 0.44g(3mmol)의 (2S)-2,5-디히드로-1H-피롤-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 용액에, 4.1㎖(29.3mmmol)의 트리에틸아민을 -5℃에서 첨가하였다. 이 혼합물에, 10㎖의 디클로로메탄 중의 0.66g(6.5mmol)클로로아세틸 클로라이드의 용액을 적가시켰다. -5℃에서 30분 동안에 이어 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후에, 현탁액을 증발시켰다. 잔류물을 50㎖의 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 여과시켜 제거한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄-메탄올(40:1 내지 10:1)을 사용하여 크로마토그래피시켰다. 이로써, 0.26g(46%)의 상기 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
d) Z가 화학식 (D)의 기를 나타내는 화학식 (III)의 (2S)-1-(2-클로로아세틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-2-카르보니트릴
8㎖의 아세토니트릴 및 0.15㎖의 디메틸-포름아미드 중의 0.25g(1.32mmol)의 (2S)-1-(2-클로로아세틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-2-카르복스아미드의 용액에, 2㎖의 아세토니트릴 중의 0.13㎖(1.4mmol)의 포스포러스 옥시클로라이드를 -5℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후에, 50㎖의 디클로로메탄으로 희석시키고, 물 및 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 사용된 디클로로메탄-메탄올(100:1) 중에서 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 84mg(37%), 무색 오일.
e) (2S)-1-(2-{[8-(5-시아노피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)-2.5-디히드로-1H-피롤-2-카르보니트릴 디히드로클로라이드
10㎖의 아세토니트릴 중의 0.25g(1.1mmol)의 8-(5-시아노피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-아민 및 0.16㎖(1.2mmol)의 트리에틸아민의 용액에, 0.17g(1mmol)의 (2S)-1-(2-클로로아세틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-2-아세토니트릴을 첨가시키고, 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 50㎖의 디클로로메탄 중에 용해시킨 다음, 물로 세척하고 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 CH2Cl2-MeOH (10:1) 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제시켰다. 에탄올 염화수소 용액로 산성화시키고 디에틸 에테르를 사용하여 침전시키고 나서, 표제 화합물을 백색 결정 형태로 수득하였다: 174mg(39%). M.p.: 305-309℃.
실시예 7
(2S,4R)-4-히드록시-1-(2-{[8-(피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 디히드로클로라이드
화학식 (I)에서, R은 피리미딘-2-일기를 나타내고, B는 화학식 (1)의 기를 나타내며, Z는 화학식 (E)의 기를 나타낸다.
a) Z가 화학식 (E)의 기를 나타내는 화학식 (VII)의 3차-부틸 (2S,4R)-2-(아미노카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
36.32g(157mmol)의 (2S,4R)-1-(3차-부톡시카르보닐)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산(Aldrich)을 450㎖의 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 이 용액에 24㎖(172mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성되는 혼합물에, -10℃에서 16.3㎖(172mmol)의 에틸 클로로포르메이트를 적가시키고, 온도를 유지시킨 상태에서 1시간 동안 교반시켰다. 온도를 -5℃ 미만으로 유지시킨 상태에서, 110㎖의 25% 암모니아 수용액을 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 270㎖의 염화암모늄 포화 용액에 부었다. 분리시킨 후에, 수성층을 2 ×50㎖의 테트라히드로푸란으로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 증발하였다. 디에틸 에테르를 첨가시키자 마자, 21.19g(59%)의 상기 생성물이 결정화되었다. M.p.: 130-132℃. (MH+) = 231.
b) Z가 화학식 (E)를 나타내는 화학식 (III)의 (2S,4R)-1-(2-클로로아세틸)-4-히드록시피롤리딘-2-카르보니트릴
ㆍ (2S,4R)-1-(3차-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르보니트릴
7.82g(34mmol)의 3차-부틸 (2S,4R)-2-(아미노카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 80㎖의 피리딘 중에 용해시키고, 12㎖(84mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물을 -20℃에서 상기 용액에 적가시켰다. 이 혼합물을 실온에서 하룻 동안 교반시켰다. 과량의 무수물이 몇방울의 물의 첨가로 가수분해되었다. 이 혼합물에 200㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이것을 10%의 수성 염화수소 (pH 3-5로), 50㎖의 2N 수산화나트륨 용액 및 50㎖의 염수로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 증발하여 오일을 형성하였다. 수율: 5.35g(74%). (MH+) = 213, (MH+)2 = 426.
ㆍ(2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르보니트릴-4-메틸벤젠술포네이트
6.40g(30mmol)의 (2S,4R)-1-(3차-부톡시카르보닐)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르보니트릴을 100㎖의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 8.56g(45mmol)의 4-메틸벤젠술폰산 일수화물을 이 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 감압하에서 증발시켰다. 500㎖의 디에틸 에테르를 생성되는 갈색 오일에 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반시키고, 냉각기에서 하룻밤 동안 유지시켰다. 생성되는 백색의 결정 물질을 여과시켜 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 6.31g(73%)의 상기 생성물이 수득되었다. M.p.: 110-113℃.
ㆍ(2S,4R)-1-(2-클로로아세틸)-4-히드록시피롤리딘-2-카르보니트릴
6.31g(22mmol)의 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르보니트릴 4-메틸벤젠술포네이트를 37㎖의 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 4.1㎖(48mmol)의 트리에틸아민을 여기에 첨가하였다. 혼합물의 온도를 -10℃ 미만으로 유지시킨 상태에서, 28㎖ 디클로로메탄 중의 2.1㎖(26mmol)의 클로로아세틸 클로라이드를 여기에 적가하였다. 2시간 동안 교반시킨 후에, 상기 현탁액을 450㎖의 에틸 아세테이트에 붓고, 침전물을 여과로 제거하고, 여액을 증발시킨 다음, 용리제로서 디클로로메탄 중의 메탄올의 선형 농도구배 (0 내지 20% v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 이로써, 3.51g(84%)의 상기 생성물이 무색 오일 형태로 수득되었다. (MH+) = 189.
c) (2S,4R)-4-히드록시-1-(2-{[8-(피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
204mg(1mmol)의 8-(2-피리미디닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-아민, 189mg(1mmol)의 (2S,4R)-1-(2-클로로아세틸)-4-히드록시피롤리딘-2-카르보니트릴 및 0.25㎖(1.8mmol)의 트리에틸아민을 15㎖의 무수 아세토니트릴 중에 용해시키고, 이것을 70℃에서 5시간 동안에 이어 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 아세토니트릴을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 15㎖의 디클로로메탄 및 15㎖의 염수 중에 용해시켰다. 분리 후에, 수성층을 디클로로메탄으로 세척하고, 합쳐진 유기 용액을 건조 및 증발시켰다. 형성된 갈색 오일을 용리제로서 디클로로메탄 중의 메탄올 선형 농도 구배(0 내지 20% v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 증발된 생성물을 n-헥산으로 처리하였다. 수율: 133 mg(38%). M.p.: 165-167℃, (MH+) = 357.
실시예 8
(2S)-4-옥소-1-(2-{[8-(피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 디히드로클로라이드
화학식 (I)에서, R은 피리미딘-2-일기를 나타내고, B는 화학식 (1)의 기를 나타내며, Z는 화학식 (F)의 기를 나타낸다.
357mg(1mmol)의 (2S,4R)-4-히드록시-1-(2-{[8-(피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴을 20㎖의 아세톤 중에 용해시켰다. 0℃ 미만의 온도에서, 1.25㎖의 8N 존 시약 (John reagent) 용액을 상기 교반된 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 온도를 유지시키면서 16시간 동안 교반시켰다. 용액을 경사분리시키고, 점성이 있는 흑색 고체를 2 ×5㎖의 아세톤으로 세척하였다. 탄산칼륨 포화 용액을 합쳐진 아세톤 용액에 pH 10까지 첨가하였다. 아세톤을 제거하고, 잔류물을 3 ×20㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 15㎖의 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용하고 건조시킨 다음 증발시켰다. 갈색 오일을, 용리제로서 디클로로메탄 중의 메탄올의 선형 농도구배(0 내지 50% v/v)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 증발된 생성물은 황색 오일이었다. 수율: 77mg(22%). (MH+) = 355.
실시예 1 내지 8에 약술된 과정을 수행하여, 하기 표 1에 기재된 화합물을 유리 염기 또는 염으로서 제조하였다.
표 1
실시예 1a), 2a), 3a) 및 4a)에 약술된 과정을 수행하여, 하기 표 2에 기재된 화합물 V를 제조하였다.
표 2
실시예 1b), 2b), 3b) 및 4b)에 약술된 과정을 수행하여, 하기 표 3에 기재된 화합물을 제조하였다.
표 3
_
Claims (20)
- 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 호변이성질체, 수화물 또는 용매화합물:상기 식에서,R이,- 하나 또는 두개의 방향족 고리, 바람직하게는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 벤즈이속사졸릴 고리로서, 임의로, C1-4의 알킬기, C1-4의 알콕시기, 할로겐원자, 트리할로게노메틸기, 메틸티오기, 니트로기, 시아노기, C2-5의 알콕시카르보닐기 또는 카르복스아미도기 중 하나 또는 두 개에 의해 서로 독립적으로 일치환되거나 이치환되는 고리로 이루어진 질소를 함유하는 하나 또는 두 개의 고리 방향족 잔기; 또는- p-톨릴술포닐기; 또는- R1a-CH2-기로서, R1a가 수소, C1-4 알킬기, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐에테닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 푸릴, 또는 p-톨루엔술포닐 잔기로서, 임의로, 하나 이상의 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 알킨렌디옥시기, 할로겐원자, 트리할로게노메틸, 니트로 또는 시아노기에 의해 서로 독립적으로 치환되는 잔기를 나타내는 R1a-CH2-기; 또는- R1b-CO-기로서, 여기서 R1b는 C1-4 알킬기, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐에테닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 또는 퀴녹살리닐 잔기로서, 임의로, 하나 이상의 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 알킬렌디옥시기, 할로겐원자, 트리할로게노메틸, 니트로 또는 시아노기에 의해 독립적으로 치환된 잔기; 일 또는 이치환된 아미노기, 포화된 N 함유 헤테로시클릭 잔기, 바람직하게는 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노 또는 모르폴리노 고리인 R1b-CO-기를 나타내며,B가 화학식 (1), (2), (3) 또는 (4)에 따른 기를 나타내며,Z가 화학식 (A), (B), (C), (D), (E) 또는 (F)의 기를 나타낸다.
- 제 1항에 있어서,R이,- 하나 또는 두 개의 방향족 고리, 바람직하게는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 벤즈이속사졸릴 고리로서, 임의로, C1-4의 알킬기, C1-4의 알콕시기, 할로겐 원자, 트리할로게노메틸기, 메틸티오기, 니트로기, 또는 시아노기 중 하나 또는 두 개에 의해 서로 독립적으로 일치환되거나 이치환되는 고리로 이루어진 질소를 함유하는 하나 또는 두 개의 고리 방향족 잔기; 또는- p-톨릴술포닐기; 또는- R1a-CH2기로서, 여기서 R1a는 수소, C1-4 알킬기, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐에테닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 푸릴, 또는 p-톨루엔술포닐 잔기로서, 임의로, 하나 이상의 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 알킨렌디옥시기, 할로겐원자, 트리할로게노메틸, 니트로 또는 시아노기에 의해 서로 독립적으로 치환되는 잔기인 R1a-CH2기; 또는- R1b-CO기로서, 여기서 R1b는 C1-4 알킬기, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐에테닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 또는 퀴녹살리닐 잔기로서, 임의로, 하나 이상의 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 알킬렌디옥시기, 할로겐원자, 트리할로게노메틸, 니트로 또는 시아노기에 의해 독립적으로 치환된 잔기; 일 또는 이치환된 아미노기, 포화된 N 함유 헤테로시클릭 잔기, 바람직하게는 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노 또는 모르폴리노 고리인 R1b-CO기이며,B가 화학식 (1), (2), (3) 또는 (4)를 나타내며;Z가 화학식 (A), (B), (C), (D), (E) 또는 (F)의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 호변이성질체, 수화물 또는 용매 화합물.
- 제 1항에 있어서, R이,C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, C2-5 알콕시카르보닐기 또는 카르복스아미드기 중 하나 또는 두 개에 의해서 서로 독립적으로 임의로 일 또는 이치환되는, 피리미디닐-, 피리디닐-, 피라지닐-, 피리다지닐-, 벤조티아졸릴-, 벤즈이소티아졸릴-, 벤즈옥사졸릴-, 벤즈이속사졸릴기; 또는p-톨릴술포닐기; 또는R1a-CH2-기로서, 여기서 R1a는 하나 이상의 C1-4 알킬기 또는 알킬렌디옥시기에 의해 서로 독립적으로 임의로 치환된 벤질기 또는 페닐에테닐기를 나타내는 R1a-CH2-기; 또는R1b-CO기로서, 여기서 R1b는 알킬렌디옥시기에 의해 서로 독립적으로 임의로 치환되는, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐에테닐 또는 피페리디노기를 나타내는 R1b-CO기를 나타내며,B가 화학식 (1), (2), (3) 또는 (4)를 나타내며;Z가 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 호변이성질체, 수화물 또는 용매 화합물.
- 제 1항에 있어서, R이,C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기 중 하나 또는 두 개에 의해 서로 독립적으로 임의로 일 또는 이치환되는, 피리미디닐-, 피리디닐-, 피라지닐-, 피리다지닐-, 벤조티아졸릴-, 벤즈이소티아졸릴-, 벤즈옥사졸릴-, 벤즈이속사졸릴기; 또는p-톨릴술포닐기; 또는R1a-CH2-기로서, 여기서 R1a는 하나 이상의 C1-4 알킬기 또는 알킬렌디옥시기에 의해 서로 독립적으로 임의로 치환된 벤질기 또는 페닐에테닐기를 나타내는 R1a-CH2-기; 또는R1b-CO기로서, 여기서 R1b는 알킬렌디옥시기에 의해 서로 독립적으로 임의로 치환되는 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐에테닐 또는 피페리디노기를 나타내는 R1b-CO기를 나타내며,B가 화학식 (1), (2), (3) 또는 (4)를 나타내며;Z가 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 호변이성질체, 수화물 또는 용매 화합물.
- 제 1항에 있어서, R이 니트로 또는 시아노기에 의해 치환된 피리미딜 또는 피리딜 또는 피라지닐기를 나타내며, B가 화학식 (1) 또는 (2)의 기를 나타내며, Z가 화학식 (A) 또는 (B)의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 호변이성질체, 수화물 또는 용매 화합물.
- (4R)-3-(2-{[8-(2-피리미디닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]엑소-아미노}아세틸)티아졸리딘-4-카르보니트릴.
- (4R)-3-(2-{[8-(5-시아노피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]엑소-아미노}아세틸)티아졸리딘-4-카르보니트릴.
- (4R)-3-(2-{[8-(5-시아노피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-엔도-아미노}아세틸)티아졸리딘-4-카르보니트릴.
- (4R)-3-(2-{[8-(2-피라지닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-엑소-아미노}아세틸)티아졸리딘-4-카르보니트릴.
- (2S)-1-(2-{[8-(5-니트로피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-엑소-아미노}아세틸)피롤리딘-4-카르보니트릴.
- R, B 및 Z가 제 1항에서 정의된 바와 같은, 유리 화합물 또는 염 형태의 화학식 (I)의 화합물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 지지물질 또는 희석제를 함유하는 약제 조성물.
- 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계; 및화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 반응 혼합물로부터 분리시키는 단계를 포함하여, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:상기 식에서,R, B 및 Z는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
- DPP-IV 효소 활성을 억제함으로써 DPP-IV 효소 농도와 관련된 질환을 치료하는데 적합한 약제 조성물을 제조하기 위한, R, B 및 Z가 제 1항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도.
- 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 유리 화합물 또는 염 형태로 치료학적으로 유효한 양으로 적용하는, DPP-IV 효소를 억제하고 DPP-IV 효소 농도와 관련된 질환을 치료하기 위한 방법.
- 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 염:상기 식에서,R 및 B는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
- 하기 화학식 (V)의 화합물:상기 식에서,R은 제 1항에서 정의된 바와 같고,Y는 3차-부톡시카르보닐기를 나타낸다.
- 하기 화학식 (VII)의 화합물:상기 식에서,Z는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
- 하기 화학식 (VIII)의 화합물, 또는 이의 염:상기 식에서,Z는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
- 하기 화학식 (IX)의 화합물:상기 식에서,Z는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
- 하기 화학식 (III)의 화합물:상기 식에서,Z는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
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