KR20040037208A - 개질된 방출 투여 제형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, (a) 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 코어 및 (b) 투여 제형이 액체 매질과 접촉될 때 활성 성분의 용해 개시를 1시간 이상 예정 시간 지연시키고 지연이 액체 매질의 pH에 의존하지 않음을 특징으로 하는, 코어를 둘러싸는 성형된 쉘을 포함하는 투여 제형에 관한 것이다. 쉘의 중량은 코어의 약 50중량% 이상일 수 있고, 쉘은 약 500 내지 4000미크론의 두께를 가질 수 있으며, 직경 0.5 내지 5미크론의 기공을 실질적으로 갖지 않는다.
Description
개질된 방출 약제학적 투여 제형은 특히 환자에 대한 1일 약제 투여 횟수를 감소시킴으로써 약물 전달을 최적화하고 환자 순응도를 향상시키기 위하여 오랫 동안 사용되어져 왔다. 이러한 목적을 위해서는 약물의 체내 활성을 연장시키도록 약물(하나의 특히 바람직한 형태의 활성 성분)이 투여 제형으로부터 환자의 위장액으로 방출되는 속도를 개질시키는, 특히 방출을 늦추는 것이 종종 바람직하다.
경구 전달된 약제학적 활성 성분이 그의 체내 작용 부위에 도달하는 속도는 위장 점막을 통한 약물 흡수의 속도 및 양을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라진다. 약물은 순환계(혈액) 내에 흡수되기 위해서는 먼저 위장액 내에서 용해될 것이다. 다수의 약물에 있어 위장막을 통한 확산은 용해에 비해 비교적 빠르다. 이 경우에 활성 성분의 용해는 약물 흡수에 있어서 속도 제한적 단계이며 용해 속도를 조절하면 제조업자는 환자의 순환계 내로 약물이 흡수되는 속도를 조절할 수 있다.
개질된 방출 투여 제형의 중요한 목적은 약물에 대한 원하는 혈액 농도 대 시간(약동학, 또는 PK) 프로필을 제공하고자 하는 것이다. 근본적으로, 약물에 대한 PK 프로필은 약물이 혈액으로 흡수되는 속도와 약물이 혈액으로부터 제거되는 속도에 의해 좌우된다. 바람직한 PK 프로필의 형태는 기타의 인자 중에서 특정 활성 성분, 및 치료의 생리적 조건에 따라 달라진다.
다수의 약물 및 조건에 대한 바람직한 PK 프로필은 환자에 투여된 후 투여 제형으로부터의 약물 방출이 예정 시간 지연되는 서방성 용해 프로필을 제공하는 투여 제형에 의해 달성된다. 지연 시간("지체 시간")이 지난 후 활성 성분이 신속하게 방출되거나("지연된 분출") 또는 활성 성분의 지속적(연장된, 연기된 또는 늦춰진) 방출이 이루어질 수 있다.
특히 바람직한 형태의 서방성 PK 프로필은 예를 들면 제1 투여량이 즉시 전달된 후 제1 투여량의 치료 농도가 혈액 내에 유지되는 시간에 대략적으로 상응하는 시간 동안 지연된 후에 순차적으로 같은 약물이 신속하게 또는 지속적으로 방출되는 "박동형" 프로필이다.
서방성 시스템 디자인의 특별한 측면에는 생체내에서의 지체 시간의 예측가능성 및 반복성이 포함된다. 생리 시스템(예: 사람의 위장관)은 예를 들면 장 운동성 및 pH에 있어서 내적 및 외적 변화성이 매우 크다. 반복성 및 예측가능성의 목적을 위해서는 투여 제형이 약물을 방출하는 환경의 pH에 영향을 받지 않는 서방성 기작을 갖는 것이 바람직하다.
투여 제형(또는 약물 전달 시스템)이 개질된 속도로 약물을 전달(예: 지연, 박동, 지속, 연장, 연기 또는 지속적으로 방출)할 수 있는 잘 알려진 기작으로는 확산, 침식 및 삼투가 포함된다.
하나의 고전적인 확산-제어 방출 시스템은 불용성의 다공성 기질 전체에 걸쳐 분포되는 활성 성분을 포함하며, 활성 성분은 환자의 혈류 속에 흡수되기 위해서 상기 기질을 통해 확산되어야 한다. 침몰 상태(즉, 기질 표면에서의 약물 농도가 벌크 용액 내의 약물 농도보다 훨씬 높음)에서 주어진 시간의 약물의 방출량(M)은 기질의 면적(A), 확산 계수(D), 기질의 다공성(E) 및 비틀림도(T), 용해 매질 내의 약물 용해도(Cs), 시간(t) 및 투여 제형 내 약물 농도(Cp)에 따라 달라진다:
M = A(DE/T(2Cp-ECs)(Cs)t)1/2
상기 관계식에서 방출된 약물의 양은 일반적으로 시간의 제곱근에 비례한다는 것을 알 수 있다. 기질 다공성 및 비틀림도와 같은 가정 인자는 투여 제형 내에서 일정하므로 시간의 제곱근에 대한 약물 방출량의 플롯은 직선이 될 것이다.
통상적으로 사용되는 침식-제어 방출 투여 시스템은 약물이 분포되는 "기질"을 포함한다. 기질은 전형적으로는 표면에서 팽윤되는 물질로 이루어지고, 겹겹으로 서서히 용해되며 이것이 용해될 때 약물이 유리된다. 이들 시스템에서 약물 방출 속도(dM/dt)는 기질의 침식 속도(dx/dt), 기질의 농도 프로필 및 시스템의 표면적(A)에 따라 달라진다:
dM/dt = A{dx/dt}{f(C)}
또한, 표면적과 같은 하나 이상의 인자에서의 변화는 전형적으로 일정치 않은 약물 방출 속도를 초래한다. 일반적으로, 침식-제어 방출 투여 시스템으로부터의 약물 방출 속도는 전형적으로 일차 반응을 따른다.
표면 침식에 의해 서서히 팽윤 및 용해되는 물질을 사용하는 또 다른 형태의 침식 제어 공급 시스템은 약제학적 활성 성분의 지연된 방출을 제공하는 데에 특별히 유용하다. 지연된 방출은 예를 들면 약물이 즉각적으로 방출된 후 시스템으로부터 후속의 약물이 공급되기 이전에 예정된 지체 시간을 갖는 박동형 또는 반복 작용 공급 시스템에서 유용하다. 이들 시스템에서 지체 시간(T1)은 침식가능한 층의 두께(h) 및 기질의 침식 속도(dx/dt)(이것은 기질의 팽윤 속도 및 용해도에 의존함)에 따라 달라진다:
T1= h(dx/dt)
주어진 시간에서 이 시스템으로부터 방출된 약물의 누적량(M)은 일반적으로 하기 방정식을 따른다:
M = (dM/dt)(t-T1)
위의 식에서, dM/dt는 일반적으로 상기 확산-제어 또는 침식-제어 방정식에서 설명되었으며, T1은 지체 시간이다.
특정 활성 성분에 대한 특히 바람직한 방출 프로필을 달성하기 위하여 상기 기작의 조합을 사용하는 투여 제형을 고안하는 것이 종종 실용적이다.
현재의 서방성 시스템은 사용가능한 그의 제조 방법 및 그 방법에 사용하기에 적합한 재료에 의해 제한된다. 개질된 방출 특성을 부여하는 쉘 또는 코팅은 전형적으로 코팅 팬 내에서의 분무-코팅법과 같은 통상의 방법을 통해 도포된다. 팬-코팅은 본질적으로 코어를 둘러싸는 단일 쉘을 제공한다. 단일 쉘은 본래부터 그의 기능성이 제한된다. 팬-코팅을 통해 각각 다른 기능을 갖는 복수개의 집중식 쉘을 적용할 수 있으나, 이러한 시스템은 각각의 이어지는 층이 부여하는 기능이 발현되기 전에 외부 쉘이 먼저 용해되어야 한다는 제한이 있다. 또한, 분무법을 통해 적용될 수 있는 코팅 조성물은 그들의 점도에 있어 제한적이다. 분무-코팅법은 또한 시간 및 비용에 있어서도 제한적이다. 약물의 지연된 방출을 제공하는 데에 통상적으로 사용되는 하나의 공지된 디자인은 약물 함유 입자 또는 투여 제형 표면 위의 장 코팅 물질을 사용한다. 장 물질은 일반적으로 전형적인 위액의 pH보다 높은 특정 pH 범위, 예를 들면 5.5 초과, pH 6.0 초과 또는 pH 7.0 초과의 유체 환경에서만 용해되는 중합체 계로부터 선택된다. 이들 계는 특정한 산-불안정성 활성 성분을 위액으로부터 보호하거나 또는 특성 활성 성분에 의한 손상으로부터 위 내막을 보호하는 데에 유용할 수 있으나, 이들은 위장 pH 및 운동의 변화성으로 인해 예정 시간-지연 시스템에 적용하는 데에 제한이 따른다.
약물 방출의 pH-비의존적 지연은 통상의 분무-코팅법에 의해 달성되어져 왔다. 예를 들면 문헌[G. Maffione 등, "High-Viscosity HPMC as a Film-CoatingAgent",Drug Development and Industrial Pharmacy(1993) 19(16), 제2043~2053쪽]에는 지연된 분출식 용해 프로필을 제공하는 쉘 또는 코팅으로 둘러싸인 코어 또는 정제 기질이 개시되어 있다. 코팅 농도는 코어의 12.5 내지 25중량%이다. 바람직한 코팅 조성물은 비-수성 용매 중에 분산된 팽윤성 막-형성제를 사용한다. 분무성을 위하여 낮은 중합체 농도(5 내지 10%) 및 "비-용매"로서의 에탄올 사용이 요구된다.
팬 코팅을 통하여 코팅으로부터 활성 성분의 제1 투여량이 공급되고, 코어로부터 활성 성분의 제2 투여량이 공급된다는 것도 알려져 있다. 예컨대 미국 특허 제4,576,604호에는 벽(코팅)으로 둘러싸인 약물 구획을 포함하는 삼투 장치(투여 제형)가 개시되어 있고, 이 장치에서 코팅은 즉각적 방출 투여량의 약물을 포함할 수 있고, 내부 약물 구획은 지속적 방출 투여량의 약물을 포함할 수 있다.
달리, 통상적인 제어 방출 시스템은 압축법에 의해 복수 적층된 층 또는 코어 및 쉘 구조를 제공하도록 제조된다. 압축법에 의해 제조된 개질된 방출 투여 제형은 미국 특허 제5,738,874호 및 제6,294,200호 및 국제 공개 공보 제WO 99/51209호에 예시되어 있다.
압축-코팅을 통하여 pH-비의존성의 지연된 약물 방출을 제공할 수 있다. 미국 특허 제5,464,633호에는 압축 코팅 공정에 의해 외부 코팅층이 적용된 서방성 투여 제형이 개시되어 있다. 원하는 시간 지연되는 프로필을 갖는 생성물을 수득하기 위하여 코팅 농도는 코어의 105중량% 내지 140중량% 범위이다.
압축-코팅된 투여 제형은 쉘 두께 및 쉘 조성에 의해 제한된다. 예컨대 문헌 [Gunsel 등, "Compression-coated and layer tablets" inPharmaceutical Dosage Forms - Tablets, H. A. Lieberman, L. Lachman 및 J. B. Schwartz 저(제2판, 개정 출판 Marcel Dekker Inc.), 제247~284쪽]에는 압축 코팅된 쉘의 두께가 전형적으로 800 내지 1200미크론으로 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 코어, 및 코어를 둘러싸고 코어의 적어도 약 50%의 중량을 갖는 쉘을 가지며, 쉘은 투여 제형이 액체 매질과 접촉될 때 활성 성분이 용해되기 시작하는 것을 1시간 넘게 지연시키고, 지연은 액체 매질의 pH에 의존하지 않는 투여 제형을 제공하고자 하는 것이다. 본 발명의 다른 목적, 특성 및 잇점은 본 발명의 상세한 설명을 통해 당업자들에게 명백해질 것이다.
본 발명은 개질된 방출 투여 약제학적 조성물과 같은 개질된 방출 투여 제형에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 코어 및 코어를 둘러싸는 쉘을 갖고, 상기 쉘은 투여 제형이 물 또는 위장액과 같은 액체 매질과 접촉될 때 활성 성분이 용해되기 시작하는 것을 1시간 넘게 지연시키며, 지연은 액체 매질의 pH에 의존하지 않는 개질된 방출 투여 제형에 관한 것이다.
본 발명의 투여 제형은
(a) 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 코어; 및
(b) 코어를 둘러싸는 성형된 쉘로 이루어지고, 쉘은 투여 제형이 액체 매질과 접촉될 때 활성 성분이 용해되기 시작하는 것을 1시간 넘게 예정 시간 지연시키며, 지연은 액체 매질의 pH에 의존하지 않는다.
한 양태에서, 쉘의 중량은 코어의 적어도 50중량%이다.
다른 양태에서, 쉘은 약 500 내지 약 4000미크론의 두께를 갖는다.
다른 양태에서, 쉘은 약 100 내지 약 600미크론의 두께를 갖는다.
다른 양태에서, 쉘은 적어도 약 150 광택 단위의 표면 광택을 갖는다.
다른 양태에서, 쉘은 직경 0.5 내지 5.0미크론의 기공을 실질적으로 갖지 않는다.
다른 양태에서, 쉘은 적어도 30%의 열 가역적 담체를 포함한다.
다른 양태에서, 쉘은 적어도 약 10%의 막-형성제를 포함한다.
다른 양태에서, 쉘은 코어에 함유된 활성 성분과 동일하거나 상이한 하나 이상의 활성 성분을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 투여 제형은 쉘의 적어도 일부분을 덮고, 코어에 함유된 활성 성분과 동일하거나 상이한 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 외부 코팅을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 코어는 압축 정제이다.
다른 양태에서, 코어는 하나 이상의 활성 성분의 코팅된 입자이다.
다른 양태에서, 코어는 성형에 의해 제조된다.
다른 양태에서, 코어는 직경 0.5 내지 5.0미크론의 기공을 실질적으로 갖지 않는다.
다른 양태에서, 코어는 적어도 약 30%의 열 가역적 담체를 포함한다.
다른 양태에서, 코어는 방출-개질된 부형제를 포함한다.
다른 양태에서, 쉘은 코어에 도포된 압축 코팅이 아니다.
다른 양태에서, 투여 제형은 하나 이상의 활성 성분이 즉시 방출된 후 적어도 약 1시간 지연된 이후에 하나 이상의 활성 성분이 분출된다.
다른 양태에서, 쉘은 무용매 성형 공정으로 제조된다.
다른 양태에서, 쉘은 적어도 30중량%의 열-가역적 담체를 포함한다.
다른 양태에서, 쉘은 55중량% 이하의 침식 가능한 팽윤성의 친수성 재료를 포함한다.
다른 양태에서, 쉘은 용매-기재의 성형 공정으로 제조된다.
다른 양태에서, 쉘은 적어도 10중량%의 막-형성제를 포함한다.
다른 양태에서, 쉘은 55중량% 이하의 방출-개질된 부형제를 포함한다.
다른 양태에서, 투여 제형은 활성 성분의 지연된 분출식 방출 프로필을 제공한다.
다른 양태에서, 투여 제형은 활성 성분의 지연 및 지속적 방출 프로필을 제공한다.
다른 양태에서, 투여 제형은 활성 성분의 박동형 방출 프로필을 제공한다.
다른 양태에서, 코어 또는 그 부분은 셸락(shellac)을 코어 또는 그 부분의 약 5 내지 약 15중량%의 수준으로 포함한다.
다른 양태에서, 쉘 또는 그 부분은 셸락을 쉘 또는 그 부분의 약 5 내지 약 15중량%의 수준으로 포함한다.
다른 양태에서, 열 가역적 담체는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 그의 공중합체 및 조합물로부터 선택된다.
다른 양태에서, 막 형성제는 폴리에틸렌 옥사이드이다.
다른 양태에서, 방출-개질된 부형제는 가교 결합된 팽윤성 중합체이다.
다른 양태에서, 가교 결합된 팽윤성 중합체는 크로스카멜로스 나트륨이다.
다른 양태에서, 쉘은 가소제를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 가소제는 트리부틸 시트레이트이다.
다른 양태에서, 쉘은 용매-기재된 성형 공정으로 제조되고, 쉘의 중량은 코어에 대해 약 10중량% 내지 약 60중량%이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 한 양태의 단면도이다.
도 2는 실시예 1의 투여 제형에 대한 활성 성분의 방출 백분율 대 시간을 나타낸다.
도 3은 실시예 2의 투여 제형에 대한 활성 성분의 방출 백분율 대 시간을 나타낸다.
도 4는 실시예 3의 투여 제형에 대한 활성 성분의 방출 백분율 대 시간을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "투여 제형"는 특정 예정량(즉, 투여량)의 특정 성분, 예를 들면 하기 정의된 활성 성분을 함유하는 임의의 고체, 반-고체 또는 액체 조성물을 의미한다. 적합한 투여 제형은 경구 투여, 구강 투여, 직장 투여, 국소 또는 점막 전달, 또는 피하 이식, 또는 기타의 이식 약물 전달 시스템을 포함하는 약제학적 약물 전달 시스템; 또는 미네랄, 비타민 및 다른 기능 식품, 구강 케어제, 풍미제 등을 전달하기 위한 조성물일 수 있다. 바람직하게 본 발명의 투여 제형은 고체로 간주하나 이들은 액체 또는 반-고체 성분을 함유할 수 있다. 특히 바람직한 양태에서, 투여 제형은 약제학적 활성 성분을 사람의 위장관에 전달하기 위한 경구 투여 시스템이다.
본 발명의 투여 제형에 사용되는 활성 성분은 코어, 쉘 또는 그의 조합에서 발견할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 활성 성분으로는 예를 들면 약제, 미네랄, 비타민 및 기타의 기능 식품, 구강 케어제, 풍미제 및 그의 혼합물이 포함된다. 적합한 약제로는 진통제, 항염증제, 항관절염제, 마취제, 항히스타민제, 진해제, 항생제, 항감염제, 항바이러스제, 항응고제, 항울제, 항당뇨제, 항구토제, 항고창제, 항진균제, 항경련제, 식욕 억제제, 기관지 확장제, 순환기 치료제, 중추신경계 치료제, 중추 신경계 자극제, 충혈 제거제, 이뇨제, 거담제, 위장 치료제, 편두통 치료제, 동요병 치료제, 점액 용해제, 근육 이완제, 골다공증 치료제, 경구 피임제, 폴리디메틸실록산, 호흡기 치료제, 수면 보조제, 요로 치료제 및 그의 혼합물이 포함된다.
적합한 경구 케어제로는 기분 전환제, 치아 미백제, 항미생물제, 치아 광화제, 충치 억제제, 국소 마취제, 점액 보호제 등이 포함된다.
적합한 풍미제로는 멘톨, 페퍼민트, 민트향, 과일향, 쵸콜릿, 바닐라, 버블검향, 커피향, 리큐어향 및 그의 조합 등이 포함된다.
적합한 위장 치료제의 예로는 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 중탄산나트륨, 디하이드록시알루미늄 탄산나트륨과 같은 제산제; 비사코딜, 카스카라 사그라다, 단트론, 센나, 페놀프탈레인, 알로에,피마자유, 리신올레산 및 디하이드로콜산 및 그의 혼합물과 같은 자극성 하제; 파모타딘, 라니티딘, 시메타딘, 니자티딘과 같은 H2수용체 길항제; 아메프라졸 또는 란소프라졸과 같은 양성자 펌프 억제제; 수크라플레이트 및 미소프로스톨과 같은 위장 세포 보호제; 프루칼로프리드와 같은 위장 운동 촉진제, 클라리트로마이신, 아목시실린, 테트라사이클린 및 메트로니다졸과 같은 에이취 피롤리(H. pyroli)에 대한 항생제; 디페녹실레이트 및 로페라미드와 같은 지사제; 글리코피롤레이트; 온단세트론과 같은 항구토제, 메살라민과 같은 진통제가 포함된다.
본 발명의 한 양태에서, 활성 성분은 비사코딜, 파모타딘, 라니티딘, 시메티딘, 프루칼로프리드, 디페녹실레이트, 로페라미드, 락타아제, 메살라민, 비스무스, 제산제, 및 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체 및 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
다른 양태에서, 활성 성분은 진통제, 항염증제, 및 해열제, 예를 들면 프로피온산 유도체(예: 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜 등); 아세트산 유도체(예: 인도메타신, 디클로페낙, 설린닥, 토이메틴 등); 페남산 유도체(예: 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산 등); 비페닐카보딜산 유도체(예: 디플루니살, 플루페니살 등); 및 옥시캄(예: 프록시캄, 서독시캄, 이속시캄, 멜록시캄 등)을 포함하는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)로부터 선택된다. 특히 바람직한 양태에서, 활성 성분은 프로피온산 유도체 NSAID, 예를 들면 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 플루프로펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 수프로펜 및 약제학적으로 허용되는 염, 유도체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 본 발명의 특정 양태에서, 활성 성분은 아세트아미노펜, 아세틸 살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 사이클로벤자프린, 멜록시캄, 로페콕시브, 셀렉콕시브 및 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체 및 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 활성 성분은 슈도에페드린, 페닐프로판올아민, 클로르페니르아민, 덱스트로메토르판, 디펜히드라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 세티리진, 그의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체 및 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
제한 없이 디메티콘 및 시메티콘을 포함하는 적합한 폴리디메틸실록산의 예는 본 명세서에 그 각각의 내용을 참고로 기재하는 미국 특허 제4,906,478호, 제5,275,822호, 및 제6,103,260호에 개시된 것들이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "시메티콘"이란 제한 없이 시메티콘 및 디메티콘을 포함하는 광범위한 부류의 폴리디메틸실록산을 의미한다.
활성 성분(들)은 투여 제형 중에 치료학적 유효량으로 존재하는데, 경구 투여 시에 원하는 치료 반응을 제공하는 양을 말하며 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 이러한 양을 결절하기 위해서는, 당업계에 공지된 바와 같이, 투여되는 특정 활성 성분, 활성 성분의 생체적합적 특성, 투약 계획, 환자의 연령 및 체중, 및 기타의 인자를 고려하여야 한다. 전형적으로, 투여 제형은 적어도 약 5중량%, 바람직하게는 적어도 약 20중량%의 활성 성분을 포함한다. 바람직한 양태에서, 코어는 적어도 약 25중량%(코어 중량 기준)의 활성 성분을 포함한다.
활성 성분(들)은 투여 제형 중에 임의의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 활성 성분은 투여 제형 내에서 분자 수준으로 분산될 수 있거나(예: 용융 또는 용해), 또는 코팅 또는 비코팅될 수 있는 입자 형태를 가질 수 있다. 활성 성분이 입자 형태를 갖는 경우 입자(코팅 또는 비코팅됨)는 전형적으로 약 1 내지 2000미크론의 의 평균 입도를 갖는다. 한 바람직한 양태에서, 이러한 입자는 평균 입도 약 1 내지 300미크론의 결정이다. 다른 바람직한 양태에서, 입자는 평균 입도 약 50 내지 2000미크론, 바람직하게는 약 50 내지 1000미크론, 가장 바람직하게는 약 100 내지 800미크론의 과립 또는 펠릿이다.
본 발명의 특정 양태에서, 활성 성분의 적어도 한 부분은 당업계에 공지된 바와 같이 방출-개질된 코팅으로 도포될 수 있다. 이것은 투여 제형으로부터의 활성 성분의 방출 프로필을 최적화하기 위한 부가적 수단을 유리하게 제공한다. 적합한 방출 개질 코팅의 예는 미국 특허 제4,173,626호; 제4,863,742호; 제4,980,170호; 제4,984,240호; 제5,286,497호; 제5,912,013호; 제6,270,805호; 및 제6,322,819호에 개시되어 있다. 상업적으로 구입가능한 개질된 방출 투여 코팅 활성 성분을 사용할 수도 있다. 따라서 1종 이상의 활성 성분 중 모두 또는 일부는 방출-개질된 물질로 도포될 수 있다.
본 발명의 다른 특정 양태에서, 쉘에 씌워지는 부가적 외부 코팅을 사용함으로써 본 발명의 투여 제형에 추가의 유연성을 제공할 수 있다. 부가적 외부 코팅은 예를 들면 분사, 침적, 프린트, 롤러 코팅, 압축 또는 성형과 같은 공지 방법에의해 도포될 수 있다. 이러한 양태에서, 본 발명의 투여 제형은 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 코어; 코어를 둘러싸는 성형된 쉘; 및 쉘의 적어도 일부분을 덮는 외부 코팅으로 이루어지고, 쉘은 투여 제형이 액체 매질과 접촉될 때 활성 성분이 용해되기 시작하는 것을 1시간 넘게 예정 시간 지연시키며, 지연은 액체 매질의 pH에 의존하지 않는다. 특히 바람직한 한 양태에서, 투여 제형은 외부 코팅이 즉각적으로 방출되는 활성 성분으로 이루어지는 박동형 약물 전달 시스템이다(즉, 외부 코팅으로부터의 활성 성분의 용해가 사용되는 특정 활성 성분의 즉각적 방출 투여 제형에 대한 USP 규격서에 부합됨).
동물의 체순환에 흡수되는 활성 성분이 목적인 양태에서는, 활성 성분(들)이 물, 위액, 장액 등과 같은 유체와 접촉될 때에 바람직하게 용해될 수 있다. 한 양태에서, 하나 이상의 활성 성분의 용해 특성은 활성 성분을 함유하는 즉각적 방출 정제에 대한 USP 규격서를 만족시킨다. 예를 들면, 아세트아미노펜 정제에 대하여 USP 24는 pH 5.8 인산염 완충액 내에서 50rpm으로 USP 장치 2(패들)를 사용하면 투여 제형에 함유된 적어도 80%의 아세트아미노펜이 투여 후 30분 내에 그로부터 방출된다고 명시하고 있고, 이부프로펜 정제에 대해서 USP 24는 pH 7.2 인산염 완충액 내에서 50rpm으로 USP 장치 2(패들)를 사용하면 투여 제형에 함유된 적어도 80%의 이부프로펜이 투여 후 60분 내에 그로부터 방출된다고 명시하고 있다. USP 24, 2000판, 19~20 및 856(1999)를 참조한다. 하나 이상의 활성 성분이 즉각적으로 방출하는 양태에서, 즉각적으로 방출된 활성 성분은 바람직하게는 쉘 내에 또는 쉘의 표면 위, 예를 들면 쉘의 적어도 일부분 위에 존재하는 추가의 코팅에 함유된다.다른 양태에서는, 하나 이상의 활성 성분의 용해 특성이 개질된다(예: 제어, 지속, 연기, 지체, 연장, 지연 등). 하나 이상의 활성 성분이 개질된 방식으로 방출되는 양태에서, 개질된 방출 투여 활성 성분은 바람직하게는 코어 내에 함유된다.
도 1은 본 발명의 한 양태의 단면도이다. 도 1에서, 코어 2는 활성 성분으로 이루어진다. 코어 2는 투여 제형이 액체 매질과 접촉될 때 활성 성분이 용해되기 시작하는 것을 1시간 넘게 지연시키는 쉘 4에 의해 둘러싸여 있다. 용해 개시의 지연은 액체 매질의 pH에 의존하지 않는다. 쉘 물질의 중량은 코어 물질의 적어도 50중량%이다.
본 발명의 코어는 예를 들면 압축, 또는 성형을 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있고, 사용되는 방법에 따라 전형적으로는 활성 성분 및 각종 부형제(코어에 목적하는 물성을 부여하기 위해 사용될 수 있는 불활성 성분)로 이루어진다.
한 양태에서, 코어는 본 명세서에 참고로 기재하는 동시 계류 중인 미국 특허 출원 번호 제09/966,509호 제16~27쪽에 개시된 압축 방법 및 장치에 의해 제조된다. 구체적으로, 코어는 미국 특허 출원 번호 제09/966,509호의 도 6에 도시된 바와 같은 이중 로우 다이(row die) 구성을 갖는 단일 장치 내에 충전 대역, 삽입 대역, 압축 대역, 방출 대역, 및 제거(purge) 대역으로 이루어지는 회전 압축 모듈을 사용하여 제조된다. 압축 모듈의 다이는 바람직하게는 진공 장치를 사용하여 각 다이의 내부 또는 근처에 위치하는 필터로 충전된다. 압축 모듈의 제거 대역은 필터로부터 과잉의 분말을 회수하여 분말을 다이에 되돌려 보내기 위한 임의의 분말 회전 시스템을 포함한다.
코어 또는 그의 일부분이 압축법에 의해 제조되는 양태에서, 적합한 부형제로는 당업계에 공지된 바와 같은 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 광택제 등이 포함된다. 코어가 압축법에 의해 제조되고 그에 함유된 활성 성분의 개질된 방출을 제공하는 양태에서, 코어는 바람직하게는 압축을 위한 방출-개질된 부형제를 추가로 포함한다.
압축법에 의해 코어 또는 그 일부분을 제조하는 데에 적합한 충전제로는 당(덱스트로스, 수크로스, 말토스 및 락토스 포함), 당-알코올(만니톨, 소르비톨, 말티톨, 크실리톨 포함), 전분 가수분해물(덱스트린, 및 말토덱스트린 포함) 등과 같은 수용성의 압축성 탄수화물, 미세결정성 셀룰로스 또는 기타의 셀룰로스 유도체와 같은 수불용성의 가소성 변형 물질, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트 등 및 그의 혼합물과 같은 수불용성의 취성 파괴 물질이 포함된다.
압축법에 의해 코어 또는 그 일부분을 제조하기에 적합한 결합제로는 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 등과 같은 건식 결합제; 알기네이트, 한천, 구아검, 로쿠스트 빈, 카라긴난, 타라, 검 아라빅, 트라가칸트, 펙틴, 크산탄, 겔란, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스크렐로글루칸, 검 아라빅, 이눌린, 펙틴, 웰란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로식, 전분 등과 같은 하이드로콜로이드를 포함하는 수용성 중합체; 및 그의 유도체 및 혼합물이 포함된다.
압축법에 의해 코어 또는 그 일부분을 제조하기에 적합한 붕해제로는 나트륨전분 글리콜레이트, 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교 결합된 카복시메틸셀룰로스, 전분, 미세결정성 셀룰로스 등이 포함된다.
압축법에 의해 코어 또는 그 일부분을 제조하기에 적합한 윤활제로는 스테아르산마그네슘 및 스테아르산, 탈크 및 왁스와 같은 장쇄 지방산 및 그의 염이 포함된다.
압축법에 의해 코어 또는 그 일부분을 제조하기에 적합한 광택제로는 콜로이드성 이산화규소 등이 포함된다.
압축법에 의해 코어 또는 그 일부분을 제조하기에 적합한 방출-개질된 부형제로는 침식가능한 팽윤성의 친수성 물질, 침식가능한 불용성 물질, pH-의존성 중합체 등이 포함된다.
압축법에 의해 코어 또는 그 일부분을 제조하기 위한 방출-개질된 부형제로서 사용하기에 적합한 침식가능한 팽윤성의 친수성 물질로는 수팽윤성 셀룰로스 유도체, 폴리알칼렌 글리콜, 열가소성 폴리알칼렌 옥사이드, 아크릴 중합체, 하이드로콜로이드, 점토, 겔화 전분, 및 가교 결합된 팽윤성 중합체 및 그의 유도체, 공중합체 및 조합물이 포함된다. 적합한 수팽윤성 셀룰로스 유도체의 예로는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 가교 결합된 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), Dow Chemical Company로부터 구입가능한 상표명 METHOCEL K4M, METHOCEL K15M, 및 METHOCEL K100M와 같은 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록시이소프로필셀룰로스, 하이드록시부틸셀룰로스, 하이드록시페닐셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시펜틸셀룰로스, 하이드록시프로필에틸셀룰로스, 하이드록시프로필부틸셀룰로스, 하이드록시프로필에틸셀룰로스가 포함된다. 적합한 폴리알칼렌 글리콜의 예로는 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 적합한 열가소성 폴리알칼렌 옥사이드의 예로는 폴리(에틸렌 옥사이드)가 포함된다. 적합한 아크릴 중합체의 예로는 칼륨 메타크릴레이트디비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, CARBOPOL(고분자량 가교 결합된 아크릴산 호모중합체 및 공중합체) 등이 포함된다. 적합한 하이드로콜로이드의 예로는 알기네이트, 한천, 구아검, 로쿠스트 빈 검, 캅파 카라긴난, 이오타 카라긴난, 타라, 검 아라빅, 트라가칸트, 펙틴, 크산탄 검, 겔란 검, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스크레로글루칸, 검 아라빅, 이눌린, 펙틴, 겔라틴, 웰란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산이 포함된다. 적합한 점토의 예로는 벤토나이트, 카올린 및 라포나이트와 같은 스멕타이트; 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 등 및 그의 유도체 및 혼합물이 포함된다. 적합한 겔화 전분의 예로는 산 가수분해된 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 팽윤성 전분 및 그의 유도체가 포함된다. 적합한 가교 결합된 팽윤성 중합체의 예로는 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 가교 결합된 한천 및 가교 결합된 카복시메틸셀룰로스 나트륨이 포함된다.
압축법에 의해 코어 또는 그 일부분을 제조하기에 적합한 침식가능한 불용성 물질로는 수불용성 중합체, 및 저융점의 소수성 물질이 포함된다. 적합한 수불용성 중합체의 예로는 에틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프롤락톤, 셀룰로스 아세테이트 및 그의 유도체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴산 공중합체 등 및 그의 유도체, 공중합체 및 조합물이 포함된다. 적합한저융점의 소수성 물질의 예로는 지방, 지방산 에스테르, 인지질 및 왁스가 포함된다. 적합한 지방의 예로는 코코아 버터, 수소첨가된 야자 낟알유, 수소첨가된 면실유, 수소첨가된 해바라기유, 및 수소첨가된 대두유와 같은 수소첨가된 식물성 오일; 및 지방산 및 그의 염이 포함된다. 적합한 지방산 에스테르의 예로는 수크로스 지방산 에스테르, 모노, 디, 및 트리글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리라우릴레이트, 글리세릴 미리스테이트, Glyco Wax-932, 라우로일 마크로골-32 글리세라이드, 및 스테아로일 마트로골-32 글리세라이드가 포함된다. 적합한 인지질의 예로는 포스포티딜 콜린, 포스포티딜 세렌, 포스포티딜 에노시톨 및 포스포티드산이 포함된다. 적합한 왁스의 예로는 카나우바 왁스, 스퍼마세티 왁스, 밀납, 칸델리나 왁스, 셸락 왁스, 미세결정성 왁스, 및 파라핀 왁스; 쵸콜릿과 같은 지방 함유 혼합물 등이 포함된다.
압축법에 의해 코어 또는 그 일부분을 제조하기 위한 방출-개질된 부형제로서 사용하기에 적합한 pH-의존성 중합체로는 장 셀룰로스 유도체, 예를 들면 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 셸락 및 제인과 같은 천연 수지; 예를 들면 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 아세트알데히드 디메틸셀룰로스 아세테이트와 같은 장 아세테이트 유도체; 및 예를 들면 Rohm Pharma GmbH로부터 상업적으로 구입가능한 상품명 EUDRAGIT S의 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2 및 Rohm Pharma GmbH로부터 상업적으로 구입가능한 상품명 EUDRAGIT L의 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1과 같은 폴리메타크릴레이트-기재 중합체 등의 장 아크릴레이트 유도체 및 그의 유도체, 염, 공중합체 및 조합물이 포함된다.
압축법에 의해 코어 또는 그 일부분을 제조하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 보조약으로는 방부제; 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 수크랄로스 및 사카린과 같은 고강도 감미제; 풍미제; 착색제; 산화방지제; 계면 활성제; 습윤제 등 및 그의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 바람직한 특정 양태에서, 코어 또는 쉘 또는 그의 일부분은 성형법에 의해 제조된다. 이러한 양태에서, 코어 또는 쉘 또는 그의 일부분은 유동성 물질로부터 제조된다. 유동성 물질은 약 37℃ 내지 250℃의 온도에서 유동성을 갖고, 약 -10℃ 내지 약 80℃, 예를 들면 약 -10℃ 내지 약 55℃, 또는 약 -10℃ 내지 약 35℃의 온도에서 겔을 형성할 수 있는 임의의 침식가능한 고체 또는 반고체 재료일 수 있다. 이것이 유체 중에 있거나 유동가능한 상태인 경우, 유동성 재료는 용해된 또는 용융된 성분, 및 임의로 물 또는 유기 용매와 같은 용매, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 용매는 건조에 의해 부분적으로 또는 거의 제거될 수 있다.
성형법에 의해 코어 또는 쉘 또는 그의 일부분을 제조하기에 적합한 유동성 물질로는 열가소성 물질; 막 형성제; 겔화 중합체 또는 하이드로콜로이드와 같은 증점제; 저융점 소수성 물질; 비결정성 탄수화물 등이 포함된다. 유동성 물질에 적합한 용해 성분으로는 막 형성제, 겔화 중합체 또는 하이드로콜로이드와 같은 증점제, 비결정성 탄수화물 등이 포함된다.
성형법에 의해 코어 또는 쉘 또는 그의 일부분을 제조하기 위한 유동성 물질의 성분으로서 사용하기에 적합한 열가소성 물질은 가열될 때 성형 및 형상화될 수 있고, 일반적으로 인접 중합체 사슬에 강하게 수소 결합되어 있지 않은 비가교결합된 직쇄의 수용성 및 수불용성 중합체가 포함된다. 적합한 열가소성 물질의 예로는 열가소성 수팽윤성 셀룰로스 유도체, 열가소성 수불용성 셀룰로스 유도체, 열가소성 비닐 중합체, 열가소성 전분, 열가소성 폴리알칼렌 글리콜, 열가소성 폴리알칼렌 옥사이드 및 무정형 당-유리 등, 및 그의 유도체, 공중합체 및 조합물이 포함된다. 적합한 열가소성 수팽윤성 셀룰로스 유도체의 예로는 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 메틸 셀룰로스(MC)가 포함된다. 적합한 열가소성 수불용성 셀룰로스 유도체의 예로는 셀룰로스 아세테이트(CA), 에틸 셀룰로스(EC), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), 셀룰로스 프로피오네이트가 포함된다. 적합한 열가소성 비닐 중합체의 예로는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트(PVA) 및 폴리비닐 피롤리돈(PVP)이 포함된다. 적합한 열가소성 전분의 예는 본 명세서에 참고로 기재하는 미국 특허 제5,427,614호 등에 개시되어 있다. 적합한 열가소성 폴리알칼렌 글리콜의 예로는 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 적합한 열가소성 폴리알칼렌 옥사이드의 예로는 약 100,000 내지 약 900,000달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드가 포함된다. 다른 적합한 열가소성 물질로는 경질 캔디 형태를 제조하는 데에 사용되는 것과 같은 무정형 유리 형태의 당이 포함된다.
당업계에 공지된 임의의 막 형성제가 본 발명의 팽윤성 물질에 사용하기에 적합하다. 적합한 막 형성제의 예로는 수용성의 막 형성 중합체, 막 형성 단백질, 수불용성의 막 형성 중합체, pH-의존성 막 형성 중합체가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 수용성의 막형성 중합체로는 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트(PVA)와 같은 수용성 비닐 중합체; 하이드록시프로필 전분, 하이드록시에틸 전분, 풀루란, 메틸에틸 전분, 카복시메틸 전분, 미리 겔라틴화된 전분 및 막 형성 개질 전분과 같은 수용성 폴리카보하이드레이트; 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 메틸 셀룰로스(MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로스(HEMC), 하이드록시부틸메틸셀룰로스(HBMC), 하이드록시에틸에틸셀룰로스(HEEC), 및 하이드록시에틸하이드록시프로필메틸 셀룰로스 (HEMPMC)와 같은 수팽윤성 셀룰로스 유도체; 메타크릴산 및 메타크릴레이트 에스테르 공중합체, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리비닐피롤리돈 공중합체와 같은 수용성 공중합체; 및 그의 유도체 및 조합물이 포함된다. 적합한 막 형성 단백질로는 천연 또는 화학 개질될 수 있고, 겔라틴, 유장 단백질, 근원섬유 단백질, 알부민, 카세인, 카세이네이트 및 카세인 단리물, 콩 단백질 및 콩 단백질 단리물, 제인과 같은 응고성 단백질; 및 그의 중합체, 유도체 및 혼합물이 포함된다. 적합한 수불용성의 막 형성 중합체로는 예를 들면 에틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프롤락톤, 셀룰로스 아세테이트 및 그의 유도체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴산 공중합체 등 및 그의 유도체, 공중합체 및 조합물이 포함된다. 적합한 pH-의존성 막 형성 중합체로는 예를 들면하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트와 같은 장 셀룰로스 유도체; 셸락 및 제인과 같은 천연 수지; 예를 들면 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 아세트알데히드 디메틸셀룰로스 아세테이트와 같은 장 아세테이트 유도체; 및 예를 들면 Rohm Pharma GmbH로부터 상업적으로 구입가능한 상품명 EUDRAGIT S의 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2 및 Rohm Pharma GmbH로부터 상업적으로 구입가능한 상품명 EUDRAGIT L의 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1과 같은 폴리메타크릴레이트-기재 중합체 등의 장 아크릴레이트 유도체 등 및 그의 유도체, 염, 공중합체 및 조합물이 포함된다.
열가소성의 수용성 막 형성 중합체로서 사용하기에 적합한 다른 하이드록시프로필메틸셀룰로스 화합물은 약 1.9의 치환도를 갖고 하이드록시프로필 몰 치환도가 0.23이며 화합물의 총 중량을 기준으로 약 29% 내지 약 30%의 메톡실 그룹 및 약 7% 내지 약 12%의 하이드록시프로필 그룹을 함유하는 셀룰로스 에테르인 "HPMC 2910"이다. HPMC 2910은 Dow Chemical Company로부터 상품명 METHOCEL E. METHOCEL E5로 시판되고 있으며, 본 발명에 사용하기에 적합한 한 등급의 HPMC-2910은 Ubbalohde 점도계로 측정한 바 20℃에서 2% 수용액 중에 약 4 내지 6cps(4 내지 6밀리파스칼-초)의 점도를 갖는다. 마찬가지로, 본 발명에 사용하기에 적합한 다른 등급의 HPMC-2910인 METHOCEL E6은 Ubbalohde 점도계로 측정한 바 20℃에서 2% 수용액 중에 약 5 내지 7cps(5 내지 7밀리파스칼-초)의 점도를 갖는다. 본 발명에 사용하기에 적합한 다른 등급의 HPMC-2910인 METHOCEL E15는 Ubbalohde 점도계로 측정한 바 20℃에서 2% 수용액 중에 약 15000cps(15000밀리파스칼-초)의 점도를 갖는다. 본 명세서에서 사용되는 "치환도"란 무수글루코스 고리에 부착된 치환 그룹의 평균 갯수를 의미하고, "하이드록시프로필 몰 치환도"란 무수글로코스 단위 몰당 하이드록시프로필의 몰수를 의미한다.
하나의 적합한 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체는 BASF Corporation으로부터 상품명 KOLLICOAT IR로 시판되고 있다.
본 명세서에서 사용되는 "개질 전분"이란 가교 결합에 의해 개질되거나, 안정성을 향상시키거나 성능을 최적화하기 위해 화학적으로 개질되거나, 또는 용해 특성을 향상시키거나 성능을 최적화하기 위해 물리적으로 개질된 전분을 포함한다. 화학적 개질 전분의 예는 당업계에 주지되어 있고, 전형적으로는 그의 하이드록실 그룹 중 일부를 에스테르 또는 다른 그룹으로 치환하도록 화학적으로 처리된 전분을 포함한다. 본 명세서에서 가교 결합은 인접한 전분 분자 위에 2개의 하이드록실 그룹이 화학적으로 연결되어 있는 경우에 개질 전분 내에 존재할 수 있다. 본 명세서에서 "미리 겔라틴화된 전분" 또는 "인스턴트 전분"이란 찬물에서의 용해도를 향상시키기 위하여 미리 습윤시킨 후 건조시킨 개질 전분을 의미한다. 적합한 개질 전분은 예를 들면 A.E. Staley Manufacturing Company, 및 National Starch & Chemical Company와 같은 몇몇 공급업체로부터 상업적으로 구입가능하다. 하나의 적합한 막 형성 개질 전분으로는 A.E. Staley Manufacturing Company에서 상품명 PURITY GUM 및 FILMSET으로 시판 중인 미리-겔라틴화된 왁스 옥수수 유도체, 및 그의 유도체 공중합체, 및 혼합물이 포함된다. 이러한 왁스 옥수수 전분은 전형적으로 왁스의 총 중량을 기준으로 약 0% 내지 약 18%의 아밀로스 및 약 100% 내지 약 88%의 아밀로펙틴을 함유한다.
다른 적합한 막 형성 개질 전분으로는 하이드록실 그룹의 일부가 일반적으로 프로필렌 옥사이드와의 반응을 통해 하이드록시프로필 그룹으로 에테르화된 하이드록시프로필화 전분이 포함된다. 막 형성 특성을 갖는 적합한 하이드록시프로필 전분의 한 예는 Grain Processing Company로부터 상품명 PURE-COTE B790으로 시판 중이다.
막 형성제로서 사용하기에 적합한 타피오카 덱스트린으로는 National Starch & Chemical Company 제의 상품명 CRYSTAL GUM 또는 K-4484, 또는 National Starch & Chemical Company에서 상품명 PURITY GUM 40으로 시판 중인 타피오카로부터 유도된 식품 개질 전분과 같은 그의 유도체, 및 그의 공중합체 및 혼합물이 포함된다.
당업계에 공지된 임의의 증점제는 유동성 물질 내에 사용되기에 적합하다. 이러한 증점제의 예로는 하이드로콜로이드(본 명세서에서 겔화 중합체로도 칭함), 점토, 겔화 전분 및 결정성 탄수화물 및 그의 유도체, 공중합체 및 혼합물이 포함된다. 적합한 하이드로콜로이드(본 명세서에서 겔화 중합체로도 칭함)의 예로는 알기네이트, 한천, 구아검, 로쿠스트 빈, 카라긴난, 타라, 검 아라빅, 트라가칸트, 펙틴, 크산탄, 겔란, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스크렐로글루칸, 검 아라빅, 이눌린, 펙틴, 웰란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산이 포함된다. 적합한 점토의 예로는 벤토나이트, 카올린 및 라포나이트와 같은 스멕타이트; 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트등 및 그의 유도체 및 혼합물이 포함된다. 적합한 겔화 전분의 예로는 산 가수분해된 전분 및 그의 유도체 및 혼합물이 포함된다. 추가의 적합한 증점 하이드로콜로이드로는 예를 들면 "구미(gummi)" 당제를 제조하는 데에 사용되는 것과 같은 수 함량 약 30% 이하의 겔라틴 및 다른 하이드로콜로이드와의 혼합물 등의 저-수분 중합체 용액이 포함된다. 모노사카라이드 중에서, 알도헥소스, 예를 들면 알로스, 알트로스, 글로코스, 만노스, 글로스, 이도스, 갈락토스, 탈로스의 D 및 L 이성체, 및 케토헥소스, 예를 들면 프룩토스 및 소르보스의 D 및 L 이성체, 및 그들의 수소첨가된 동족체, 예를 들면 글루시톨(소르비톨) 및 만니톨이 바람직하다. 올리고사카라이드 중에서, 1,2-디사카라이드 수크로스 및 트레할로스, 1,4-디사카라이드 말토스, 락토스 및 셀로비오스, 및 1,6-디사카라이드 겐티오비스 및 멜리비스, 및 트리사카라이드 라피노스, 및 이소말툴로스 및 그의 수소첨가된 동족체 이소말트로 알려진 이성화된 형태의 수크로스가 바람직하다. 다른 수소첨가된 형태의 환원성 디사카라이드(말토스 및 락토스 등), 예를 들면 말티톨 및 락티톨도 바람직하다. 추가로, 수소첨가된 형태의 알도펜토스: 예를 들면 D 및 L 리보스, 아라비노스, 크실로스 및 릭소스 및 수소첨가된 형태의 알도테트로스: 예를 들면 D 및 L 에리트로스 및 트레스가 바람직하고 그 예로는 각각 크실리톨 및 에리트리톨이 있다.
본 발명의 한 태양에서, 유동성 물질은 겔화 중합체로서 겔라틴을 포함한다. 겔라틴은 천연의 열적 겔화 중합체이다. 이것은 보통 온수에 용해되는 알부민 부류의 유도 단백질의 무미 무색의 혼합물이다. 두 형태의 겔라틴-형태 A 및 형태 B-이 통상 사용된다. 형태 A 겔라틴은 산-처리된 원료 물질의 유도체이다. 형태B 겔라틴은 알칼리-처리된 원료 물질의 유도체이다. 겔라틴의 수분 함량 및 블룸(Bloom) 강도, 조성 및 기원의 겔라틴 공정 조건은 액체와 고체 사이의 전이 온도를 결정한다. 블룸은 겔라틴 겔의 강도의 표준 측정값이고, 분자량과 대략적으로 관계된다. 블룸은 1/2 인치 직경의 플라스틱 플런저를 10℃에서 17시간 동안 방치한 6.67% 겔라틴 겔 내로 4㎜ 이동시키는 데에 필요한 그람 중량으로 정의된다. 바람직한 양태에서, 유동성 물질은 20%의 275 블룸 돈피 겔라틴, 20%의 250 블룸 골 겔라틴, 대략 60%의 물로 이루어지는 수용액이다.
적합한 크산탄 검으로는 C.P. Kelco Company로부터 상품명 KELTROL 1000, XANTROL 180, 또는 K9B310로 시판되는 것들이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 "산-가수분해된 전분"이란 전분의 겔라틴화 점보다 낮은 온도에서 전분 현탁액을 희석 산으로 처리하여 얻은 한 형태의 개질 전분을 의미한다. 산 가수분해 동안, 과립형의 전분은 전분 현탁액 내에 유지되고, 가수분해 반응을 중화 반응에 의해 종결시키고, 일단 목적하는 정도의 가수 분해가 달성되면 여과 및 건조시킨다. 그 결과, 전분 중합체의 평균 분자 크기가 감소된다. 산-가수분해된 전분("씬 보일링 전분(thin boiling starches)"으로도 알려져 있음)은 동일한 천연 전분에 비해서 훨씬 낮은 고온 점도를 가지며 냉각 시에 겔화되는 경향도 강하다.
본 명세서에서 사용되는 "겔화 전분"은 물과 조합되고 용액을 형성하기에 충분한 온도로 가열된 후 전분의 겔라틴화 점 미만의 온도로 냉각될 때 겔을 형성하는 전분을 포함한다. 겔화 전분의 예로는 Grain Processing Corporation에서 시판되는 상품명 PURE-SET B950 등과 같은 산 가수분해된 전분; Grain Processing Corporation에서 시판되는 상품명 PURE-GEL B990 등과 같은 하이드록시프로필 디스타치 포스페이트 및 그의 혼합물이 포함되며 이에 제한되는 것은 아니다.
성형법에 의해 코어 또는 쉘 또는 그의 일부분을 제조하기 위한 유동성 물질의 성분으로서 사용하기에 적합한 저융점의 소수성 물질로는 지방, 지방산 에스테르, 인지질 및 왁스가 포함된다. 적합한 지방의 예로는 코코아 버터, 수소첨가된 야자 낟알유, 수소첨가된 면실유, 수소첨가된 해바라기유, 및 수소첨가된 대두유와 같은 수소첨가된 식물성 오일; 및 지방산 및 그의 염이 포함된다. 적합한 지방산 에스테르의 예로는 수크로스 지방산 에스테르, 모노, 디, 및 트리글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리라우릴레이트, 글리세릴 미리스테이트, Glyco Wax-932, 라우로일 마크로골-32 글리세라이드, 및 스테아로일 마트로골-32 글리세라이드가 포함된다. 적합한 인지질의 예로는 포스포티딜 콜린, 포스포티딜 세렌, 포스포티딜 에노시톨 및 포스포티드산이 포함된다. 적합한 왁스의 예로는 카나우바 왁스, 스퍼마세티 왁스, 밀납, 칸델리나 왁스, 셸락 왁스, 미세결정성 왁스, 및 파라핀 왁스; 쵸콜릿과 같은 지방 함유 혼합물 등이 포함된다.
성형법에 의해 코어 또는 쉘 또는 그의 일부분을 제조하기 위한 유동성 물질의 성분으로서 사용하기에 적합한 비결정성 탄수화물로는 폴리덱스트로스와 같은 비결정성 당, 및 전분 가수분해물, 예를 들면 글로코스 시럽, 옥수수 시럽, 및 고 프룩토스 옥수수 시럽; 및 말티톨 시럽과 같은 비결정성 당-알코올이 포함된다.
성형법에 의해 코어 또는 쉘 또는 그의 일부분을 제조하기 위한 유동성 물질의 임의 성분으로서 사용하기에 적합한 용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 등과 같은 극성 유기 용매; 및 메틸렌 클로라이드 등과 같은 비극성 유기 용매 및 그의 혼합물이 포함된다.
성형법에 의해 코어 또는 쉘 또는 그의 일부분을 제조하기 위한 유동성 물질은 유동성 물질의 약 30중량%를 구성할 수 있는 임의로 보조제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 보조제 또는 부형제의 예로는 가소제, 점증제, 보습제, 계면 활성제, 발포 방지제, 착색제, 풍미제, 감미제, 불투명화제 등이 포함된다. 성형법에 의해 코어 또는 쉘 또는 그의 일부분을 제조하기에 적합한 가소제로는 폴리에틸렌 글리콜; 프로필렌 글리콜; 글리세린, 소르비톨; 트리에틸 시트레이트; 트리부틸 시트레이트; 디부틸 세베케이트; 피마자유, 채종유, 올리브유 및 참기름과 같은 식물성 오일; 폴리소르베이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 디옥틸-나트륨 설포숙시네이트와 같은 계면 활성제; 글리세롤의 모노 아세테이트; 글리세롤의 디아세테이트; 글리세롤의 트리아세테이트; 천연 검; 트리아세틴; 아세틸트리부틸 시트레이트; 디에틸옥살레이트; 디에틸말레이트; 디에틸 푸마레이트; 디에틸말로네이트; 디옥틸프탈레이트; 디부틸숙시네이트; 글리세롤트리부틸레이트; 수소첨가된 피마자유; 지방산; 치환된 트리글리세라이드 및 글리세라이드 등 및 그의 혼합물이 포함되며 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 양태에서, 쉘은 실질적으로 가소제를 함유하지 않는데, 즉 약 1% 미만, 특히 약 0.01% 미만의 가소제를 함유한다.
바람직한 한 양태에서, 유동성 물질은 5% 미만의 보습제를 함유하거나, 글리세린, 소르비톨, 말티톨, 크실리톨 또는 프로필렌 글리콜과 같은 보습제를 거의 함유하지 않는다. 보습제는 공정 동안 막에 적합한 유연성 또는 가소성 및 결합성을 보장하기 위하여 Banner Gelatin Products Corp.에 양도된 미국 특허 제5,146,730호 및 제5,459,983호에 개시된 바와 같이 전형적으로 피복 공정에 사용되는 예비-성형된 막 내에 함유된다. 피복 공정에 사용되는 예비-성형된 막은 전형적으로 45% 이하의 물을 함유할 수 있다. 불리하게, 보습제가 존재하면 건조 공정이 지연되고 마무리 처리된 투여 제형의 안정성에 악영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 코어, 쉘 또는 그의 일부분은 본 명세서에 참고로 기재하는 동시 계류 중인 미국 특허 출원 번호 제09/966,450호, 제57~63쪽에 기재된 가열 고정 성형 방법 및 장치에 의해 제조된다. 이 양태에서, 코어, 쉘 또는 그의 일부분은 출발 물질을 성형 챔버 내에 유동 형태로 주입함으로써 성형된다. 출발 물질은 바람직하게는 가열 고정 물질의 융점 이상 및 활성 성분의 분해 온도 이하의 온도에서 활성 성분 및 가열 고정 물질을 함유한다. 출발 물질은 성형 챔버 내에서 냉각되고 고체화되어 형상화된(즉, 주형의 형상을 갖는) 투여 제형로 만들어진다.
이 방법에 따르면, 출발 물질은 유동 형태이어야 한다. 예를 들면, 이것은 용융된 기질(예: 중합체 기질) 내에 현탁된 고체 입자를 포함할 수 있다. 출발 물질은 완전히 용융되거나 또는 페이스트 형태로 될 수 있다. 출발 물질은 용융된 물질 내에 용해된 활성 성분을 포함할 수 있다. 달리, 출발 물질은 고체를 용매에 용해시켜서 제조될 수 있으며, 그런 다음 출발 물질로부터 용매를 증발시킨 후 성형된다.
출발 물질은 형상화된 투여 제형 내에 혼입되는 것이 바람직한 임의의 식용 물질, 예를 들면 활성 성분, 영양제, 비타민, 미네랄, 풍미제, 감미제 등을 포함할 수 있다. 바람직하게, 출발 물질은 활성 성분 및 가열 고정 물질을 포함한다. 가열 고정 물질은 약 37 내지 약 120℃의 온도에서 유동성을 갖고 약 0 내지 약 35℃의 온도에서 고상인 임의의 식용 물질일 수 있다. 바람직한 가열 고정 물질은 폴리알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 유도체, 및 및 수크로스 에스테르와 같은 수용성 중합체; 코코아 버터, 수소첨가된 야자 낟알유, 수소첨가된 면실유, 수소첨가된 해바라기유, 및 수소첨가된 대두유와 같은 수소첨가된 식물성 오일; 모노-, 디- 및 트리글리세라이드, 인지질, 카나우바 왁스, 스퍼마세티 왁스, 밀납, 칸델리나 왁스, 셸락 왁스, 미세결정성 왁스, 및 파라핀 왁스와 같은 왁스; 쵸콜릿과 같은 지방 함유 혼합물; 경질 캔디 투여 제형을 제조하는 데에 사용되는 것과 같은 무정형 유리 상의 투여 제형 중의 당, 폰당(fondant) 투여 제형을 제조하는 데에 사용되는 것과 같은 과포화된 용액 중의 당; "구미" 당제를 제조하는 데에 사용되는 것과 같은 수 함량 약 30% 이하의 겔라틴 및 다른 하이드로콜로이드와의 혼합물 등의 저-수분 중합체 용액이 포함된다. 특히 바람직한 양태에서, 가열 고정 물질은 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 중합체이다.
본 발명의 다른 양태에서, 코어, 쉘 또는 그의 일부분은 본 명세서에서 참고로 기재하는 동시 계류 중인 미국 특허 출원 번호 제09/966,497호, 제27~51쪽에 기재된 가열 사이클 성형 방법 및 장치에 의해서 제조된다. 미국 특허 출원 번호제09/966,497호에 기재된 가열 사이클 성형 방법 및 장치에서, 그의 도 3에 도시된 일반적 구성을 갖는 가열 사이클 성형 모듈이 사용된다. 가열 사이클 성형 모듈 200은 로터 202, 그 둘레에 배치된 복수개의 주형 유닛 204로 이루어진다. 가열 사이클 성형 모듈은 코어를 제조하기 위해 유동성 물질을 유지하는 저장기 206(도 4 참조)를 포함한다. 추가로, 가열 사이클 성형 모듈에는 주형 유닛을 신속하게 가열 및 냉각시키기 위한 온도 조절계가 제공된다. 도 55 및 56은 이러한 온도 조절계 600을 나타낸다.
특정 양태에서, 코어 또는 그 부분은 무용매 공정을 사용하여 성형될 수 있다. 이러한 양태에서, 코어는 부형 기질 내에 함유된 활성 성분으로 이루어진다. 기질은 전형적으로 적어도 약 30%, 예를 들면 적어도 약 45중량%의 열-가역적 담체, 및 임의로 약 30중량%의 각종 보조제(예: 당업계에 공지된 것과 같은 가소제, 겔화제, 강화제, 착색제, 안정화제, 방부제 등)를 포함한다. 기질은 또한 후술하는 바와 같은 1종 이상의 방출-개질된 성형성 부형제를 약 55중량%의 양으로 임의로 함유할 수 있다.
코어는 상이한 여러 가지 형태를 가질 수 있다. 예를 들면, 코어는 입방형, 피라미드형, 프리즘형 등과 같은 다면체로서 성형화되거나; 또는 원추형, 원뿔대, 실린더, 구, 원환체 등과 같이 일부 비평면을 갖는 공간 도형의 기하학을 가질 수 있다. 특정 양태에서, 코어는 하나 이상의 주요 면을 갖는다. 예를 들면 코어가 압축 정제인 태양에서, 코어 표면은 전형적으로 압축 기기 내의 상부 및 하부 펀치 면과의 접촉에 의해 생기는 2개의 마주보는 주요 면을 갖는다. 이러한 양태에서,코어 표면은 전형적으로 압축 기기 내의 다이 벽과의 접촉에 의해 생기는, 두 개의 주요 면 사이에 위치하는 "볼록 띠(belly-band)"를 추가로 포함한다. 사용가능한 코어 형상의 예로는 다음과 같이 본 명세서에 참고로 기재하는 "The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual" (Elizabeth Carbide Die Co., Inc., 제7쪽(Mckoesport, Pa.))에 기재된 압형 형상으로부터 형성되는 정제 형상이 포함된다(정제 형상은 압형 형상에 대해 반대임):
1. 얕은 오목면
2. 표준 오목면
3. 깊은 오목면
4. 매우 깊은 오목면
5. 개질된 볼 오목면
6. 표준 오목면 이등분
7. 표준 오목면 이중 이등분
8. 표준 오목면 유럽형 이등분
9. 표준 오목면 부분적 이등분
10. 이중 반경
11. 경사 및 오목면
12. 평면
13. 평면-대면-경사 모서리(F.F.B.E.)
14. F.F.B.E. 이등분
15. F.F.B.E. 이중 이등분
16. 고리
17. 홈
18. 타원형
19. 장원형
20. 캡슐형
21. 직사각형
22. 사각형
23. 삼각형
24. 육각형
25. 오각형
26. 팔각형
27. 다이아몬드형
28. 화살촉 모양
29. 총탄형
30. 원통형
31. 반달형
32. 방패형
33. 심장형
34. 아몬드형
35. 하우스/홈 플레이트
36. 평행사변형
37. 사다리꼴
38. 도 8/바아 벨(Bar Bell)
39. 보 타이(Bow Tie)
40. 불규칙적 삼각형
본 발명의 한 양태에서, 코어는 복수개의 부분, 예를 들면 제1 부분 및 제2 부분으로 이루어진다. 이 부분들은 동일하거나 상이한 방법에 의해 제조될 수 있고, 본 명세서에 기재된 가열 사이클 성형법 및 가열 고정 성형법과 같은 여러 가지 기술을 사용하여 짝지워진다. 예를 들면, 제1 및 제2 부분은 둘다 압축법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 둘다 성형법에 의해 제조될 수 있다. 동일하거나 상이한 활성 성분이 코어의 제1 및 제2 부분에 존재할 수 있다. 달리, 하나 이상의 코어 부분은 활성 성분을 거의 함유하지 않을 수 있다.
본 발명의 특정 양태에서, 코어 또는 그 일부분은 그에 함유된 하나 이상의 활성 성분에 개질된 방출 특성을 부여하도록 기능할 수 있다. 전술한 바와 같이 코어 또는 코어 부분이 압축에 의해 제조되는 상기 양태에서, 코어는 바람직하게는 압축을 위한 방출-개질된 부형제를 포함한다. 전술한 바와 같이 코어 또는 코어 부분이 성형법에 의해 제조되는 상기 양태에서, 코어는 바람직하게는 성형가능한 방출-개질된 부형제를 포함한다.
코어 또는 그의 일부분이 식용 매질(이로부터 분산된 활성 성분은 지속, 연기, 연장 또는 지연된 방식으로 유리됨)로서 기능하는 양태에서, 코어 부분은 바람직하게는 팽윤성의 친수성 식용 물질, pH-의존성 중합체 및 그의 조합물로부터 선택되는 압축 또는 성형가능한 방출-개질된 부형제를 함유한다.
코어 또는 그의 일부분이 확산 기질(이를 통해 활성 성분은 지속, 연기, 연장 또는 지연된 방식으로 유리됨)로서 기능하는 양태에서, 코어 부분은 바람직하게는 불용성 식용 물질 및 기공-형성제의 조합으로부터 선택되는 방출-개질된 부형제를 함유한다. 달리, 코어 부분이 성형법에 의해 제조되는 상기 양태에서, 열-가역적 담체는 활성 성분이 통과하여 유리될 수 있는 기공 또는 채널을 용해 및 형성함으로써 기능할 수 있다.
본 발명의 쉘은 무용매 공정, 또는 용매-기재 공정을 사용하여 성형법에 의해 제조될 수 있고, 제조 방법에 따라 전형적으로는 쉘에 목적하는 특성을 부여하는 데에 유용한 여러 가지 부형제를 함유한다. 쉘은 또한 임의로 1종 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다.
쉘이 무용매 성형 공정에 의해 제조되는 양태에서, 쉘은 전형적으로 적어도 약 30중량%, 예를 들면 적어도 약 45중량%의 열-가역적 담체를 함유할 것이다. 쉘은 또한 임의로 약 55중량% 이하의 방출 개질 부형제를 포함할 수 있다. 쉘은 또한 임의로 각종 가소제, 보조제 및 부형제를 약 30중량% 이하의 총량으로 함유할 수 있다. 쉘이 무용매 성형법에 의해 제조되는 특정 양태에서, 방출 개질 부형제는 바람직하게는 침식가능한 팽윤성의 친수성 물질로부터 선택된다.
쉘이 용매-기재 성형법에 의해 제조되는 특정 양태에서, 쉘은 전형적으로는적어도 약 10중량%, 예를 들면 적어도 약 12중량% 또는 적어도 약 15중량% 또는 적어도 약 20중량% 또는 적어도 약 25중량%의 막 형성제를 함유할 것이다. 여기서, 용매-성형된 쉘은 또한 임의로 약 55중량% 이하의 방출-개질된 부형제를 함유할 수 있다. 용매-성형된 쉘 부분은 또한 임의로 각종 가소제, 보조제 및 부형제를 약 30중량% 이하의 총량으로 함유할 수 있다.
무용매 성형법에 의해 코어 또는 쉘 또는 그의 일부분을 제조하기에 적합한 열-가역적 담체는 전형적으로 약 110℃ 미만, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 100℃의 융점을 갖는 열가소성 물질이다. 무용매 성형법에 적합한 열-가역적 담체의 예로는 열가소성 폴리알칼렌 글리콜, 열가소성 폴리알칼렌 옥사이드, 저융점의 소수성 물질, 열가소성 중합체, 열가소성 전분 등이 포함된다. 열-가역적 담체로서 사용하기에 적합한 열가소성 폴리알킬렌 글리콜로는 분자량이 약 100 내지 20,000, 예를 들면 약 100 내지 약 8,000, 특히 약 1000 내지 약 8,000달톤인 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 적합한 열가소성 폴라알칼렌 옥사이드로는 분자량이 약 100,000 내지 약 900,000달톤인 폴리에틸렌 옥사이드가 포함된다. 열-가역적 담체로 사용하기에 적합한 저융점의 소수성 물질로는 지방, 지방산 에스테르, 인지질, 실온에서 고체인 왁스, 초콜릿과 같은 지방-함유 혼합물 등이 포함된다. 적합한 지방의 예로는 코코아 버터, 수소첨가된 야자 낟알유, 수소첨가된 면실유, 수소첨가된 해바라기유, 및 수소첨가된 대두유와 같은 수소첨가된 식물성 오일; 및 유리된 지방산 및 그의 염이 포함된다. 적합한 지방산 에스테르의 예로는 수크로스 지방산 에스테르, 모노, 디, 및 트리글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리라우릴레이트, 글리세릴 미리스테이트, Glyco Wax-932, 라우로일 마크로골-32 글리세라이드, 및 스테아로일 마트로골-32 글리세라이드가 포함된다. 적합한 인지질의 예로는 포스포티딜 콜린, 포스포티딜 세렌, 포스포티딜 에노시톨 및 포스포티드산이 포함된다. 실온에서 고체인 왁스의 적합한 예로는 카나우바 왁스, 스퍼마세티 왁스, 밀납, 칸델리나 왁스, 셸락 왁스, 미세결정성 왁스, 및 파라핀 왁스가 포함된다. 열-가역적 담체에 사용하기에 적합한 열가소성 중합체로는 수팽윤성의 열가소성 셀룰로스 유도체, 수불용성의 열가소성 중합체, 열가소성 비닐 중합체가 포함된다. 적합한 수팽윤성의 열가소성 셀룰로스 유도체로는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스(MC), 카복시메틸셀룰로스 (CMC), 가교 결합된 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC), 하이드록시부틸셀룰로스(HBC), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필에틸셀룰로스, 하이드록시프로필부틸셀룰로스, 하이드록시프로필에틸셀룰로스, 및 그의 염, 유도체, 공중합체 및 조합물이 포함된다. 적합한 수불용성의 열가소성 중합체로는 에틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프롤락톤, 셀룰로스 아세테이트 및 그의 유도체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴산 공중합체 등 및 그의 유도체, 공중합체 및 조합물이 포함된다. 적합한 열가소성 비닐 중합체로는 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐 알코올, 및 폴리비닐 피롤리돈(PVP)가 포함된다. 열-가역적 담체로 사용하기에 적합한 열가소성 전분의 예로는 본 명세서에 참고로 기재하는 미국 특허 제5,427,614호에 기재된 것들이 포함된다.
한 양태에서, 무용매 성형법에 의해 코어 또는 쉘 또는 그의 일부분을 제조하기에 적합한 열-가역적 담체는 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알칼린 옥사이드 및 그의 조합물로부터 선택된다. 이러한 하나의 특정 양태에서, 코어 또는 쉘 또는 그의 부분은 추가로 강화 보조제로서 셸락을 함유한다. 유리하게, 셸락은 성형된 부분의 용해에 pH-의존성을 부여하지 않으면서, 성형된 코어 또는 쉘 또는 그의 부분에서 성형 부분의 약 5 내지 약 15중량%의 농도에서 강화제로서 사용될 수 있다.
무용매 또는 용매 기재 성형법에 의해 코어 또는 쉘 또는 그의 일부분을 제조하기에 적합한 성형가능한 방출-개질된 부형제로는 침식가능한 팽윤성의 친수성 물질, pH-의존성 중합체, 기공 형성제 및 불용성 식용 물질이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
쉘이 무용매 또는 용매-기재 성형 공정에 의해 제조되는 본 발명의 양태에서, 적합한 방출-개질된 부형제는 바람직하게는 침식가능한 팽윤성의 친수성 물질, pH-의존성 중합체 및 불용성 식용 물질로부터 선택된다.
무용매 성형 공정에 의해 코어 또는 쉘 또는 그 일부분을 제조하기 위한 방출-개질된 부형제로서 사용하기에 적합한 침식가능한 팽윤성의 친수성 물질로는 수팽윤성 셀룰로스 유도체, 폴리알칼렌 글리콜, 열가소성 폴리알칼렌 옥사이드, 아크릴 중합체, 하이드로콜로이드, 점토, 겔화 전분, 및 가교 결합된 팽윤성 중합체 및 그의 유도체, 공중합체 및 조합물이 포함된다. 적합한 수팽윤성 셀룰로스 유도체의 예로는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 가교 결합된 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시이소프로필셀룰로스, 하이드록시부틸셀룰로스, 하이드록시페닐셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시펜틸셀룰로스, 하이드록시프로필에틸셀룰로스, 하이드록시프로필부틸셀룰로스, 하이드록시프로필에틸셀룰로스가 포함된다. 적합한 폴리알칼렌 글리콜의 예로는 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 적합한 열가소성 폴리알칼렌 옥사이드의 예로는 폴리(에틸렌 옥사이드)가 포함된다. 적합한 아크릴 중합체의 예로는 칼륨 메타크릴레이트디비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, CARBOPOL(고분자량 가교 결합된 아크릴산 호모중합체 및 공중합체) 등이 포함된다. 적합한 하이드로콜로이드의 예로는 알기네이트, 한천, 구아검, 로쿠스트 빈 검, 캅파 카라긴난, 이오타 카라긴난, 타라, 검 아라빅, 트라가칸트, 펙틴, 크산탄 검, 겔란 검, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스크레로글루칸, 검 아라빅, 이눌린, 펙틴, 겔라틴, 웰란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산이 포함된다. 적합한 점토의 예로는 벤토나이트, 카올린 및 라포나이트와 같은 스멕타이트; 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 등 및 그의 유도체 및 혼합물이 포함된다. 적합한 겔화 전분의 예로는 산 가수분해된 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 팽윤성 전분 및 그의 유도체가 포함된다. 적합한 가교 결합된 팽윤성 중합체의 예로는 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 가교 결합된 한천 및 가교 결합된 카복시메틸셀룰로스 나트륨이 포함된다.
성형법에 의해 성형된 기질 또는 성형된 코어 또는 성형된 쉘 또는 그의 일부분을 제조하기 위한 방출-개질된 부형제로서 사용하기에 적합한 pH-의존성 중합체로는 장 셀룰로스 유도체, 예를 들면 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 셸락 및 제인과 같은 천연 수지; 예를 들면 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 아세트알데히드 디메틸셀룰로스 아세테이트와 같은 장 아세테이트 유도체; 및 예를 들면 Rohm Pharma GmbH로부터 상업적으로 구입가능한 상품명 EUDRAGIT S의 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2 및 Rohm Pharma GmbH로부터 상업적으로 구입가능한 상품명 EUDRAGIT L의 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1과 같은 폴리메타크릴레이트-기재 중합체 등의 장 아크릴레이트 유도체 및 그의 유도체, 염, 공중합체 및 조합물이 포함된다.
성형법에 의해 성형된 기질, 코어, 쉘 또는 그의 일부분을 제조하기 위한 방출-개질된 부형제로서 사용하기에 적합한 기공 형성제로는 수용성 유기 및 무기 물질이 포함된다. 적합한 수용성 유기 물질의 예로는 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 및 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 수용성 셀룰로스 유도체; 당 및 전분과 같은 수용성 탄수화물; 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 중합체를 포함하는 수용성 중합체, 및 미세결정성 셀룰로스와 같은 팽윤성의 불용성 중합체가 포함된다. 적합한 수용성 무기 물질의 예로는 염화나트륨 및 염화칼륨 등 및/또는 그의 혼합물과 같은 염이 포함된다.
성형법에 의해 코어, 쉘 또는 그의 일부분을 제조하기기 위한 방출-개질된 부형제로서 사용하기에 적합한 불용성 식용 물질로는 수불용성 중합체 및 저융점의 소수성 물질이 포함된다. 적합한 수불용성 중합체의 예로는 에틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프롤락톤, 셀룰로스 아세테이트 및 그의유도체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴산 공중합체 등 및 그의 유도체, 공중합체 및 조합물이 포함된다. 적합한 저융점의 소수성 물질의 예로는 지방, 지방산 에스테르, 인지질 및 왁스가 포함된다. 적합한 지방의 예로는 코코아 버터, 수소첨가된 야자 낟알유, 수소첨가된 면실유, 수소첨가된 해바라기유, 및 수소첨가된 대두유와 같은 수소첨가된 식물성 오일; 및 지방산 및 그의 염이 포함된다. 적합한 지방산 에스테르의 예로는 수크로스 지방산 에스테르, 모노, 디, 및 트리글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리라우릴레이트, 글리세릴 미리스테이트, Glyco Wax-932, 라우로일 마크로골-32 글리세라이드, 및 스테아로일 마트로골-32 글리세라이드가 포함된다. 적합한 인지질의 예로는 포스포티딜 콜린, 포스포티딜 세렌, 포스포티딜 에노시톨 및 포스포티드산이 포함된다. 적합한 왁스의 예로는 카나우바 왁스, 스퍼마세티 왁스, 밀납, 칸델리나 왁스, 셸락 왁스, 미세결정성 왁스, 및 파라핀 왁스; 쵸콜릿과 같은 지방 함유 혼합물 등이 포함된다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 쉘은 무용매 성형 공정 또는 용매-기재 성형 공정에 의해 제조되는 두 경우 모두에서 0.5 내지 5.0미크론의 직경을 갖는 기공이 실질적으로 존재하지 않는다. 본 명세서에서 "실질적으로 존재하지 않는다" 함은 쉘이 0.5 내지 5.0미크론의 기공 직경 범위에서 약 0.02cc/g 미만, 바람직하게는 약 0.01cc/g 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.005cc/g 미만의 기공 부피를 갖는다는 것을 의미한다. 반면, 전형적인 압축 재료들은 상기 직경 범위에서 약 0.02cc/g을 초과하는 기공 부피를 갖는다.
본 발명에 사용되는 쉘의 기공 부피, 기공 직경 및 밀도는 퀀타크롬 인스트루멘츠 포어마스터(Quantachrome Instruments PoreMaster) 60 수은 압입 기공 측정기를 사용하여 측정될 수 있고 "포로윈(Porowin)"으로 알려진 컴퓨터 소프트웨어 프로그램에 연결된다. 공정은 퀀타크롬 인스트루멘츠 포어마스터 작동 메뉴얼에 설명되어 있다. 포어마스터는 비습윤 액체(수은)의 강제적 압입에 의해 고체 또는 분말의 기공 부피와 기공 직경을 모두 측정하며, 시약 셀 내의 시약을 배출시키고(침입도계), 시약을 수은으로 감싸기 위해 셀을 수은으로 충전시키고, (ⅰ) 압축 공기(최대 50psi 이하) 및 (ⅱ) 유압(오일)(최대 60000psi 이하)에 의해 시약 셀에 압력을 가하는 단계를 포함한다. 압입된 부피는 수은이 가압 하에 시약 외부로부터 그의 기공 내부로 이동할 때의 용량 변화에 의해 측정된다. 압입 발생시의 상응하는 기공 크기 직경(d)은 이른바 "워시번 방정식(Washburn Equation)", 즉 d=(4γ(cosθ))/P (식 중, γ는 액체 수은의 표면 장력이고, θ는 수은과 시약 표면 사이의 접촉각이며, P는 가해진 압력임)으로부터 직접 산출한다.
기공 부피 측정에 사용되는 장치:
(1) 퀀타크롬 인스트루멘츠 포어마스터 60
(2) 0.0001g까지 중량 측정이 가능한 분석용 저울
(3) 데시케이터
측정에 사용되는 시약:
(1) 고순도 질소
(2) 3중으로 증류된 수은
(3) 고압 유체(Shell Chemical Co.로부터 구입가능한 Dila AX)
(4) 액체 질소(Hg 증기 동결 트랩용)
(5) 시약 셀을 세정하기 위한 이소프로판올 또는 메탄올
(6) 셀 세정용 액상 세제
공정:
시약은 분석하기까지 밀봉 팩키지 내에 보관하거나 데시케이터 내에 담아둔다. 진공 펌프의 스위치를 켜고 수은 증기 동결 트랩을 액체 질소로 채우고, 압축 기체 공급을 55psi로 조절하고, 장치를 켜고 적어도 30분 동안 워밍업시킨다. 비어 있는 침입도계 셀을 장치 메뉴얼에 기재된 대로 조립하고 그 중량을 기록한다. 셀을 저압 상태로 설치하고 분석 메뉴에서 "배출 및 충전 단독"을 선택하고 하기 고정값을 사용한다:
미세 배출 시간: 1분
미세 배출 속도: 10
대략적 배출 시간: 5분
이어서 셀(수은으로 충전됨)을 꺼내어 측량한다. 그 후 수은 저장기에서 셀을 비우고, 각 시약으로부터의 정제 2개를 셀 안에 넣고 셀을 다시 조립한다. 이어서, 셀 및 시약의 중량을 기록한다. 그런 다음 셀을 저압 상태로 설치하고 메뉴에서 저압 옵션을 선택하고 하기 인자들을 세팅한다:
모드: 저압
미세 배출 속도: 10
미세 배출: 200μHg
대략적 배출 시간: 10분
충전 압력: 접촉 +0.1
최대 압력: 50
방향: 압입 및 압출
반복: 0
수은 접촉각: 140
수은 표면 장력: 480
이어서 데이타 수집을 시작한다. 압력 대 누적 부피-압입된 플롯을 스크린 상에 표시한다. 저압 분석을 종료한 후 셀을 저압 상태에서 꺼내어 다시 측량한다. 수은 위의 공간을 유압 오일로 채우고, 셀을 조립하고 고압 공동부 내에 설치한다. 하기 고정값을 사용한다:
모드: 고정 속도
모터 속도: 5
출발 압력: 20
최종 압력: 60,000
방향: 압입 및 압출
반복: 0
오일 충전 길이: 5
수은 접촉각: 140
수은 표면 장력: 480
이어서 데이타 수집을 시작하고, 압력 대 압입 부피의 그래프 플롯을 스크린 상에 표시한다. 고압 주행을 종료한 후 동일 시약의 저압 및 고압 데이터 파일을 병합시킨다.
무용매 성형 공정 또는 용매-기재 성형 공정에 의해 제조되는 본 발명의 쉘은 본 명세서의 실시예 6에 설명된 방법에 따라 측정될 때 전형적으로 적어도 약 150 광택 단위, 예를 들면 적어도 약 175 광택 단위, 또는 적어도 약 190 광택 단위의 표면 광택을 갖는다. 반면, 전형적인 분무 코팅은 약 150 광택 단위 미만의 광택값을 갖는다.
높은 표면 광택을 갖는 투여 제형은 심미적으로 뛰어나고 삼키기 쉬워 소비자가 선호한다. 쉘의 표면 광택은 쉘 조성, 쉘의 성형 방법 및 주형이 사용되는 경우 주형 상의 표면 피니쉬를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라진다.
본 발명의 쉘은 TriCor Systems Inc.(Elgin, IL)으로부터 상품명 TRI-COR MODEL 805A/806H SURFACE ANALYSIS SYSTEM으로 시판되는 장치를 사용하고, 일반적으로 다음과 같이 개질된 점을 제외하고는 본 명세서에 참고로 기재하는 "TriCor Systems WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface Analysis System Reference Manual"(1996)의 방법에 따라 표면 광택에 대해 시험될 수 있다.
이 장치는 CCD 사진기 검출기를 사용하고, 평면 확산 광원을 사용하며, 시약을 대조 표준과 비교하고, 60도의 입사각에서 평균 광택값을 측정한다. 장치는 작동하는 동안 그래이-스케일(gray-scale) 이미지를 생성하는데, 밝은 픽셀이 나타나면 주어진 위치에서 더 많은 광택이 존재한다는 것을 나타낸다.
장치는 또한 광택을 정량하기 위하여 그룹화 방법을 사용하는, 즉 유사한 밝기를 갖는 픽셀들을 평균화 목적으로 함께 그룹짓는 소프트웨어를 내장하고 있다.
"전체 규모 백분율(percent full scale)" 또는 "표준 백분율(percent ideal)" 고정값("시약 그룹 백분율" 고정값으로도 불림)은 하나의 그룹으로 간주되어 그 그룹 내에서 평균 내어진 경계값 이상의 가장 밝은 픽셀 부분을 나타내기 위하여 사용자에 의해 명기된다. 본 명세서에서 "경계값"이란 평균 광택값 산출에 포함되지 않는 최대 광택값으로 정의된다. 따라서, 시약의 바탕값 또는 비광택 면적은 평균 광택값 산출에서 제외시킨다. 2002년 3월 18일 현재 www.colorcon.com에서 열람할 수 있는 K. Fegley 및 C. Vesey의 "The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems"(본 명세서에 참고로 기재함)에 개시된 방법은 상이한 쉘 형상에서 초래되는 영향을 최소화하고, 산업계에 걸쳐 거의 동등한 측정 기준을 보고하기 위하여 사용된다. (표면 거칠기 측정값으로부터 아날로그 데이터를 최적으로 근사시키는 고정값으로서 50% 시약 그룹 고정값을 선택한다.)
보정 참조 플래이트(190~228; 294도 표준; 마스크 없음; 회전 0, 깊이 0)를 사용하여 장치를 먼저 보정한 후, 표준 표면 광택 측정값은 McNeil-PPC, Inc.로부터 상품명 Extra Strength TYLENOL Gelcaps로 시판되는 겔-코팅된 캡슐을 사용하여 얻을 수 있다. 이러한 겔-코팅된 캡슐의 시약에 대한 평균 광택값은 25㎜ 풀 뷰 마스크(full view mask)(190~280)를 사용하고 장치를 하기 고정값으로 맞추어 측정할 수 있다:
회전: 0
깊이: 0.25인치
광택 경계값: 95
% 풀 스케일: 50%
굴절 지수: 1.57
이어서, 참조 표준에 대한 평균 표준 광택값을 측정한다.
그런 다음 각각의 쉘 시약을 동일 방법에 따라 독립적으로 시험한다.
쉘의 중량은 바람직하게는 코어에 대해 약 10 내지 약 400중량%이다. 쉘이 무용매 성형 공정에 의해 제조되는 양태에서, 쉘의 중량은 바람직하게는 코어에 대해 약 50 내지 약 400중량%, 예를 들면 약 75 내지 약 400중량%, 또는 약 100 내지 약 200중량%이다. 쉘이 용매-기재 성형 공정에 의해 제조되는 양태에서, 쉘의 중량은 바람직하게는 코어에 대해 약 10 내지 약 100중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 60중량%이다.
쉘은 투여 제형이 물 또는 위장액 등과 같은 액체 매질과 접촉될 때 활성 성분이 용해되기 시작하는 것을 1시간 넘게, 예를 들면 적어도 약 3시간, 또는 적어도 약 4시간, 또는 적어도 약 6시간, 또는 적어도 약 12시간 지연시킨다. 지연 시간은 전형적으로 쉘 두께. 조성 또는 그의 조합에 의해 조절된다. 한 양태에서, 지연 시간은 매질 또는 유체 환경의 pH에 의존하지 않는다. 예를 들면, 0.1N HCl 중의 활성 성분의 용해에 대한 평균 지체-시간은 pH 5.6 완충계 중의 활성 성분의용해에 대한 평균 지체-시간과 거의 다르지 않다(즉, 약 30분 이내, 바람직하게는 약 15분 이내).
본 발명에 사용가능한 전형적인 쉘 두께는 약 50 내지 약 4000미크론이다. 쉘이 무용매 성형 공정에 의해 제조되는 양태에서, 쉘은 전형적으로 약 500 내지 약 4000미크론, 예를 들면 약 500 내지 약 2000미크론, 특히 약 800 내지 약 1200미크론의 두께를 갖는다. 쉘이 용매-기재 성형 공정에 의해 제조되는 양태에서, 쉘은 전형적으로 약 800미크론 미만, 예를 들면 약 100 내지 약 600미크론, 특히 약 150 내지 약 400미크론의 두께를 갖는다.
본 발명의 한 양태에서, 쉘은 추가로 코어에 함유된 활성 성분과 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 다른 양태에서, 투여 제형에 함유된 하나 이상의 활성 성분은 지연된 분출식 방출 프로필을 갖는다. "지연된 분출식 방출 프로필"이란 투여 제형으로부터의 특정 활성 성분의 방출이 환자에 투여된 후에 예정된 시간 동안 지연되고, 지연 시간("지체 시간")이 지난 후 활성 성분의 신속한(즉각적) 방출이 이루어진다는 것을 의미한다. 본 발명의 쉘은 지연 시간을 제공하고, 바람직하게는 지연된 분출 방식으로 방출되는 활성 성분이 실질적으로 존재하지 않는다. 이러한 양태에서, 지연된 분출 활성 성분은 전형적으로 코어 또는 그 일부분을 함유한다. 이들 양태에서, 코어는 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있고, 코어가 용해 매질과 접촉될 때 신속하게 용해되도록 당업계에 공지된 바와 같이 즉각적으로 방출되도록 제형화된다. 이러한 양태에서, 코어는 바람직하게는 붕해제를 함유하고, 임의로 수용성 또는 저융점 물질로부터 선택되는 충전제 또는 열가소성 물질, 및 계면 활성제 또는 습윤제와 같은 추가의 부형제를 함유한다. 이들 양태에서, 지연 시간 후의 분출 활성 성분의 용해는 그 활성 성분을 함유하는 즉각적 방출 정제에 대한 USP 규격서를 만족시킨다. 예를 들면, 아세트아미노펜 정제에 대하여 USP 24는 pH 5.8 인산염 완충액 내에서 50rpm으로 USP 장치 2(패들)을 사용하면 투여 제형에 함유된 적어도 80%의 아세트아미노펜이 투여 후 30분 내에 그로부터 방출된다고 명시하고 있고, 이부프로펜 정제에 대해서 USP 24는 pH 7.2 인산염 완충액 내에서 50rpm으로 USP 장치 2(패들)을 사용하면 투여 제형에 함유된 적어도 80%의 이부프로펜이 투여 후 60분 내에 그로부터 방출된다고 명시하고 있다. USP 24, 2000판, 19~20 및 856(1999)를 참조한다.
본 발명의 다른 양태에서, 투여 제형에 함유되는 하나 이상의 활성 성분은 지연 및 지속되는 방출 프로필을 나타낸다. "지연 이후 지속되는 방출 프로필"이란 환자에 투여된 후 투여 제형으로부터의 그 활성 성분 입자의 방출이 예정 시간 동안 지연되고, 지연 시간("지체 시간")이 지난 후 활성 성분의 지속적(연장된, 연기된 또는 늦춰진) 방출이 이루어지는 것을 의미한다. 본 발명의 쉘은 지연 시간 동안 제공되고, 바람직하게는 지연 이후 지속되는 방식에서 방출되는 활성 성분이 실질적으로 존재하지 않는다. 이러한 양태에서, 코어는 예를 들면 부식성 기질 또는 확산성 기질 또는 삼투성 펌프로서 기능할 수 있다. 코어 또는 그의 일부분이 확산 기질(이를 통해 활성 성분은 지속, 연기, 연장 또는 지연된 방식으로 유리됨)로서 기능하는 양태에서, 코어 부분은 바람직하게는 불용성 식용 물질 및 기공-형성제의 조합으로부터 선택되는 방출-개질된 부형제를 함유한다. 달리, 코어 부분이 성형법에 의해 제조되는 상기 양태에서, 열-가역적 담체는 활성 성분이 통과하여 유리될 수 있는 기공 또는 채널을 용해 및 형성함으로써 기능할 수 있다. 코어 또는 그의 일부분이 식용 매질(이로부터 분산된 활성 성분은 지속, 연기, 연장 또는 지연된 방식으로 유리됨)로서 기능하는 양태에서, 코어 부분은 바람직하게는 팽융성의 친수성 식용 물질, pH-의존성 중합체 및 그의 조합물로부터 선택되는 압축 또는 성형가능한 방출-개질된 부형제를 함유한다.
한 양태에서, 쉘은 코어에 도포된 압축 코팅이 아니다.
본 발명을 하기 실시예를 들어 설명하고자 하며, 이는 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
쉘 내의 코어로 이루어지는 본 발명에 따른 투여 제형을 다음과 같이 제조한다.
하기 성분들을 사용하여 쉘을 제조한다:
쉘 | 상표명 | 제조원 | 중량% | Mg/정제 |
폴리에틸렌 글리콜 3350 | 카보왁스(CarbowaxR) | Union Carbide Corporation, Danbury, CT | 45.0 | 250 |
폴리에틸렌 옥사이드(MW 200,000) | 폴리옥스(PolyoxRWSR N-80) | Union Carbide Corporation, Danbury, CT | 15.0 | 83 |
셸락 분말 | 통상의 표백된 셸락 | Mantrose-Haeuser Company, Atteboro, MA | 20.0 | 111 |
트리에틸 시트레이트 | Morflex, Inc., Greensboro, NC | 10.0 | 56 | |
크로스카르멜로스 나트륨 | Ac-Di-SolR | FMC Corporation Newark, DE | 10.0 | 56 |
쉘 물질은 다음과 같이 제조한다: 비이커를 70℃의 수조(Ret digi-visc; Antal-Direct, Wayne, PA)에 담근다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 3350을 비이커에 첨가하고 모든 PEG가 용융될 때까지 주걱을 사용하여 혼합한다. 40메쉬 스크린을 통해 셸락 분말을 체치고, 용융된 PEG에 첨가하고 모든 분말이 분산될 때까지 혼합한다. 트리에틸 시트레이트를 용융된 PEG에 첨가하고 1분간 혼합한다. 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)(Mw=200,000)을 첨가하고 10분간 혼합한다. 크로스카멜로스 나트륨을 첨가하고 2분간 혼합한다. 유동성 형태의 쉘 물질이 제공된다.
상업적으로 구입가능한 하기 생성물을 코어로서 사용한다:
정제 | 상표명 | 제조원 | 중량% | Mg/정제 |
슈도에페드린 HCL 코어 정제 | 비강 충혈 완화제 정제 30mg | CVS Pharmacy, Inc., Woonsocket, RI | 23.0 | 165 |
쉘은 다음과 같이 성형한다: 실험실 규모(원형 정제 형상, 0.4375" 직경) 강철 주형 조립품을 사용하여 코어에 쉘을 적용시킨다. 주형 조립품은 주형 저부와 주형 상부로 구성되며 온도 조절기는 갖지 않는다. 350 내지 450㎎의 용융된 쉘 물질을 주형 저부에 의해 형성되는 주형 공동부에 도입한다. 그런 다음 슈도에페드린 HCL 코어 정제(표 B)를 주형 공동부에 삽입한다. 주형 공동부를 채우기 위해 추가의 용융 쉘 물질을 첨가하고, 주형 상부 부분을 손으로 적용시켜 성형 정제를 형성한다. 10초 후 주형 상부를 제거하고, 성형 투여 제형을 주형 저부로부터 꺼낸다.
실시예 2
쉘 내의 코어로 이루어지는 본 발명에 따른 투여 제형을 다음과 같이 제조한다.
하기 성분들을 사용하여 쉘을 제조한다:
쉘 | 상표명 | 제조원 | 중량% | Mg/정제 |
라우로일 마크로골-32 글리세라이드 | 겔루시레(Gelucire) 50/13 | Gattefosse Corp., Westwood, NJ | 70.0 | 751 |
라우로일 마크로골-32 글리세라이드 | 겔루시레 44/14 | Gattefosse Corp., Westwood, NJ | 30.0 | 322 |
쉘 물질은 다음과 같이 제조한다: 비이커를 수온 70℃로 고정시킨 수조(Ret digi-visc; Antal-Direct, Wayne, PA)에 담근다. 라우로일 마크로골-32 글리세라이드를 비이커에 첨가하고 모든 글리세라이드가 용융될 때까지 주걱을 사용하여 혼합한다. 유동성 형태의 쉘 물질이 제공된다.
쉘 물질을 하기 방법으로 실시예 1의 실험실 규모 주형 조립체를 사용하여 실시예 1의 코어에 도포한다: 700 내지 800㎎의 용융된 쉘 물질(표 C)을 주형 저부에 의해 형성되는 주형 공동부에 도입한다. 그런 다음 슈도에페드린 HCL 코어 정제(실시예 1)를 주형 공동부에 삽입한다. 주형 공동부를 채우기 위해 추가의 용융 혼합물을 첨가하고, 주형 상부 부분을 손으로 적용시켜 성형 정제를 형성한다. 10초 후 주형 상부를 제거하고, 성형 투여 제형을 주형 저부로부터 꺼낸다.
실시예 3
쉘 내의 코어로 이루어지는 본 발명에 따른 투여 제형을 다음과 같이 제조한다.
하기 성분들을 사용하여 쉘을 제조한다:
쉘 | 상표명 | 제조원 | 중량% | Mg/정제 |
폴리에틸렌 글리콜 3350 | 카보왁스R | Union Carbide Corporation, Danbury, CT | 65.0 | 430 |
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 | 메토셀 K4M 펌 CR(Methocel K4M Perm CR) | Dow Chemical Co., Midland, MI | 25.0 | 165 |
하이드록스프로필셀룰로스 | 클루셀 EXAF 팜(Klucel EXAF Pharm) | Hercules Incoporated, Wilmington, DE | 10.0 | 66 |
쉘 물질은 다음과 같이 제조한다: 비이커를 수온 70℃로 고정시킨 수조(Ret digi-visc; Antal-Direct, Wayne, PA)에 담근다. PEG 3350을 비이커에 첨가하고 모든 PEG가 용융될 때까지 주걱을 사용하여 혼합한다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스를 용융된 PEG에 첨가하고 10분간 혼합한다. 유동성 형태의 쉘 물질이 제공된다.
하기 성분들을 사용하여 코어를 제조한다:
과립화 | 상표명 | 제조원 | 중량% | Mg/정제 |
이부프로펜 | Albemarle Corp., Orangeburg, SC | 93.24 | 200 | |
나트륨 전분 글리콜레이트 | 엑스플로타브(Explotab) | Mendell, A Penwest Co., Patterson, NY | 5.59 | 12 |
콜로이드성 이산화규소 | Cab-O-Sil | Cabot Corp., Tuscola, IL | 0.23 | 0.5 |
마그네슘 스테아레이트 | Mallinckrodt Inc., St. Louis, MO | 0.93 | 2 |
코어는 하기 방법으로 제조한다: 이부프로펜을 #20 메쉬 스크린을 통해 체치고 플라스틱 백에 넣는다. 나트륨 전분 글리콜레이트를 #30 메쉬 스크린을 통해 체치고 플라스틱 백에 넣는다. 분말을 2분간 손으로 흔들어 배합시킨다. 분말의 반을 제1 플라스틱 가방으로부터 꺼내어 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 함유하는 제2 플라스틱 가방에 첨가한다. 그 후, 제2 백 내의 분말을 1분간 손으로 흔들어 배합시키고 #20 메쉬 스크린에 통과시킨다. 생성된 분말 배합물을 제1 백에 첨가하고 1분간 손으로 흔들어서 더 배합시킨다. 그런 다음 ManestyBeta-press(Thomas Engineering, Inc., Hoffman Estates, IL)배합물을 정제로 압축시키고 원형의 오목한 펀치 및 직경 0.3125"의 다이 유닛을 사용하여 고정시킨다.
쉘 물질은 실험실 규모 금속 주형 조립체(0.5065", 원형)를 사용하여, 저부 주형 공동부를 구성하는 저부 주형 조립체 부분, 및 상부 주형 공동부를 구성하는 상부 주형 조립체 부분으로부터 제조되는 주형 상부 코어에 도포된다. 투여 제형은 하기 방법으로 제조된다: 400 내지 450㎎의 용융된 쉘 물질(표 D)을 저부 주형 조립체에 의해 형성되는 저부 주형 공동부에 도입한다. 그런 다음 상술한 바와 같은 이부프로펜 코어 정제를 저부 주형 공동부에 삽입한다. 이어서 추가의 용융 쉘 물질을 상부 주형 조립체에 의해 형성되는 상부 주형 공극부에 도입된다. 상부 주형 조립체는 저부 주형 조립체와 함께 짝지워진다. 60초 후 상부 및 저부 주형 조립체를 분리시키고, 주형으로부터 투여 제형을 꺼낸다.
실시예 4
실시예 1 내지 3의 투여 제형에 함유된 활성 성분의 방출 프로필을 다른 투여 제형으로부터의 동일한 활성 성분의 방출 프로필과 비교한다. 결과를 도 2 내지 4에 도시한다.
모든 용해 시험은 하기 방법에 따라 수행한다:
장치: USP Type I 장치(Basket, 100RPM)
매질: 37℃의 0.1N HCl 및 pH 5.6 인산염 완충액. 완충액의 pH는 2시간 시점에서 0.1N HCl에서 pH 5.6 인산염 완충액으로 바뀐다.
시점: 시약은 슈도에페드린 HCL에 대해 0.5, 1, 2, 3, 4, 6 및 8시간에서 시험한다.
분석: 슈도에페드린 HCL 대 100% 방출된 각 화합물에 대한 이상적 농도에서 제조된 표준에 대하여 용해 시약을 분석한다. WatersR717 자동 주입기 및 214㎜의 파장으로 고정시킨 WatersR486 검출기가 장착된 HPLC를 사용하여 시약을 분석한다. 55% 아세토니트릴 및 45% 18mM 인산칼륨 완충액을 사용하여 이동상을 제조한다. 주입 부피는 대략 8분의 주행 시간 및 2.0㎖/분의 펌프 유동에서 50㎕이다. 사용되는 컬럼은 ZorbaxR300-SCX(4.6㎜×25㎝)이다.
도 2는 실시예 1의 투여 제형에 대한 활성 성분(슈도에페드린 HCL)의 방출 백분율 대 시간(시간) 함수, 및 상업적으로 구입가능한 즉각적 방출 투여 제형(CVS Pharmacy, Inc.로부터 제조된 코의 충혈 완화 정제 - 표 B)에 대한 슈도에페드린 HCL의 방출 백분율 대 시간(시간) 함수를 나타낸다. 곡선(a)는 실시예 1의 투여 제형으로부터의 슈도에페드린 HCl의 방출을 나타낸다. 곡선(b)는 비교용의 즉각적 방출 정제로부터의 슈도에페드린 HCl의 방출을 나타낸다. 도 2에 도시된 바와 같이, 실시예 1의 투여 제형은 활성 성분의 방출 개시를 약 3시간 지연시킨다.
도 3은 실시예 2의 투여 제형에 대한 활성 성분(슈도에페드린 HCL)의 방출 백분율 대 시간(시간) 함수, 및 상업적으로 구입가능한 즉각적 방출 투여 제형(SudafedR)에 대한 슈도에페드린의 방출 백분율 대 시간(시간) 함수를 나타낸다. 도 3에 도시된 바와 같이 실시예 2의 투여 제형은 활성 성분의 방출 개시를 약 4시간 지연시킨다. 곡선(a)는 본 발명의 슈도에페드린 HCl의 방출 속도를 나타낸다. 곡선(b)는 시판 중인 SudafedR정제의 즉각적 방출 투여 제형(슈도에페드린 HCl 함유)으로부터 얻어진다.
도 4는 실시예 3의 투여 제형에 대한 활성 성분(이부프로펜)의 방출 백분율 대 시간(시간) 함수를 나타낸다. 도 4에 도시된 바와 같이 실시예 3의 투여 제형은 활성 성분의 방출 개시를 약 8시간 지연시킨다.
실시예 5
성형된 쉘 내의 압축 코어로 이루어지는 본 발명에 따른 투여 제형을 본 명세서에 참고로 기재하는 동시 계류 중인 미국 특허 출원 번호 제09/966,939호의 제14~16쪽에 기재된 바와 같이 이동 장치를 통하여 직렬로 연결된 압축 모듈 및 가열 사이클 성형 모듈로 구성되는 장치를 사용하여 연속 공정으로 제조한다. 쉘은 상기 표 D에 도시된 성분을 포함하는 쉘 유동성 물질로 제조되며 실시예 3에 기재된 바와 같이 유동성 형태로 제조된다. 코어는 상기 표 E에 도시된 성분으로 제조되고 실시예 3에 기재된 바와 같이 분말로서 제조된다. 코어는 먼저 동시 계류 중인 미국 특허 출원 번호 제09/966,509호의 제16~27쪽에 기재된 바와 같이 압축 모듈 상에서 압축된다. 압출 모듈은 미국 특허 출원 번호 제09/966,509호의 도 6에 도시된 바와 같이 충전 대역, 삽입 대역, 압축 대역, 방출 대역, 및 제거 대역으로이루어지는 이중 로우 회전 장치이다. 압축 모듈의 다이를 진공 장치를 사용하여 각 다이의 다이 벽 출입구 내에 위치하는 메쉬 스크린 필터로 채운다.
코어는 이동 장치를 통하여 압축 모듈로부터 가열 사이클 성형 모듈로 이동된다. 이동 장치는 본 명세서에 참고로 기재하는 동시 계류 중인 미국 특허 출원 번호 제09/966,414호의 도 3에 부호 300으로 표시되고 제51~57쪽에 기재된 구조를 갖는다. 이것은 도 68 및 69에 도시된 바와 같이 벨트 312에 캔틸레버 방식으로 부착된 복수개의 이동 유닛 304로 구성된다. 이동 장치는 그와 결합된 압축 및 가열 사이클 성형 모듈과 동시적으로 회전 및 작동한다. 이동 유닛 304는 이들이 이동 장치 주위를 이동할 때에 코어를 유지시키기 위한 보유기 330을 포함한다.
가열 사이클 성형 모듈은 동시 계류 중인 미국 특허 출원 번호 제09/966,497호의 제27~51쪽 및 도 3에 도시된 일반적 구성을 갖는데, 즉 가열 사이클 성형 모듈 200은 둘레에 복수개의 주형 유닛 204가 배치된 로터 202로 구성된다. 가열 사이클 성형 모듈은 쉘 유동성 물질을 유지하기 위한 저장기 206(도 4 참조)를 포함한다. 추가로, 가열 사이클 성형 모듈에는 주형 유닛을 신속하게 가열 및 냉각시키기 위한 온도 조절 시스템이 제공된다. 계류 중인 미국 특허 출원 번호 제09/ 966,497호의 도 55 및 56에는 온도 조절 시스템 600이 도시되어 있다.
가열 사이클 성형 모듈은 동시 계류 중인 미국 특허 출원 번호 제09/966,497호의 도 28A에 도시된 형태를 갖는다. 가열 사이클 성형 모듈의 주형 유닛 204는 도 28C에 도시된 바와 같이 상부 주형 조립체 214, 회전가능한 중앙 주형 조립체 212 및 저부 주형 조립체 210으로 구성된다. 코어는 주형 조립체에 연속적으로 이동되고 그후 조립체는 코어 위에서 폐쇄된다.
동시 계류 중인 미국 특허 출원 번호 제09/966,497호의 도 28B의 흐름도에 도시된 바와 같이 코팅은 2단계로 수행되어 쉘의 제1 및 제2 부분이 따로 따로 도포된다. 제1 단계에서, 저장기 206 내에서 유동 상태로 가열된 쉘 유동성 물질의 제1 부분을 폐쇄된 주형 조립체에 의해 생긴 주형 공동부 내에 주입시킨다. 그런 다음 제1 부분의 온도를 낮추어 이를 코어의 반쪽 위에 경화시킨다. 주형 조립체를 분리시키고, 중앙 주형 조립체를 회전시킨 후 주형 조립체를 다시 닫는다. 제2 단계에서, 저장기 206 내에서 유동 상태로 가열된 쉘 유동성 물질의 제2 부분을 주형 공동부 내에 주입시킨다. 그런 다음 제2 부분의 온도를 낮추어 이를 코어의 나머지 반쪽 위에 경화시킨다. 주형 조립체를 분리시키고, 마무리 처리된 투여 제형을 장치로부터 꺼낸다.
본 발명을 특정 양태를 참조로 설명하였으나, 당업자들은 본 발명의 범주 내에서 다양한 변화 및 개질이 이루어질 수 있다는 것을 명백히 알 것이다.
Claims (36)
- (a) 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 코어 및(b) 투여 제형이 액체 매질과 접촉될 때 활성 성분의 용해 개시를 1시간 이상 예정 시간 지연시키고 지연이 액체 매질의 pH에 의존하지 않음을 특징으로 하는, 코어를 둘러싸는 성형된 쉘을 포함하는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘은 투여 제형이 액체 매질과 접촉될 때 활성 성분의 용해 개시를 1시간 이상 지연시키는 수단을 포함하고, 지연은 액체 매질의 pH에 의존하지 않는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘의 중량이 코어의 50중량% 이상인 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 약 500 내지 약 4000미크론의 두께를 갖는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 약 100 내지 약 600미크론의 두께를 갖는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 직경 0.5 내지 5.0미크론의 기공을 실질적으로 갖지 않는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 약 30% 이상의 열 가역적 담체를 포함하는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 약 10% 이상의 막-형성제를 포함하는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 코어에 함유된 활성 성분과 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 활성 성분을 추가로 포함하는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘의 적어도 일부분을 덮고, 코어에 함유된 활성 성분과 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 외부 코팅을 추가로 포함하는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 코어가 압축 정제인 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 코어가 하나 이상의 활성 성분의 코팅된 입자를 포함하는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 코어가 성형법에 의해 제조되는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 코어가 직경 0.5 내지 5.0미크론의 기공을 실질적으로 갖지 않는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 코어가 약 30중량% 이상의 열-가역적 담체를 포함하는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 코어가 방출-개질된 부형제를 포함하는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 코어에 도포된 압축 코팅이 아닌 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 활성 성분이 즉시 방출된 후 약 1시간 이상 지연된 이후에 하나 이상의 활성 성분이 분출되는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 무용매 성형 공정을 사용하여 제조되는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 30중량% 이상의 열-가역적 담체를 포함하는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 55중량% 이하의 침식 가능한 팽윤성의 친수성 재료를 포함하는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 용매-기재의 성형 공정을 사용하여 제조되는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 적어도 10중량%의 막-형성제를 포함하는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 적어도 55중량%의 방출-개질된 부형제를 포함하는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 활성 성분의 지연된 분출식 방출 프로필을 제공하는 수단을 포함하는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 활성 성분의 지연 및 지속적 방출 프로필을 제공하는 수단을 포함하는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 활성 성분의 박동형 방출 프로필을 제공하는 수단을 포함하는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 코어 또는 이의 일부가 코어 또는 이의 일부의 약 5 내지 약 15중량%의 수준으로 셸락(shellac)을 포함하는 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘 또는 이의 일부가 쉘 또는 이의 일부의 약 5 내지 약 15중량% 수준의 셸락을 포함하는 투여 제형.
- 제20항에 있어서, 열 가역적 담체가 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이의 공중합체 및 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 투여 제형.
- 제23항에 있어서, 막 형성제가 폴리에틸렌 옥사이드인 투여 제형.
- 제24항에 있어서, 방출-개질된 부형제가 가교 결합된 팽윤성 중합체인 투여 제형.
- 제32항에 있어서, 가교 결합된 팽윤성 중합체가 크로스카멜로스 나트륨 (croscarmellose sodium)인 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 가소제를 추가로 포함하는 투여 제형.
- 제34항에 있어서, 가소제가 트리부틸 시트레이트인 투여 제형.
- 제22항에 있어서, 쉘의 중량이 코어에 대해 약 10중량% 내지 약 60중량%인 투여 제형.
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