KR20040102354A - 국소적 피부 미백용 멜라닌세포 티로시나제의 저해제로서의 하이드록삼산 및 그의 유도체 - Google Patents

국소적 피부 미백용 멜라닌세포 티로시나제의 저해제로서의 하이드록삼산 및 그의 유도체 Download PDF

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KR20040102354A KR10-2004-7010173A KR20047010173A KR20040102354A KR 20040102354 A KR20040102354 A KR 20040102354A KR 20047010173 A KR20047010173 A KR 20047010173A KR 20040102354 A KR20040102354 A KR 20040102354A
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메디퀘스트 세라퓨틱스 아이엔씨.
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Abstract

하이드록삼산 및 그의 유도체, 및 특히 벤조하이드록삼산 및 그의 유도체을 포함하는 포유류의 피부에서의 색소침착을 감소시키기 위해 방법, 화합물 및 제제가 제공된다. 화합물은 바람직하게는 멜라닌세포 티로시나제의 저해를 통해 멜라닌세포에서의 색소합성을 저해한다. 본 방법은 기미, 노인반점, 주근깨, 갈색증, 및 흑자와 같은 과다색소침착-관련 의학 증상으로 나타난 피부의 미백, 및 고르지않은 피부색의 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 화합물은 의학적으로 또는 미용용으로, 바람직하게는 국소적 제제로서 사용될 수 있다.

Description

국소적 피부 미백용 멜라닌세포 티로시나제의 저해제로서의 하이드록삼 및 그의 유도체{Hydroxamic acid and its derivatives as inhibitors of melanocyte tyrosinase for topical skin lighteners}
멜라닌생성은 피부 및 모낭 내의 멜라닌 세포에 의한 멜라닌의 생산 및 이에 수반되는 분포의 과정이다[1,2] . 멜라닌세포는 멜라닌의 생산을 매개하는 여러 효소를 포함하는 멜라노솜이라 부르는 라이소좀-유사 기관이 특화되어있다. 구리-함유 효소 티로시나제는 아미노산 티로신이 DOPA, 이어서 DOPA-퀴논으로 산화하는 것을 촉매한다. TRP-1 (DHICA 옥시다제), 및 TRP-2 (DOPA크롬 토토머라제(DOPAchrome tautomerase))를 포함한, 적어도 두개의 부가적 멜라노솜의 효소가 갈색 및 흑색의 색소를 생산하는 진성 멜라닌 생성 경로에 관여하고 있다. 황-함유 반응물 (예로서, 시스틴 또는 글루타티온)의 산물로의 도입에 따라, 멜라닌생성 경로는 페오멜라닌을 생산하기 위해 갈라진다 (황색 및 적색소).
피부 및 모발의 감지되는 색은 진성멜라닌 대 페오멜라닌의 비율, 및 진피 내의 혈액 상의 일부분에 의해 결정된다. 피부 색상의 균형은 이에 한정되는 것은 아니나, (a) 티로시나제, TRP-2, 및 TRP-1의 발현 수준; (b) 페오멜라닌의 형성을 이끄는 (예로서, 글루타티온 또는 시스테인과의) 티올 결합; (c) 아데닐레이트 사이클라제/프로테인 키나아제 A 경로에 커플링되어 있는 α-멜라닌세포-자극 호르몬(α-MSH) 및 멜라노코르틴 수용체; [15] (d) 설치류의 모발 멜라닌세포의 색소형성을 저하-조절하는 것으로 보고되는 아구티 유전자좌, 아구티 신호 단백질; [16] 및 (e) 감수성있는 표피 및 모기질 각질세포의 멜라노솜의 섭취 및 분포를 조절하는 아직 알려지지 않은 메카니즘을 포함한, 많은 요소에 의해 유전적으로 조절된다. [2,13, 14]
인간의 피부 색소형성의 이상은 유전적 및 환경적 요소의 결과로서 발생한다. 자외선, 특히 UVB(즉, 매개자) 파장에의 피부 노출(특히 백인)은 멜라닌세포 티로시나제의 합성을 상승조절하여 멜라닌 생성 및 햇볕에 타게하게 한다. 그러나, 심한 또는 지속적인 UVB 노출은 과다색소침착된 손상 또는 악성 흑색종 피부암을 포함한 피부의 부위를 생성한다.[17] 광선 손상 및 체질적 이상 모두 기미, 노인반점, 간반점, 주근깨 및 그 외의 흑자와 같은 손상된 부위를 만들어낼 수 있다.[3, 18,19]
백반증은 과다색소침착의 반대되는 것으로, 피부의 멜라닌세포가 제거되거나, 충분한 색소를 생산하는데 실패한 것이다.[17,18, 20] 국소적 요법으로 백반증-걸린 피부에 잃어버린 색소침착을 복구하는 것을 원했음에도, 이는 피검자의 높은비율에서수행되기 꽤 어렵다는 것이 증명되었다. PUVA(프소랄 자외선 A(psoralin-ultraviolet A)) 요법 또는 디하이드록시아세톤 선레스-태닝 로션(sunless tanning lotion)으로의 미용 위장의 대안으로서의 한가지는 [18], 대조를 줄이기 위해 비손상된 피부의 정상적인 색소침작을 줄이는 것이다. 더불어, 많은 나라 및 민족에서, 신체적 또는 정식적 이유로 일부 검은 피부를 가진 이들에게 더 밝은 피부색이 선호되고 있기 때문에, 세계시장 수요는 "치장(vanity)" 코스메슈티컬 제품으로서 피부-미백제을 향해 발전하고 있다. [4,5]
피부색 미백용의 일부 "활성" 또는 "기능성" 제제들은(예로서, 아르부틴, 코지산, 니아신아미드, 리코리스, 마그네슘 아스코르빌 설페이트, 기타 것들 중) 정밀한 대조연구에서 비판적으로 분석할 때, 임상적으로 효과적인지 증명되지 않았다. [5,6, 25]. 미국 FDA-공인된 약품은 적당히 효과적이도록 최소화된 2-4% 하이드로퀴논 ("HQ")을 포함한다. 그러나, HQ은 세포독성 배양된 포유류의 멜라닌세포에 세포독성이 있는 것으로 증명되었으며, 및 살모넬라 및 중극 햄스터 V79 세포에서 돌연변이가 있는 것으로 증명되었다[3-6,10, 11,25]. HQ는 발암물질 벤젠의 생활성에서의 중요한 중간체로 밝혀졌다 [12].
그럼에도, HQ가 티로시나제의 저해제이며, 이 화합물은 포유류 효소의 효과적 저해제가 아니라는 것이, 증거도 없이, 수년동안 피부학 문헌에서 반복 주장되었다 [5,6, 25]. 시험관 내 하이드로퀴논의 활성의 메카니즘은 일차적으로 멜라닌세포의 세포독성이 있는 것으로 나타난다. 전체 피부에서의 활성의 임상적 메카니즘은 불확실한 것으로 남아있다.
또한, 안전성에 대한 염려의 결과로서, HQ는 더이상 유럽에서는 사용가능한 것으로 고려되지 않는다. 현재의 산업 표준 피부-표백제의 단점의 측면에서, HQ는 특히, 시장에서의 현재의 세계적 수요 때문에, 개선된 효능 및 안전성 특성을 가진 다른 화합물을 동정하기에 매우 바람직하다.
많은 산업 분야에서 벤즈이미다졸티올이 연구되고 적용되고 있다. 벤즈이미다졸티올의 대부분의 일반적 적용은 천연 고무, 합성 엘라스토머 및 열가소성물질의 산화방지제로서이다 [34-35]. 고체 지지대상에 커플링된 벤즈이미다졸티올 상의 머쉬롬 티로시나제의 친화성 및 소수성 크로마토그래피는 벤즈이미다졸티올이 강력한 티로시나제 저해제임을 암시하는 것으로 연구되었다 [36]. 일본회사에 의해 출원된 두 개의 특허출원은(포기되긴했지만) 이른바 티로시나제 저해제로 활성이라는 많은 벤즈이미다졸티올 화합물을 개시하고 있다 [37]. 이들 화합물은 현재까지 상업적으로 이용가능한 국소적 피부 탈색 또는 미백제품으로서 출시되거나 개발된 것은 없다.
Dooley 등., WO01/64206 (2001.9.7.출판)은 피부 미백제로서 사용하기 위한 포유류의 티로시나제 효소의 효과적인 저해제인, 벤즈이미다졸티올, 페닐티오우레아, 페닐티올, 바이- 및 멀티사이클릭 페놀, 티오펜아민, 벤조티아미드, 및 페닐아민을 포함한 화합물 군 계열을 개시하고 있다. 공보는 하기 일반 구조식의, 많은 벤즈이미다졸티올, 티오페놀, 페닐티오우레아에 대해, 시험관 내에서의 세가지 특성, 즉, 배양된 멜라닌 세포에서의 티로시나제 저해, 색소 저해 및 독성을 보고하고 있다:
.
또한, 공보는 하기 구조에 의해 설명되는 많은 갖가지 화합물에 대해, 배양된 멜라닌 세포에서의 티로시나제 저해, 색소 저해 및 독성을 보고하고 있다:
벤조하이드록삼산은 하기 화학 구조에 의해 일박적으로 특징을 갖는다:
벤조하이드록삼산 및 그의 유도체은 수년에 걸쳐 시시각각으로 달라지는 상업적 관심을 받아왔다. 예를 들어, 2000년에 그들은 사진용 물질로서의 사용을 위해 시도했다 [38]. 최근 몇년 내에 이들 화합물은 기질 금속단백분해효소[39],리보뉴클레오타이드 환원효소 [40], 요소분해효소 [41] 및 지방산화효소[42]의 저해제로서 발견되었다..
벤조하이드록삼산은 이십년 전 두개의 공보에서 그 화합물 및 그의 일부 특수한 유도체가 머쉬롬 티로시나제의 활성을 저해한다는 것을 언급했음에도 불구하고, 포유류의 티로시나제 저해제로서 조사된 바 없다 [43-44]. 특히, 그 인용문헌들은 벤조하이드록삼산, 살리실하이드록삼산, 및 m- 클로로벤조하이드록삼산에 대한 그러한 활성을 개시하고 있다.
4-니트로 치환체, 4-클로로 치환체, 4-메틸 치환체, 4- 메톡시 치환체, 3,4-메톡시 치환체, 및 3,4, 5-메톡시 치환체를 포함한, 다양한 치환된 벤지하이드록삼산 및 그들의 세포독성 기능은 또한 개시되어있다. [45]
U. S. Pat. No. 5,514, 676는 3,4- 아미노 치환된 벤조하이드록삼산을 포함한, 아미노-벤조산에 대해 개시하고, 비효소적 교차결합(단백질 노화) 저해를 위한 그들의 유용성에 대해 논하고 있다.
WO 98/55449는 항암 및 구충 특성을 갖는 것으로 알려진, CHCHC(O)NH(OH)에 의해 4-위치에서 치환된 벤조하이드록삼산을 포함한, 하이드로삼산을 개시하고 있다.
WO 97/16439는 분자적 샤페론 생산을 향상시키는데 유용한 것으로 알려진, 특히 벤조하이드록삼산의 5-치환된 트리플루오로메틸 유도체을 포함한, 하이드록실 아민 유도체를 개시하고 있다.
본 발명의 목적은 신규한 벤조하이드록삼산 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 벤조하이드록삼산 및 그의 유도체의 신규한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 인간을 포함한, 포유류의 피부에서의 색소침착을 감소시키기 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
또다른 목적은 화장품용, 미-증진용, 또는 심미적 효과를 위해 피부의 색소침착을 감소시키기 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
기미, 노인반점, 주근깨, 갈색증, 염증후 과다색소침착, 흑자, 및 기타 색소침착된 피부의 흠과 같은 과다색소-관련 의학 증상을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이 또다른 목적이다.
본 발명의 또다른 목적은 티로신 및 DOPA로부터 멜라닌 생산에서의 포유류의 멜라닌 세포 티로시나제, 속도-제한 효소을 저해하기 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적 목적은 산화적 손상으로부터 피부를 보호하고/하거나 제품 제제화의 산화적 분해를 방지하기 위한 산화방지제 조성물을 제공하는 것이다.
다른 목적은 컬러측정식(colorometric) DOPA 산화 또는 방사성동위원소로 표지된 티로신 또는 DOPA 기질 분석(IC50≤300μM)을 사용하여, 포유류의 멜라닌세포 또는 흑색종 세포로부터의 무-세포 추출물 내의 포유류의 티로시나제를 저해하는 화합물의 발견을 용이하게 하는 것이다.
다른 목적은 배양된 포유류의 멜라닌세포 또는 흑색종 세포 (IC50≤ 300μM) 내의 .색소 생산(합성 및/또는 축적)을 새로이 저해하는 화합물의 발견을 용이하게 하는 것이다.
다른 목적은 포유류의 멜라닌세포, 흑색종, 또는 다른 세포 배양물(IC50≥300μM) 내에서의 독성에 대한 화합물의 평가를 용이하게 하는 것이다.
다른 목적은 다른 목적에서 기술된 하나 이상의 생분석을 사용하여, 하이드로퀴논 또는 메틸 젠티세이트(gentisate)와 동등하거나 우수한 생화화학적 특성을 가진, 효과적인 및/또는 감소된 독성을 나타내는 물질의 조성 및/또는 화합물의 본질을 제공하는 것이다.
또 다른 목적은 유기 합성, 결합 화학, 약화학, X선 결정학, 이상적 약 설계 및 기타 방법에 의한 것을 포함하여, 본 발명의 활성 및/또는 기능성 화합물의 유도체의 합성을 제공하는 것이다.
다른 목적은 화장품용, 코스메슈티컬, 일반의약품, 및 처방의약품을 위해 본 발명의 제제의 용도를 제공하는 것이다.
다른 목적은 모발의 생합성 동안에도 불구하고, 모낭의 멜라닌세포 내의 색소 생산을 차단함으로써, 모발에서의 색소침착을 감소 또는 방지하기 위한 목적을 위해 본 발명의 제제를 제공하는 것이다.
또다른 목적은 예컨대 효소적 갈변의 저해를 위해 식품 과학 산업에서의 사용을 위해, 비-포유류 종으로부터의 티로시나제 또는 티로시나제-유사 효소을 저해하는데 사용하기 위한 본 발명의 활성 및/또는 기능적 화합물을 제공하는 것이다.
본 출원은 2001년 12월 28일 출원된 미국 가출원 제 60,344,464호의 우선권을 주장하고 있다.
본 발명은 멜라닌세포 티로시나제의 저해 및 포유류의 피부색을 밝게하기 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다.
발명의 요약
하이드록삼산 및 그의 유도체, 및 특히, 바람직하게는 메타- 또는 파라- 위치에서 치환된 벤조하이드록삼산 및 그의 유도체는 포유류의 멜라닌세포에 의한 색소의 생산을 감소 또는 방지하는 것을 제공한다. 화합물은 바람직하게는 멜라닌세포 티로시나제의 효소적 활성을 저해하나, 일부 화합물은 또한 효소의 강력한 저해제가 되는데 필수적으로 없이 멜라닌세포 내의 색소 생산을 또한 조절할 수 있다. 그러므로, 화합물은 원하는 포유류의 피부에서의 색소의 생산을 조절 또는 방지하는 적용에 사용될 수 있다. 그러한 적용의 일부 예는 :
1. 치장(vanity) 제품, 개체, 특히 검은 피부의 개체들의 피부를 밝게하는 것;
2. 주근깨 및 노인반점과 같은 색소침착된 피부 흠을 감소시키는 것;
3. 고르지않은 색소침착 흔적 및 표면 색 불규칙을 감소시키는 것 ;
4. 기미, 갈색증, 및 흑자와 같은 과다색소침착-관련 의학 증상을 치료하는 것;
5. 피부 함유 색소침착된 모낭을 함유하는 피부에 적용할 때 모발 색소침착을 밝게 하는 것;
6. 외상, 여드름, 침습성 수술, 안면성형술, 레이져 치료, 또는 성형 수술로부터 생긴 염증후 과다색소침착을 감소시키는 것; 및
7. 정상 피부와 백반증에 걸린 피부 간의 차이를 감소시킴으로써, 백반증에 걸린 부위에 근접한 정상 피부에서의 피부 색소침착을 감소시키는 것
을 포함한다.
발견된 다수의 하이드록삼산 및 벤조하이드록삼산 유도체가 본발명으로 실시될 수 있다. 이들 화합물들은 최소의 (또는 무) 세포독성을 가지며, 포유류의 티로시나제및/또는 멜라닌세포 배양 색소침착 분석에서의 활성을 나타낸다. 이들 화합물은 공지된 일반적인 피부-, 하이드로퀴논, 또는 공지된 일반적인 티로시나제 저해제, 메틸 젠티세이트와 동등하거나 우수한 특성을 나타낸다.
화합물은 일반적으로 피부에 국소적으로 적용되며, 여기에서 티로시나제 활성은 로션 또는 차단 패치를 통해 감소되는 것으로 찾아질 수 있다.
화합물은 고른 피부 색 바램을 만들어내기 위해 넓은 부위에 걸쳐 도포될 수 있거나, 또는 피부 흠 및 피부 불규칙을 최소화하기 위한 기타 국소적 증상에 국소적으로 적용될 수 있다. 게다가, 화합물의 대부분이 멜라닌세포 티로시나제에 선택적이기 때문에, 화합물은 또한 경구, 진피내, 경피, 정맥내 및 비경구 투여를 호함한 방법에 의해 전신적으로 투여될 수 있다. 산물은 피부 표면 아래에 있는 세포 내의 멜라닌의 생산을 저해함으로써 작용한다. 피부는 자연적으로 약 매 28일 마다 재생되며, 본 발명의 화합물이 오래된(구별되는) 색소침착된 각질세포에 투여될 때, 각질세포는 점차적으로 벗겨지고, 멜라닌이 거의 없는 각질세포를 드디어 가져다주어, 보다 밝은, 보다 고른 색조의 얼굴색을 피부에 준게된다.
본 발명의 실시에서 사용된 하이드록삼산은 바람직하게는 하기 구조식(I)으로 표현된다 :
여기에서:
M은 약제학적으로 허용되는 양이온, 바람직하게는 수소이며;
R1은 수소, 또는 C1-C6알킬 또는 사이클로알킬, 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬, 및 가장 바람직하게는 수소이고;
Y는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 바람직하게는 3 및/또는 4 탄소에서 모노-또는 디-치환된 헤테로아릴이다.
가장 바람직하게는, Y는 아릴 또는 저급 알킬, 하이드록시,NR9R9, 저급 알콕시, 페녹시, 할로, NHC (O) CH3, 및/또는 아세틸에 의해 3 및/또는 4 탄소에 모노-또는 디-치환된 헤테로아릴이다.
발명의 상세한 설명
논의
상기 언급한대로, 피부에서 멜라닌 형성을 저해 또는 방지하기 위한 하이드록삼산 및 벤조하이드록삼산 유도체는 다양한 멜라닌-관련 증상의 치료를 위해 발견되었다. 예를 들어, "치장(vanity)"제품으로 사용될 수 있는 본 화합물은 개체, 특히 검은 피부의 개체들의 피부를 밝게하기 위해 사용될 수 있다. 다르게는, 본 화합물은 고르지않은 색소침착 흔적 및 표면 색 불규칙을 감소시키거나 또는 주근깨 및 노인반점과 같은 색소침착된 피부 흠 및 기미, 갈색증, 및 흑자와 같은 과다색소침착-관련 의학 증상을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
본 화합물은 피부 함유 색소침착된 모낭에 적용될 때 모발을 밝게 하기 위해, 그리고 외상, 여드름, 침습성 수술, 안면성형술, 레이져 치료, 또는 성형 수술로부터 생긴 염증후과다색소침착을 줄이기 위해 사용될 있다. 활성 또는 기능적 화합물은 또한 정상 피부와 백반증에 걸린 피부 간의 차이를 감소시킴으로써, 백반증에 걸린 부위에 근접한 정상 피부에서의 피부 색소침착을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
따라서 본 발명은 임의로 약제학적으로 허용되는 담체에 유효한 치료량의 벤조하이드록삼산 또는 그의 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을, 바르거나 다른 방식으로 투여함을 포함하는 포유류의 피부를 밝게하기 위한 방법을 이를 필요로 하는 포유류 피검체에 제공한다. 본 발명은 또한 유효량의 색소침착-저해 화합물을 포함하는 경구, 진피내, 경피용, 차단적 패치,정맥 내 및 비경구용 제제를 포함한 방법에 의해 국소적 또는 일반적 전신적 투여를 위한 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명은 포유류의 티로시나제 활성을 저해하는, 따라서 의학적 및/또는 미용적 가지를 갖는 조성물과 관련된다. 그러나, 본 발명은 또한 티로시나제 활성 이외의 메카니즘을 통해 멜라닌 세포 내의 멜라닌 형성을 저해하는 화합물로 확대될 수 있다.
많은 화합물이 본 발명의 조성물로 통합될 때 유리한 다른 활성을 가질 수 있다. 예를 들어, 많은 화합물이 산화방지제 특성을 가질 수 있으며, 이에 따라 피부에의 산화적 손상을 저해하거나, 또는 제제의 안정성에 기여할 수 있다.
본 발명의 화합물
제1 주요예에서 본 발명의 화합물은 하기 구조식 (I)에 의해 정의되는 하이드록삼산 및 하이드록삼산 유도체이다.
여기에서:
M은 약제학적으로 허용되는 양이온, 바람직하게는 수소이며;
R1은 수소, 또는 C1-C6알킬 또는 사이클로알킬, 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬, 및 가장 바람직하게는 수소이고;
Y는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 바람직하게는 3 및/또는 4 탄소에 모노-또는 디-치환된 헤테로아릴이다.
가장 바람직하게는, Y는 아릴 또는 저급 알킬, 하이드록시,NR9R9, 저급 알콕시, 페녹시, 할로, NHC (O) CH3, 및/또는 아세틸에 의해 3 및/또는 4 탄소에 모노-또는 디-치환된 헤테로아릴이다.
제2 주요예에서 본 발명의 화합물은 하기 구조식 (II)에 의해 표현된다:
여기에서:
M은 약제학적으로 허용되는 양이온이고 ;
R1은 수소, 또는 C1-C6알킬 또는 사이클로알킬이며;
W2는 CR2R2',NR2,O 또는 S이고; W3는 CR3R3',NR3,O 또는 S이며; W4는 CR4R4', NR4, O 또는 S이고; W5는 CR5R5', NR5, O 또는 S이고; W6는 CR6R6', NR6, O 또는 S이며;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로(i) 수소, (ii) 할로겐, (iii) NO2, (iv) -CN, (v)-OR1O또는 페녹시, (vi) -NHSO2-C1-3알킬, (vii) -NHCO-C1-5알킬, (viii) 옥심, (ix) 하이드라진, (x) -NR9R10,(xi) SO2, (xii)SO3, (xiii) -SR10, (xiv) C1-5아실옥시, (xv)PO3, (xvi)P04, (xvii) 티올, (xviii) -COOR9,(xix)C2-5알키닐, (xx) C (O)C1-3알킬, 및 (xxi) 하나 이상의 -OH,-SH, C(O)H,COOR9,C1-5아실옥시, 할로겐, NR9R10, C1-5티오에테르, 또는 C1-5알콕시로 임의로 치환된 -C1-8알킬,-C2-8알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2', R3', R4', R5', 및 R6'은 독립적으로 H 또는 결합을 위한 원자가이며;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로 (i) 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 또는 헤테로사이클, (ii) -C1-5알콕시, (iii) -OH, (iv) 수소, (v) C(O)-C1-3알킬, (vi) -(CH2)1-5C(O)NR9R10, 또는 (vii) 결합을 위한 원자가이고;
다르게는, R3및 R4, 또는 R4및 R5는 결합하여 페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 피리딘, X가 독립적으로 NH, S 또는 O인 -X-(CH2)-X-, 또는 -(CH2)2X로부터 선택된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인 융합된 환-구조를 형성하며;
R9는 수소 또는 C1-3알킬이고;
R10은 수소 또는 하나 이상의 -OH,-SH, C(O)H, COOR9, C1-8아실옥시, 할로겐, NR9R9, C1-5티오에테르, 또는 C1-5알콕시로 임의로 치환된 C1-8알킬, -C2-8알케닐, -(CH2)nOm(CH2)n'-아릴, -(CH2)nOm(CH2)n'-헤테로아릴 또는 -(CH2)nOm(CH2)n'-헤테로사이클이며;
m은 0 또는 1이고;
n 및 n'는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
이 제2 주요예에서, M은 바람직하게는 수소이고, R1은 바람직하게는 저급 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
제2 주요예의 제1 하위예는:
W2는 CR2R2',또는 NR2이고; W3는 CR3R3',또는 NR3이며; W4는 CR4R4'또는 NR4이고; W5는 CR5R5',또는 NR5이고; W6는 CR6R6',또는 NR6이며;
R2', R3', R4', R5', 및 R6'은 결합을 위한 원자가이고;
R2, R3, R4, R5, 및 R6이 결합을 위한 원자가인 때로 정의된다.
이 제2 주요예의 제1 하위예에서, M은 바람직하게는 수소이고, R1은 바람직하게는 저급 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
제2 주요예의 제2 하위예는:
W2는 CR2R2'이고; W3는 CR3R3'이며; W4는 CR4R4'이고; W5는 CR5R5'이며; W6는 CR6R6'이고;
R2', R3', R4', R5', 및 R6'은 결합을 위한 원자가이고;
R2, R3, R4, R5, 및 R6이 결합을 위한 원자가인 때로 정의된다.
이 제2 주요예의 제2 하위예에서, M은 바람직하게는 수소이고, R1은 바람직하게는 저급 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
제2 주요예의 제3 하위예는:
W2는 CR2R2'이고; W3는 CR3R3'이며; W4는 CR4R4'이고; W5는 CR5R5'이며; W6는 CR6R6'이고;
R2', R3', R4', R5', 및 R6'은 결합을 위한 원자가이며;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로(i) 수소, (ii) 할로겐, (iii) NO2, (iv)-CN, (v)-OR10또는 페녹시, (vi) -NR9R10, (vii) C1-5아실옥시, (viii) 티올, (ix) -COOR9, (x) C(O)C1-3알킬, (xi) NHCO-C1-5알킬, 및 (xii) 하나 이상의 -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5아실옥시, 할로겐, NR9R10, C1-5티오에테르, 또는 C1-5알콕시로 임의로 치환된 -C1-5알킬,-C2-5알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로부터 선택되는 때로 정의 된다.
이 제2 주요예의 제3 하위예에서, M은 바람직하게는 수소이고, R1은 바람직하게는 저급 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
제2 주요예의 제4 하위예는:
W2는 CR2R2'이고; W3는 CR3R3'이며; W4는 CR4R4'이고; W5는 CR5R5'이며; W6는 CR6R6'이고;
R2', R3', R4', R5', 및 R6'은 결합을 위한 원자가이며;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로(i) 수소, (ii) 할로겐, (iii) NO2, (iv) -CN, (v) -OR9또는 페녹시, (vi) -NR9R9, (vii) C1-3아실옥시, (viii) 티올, (ix) COOR9, (x) C(O)C1-3알킬, (xi) NHCO-C1-3알킬, 및 (xii) 하나 이상의 -OH,-SH, C(O)H, COOR9, C1-5아실옥시, 할로겐, NR9R9, C1-3티오에테르, 또는 C1-3알콕시로 임의로 치환된 -C1-3알킬,-C2-3알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로부터선택되는 때로 정의 된다.
이 제2 주요예의 제4 하위예에서, M은 바람직하게는 수소이고, R1은 바람직하게는 저급 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
제2 주요예의 제5 하위예는:
W2는 CR2R2'이고; W3는 CR3R3'이며; W4는 CR4R4'이고; W5는 CR5R5'이며; W6는 CR6R6'이고;
R2', R3', R4', R5', 및 R6'은 결합을 위한 원자가이며;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로(i) 수소, (ii) 할로겐, (iii) -OR1O또는 페녹시, (iv) -NR9R9, (v) 티올, (vi) C(O)C1-3알킬, (vii) NHCO-C1-3알킬, 및 (viii) 하나 이상의 -OH,-SH, 할로겐 및 NH2로 임의로 치환된 -C1-3알킬, 또는 -C2-3알케닐로부터 선택되는 때로 정의 된다.
이 제2 주요예의 제5 하위예에서, M은 바람직하게는 수소이고, R1은 바람직하게는 저급 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
제2 주요예의 제6 하위예는:
W2는 CR2R2'이고; W3는 CR3R3'이며; W4는 CR4R4'이고; W5는 CR5R5'이며; W6는 CR6R6'이고;
R2', R3', R4', R5', 및 R6'은 결합을 위한 원자가이며;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시, -NR9R9, 저급 알콕시, 페녹시, 할로, NHCO-CH3, 및 아세틸로부터 선택되는 때로 정의된다.
이 제2 주요예의 제6 하위예에서, M은 바람직하게는 수소이고, R1은 바람직하게는 저급 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
제2 주요예의 제7 하위예는:
W2는 CR2R2'이고; W3는 CR3R3'이며; W4는 CR4R4'이고; W5는 CR5R5'이며; W6는 CR6R6'이고;
R2', R3', R4', R5', 및 R6'은 결합을 위한 원자가이며;
R3및 R4, 또는 R4및 R5는 X가 독립적으로 NH, S 또는 O인 페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 피리딘, -X-(CH2)-X-, 또는 -(CH2)2X로부터 선택된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인 융합된 환-구조를 형성하기 위해 결합한 때로 정의된다.
이 제2 주요예의 제7 하위예에서, M은 바람직하게는 수소이고, R1은 바람직하게는 저급 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
본 발명 화합물의 제3 주요예는 하기 구조식(III)로 정의된다 :
여기에서:
M은 약제학적으로 허용되는 양이온이고 ;
R1은 수소, 또는 C1-C6알킬 또는 사이클로알킬이며;
W4는 CR4또는 N이고;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로(i) 수소, (ii) 할로겐, (iii) NO2, (iv) -CN, (v)-OR1O또는 페녹시, (vi) -NHSO2-C1-3알킬, (vii) -NHCO-C1-5알킬, (viii) 옥심, (ix) 하이드라진, (x) -NR9R10,(xi) SO2, (xii) SO3, (xiii) -SR10, (xiv) C1-5아실옥시, (xv) PO3, (xvi) P04, (xvii) 티올, (xviii) -COOR9, (xix)C2-5알키닐, (xx) C(O)C1-3알킬, 및 (xxi) 하나 이상의 -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5아실옥시, 할로겐, NR9R10, C1-5티오에테르, 또는 C1-5알콕시로 임의로 치환된 -C1-8알킬,-C2-8알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로부터 선택되고;
다르게는, R3및 R4, 또는 R4및 R5는 결합하여 페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 피리딘, X가 독립적으로 NH, S 또는 O인 -X-(CH2)-X-, 또는 -(CH2)2X로부터 선택된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인 융합된 환-구조를 형성하며;
R9는 수소 또는 C1-3알킬이고;
R10은 수소 또는 하나 이상의 -OH,-SH, C(O)H, COOR9, C1-8아실옥시, 할로겐, NR9R9, C1-5티오에테르, 또는 C1-5알콕시로 임의로 치환된 C1-8알킬, -C2-8알케닐, -(CH2)nOm(CH2)n'-아릴, -(CH2)nOm(CH2)n'-헤테로아릴 또는 -(CH2)nOm(CH2)n'-헤테로사이클이며;
m은 0 또는 1이고;
n 및 n'는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
이 제3 주요예에서, M은 바람직하게는 수소이고, R1은 바람직하게는 저급 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
제3 주요예의 제1 하위예는
W4는 N일 때로 정의된다.
이 제3 주요예의 제1 하위예에서, M은 바람직하게는 수소이고, R1은 바람직하게는 저급 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
제3 주요예의 제2 하위예는
W4는 CR4이고;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 (i) 수소, (ii) 할로겐, (iii) NO2, (iv) -CN, (v)-OR1O또는 페녹시, (vi) -NR9R10, (vii) C1-5아실옥시, (viii) 티올, (ix) -COOR9, (x) C(O)C1-3알킬, (xi) -NHCO-C1-5알킬 및 (xii) 하나 이상의 -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5아실옥시, 할로겐, NR9R10, C1-5티오에테르, 또는 C1-5알콕시로 임의로 치환된 -C1-8알킬,-C2-8알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 때로 정의된다.
이 제3 주요예의 제2 하위예에서, M은 바람직하게는 수소이고, R1은 바람직하게는 저급 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
제3 주요예의 제3 하위예는
W4는 CR4이고;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 (i) 수소, (ii) 할로겐, (iii) NO2, (iv) -CN, (v)-OR9또는 페녹시, (vi) -NR9R9, (vii) C1-3아실옥시, (viii) 티올, (ix) -COOR9, (x) C(O)C1-3알킬, (xi) -NHCO-C1-3알킬 및 (xii) 하나 이상의 -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5아실옥시, 할로겐, NR9R9, C1-3티오에테르, 또는 C1-3알콕시로 임의로 치환된 -C1-3알킬,-C2-3알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 때로 정의된다.
이 제3 주요예의 제3 하위예에서, M은 바람직하게는 수소이고, R1은 바람직하게는 저급 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
제3 주요예의 제4 하위예는
W4는 CR4이고;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 (i) 수소, (ii) 할로겐, (iii) -OR10또는 페녹시, (iv) -NR9R9, (v) 티올, (vi) C(O)C1-3알킬, (vii) -NHCO-C1-3알킬 및 (viii) 하나 이상의 -OH, -SH, 할로겐 및, NH2로 임의로 치환된 -C1-3알킬,-C2-3알케닐로부터 독립적으로 선택되는 때로 정의된다.
이 제3 주요예의 제4 하위예에서, M은 바람직하게는 수소이고, R1은 바람직하게는 저급 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
제3 주요예의 제5 하위예는
W4는 CR4이고;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 저급 알킬, 하이드록시, -NR9R9, 저급 알콕시, 페녹시, 할로, NHC(O)CH3알킬 및 아세틸로부터 독립적으로 선택되는 때로 정의된다.
이 제3 주요예의 제5 하위예에서, M은 바람직하게는 수소이고, R1은 바람직하게는 저급 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
제3 주요예의 제6 하위예는
W4는 CR4이고;
R3및 R4, 또는 R4및 R5가 결합하여 페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 피리딘, X는 독립적으로 NH, S 또는 O인 -X-(CH2)-X-, 또는 -(CH2)2X로부터 선택된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인 융합된 환-구조를 형성하는 때로 정의된다.
이 제3 주요예의 제6 하위예에서, M은 바람직하게는 수소이고, R1은 바람직하게는 저급 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
제4 주요예에서 본 발명의 화합물은 구조식 (IV)- (XXIX) 중 하나 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 정의된다 :
여기에서:
R1은 수소, 또는 C1-C6알킬 또는 사이클로알킬이며;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로(i) 수소, (ii) 할로겐, (iii) NO2, (iv) -CN, (v)-OR1O또는 페녹시, (vi) -NHSO2-C1-3알킬, (vii) -NHCO-C1-5알킬, (viii) 옥심, (ix) 하이드라진, (x) -NR9R10, (xi) SO2, (xii) SO3, (xiii) -SR10, (xiv) C1-5아실옥시, (xv) PO3, (xvi) P04, (xvii) 티올, (xviii) -COOR9, (xix)C2-5알키닐, (xx) C(O)C1-3알킬, 및 (xxi) 하나 이상의 -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5아실옥시, 할로겐, NR9R10, C1-5티오에테르, 또는 C1-5알콕시로 임의로 치환된 -C1-8알킬,-C2-8알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로부터 선택되고;
다르게는, R3및 R4, 또는 R4및 R5는 결합하여 페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 피리딘, X가 독립적으로 NH, S 또는 O인 -X-(CH2)-X-, 또는 -(CH2)2X로부터 선택된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인 융합된 환-구조를 형성하며;
R9는 수소 또는 C1-3알킬이고;
R10은 수소 또는 하나 이상의 -OH,-SH, C(O)H, COOR9, C1-8아실옥시, 할로겐, NR9R9, C1-5티오에테르, 또는 C1-5알콕시로 임의로 치환된 C1-8알킬, -C2-8알케닐, -(CH2)nOm(CH2)n'-아릴, -(CH2)nOm(CH2)n'-헤테로아릴 또는 -(CH2)nOm(CH2)n'-헤테로사이클이며;
m은 0 또는 1이고;
n 및 n'는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
이 제4 주요예의 제1 하위예에서,
R1은 수소, 또는 C1-C6알킬 또는 사이클로알킬이며;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로(i) 수소, (ii) 할로겐, (iii) NO2, (iv) -CN, (v)-OR1O또는 페녹시, (vi) -NR9R10, (vii) C1-5아실옥시, (viii) 티올, (ix) -COOR9, (x) C(O)C1-3알킬, (xi) -NHCO-C1-5알킬, 및 (xii) 하나 이상의 -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5아실옥시, 할로겐, NR9R10, C1-5티오에테르, 또는 C1-5알콕시로 임의로 치환된 -C1-5알킬,-C2-5알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로부터 선택된다.
제4 주요예의 제2 하위예에서,
R1은 수소, 또는 저급 알킬이며;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로(i) 수소, (ii) 할로겐, (iii) NO2, (iv) -CN, (v)-OR9또는 페녹시, (vi) -NR9R9, (vii) C1-3아실옥시, (viii) 티올, (ix) -COOR9, (x) C(O)C1-3알킬, (xi) -NHCO-C1-3알킬, 및 (xii) 하나 이상의 -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5아실옥시, 할로겐, NR9R9, C1-3티오에테르, 또는 C1-3알콕시로 임의로 치환된 -C1-3알킬,-C2-3알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로부터 선택된다.
제4 주요예의 제3 하위예에서,
R1은 수소, 또는 저급 알킬이며;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로(i) 수소, (ii) 할로겐, (iii) -OR10또는 페녹시, (iv) -NR9R9, (v) 티올, (vi) C(O)C1-3알킬, (vii) -NHCO-C1-3알킬, 및 (viii) 하나 이상의 -OH, -SH, 할로겐, NH2로 임의로 치환된 -C1-3알킬,-C2-3알케닐로부터 선택된다.
제4 주요예의 제4 하위예에서,
R1은 수소, 또는 저급 알킬이며;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로 저급 알킬, 하이드록시, -NR9R9, 저급 알콕시, 페녹시, 할로, -NHC(O)CH3및 아세틸로부터 선택된다.
제4 주요예의 제5 하위예에서,
R1은 수소, 또는 저급 알킬이며;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 부톡시, 하이드록시, NH2, N(Me)2및 할로로부터 선택된다.
제4 주요예의 제6 하위예에서,
R1은 수소이며;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 메틸이다.
제4 주요예의 제7 하위예에서,
R1은 수소이며;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 메톡시이다.
제4 주요예의 제8 하위예에서,
R1은 수소이며;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 하이드록시이다.
제4 주요예의 제9 하위예에서,
R1은 수소이며;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 NH2이다.
제4 주요예의 제10 하위예에서,
R1은 수소이며;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 N(Me)2이다.
제4 주요예의 제11 하위예에서,
R1은 수소이며;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 할로이다.
제4 주요예의 제12 하위예에서,
R1은 수소이며;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 부톡시이다.
제4 주요예의 제13 하위예에서,
R1은 수소이며;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 페녹시이다.
제5 주요예에서 본 발명의 화합물은 하기 표 I에 인용된 화합물 중 하나로부터 선택된다:
본 발명의 화합물은 임의로 치환될 수 있으며, 본 명세서 내의 여러 예에서 화합물은 특별히 치환되거나 또는 비치환되는 것으로서 설명될 수 있다. 치환기는 피부 미백제로서 화합물의 활성이 역효과를 나타내지 않는 모든 치환기들을 포함할 수 있는 것으로 이해될 수 있으나, 일례에서, 치환기는 예를 들어, 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 Greene,et al., "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second Edition, 1991에서 교시한 바와 같이, 본 분야의 기술자에게 공지인 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요한 경우 보호되는, 알킬 (저급 알킬 포함), 헤테로알킬, 아릴, 헤테로사이클릭(헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 포함), 할로, 하이드록실, 카복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬아미도, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 설페이트, 또는 포스페이트로부터 선택될 수 있다. 또다른 일례에서 치환기는 -OH, -SH, C(O)H, COOR9,C1-5아실옥시, 할로겐, NR9R10, C1-5티오에테르, 또는 C1-5알콕시로부터 선택된다.
본 발명은 그러한 조성물, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 대한 "프러드럭"을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
상기 화합물 및 그의 바람직한 구조에 대해 일부 일반화가 이루어질 수 있다. 예를 들어, 각각의 다양한 구체예 및 하위예들은 하기와 같이 보다 제한될 수 있다:
벤조하이드록삼산은 오직 메타 위치에서만 치환된다;
벤조하이드록삼산은 오직 파라 위치에서만 치환된다;
벤조하이드록삼산은 오직 메타 및 파라 위치에서만 치환된다;
벤조하이드록삼산은 오직 메타 및/또는 파라 위치에서만 치환되며, 치환되는 부분은 17, 11, 9, 7, 5, 4, 3, 또는 2 미만의 탄소 또는 헤테로원자를 포함한다;
벤조하이드록삼산은 오직 메타 및/또는 파라 위치에서만 치환되며, 치환되는 부분은 7 미만의 원자 또는 헤테로원자를 포함하고, 치환되는 부분은 OH,NH2, 디메틸아미노, 페닐, 니트로, 할로, 메틸, 부틸, 메톡시, 부톡시, 프로폭시, 알켄, 트리할로메틸, Sme, C (O) Ome, C (O) C (CH3)3, 및/또는 CH2Cl 중 하나 또는 어느 것이 아니다;
벤조하이드록삼산은 메타 위치에서 하이드록시, 메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 할로, 메틸, 페녹시, 또는 부톡시에 의해 치환된다;
벤조하이드록삼산은 파라위치에서 하이드록시, 메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 할로, 메틸, 페녹시, 또는 부톡시에 의해 치환된다;
벤조하이드록삼산은 메타 및 파라 위치에서 하이드록시, 메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 할로, 메틸, 페녹시, 및/또는 부톡시에 의해 치환된다.
또다른 일반화에서, 상기 각각의 구체예 및 하위예는 벤조하이드록삼산, 할로벤조하이드록삼산 (특히 클로로- 및 더욱 보다 특히는 3-클로로), 및/또는 살리실하이드록삼산을 배제한다.
본 발명 화합물의 특성
본 발명에서, 시험관내 생분석에서 셋 중 하나 이상은 후보 피부-미백 화합물의 효능 및 독성을 평가하는데 이용될 수 있다. 세 생분석은 포유류의 티로시나제 효소 저해 (세포 없음), 배양된 멜라닌세포에서의 색소침착, 및 포유류의 배양된 세포의 세포독성과 관련하여 화합물을 특징짓는다. 세포-기초의 색소침착 및 세포-없는 효소적 분석 모두 높은 수준의 멜라닌을 생산하는 포유류의 멜라닌세포주, Mel-Ab, C57BL/6 마우스-유도 세포주를 이용하여 발전되었다 [5,6, 25].[21] 이러한 접근의 뚜렷한 장점은 비-포유류의 종(예로서, 버섯)과는 상대적으로, 인간이 마우스와 그들의 유전자(DNA) 및 단백질(티로시나제와 같은)에서 실질적인 서열 유사성을 공유한다는 것이다. 따라서, 시험관 내에서 마우스 Mel-Ab 멜라닌세포는 인간 멜라닌세포에 대해 적당한 대용으로 제공될 수 있고, Mel-Ab-유도 티로시나제는 많은 약학적 목적을 위해 인간 효소를 위해 치환될 수 있다.
이러한 점착성 있는 쥐의 멜라닌세포는 단백질 키나아제 C의 저하-조절을 통한 세포 분열을 촉진시키기 위해 소태아혈청,12-O-테트라데카노일포르볼-13- 아세테이트 (TPA)[22,23], 그리고 α-MSH의 부재하에서 아데닐레이트 사이클라제 활성을 자극하기 위해 콜레라 독이 보충된 배지에서 조직 배양 플라스틱 상에서 키운다.[15,24] Mel-Ab 세포의 세포 용해질은 티로시나제 효소 제조로서 사용될 수 있다. 멀티-웰 플레이트 분석은 효소 저해 (예로서, 컬러측정식 측정 또는 멜라닌으로 방사선동위원소 표지된 기질 삽입에 의한 DOPA 산화) 및 배양된 Mel-Ab 세포 상의 색소침착 분석에 대해 입증될 수 있다[5,6, 25] . 배양된 세포의 처리 4-6 일 후, 멜라닌 함유량은 스펙트로포토미터를 사용하여 400+mm에서 측정된다. [6,25] 이 분석은 새로운 합성의 저해 (예로서, 티로시나제의 저해, 또는 아데틸레이트 사이클레이즈 경로, 또는 또다른 경로를 통해) 또는 세포증식억제성/세포독성 메카니즘로부터 생겨난 색소침차의 뚜렷한 감소를 탐지할 수 있다. 그러므로 이는 폭넓은 일차적 스크린이다. 세포수준에서의 색소침착 저해가 효소 수준에서 일차적으로 작용하는지 결정하는 것은 티로시나제 효소적 분석과 병행하여 사용된다.
세포독성 (및/또는 세포성색전)을 결정하기 위해, 크리스탈 바이올렛 또는기타 염색 방법들이 제제에 의한 치료기간 동안 따르는 점착성있는 세포수를 정량하기 위해 사용될 수 있다. HQ는 색소침착의 저해 그 자체가 아닌, 세포독성에 기인함에도 불구하고, 이 분석을 이용한 Mel- Ab 배양 상의 밀리리터 범위 당 낮은 마이크로그램에서의 IC50을 나타내므로, 일반적으로 분석에서 양성 대조군으로서 사용된다.[6] 세포-없는 효소적 분석에서 동정된 일부 저해제는 멜라닌세포 세포-기초 분석에서의 독성 또는 방출(delivery)과는 수반되는 어려움이 있음을 주지해야한다. 그러므로, 모든 세가지 시험관 내 분석이 병용되어 후보 피부 미백 화합물의 우수한 특징화를 제공한다.
(본 발명의 발명가에 의해 개발된) 스크리닝 시스템의 뚜렷한 장점은 머쉬롬 티로시나제와 같은 다른 연구자들에 의해 사용된 비-포유류 효소와는 상반되는 포유류의 티로시나제에 초점이 맞춰져있다. 효소 또는 동위효소의 생화학적 및 약학적 특성은 생물 종 간에서 매우 극적으로 다양할 수 있으므로(예로서, 1차, 2차 및 3차 구조의 비유사에 기인), 인간 이용을 취한 후보 국소적 피부 미백은 포유류의 근원의 효소에 대한 그들의 생화학적 반응에 기초하여 발견되는 것으로 고려하는 것이 매우 바람직하다. 머쉬롬 티로시나제 (및 일부 예에서는 식물 폴리페놀 옥시다제)는 선행 저해제 연구의 굉장한 다수에서 사용되었다. [28,29] 균류의 티로시나제(들)가 포유류의 티로시나제와 실질적인 비유사성을 나타냄에도 불구하고, 이는 약학적 스크리닝을 위한 상당히 열증한 전략으로서 조사되었다. 따라서, 포유류의 티로시나제에 대한 또는 멜라닌세포 내에서의 스크리닝에 대한 본 발명의 발명가들에 의해 보고된 방법은 다른 가능한 스크리닝 전략보다 훨씬 바람직하다. [5,6, 25]
L-티로신에 대한 포유류의 티로시나제의 기질 역학적 "친화성"은 대략 KM= 600μM이다. 세포-없는 효소 추출물에서 티로신 에 대한 효소의 "친화성"이 절반 아래의 농도에서(IC50< 300, μM), 포유류의 티로시나제 효소 활성이, 그리고 멜라닌세포 세포 배양에서의 색소 생산이 50% 저해된다면, 강력하게 효과적인 후보 피부 미백제는 바람직한, 활성인, 및/또는 기능성인 것으로 고려되어질 수 있다. 바람직한 구체예 제제는 200,100, 50, 또는 25μM 미만의 세포-없는 효소 추출물에서의 티로시나제에 대한 IC50을 갖는다. 또한, 점착성 세포 수에 의해 증명되는 것과 같이, 예를 들어 배양된 세포의 50% 이상의 생활력을 유지함에 따라서, 최소의 세포독성 및 세포성색전을 나타내는 화합물이 바람직하다. 바람직한 구체예에서 제제는 500, 750, 또는 1000μM 이상에서 독성을 나타낸다.
Curto, E.V., 등 (1999) [25]는 시험관 내 생분석에 기초하여 메틸 젠티세이트가 무-세포 분석에서 티로시나제에 대해 67μM의 IC50(11.2±4ug/ml), 멜라닌세포 세포 배양에서의 색소침착 저해에서 184μM의 IC50(30.9±5ug/ml), 그리고 707μM의 멜라닌세포 세포독성 IC50(118.7±12ug/ml)을 가지므로, "효과적인" 후보 피부-미백제라고 보고하고 있다. 메틸 젠티세이트는 시험관 내 스크리닝 표준으로서 제공되며, 기타 티로시나제-저해 화합물의 효능 및 세포 독성에 대해 평가될 수있다. 메틸 젠티세이트와 상반되게, 하이드로퀴논은 강력한 멜라노세포 세포독성 및 최소의 효소적 저해를 나타내는 열등한 표준이다.[5, 6, 25]
유의미하게도, 본 발명의 많은 특정 화합물들이 메틸 젠티세이트와 동등하거나 더 효과적인 후보 피부 미백제이다. 따라서, 또다른 구체예에서 본 발명은 유효한 치료량의 색소-저해 화합물을 투여하는 것을 포함하는 색소 생산 저해를 위한 방법을 제공하며, 여기에서 (i) 화합물은 Curto, E. V., 등. (1999)에서 기술된 컬러측정 DOPA 산화 또는 방사성동위원소 표지된 티로신 또는 DOPA 기질 분석을 이용하여 평가할 때, 포유류의 멜라닌세포 또는 흑색종 세포로부터의 무-세포 효소 추출물에서의 메틸 젠티세이트와 동등하게 또는 더 높게 티로시나제 활성을 저해하거나[25], 또는 (ii) 화합물은 배양된 포유류의 멜라닌세포 또는 흑색종 세포에서 평가할 때, 새로 색소 생산 (합성 및/또는 증진)을 메틸 젠티세이트와 동등하게 또는 더 높게 저해한다. Curto, E.V., et al. (1999) [25]. 더 바람직한 구체예에서, 포유류의 멜라닌세포, 흑색종, 또는 기타 세포 배양에서의 화합물의 독성은 메틸 젠티세이트의 독성과 동등하거나 더 낮다.Curto, E. V., et al. (1999) [25].
또다른 구체예에서, 컴퓨터-기초 프로그램 또는 모델은 구조-활성 관계의 이해 및 예견을 도울 수 있으며, 다른 효과적인 화합물들이 합성, 동정 및 평가될 수 있다. 컴퓨터-기초의 방법론은 COMFA 분석 또는 분자 궤도 계산을 포함한다. 예. Sakurada, J.등.,(1990) 참조 [26]. 컴퓨터-기초의 SAR 또는 기타 예측과 유기합성/생분석 사이클의 반복된 결합은 원하는 특징을 갖는 벤조하이드록삼산 유도체을 동정할 수 있다.
용어의 정의 및 사용
하기 정의 및 용어 구성은 다르게 설명하지 않는한 다음과 같이 취급된다:
라디칼, 치환체, 및 범위에 대한 아래에 나열된 특별한 및 바람직한 수치는 오직 설명을 위한 것이며 ; 이는 이외의 정의된 값또는 라디칼 및 치환체의 정의된 범위 내의 다른 값들을 배제하는 것은 아니다.
할로는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다.
알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐 등은 모두 직쇄 및 측쇄 그룹을 나타낸다 ; 그러나, "프로필"과 같은 개별적인 라디칼에의 관련은 오직 직쇄 라디칼만을 포함하며, "이소프로필" 과 같은 측쇄 이소머는 특별히 언급된다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "알킬"은, 다르게 특정되지 않는 한, 포화된 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 일차, 이차, 또는 삼차 탄화수소를 말하고, 전형적으로 C1내지 C10이고, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,t-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 및 2,3-디메틸부틸을 포함한다. 용어는 치환 및 비치환된 알킬 그룹 모두를 포함한다. 알킬 그룹은 임의로 본 명세서에서 참고문헌으로 인용되는 Greene,et al., "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자에게 공지인 바와 같이, 보호되지 않거나 필요한 경우 보호되는, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부위로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "저급 알킬"은, 다르게 특정되지 않는 한, 치환 및 비치환된 형태 모두를 포함하는, C1내지 C4의 포화된 직쇄 또는 분지, 또는 적절한 경우, 사이클릭(예를 들면, 사이클릭프로필) 알킬 그룹을 말한다. 본 명세서에서 특별히 언급되지 않는 한 알킬이 적절한 부위인 경우 저급 알킬이 바람직하다. 유사하게, 알킬 또는 저급 알킬이 적절한 부위인 경우 비치환된 알킬 또는 저급 알킬이 바람직하다.
용어 알케닐 및 알키닐은 적어도 하나의 C-C 결합이 이중 또는 삼중 결합으로 대체될 수 있는 치환된 및 치환된 형태 모두를 포함하는 알킬 부분을 말한다. 따라서,(C2-C6)알케닐은 비닐, 알릴, 1-프로펜일, 2-프로펜일,1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3- 펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐,3-헥세닐, 4-헥세닐, 또는 5-헥세닐일 수 있다.
유사하게,(C2-C6)알키닐은 에티닐,1-프로피닐, 2-프로피닐,1-부티닐, 2- 부티닐, 3-부티닐,1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2- 헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 또는 5-헥시닐일 수 있다.
용어 "-(CH2)n-"는 직쇄 또는 측쇄 구조의 포화 알킬리덴 라디칼을 나타낸다. 용어 "n"은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10을 포함하는 임의의 모든정수 일 수 있다. 따라서, "-(CH2)n-" 부분은 하나의 결합(즉, n=0일때), 메틸렌, 1,2-에탄디일 또는 1,3-프로판디일 등을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 아릴은, 다른 방식으로 특정하기 않는 한 페닐, 비페닐, 또는 나프틸, 및 바람직하게는 페닐로 언급된다. 아릴 그룹은 예를 들어, 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 Greene,et al., "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second Edition, 1991에서 교시한 바와 같이, 본 분야의 기술자에게 공지인 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요한 경우 보호되는, 하이드록실, 아실, 아미노, 할로, 카복시, 카복스아미도, 카보알콕시, 알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 부분으로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 "는 방향족 환에 적어도 하나의 황, 산소, 질소 또는 인을 포함하는 방향족 또는 불포화 사이클릭 부분을 말한다. 비제한적 예는 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀일, 이소퀴놀일,벤조티에닐,이소벤조푸릴, 피라졸릴, 인돌일, 이소인돌일, 벤즈이미다졸일, 퓨리닐, 카바졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2, 4-티아디아졸일, 이소옥사졸릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 피라다진일, 피라지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 잔티닐, 하이포잔티닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 헤테로아릴 그룹 상의 기능적인 산소 및 질소 그룹은 필요하거나 원하는 경우 보호될 수 있다. 적절한 보호 그룹은 본 분야의 기술자에게 주지이고, 트리메틸실일, 디메틸헥실실일, t-부틸디메틸실일, 및 t-부틸디페닐실일, 트리틸 또는 치환된 트리틸, 알킬 그룹, 아세틸 및 프로피오닐과 같은 아실 그룹, 메탄설포닐, 및 p-톨루엔설포닐을 포함한다. 헤테로방향족 또는 헤테로사이클릭 그룹은 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는, Greene,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에서 기술된 바와 같이, 본 분야의 기술자에게 공지인, 보호되지 않거나, 또는 필요에 의해 보호되는, 임의로 하이드록실, 아실, 아미노,할로, 알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 헤테로사이클릭은 환 내에 산소, 황, 질소 또는 인과 같은 적어도 하나의 헤테로 원자가 있는, 치환될 수 있는 비방향족 사이클릭 그룹을 말한다. 헤테로 사이클릭 그룹은 헤테로아릴 그룹에 대해 상기 설명한 것과 동일한 방식으로 치환될 수 있다.
용어 아실은 비-카보닐 부분이 에스테르 그룹이 직쇄, 측쇄, 또는 사이클릭 알킬 또는 저급 알킬, 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬, 벤질을 포함한 아르알킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬, 할로겐, C1내지 C4알킬 또는 C1내지 C4알콕시로 임의로 치환된 페닐을 포함하는 아릴, 메탄술포닐, 모노, 디 또는 트리포스페이트 에스테르를 포함하는 알킬 또는 아르알킬 설포닐과 같은 설포네이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시트리틸, 치환된 벤질, 트리알킬실릴 (예로서, 디메틸-t-부틸실릴) 또는 디페닐메틸실릴로부터 선택되는 카복실산을 말한다. 에스테르에서 아릴 그룹은 최적으로 페닐 그룹을 포함한다. 용어 "저급 아실"은 비카노닐 그룹이 저급알킬인 아실 그룹을 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 알콕시는 다르게 특정하지 않는한 -O-알킬 구조 부분을 말하며, 여기에서 알킬은 상기 정의되었다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 양이온"은 수소 및 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 및 알칼리토금속에 기초한 무독성 양이온 및 이에 제한되는 것은 아니나, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아미노, 디메틸아미노,트리메틸아미노, 트리에틸아미노, 및 에틸 아미노 양이온 등을 포함하는 무독성 암모늄, 4기 암모늄, 및 아민 양이온에 기초한 무독성 양이온을 말한다.
합성 방법
하이드록삼산을 합성하는 다수의 방법이 일찌기 보고되었다. 이러한 방법은 일반적으로 하이드록사메이트 염의 형성을 통해 카복시산의 메틸 에스테르를 하이드록삼산으로의 전환, T(Hauser, C. R.; Rendrow, W. B.Org. Synth. Coll. Vol. II 1943, 67; Wise, M. M.; Brandt, W. W. J. Am. Chem. Soc. 1955,77, 1058) 소듐 비카보네이트의 존재하에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 이용한 에시드 클로라이드의 하이드록삼산으로의 전환 (Shukla, J. P.; Agrawal, Y. K.; Kuchya, K.P. J. Ind.Chez. Soc. 1974,437), 물 처리에 의한 아지드의 광분해 (Horna, L.; Bauer, G.; Dorges, J.Chem. Ber. 1965, 98, 2631), 및 알칸 니트로네이트 음이온의 분자내 광재배열 (Yamada, K. ; Kanakiya, T.; Naruchi, K.; Yammamoto, M. J. Am. Chenz. Soc. 1981,103, 7003)에 관련된다.
하기 반응식 1은 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 유도체와 산, 산 에스테르 및 산 클로라이드와의 반응에 의한 벤조하이드록삼산 및 그의 유도체의 제조를 설명한다 [29-32] :
벤조하이드록삼산 유도체의 합성
약제학적 제제 및 투여 요법
일례에서, 본 발명의 화합물은 피부 미백을 달성하기 위한 적당한 기간동안 충분한 수의 투여량을 사용하여 피부에 도포 또는 투여한다. 약제 조성물중 활성화합물의 농도는 흡수도, 비활성화, 및 약물의 방출 속도 및 본 분야의 기술자에게 공지된 다른 요소에 따라 결정될 것이다. 또한 투여량 값은 완화시키는 이상의 경중도에 따라 달라질 수 있다는 것에 주의하여야 한다. 추가로 특정 대상자에 대하여 조성물을 투여하거나 조성물 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단 및 각자의 필요에 따라 특정 투여 요법을 시간에 따라 조절하여야 하고, 본 명세서에 설명된 농도 범위는 단지 예시적인 것이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하고자 하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 활성 성분은 한꺼번에 투여될 수 있거나 수개의 소량의 투여량으로 분할되어 다른 시간 간격으로 투여될 수 있다.
이 활성 및/ 기능성 화합물의 국소용 및 기타 제제는 인간 및 다른 동물에서의 피부 색소침착을 밝게하는데 이용된다. 이러한 제제는 순수히 미용 목적을 위해 사용될 수 있으며, 간단히 지각되는 미화를 위한 더 밝은 피부색을 얻기 위한 것이다. 제제는 또한 의학적 가치를 가지며, 기미, 노인반점, 주근깨, 및 기타 피부 흠의 과다색소침착을 줄일 수 있다. 본 발명의 화합물은 일차적으로 포유류의 멜라닌세포 티로시나제, 티로신 및 DOPA로부터의 멜라닌 생산에 있어서의 속도-제한 효소를 저해함으로써 작용한다. 일부 화합물은 또한 자외선(UVR)을 흡수할 수 있으며, 따라서 UVR로부터 피부 및 광노화를 보호할 수 있다. 또한, 일부 화합물은 산화적 손상으로부터 피부를 보호할 수 있는 산화방지제일 수 있고/있거나 제품 제제의 산화적 분해를 방지할 수 있다.
원한다면, 이 제제는 또한 모낭의 멜라닌 세포 내의 색소 생산을 차단함으로써 모발의 생합성에도 불구하고 모발 내의 색소침착을 감소시키는데 이용될 수 있다. 본 제제는 탈색제와는 달리 모발의 이미 출현된 색 부분에 영향을 미치지아니한다.
본 발명에서 유용한 제제는 생물학적으로 유효량의 기능성 및/또는 활성 화합물(들)을 포함한다. 활성 화합물의 생물학적 유효량은 예를 들어, 국소적 경로에 의해, 인간 또는 동물에게 투여될 때 조성물 내에 충분한 양의 화합물이 제공되는 것, 충분한 양의 제제는 원하는 결과를 주는 각 도포 상에 제공된다을 의미하는 것으로 당업자에게 이해될 수 있다. 그러나, 생물학적 유효량의 활성 화합물은 치료 기간 동안 인간 또는 동물에게 독성이 있지않은 수준이다. 적합한 생물학적으로 양립가능한 담체에 의해, 본 화합물이 국소적으로 도포될 때, 화장품용 조성물, 약제학적 애주번트, 선크림 로션, 크림 등의 형태로 임의의 적합한 첨가체를 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 일례에서 활성 화합물은 리포솜성 담체로 투여된다.
활성 화합물은 원치않는 증상 및 치료되는 이상과 관련된 의학적 증상을 완화시키거나, 또는 원하는 피부 미백의 수준을 달성하기 위한 충분한 기간 동안 투여된다. 개별적인 투여량, 투여 계획 및 치료의 기간은 당업자에 의한 임상적 평가에 의해 결정될 수 있다.
국소적 도포를 위한 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 주사용 물과 같은 멸균 희석제, 식염수 용액, 고정된 오일, 폴리에틸렌 글리콜,글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 벤질알콜 도는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 소듐 비설피트와 같은 산화방지제 ; 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)와 같은 킬레이트 제제; 아세테이트, 시트레이트 또는 토스페이트와같은 완충제 ; 및 소듐 클로라이드 또는 덱스트로스와 같은 장력 조절 제제. pH는 하이드로클로로 산 또는 소듐 하이드록사이드와 같은 산 또는 염기로 조절할 수 있다.
적합한 운송수단, 담체, 또는 국소적 도포를 위한 제제는 공지되었으며, 로션, 현탁액, 연고, 수-중-유 유액, 유-중-수 유액, 크림, 젤, 팅크제, 스프레이, 파우더, 페이스트, 및 저-방출 경피적 또는 차단적 패치를 포함한다. 농후제, 피부 연화제 및 안정화제는 국소적 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 농후제의 예는 와셀린, 밀랍, 크산 검, 또는 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨과 같은 보습제, 광유와 같은 피부 연화제, 라놀린 및 그의 유도체, 또는 스쿠알렌을 포함한다. 다수의 용액 및 연고는 특히,피부학적 적용을 위해 상업적으로 이용가능하다.
전형적 로션 제제는 USP 표준 또는: 폴리옥시에틸렌, 에탄올, 크리트산, 쇼듐 시트레이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 2-에톡시메틸-5-하이드록시-γ-피론, 방부제 및 정제된 물을 함유하여 제조될 수 있다. 전형적인 크림 제제는 USP 표준 또는: 폴리에틸렌, 글리콜 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 스테아르산, 베헤닐 알콜, 액체 파라핀, 글리세릴 트리옥타노에이트, 파라옥시벤조에이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 2-에톡시메틸-5-하이드록시-γ-피론, 방부제 및 정제된 물을 포함하여 제조되 수 있다. 전형적인 연고 제제는 USP 표준 또는: 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 테트라올레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세린, 표백 밀랍, 파라핀, 스테아르산, 베헤닐 알콜, 액체 파라핀, 1,3-부틸렌 글리콜, 시트르산, 2-에톡시메틸-5-하이드록시-γ-피론, 방부제 및정제된 물을 포함하여 제조되 수 있다.
화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 제공될 수 있다. 본 명세서에서, 용어 "약제학적으로 허용되는 염 또는 합성물"은 모화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하며, 만일, 원치않는 독성학적 효과가 있는 경우 최소를 나타내는 염 또는 합성물을 말한다. 그러한 염의 예는 (a) 무기산과 함께 형성된 산 부가 염 (예를 들어, 하이드로클로로산, 하이드로브롬산, 황산, 인산, 질산 등) , 및 아세트산, 옥살산, 타타산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄산(tannic acid), 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 및 폴리갈락투론산과 같은 유기산과 함께 형성된 염; (b) 아연, 칼슘, 비스무치, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴 등의 다원자가 금속 양이온, 또는 N,N-디벤질에틸렌-디아민 또는 에틸렌디아민으로부터 형성된 유기 양이온과 함께 형성된 염기 부가염; 또는 (c) 예를 들어 징크 탄네이트 염 등의 (a) 및 (b)의 배합이다.
화합물은 약제학적 조성물에 따른 그들의 유용성을 향상시키기 위해 수정될 수 있다. 예를 들어, 수용성 및 지용성에 영향을 주어 경피적 흡수에 대한 가능성을 변경시킬 수 있는, 전하의 변경과 같은 활성 분자의 다양한 수정이 당업계에 잘 알려져 있다.
운반체, 또는 담체는 또한 피부 흡수의 증진, 저장 효과의 증진, 및 조성물의 잠재적 초조함 또는 신경약학적 효과를 최소화하기 위해 수정될 수 있다. in general, Arndt, 등 참조 [27].
따라서 본 발명은 상기 국소적 피부 미백 함유 활성 및/또는 기능성 화합물로서 다양한 제제를 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 국소적 항-산화제 함유 활성 및/또는 기능성 화합물로서의 제제를 제공한다. 또 다른 예로서, 본 발명은 상기 국소적 선크림 함유 활성 및/또는 기능성 화합물을 제공한다. 그러한 제제들은 피부관리제품(예로서, 유기적 또는 무기적 썬크림, 산화방지제, 항-염증성, 항-홍반, 항생제, 항균제, 보습제, 또는 기타 성분)에서 사용되는 다른 활성 및/또는 기능성 성분과 함께 배합하여 만들 수 있다. 기타 성분들은 이에 제한되는 것은 아니나, 비타민 C, 비타민 E, 마그네슘 아스코르빌포스페이트, 알로에 베라 추출물, 레티놀산을 포함하는, 그들의 효과를 주장할 수 있는 화합물과 함께 제제화될 수 있다. 또한, 알파-하이드록시산은 표면 색소침착된 피부를 벗겨냄으로써 피부 미백 과정을 증속시킬 수 있다.
다른 구체예에서 본 발명은 국소적 제제 내에 활성 성분과 혼합물을 형성하기 위해, (a) 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물 ; 및/또는 (b) 하나 이상의 공지된 멜라닌세포 티로시나제의 저해제 (예로서, 메틸 젠티세이트(gentisate)); 및/또는 (c) 하나 이상의 공지된 피부 미백제와 함께 결합할 수 있다. 단일 제제 내의 활성 또는 기능성 성분의 결합이 일부 환경 내에서 효과적이고 바람직할 수 있음이 가능하다.
본 발명의 화합물은 또한 이에 제한되는 것은 아니나, 일반적 전신적, 경구, 피하, 경피, 차단성 패취, 정맥내, 또는 비경구적 투여 및 당업자에게 일반적으로 공지된 약제학적 조성물을 포함하는 국소적 도포 외의 다른 투여경로를 위해 제제화 될 수 있다
본 화합물은 또한 제제의 계획된 사용에 따라, 피부관리제품에서 사용되는 다른 활성 및/또는 기능성 성분과 함께 제제화 될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 유기 도는 무기적 썬크림, 산화방지제, 항-염증제, 항-홍반제, 항생제, 항균제, 보습제, 또는 기타 성분들과 함께 제제화 될 수 있다.
상기 활성 및/또는 기능성 화합물은 또한 비-포유류 종의 티로시나제-유사 효소를 저해하기 위한 용도, 예를 들어 효소적 갈변을 저해하기 위한 식품 과학 산업에서의 용도를 위한 것일 수 있다.[28,29] 여기서 설명된 제제에 의한 식물 폴리페놀 옥시다제의 저해는 비-포유류 효소에 대해 일치적으로 활성을 갖는다.
과일의 스프레이 또는 치료를 위한 적합한 제제는 당업자에게 일반적으로 공지되어 있다. 본 발명의 효소적 저해제를 함유하는 이들 제제에 의한 처리는 식물 또는 버섯식품의 오랜 생명을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 진피적으로 또는 국소적으로 조성물을 도포함에 대한 지시, 그러한 도포의 빈도를 포함한, 키트 형태로 제공될 있다.
주형 화합물 벤조하이드록삼산에 기초한 제1군 화합물들은 Curto, E. V. , 등. (1999)에서 설명된 방법에 의하여 티로시나제 저해제에 대해 시험되었다. [25]. 시험 결과는 실시예 1-5에서 주어진다.
실시예 1: 2-치환된 벤조하이드록삼산
표 1
실시예 2 : 3-치환된 벤조하이드록삼산
표 2
실시예 3: 4-치환된 벤조하이드록삼산
표 3
실시예 4: 디-치환된 벤조하이드록삼산
표 4
실시예 5 : 기타
표 5
세 분석에서 측정된 바의 저해[μM]. 여기서 "E" "E" [μM]는 무-세포 포유류의 티로시나제 효소 분석에서의 50% 저해를 만들어내는 화합물의 농도이다. "P" 는 포유류의 Mel Ab 멜라닌세포 배양 색소 분석 시스템에서 50% 저해를 만들어내는 화합물의 농도를 나타낸다. "T"는 포유류의 멜라닌세포 배양 독성 분석 시스템에서의 세포수에서의 50% 감소를 나타내는 화합물의 농도이다.
본 출원을 통해, 다양한 문헌들이 인용되었다. 그들 전체로의 이 문헌들의 개시는 본 발명이 속할 수 있는 기술의 상태를 보다 충분히 설명하기 위해 본 출원에 인용문헌으로서 여기에 도입되었다.
본 발명의 범위 또는 정신과 분리됨이 없이 본 발명 내에서 다양한 수정 및변화가 만들어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 기타 구체예는 여기에서 설명된 상세한 설명 및 실시예를 고려하여 당업자에게 명백할 것이다. 상세한 설명 및 실시예는 하기 청구항에 의해 나타난 발명의 진정한 범위 및 정신으과 함께, 오직 예시적인 것으로만 고려되는 것으로 의도된다.
인용문헌

Claims (59)

  1. 하기 구조식 (I)에 의해 정의되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 색소 생산 저해 또는 방지 방법:
    여기에서:
    M은 약제학적으로 허용되는 양이온이며;
    R1은 수소, 또는 C1-C6알킬 또는 사이클로알킬이고;
    Y는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴이다.
  2. 하기 구조식 (II)에 의해 정의되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 색소 생산 저해 또는 방지 방법:
    여기에서:
    M은 약제학적으로 허용되는 양이온이고 ;
    R1은 수소, 또는 C1-C6알킬 또는 사이클로알킬이며;
    W2는 CR2R2', NR2, O 또는 S이고; W3는 CR3R3', NR3, O 또는 S이며; W4는 CR4R4', NR4, O 또는 S이고; W5는 CR5R5', NR5, O 또는 S이고; W6는 CR6R6', NR6, O 또는 S이며;
    R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로(i) 수소, (ii) 할로겐, (iii) NO2, (iv) -CN, (v) -OR1O또는 페녹시, (vi) -NHSO2-C1-3알킬, (vii) -NHCO-C1-5알킬, (viii) 옥심, (ix) 하이드라진, (x) -NR9R10, (xi) SO2, (xii) SO3, (xiii) SR10, (xiv) C1-5아실옥시, (xv) PO3, (xvi) P04, (xvii) 티올, (xviii) -COOR9, (xix) C2-5알키닐, (xx) C (O)C1-3알킬, 및 (xxi) 하나 이상의 -OH,-SH, C(O)H,COOR9,C1-5아실옥시, 할로겐, NR9R10, C1-5티오에테르, 또는 C1-5알콕시로 임의로 치환된 -C1-8알킬,-C2-8알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R2', R3', R4', R5', 및 R6'은 독립적으로 H 또는 결합을 위한 원자가이며;
    R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로 (i) 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 또는 헤테로사이클, (ii) -C1-5알콕시, (iii) -OH, (iv) 수소, (v) C(O)-C1-3알킬, (vi) -(CH2)1-5C(O)NR9R10, 또는 (vii) 결합을 위한 원자가이고;
    다르게는, R3및 R4, 또는 R4및 R5는 결합하여 페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 피리딘, X가 독립적으로 NH, S 또는 O인 -X-(CH2)-X-, 또는 -(CH2)2X로부터 선택된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인 융합된 환-구조를 형성하며;
    R9는 수소 또는 C1-3알킬이고;
    R10은 수소 또는 하나 이상의 -OH,-SH, C(O)H, COOR9, C1-8아실옥시, 할로겐, NR9R9, C1-5티오에테르, 또는 C1-5알콕시로 임의로 치환된 C1-8알킬, -C2-8알케닐, -(CH2)nOm(CH2)n'-아릴, -(CH2)nOm(CH2)n'-헤테로아릴 또는 -(CH2)nOm(CH2)n'-헤테로사이클이며;
    m은 0 또는 1이고;
    n 및 n'는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  3. 하기 구조식 (III)에 의해 정의되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 색소 생산 저해 또는 방지 방법:
    여기에서:
    M은 약제학적으로 허용되는 양이온이고 ;
    R1은 수소, 또는 C1-C6알킬 또는 사이클로알킬이며;
    W4는 CR4또는 N이고;
    R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로(i) 수소, (ii) 할로겐, (iii) NO2, (iv) -CN, (v)-OR1O또는 페녹시, (vi) -NHSO2-C1-3알킬, (vii) -NHCO-C1-5알킬, (viii) 옥심, (ix) 하이드라진, (x) -NR9R10,(xi) SO2, (xii) SO3, (xiii) SR10, (xiv) C1-5아실옥시, (xv) PO3, (xvi) P04, (xvii) 티올, (xviii) -COOR9, (xix)C2-5알키닐, (xx) C(O)C1-3알킬, 및 (xxi) 하나 이상의 -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5아실옥시, 할로겐, NR9R10, C1-5티오에테르, 또는 C1-5알콕시로 임의로 치환된 -C1-8알킬,-C2-8알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로부터 선택되고;
    다르게는, R3및 R4, 또는 R4및 R5는 결합하여 페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 피리딘, X가 독립적으로 NH, S 또는 O인 -X-(CH2)-X-, 또는 -(CH2)2X로부터 선택된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인 융합된 환-구조를 형성하며;
    R9는 수소 또는 C1-3알킬이고;
    R10은 수소 또는 하나 이상의 -OH,-SH, C(O)H, COOR9, C1-8아실옥시, 할로겐, NR9R9, C1-5티오에테르, 또는 C1-5알콕시로 임의로 치환된 C1-8알킬, -C2-8알케닐, -(CH2)nOm(CH2)n'-아릴, -(CH2)nOm(CH2)n'-헤테로아릴 또는 -(CH2)nOm(CH2)n'-헤테로사이클이며;
    m은 0 또는 1이고;
    n 및 n'는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  4. 하기 구조식 (IV)-(XXIV) 중 하나에 의해 정의되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 색소 생산 저해 또는 방지 방법:
    여기에서:
    R1은 수소, 또는 C1-C6알킬 또는 사이클로알킬이며;
    R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로 (i) 수소, (ii) 할로겐, (iii) NO2, (iv)-CN, (v)-OR1O또는 페녹시, (vi) -NHSO2-C1-3알킬, (vii) -NHCO-C1-5알킬, (viii) 옥심, (ix) 하이드라진, (x) -NR9R10, (xi) SO2, (xii) SO3, (xiii) SR10, (xiv) C1-5아실옥시, (xv) PO3, (xvi) P04, (xvii) 티올, (xviii) -COOR9, (xix) C2-5알키닐, (xx) C(O)C1-3알킬, 및 (xxi) 하나 이상의 -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5아실옥시, 할로겐, NR9R10, C1-5티오에테르, 또는 C1-5알콕시로 임의로 치환된 -C1-8알킬,-C2-8알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로부터 선택되고;
    다르게는, R3및 R4, 또는 R4및 R5는 결합하여 페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 피리딘, X가 독립적으로 NH, S 또는 O인 -X-(CH2)-X-, 또는 -(CH2)2X로부터 선택된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인 융합된 환-구조를 형성하며;
    R9는 수소 또는 C1-3알킬이고;
    R10은 수소 또는 하나 이상의 -OH,-SH, C(O)H, COOR9, C1-8아실옥시, 할로겐, NR9R9, C1-5티오에테르, 또는 C1-5알콕시로 임의로 치환된 C1-8알킬, -C2-8알케닐, -(CH2)nOm(CH2)n'-아릴, -(CH2)nOm(CH2)n'-헤테로아릴 또는 -(CH2)nOm(CH2)n'-헤테로사이클이며;
    m은 0 또는 1이고;
    n 및 n'는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  5. 제4항에 있어서,
    R1은 수소, 또는 C1-C6알킬 또는 사이클로알킬이며;
    R2, R3, R4, R5, 및 R6는 (i) 수소, (ii) 할로겐, (iii) NO2, (iv) -CN, (v)-OR1O또는 페녹시, (vi) -NR9R10, (vii) C1-5아실옥시, (viii) 티올, (ix) -COOR9, (x) C(O)C1-3알킬, (xi) -NHCO-C1-5알킬, 및 (xii) 하나 이상의 -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5아실옥시, 할로겐, NR9R10, C1-5티오에테르, 또는 C1-5알콕시로 임의로 치환된 -C1-5알킬,-C2-5알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  6. 제4항에 있어서,
    R1은 수소, 또는 저급 알킬이며;
    R2, R3, R4, R5, 및 R6는 (i) 수소, (ii) 할로겐, (iii) NO2, (iv) -CN, (v)-OR9또는 페녹시, (vi) -NR9R9, (vii) C1-3아실옥시, (viii) 티올, (ix) COOR9, (x) C(O)C1-3알킬, (xi) -NHCO-C1-3알킬, 및 (xii) 하나 이상의 -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5아실옥시, 할로겐, NR9R9, C1-3티오에테르, 또는 C1-3알콕시로 임의로 치환된 -C1-3알킬,-C2-3알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  7. 제4항에 있어서,
    R1은 수소, 또는 저급 알킬이며;
    R2, R3, R4, R5, 및 R6는 (i) 수소, (ii) 할로겐, (iii) -OR10또는 페녹시, (iv) -NR9R9, (v) 티올, (vi) C(O)C1-3알킬, (vii) -NHCO-C1-3알킬, 및 (viii) 하나 이상의 -OH, -SH, 할로겐, NH2로 임의로 치환된 -C1-3알킬,-C2-3알케닐로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  8. 제4항에 있어서,
    R1은 수소, 또는 저급 알킬이며;
    R2, R3, R4, R5, 및 R6는 저급 알킬, 하이드록시, NR9R9, 저급 알콕시, 페녹시, 할로, NHC(O)CH3및 아세틸로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  9. 제4항에 있어서,
    R1은 수소, 또는 저급 알킬이며;
    R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 부톡시, 페녹시, 하이드록시, NH2, N(Me)2및 할로로부터 선택되는 방법.
  10. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(IV)로 정의되는 방법.
  11. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(V)로 정의되는 방법.
  12. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(VI)로 정의되는 방법.
  13. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(VII)로 정의되는 방법.
  14. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(VIII)로 정의되는 방법.
  15. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(IX)로 정의되는 방법.
  16. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(X)로 정의되는 방법.
  17. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(XI)로 정의되는 방법.
  18. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(XII)로 정의되는 방법.
  19. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(XIII)로 정의되는 방법.
  20. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(XIV)로 정의되는 방법.
  21. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(XV)로 정의되는 방법.
  22. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(XVI)로 정의되는 방법.
  23. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(XVII)로 정의되는 방법.
  24. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(XVIII)로 정의되는 방법.
  25. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(XIX)로 정의되는 방법.
  26. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(XX)로 정의되는 방법.
  27. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(XXI)로 정의되는 방법.
  28. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(XXII)로 정의되는 방법.
  29. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(XXIII)로 정의되는 방법.
  30. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(XXIV)로 정의되는 방법.
  31. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(XXV)로 정의되는 방법.
  32. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(XXVI)로 정의되는 방법.
  33. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(XXVII)로 정의되는 방법.
  34. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(XXVIII)로 정의되는 방법.
  35. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(XXIX)로 정의되는 방법.
  36. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(V), (VI), (X)로 정의되고, R3및 R4는 메틸인 방법.
  37. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(V), (VI), (X)로 정의되고, R3및 R4는 메톡시인 방법.
  38. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(V), (VI), (X)로 정의되고, R3및 R4는 하이드록시인 방법.
  39. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(V), (VI), (X)로 정의되고, R3및 R4는 NH2인 방법.
  40. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(V), (VI), (X)로 정의되고, R3및 R4는 N(Me)2인 방법.
  41. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(V), (VI), (X)로 정의되고, R3및 R4는 할로인 방법.
  42. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(V), (VI), (X)로 정의되고, R3및 R4는 부톡시인 방법.
  43. 제4항에 있어서, 화합물은 구조식(V), (VI), (X)로 정의되고, R3및 R4는 페녹시인 방법.
  44. 제4항에 있어서, 화합물이
    벤조하이드록삼산;
    2-메톡시벤조하이드록삼산;
    4-메톡시벤조하이드록삼산;
    4-메톡시벤조하이드록삼산의 포타슘염;
    4-메틸벤조하이드록삼산;
    3-메톡시벤조하이드록삼산;
    3-페녹시벤조하이드록삼산;
    3-클로로벤조하이드록삼산;
    3-메틸벤조하이드록삼산;
    3, N-디메틸벤조하이드록삼산;
    3-아미노벤조하이드록삼산;
    3-아세트아미도벤조하이드록삼산;
    3-아미노벤조하이드록삼산;
    4-아미노-4-메틸벤조하이드록삼산;
    4-아미노벤조하이드록삼산;
    4-디메틸아미노벤조하이드록삼산;
    2-아미노벤조하이드록삼산;
    2-아세트아미도벤조하이드록삼산;
    살리실하이드록삼산;
    4-부톡시벤조하이드록삼산;
    3,4-디메톡시벤조하이드록삼산;
    3,4-디메톡시벤조하이드록삼산의 포타슘염;
    2-하이드록시-4-메톡시벤조하이드록삼산;
    2-하이드록시-5-아세틸벤조하이드록삼산의 포타슘염; 및
    아이소니코티노하이드록삼산: 으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 방법.
  45. 제4항에 있어서, 화합물은 3-메톡시벤조하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 방법.
  46. 제4항에 있어서, 화합물은 3-페녹시벤조하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 방법.
  47. 제4항에 있어서, 화합물은 3-클로로벤조하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 방법.
  48. 제4항에 있어서, 화합물은 3-메틸벤조하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 방법.
  49. 제4항에 있어서, 화합물은 3-아미노벤조하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 방법.
  50. 제4항에 있어서, 화합물은 3-아미노-4-메틸-벤조하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 방법.
  51. 제4항에 있어서, 화합물은 4-아미노벤조하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 방법.
  52. 제4항에 있어서, 화합물은 아이소니코티노하이드록삼산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 방법.
  53. 제1항에 있어서, 포유류는 인간인 방법.
  54. 제2항에 있어서, 포유류는 인간인 방법.
  55. 제3항에 있어서, 포유류는 인간인 방법.
  56. 제4항에 있어서, 포유류는 인간인 방법.
  57. 구조식 (IV)-(XXIX) 중 하나로 정의되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 국소적 피부 치료 약제학적 조성물.
    여기에서:
    R1은 수소, 또는 C1-C6알킬 또는 사이클로알킬이며;
    R2, R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로(i) 수소, (ii) 할로겐, (iii) NO2, (iv) -CN, (v)-OR1O또는 페녹시, (vi) -NHSO2-C1-3알킬, (vii) -NHCO-C1-5알킬, (viii) 옥심, (ix) 하이드라진, (x) -NR9R10, (xi) SO2, (xii) SO3, (xiii) SR10, (xiv) C1-5아실옥시, (xv) PO3, (xvi) P04, (xvii) 티올, (xviii) -COOR9, (xix)C2-5알키닐, (xx) C(O)C1-3알킬, 및 (xxi) 하나 이상의 -OH, -SH, C(O)H, COOR9, C1-5아실옥시, 할로겐, NR9R10, C1-5티오에테르, 또는 C1-5알콕시로 임의로 치환된 -C1-8알킬,-C2-8알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로부터 선택되고;
    다르게는, R3및 R4, 또는 R4및 R5는 결합하여 페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 피리딘, X가 독립적으로 NH, S 또는 O인 -X-(CH2)-X-, 또는 -(CH2)2X로부터 선택된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인 융합된 환-구조를 형성하며;
    R9는 수소 또는 C1-3알킬이고;
    R10은 수소 또는 하나 이상의 -OH,-SH, C(O)H, COOR9, C1-8아실옥시, 할로겐, NR9R9, C1-5티오에테르, 또는 C1-5알콕시로 임의로 치환된 C1-8알킬, -C2-8알케닐, -(CH2)nOm(CH2)n'-아릴, -(CH2)nOm(CH2)n'-헤테로아릴 또는 -(CH2)nOm(CH2)n'-헤테로사이클이며;
    m은 0 또는 1이고;
    n 및 n'는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  58. 제57항에 있어서,
    벤조하이드록삼산;
    2-메톡시벤조하이드록삼산;
    4-메톡시벤조하이드록삼산;
    4-메톡시벤조하이드록삼산 포타슘염;
    4-메틸벤조하이드록삼산;
    3-메톡시벤조하이드록삼산;
    3-페녹시벤조하이드록삼산;
    3-클로로벤조하이드록삼산;
    3-메틸벤조하이드록삼산;
    3, N-디메틸벤조하이드록삼산;
    3-아미노벤조하이드록삼산;
    3-아세트아미도벤조하이드록삼산;
    3-아미노벤조하이드록삼산;
    4-아미노-4-메틸벤조하이드록삼산 ;
    4-아미노벤조하이드록삼산;
    4-디메틸아미노벤조하이드록삼산;
    2-아미노벤조하이드록삼산;
    2-아세트아미도벤조하이드록삼산;
    살리실하이드록삼산;
    4-부톡시벤조하이드록삼산;
    3,4-디메톡시벤조하이드록삼산;
    3, 4-디메톡시벤조하이드록삼산 포타슘염;
    2-하이드록시-4-메톡시벤조하이드록삼산;
    2-하이드록시-5-아세틸벤조하이드록삼산 포타슘염;
    아이소니코티노하이드록삼산으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 국소적 피부 치료 약제학적 조성물.
  59. 2-메톡시벤조하이드록삼산;
    3-메톡시벤조하이드록삼산;
    3-페녹시벤조하이드록삼산;
    3-메틸벤조하이드록삼산;
    3, N-디메틸벤조하이드록삼산;
    3-아세트아미도벤조하이드록삼산;
    3-아미노-4-메틸벤조하이드록삼산;
    2-아미노벤조하이드록삼산;
    2-아세트아미도벤조하이드록삼산;
    2-하이드록시-4-메톡시벤조하이드록삼산; 및
    2-하이드록시-5-아세틸벤조하이드록삼산 포타슘염으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
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