JP4965021B2 - プロテインチロシンキナーゼおよび細胞周期キナーゼ仲介細胞増殖を阻害するためのナフチリジノン - Google Patents
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Description
【発明の分野】
本発明は、プロテインチロシンキナーゼ(PTK)および細胞周期キナーゼ仲介細胞増殖の阻害に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、ナフチリジノンおよび細胞増殖およびPTKまたは細胞周期キナーゼ酵素活性の阻害におけるそれらの使用に関するものである。
【0002】
【発明の背景】
多くの疾患状態は、細胞の制御されない増殖および分化によって特徴づけられる。これらの疾患状態は、種々の細胞型および疾病、例えば癌、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および乾癬を包含する。増殖因子刺激、自己リン酸化および細胞内タンパク質基質のリン酸化は、増殖性疾患の病理機序における重要な生物学的事象である。
正常な細胞においては、タンパク質基質上のチロシン残基のリン酸化は、刺激された細胞外増殖因子受容体によって開始される細胞内増殖シグナル伝達経路における重要な機能に役立つ。例えば、増殖因子、例えば血小板由来増殖因子(PDGF)、繊維芽細胞増殖因子(FGF)および上皮増殖因子(EGF)とそれらのそれぞれの細胞外受容体であるPDGFr、FGFrおよびEGFrとの会合は、これらの受容体の細胞内チロシンキナーゼ酵素ドメインを活性化、それによって、細胞内基質または受容体それ自体のリン酸化を触媒する。リガンド結合に応答する増殖因子受容体のリン酸化は、自己リン酸化として知られている。
【0003】
例えば、EGF受容体は、その2種のもっとも重要なリガンドとしてEGFおよびトランスフォーミング増殖因子α(TGFα)を有している。これらの受容体は、正常な成人においては微小な機能を有しているにすぎないが、すべての癌の大部分、殊に結腸および乳癌の疾患プロセスに関係があると思われる。密接に関連したErb−B2およびErb−B3受容体は、主なリガンドとしてヒレグリンのファミリーを有しそして受容体の過剰発現および突然変異は、明確に悪い予後の乳癌における主な危険因子として実証されている。
【0004】
血管平滑筋細胞(VSMC)の増殖および直接的な遊走は、血管再造形、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のようなプロセスにおける重要な成分である。血小板由来増殖因子は、もっとも強力な内因性VSMC***促進因子および誘引物質の一つとして確認されている。PDGF−Aおよび−B鎖およびPDGF受容体の上昇した血管mRNA発現は、バルーン損傷されたラットの頸動脈において観察されている(J. Cell. Biol., 1990; 111: 2149-2158)。この損傷モデルにおいて、PDGFの注入は、また、VSMCの内膜濃化および遊走を非常に増加させる(J. Clin. Invest., 1992; 28: 507-511)。さらに、PDGF−中和抗体は、バルーン損傷後の内膜濃化を有意に減少させる(Science, 1991; 253: 1129-1132)。PDGFシグナル伝達経路をブロックするチルホスチン受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ラットカフ損傷モデル(Drug Develop. Res., 1993; 29: 158-166)において、生体内におけるPDGF刺激された受容体のチロシンキナーゼリン酸化を阻害することが証明されている。
【0005】
酸性繊維芽細胞増殖因子(aFGF)および塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF)は、細胞増殖および分化を促進する能力を包含する多くの生物学的活性を有している。VSMCにおけるFGFの掛かり合いを支持する直接的な証拠が、LindnerおよびReidy (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 88: 3739-3743 (1991))によって報告されている。その報告者等は、ラットの頸動脈のバルーン−血管形成術に先立つbFGFに対する中和抗体の全身的注射は、損傷の2日後に測定したときに、損傷−誘発平均SMC増殖を80%以上阻害することを証明している。損傷された細胞から放出されたbFGFは、パラ分泌方式で作用してVSMC増殖を誘発するようである。最近、LindnerおよびReidy (Cir. Res., 1993; 73: 589-595)は、バルーン−損傷されたラットの頸動脈の標本でのVSMCおよび内皮の複製におけるbFGFおよびFGFR−1に対するmRNAの増加した発現を証明している。データは、損傷された動脈において、bFGFおよびFGFR−1のリガンド/受容体系は、VSMCの連続した増殖応答に関与し、新内膜形成を招くことができるという証拠を提供する。
【0006】
Buchdunger等 (Proc. Natl. Acad. Sci., 1995; 92: 2558-2562)は、。PDGF受容体チロシンプロテインキナーゼ阻害剤による試験管内および生体内におけるPDGFシグナル伝達経路の阻害を報告している。これらの化合物は、アストロサイトーマ細胞系を使用した腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を示す。
すなわち、EGF、PDGF、FGFおよび他の増殖因子は、癌、アテローム性動脈硬化症および再狭窄のような細胞増殖疾患の病理機序において非常に重要な役割を果たす。これらのそれぞれの受容体との会合によって、これらの増殖因子は、初期の生化学的事象の一つとしてチロシンキナーゼ活性を刺激し、DNA合成および細胞***を招く。そのために、細胞内増殖因子シグナル伝達経路に関連したPTKを阻害する化合物は、細胞増殖疾患を治療するための有効な剤である。本発明者等は、ある種のナフチリジノンは、PTKを阻害し、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌の治療および予防に有用であるということを発見した。
【0007】
Srcファミリーのプロテインキナーゼは、多数の細胞シグナル経路に関係する。例えば、Srcは、増殖因子受容体シグナリング;インテグリン−仲介シグナリング;T−およびB−細胞活性化および破骨細胞活性化に関係する。Srcがいくつかの重要な受容体および非受容体チロシンキナーゼ、例えばPDGF、EGF、HER2(Neu)(EGFのオンコジーン形態)、繊維芽細胞増殖因子、フォーカルアドヒーションキナーゼ、p130タンパク質およびp68タンパク質に対するチロシンキナーゼを含有する受容体に結合することは知られている。さらに、pp60c−Srcは、DNA合成、有糸***および他の細胞活性の調節に関係することが証明されている。
【0008】
細胞周期キナーゼは、細胞周期の調節に関係する天然に存在する酵素である(Meijer L.,“Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases", Progress in Cell Cycle Research, 1995; 1: 351-363)。典型的な酵素は、サイクリン−依存性キナーゼ(cdk)cdk1、cdk2、cdk4、cdk5、cdk6およびwee−1キナーゼを包含する。これらのキナーゼの増加された活性または一時的な異常の活性化は、ヒトの腫瘍および再狭窄のような他の増殖性疾患を発現することが証明されている。サイクリンとそのキナーゼパートナーとの間の相互作用をブロックすることによってまたはキナーゼに結合し、キナーゼを不活性化することによってcdksを阻害する化合物は、細胞増殖の阻害を起こし、その結果、腫瘍または他の異常に増殖する細胞を処置するのに有用である。
【0009】
cdksを阻害するいくつかの化合物は、前臨床学的および臨床学的な抗腫瘍活性を示す。例えば、フラボピリドールは、いくつかの型の乳癌および肺癌細胞の強力な阻害剤であることが証明されているフラボノイドである(Kaur等, J. Natl. Cancer Inst., 1992; 84: 1736-1740; Int. J. Oncol., 1996; 9: 1143-1168)。この化合物は、cdk2およびcdk4を阻害することが証明されている。オロモウシン〔2−(ヒドロキシエチルアミン)−6−ベンジルアミン−9−メチルプリン〕は、cdk2およびcdk5の強力な阻害剤であり(Vesely等, Eur. J. Biochem., 1994; 224: 771-786)そして新規な癌治療剤をスクリーンするためにNational Cancer Institute (NCI)によって使用されている約60種の異なるヒトの腫瘍細胞系の増殖を阻害することが証明されている(Abraham等, Biology of the Cell, 1995; 83: 105-120)。
進歩しているにもかかわらず、経口的に生物学的に利用することができそして広範囲の種々のヒトの腫瘍および他の増殖性疾患、例えば再狭窄およびアテローム性動脈硬化症の治療に有用である小さな分子量の化合物に対する研究がつづけられている。
本発明は、PTKsおよび細胞周期キナーゼを阻害する化合物を提供する。
【0010】
【発明の要約】
本発明は、式I
【化24】
を有する化合物およびその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【0011】
上記式において、
----は、存在しないかまたは単一の結合であり;
R1は、ハロゲン、
【化25】
であり;
R2は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキルまたはC5〜C12ビシクロアルキルであり;
それぞれのR3は、独立して水素またはC1〜C6アルキルであり;
それぞれのnは、独立して0〜7であり;
【0012】
R4は、
【化26】
【0013】
【化27】
であり;
Xは、
【化28】
モルホリノまたはイミダゾリルであり;そして
R5は、水素、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである。
【0014】
式Iの化合物の好ましい実施態様においては、R1は、
【化29】
であり;そして
R4は、
【化30】
である。
【0015】
他の好ましい実施態様においては、R1は、
【化31】
であり;そして
R4は、−O(CH2)n−Xである。
【0016】
他の好ましい実施態様においては、R1は、
【化32】
であり;そして
R4は、
【化33】
である。
【0017】
他の好ましい実施態様においては、R1は、
【化34】
であり;そして
R4は、
【化35】
である。
【0018】
他の好ましい実施態様においては、R1は、
【化36】
である。
他の好ましい実施態様においては、R1は、−NH−(CH2)n−N(CH2CH3)2である。
他の好ましい実施態様においては、R5は、フェニルまたは置換されたフェニルである。
他の好ましい実施態様においては、R5は、2,6−ジクロロフェニルである。 他の好ましい実施態様においては、R2はメチルである。
他の好ましい実施態様においては、R5は2,6−ジクロロフェニルであり、R2はメチルである。
【0019】
他の好ましい実施態様においては、本発明は、次の化合物を提供する。
7−アミノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−メチルアミノ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−ジメチルアミノ−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔2−(ジエチルアミノ)エチルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔3−(ジエチルアミノ)プロピルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔4−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔5−(ジエチルアミノ)ペンチルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブチルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ペンチルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0020】
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔3−(4−モルホリノ)プロピルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔3−(イミダゾール−1−イル)プロピルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−(フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−(4−ピリジルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔(4−メトキシフェニル)アミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔(4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニル)アミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔4−(4−モルホリノ)ブチルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔(4−(3−(ジエチルアミノ)プロポキシ)フェニル)アミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔(4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)フェニル)アミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)アミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0021】
7−アミノ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−アミノ−1−エチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−フルオロ−1−エチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−フェニルアミノ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−(4−メトキシフェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−(4−(モルホリン−4−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−フェニルアミノ−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0022】
7−〔4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−エチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(3−(ジエチルアミノ)プロポキシ)フェニルアミノ〕−1−エチル−1,6−ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−〔4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ〕−1,6−ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−〔4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)フェニルアミノ〕−1,6−ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−(4−ピリジルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−メチル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−イソプロピル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−イソペンチル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0023】
1−シクロヘプチル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−メチル−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−イソプロピル−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−イソペンチル−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0024】
1−メチル−7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1−イソプロピル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1−イソペンチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−メチル−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0025】
1−イソプロピル−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−イソペンチル−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−(4−フルオロフェニルアミノ)−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−(4−フルオロフェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−(4−フルオロフェニルアミノ)−1−イソプロピル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−(4−フルオロフェニルアミノ)−1−イソペンチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0026】
1−シクロペンチル−7−(4−フルオロフェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−7−(4−フルオロフェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−7−(4−フルオロフェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−7−(4−フルオロフェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1−イソプロピル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1−イソペンチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0027】
1−シクロヘプチル−7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1−イソプロピル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1−イソペンチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0028】
1−メチル−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−イソプロピル−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−イソペンチル−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−メチル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−イソプロピル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0029】
1−イソペンチル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−メチル−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−イソプロピル−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−イソペンチル−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0030】
1−シクロヘキシル−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−メチル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−イソプロピル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−イソペンチル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0031】
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−メチル−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−イソプロピル−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−イソペンチル−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−メチル−7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0032】
1−エチル−7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1−イソペンチル−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−メチル−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−イソプロピル−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0033】
1−イソペンチル−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−(4−フルオロフェニルアミノ)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−(4−フルオロフェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−(4−フルオロフェニルアミノ)−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−(4−フルオロフェニルアミノ)−1−イソペンチル−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−7−(4−フルオロフェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0034】
1−シクロヘキシル−7−(4−フルオロフェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−7−(4−フルオロフェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−7−(4−フルオロフェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1−イソペンチル−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0035】
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1−イソペンチル−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−メチル−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0036】
1−エチル−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−イソプロピル−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−イソペンチル−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−メチル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−イソプロピル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0037】
1−イソペンチル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−メチル−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−イソプロピル−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−イソペンチル−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0038】
1−シクロヘキシル−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−1−メチル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−3−フルオロ−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−1−イソプロピル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−1−イソペンチル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−3−フルオロ−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−3−フルオロ−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−3−フルオロ−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0039】
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−3−フルオロ−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−1−メチル−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−3−フルオロ−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−1−イソプロピル−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−1−イソペンチル−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−3−フルオロ−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−3−フルオロ−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−3−フルオロ−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−3−フルオロ−7−{4−〔4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−1−メチル−7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0040】
1−エチル−3−フルオロ−7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1−イソプロピル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1−イソペンチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−3−フルオロ−7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−3−フルオロ−7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−3−フルオロ−7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−3−フルオロ−7−{4−〔4−(3−(ヒドロキシ)プロピル)ピペリジン−1−イル〕フェニルアミノ}−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−1−メチル−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−3−フルオロ−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−1−イソプロピル−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0041】
3−フルオロ−1−イソペンチル−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−3−フルオロ−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−3−フルオロ−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−3−フルオロ−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−3−フルオロ−7−(4−(ピラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−7−(4−フルオロフェニルアミノ)−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−3−フルオロ−7−(4−フルオロフェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−7−(4−フルオロフェニルアミノ)−1−イソプロピル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−7−(4−フルオロフェニルアミノ)−1−イソペンチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−3−フルオロ−7−(4−フルオロフェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0042】
1−シクロヘキシル−3−フルオロ−7−(4−フルオロフェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−3−フルオロ−7−(4−フルオロフェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−3−フルオロ−7−(4−フルオロフェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−3−フルオロ−7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1−イソプロピル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1−イソペンチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−3−フルオロ−7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−3−フルオロ−7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−3−フルオロ−7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0043】
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−3−フルオロ−7−〔4−(4−(ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−3−フルオロ−7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1−イソプロピル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1−イソペンチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−3−フルオロ−7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−3−フルオロ−7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−3−フルオロ−7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−3−フルオロ−7−〔4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−1−メチル−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0044】
1−エチル−3−フルオロ−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−1−イソプロピル−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−1−イソペンチル−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−3−フルオロ−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−3−フルオロ−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−3−フルオロ−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−3−フルオロ−7−〔4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−1−メチル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−3−フルオロ−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−1−イソプロピル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0045】
3−フルオロ−1−イソペンチル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−3−フルオロ−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘキシル−3−フルオロ−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−3−フルオロ−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−3−フルオロ−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−1−メチル−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−3−フルオロ−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−1−イソプロピル−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−1−イソペンチル−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロペンチル−3−フルオロ−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0046】
1−シクロヘキシル−3−フルオロ−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−シクロヘプチル−3−フルオロ−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2−イル−3−フルオロ−7−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−(4−フルオロ−3−メチルフェニルアミノ)−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−(4−エトキシフェニルアミノ)−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−(3−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−(4−(モルホリン−4−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔4−(2−(モルホリン−4−イル)エトキシ)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔4−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔4−(4−(メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0047】
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−〔3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−〔1,6〕ナフチリジン−7−イルアミノ〕−安息香酸;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔3−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
N−(2−{4−〔3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−〔1,6〕ナフチリジン−7−イルアミノ〕フェノキシ}エチル)−N−エチル−アセトアミド;
{4−〔3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−〔1,6〕ナフチリジン−7−イルアミノ〕フェニル}−酢酸;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−エチル−7−(4−フルオロ−3−メチルフェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0048】
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−(4−エトキシフェニルアミノ)−1−エチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−エチル−7−(3−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−エチル−7−(4−(モルホリン−4−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−エチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−エチル−7−〔4−(2−(モルホリン−4−イル)エトキシ)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−エチル−7−〔4−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−エチル−7−〔4−(4−(メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−エチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−〔3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−〔1,6〕ナフチリジン−7−イルアミノ〕−安息香酸;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔3−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−エチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
N−(2−{4−〔3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−〔1,6〕ナフチリジン−7−イルアミノ〕フェノキシ}エチル)−N−エチル−アセトアミド;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−エチル−7−(4−ピリジルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−エチル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
{4−〔3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−〔1,6〕ナフチリジン−7−イルアミノ〕フェニル}−酢酸;
【0049】
3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−7−〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−(4−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ)−3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−(4−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ)−3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(4−ピリジルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−7−(4−ピリジルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−7−〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−7−〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0050】
3−(2,6−ジメチル−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−7−〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−メチル−3−(2−メチル−3,5−ジメトキシフェニル)−7−〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジメチル−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−3−(2−メチル−3,5−ジメトキシフェニル)−7−〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ)−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ)−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−(4−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ)−1−メチル−3−(2−メチル−3,5−ジメトキシフェニル)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジメチル−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ)−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0051】
3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ)−1−エチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ)−1−エチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−(4−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ)−1−エチル−3−(2−メチル−3,5−ジメトキシフェニル)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−(4−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ)−3−(2,6−ジメチル−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−〔4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−〔4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−メチル−3−(2−メチル−3,5−ジメトキシフェニル)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジメチル−3,5−ジメトキシフェニル)−7−〔4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−〔4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−エチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−〔4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−エチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0052】
7−〔4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−エチル−3−(2−メチル−3,5−ジメトキシフェニル)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−3−(2,6−ジメチル−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−メチル−7−〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ〕−3−(2,3,5,6−テトラメチルフェニル)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ〕−3−(2,3,5,6−テトラメチルフェニル)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−(4−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ)−1−メチル−3−(2,3,5,6−テトラメチルフェニル)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−(4−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ)−1−エチル−3−(2,3,5,6−テトラメチルフェニル)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−エチル−3−(2,3,5,6−テトラメチルフェニル)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−メチル−3−(2,3,5,6−テトラメチルフェニル)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−メチル−7−〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ〕−3−フェニル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ〕−3−フェニル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
【0053】
7−(4−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ)−1−メチル−3−フェニル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−(4−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ)−1−エチル−3−フェニル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−エチル−3−フェニル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−メチル−3−フェニル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−メチル−3−(チオフェン−3−イル)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−エチル−3−(チオフェン−3−イル)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−〔4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−メチル−3−(チオフェン−2−イル)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
および
7−〔4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ〕−1−エチル−3−(チオフェン−2−イル)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン。
【0054】
式Iの化合物の一つの好ましい実施態様においては、----は存在しない。
他の好ましい実施態様においては、----は単一の結合である。
他の好ましい実施態様においては、R2は−CH2CH3である。
他の好ましい実施態様においては、R1は、
【化37】
(式中、アリールはフェニルであり、置換されたアリールは置換されたフェニルである)である。
【0055】
他の好ましい実施態様においては、R2は、−CH3、−CH2CH3、水素、
【化38】
である。
【0056】
他の好ましい実施態様においては、R5は、水素、
【化39】
である。
【0057】
他の好ましい実施態様においては、R1は、−NH2、−F、−NH−フェニル、−NH−置換されたフェニル、
【化40】
【0058】
【化41】
である。
【0059】
さらに好ましい実施態様においては、本発明は、式I
【化42】
〔式中、
----は、単一結合であるかまたは存在せず;
【0060】
R1は、−NH2、−F、−NH−フェニル、−NH−置換されたフェニル、
【化43】
【0061】
【化44】
であり;
【0062】
R2は、−CH3、−CH2CH3、水素、
【化45】
であり;そして
【0063】
R5は、水素、
【化46】
である〕
の化合物およびその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【0064】
また、本発明によれば、式Iの化合物の治療的に有効な量を癌を有する患者に投与することからなる癌の治療方法が提供される。
また、式Iの化合物の治療的に有効な量をアテローム性動脈硬化症を有するかまたはアテローム性動脈硬化症を有する危険のある患者に投与することからなるアテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法が提供される。
また、式Iの化合物の治療的に有効な量を再狭窄を有するかまたは再狭窄を有する危険のある患者に投与することからなる再狭窄を治療または予防する方法が提供される。
また、式Iの化合物の治療的に有効な量を乾癬を有する患者に投与することからなる乾癬の治療方法が提供される。
また、式Iの化合物のプロテインチロシンキナーゼ阻害量を、プロテインチロシンキナーゼ阻害を必要とする患者に投与することからなるプロテインチロシンキナーゼの阻害方法が提供される。
【0065】
プロテインチロシンキナーゼを阻害する方法の好ましい実施態様においては、プロテインチロシンキナーゼは、c−Srcである。
他の好ましい実施態様においては、プロテインチロシンキナーゼは、PDGFrである。
他の好ましい実施態様においては、プロテインチロシンキナーゼは、FGFrである。
また、式Iの化合物の細胞周期キナーゼ阻害量を細胞周期キナーゼ阻害を必要とする患者に投与することからなる細胞周期キナーゼの阻害方法が提供される。
細胞周期キナーゼを阻害する方法の好ましい実施態様においては、細胞周期キナーゼは、CDK4、CDK2またはCDK1である。
また、本発明によれば、式Iの化合物を含有する医薬組成物が提供される。
【0066】
【発明の詳述】
“アルキル”なる用語は、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素を意味する。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ブチル、第3ブチル、第2ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。
“ハロゲン”なる用語は、塩素、弗素、臭素および沃素を包含する。
“アルケニル”なる用語は、1個または2個以上の炭素−炭素二重結合を有する分枝鎖状または直鎖状の炭化水素を意味する。
“アリール”なる用語は、芳香族炭化水素を意味する。アリール基の代表的な例は、フェニルおよびナフチルを包含する。
“ヘテロ原子”なる用語は、酸素、窒素および硫黄を包含する。
“ヘテロアリール”なる用語は、芳香族炭化水素の1個または2個以上の炭素原子がヘテロ原子により置換されているアリール基を意味する。ヘテロアリール基の例は、限定するものではないが、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、フリル、ピラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリル、ナフチリジニルおよびイソキサゾリルを包含する。
“シクロアルキル”なる用語は、環状炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。記号“−”は、単一の結合を意味する。
【0067】
“患者”なる用語は、ヒトを包含するすべての動物を意味する。患者の例は、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジおよびブタを包含する。
“置換された”なる用語は、基有機基が1個または2個以上の置換分を有することを意味する。例えば置換されたアリールは、1個または2個以上の置換分を有するベンゼンのようなアリール基を意味する。置換分は、限定するものではないが、ハロゲン、C1〜C8アルキル、−CN、CF3、−NO2、−NH2、−NH−C1〜C8アルキル、−N(C1〜C8アルキル)2、−OC1〜C8アルキル、−OH、−C(=O)OH、または−C(=O)O−C1〜C6アルキルを包含する。
“複素環”なる用語は、1個または2個以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されているシクロアルキル基を意味する。複素環の例は、限定するものではないが、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルを包含する。
【0068】
“ビシクロアルキル”なる用語は、式
【化47】
(式中、それぞれのpは、独立して1〜4である)を有する環状炭化水素を意味する。
当業者は、癌、アテローム性動脈硬化症、乾癬、再狭窄を有するまたアテローム性動脈硬化症または再狭窄を有する危険のある患者を容易に確認することができる。例えば、再狭窄を有する危険のある患者は、限定するものではないが、バルーン血管形成術または他の血管手術操作をうけている患者を包含する。
【0069】
治療的に有効な量は、患者に投与したときに、疾患の症状を軽減する式Iの化合物の量である。
“癌”なる用語は、限定するものではないが、次の癌を包含する。
乳癌;
卵巣癌;
頚癌;
前立腺癌;
精巣癌;
食道癌;
膠芽腫;
神経芽腫
胃癌;
皮膚癌、ケラトアカントーマ;
肺癌、類表皮癌、大細胞癌、腺癌;
【0070】
骨癌;
結腸癌、腺癌、腺腫;
膵臓癌、腺癌;
甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状癌;
精上皮腫;
黒色腫;
肉腫;
膀胱癌;
肝臓癌および胆汁通路癌;
腎臓癌;
骨髄性疾患;
リンパ性疾患、ホジキン病、毛髪細胞癌;
口腔前庭および咽頭(経口)、***、舌、口、咽頭癌;
小腸癌;
結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌;
脳および中枢神経系癌;および
白血病。
【0071】
本発明の化合物は、単独でまたは医薬組成物の一部として患者に投与することができる。組成物は、経口的に、直腸的に、非経口的に(静脈内的に、筋肉内的にまたは皮下的に)、槽内的に、膣内的に、腹腔内的に、膀胱内的に、局所的に(粉末、軟膏または点滴剤)または口腔または鼻スプレーとして患者に投与することができる。
非経口的注射に適した組成物は、生理学的に許容し得る滅菌した水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液および滅菌した注射溶液または分散液に再構成される滅菌した粉末を包含する。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、これらの適当な混合物、植物油(例えばオリーブ油)および注射できる有機酸エステル、例えばオレイン酸エチルを包含する。適当な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングの使用によって、分散液の場合は必要な粒子の大きさの維持によっておよび界面活性剤の使用によって維持することができる。
【0072】
これらの組成物は、また、補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤およ分散剤を含有することもできる。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌剤および抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保することができる。また、等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含有させることが望ましい。注射用の医薬形態の延長された吸収は、吸収を遅延する剤、例えば、−ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって行うことができる。
経口的投与用の固体の使用形態はカプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を包含する。このような固体の使用形態においては、活性化合物を、少なくとも1種の不活性の慣用の賦形剤(または担体)、例えばクエン酸ナトリウムまたは燐酸二カルシウムまたは(a)充填剤または増量剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸、(b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アリグネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム、(c)保湿剤、例えばグリセロール、(d)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯またはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種の複合シリケートおよび炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えばペラフィン、(f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび−ステアリン酸グリセロール、(h)吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイトおよび(i)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、硫酸ラウリルナトリウムまたはこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合においては、使用形態は、また緩衝剤を含有することもできる。
【0073】
同様な型の固体の組成物は、また、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質−充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することもできる。
錠剤、糖剤、カプセル、ピルおよび顆粒のような固体の使用形態は、コーティングおよびシエル、例えばエンテリックコーティングおよび当該技術において公知のコーティングを使用して製造することができる。これらは、不透明化剤を含有することができ、遅延された方法で活性化合物を腸管のある部分に放出するような組成物であることもできる。使用することのできる封埋組成物の例は、重合体状物質およびワックスである。活性化合物は、また、適当である場合は、上述した賦形剤の1種または2種以上を使用して、シクロ−封入形態にすることができる。
経口投与用の液状の使用形態は、医薬的に許容し得る乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を包含する。液状の使用形態は、活性化合物のほかに、普通当該技術において使用される不活性の希釈剤、例えば水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、とうもろこし胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油および胡麻油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物などを含有することができる。
【0074】
このような不活性の希釈剤のほかに、組成物は、また、補助剤、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、風味剤および着香料を含有することができる。
懸濁液は、活性化合物のほかに、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微小結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントゴムまたはこれらの物質の混合物などを含有することができる。
直腸投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適当な非刺激性の賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって製造することのできる坐剤である。この坐剤は、常温では固体であるが体温では液体であり、従って直腸または腟腔で融解し、活性化合物を放出する。
本発明の化合物の局所的投与用の使用形態は、軟膏粉末、スプレーおよび吸入剤を包含する。活性化合物は、滅菌条件下において、生理学的に許容し得る担体および必要に応じて何れかの防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。眼科用処方、眼軟膏、粉末および溶液も、また、本発明の範囲に含まれるものとして企図される。
【0075】
本明細書において使用される“医薬的に許容し得る塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ”なる用語は、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等なしに患者の組織との接触に使用するのに適し、つり合った合理的な利点/危険比を有し、企図された使用に有効である健全な医薬的判断の範囲内にある本発明の化合物ならびに可能である場合は双性イオン形態の本発明の化合物のカルボキシレート塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを意味する。“塩”なる用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機酸または有機酸の付加塩を意味する。これらの塩は、反応系内において、化合物の最終の単離および精製中に、または別個に遊離塩基形態の精製された化合物を適当な有機酸または無機酸と反応させ、このようにして形成された塩を単離することによって製造することができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクトビオネートおよびラウリルホスホネート塩などを包含する。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどに基づく陽イオンならびに限定するものではないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを包含する非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミン陽イオンを含有することができる。(例えば、S. M. Berge等、“Pharmaceutical Salts" 、J. Pharm. Sci. 1977; 66: 1-19参照。これを参照として本明細書中に加入する)。
【0076】
本発明の化合物の医薬的に許容し得る非毒性のエステルの例は、C1〜C6アルキルエステル(アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状である)を包含する。許容し得るエステルは、また、C5〜C7シクロアルキルエステルならびに限定するものでないがベンジルのようなアリールアルキルエステルを包含する。C1〜C4アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用の方法によって製造することができる。
本発明の化合物の医薬的に許容し得る非毒性のアミドの例は、アンモニア、第一級C1〜C6アルキルアミンおよび第二級C1〜C6ジアルキルアミン(アルキル基は直鎖状または分枝鎖状である)から誘導されたアミドを包含する。第二級アミンの場合においては、アミンは、また、1個の窒素原子を含有する5−または6−員の複素環の形態にあることができる。アンモニア、C1〜C3アルキル第一級アミンおよびC1〜C2ジアルキル第二級アミンから誘導されたアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、慣用の方法によって製造することができる。
“プロドラッグ”なる用語は、生体内において、例えば血液中における加水分解によって急速に変換されて上記式のもとの化合物を与える化合物を意味する。十分な説明が、T. HiguchiおよびV. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A. C. S. Symposium Series のVol 14およびBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 1987に記載されている。これらの両方の文献を参照として本明細書中に加入する。
【0077】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどのような医薬的に許容し得る溶剤との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的に対して非溶媒和形態と均等であるとみなされる。
本発明の化合物は、化合物中に不斉中心の存在のために、異なる立体異性形態で存在することができる。化合物のすべての立体異性形態ならびにラセミ混合物を包含するその混合物は、本発明の一部を構成する。
本発明の化合物は、一日当たり約0.1〜1,000mgの範囲の使用レベルで患者に投与することができる。体重約70kgを有する正常なヒト成人に対して、一日につき体重1kg当たり約0.01〜100mgの範囲の使用量が好ましい。しかしながら、具体的な使用量は、変化させることができる。例えば、使用量は、患者の必要条件、治療される病態の程度および使用される化合物の薬理学的活性度を包含する多数の因子に依存する。特定の患者に対する最適の使用量の決定は当業者によく知られている。
さらに、本発明はコンビネートリアルケミストリーを包含する標準有機合成技術を使用してまたは代謝によるような生物学的方法によって製造された化合物を包含するものであることを意図する。
以下に記載する実施例は、本発明の特定の実施態様を説明することを意図するものであり、そして何れの点においても請求の範囲を包含する本明細書の範囲を限定することを意図するものではない。
【0078】
【実施例】
式Iの化合物は、以下のスキーム1に記載した方法によって製造することができる。
一般的合成
僅かに良好な収率(一般的に、0.5モル規模の反応に対して79%〜86%)で得られる以外は、報告〔W. J. Middleton、米国特許、Chem. Abstracts, 1957; 2,790,806 (51): p 14829; Carboni R. A., Coffman D. D., Howard E. G., J. Am. Chem. Soc., 1958; 80. 2838〕されているように、HBrの存在下におけるマロノニトリルの二量化は、2−ブロモ−3−シアノ−4,6−ジアミノピリジン(II)を与える。この中間体の水素化分解は、良好な収率(一般的に80%〜91%)で3−シアノ−4,6−ジアミノピリジン(III)を与える〔Metzger R., Oberdorfer J., Schwager C., Thielecke W., Boldt P., Liebigs Ann. Chem., 1980; 946-953〕。1997年4月15日発行の米国特許第5,620,981号に以前に記載されているようなラネーニッケル触媒を使用したギ酸および水の混合物中におけるシアノピリジンの次の水素添加は、重要な4,6−ジアノ−3−ピリジルカルボキシアルデヒド中間体(IV)を与える。この特許を参照として本明細書中に加入する。使用した触媒の等級によって、数日の反応にあたる新鮮な触媒の小量ずつの多数回の添加を使用することが好ましい。生成物は、有機溶剤、例えば酢酸エチルによる(濾過し、中和した)水溶液の多数回の抽出を遂行することによって、良好な収率(一般的に、70%)で単離、精製することができる。
【0079】
それから、またHawes等〔Hawes E. M., Gorecki D. K. J., J. Heterocycl. Chem. 1972; 9, 703〕により報告されている方法にならって、米国特許第5,620,981号に記載されているように、このアルデヒドを直接アリールアセトニトリルと縮合させて3−アリール−2,7−ジアミノ−1,6−ナフチリジン(VI)を得る。この反応は、一般に沸騰アルコール(好ましくは2−エトキシエタノール)中において、そして反応系内におけるアルコール溶剤に対するナトリウム金属または水素化ナトリウムの添加によって形成することのできるアルコキシド塩基(好ましくはナトリウム2−エトキシエトキシド)の存在下において達成される。最小量の溶剤における1当量より僅かに過剰のアリールアセトニトリルおよび触媒量の塩基(好ましくは0.4当量)の使用が反応を完了するのに十分であるが、良好な収率(74%〜81%)は、ニトリルおよび塩基の2当量を使用して得ることができる。所望の生成物は、固体の支持体(好ましくはシリカゲル)上のクロマトグラフィー処理によって、試薬誘導された物質および少量の副生成物から分離することができる。この副生成物は、ニトリルそれ自体を含む縮合反応から得られる7−アミノ−2−(アリールメチル)ピリド〔4,3−d〕ピリミジン(V)である。
【0080】
3−アリール−2,7−ジアミノ−1,6−ナフチリジンは、以前に記載されている方法〔Rewcastle G. W., Palmer B. O., Thompson A. M., Bridges A. J., Cody D. R., Zhou H., Fry D. J., McMichael A., Denny W. A., J. Med. Chem. 1996; 39, 1823〕にならって、低温度(−5℃または−5℃以下)で数日間の大過剰(8当量まで)の固体の亜硝酸ナトリウムを使用した50%水性弗化硼素酸中におけるジアゾ化反応によって、合理的な収率(一般的に、50%〜60%)で3−アリール−7−フルオロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(VII)に変換することができる。この反応からの生成物は、無機塩基(好ましくは炭酸ナトリウム)による注意深い低温度の中和後の有機溶剤(好ましくは酢酸エチル)中への抽出それからクロマトグラフィーによるジオン副生成物(VIII)からの分離によって得られる。このナフチリジン−2−オン中間体は、0〜20℃で適当な無水の非反応性溶剤(好ましくはジメチルホルムアミド)中で塩基(好ましくは水素化ナトリウム)の存在下において沃化アルキルで処理することによって、高収率でN−アルキル化することができる。競合O−アルキル化からの少量の副生成物(X)も得られ、クロマトグラフィーによって分離される。得られた1−アルキル−3−アリール−7−フルオロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(IX)は、有用な反応性中間体である。この中間体は、適当な溶剤(好ましくは2−ペンタノールまたはガス状アミンの場合においては適当な耐圧容器を使用して2−プロパノール)中で脂肪族アミンとまたはある種の適性なアリールアミンと90〜175℃の温度で30分〜3日間直接反応させて、R5がアリール基であり、点線が単一の結合である式Iの化合物を得る。または、別法として、同じフルオロ中間体を、−78〜20℃で3日までの時間適当な無水の非反応性溶剤(好ましくはテトラヒドロフラン)中において、アリールアミノのリチウムアニオンで処理して、式Iの化合物を得ることができる。これらの化合物は、一般に、シリカゲルおよび/またはアルミナ上のクロマトグラフィーおよび適当な溶剤からの結晶化によって精製される。
【0081】
【化48】
【0082】
式Iの化合物は、また、以下のスキーム2に記載した方法によって製造することもできる。
重要な4,6−ジアミノ−3−ピリジルカルボキシアルデヒド(IV)を、安定化されたホスホラン、または塩基の存在下においてホスホネートエステル、または何れかの他のWittigまたはHorner-Emmons試薬と反応させて、相当する不飽和エステルを得ることができる。得られた二重結合は、トランス、シスまたはこれらの両方の混合物であることができる。例えば、還流温度における1,4−ジオキサン中での4,6−ジアミノ−3−ピリジルカルボキシアルデヒドと過剰な量の安定化されたホスホラン(カルボキシメチレン)トリフェニルホスホランとの反応は、主にまたはある場合においてはもっぱら、トランスの不飽和のエチルエステル(XI)を与える。塩基で処理することによって、閉環が起こり所望の7−アミノ−1,6−ナフチリジン−2−オン(XII)が得られる。この反応は、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−7−エン 1〜10当量の存在下で溶剤として第三級アミン、例えばトリエチルアミンまたは好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミンを使用して実施することができる。反応は、上昇した温度で実施され、普通2〜24時間で完了する。また別法として、4,6−ジアミノ−3−ピリジルカルボキシアルデヒドを、強解離塩基(Tetrahedron Lett., 1983: 4405)を使用してホスホネートエステル、例えばビス(2,2,2−トリフルオロエチル)(メトキシカルボニルメチル)−ホスホネートと反応させて、もっぱらではないが、主にシスの不飽和のエステルを得ることができる。上述した条件下で塩基で処理することによって、閉環が起こる。
【0083】
ナフチリジン−2−オン中間体(XII)は、0〜20℃で適当な無水の非反応性溶剤(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド)中で塩基(好ましくは水素化ナトリウム)の存在下において沃化アルキルで処理することによって、好収率でN−アルキル化することができる。競合O−アルキル化からの少量の生成物(XIV)も得られ、クロマトグラフィーによって除去される。得られた1−アルキル−7−アミノ−1,6−ナフチリジン−2−オン(XIII)は、低温度(−5℃または−5℃以下)で数時間の過剰の固体の亜硝酸ナトリウムを使用した50%水性弗化硼素酸中におけるジアゾ化反応によって、合理的な収率(一般的に、50%〜60%)で1−アルキル−7−フルオロ−1,6−ナフチリジン−2−オン(XV)に変換することができる。この反応からの生成物は、無機塩基(好ましくは炭酸ナトリウム)による注意深い低温度中和後の有機溶剤(好ましくは酢酸エチル)への抽出、それからクロマトグラフィーによる精製によって得られる。
1−アルキル−7−フルオロ−1,6−ナフチリジン−2−オン(XV)は、適当な溶剤(好ましくは、2−ペンタノールまたはガス状アミンの場合においては適当な耐圧容器を使用して2−プロパノール)中で脂肪族アミンとまたはある種の適正なアリールアミンと90〜175℃の温度で30分〜3日間直接反応させて、R5が水素であり、点線が単一の結合である式Iの化合物を得ることができる。また、別法として、中間体(XV)を−78〜20℃で3日までの時間適当な無水の非反応性溶剤(好ましくはテトラヒドロフラン)中でアリールアミンのリチウムアニオンで処理して、式Iの化合物を得ることができる。これらの化合物は、一般に、シリカゲルおよび/またはアルミナ上のクロマトグラフィー、次いで適当な溶剤からの結晶化によって、精製される。それから式Iの化合物は、標準の還元方法によって、R5が水素であり、点線が存在しない式Iのジヒドロ同族体に変換することができる。好ましい方法は、標準触媒、例えばパラゾウム付炭素またはラネーニッケルを使用した触媒水素添加を使用することである。低級アルコール、エーテルおよび低級アルキルアミドを包含するある範囲の溶剤がこの変換に使用される。この変換は、また、ある範囲の温度および圧力にわたって実施することができる。
【0084】
【化49】
【0085】
実施例A
7−アミノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
試験1
無水のHBr(49g、0.60モル)を、0℃のマロノニトリル(37.5g、0.57モル)およびトルエン(800ml)の撹拌混合物に加え、得られた混合物を、20℃で16時間、還流下で2時間撹拌した。得られた溶液を、0℃に冷却し、固体を濾過によって集め、オーブン乾燥させた。それから、この物質を水(1l)に溶解し、溶液を40%NaOHで中和して粗製の2−ブロモ−3−シアノ−4,6−ジアミノピリジン(II)(51.8g、86%)を得た。融点(水)215.5〜218.5℃〔W. J. Middleton, 米国特許、 Chem. Abstoracts, 1957; 2,790,806 (51): P 14829は融点(EtOH) 255℃を記録し; Carboni R. A., Coffman D. D., Howard E. G., J. Am. Chem. Soc., 1958; 80: 2838は融点260〜265℃(分解)を記録している〕。
1H NMR〔(CD3)2SO〕 δ 6.66, 6.54 (2 br s, 2×2H, 2NH2), 5.60 (s, 1H, H-5)
13C NMR δ 160.66, 157.46 (2s, C-4, 6), 143.73 (s, C-2), 117.00 (s, CN), 86.37 (d, C-5), 85.31 (s, C-3)
【0086】
試験2
無水のHBr(90g、1.11モル)を、0℃の1,2−ジクロロエタン(500ml)を含有するパール反応器中で凝縮させた。マロノニトリル(40.0g、0.605モル)を加え、反応器を密閉し、得られた混合物を100℃で16時間振盪した。溶液を0℃に冷却し、固体を濾過によつて集め、水(150ml)に懸濁した。水性懸濁液を濃水性水酸化アンモニアでpH9に調節し、2時間撹拌し、濾過した。集めた固体を水でよく洗浄し、乾燥させて2−ブロモ−3−シアノ−4,6−ジアミノピリジン(II)(42.4g、60%)を得た。融点(水)215.5〜218.5℃〔W. J. Middleton、 米国特許、 Chem. Abstracts, 1957; 2,790,806 (51): P 14829は、融点(EtOH) 255℃を記録し;Carboni R. A. Coffman D. D., Howard E. G., J. Am. Chem. Soc., 1958; 80: 2838は、融点260〜265℃(分解)を記録している〕。スペクトルデータは、試験1において観察されたものと同じであった。
【0087】
THF(テトラヒドロフラン)(130ml)およびMeOH(メタノール)(70ml)中の(II)(15.1g、0.071モル)、KOAc(7.0g、0.071モル)および5%Pd/C(4g)の溶液を、7日間水素添加(55psi/20℃)した。得られた溶液をセライトを通して濾過し、THF/MeOHで洗浄し、溶剤を減圧下で除去した。残留物を稀HClに溶解し、溶液を40%NaOHおよび過剰のNa2CO3で中和して3−シアノ−4,6−ジアミノピリジン(III)(6.58g、69%)を得た。融点(水)197〜198℃〔Metzger R., Oberdorfer J., Schwager C., Thielecke W., Boldt P., Liebig Ann. Chem., 1980; 946-953は、融点(ベンゼン)205℃を記録している〕。
1H NMR〔(CD3)2SO〕 δ 7.91 (s, 1H, H-2), 6.26, 6.24 (2 br s, 2×2H, 2NH2), 5.63 (s, 1H, H-5)
13C NMR δ 161.98, 155.48 (2s, C-4,6), 153.86 (d, C-2), 118.10 (s, CN), 87.71 (d, C-5), 83.34 (s, C-3)
【0088】
EtOAc(4×200ml)による残留液体の抽出は、追加の(III)(2.1g、22%)を与えた。
99%ギ酸(150ml)および水(40ml)中の(III)(5.00g、37.3ミリモル)および新しく製造されたW−7ラネーニッケル(無水のEtOH〔エタノール〕中の湿潤触媒120mg)の溶液を、2日間水素添加(60psi/20℃)した。新鮮な触媒(130mg)を加え、反応を5日間つづけ、さらに触媒(207mg)を加え、反応を2日間つづけた。得られた溶液をセライトを通して濾過し、ギ酸で洗浄し、溶剤を減圧下で除去した。残留物を水(150ml)でうすめ、過剰のNa2CO3を加え、溶液をEtOAc(酢酸エチル)(15×100ml)で抽出した。溶剤を除去して固体(3.65g、71%)を得、これを直接使用した。溶離剤として1〜3% MeOH/CHCl3を使用した中性アルミナ上の試料のクロマトグラフィー処理によって、4,6−ジアミノ−3−ピリジルカルボキシアルデヒド(IV)を得た。融点(MeOH/CHCl3/石油エーテル)343℃。
1H NMR〔(CD3)2SO〕 δ 9.48 (s, 1H, CHO), 8.04 (s, 1H, H-2), 7.12, 6.46 (2 br s, 2×2H, 2NH2), 5.55 (s, 1H, H-5)
13C NMR δ 190.27 (d, CHO), 162.34 (s, C-4 or 6), 159.77 (d, C-2), 155.14 (s, C-4 or 6), 110.45 (s, C-3), 86.98 (d, C-5)
分析値:C6H7N3OHClに対する
計算値:C 41.5; H 4.7; N 24.2%
実測値:C 41.5; H 4.6; N 24.1%
【0089】
2−エトキシエタノール(1.3ml)の溶解したナトリウム(31.5mg、1.37ミリモル)の溶液に、2.6−ジクロロフェニルアセトニトリル(0.70g、3.76ミリモル)および(IV)(467mg、3.41ミリモル)を加え、混合物を還流下で2時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を水性NaHCO3(50ml)でうすめ、EtOAc(5×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として0〜0.5%MeOH/CHCl3を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、はじめに7−アミノ−2−〔(2.6−ジクロロフエニル)メチル〕ピリド〔4,3−d〕ピリミジン(V)(61mg、6%)を得た。融点(MeOH/CHCl3/石油エーテル)205〜206℃。
1H NMR〔(CD3)2SO〕 δ 9.12, 8.93 (2s, 2H, H-4,5), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2H, H-3´,5´), 7.35 (dd, J=8.5, 7.7 Hz, 1H, H-4´), 6.91 (br s, 2H, NH2), 6.36 (s, 1H, H-8), 4.55 (s, 2H, CH2)
13C NMR δ 166.88 (s, C-2), 162.45 (s, C-7), 160.45 (d, C-4), 154.27 (d, C-5), 153.96 (s, C-8a), 135.64 (s, 2C, C-2´,6´), 134.12 (s, C-1´), 129.23 (d, C-4´), 128.22 (d, 2C, C-3´,5´), 112.88 (s, C-4a), 95.01 (d, C-8), 40.86 (t, CH2)
分析値:C14H10Cl2N4に対する
計算値:C 55.1; H 3.3; N 18.4%
実測値:C 55.2; H 3.0; N 18.6%
【0090】
さらに0.5〜3%MeOH/CHCl3による溶離は、2,7−ジアミノ−3−(2.6−ジクロロフエニル)−〔1,6〕ナフチリジン(VI)(708g、68%)を与えた。融点(CH2Cl3/石油エーテル)218〜219℃。
1H NMR〔(CD3)2SO〕 δ 8.40 (s, 1H, H-5), 7.59 (d, J=7.8 Hz, 2H, H-3´,5´), 7.59 (s, 1H, H-4), 7.46 (dd, J=8.7, 7.4 Hz, 1H, H-4´), 6.29 (s, 1H, H-8), 6.26, 5.94 (2 br s, 2×2H, 2NH2)
13C NMR δ 159.84, 157.68 (2s, C-2,7), 153.27 (s, C-8a), 150.40 (d, C-5), 136.91 (d, C-4), 135.26 (s, 2C, C-2´,6´), 134.52 (s, C-1´), 130.61 (d, C-4´), 128.48 (d, 2C, C-3´,5´), 116.30, 112.72 (2s, C-3,4a), 95.43 (d, C-8)
分析値:C14H10Cl2N4に対する
計算値:C 55.1; H 3.3; N 18.4%
実測値:C 55.3; H 3.5; N 18.0%
【0091】
他の条件。2−エトキシエタノール(7.0ml)に溶解したナトリウム(169mg、7.35ミリモル)の溶液に、2,6−ジクロロフェニルアセトニトリル(1.40g、7.53ミリモル)および(IV)(502mg、3.66ミリモル)を加え、混合物を還流下で30分撹拌した。得られた溶液を、水性NaHCO3(50ml)でうすめ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤として2〜3%MeOH/CH2CH2を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、はじめに混合フラクションを得た。これは、CHCl3/石油エーテルからの結晶化によって、2,6−ジクロロフェニルアセトアミド(165mg)を与えた。融点(MeOH/CH2Cl2)211.5〜213℃。
1H NMR〔(CD3)2SO〕 δ 7.53 (br s, 1H, NH), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 2H, H-3,5), 7.30 (dd, J=8.5, 7.6 Hz, 1H, H-4), 7.02 (br s, 1H, NH), 3.77 (s, 2H, CH2)
13C NMR δ 169.60 (s, CONH2), 135.56 (s, 2C, C-2,6), 132.67 (s, C-1), 129.22 (d, C-4), 128.09 (d, 2C, C-3,5), 37.31 (t, CH2)
分析値:C8H7Cl2NOに対する
計算値:C 47.1; H 3.4; N 6.9%
実測値:C 47.3; H 3.5; N 7.1%
【0092】
さらに、液体の結晶化によって、(V)(42mg、4%)を得た。さらに、4〜4.5%MeOH/CH2Cl2によるカラムの溶離によって、(VI)(920mg、82%)を得た。
−5℃の50%HBF4(75ml)中の(VI)(1.55g、5.08ミリモル)の懸濁液を、固体のNaCO2(3.0g、43.5ミリモル、5時間にわたって小量ずつ加えた)で処理し、それから−20℃に5日間保持した。得た混合物を、温度を−10℃以下に保持しながら固体のNaCO3/氷で中和し、EtOAc(4×150ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として1〜2%MeOH/CH2Cl2を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(VII)(0.91g、58%)を得た。融点(CH2Cl2/石油エーテル)254.5〜255.5℃。
1H NMR〔(CD3)2SO〕 δ 12.54 (br s, 1H, NH), 8.66 (s, 1H, H-5), 8.13 (s, 1H, H-4), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.49 (dd, J=8.8,7.4 Hz, 1H, H-4′), 6.89 (s, 1H, H-8)
13C NMR δ 163.55 (d, JC-F=234 Hz, C-7), 159.77 (s, C-2), 148.95 (dd, JC-F=19 Hz, C-5), 147.69 (d, JC-F=12 HZ, C-8a), 138.13 (d, C-4), 134.51 (s, 2C, C-2′,6′), 133.51 (s, C-1′), 130.85 (d, C-4′), 129.61 (d, JC-F=2.5 Hz, C-3), 128.08 (d, 2C, C-3,′5′), 114.34 (d, JC-F=2.5 Hz, C-4a), 92.95 (dd, JC-F=42 Hz, C-8)
分析値:C14H7Cl2FN2Oに対する
計算値:C 54.4; H 2.3; N 9.1; F 6.2%
実測値:C 54.0; H 2.0; N 9.2; F 6.1%
【0093】
さらに、10〜12%MeOH/CH2Cl2/で溶離して、3−(2,6−ジクロロフェニル)−1H,6H−〔1,6〕ナフチリジン−2,7−ジオン(VIII)(0.45g、29%)を得た。融点(MeOH/CHCl3)363〜369℃(分解)。
1H NMR〔(CD3)2SO〕 δ 12.07, 11.55 (2 br s, 2H, 2NH), 8.10 (s, 1H, H-5), 7.67 (s, 1H, H-4), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.44 (dd, J=8.8,7.5 Hz, 1H, H-4′), 5.90 (s, 1H, H-8)
13C NMR δ 161.84, 160.38 (2 s, C-2,7), 147.87 (s, C-8a), 139.65 (br d, C-5), 138.60 (d, C-4), 134.90 (s, 2C, C-2′,6′), 133.90 (s, C-1′), 130.50 (d, C-4′), 127.97 (d, 2C, C-3′,5′), 124.18 (s, C-3), 105.09 (s, C-4a), 95.50 (d, C-8)
分析値:C14H8Cl2N2O2に対する
計算値:C 54.7; H 2.6; N 9.1%
実測値:C 54.6; H 2.5; N 9.0%
【0094】
0℃の乾燥DMF(50ml)中の(VII)(2.00g、6.47ミリモル)の撹拌溶液に、60%NaH(0.31g、7.75ミリモル)次いでMeI(0.48ml、8.03ミリモル)を加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を水性NaHCO3(100ml)でうすめ、EtOAc(3×150ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として3.3%石油エーテル/CH2Cl2を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、はじめに3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロ−2−メトキシ〔1,6〕ナフチリジン(X、R2はメチルである)(39mg、2%)を得た。融点(CH2Cl2/石油エーテル)165〜165.5℃。
1H NMR〔(CD3)2SO〕 δ 9.05 (s, 1H, H-5), 8.51 (s, 1H, H-4), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.53 (dd, J=8.6, 7.6 Hz, 1H, H-4′), 7.49 (s, 1H, H-8), 4.02 (s, 3H, OCH3)
13C NMR δ 163.68 (d, JC-F=234 Hz, C-7), 162.59 (s, C-2), 152.93 (d, JC-F=13 Hz, C-8a), 150.80 (dd, JC-F=18 Hz, C-5), 139.53 (d, C-4), 134.33 (s, 2C, C-2′,6′), 133.02 (s, C-1′), 131.11 (d, C-4′), 128.27 (d, 2C, C-3′,5′), 122.19 (d, JC-F=2.4 Hz, C-3), 119.46 (d, JC-F=3.0 Hz, C-4a), 102.52 (dd, JC-F=37 Hz, C-8), 54.58 (q, OCH3)
分析値:C15H9Cl2FN2Oに対する
計算値:C 55.8; H 2.8; N 8.7%
実測値:C 55.8; H 3.0; N 8.5%
【0095】
さらに、CH2Cl2で溶離して、3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロ−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(IX、R2はメチルである)(1.88g、90%)を得た。融点(CH2Cl2/石油エーテル)201〜203℃。
1H NMR〔(CD3)2SO〕 δ 8.70 (s, 1H, H-5), 8.16 (s, 1H, H-4), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.50 (dd, J=8.7, 7.3 Hz, 1H, H-4′), 7.38 (s, 1H, H-8), 3.66 (s, 3H, NCH3)
13C NMR δ 164.21 (d, JC-F=234 Hz, C-7), 159.23 (s, C-2), 149.16 (dd, JC-F=19 Hz, C-5), 148.57 (d, JC-F=12 Hz, C-8a), 137.48 (d, C-4), 134.47 (s, 2C, C-2′,6′), 133.85 (s, C-1´), 130.88 (d, C-4´), 128.51 (d, JC-F=2.7 Hz, C-3), 128.11 (d, 2C, C-3´,5´), 114.64 (d, JC-F=3.0 Hz, C-4a), 93.91 (dd, JC-F=43 Hz, C-8), 29.90 (q, NCH3)
分析値:C15H9Cl2FN2Oに対する
計算値:C 55.8; H 2.8; N 8.7; F 5.9%
実測値:C 55.8; H 2.5; N 8.5; F 5.9%
【0096】
2−プロパノール(30ml)中の(IX)(R2はメチルである)(80mg、0.25ミリモル)および25%水酸化アンモニウム(5.0ml、66ミリモル)の溶液をアンモニア(ガス)で飽和し、耐圧容器中で170℃で3日間撹拌した。溶剤を除去し、それから残留物を水性Na2CO3(50ml)でうすめ、CH2Cl2(3×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として1〜2%MeOH/CH2Cl2を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、7−アミノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(70mg、88%)を得た。融点239〜240℃。
1H NMR〔(CD3)2SO〕 δ 8.37 (s, 1H, H-5), 7.76 (s, 1H, H-4), 7.56 (d, J=8.2 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.43 (dd, J=8.7, 7.4 Hz, 1H, H-4′), 6.65 (br s, 2H, NH2), 6.30 (s, 1H, H-8), 3.49 (s, 3H, NCH3)
13C NMR δ 161.24, 159.76 (2s, C-2,7), 150.91 (d, C-5), 146.26 (s, C-8a), 138.32 (d, C-4), 135.07 (s, 2C, C-2′,6′), 135.03 (s, C-1′), 130.23 (d, C-4′), 127.96 (d, 2C, C-3′,5′), 122.19 (s, C-3), 108.18 (s, C-4a), 88.28 (d, C-8), 28.76 (q, NCH3)
分析値:C15H11Cl2N3Oに対する
計算値:C 56.3; H 3.5; N 13.1%
実測値:C 56.1; H 3.3; N 13.1%
【0097】
実施例B
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−メチルアミノ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
2−プロパノール(30ml)中の(IX)(R2はメチルである)(103mg、0.32ミリモル)および40%水性メチルアミン(5.0ml、58ミリモル)の溶液を、耐圧容器中において100℃で5時間撹拌した。溶剤を除去し、残留物を水性Na2CO3(50ml)でうすめ、CH2Cl2(3×50ml)で抽出した。溶剤を除去して、3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−メチルアミノ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(103mg、97%)を得た。融点(CH2Cl2/石油エーテル)252〜253.5℃。
1H NMR〔(CD3)2SO〕 δ 8.42 (s, 1H, H-5), 7.76 (s, 1H, H-4), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.43 (dd, J=8.7, 7.3 Hz, 1H, H-4′), 7.15 (br q, J=4.8 Hz, 1H, NHCH3), 6.20 (s, 1H, H-8), 3.53 (s, 3H, NCH3), 2.88 (d, J=4.9 Hz, 3H, NHCH3)
13C NMR δ 160.76, 159.77 (2s, C-2,7), 150.71 (d, C-5), 146.15 (s, C-8a), 138.32 (d, C-4), 135.05 (s, 2C, C-2′,6′), 135.04 (s, C-1′), 130.19 (d, C-4′), 127.93 (d, 2C, C-3′,5′), 122.03 (s, C-3), 108.03 (s, C-4a), 86.98 (br d, C-8), 28.82, 28.23 (2q, 2NCH3)
分析値:C16H13Cl2N3Oに対する
計算値:C 57.5; H 3.9; N 12.6%
実施例:C 57.5; H 4.0; N 12.6%
【0098】
実施例C
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−ジメチルアミノ−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
2−プロパノール(50ml)中の(IX)(R2はメチルである)(102mg、0.32ミリモル)および40%水性ジメチルアミン(5.0ml、40ミリモル)の溶液を、耐圧容器中において90℃で30分撹拌した。溶剤を除去し、残留物を水性Na2CO3(50ml)でうすめ、EtOAc(4×50ml)で抽出した。溶剤を除去して、3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−ジメチルアミノ−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(107mg、97%)を得た。融点(CH2Cl2/石油エーテル)265〜266℃。
1H NMR (CDCl3) δ 8.40 (s, 1H, H-5), 7.54 (s, 1H, H-4), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.24 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H, H-4′), 6.09 (s, 1H, H-8), 3.67 (s, 3H, NCH3), 3.22 (s, 6H, N(CH3)2)
13C NMR δ 160.90, 160.02 (2s, C-2,7), 150.15 (d, C-5), 146.95 (s, C-8a), 138.29 (d, C-4), 135.88 (s, 2C, C-2′,6′), 135.01 (s, C-1′), 129.48 (d, C-4′), 127.91 (d, 2C, C-3′,5′), 123.80 (s, C-3), 108.33 (s, C-4a), 86.64 (d, C-8), 38.40 (q, 2C, N(CH3)2), 29.27 (q, NCH3)
分析値:C17H15Cl2N3Oに対する
計算値:C 58.6; H 4.3; N 12.1%
実測値:C 58.9; H 4.2; N 12.4%
【0099】
実施例D
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔2−(ジエチルアミノ)エチルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
2−ペンタノール(10ml)中の(IX)(R2はメチルである)(101mg、0.31ミリモル)およびN,N−ジエチルエチレンジアミン(0.45ml、3.21ミリモル)の溶液を、115℃で15時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を、水性Na2CO3(50ml)でうすめ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として0.3%Et3Nを含有する2%MeOH/CH2Cl2を使用しシリカゲル上のクロマトグラフィー処理して、粗製生成物を得た。これを水性Na2CO3で処理し、CH2Cl2(4×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を溶離剤として0.25〜0.3%MeOH/CH2Cl2を使用しアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔2−(ジエチルアミノ)エチルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(81mg、62%)を得た。融点(ヘキサン/Et2O)100〜102℃。
1H NMR (CDCl3) δ 8.34 (s, 1H, H-5), 7.52 (s, 1H, H-4), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.24 (dd, J=8.5, 7.7 Hz, 1H, H-4′), 6.07 (s, 1H, H-8), 5.67 (br s, 1H, NH), 3.65 (s, 3H, NCH3), 3.38 (q, J=5.6 Hz, 2H, NHCH2), 2.75 (t, J=6.0 Hz, 2H, NCH2), 2.60 (q, J=7.1 Hz, 4H, N(CH2)2), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 6H, 2CH3)
13C NMR δ 160.80, 159.93 (2s, C-2,7), 150.77 (d, C-5), 147.16 (s, C-8a), 138.31 (d, C-4), 135.86 (s, 2C, C-2′,6′), 134.91 (s, C-1′), 129.51 (d, C-4′), 127.92 (d, 2C, C-3′,5′), 123.98 (s, C-3), 109.27 (s, C-4a), 87.23 (d, C-8), 51.16 (t, NCH2), 46.53(t, 2C, N(CH2)2), 39.76 (t, NCH2), 29.37 (q, NCH3), 11.69 (q, 2C, 2CH3)
分析値:C21H24Cl2N4Oに対する
計算値:C 60.2; H 5.8; N 13.4%
実測値:C 60.1; H 5.6; N 13.2%
【0100】
実施例E
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔3−(ジエチルアミノ)プロピルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
2−ペンタノール(10ml)中の(IX)(R2はメチルである)(101mg、0.31ミリモル)および3−(ジエチルアミノ)プロピルアミン(0.50ml、3.18ミリモル)の溶液を、還流下で17時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を水性Na2CO2(50ml)でうすめ、EtOAc(4×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として0.3%Et3Nを含有する2〜4%MeOH/CH2Cl3を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、粗製生成物を得た。これを水性Na2CO3で処理し、CH2Cl2(3×50ml)で抽出した。3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔3−(ジエチルアミノ)プロピルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(127mg、94%)を得た。融点(CH2Cl2/石油エーテル)118〜120℃。
1H NMR (CDCl3) δ 8.33 (s, 1H, H-5), 7.51 (s, 1H, H-4), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.24 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H, H-4′), 6.36 (br s, 1H, NH), 6.01 (s, 1H, H-8), 3.64 (s, 3H, NCH3), 3.43 (td, J=6.1,5.3 Hz, 2H, NHCH2), 2.60 (t, J=6.3 Hz, 2H, NCH2), 2.57 (q, J=7.1 Hz, 4H, N(CH2)2), 1.83 (pentet, J=6.3 Hz, 2H, CH2), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 6H, 2CH3)
13C NMR δ 160.82, 160.05 (2s, C-2,7), 150.87 (d, C-5), 147.14 (s, C-8a), 138.36 (d, C-4), 135.88 (s, 2C, C-2′,6′), 134.96 (s, C-1′), 129.48 (d, C-4′), 127.91 (d, 2C, C-3′,5′), 123.72 (s, C-3), 109.11 (s, C-4a), 86.65 (d, C-8), 51.87 (t, NCH2), 47.01 (t, 2C, N(CH2)2), 42.34 (t, NCH2), 29.32 (q, NCH3), 25.95 (t, CH2), 11.81 (q, 2C, 2CH3)
分析値:C22H26Cl2N4Oに対する
計算値:C 61.0; H 6.1; N 12.9%
実測値:C 61.0; H 5.9; N 12.8%
【0101】
実施例F
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔4−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
2−ペンタノール(10ml)中の(IX)(R2はメチルである)(104mg、0.32ミリモル)および4−(ジエチルアミノ)ブチルアミン(0.51ml、3.54ミリモル)の溶液を、還流下で1日撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を、水性Na2CO3(50ml)でうすめ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として0.3%Et3Nを含有する2〜5%MeOH/CH2Cl2を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、粗製生成物を得、これを水性Na2CO3で処理し、CH2Cl2(4×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として0.5〜1%MeOH/CH2Cl2を使用しアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔4−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(125mg、87%)を得た。融点(ペンタン)123〜124.5℃。
1H NMR (CDCl3) δ 8.32 (s, 1H, H-5), 7.52 (s, 1H, H-4), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.24 (dd, J=8.5, 7.6 Hz, 1H, H-4′), 6.03 (s, 1H, H-8), 5.59 (br s, 1H, NH), 3.64 (s, 3H, NCH3), 3.35 (td, J=6.5,4.6 Hz, 2H, NHCH2), 2.56 (q, J=7.2 Hz, 4H, N(CH2)2), 2.49 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH2), 1.74 (pentet, J=7.0 Hz, 2H, CH2), 1.62 (pentet, J=7.0Hz, 2H, CH2), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 6H, 2CH3)
13C NMR δ 160.81, 159.92 (2s, C-2,7), 150.80 (d, C-5), 147.17 (s, C-8a), 138.32 (d, C-4), 135.86 (s, 2C, C-2′,6′), 134.92 (s, C-1′), 129.51 (d, C-4′), 127.91 (d, 2C, C-3′,5′), 123.89 (s, C-3), 109.21 (s, C-4a), 86.72 (d, C-8), 52.57 (t, NCH2), 46.69 (t, 2C, N(CH2)2), 42.47 (t, NCH2), 29.34(q, NCH3), 27.37, 24.91 (2t, 2CH2), 11.47(q, 2C, 2CH3)
分析値:C23H28Cl2N4Oに対する
計算値:C 61.8; H 6.3; N 12.5%
実測値:C 61.6; H 6.5; N 12.4%
【0102】
実施例G
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔5−(ジエチルアミノ)ペンチルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
2−ペンタノール(10ml)中の(IX)(R2はメチルである)(94mg、0.29リモル)および5−(ジエチルアミノ)ペンチルアミン(約90%の0.52ml、2.96ミリモル)の溶液を、還流下で18時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を、水性Na2CO3(50ml)でうすめ、EtOAc(4×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として0.3%Et3Nを含有する1〜2%MeOH/CH2Cl2を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、粗製生成物を得た、これを水性Na2CO3で処理し、CH2Cl2(4×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として1%EtOH/CHCl3を使用しアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔5−(ジエチルアミノ)ペンチルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(125mg、93%)を得た。フォーム状物質。
1H NMR (CDCl3) δ 8.32 (s, 1H, H-5), 7.52 (s, 1H, H-4), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.24 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H, H-4′), 6.04 (s, 1H, H-8), 5.06 (br t, J=5.4 Hz, 1H, NHCH2), 3.65 (s, 3H, NCH3), 3.34 (td, J=6.9,5.7 Hz, 2H, NHCH2), 2.53 (q, J=7.2 Hz, 4H, N(CH2)2), 2.44 (t, J=7.4 Hz, 2H, NCH2), 1.73 (pentet, J=7.2 Hz, 2H, CH2), 1.54, 1.46 (2pentet, J=7.5 Hz, 2×2H, 2CH2), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 6H, 2CH3)
13C NMR δ 160.78, 159.86 (2s, C-2,7), 150.76 (d, C-5), 147.25 (s, C-8a), 138.28 (d, C-4), 135.85 (s, 2C, C-2′,6′), 134.87 (s, C-1′), 129.53 (d, C-4), 127.92 (d, 2C, C-3′,5′), 124.05 (s, C-3), 109.03 (s, C-4a), 86.61 (d, C-8), 52.73 (t, NCH2), 46.86 (t, 2C, N(CH2)2), 42.47 (t, NCH2), 29.38 (q, NCH2), 29.15, 26.85, 25.07 (3t, 3CH2), 11.59 (q, 2C, 2CH3)
分析値:C24H30Cl2N4Oに対する
計算値:C 62.5; H 6.6; N 12.1%
実測値:C 62.2; H 6.7; N 11.8%
【0103】
実施例H
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
2−ペンタノール(10ml)中の(IX)(R2はメチルである)(80mg、0.25ミリモル)および1−(3−アミノプロピル)−4−メチルピペラジン(0.42g、2.66ミリモル)の溶液を、還流下で16時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を、水性Na2CO3(50ml)でうすめ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を溶離剤として0.3%Et3Nを含有する3〜6%MeOH/CH2Cl2を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、粗製の生成物を得た。これを水性Na2CO3で処理し、EtOAc(3×50ml)で抽出して、3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(99mg、87%)を得た。融点(CH2Cl2/ヘキサン)164〜166℃。
1H NMR 〔(CD3)2SO〕 δ 8.40 (s, 1H, H-5), 7.74 (s, 1H, H-4), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.43 (dd, J=8.7, 7.5 Hz, 1H, H-4′), 7.21 (br t, J=5.6 Hz, 1H, NHCH2), 6.24 (s, 1H, H-8), 3.50 (s, 3H, NCH3), 3.34 (q, J=6.4 Hz, 2H, NHCH2), 2.6-2.1 (br s, 8H, N(CH2)4N), 2.36 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH2), 2.14 (s, 3H, NCH3), 1.71 (pentet, J=6.9 Hz, 2H,CH2)
13C NMR δ 160.15, 159.80 (2s, C-2,7), 150.73 (d, C-5), 146.07 (s, C-8a), 138.32 (d, C-4), 135.07 (s, 3C, C-1´,2´,6´), 130.23 (d, C-4´), 127.97 (d, 2C, C-3´,5´), 122.04 (s, C-3), 108.10 (s, C-4a), 87.73 (br d, C-8), 55.53 (t, NCH2), 54.70, 52.66 (2t, 2×2C, N(CH2)4N), 45.67 (q, NCH3), 39.43 (t, NCH2), 28.81 (q, NCH3), 26.07 (t, CH2)
分析値:C23H27Cl2N5Oに対する
計算値:C 60.0; H 5.9; N 15.2%
実測値:C 59.8; H 6.2; N 15.0%
【0104】
実施例I
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブチルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
2−ペンタノール(10ml)中の(IX)(R2はメチルである)(101mg、0.31ミリモル)および1−(4−アミノブチル)−4−メチルピペラジン(0.55g、3.22ミリモル)の溶液を、還流下で16時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を、水性Na2CO3(50ml)でうすめ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として0.3%Et3Nを含有する2〜4%MeOH/CH2Cl2を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して粗製生成物を得、これを水性Na2CO3で処理し、CH2Cl2(4×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として1%EtOH/CHCl3を使用しアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブチルルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(140mg、94%)を得た。ホーム状物質
1H NMR (CDCl3): δ 8.32 (s, 1H, H-5), 7.52 (s, 1H, H-4), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.23 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H, H-4′), 6.03 (s, 1H, H-8), 5.54 (br s, 1H, NHCH2), 3.64 (s, 3H, NCH3), 3.36 (td, J=6.2, 4.4 Hz, 2H, NHCH2), 2.8-2.2 (br s, 8H, N(CH2)4N), 2.42 (t, J=7.1 Hz, 2H. NCH2), 2.30 (s, 3H, NCH3), 1.75 (pentet, J=6.7 Hz, 2H, CH2), 1.66 (pentet, J=6.9 Hz, 2H, CH2)
13C NMR δ 160.75, 159.85 (2s, C-2,7), 150.74 (d, C-5), 147.13 (s, C-8a), 138.27 (d, C-4), 135.81 (s, 2C, C-2′,6′), 134.85 (s, C-1′), 129.49 (d, C-4′), 127.88 (d, 2C, C-3′,5′), 123.88 (s, C-3), 109.19 (s, C-4a), 86.67 (d, C-8), 57.90 (t, NCH2), 55.02, 53.11, (2t, 2×2C, N(CH2)4N), 46.00 (q, NMCH3), 42.35 (t, NCH2), 29.34 (q, NCH3) 27.08, 24.47 (2t, 2CH2)
分析値:C24H29Cl2N5O・0.5 H2Oに対する
計算値:C 59.6; H 6.3; N 14.5%
実測値:C 59.6; H 5.9; N 14.5%
【0105】
実施例J
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ペンチルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
2−ペンタノール(10ml)中の(IX)(R2はメチルである)(102mg、0.32ミリモル)および1−(5−アミノペンチル)−4−メチルピペラジン(0.56g、3.03ミリモル)の溶液を、還流下で1日撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を、水性Na2CO3(50ml)でうすめ、EtOAc(4×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として0.3%Et3Nを含有する2〜4%MeOH/CH2Cl2を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して粗製の生成物を得、これを水性Na2CO3で処理し、CH2Cl2(4×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として0.25〜0.5%MeOH/CH2Cl2を使用しアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ペンチルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(109mg、71%)を得た。ホーム状物質。
1H NMR (CDCl3): δ 8.32 (s, 1H, H-5), 7.52 (s, 1H, H-4), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.24 (dd, J=8.6, 7.8 Hz, 1H, H-4′), 6.03 (s, 1H, C-8), 5.01 (br t, J=5.4 Hz, 1H, NHCH2), 3.65 (s, 3H, NCH3), 3.34 (td, J=6.9, 5.8 Hz, 2H, NHCH2), 2.8-2.1 (br s, 8H, N(CH2)4N), 2.37 (t, J=7.6 Hz, 2H. NCH2), 2.29 (s, 3H, NCH3), 1.73 (pentet, J=7.3 Hz, 2H, CH2), 1.58 (pentet, J=7.5 Hz, 2H, CH2), 1.47 (pentet, J=7.4 Hz, 2H, CH2)
13C NMR δ 160.78, 159.84 (2s, C-2,7), 150.77 (d, C-5), 147.26 (s, C-8a), 138.27 (d, C-4), 135.85 (s, 2C, C-2′,6′), 134.86 (s, C-1′), 129.55 (d, C-4′), 127.93 (d, 2C, C-3′,5′), 124.10 (s, C-3), 109.33 (s, C-4a), 86.62 (d, C-8), 58.45 (t, NCH2), 55.11, 53.26, (2t, 2×2C, N(CH2)4N), 46.04 (q, NCH3), 42.43 (t, NCH2), 29.40 (q, NCH3) 29.11, 26.60, 24.98 (3t, 3CH2)
分析値:C25H31Cl2N5O・0.75 H2Oに対する
計算値:C 59.8; H 6.5; N 14.0%
実測値:C 59.7; H 6.5; N 13.8%
【0106】
実施例K
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔3−(4−モルホリノ)プロピルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
2−ペンタノール(10ml)中の(IX)(R2はメチルである)(103mg、0.32ミリモル)および4−(3−アミノプロピル)モルホリン(0.47g、3.22ミリモル)の溶液を、還流下で16時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を、水性Na2CO3(50ml)でうすめ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として3〜5%MeOH/CH2Cl2を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して粗製生成物を得た。これを水性Na2CO3で処理し、CH2Cl2(3×50ml)で抽出して、3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔3−(4−モルホリノ)プロピルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(133mg、93%)を得た。融点(CH2Cl2/石油エーテル)157〜159℃。
1H NMR (CDCl3): δ 8.33 (s, 1H, H-5), 7.52 (s, 1H, H-4), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.24 (dd, J=8.6, 7.6 Hz, 1H, H-4′), 6.03 (s, 1H, H-8), 5.87 (br t, J=5.2 Hz, 1H, NHCH2), 3.77 (t, J=4.7 Hz, 4H, O(CH2)2), 3.65 (s, 3H, NCH3), 3.45 (q, J=6.1 Hz, 2H. NHCH2), 2.54 (t,J=6.6 Hz, 2H, NCH2), 2.50 (br m, 4H, N(CH2)2), 1.87 (pentet, J=6.5 Hz, 2H, CH2)
13C NMR δ 160.77, 159.95 (2s, C-2,7), 150.82 (d, C-5), 147.18 (s, C-8a), 138.29 (d, C-4), 135.83 (s, 2C, C-2′,6′), 134.86 (s, C-1′), 129.53 (d, C-4′), 127.92 (d, 2C, C-3′,5′), 123.99 (s, C-3), 109.27 (s, C-4a), 86.73 (d, C-8), 67.02 (t, 2C, O(CH2)2), 57.20 (t, NCH2), 53.77 (t, 2C, N(CH2)2), 41.61 (t, NCH2), 29.36 (q, NCH3) 25.29 (t, CH2)
分析値:C22H24Cl2N4O2に対する
計算値:C 59.1; H 5.4; N 12.5%
実測値:C 59.1; H 5.4; N 12.5%
【0107】
実施例L
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔3−(イミダゾール−1−イル)プロピルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
2−ペンタノール(10ml)中の(IX)(R2はメチルである)(107mg、0.33ミリモル)および1−(3−アミノプロピル)イミダゾール(0.40g、3.36ミリモル)の溶液を、還流下で16時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を水性Na2CO3(50ml)でうすめ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として3〜6%MeOH/CH2Cl2を使用しシリカゲル上で2回クロマトグラフィー処理して粗製生成物を得た。これを水性Na2CO3で処理し、CH2Cl2(3×50ml)で抽出して、3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔3−(イミダゾール−イル)プロピルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(116mg、82%)を得た。融点(CH2Cl2/ヘキサン/Et2O)175〜178℃。
1H NMR (CDCl3): δ 8.34 (s, 1H, H-5), 7.54, 7.53 (2s, 2H, H-4,2″), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H, H-3′,5′), 7.24 (dd, J=8.5, 7.6 Hz, 1H, H-4′), 7.11, 6.97 (2s, 2H, H-4″,5″), 6.03 (s, 1H, H-8), 5.09 (br t, J=5.8 Hz, 1H, NHCH2), 4.11 (t, J=6.8 Hz, 2H, NCH2), 3.61 (s, 3H. NCH3), 3.41 (q, J=6.4 Hz, 2H, NHCH2), 2.17 (pentet, J=6.7 Hz, 2H, CH2)
13C NMR δ 160.69, 159.52 (2s, C-2,7), 150.61 (d, C-5), 147.10 (s, C-8a), 138.17 (d, C-4), 137.18 (d, C-2″), 135.77 (s, 2C, C-2′,6′), 134.72 (s, C-1′), 129.83, 129.61 (2d, C-4′,4″), 127.93 (d, 2C, C-3′,5′), 124.65 (s, C-3), 118.76 (d, C-5″), 109.72 (s, C-4a), 87.76 (d, C-8), 44.32, 39.02 (2t, 2NCH2), 30.82 (t, CH2), 29.39 (q, NCH3)
分析値:C21H19Cl2N5Oに対する
計算値:C 58.9; H 4.5; N 16.4%
実測値:C 58.5; H 4.5; N 16.0%
【0108】
実施例M
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−(フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
(IX)(R2はメチルである)(86mg、0.27ミリモル)およびアニリン(1.0ml、11.0ミリモル)の混合物を、175℃で100分撹拌した。得られた混合物を水性Na2CO3(50ml)でうすめ、CH2Cl2(2×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として1%MeOH/CH2Cl2を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−(フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(88mg、83%)を得た。融点(CH2Cl2/石油エーテル)237〜239℃。
1H NMR 〔(CD3)2SO〕δ9.52(br s, 1H, NH), 8.59(s, 1H, H-5), 7.89(s, 1H, H-4), 7.68(d, J=7.7Hz, 2H, H-2″,6″), 7.58(d, J=8.2Hz, 2H, H-3′,5′), 7.45(dd, J=8.8, 7.5 Hz, 1H, H-4′), 7.32(t, J=7.9Hz, 2H, H-3″,5″), 6.98(t, J=7.3Hz, 1H, H-4″), 6.73(s, 1H, H-8), 3.56(s, 3H, NCH3)
13C NMR δ159.60, 156.99(2s, C-2,7), 150.07(d, C-5), 145.91(s, C-8a), 140.77(s, C-1″), 138.01(d, C-4), 134.88(s, 2C, C-2′,6′), 134.71(s, C-1′), 130.38(d, C-4′), 128.70(d, 2C, C-3″,5″), 127.97(d, 2C, C-3′,5′), 124.08(s, C-3), 121.44(d, C-4″), 118.94(d, 2C, C-2″,6″), 109.84(s, C-4a), 91.30(d, C-8), 28.83(q, NCH3)
分析値: C21H15Cl2N3O・0.75 H2Oに対する
計算値: C 61.5; H 4.0; N 10.3%
実測値: C 61.4; H 3.6; N 10.2%
【0109】
実施例N
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−(4−ピリジルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
窒素下−78℃のTHF(5.0ml)中の(IX)(R2はメチルである)(100mg、0.31ミリモル)および4−アミノピリジン(87mg、0.93ミリモル)の撹拌溶液を、シクロヘキサン中のLDAの溶液(1.5Mの1.2ml、1.8ミリモル)で処理し、温度を徐々に20℃に上昇させ、混合物を20℃で2日撹拌した。得られた溶液を水性Na2CO3で処理し、EtOAc(4×50ml)で抽出し、不溶性物質を濾過によって集め、上記抽出液と合した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として0.5〜5%MeOH/EtOAcを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−(4−ピリジルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(58mg、47%)を得た。融点(MeOH/CHCl3/石油エーテル)275〜277℃。
1H NMR 〔(CD3)2SO〕δ9.99(br s, 1H, NH), 8.70(s, 1H, H-5), 8.36(d, J=5.8Hz, 2H, H-3″,5″), 7.98(s, 1H, H-4), 7.71(d, J=5.6Hz, 2H, H-2″,6″), 7.59(d, J=8.1Hz, 2H, H-3′,5′), 7.47(dd, J=8.8, 7.4 Hz, 1H, H-4′), 6.86(s, 1H, H-8), 3.60(s, 3H, NCH3)
13C NMR δ159.55, 156.01(2s, C-2,7), 149.93(d, 2C, C-3″,5″), 149.78(d, C-5), 147.44(s, C-1″), 145.96(s, C-8a), 137.97(d, C-4), 134.80(s, 2C, C-2′,6′), 134.51(s, C-1′), 130.58(d, C-4′), 128.05(d, 2C, C-3′,5′), 125.58((s, C-3), 112.25(d, 2C, C-2″,6″), 110.87(s, C-4a), 93.79(d, C-8), 29.03(q, NCH3)
分析値: C20H14Cl2N4O・0.5 CH3OHに対する
計算値: C 59.6; H 3.9; N 13.6%
実測値: C 59.8; H 3.8; N 13.8%(NMRによってMeOHを検出した)
【0110】
実施例O
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔(4−メトキシフェニル)アミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
(IX)(R2はメチルである)(200mg、0.62ミリモル)およびp−アニシジン(1.46g、11.9ミリモル)の混合物を、175℃で4時間撹拌した。得られた混合物を水性Na2CO3(50ml)でうすめ、CH2Cl2(3×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として0〜1%MeOH/CH2Cl2を使用しシリカゲル上で連続的にクロマトグラフィー処理(3×)して、3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔(4−メトキシフェニル)アミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(99mg、38%)を得た。融点(CH2Cl2/石油エーテル)173〜175℃。
1H NMR (CDCl3) δ8.39(s, 1H, H-5), 7.55(s, 1H, H-4), 7.40(d, J=8.1Hz, 2H, H-3′,5′), 7.30(d, J=8.9Hz, 2H, H-2″,6″), 7.24(dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H, H-4′), 6.97(d, J=8.8Hz, 2H, H-3″,5″), 6.95(br s, 1H, NH), 6.40(s, 1H, H-8), 3.85(s, 3H, OCH3), 3.54(s, 3H, NCH3)
13C NMR δ160.67, 158.79(2s, C-2,7), 157.24(s, C-4″), 150.74(d, C-5), 147.23(s, C-8a), 138.00(d, C-4), 135.77(s, 2C, C-2′,6′), 134.71(s, C-1′), 131.88(s, C-1″), 129.63(d, C-4′), 127.94(d, 2C, C-3′,5′), 125.24(d, 2C, C-2″,6″), 125.03(s, C-3), 114.95(d, 2C, C-3″,5″), 110.25(s, C-4a), 87.97(d, C-8), 55.53(q, OCH3), 29.41(q, NCH3)
分析値: C22H17Cl2N3O2に対する
計算値: C 62.0; H 4.0; N 9.9%
実測値: C 61.8; H 3.9; N 10.1%
【0111】
実施例P
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔(4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニル)アミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
(IX)(R2はメチルである)(100mg、0.31ミリモル)および4−〔2−(ジエチルアミノ)エトキシ〕アニリン(1.18g、5.67ミリモル)の混合物を、170℃で2.5時間撹拌した。得られた混合物を、水性Na2CO3(50ml)でうすめ、CH2Cl2(4×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として0.25%MeOH/CH2Cl2を使用しアルミナ上で2回クロマトグラフィー処理して、粗製の油状物を得た。これを、さらに分取用逆相(C−18)HPLC(56%CH3CN/水性HCO2NH4緩衝液、pH4.5)によって、それから溶離剤として1%MeOH/CH2Cl2を使用したアルミナ上のクロマトグラフィー(上記精製中の部分的酸化のために)によって精製して、3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔(4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニル)アミノ〕−1−メチル−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(31mg、20%)を得た。融点(ヘキサン/Et2O)149〜150℃。1H NMR (CDCl3) δ8.40(s, 1H, H-5), 7.55(s, 1H, H-4), 7.40(d, J=8.0Hz, 2H, H-3′,5′), 7.28(d, J=8.9Hz, 2H, H-2″,6″), 7.25(dd, J=8.5, 7.6 Hz, 1H, H-4′), 6.97(d, J=8.9Hz, 2H, H-3″,5″), 6.67(br s, 1H, NH), 6.39(s, 1H, H-8), 4.09(t, J=6.2Hz, 2H, OCH2), 3.54(s, 3H, NCH3), 2.91(t, J=6.2Hz, 2H, NCH2), 2.67(q, J=7.1Hz, 4H, N(CH2)2), 1.09(t, J=7.1Hz, 6H, 2HC3)
13C NMR δ160.67, 158.79(2s, C-2,7), 156.55(s, C-4″), 150.72(d, C-5), 147.24(s, C-8a), 138.00(d, C-4), 135.77(s, 2C, C-2′,6′), 134.72(s, C-1′), 131.84(s, C-1″), 129.63(d, C-4′), 127.95(d, 2C, C-3′,5′), 125.25(d, 2C, C-2″,6″), 125.05(s, C-3), 115.58(d, 2C, C-3″,5″), 110.26(s, C-4a), 87.99(d, C-8), 66.84(t, OCH2), 51.72(t, NCH2), 47.83(t, 2C, N(CH2)2), 29.41(q, NCH3), 11.74(q, 2C, 2CH3)
分析値: C27H28Cl2N4O2に対する
計算値: C 63.4; H 5.5; N 11.0%
実測値: C 63.5; H 5.8; N 11.1%
【0112】
実施例Q
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔4−(4−モルホリノ)ブチルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
2−ペンタノール(10ml)中の(IX)(R2はメチルである)(100mg、0.31ミリモル)および4−(4−アミノブチル)モルホリン(0.50g、3.16ミリモル)の溶液を、還流下で15時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を水性Na2CO3(50ml)でうすめ、EtOAc(5×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として2.5〜4%MeOH/CH2Cl2を使用しシリカゲル上で3回クロマトグラフィー処理して、粗製生成物を得た。これを水性Na2CO3で処理し、CH2Cl2(4×50ml)で抽出して、3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔3−(4−モルホリノ)ブチルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(135mg、95%)を得た。フォーム状物質。
1H NMR (CDCl3) δ8.32(s, 1H, H-5), 7.52(s, 1H, H-4), 7.39(d, J=8.1Hz, 2H, H-3′,5′), 7.24(dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H, H-4′), 6.02(s, 1H, H-8), 5.48(br s, 1H, NHCH2), 3.75(t, J=4.6Hz, 4H, O(CH2)2), 3.65(s, 3H, NCH3), 3.36(br t, J=6.6Hz, 2H, NHCH2), 2.47(br m, 4H, N(CH2)2), 2.41(t, J=7.1Hz, 2H, NCH2), 1.76, 1.66(2 pentet, J=7.0Hz, 2×2H, 2CH2)
13C NMR δ160.76, 159.85(2s, C-2,7), 150.76(d, C-5), 147.18(s, C-8a), 138.27(d, C-4), 135.81(s, 2C, C-2′,6′), 134.84(s, C-1′), 129.52(d, C-4′), 127.89(d, 2C, C-3′,5′), 123.97(s, C-3), 109.23(s, C-4a), 86.61(d, C-8), 66.88(t, 2C, O(CH2)2), 58.37(t, NCH2), 53.66(t, 2C, N(CH2)2), 42.36(t, NCH2), 29.34(q, NCH3), 27.02, 24.11(2t, 2CH2)
分析値: C23H26Cl2N4O2 H2Oに対する
計算値: C 57.6; H 5.9; N 11.7%
実測値: C 57.3; H 5.6; N 11.5%
【0113】
実施例R
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔(4−(3−(ジエチルアミノ)プロポキシ)フェニル)アミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
窒素下−78℃のTHF(5.0ml)中の(IX)(R2はメチルである)(82mg、0.25ミリモル)および4−〔3−(ジエチルアミノ)プロポキシ〕アニリン(0.17g、0.77ミリモル)の撹拌溶液を、シクロヘキサン中のLDAの溶液(1.5Mの1.0ml、1.5ミリモル)で処理し、温度を徐々に20℃に上昇させ、混合物を20℃で43時間撹拌した。得られた溶液を水性Na2CO3で処理し、EtOAc(4×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として0.25〜0.5%MeOH/CH2Cl2を使用しアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔(4−(3−(ジエチルアミノ)プロポキシ)フェニル)アミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(67mg、50%)を得た。融点(CH2Cl2/ヘキサン)151〜152℃。
1H NMR (CDCl3) δ8.39(s, 1H, H-5), 7.55(s, 1H, H-4), 7.40(d, J=8.3Hz, 2H, H-3′,5′), 7.27(d, J=90Hz, 2H, H-2″,6″), 7.25(dd, J=8.7, 7.7 Hz, 1H, H-4′), 6.97(d, J=9.0Hz, 2H, H-3″,5″), 6.86(br s, 1H, NH), 6.39(s, 1H, H-8), 4.05(t, J=6.4Hz, 2H, OCH2), 3.54(s, 3H, NCH3), 2.63(t, J=7.3Hz, 2H, NCH2), 2.56(q, J=7.2Hz, 4H, N(CH2)2), 1.95(pentet, J=6.8Hz, 2H, CH2), 1.05(t, J=7.1Hz, 6H, 2CH3)
13C NMR δ160.68, 158.84(2s, C-2,7), 156.81(s, C-4″), 150.76(d, C-5), 147.24(s, C-8a), 138.01(d, C-4), 135.78(s, 2C, C-2′,6′), 134.73(s, C-1′), 131.67(s, C-1″), 129.63(d, C-4′), 127.95(d, 2C, C-3′,5′), 125.29(d, 2C, C-2″,6″), 125.01(s, C-3), 115.56(d, 2C, C-3″,5″), 110.24(s, C-4a), 87.92(d, C-8), 66.71(t, OCH2), 49.38(t, NCH2), 47.00(t, 2C, N(CH2)2), 29.41(q, NCH3), 27.05(t, CH2), 11.77(q, 2C, 2CH3)
分析値: C28H30Cl2N4O2に対する
計算値: C 64.0; H 5.8; N 10.7%
実測値: C 63.9; H 5.6; N 11.0%
【0114】
実施例S
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔(4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)フェニル)アミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
窒素下−78℃のTHF(5.0ml)中の(IX)(R2はメチルである)(100mg、0.31ミリモル)および4−〔2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ〕アニリン(0.26g、1.12ミリモル)の撹拌溶液を、シクロヘキサン中のLDAの溶液(1.5Mの0.8ml、1.2ミリモル)で処理し、温度を徐々に20℃に上昇させ、混合物を20℃で2.5日撹拌した。得られた溶液を−78℃に冷却し、AcOH(0.5ml)で処理し、20℃で水性Na2CO3で処理し、EtOAc(5×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤としてCH2Cl2を使用しアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、はじめに、IX(R2はメチルである)(49mg、49%)を回収した。さらに、0.25〜0.5%MeOH/CH2Cl2で溶離して粗製の油状物を得た。この油状物を、再び溶離剤として0.25〜0.3%MeOH/CH2Cl2を使用してアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔(4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)フェニル)アミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(27mg、16%)を得た。融点(CH2Cl2/ヘキサン)170〜171.5℃。
1H NMR (CDCl3) δ8.40(s, 1H, H-5), 7.55(s, 1H, H-4), 7.40(d, J=8.4Hz, 2H, H-3′,5′), 7.28(d, J=8.9Hz, 2H, H-2″,6″), 7.25(dd, J=8.7, 7.7 Hz, 1H, H-4′), 6.97(d, J=8.9Hz, 2H, H-3″,5″), 6.83(br s, 1H, NH), 6.40(s, 1H, H-8), 4.14(t, J=5.8Hz, 2H, OCH2), 3.54(s, 3H, NCH3), 2.86(t, J=5.8Hz, 2H, NCH2), 2.66, 2.50(2 br s, 2×4H, N(CH2)4N), 2.31(s, 3H, NCH3)
13C NMR δ160.66, 158.71(2s, C-2,7), 156.43(s, C-4″), 150.74(d, C-5), 147.23(s, C-8a), 137.99(d, C-4), 135.77(s, 2C, C-2′,6′), 134.71(s, C-1′), 131.97(s, C-1″), 129.64(d, C-4′), 127.95(d, 2C, C-3′,5′), 125.17(d, 2C, C-2″,6″), 125.08(s, C-3), 115.66(d, 2C, C-3″,5″), 110.29(s, C-4a), 88.02(d, C-8), 66.25(t, OCH2), 57.15(t, NCH2), 55.02, 53.56(2t, 2×2C, N(CH2)4N), 46.01(q, NCH3), 29.43(q, NCH3)
分析値: C28H29Cl2N5O2に対する
計算値: C 62.5; H 5.4; N 13.0%
実測値: C 62.5; H 5.7; N 13.1%
【0115】
実施例T
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)アミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
窒素下−78℃のTHF(5.0ml)中の(IX)(R2はメチルである)(103mg、0.32ミリモル)および4−〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ〕アニリン(0.31g、1.24ミリモル)の撹拌溶液を、シクロヘキサン中のLDAの溶液(1.5Mの0.9ml、1.35ミリモル)で処理し、温度を徐々に20℃に上昇させ、混合物を20℃で2.5日撹拌した。得られた溶液を水性Na2CO3で処理し、EtOAc(5×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として0.3〜0.5%MeOH/CH2Cl2を使用してアルミナ上でクロマトグラフィー処理し、3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)アミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(111mg、63%)を得た。融点(CH2Cl2/ヘキサン)159〜160℃。
1H NMR (CDCl3) δ8.39(s, 1H, H-5), 7.55(s, 1H, H-4), 7.40(d, J=7.8Hz, 2H, H-3′,5′), 7.28(d, J=8.8Hz, 2H, H-2″,6″), 7.25(dd, J=8.7, 7.7 Hz, 1H, H-4′), 6.96(d, J=8.8Hz, 2H, H-3″,5″), 6.90(br s, 1H, NH), 6.40(s, 1H, H-8), 4.05(t, J=6.4Hz, 2H, OCH2), 3.54(s, 3H, NCH3), 2.8-2.2(br s, 8H, N(CH2)4N), 2.56(t, J=7.4Hz, 2H, NCH2), 2,30(s, 3H, NCH3), 2.00(pentet, J=6.9Hz, 2H, CH2)
13C NMR δ160.66, 158.79(2s, C-2,7), 156.69(s, C-4″), 150.74(d, C-5), 147.23(s, C-8a), 138.00(d, C-4), 135.76(s, 2C, C-2′,6′), 134.71(s, C-1′), 131.76(s, C-1″), 129.63(d, C-4′), 127.94(d, 2C, C-3′,5′), 125.23(d, 2C, C-2″,6″), 125.01(s, C-3), 115.55(d, 2C, C-3″,5″), 110.24(s, C-4a), 87.94(d, C-8), 66.59(t, OCH2), 55.13(t, 3C, NCH2,N(CH2)2), 53.23(t, 2C, N(CH2)2), 46.04(q, NCH3), 29.41(q, NCH3), 26.79(t, CH2)
分析値: C29H31Cl2N5O2に対する
計算値: C 63.0; H 5.7; N 12.7%
実測値: C 62.9; H 5.7; N 13.0%
【0116】
実施例U
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
窒素下−78℃のTHF(5.0ml)中の(IX)(R2はメチルである)(100mg、0.31ミリモル)および4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(177mg、0.93ミリモル)の撹拌溶液を、シクロヘキサン中のLDAの溶液(1.5Mの1.2ml、1.8ミリモル)で処理し、温度を徐々に20℃に上昇させ、混合物を20℃で40時間撹拌した。得られた溶液を水性Na2CO3で処理し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤として0.25〜0.5%MeOH/CH2Cl2を使用してアルミナ上で、それから溶離剤として2〜3%MeOH/CH2Cl2を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、粗製生成物を得た。これを、水性Na2CO3で処理し、EtOAc(2×50ml)で抽出して、3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(56mg、37%)を得た。融点(CH2Cl2/ヘキサン)153〜161℃。
1H NMR (CDCl3) δ8.40(s, 1H, H-5), 7.55(s, 1H, H-4), 7.40(d, J=7.8Hz, 2H, H-3′,5′), 7.26(d, J=9.0Hz, 2H, H-2″,6″), 7.25(dd, J=8.6, 7.6 Hz, 1H, H-4′), 6.99(d, J=9.0Hz, 2H, H-3″,5″), 6.68(br s, 1H, NH), 6.43(s, 1H, H-8), 3.54(s, 3H, NCH3), 3.25(t, J=5.0Hz, 4H, N(CH2)2), 2,62(t, J=4.9Hz, 4H, N(CH2)2), 2.38(s, 3H, NCH3)
13C NMR δ160.68, 158.69(2s, C-2,7), 150.75(d, C-5), 148.86(s, C-4″), 147.22(s, C-8a), 138.01(d, C-4), 135.78(s, 2C, C-2′,6′), 134.74(s, C-1′), 130.93(s, C-1″), 129.61(d, C-4′), 127.94(d, 2C, C-3′,5′), 124.93(s, C-3), 124.66(d, 2C, C-2″,6″), 117.06(d, 2C, C-3″,5″), 110.21(s, C-4a), 87.95(d, C-8), 55.03(t, 2C, N(CH2)2), 49.14(t, 2C, N(CH2)2), 46.05(q, NCH3), 29.44(q, NCH3)
分析値: C26H25Cl2N5O・0.5 H2Oに対する
計算値: C 62.0; H 5.2; N 13.9%
実測値: C 61.8; H 5.3; N 13.5%
【0117】
実施例V
7−フルオロ−1−エチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
ジオキサン(10ml)中の(IV)(1.0g、7.3ミリモル)の溶液を、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン(5.1g、14.7ミリモル)で処理し、2.5時間おだやかに加熱還流した。冷却した反応混合物を、溶離剤として酢酸エチル中の0%〜5%メタノールを使用してシリカゲルの床を通して急速に濾過した。溶剤の蒸発および得られた残留物の再結晶(1:1の塩化メチレン/酢酸エチル)によって、固体として3−(4,6−ジアミノ−3−ピリジル)アクリル酸エチル(XI)(0.72g、48%)を得た。融点151〜152℃。1H NMR 〔(CD3)2SO〕δ8.01(s, 1H, H-2), 7.68(d, 1H, J=15.9Hz), 6.17(d, 1H, J=15.9Hz), 5.99, 5.87(2 br s, 2×2H, 2NH2), 5.62(s, 1H, H-5), 4.13(q, 2H, J=7.23Hz, CH2), 1.23(t, 3H, J=7.23Hz, CH3)
分析値: C10H13N3O2に対する
計算値: C 57.96; H 6.32; N 20.28%
実測値: C 57.90; H 6.21; N 20.34%
【0118】
1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−7−エン(22ml)中の(XI)(4.7g、22.7ミリモル)の懸濁液を、窒素下において16時間165℃に加熱した。1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−7−エンを、真空下で蒸留して残留物を得、これを熱ヘキサン(2×100ml)中ですりつぶした。それから固体を熱い5:1の酢酸エチル:メタノール中ですりつぶして灰白色の固体を得、これを濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、さらに上述したように処理して追加の生成物を得た。得られた収量を合し7−アミノ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(XII)(2.55g、70%)を得た。融点>275℃。
1H NMR 〔(CD3)2SO〕δ11.42(bs, 1H, NHC=0), 8.24(s, 1H, H-5), 7.68(d, 1H, J=9.40Hz), 6.37(bs, 2H, NH2), 6.13(s, 1H, H-8), 6.06(d, 1H, J=9.40Hz)
MS (APCI) m/z 162 (M+H, 100%)
【0119】
乾燥DMF(65ml)中の(XII)(2.1g、13ミリモル)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(6.4g、19.6ミリモル)を加え次いで沃化エチル(1.71ml、21.4ミリモル)を加え、混合物を60℃で4.5時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルでうすめた。溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮してオレンジ色の残留物を得、これを、溶離剤として1:1の酢酸エチル:ヘキサン、それから酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィー処理によって精製した。生成物フラクションの濃縮によって、7−アミノ−1−エチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(XIII)(1.3g、53%)を得た。
1H NMR 〔(CD3)2SO〕δ8.23(s, 1H, H-5), 7.64(d, 1H, J=9.28Hz), 6.40(bs, 2H, NH2), 6.26(s, 1H, H-8), 6.11(d, 1H, J=9.28Hz), 3.98(q, 2H, J=7.08Hz, CH2), 1.11(t, 3H, J=7.08Hz, CH3)
【0120】
−10℃の48%水性HBF4(20ml)中の(XIII)(1.1g、5.8ミリモル)の懸濁液を、NaNO2(0.44g、6.38ミリモル、3時間にわたって小量ずつ加えた)で処理した。得られた混合物を、温度を0℃以下に保持しながら、固体のNa2CO3で注意深く中和(pH7)し、EtOAc(3×75ml)で抽出した。溶剤を除去し、残留物を溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、7−フルオロ−1−エチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(XV)(0.72g、64%)を得た。
1H NMR 〔(CD3)2SO〕δ8.57(s, 1H, H-5), 7.95(d, 1H, J=9.52Hz), 7.30(s, 1H, H-8), 6.11(d, 1H, J=9.52Hz), 4.15(q, 2H, J=7.08Hz, CH2), 1.12(t, 3H, J=7.08Hz, CH3)
MS (APCI) m/z 193 (M+H, 100%)
【0121】
実施例W
1−エチル−7−フェニルアミノ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
窒素下−78℃のTHF(5.0ml)中の(XV)(R2はエチルである)(100mg、0.52ミリモル)およびアニリン(120mg、1.3ミリモル)の撹拌溶液を、リチウムジイソプロピルアミドの溶液(シクロヘキサン中1.5M、1.2ml、1.8ミリモル)で処理し、温度を一夜20℃に徐々に上昇させた。得られた溶液を、氷酢酸3滴で処理し、濃縮して褐色の残留物を得、これを、溶離剤としてEtOAcを使用したシリカゲルクロマトグラフィー処理によって精製した。生成物フラクションを集め、濃縮して固体を得、これを結晶化させて、1−エチル−7−フェニルアミノ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(33mg、24%)を得た。融点(8:1のヘキサン/ジクロロメタン)174〜175℃。
1H NMR 〔(CD3)2SO〕δ9.37(bs, 1H, NH), δ8.52(s, 1H, H-5), 7.81(d, 1H, J=9.40Hz), 7.66(d, 2H, J=8.44Hz), 7.30(t, 2H, J=7.47Hz), 6.95(t, 1H, J=7.47Hz), 6.72(s, 1H), 6.32(d, 1H, J=9.40Hz), 4.10(q, 2H, J=7.23Hz, CH2), 1.23(t, 3H, J=7.23Hz, CH3)
IR (KBR) 1624 cm-1
MS (APCI)) m/z 266.1
分析値: C16H15N3O・0.30 H2Oに対する
計算値: C 70.99; H 5.81; N 15.52%
実測値: C 71.01; H 5.62; N 15.35%
【0122】
実施例X
1−エチル−7−(4−メトキシフェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
窒素下−78℃のTHF(5.0ml)中の(XV)(R2はエチルである)(100mg、0.52ミリモル)およびp−アニシジン(160mg、1.3ミリモル)の撹拌溶液を、リチウムジイソプロピルアミドの溶液(シクロヘキサン中1.5M、1.2ml、1.8ミリモル)で処理し、温度を徐々に一夜20℃に上昇させた。得られた溶液を、氷酢酸3滴で処理し、濃縮して褐色の残留物を得、これを溶離剤として1:1のEtOAc/ヘキサン、それからEtOAcを使用したシリカゲルクロマトグラフィー処理によって精製した。生成物フラクションを集め、濃縮して固体を得、これを結晶化させて、1−エチル−7−(4−メトキシフェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(87mg、57%)を得た。融点(2−プロパノール)165〜166℃。
1H NMR 〔(CD3)2SO〕δ9.17(bs, 1H, NH), δ8.46(s, 1H, H-5), 7.77(d, 1H, J=9.40Hz), 7.52(d, 2H, J=8.92Hz), 6.90(d, 2H, J=8.92Hz), 6.59(s, 1H), 6.28(d, 1H, J=9.40Hz), 4.07(q, 2H, J=6.99Hz, CH2), 1.20(t, 3H, J=6.99Hz, CH3)
IR (KBR) 1619 cm-1
MS (APCI)) m/z 296.0
分析値: C17H17N3O2に対する
計算値: C 69.14; H 5.80; N 14.23%
実測値: C 69.14; H 5.84; N 13.99%
【0123】
実施例Y
1−エチル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
窒素下−78℃のTHF(5.0ml)中の(XV)(R2はエチルである)(100mg、0.52ミリモル)および4−(4−メチル−1−ピペラジニル)アニリン(0.26g、1.12ミリモル)の撹拌溶液を、リチウムジイソプロピルアミンの溶液(シクロヘキサン中1.5M、0.8ml、1.2ミリモル)で処理し、温度を徐々に一夜20℃に上昇させた。得られた溶液を、氷酢酸3滴で処理し、濃縮して暗色の残留物を得、これを溶離剤として90:9:1のEtOAc:MeOH:NH4OHを使用したシリカゲルクロマトグラフィー処理によって精製した。生成物フラクションを集め、濃縮して固体を得、これを沸騰ヘキサン中ですりつぶした。固体を集め、結晶化させて、1−エチル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(84mg、44%)を得た。融点(CH2Cl2/ヘキサン)188〜189℃。
1H NMR 〔(CD3)2SO〕δ9.10(bs, 1H, NH), δ8.44(s, 1H, H-5), 7.76(d, 1H, J=9.40Hz), 7.45(d, 2H, J=8.92Hz), 6.91(d, 2H, J=9.16Hz), 6.57(s, 1H), 6.26(d, 1H, J=9.40Hz), 4.08(q, 2H, J=6.99Hz, CH2), 3.05-3.08(m, 4H, CH2), 2.44-2.46(m, 4H, CH2), 2.22(s, 3H, NCH3), 1.20(t, 3H, J=6.99Hz, CH3)
IR (KBR) 1619 cm-1
MS (APCI)) m/z 364.2
分析値: C21H25N5O1 0.7 H2Oに対する
計算値: C 67.07; H 7.08; N 18.62%
実測値: C 67.22; H 6.70; N 18.39%
【0124】
実施例Z
1−エチル−7−(4−(モルホリン−4−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
窒素下−78℃のTHF(5.0ml)中の(XV)(R2はエチルである)(100mg、0.52ミリモル)および4−(4−モルホリニル)アニリン(0.26g、1.1ミリモル)の撹拌溶液を、リチウムジイソプロピルアミドの溶液(シクロヘキサン中1.5M、0.8ml、1.2ミリモル)で処理し、温度を徐々に一夜20℃に上昇させた。得られた溶液を、氷酢酸3滴で処理し、濃縮して暗色の残留物を得、これを、溶離剤としてEtOAcを使用したシリカゲルクロマトグラフィー処理によって精製した。生成物フラクションを集め、濃縮して固体を得、これを結晶化させて、1−エチル−7−(4−(モルホリン−4−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(94mg、52%)を得た。融点(2−プロパノール/ヘキサン)219〜223℃。
1H NMR 〔(CD3)2SO〕δ9.13(bs, 1H, NH), δ8.45(s, 1H, H-5), 7.77(d, 1H, J=9.40Hz), 7.48(d, 2H, J=8.92Hz), 6.92(d, 2H, J=8.92Hz), 6.58(s, 1H), 6.27(d, 1H, J=9.40Hz), 4.06(q, 2H, J=6.99Hz, CH2), 3.68-3.78(m, 4H, CH2), 3.06-3.03(m, 4H, CH2), 1.20(t, 3H, J=6.99Hz, CH3)
IR (KBR) 1619 cm-1
MS (APCI)) m/z 351.2
分析値: C20H22N4O2・0.3H2Oに対する
計算値: C 67.44; H 6.41; N 15.73%
実測値: C 67.45; H 6.16; N 15.35%
【0125】
実施例AA
1−エチル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
窒素下−78℃のTHF(5.0ml)中の(XV)(R2はエチルである)(100mg、0.52ミリモル)および4−(1−ピペリジニル)アニリン(0.26g、1.12ミリモル)の撹拌溶液を、リチウムジイソプロピルアミドの溶液(シクロヘキサン中1.5M、0.8ml、1.2ミリモル)で処理し、温度を徐々に一夜20℃に上昇させた。得られた溶液を氷酢酸3滴で処理し、濃縮して暗色の残留物を得、これを、溶離剤としてEtOAcを使用したシリカゲルクロマトグラフィー処理によって精製した。生成物フラクションを集め、濃縮してフォーム状物質を得、これを結晶化させて1−エチル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(79mg、44%)を得た。融点(CH2Cl2/ヘキサン)137〜139℃。
1H NMR 〔(CD3)2SO〕δ9.09(bs, 1H, NH), δ8.44(s, 1H, H-5), 7.76(d, 1H, J=9.40Hz), 7.43(d, 2H, J=8.92Hz), 6.90(d, 2H, J=9.16Hz), 6.57(s, 1H), 6.26(d, 1H, J=9.16Hz), 4.06(q, 2H, J=6.99Hz, CH2), 3.03-3.06(m, 4H, CH2NCH2), 1.66-1.60(m, 4H, CH2), 1.50-1.54(m, 2H, CH2), 1.20(t, 3H, J=6.99Hz, CH3)
IR (KBR) 1620 cm-1
MS (APCI)) m/z 349.2
分析値: C21H24N4O1・0.2H2Oに対する
計算値: C 71.65; H 6.99; N 15.91%
実測値: C 71.72; H 6.81; N 15.93%
【0126】
実施例BB
1−エチル−7−フェニルアミノ−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オンの製造
実施例Wからの1−エチル−7−フェニルアミノ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(75mg、0.29ミリモル)、ラネーニッケル0.6gおよびエタノール50mlの懸濁液を、50psiの水素下で室温で23時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して固体の残留物を得、これを分取薄層クロマトグラフィーによって精製して1−エチル−7−フェニルアミノ−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン(10mg、収率13%)を得た。融点137〜138℃。
1H NMR 〔(CD3)2SO〕δ1.10(t, 3H, J=7Hz), 2.50(t, 2H, J=7Hz), 2.71(t, 2H, J=7Hz), 3.76(q, 2H, J=7Hz), 6.47(s, 1H), 6.79(t, 1H, J=7Hz), 7.18(t, 2H, J=8Hz), 7.58(d, 2H, J=8Hz), 7.89(s, 1H), 8.89(s, 1H)
MS (APCI)) m/z 268 (M+1)
分析値: C16H17N3O・0.10 H2O・0.15 C4H8O2に対する
計算値: C 70.62; H 6.57; N 14.88%
実測値: C 70.90; H 6.26; N 14.56%
【0127】
チロシンキナーゼの精製
上皮増殖因子受容体(EGFr)。ヒトEGF受容体チロシンキナーゼは、次の方法によって、A431ヒト類表皮癌細胞から単離される。細胞を、ローラーびん中において、10%のウシ胎仔血清を含有する50%Dulbecco変性イーグル培地および50%HAM F−12栄養培地(Gibco)中で増殖させた。約109の細胞を、20mM 2−(4N−〔2−ヒドロキシメチル〕ピペラジン−1−イル)エタンスルホン酸(Hepes)(pH7.4)、5mMエチレングリコールビス(2−アミノエチルエーテル)N,N,N′,N′−テトラ酢酸(EGTA)、1%Triton X−100、10%グリセロール、0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム、5mM弗化ナトリウム、4mMピロホスフェート、4mMベンズアミド、1mMジチオスレイトール(DTT)、80μg/mlのアプロチニン、40μg/mlのロイペプチンおよび1mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)を含有する緩衝液の2容量に溶解(lyse)させる。25,000×gで10分遠心分離した後、上澄液を高速Qセファロースカラム(Pharmacia)に適用し、50mM Hepes、10%グリセロール(pH7.4)中の0.1M NaCl〜0.4M NaClの直線勾配で溶離する。酵素活性フラクションを集め、アリコートに分割し、−100℃で貯蔵する。
【0128】
血小板由来増殖因子受容体 ( PDGFr)および繊維芽細胞増殖因子受容体 ( FGFr )。マウスPDGF−βおよびヒトFGF−1(flg)受容体チロシンキナーゼに対する十分な長さのcDNAsを、J. Escobedoから得、J. Biol. Chem. 1991;262:1482-1487に記載されているようにして調製する。PCRプライマーは、細胞内チロシンキナーゼドメインをコードするDNAのフラグメントを増幅するように選定する。このフラグメントをバキュロウイルスベクトルに融合結合させ、AcMNPV DNAでコトランスフェクトし、組み換えウイルスを単離する。SF9昆虫細胞をウイルスで感染してプロテインを発現させ、細胞溶解産物を検査に使用する。
【0129】
他のキナーゼ。c−Srcキナーゼは、Fry等、Anticancer Drug Design 1994;9:331-351によって記載されているように、N−末端2−17アミノ酸に対して向けられたアンチペプチド単クローン抗体を使用してバキュロウイルス感染した昆虫細胞溶解産物から精製した。プロテインキナーゼc(PKC)は、Promegaからラットの脳調製物として得られる。
【0130】
キナーゼ検査
EGFr。IC50測定に対する酵素検査は、96−ウエルフィルタープレート(Millipore MADVN6550)で遂行する。全容量は、20mM Hepes(pH7.4)、50μMバナジン酸ナトリウム、40mM塩化マグネシウム、〔32P〕ATPの0.5μCiを含有する10μM ATP、ポリグルタミン酸/チロシン(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)の20μg、EGF受容体チロシンキナーゼの10ngおよび阻害剤の適当な希釈液を含有する0.1mlである。ATP以外のすべての成分をウエルに加え、プレートを25℃で10分振盪してインキュベートする。〔32P〕ATPを加えることによって反応を開始させ、プレートを25℃で10分インキュベートする。反応は、20%トリクロロ酢酸(TCA)0.1mlの添加によって終了させる。プレートを4℃で少なくとも15分保持して基質を沈殿させる。それから、ウエルを10%TCA 0.2mlで5回洗浄し、32P取り込みをWallacベータプレートカウンターで測定する。
【0131】
PDGFrおよびFGFr。検査は、96−ウエルプレート(100μl/インキュベーション/ウエル)中で遂行し、条件は、グルタメート−チロシン共重合体基質への〔γ32P〕ATPからの32Pの取り込みを測定するのに最適化する。要約すると、それぞれのウエルに、25mM Hepes(pH7.0)、150mM NaCl、0.1%Triton X−100、0.2mM PMSF、0.2mMバナジン酸ナトリウム、10mM塩化マンガンおよびポリ(4:1)グルタメート−チロシンの750μg/mlを含有するインキュベーション緩衝液82.5μl次いで阻害剤の2.5μlおよび酵素溶解産物(FGFR−TK 7.5μg/μlまたはPDGFR−TK 6.0μg/μl)の5μlを加えて反応を開始する。25℃で10分のインキュベーション後に、〔γ32P〕ATP(0.4μCi+50μM ATP)の10μlをそれぞれのウエルに加え、試料をさらに25℃で10分インキュベートする。反応は、20μMピロリン酸ナトリウムを含有する30%トリクロロ酢酸(TCA)の100μlの添加およびガラス繊維フィルターマット(Wallac)上の物質の沈殿によって終了する。フィルターを、100mMピロリン酸ナトリウムを含有する15%TCAで3回洗浄し、フィルター上に保持された放射能をWallac 1250ベータプレートリーダーにおいてカウントする。非特異的活性は、緩衝液単独(酵素なし)で試料をインキュベーションした後にフィルター上に保持された放射能として定義される。特異的酵素活性は、全体の活性(酵素+緩衝液)−非特異的活性として定義される。特異的活性を50%まで阻害する化合物の濃度(IC50)を、阻害曲線を基にして測定する。
【0132】
c−Src。0.65−μmのラテックスビーズに共有的に結合した抗体を、150mM NaCl、50mM Tris(pH7.5)、1mM DTT、1%NP−40、2mM EGTA、1mMバナジン酸ナトリウム、1mM PMSF、ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニンのそれぞれの1μg/mlからなる昆虫細胞溶解(lysis)緩衝液の懸濁液に加える。c−Srcタンパク質を含有する昆虫細胞溶解産物を、これらのビーズと一緒に回転させながら4℃で3〜4時間インキュベートする。この溶解産物インキュベーションの終わりに、ビーズを溶解緩衝液中で3回すすぎ、10%グリセロールを含有する溶解緩衝液に再懸濁し、凍結する。これらのラテックスビーズを解凍し、40mM Tris(pH7.5)、5mM塩化マグネシウムからなる検査緩衝液中で3回すすぎ、同じ緩衝液に懸濁する。0.65μmのポリビニリジン膜底を有するMillipore 96−ウエルプレート中に、反応成分:10−μlのc−Srcビーズ、2.5mg/mlのポリグルタメート−チロシン基質の10μl、0.2μCi標識した32P−ATPを含有する5μM ATP、阻害剤を含有するまたは溶剤対照としての5μlのDMSOおよび最終容量125μlにする緩衝液を加える。反応は、ATPの添加によって室温で開始し、10分後に、氷上における15分の0.1Mピロリン酸ナトリウムを含有する30%TCA 125μlの添加によって反応停止する。プレートを濾過し、ウエルを、0.1Mピロリン酸塩を含有する15%TCAの2つの250−μlのアリコートで洗浄する。フィルターをパンチし、液体シンチレーション計数器中でカウントし、データを、エルブスタチンのような既知の阻害剤と比較して、阻害活性について検査する。方法は、J. Med. Chem. 1994;37:598-609により詳細に記載されている。
【0133】
MAPキナーゼ経路の阻害剤に対するカスケード検査(APK検査)
ミエリン塩基性タンパク質(MBP)への32Pの取り込みを、グルタチオン;p44MAPキナーゼを含有するS−トランスフェラーゼ融合タンパク質(GST−MAPK)およびグルタチオン;P45MEKを含有するS−トランスフェラーゼ融合タンパク質(GST−MEK)の存在下において検査する。検査溶液は、100μlの最終容量中に20mM Hepes(pH7.4)、10mM塩化マグネシウム、1mM塩化マンガン、1mM EGTA、50μM〔γ32P〕ATP、10μgのGST−MEK、0.5μgのGST−MAPKおよび40μgのMBPを含有する。反応は、20分後に、トリクロロ酢酸の添加によって終了させ、GF/Cフィルターマットを通して濾過する。フィルターマット上に保持された32Pを1205ベータプレートを使用して測定する。化合物は、32Pの取り込みを阻害する能力について10μMで評価した。
【0134】
化合物がGST−MEKまたはGST−MAPKを阻害するかどうかを確かめるために、2つの追加のプロトコールを使用した。第一のプロトコールにおいては、化合物をGST−MEKを含有する管に加え次いでGST−MAPK、MBPおよび〔γ32P〕ATPを添加する。第二のプロトコールにおいては、化合物をGST−MEKおよびGST−MAPKを含有する管に加え、次いでMBPおよび〔γ32P〕ATPを加える。両方のプロトコールにおいて活性を示す化合物は、MAPK阻害剤として評価し、他方において、第一のプロトコールのみにおいて活性を示す化合物は、MEK阻害剤として評価する。
【0135】
他のキナーゼ。インスリン受容体(INSr)の細胞内キナーゼドメインを使用する検査は、10mM塩化マンガンを反応に包含させることを除いてはEGF受容体に対して記載したように遂行する。PKC検査は、Martiny-Baron等、 J. Biol. Chem. 1993;268:9194-9197によって記載されているように遂行する。
【0136】
【表1】
【0137】
細胞培養
PDGF受容体自己リン酸化検査。Rossの方法(J. Cell. Biol., 1971;30:172-186)によって、ラットの大動脈平滑筋細胞(RASMC)を、ラットの胸部大動脈から単離し、移植する。細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS,Hyclone, Logan, Utah)、1%グルタミン(Gibco)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco)を含有するDulbecco変性イーグル培地(DMEM、Gibco)中で増殖させる。細胞は、それらの“ヒルおよびバリー(hill and valley)”増殖パターンによっておよびSMC μ−アクチン(Sigma)に対して特異的な単クローン抗体による蛍光染色によって確認する。RASMCは、すべての実験に対して継代5および20の間で使用した。試験化合物は、ビヒクル中におけるコンシステンシー(consistency)を達成し、化合物の溶解性を確保するためにジメチルスルホキシド(DMSO)中で製造する。試験化合物と同時に適当なDMSO対照を評価する。
【0138】
ラットの大動脈平滑筋細胞を、100mmの皿中で密集(confluency)まで増殖させる。増殖培地を除去し、血清を含有していない培地で置換し、細胞をさらに37℃で24時間インキュベートする。それから、試験化合物を直接培地に加え、細胞をさらに2時間インキュベートする。2時間後に、PDGF−BBを、37℃で5分30ng/mlの最終濃度で加えて、PDGF受容体の自己リン酸化を刺激する。増殖因子処理後、培地を除去し、細胞を冷リン酸塩−緩衝化食塩水で洗浄し、直接溶解緩衝液(50mM Hepes(pH7.5)、150mM NaCl、10%グリセロール、1%Triton−X100、1mM EDTA、1mM EGTA、50mM NaF、1mMオルトバナジン酸ナトリウム、30mM p−ニトロフェニルホスフェート、10mMピロリン酸ナトリウム、1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド、10μg/mlのアプロチニンおよび10μg/mlのロイペプチン)1mlで溶解する。溶解産物を、10,000×gで10分遠心分離した。上澄液を、ウサギのアンチ−ヒトPDGF型AB受容体抗体(1:1000)10μlと一緒に2時間インキュベートする。インキュベーション後に、プロテイン−A−セファローズビーズを、連続的に混合しながら2時間加え、ビーズに結合した免疫複合体を、溶解洗浄緩衝液1mlで4回洗浄する。免疫複合体をLaemmli試料緩衝液40μlに溶解し、8%〜16%SDSポリアクリルアミドゲル中で電気泳動させる。電気泳動後、分離したタンパク質をニトロセルロースに移し、抗−ホスホチロシン単クローン抗体(UBIクローン;4G10;#05−321)の1:1000希釈で免疫ブロットする。PBS−0.2%トウイーン−20による十分な洗浄後に、プロットを、ホースラディッシュペルオキシダーゼ標識したヤギのアンチ−マウスIgG(1:5000;Bio-Rad Inc., Hercules, CA)と一緒にインキュベートし、タンパク質レベルを、供給者(Amersham Inc., Arlington Height, IL)の使用説明書によって、強化化学発光(ECL)検出系により検出する。タンパク質バンドの密度を、NIHイメージソフトウェアー(v.1.56)を使用して測定し、IC50値を、デンシトメーターデータから生ずる。
【0139】
【表2】
【0140】
ヒト結腸癌増殖遅延検査。ヒト結腸癌細胞を、96−ウエル組織培養プレートにおいて、10%ウシ胎仔血清含有増殖培地の180μlの最終容量に接種し、一夜インキュベート(37℃、5%CO2、95%空気)する。SW−620細胞系の細胞は、1ウエル当たり1.0〜1.5×104細胞において接種する。HCT−8およびHT−29細胞系の細胞は、1ウエル当たり2〜4×103細胞において接種する。連続的に希釈した薬剤溶液は、増殖培地中において10倍の濃度で製造されるこれらの溶液20μlを二重のウエルに加え、細胞を細胞培養インキュベーター中で3日間インキュベートする。インキュベーション期間の終わりにおいて、薬剤/培養培地の除去後に、1ウエル当たり100μlの10%トリクロロ酢酸で細胞を定着する。プレートを、水道水で5回洗浄し、1ウエル当たり100μlの1%酢酸中の0.075%スルホロダミンBで10分間染色する。プレートを4回すすぎ、空気乾燥させる。ウエル中の染剤を10mM未緩衝化Trisベースの添加によって溶解し、吸光度を、ミクロタイタープレート光学リーダーを使用して読む。細胞増殖の阻害は、未処理の対照細胞に比較した処理した細胞の吸光度データから計算する。
【0141】
ヒト結腸癌クローン原性検査。ヒト結腸癌細胞を、6−ウエルプレートにおいて、3mlの容量に接種し、一夜インキュベート(37℃、5%CO2、95%空気)する。SW−620細胞は、1ウエル当たり7×105において接種する。HCT−8細胞は、1ウエル当たり5×105において接種する。HT−29細胞は、1ウエル当たり4×105細胞において接種する。連続的に希釈した薬剤は、200倍の最終濃度で製造し、そして15μlを二重のウエルのそれぞれに加える。細胞を薬剤と一緒に2日間インキュベートし、トリプシン+EDTAの1mlで1回すすぎ、同じトリプシン溶液でトリプシン処理する。すりつぶしおよび3分の750×gにおける遠心分離後に、細胞を、血清を含有していない増殖培地に懸濁し、電子粒子カウンターを使用してカウントする。増殖培地中の10%ウシ胎仔血清を使用して、それぞれの細胞系のクローニングに適したアガロース混合物を製造する(SW−620−0.35%アガロース、HCT−8およびHT−29−0.4%アガロース)。薬剤処理した細胞を含有する適当な容量の培地を、アガロース−血清混合物に懸濁して、1.75×104 SW−620、1.25×104 HCT−8および7.5×103 HT−29の2.5ml中の最終細胞濃度を得る。これらの細胞懸濁液のそれぞれ1mlを前もって10%血清/増殖培地/1%アガロースプラグを使用して製造した6ウエルプレートの二重ウエルに加える。これらのプレート中における細胞を、インキュベーター中で約2週間インキュベートし、1ウエル当たり1mlの1mg/mlのヨードニトロテトラゾリウムバイオレット染剤で染色する。可視コロニーを電子光学コロニーカウンターでカウントし、処理した細胞のクローン原性(clonogenicity)を未処理の細胞に比較して計算する。
【0142】
【表3】
【0143】
本発明の化合物は、サイクリン−依存性キナーゼの阻害剤であり、したがって、アテローム性動脈硬化症および癌のような他の細胞増殖疾患を治療および予防するのに有用である。化合物は、このような活性を測定するために慣用的に利用されるすべての検査系において、広範囲な種々のサイクリン−依存性キナーゼに対して阻害活性を示す。
【0144】
サイクリン−依存性キナーゼ4(cdk4/サイクリンD)検査
IC50測定および動的(kinetic)評価に対する酵素検査を、96−ウエルフイルタープレート(Millipore MADVN6550)において遂行した。全容量は、20mM TRIS(トリス〔ヒドロキシメチル〕アミノメタン)(pH7.4)、50mM NaCl、1mMジチオスレイトール、10mM MgCl2、〔32P〕ATPの0.25μCiを含有する25μM ATP、cdk4/サイクリンDの20ng、網膜芽腫の1μgおよび本発明の化合物の適当な希釈液の最終濃度を含有する0.1mlである。ATPを除いたすべての成分を、ウエルに加え、プレートをプレートミキサー上に2分間置いた。反応を、〔32P〕ATPの添加によって開始し、プレートを25℃で15分インキュベートした。反応は、20%トリクロロ酢酸(TCA)0.1mlの添加によって終了した。プレートを4℃で少なくとも1時間保持して基質を沈殿させた。それから、ウエルを10%TCA 0.2mlで5回洗浄し、32P取り込みをベータプレートカウンター(Wallace Inc., Gaithersburg, MD)で測定した。
【0145】
サイクリン−依存性キナーゼ検査(cdk2/サイクリンE、cdk2/サイクリンA、cdk1/サイクリンB)
IC50測定および動的評価に対する酵素検査を、96−ウエルフイルタープレート(Millipore MADVN6550)において、20mM TRIS(トリス〔ヒドロキシメチル〕アミノメタン)(pH7.4)、50mM NaCl、1mMジチオスレイトール、10mM MgCl2、〔32P〕ATPの0.25μCiを含有する12mM ATP、酵素(cdk2/サイクリンE、cdk2/サイクリンA、またはcdk1/サイクリンB)の20ng、網膜芽腫1μgおよび特定の本発明の化合物の適当な希釈液の0.1mlの全容量中で遂行した。ATPを除いたすべての成分をウエルに加え、プレートをプレートミキサー上に2日間置いた。反応を、〔32P〕ATPの添加によって開始し、プレートを25℃で15分インキュベートした。反応は、20%TCAの0.1mlの添加によって終了した。プレートを4℃で少なくとも1時間保持して基質を沈殿させた。それから、ウエルを、10%TCA 0.2mlで5回洗浄し、32P取り込みをベータプレートカウンター(Wallace Inc., Gaithersburg, MD)で測定した。
これらの細胞周期(CDK)検査の結果は、以下の表4に示す通りである。
【0146】
【表4】
Claims (30)
- 式I
上記式において、
----は、存在しないかまたは単一の結合であり;
R1は、ハロゲン、
R2は、C1〜C6アルキルであり;
それぞれのR3は、独立して水素またはC1〜C6アルキルであり;
それぞれのnは、独立して0〜7であり;
R4は、
Xは、
R5は、水素、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびそれぞれの置換分は、前記で定義したとおりである。 - R1が、−NH−(CH2)n−N(CH2CH3)2である請求項1記載の化合物。
- R5が、フェニルまたは置換されたフェニルである請求項1記載の化合物。
- R5が、2,6−ジクロロフェニルである請求項1記載の化合物。
- R2が、メチルである請求項1記載の化合物。
- R5が、2,6−ジクロロフェニルでありそしてR2がメチルである請求項1記載の化合物。
- 化合物:
7−アミノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−メチルアミノ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−ジメチルアミノ−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔2−(ジエチルアミノ)エチルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔3−(ジエチルアミノ)プロピルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔4−(ジエチルアミノ)ブチルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔5−(ジエチルアミノ)ペンチルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブチルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;または
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ペンチルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン。 - 化合物:
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔3−(4−モルホリノ)プロピルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔3−(イミダゾール−1−イル)プロピルアミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−(フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−(4−ピリジルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔(4−メトキシフェニル)アミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔(4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニル)アミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔4−(4−モルホリノ)ブチルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−〔(4−(3−(ジエチルアミノ)プロポキシ)フェニル)アミノ〕−1−メチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔(4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)フェニル)アミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)アミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;または
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−〔(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン。 - 化合物:
7−アミノ−1−エチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
7−フルオロ−1−エチル−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−フェニルアミノ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−(4−メトキシフェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ〕−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−(4−(モルホリン−4−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;
1−エチル−7−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン;または
1−エチル−7−フェニルアミノ−3,4−ジヒドロ−1H−〔1,6〕ナフチリジン−2−オン。 - ----が存在しない請求項1記載の化合物。
- ----が単一の結合である請求項1記載の化合物。
- R2が−CH2CH3である請求項1記載の化合物。
- 癌の治療剤を製造するための請求項1記載の化合物の使用。
- アテローム性動脈硬化症を治療または予防する薬剤を製造するための請求項1記載の化合物の使用。
- 再狭窄を治療または予防する薬剤を製造するための請求項1記載の化合物の使用。
- 乾癬の治療剤を製造するための請求項1記載の化合物の使用。
- プロテインチロシンキナーゼの阻害剤を製造するための請求項1記載の化合物の使用。
- プロテインチロシンキナーゼがc−Srcである請求項24記載の使用。
- プロテインチロシンキナーゼがPDGFrである請求項24記載の使用。
- プロテインチロシンキナーゼがFGFrである請求項24記載の使用。
- 細胞周期キナーゼ阻害剤を製造するための請求項1記載の化合物の使用。
- 細胞周期キナーゼがCDK4、CDK2またはCDK1である請求項28記載の使用。
- 請求項1記載の化合物を含有する医薬組成物。
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