CN105085510B - 一种(s)‑4‑氧代‑2‑(噻唑烷‑3‑羰基)吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其涉及杂环化合物的制备技术领域,具体公开了一种(S)‑4‑氧代‑2‑(噻唑烷‑3‑羰基)吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯的制备方法。包括下列步骤：以N‑Boc‑4‑氧代‑L‑脯氨酸和半胱胺盐酸盐为原料，在偶联试剂和缚酸剂的作用下，再与甲醛水溶液反应，经过亲核取代得到(S)‑4‑氧代‑2‑(噻唑烷‑3‑羰基)吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯。该方法操作条件易于控制，原料易得，反应步骤短，通过一锅法一步反应即可得到产物，收率高，周期短，成本低，污染小，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其涉及杂环化合物的制备技术领域。
背景技术
特力利汀，英文名称：Teneligliptin,化学名为3-[[(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲酰基]噻唑烷，商品名为Tenelia，结构式如下：
该药由三菱田边与第一三共公司联合研究开发。特力利汀于2011 年9 月在日本获批准上市，临床上用于二型糖尿病的治疗。
(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（式）是用于合成降血糖药特力利汀的重要中间体，
其中，Boc为叔丁氧羰基。
其现有的制备方法中，化学合成法步骤较长，对环境污染比较重，难以实现大规模的工业化；生物发酵法受外界环境的影响较大，且产品的纯度低，工业化生产受限制。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法，该方法操作条件易于控制，原料易得，反应步骤短，通过一锅法一步反应即可得到产物，收率高，周期短，成本低，污染小，特别适用于作为生产特力利汀药物中间体的制备，适合于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法，以N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸（式）和半胱胺盐酸盐（式）为原料，溶于极性质子溶剂中，在偶联试剂和缚酸剂的作用下，再与甲醛（式）水溶液反应，制得(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（式）。
反应式如下：
其中，Boc为叔丁氧羰基。
进一步地，所述偶联试剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并***，二环己基碳二亚胺中的一种或多种。
进一步地，所述极性质子溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮。
进一步地，所述缚酸剂为有机碱。
优选的，所述缚酸剂为N,N二异丙基乙胺或三乙胺。
进一步地，所述反应温度为-10～20℃。
优选的，所述反应温度为0～10℃。
进一步地，所述N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸、半胱胺盐酸盐和甲醛的物质的量之比为1:(1.05～1.5):(1.2～1.5)。
优选的，所述N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸、半胱胺盐酸盐和甲醛的物质的量之比为1:1.1:1.2。
进一步地，加入偶联试剂和缚酸剂后，控温反应至HPLC检测反应液中N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸≤1%，将反应液浓缩，再与甲醛水溶液反应。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
1）本发明方法制备简便，原料成本低、活性稳定；
2）本发明方法操作条件易于控制，偶联剂性能好，反应步骤短，通过一步反应即可得到产物，收率高，周期短，成本低，无污染，特别适用于作为生产特力利汀药物中间体的制备，适合于工业化生产。
具体实施方式
本发明以N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸（式）、半胱胺盐酸盐（式）和甲醛（式）水溶液为原料，在偶联试剂和缚酸剂的作用下，在极性质子溶剂中发生反应，制得(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（式）。
反应式如下：
其中，Boc为叔丁氧羰基。
本发明方法原料易得、市场供应量大，品质控制好，一锅法制备得到特力利汀中间体式化合物，反应温和，反应条件易控制，反应步骤少，反应制得产物纯度高，适于工业化生产，具有极高的市场竞争力。
下面举例对本发明制备方法作进一步详细的说明。
实施例1
在干燥洁净的1L四口瓶中加入极性质子溶剂二氯甲烷500ml，搅拌，再加入50.0g（218mmol）化合物IV和27.3g（240mmol）化合物III，将体系降温至-10～0℃，再加入32.4g（240mmol）偶联试剂1-羟基苯并***，46.0g 240mmol偶联试剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在N2保护下，控温-10～0℃，滴加59.2g（458mmol）缚酸剂N,N二异丙基乙胺，控制0.5～1h滴完。滴毕后，控温-10～0℃保温2h，HPLC跟踪至化合物IV≤1%。将反应液浓缩至剩余80～120ml，向体系滴加化合物II（40%甲醛水溶液）19.6g（262mmol），滴毕-10～0℃保温10h后开始处理，加入250ml自来水，使用乙酸乙酯萃取（每次300ml，萃取两次），有机相合并，使用150ml的1mol/L的盐酸洗涤1次，再使用100ml的 20%氯化钠水溶液洗涤1次，有机相浓缩至60～100ml,滴加250ml正庚烷析晶，析出类白色固体，降温至0～5℃之间保温1h，过滤，得到化合物(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（I），收率为85.7%。 高效液相色谱纯度为99.6%。H-NMR (CDCl3) d1.47 (9H, s), 2.45–2.57 (1H,m), 2.70–2.93 (1H, m),2.97–3.22 (2H, m), 3.66–3.78 (0.6H, m), 3.80–4.10 (3H,m), 4.28–4.38 (0.4H, m), 4.45–5.08 (3H, m)。
实施例2
在干燥洁净1L四口瓶中加入二氯甲烷500ml，搅拌，再加入50.0g（218mmol）化合物IV和27.3g（240mmol）化合物III，将体系降温至0～10℃，再加入32.4g（240mmol）1-羟基苯并***，46.0g 240mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在N2保护下，控温-10～0℃，滴加59.2g（458mmol）N,N二异丙基乙胺，控制0.5-1h滴完。滴毕后，控温0～10℃保温2h，HPLC跟踪至化合物IV≤1%。将反应液浓缩至剩余80～120ml，向体系滴加化合物II（40%甲醛水溶液）19.6g（262mmol），滴毕0～10℃保温10h后开始处理，加入250ml自来水，使用乙酸乙酯萃取（每次300ml，萃取两次），有机相合并，使用150ml1mol/L的盐酸洗涤1次，再使用100ml 20%氯化钠水溶液洗涤1次，有机相浓缩至60～100ml,滴加250ml正庚烷析晶，析出类白色固体，降温至0-5℃之间保温1h，过滤，得到化合物(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（I），收率为88.5%。 高效液相色谱纯度为99.4%。H-NMR (CDCl3)d1.47 (9H, s), 2.45–2.57 (1H, m), 2.70–2.93 (1H, m),2.97–3.22 (2H, m), 3.66–3.78 (0.6H, m), 3.80–4.10 (3H,m), 4.28–4.38 (0.4H, m), 4.45–5.08 (3H, m)。
实施例3
在干燥洁净1L四口瓶中加入二氯甲烷500ml，开搅拌，再加入50.0g（218mmol）化合物IV和27.3g（240mmol）化合物III，将体系降温至10～20℃，再加入32.4g（240mmol）1-羟基苯并***，46.0g 240mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在N2保护下，控温10～20℃，滴加59.2g（458mmol）N,N二异丙基乙胺，控制0.5-1h滴完。滴毕后，控温0～10℃℃保温2h，HPLC跟踪至化合物IV≤1%。将反应液浓缩至剩余80～120ml，向体系滴加化合物II（40%甲醛水溶液）19.6g（262mmol），滴毕10～20℃保温10h后开始处理，加入250ml自来水，使用乙酸乙酯萃取（每次300ml，萃取两次），，有机相合并，使用150ml1mol/L的盐酸洗涤1次，再使用100ml 20%氯化钠水溶液洗涤1次，有机相浓缩至60～100ml,滴加250ml正庚烷析晶，析出类白色固体，降温至0-5℃之间保温1h，过滤，得到化合物(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（I），收率为89.0%。 高效液相色谱纯度为99.2%。H-NMR(CDCl3) d1.47 (9H, s), 2.45–2.57 (1H, m), 2.70–2.93 (1H, m),2.97–3.22 (2H,m), 3.66–3.78 (0.6H, m), 3.80–4.10 (3H,m), 4.28–4.38 (0.4H, m), 4.45–5.08(3H, m)。
实施例4
在干燥洁净1L四口瓶中加入二氯甲烷500ml，开搅拌，再加入50.0g（218mmol）化合物IV和37.1g（327mmol）化合物III，将体系降温至0～10℃，再加入32.4g（240mmol）1-羟基苯并***，46.0g 240mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在N2保护下，控温-10～0℃，滴加59.2g（458mmol）N,N二异丙基乙胺，控制0.5-1h滴完。滴毕后，控温0～10℃保温2h，HPLC跟踪至化合物IV≤1%。将反应液浓缩至剩余80～120ml，向体系滴加化合物II（40%甲醛水溶液）24.5g（327mmol），滴毕0～10℃保温10h后开始处理，加入250ml自来水，使用乙酸乙酯萃取（每次300ml，萃取两次），有机相合并，使用150ml1mol/L的盐酸洗涤1次，再使用100ml 20%氯化钠水溶液洗涤1次，有机相浓缩至60～100ml,滴加250ml正庚烷析晶，析出类白色固体，降温至0-5℃之间保温1h，过滤，得到化合物(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（I），收率为88.5%。 高效液相色谱纯度为99.3%。H-NMR (CDCl3)d1.47 (9H, s), 2.45–2.57 (1H, m), 2.70–2.93 (1H, m),2.97–3.22 (2H, m), 3.66–3.78 (0.6H, m), 3.80–4.10 (3H,m), 4.28–4.38 (0.4H, m), 4.45–5.08 (3H, m)。
实施例5
在干燥洁净1L四口瓶中加入二氯甲烷500ml，开搅拌，再加入50.0g（218mmol）化合物IV和26g（229mmol）化合物III，将体系降温至0～10℃，再加入32.4g（240mmol）1-羟基苯并***，46.0g 240mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在N2保护下，控温-10～0℃，滴加59.2g（458mmol）N,N二异丙基乙胺，控制0.5-1h滴完。滴毕后，控温0～10℃保温2h，HPLC跟踪至化合物IV≤1%。将反应液浓缩至剩余80～120ml，向体系滴加化合物II（40%甲醛水溶液）21.3g（283mmol），滴毕0～10℃保温10h后开始处理，加入250ml自来水，使用乙酸乙酯萃取（每次300ml，萃取两次），有机相合并，使用150ml1mol/L的盐酸洗涤1次，再使用100ml 20%氯化钠水溶液洗涤1次，有机相浓缩至60～100ml,滴加250ml正庚烷析晶，析出类白色固体，降温至0-5℃之间保温1h，过滤，得到化合物(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（I），收率为87.0%。 高效液相色谱纯度为99.0%。H-NMR (CDCl3)d1.47 (9H, s), 2.45–2.57 (1H, m), 2.70–2.93 (1H, m),2.97–3.22 (2H, m), 3.66–3.78 (0.6H, m), 3.80–4.10 (3H,m), 4.28–4.38 (0.4H, m), 4.45–5.08 (3H, m)。
本发明实施例所用偶联试剂可以选用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并***，二环己基碳二亚胺中的一种或多种。
本发明实施例所用极性质子溶剂优选二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮。
本发明实施例所用缚酸剂选用有机碱，优选N,N二异丙基乙胺或三乙胺。
Claims (7)
1.一种(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：以N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸和半胱胺盐酸盐为原料，溶于溶剂中，在偶联试剂和缚酸剂的作用下，控温反应至高效液相色谱法（HPLC）检测反应液中N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸≤1%，将反应液浓缩，再与甲醛水溶液反应，经后处理制得(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮；所述偶联试剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并***，二环己基碳二亚胺中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述缚酸剂为有机碱。
3.根据权利要求2所述的一种(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述缚酸剂为N,N- 二异丙基乙胺或三乙胺。
4.根据权利要求1所述的一种(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述反应温度为-10～20℃。
5.根据权利要求1所述的一种(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述反应温度为0～10℃。
6.根据权利要求1所述的一种(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸、半胱胺盐酸盐和甲醛的物质的量之比为1:(1.05～1.5):(1.2～1.5)。
7.根据权利要求1所述的一种(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸、半胱胺盐酸盐和甲醛的物质的量之比为1:1.1:1.2。
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Denomination of invention: A preparation method of tert butyl (s) - 4-oxo-2 - (thiazolidine-3-carbonyl) pyrrolidine-1-carboxylate Effective date of registration: 20210414 Granted publication date: 20180302 Pledgee: Bank of Cangzhou Limited by Share Ltd. branch Pledgor: CANGZHOU SENARY CHEMICAL SCIENCE-TEC Co.,Ltd. Registration number: Y2021990000331 |
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