KR20030059179A - 니트로소 디페닐아민 유도체 - Google Patents

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라흐디클라우드
니오세쟝이브
카푸토리디아
데세프리쟈크
오또랑쟝-이브
페스탈디디에
귀리에다니엘
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은, X, A, T, Y, G 및 R이 특허청구범위 제 1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

Description

니트로소 디페닐아민 유도체{NITROSO DIPHENYLAMINE DERIVATIVES}
일산화질소(또는 질소산화물 NO)는 심혈관, 면역 및 중추 및 말초 신경계의 생리학에서 중요한 매개체이다. 이는, 구아닐레이트 사이클라제(guanylate cyclase)의 활성화에 의해 다른 메카니즘 간에 작용한다.
이의 작용은 곳곳에 존재한다: 이는 혈관확장 작용을 하며 전체 혈관계에 기초적인 장력을 제공한다. 이는 항-응고 활성을 가진다: 정상적인 내피 세포에 의한 이의 생산은 혈전의 형성을 저해한다. 이는 항-증식적이며, 특히 내피 세포 하부에 있는 평활근 세포에 대해 항-증식적이다. 이는 또한 단핵 세포가 혈관벽에 부착하는 것을 저해하고, 결과적으로는, 대식세포로 전환하는 것을 저해한다. 이는 내피의 침투성을 제어한다.
따라서, 생리적 상태에서, 유리-라디칼 종의 생산 및 NO의 이용가능성 간에평형 상태가 존재한다.
이러한 균형의 비평형(disequilibrium), 즉, NO가 결여된 면에 과량의 과산화물(superoxide) 음이온이 존재하게 되는 결과는 많은 병변의 발생을 야기한다.
산화적 스트레스는 과혈당증, 이상지혈증(산화된, 고도로 죽종형성성인 "저밀도" 지단백질(LDL)의 생산), 저산소증, 인슐린 내성, 죽상경화증, 맥관재생 기술(스텐트를 사용하거나 사용하지 않는 혈관성형술 포함), 이식 후의 만성 거부, 대부분의 염증 과정, 및 흡연에 대한 중독과 같은 많은 인자에 의해 발생한다. 산화적 스트레스는 맥관 수준에서의 유리 라디칼, 특히 과산화물 음이온(O2 -)의 증가를 특징으로 한다.
이러한 O2 -라디칼은 내피세포에 의해 내생적으로 생산된 NO를 포획하여, 예를 들어, 퍼옥시니트라이트와 같이 훨씬 더 유독한 유리-라디칼 종을 형성할 수 있다.
내피 일산화질소의 생산 결여 및/또는 산화적 조직 스트레스의 증가와 관련 된 병변 중에는, 하기와 같은 것들이 언급될 수 있다(Recent Progress in Hormone Research (1988), 53, 43-60, 표 V):
ㆍ 죽상경화증-관련 허혈(지질 과산화, 죽종반의 발생, 진행 및 파열, 혈소판 활성화);
ㆍ 혈관성형술 후의 재발협착증;
ㆍ 혈관수술 후의 협착증;
ㆍ 당뇨병;
ㆍ 인슐린 내성;
ㆍ 당뇨병의 망막 및 신장의 미세혈관 합병증;
ㆍ 통상의 인자에 의해 설명되지 않은 한에 있어서의 당뇨병의 심혈관성 위험;
ㆍ 남성의 발기부전;
ㆍ 뇌의 저산소증;
ㆍ 장기 이식 후의 만성 거부;
ㆍ 관절의 병변.
따라서, 이중 메카니즘: 퍼옥시니트라이트로의 비-전환 및 외인성 공급에 의해, 산화 유리-라디칼 종(과산화물 음이온 및 퍼옥시니트라이트와 같은)의 생물학적 활성을 감소시키고 일산화질소 함량을 증가시킬 수 있는 활성 성분을 투여하는 것은 이러한 병변의 치료에 특히 바람직하다.
본 발명은 동일 분자에서, 항산화 및 일산화질소-제공의 두 가지 효과를 갖는 화합물을 제공한다.
이러한 화합물은 생리학적 조건 하에서 자발적으로 일산화질소를 생성할 수 있고 산화 유리 라디칼을 포획할 수 있다.
자발적 NO-제공 효과는, NO 신타제의 기질인 화합물과는 다르게, 및 NO를 방출하기 위해 내생적 티올기를 결집시키는 니트로 유도체 또는 옥사디아졸 또는 옥사트리아졸 형태의 유도체와는 다르게, 속성내성적(tachyphylactic) 효과를 유도하지 않는다.
자발적 NO-제공 효과는, NO 신타제의 활성이 불충분한 병변에서 약리학적 NO 활성을 달성할 수 있게 해준다.
본 발명은 니트로소 디페닐아민 유도체, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 산화적 스트레스(oxidative stress) 상태와 내피의 일산화질소(NO)의 이용가능성의 결여를 특징으로 하는 병변을 치료하는 데 사용될 수 있는 의약품을 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물:
(상기 식에서,
X는 수소 원자; 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소계 라디칼; 또는 -A-Y기를 나타내고;
A는 -CO-; SO2-; 카르보닐기가 NX의 질소 원자에 연결되고 Ra가 수소 원자 또는 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소계 라디칼을 나타내는 -CO-NRa-; 또는 카르보닐기가 NX의 질소 원자에 연결되고 Ra가 상기 정의한 바와 같은 -CO-NRa-SO2-를 나타내고;
T는 수소 원자; 할로겐 원자; 선택적으로 O 및/또는 S로 중단되고 선택적으로 할로겐화된, 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소계 기; 니트로; 또는 시아노를 나타내고;
Y는, A가 -CO-를 나타내는 경우에 임의의 유기 치환기를 나타낼 수 있고, 일반적인 경우에 하기:
- 선택적으로 O 및/또는 S로 중단된, 포화 또는 불포화, 지방족 탄화수소계 라디칼;
- m이 0을 나타내는 경우 n은 0을 나타내고, m이 1을 나타내는 경우 n은 0 및 1로부터 선택되고; alk"가 아무 것도 나타내지 않거나 포화 지방족 탄화수소계 사슬을 나타내고; Rcy가 (i) 옥소 및 하기에 정의되는 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 포화, 불포화 및/또는 방향족 카르보사이클릭 라디칼; (ii) 또는 옥소 및 하기에 정의되는 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내는, m이 0 또는 1을 나타내는 화학식 -(O)m-(alk")n-Rcy의 라디칼(A가 CO-NRa를 나타낼 경우 m은 0을 나타내는 것으로 이해됨);
- 라디칼
(상기 식에서, alk 및 Z는 독립적으로, 포화 또는 불포화 방향족 탄화수소계 사슬을 나타내고, Z는 또한 수소 원자를 나타낼 수 있으며, Ar0는 옥소 및 하기에 정의되는 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 포화,불포화 및/또는 방향족, 카르보사이클릭 라디칼이거나 또는 A0는 옥소 및 하기에 정의되는 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼을 나타낸다)
- alk'은, alk'이 또한 하기에 정의되는 하나 이상의 라디칼 G로 치환될 수 있는 것을 제외하고, alk에 대해 상기 정의한 바와 같고; W가 O, S, -NH-SO2-, -NH-C0-, -CO-NH-, -CO- 및 -SO2로부터 선택되고; Cy가 하기에 정의되는 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 지방족 탄화수소계 라디칼이거나; 또는 Cy가 옥소 및 하기에 정의되는 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 포화 또는 불포화 및/또는 방향족 카르보사이클릭 라디칼이거나; 또는 Cy가 옥소 및 하기에 정의되는 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내는, 라디칼 -alk'-W-Cy(alk'와 Cy가 둘 다 치환되지 않은 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소계 라디칼을 나타내지 않는 경우, W는 아무 것도 나타내지 않을 수 있으며, Cy는 하기에 정의되는 라디칼 R 중 하나를 나타내는 것으로 이해됨)
- alk 및 Ar0가 상기 정의한 바와 같고; q가 1 내지 5의 정수를 나타내는, 라디칼 -(alk-NH-CO)q-Ar0
로부터 선택되고;
G는 할로겐 원자; 시아노기; 니트로기; 하이드록실기; 아미노기; 알킬아미노기; 디알킬아미노기; 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 알킬로 치환된 아릴기; 선택적으로 O 및/또는 S로 중단되고 선택적으로 할로겐화된 알킬기를 나타내고;
R은 할로겐 원자; 시아노기; 니트로기; 아미노기; 알킬아미노기; 디알킬아미노기; 디알킬아미노알콕시기; 디알킬아미노알킬티오기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 아릴기; 선택적으로 O 및/또는 S로 중단되고 선택적으로 할로겐화된 알킬기; 하이드록실기; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 아릴술포닐로 치환된 알킬티오기; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 아릴옥시기; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 아릴티오기; 알킬술포닐기; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 아릴술포닐기; 알킬카르보닐기; O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지고 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G 및/또는 알콕시카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기; 알콕시카르보닐기; 알킬카르보닐옥시기; 알킬카르보닐아미노기; 알킬렌디옥시기; 선택적으로 옥소로 치환된 알킬렌기; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 아릴알킬기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 사이클로알킬기; 사이클로알킬이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G 및/또는, 아릴이 그 자체로 선택적으로 할로겐화된 아릴술포닐아미노로 치환된 사이클로알킬알킬기로부터 선택된다),
이의 입체이성질체, 이의 산 또는 염기와의 부가염 및 이의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
수화물 및 용매화물은 예를 들어, 헤미-, 모노- 또는 디하이드레이트를 의미하는 것으로 이해되며, 용매화물은 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과의 알콜 부가 화합물과 같은 것들과의 알콜 부가 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
"유기 치환기(Y)"라는 용어는 탄소 원자를 통해 카르보닐기(A)에 부착된 임의의 치환기, 및 보다 구체적으로는 하나 이상의 탄소, 질소, 산소, 황, 인, 할로겐, 규소 및 수소 원자를 포함하여 이루어지는 치환기를 의미한다.
본 발명의 명세서에서, "알킬"이라는 용어는, 탄소수 1 내지 14, 바람직하게는 1 내지 10 및 보다 바람직하게는 1 내지 6, 예를 들어 1 내지 4를 포함하여 이루어지는, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소계 사슬을 의미한다.
알킬 라디칼의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 1-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1-메틸-1-에틸프로필, 헵틸, 1-메틸헥실, 1-프로필부틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헥실, 5,5-디메틸헥실, 노닐, 데실, 1-메틸노닐, 3,7-디메틸옥틸 및 7,7-디메틸옥틸이 있다.
"할로겐 원자"라는 용어는 염소, 브롬, 요오드 또는 플루오르를 의미한다.
본 발명의 명세서에서, "옥소로 치환된 라디칼"이라는 표현은, 라디칼을 구성하는 탄소 원자 중 하나 상에 치환기로서 =O기를 갖는 대응 라디칼을 의미한다.
"포화 또는 불포화 지방족 탄화수소계 사슬"이라는 표현은 직쇄 또는 분지쇄, 바람직하게는 C1-C14및 보다 바람직하게는 C1-C10사슬, 예를 들어, C1-C6또는 C1-C4사슬을 의미한다.
이 사슬이 불포화인 경우, 이는 하나 이상의 불포화, 바람직하게는 하나 또는 두개의 불포화를 포함한다. 불포화는 에틸렌 또는 아세틸렌의 형태 중 어느 하나이다. 이들은 바람직하게 에틸렌이다. 불포화 사슬은 탄소수 2 이상을 포함한다.
알킬기는 포화 지방족 탄화수소계 사슬의 예이다.
알켄일 및 알킨일기는 불포화 지방족 탄화수소계 사슬의 예이다.
"선택적으로 O 및/또는 S로 중단된"이라는 표현은, 탄화수소계 사슬의 임의의 탄소 원자가 산소 또는 황 원자로 대체될 수 있음을 의미하며, 이 탄소 원자는 탄화수소계 사슬의 자유 말단에 위치할 수 없다. 알킬이 될 수 있는 탄화수소계 사슬은, 몇 개의 산소 및/또는 황 원자를 포함하여 이루어질 수 있으며, 상기 헤테로원자는 하나 이상의 탄소 원자 및 보다 바람직하게는 두 개 이상의 탄소 원자에 의해 서로 분리되는 것이 바람직하다.
O 또는 S로 중단된 지방족 탄화수소계 사슬의 예는 알콕시 또는 티오알콕시이다.
카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 라디칼은 모노- 및 폴리사이클릭 라디칼을 포함한다; 이러한 라디칼들은 바람직하게 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 라디칼을 나타낸다. 폴리사이클릭 라디칼의 경우, 이들은 쌍을 이루어 접합되어 있는(예를 들어, 오르소-접합 또는 페리-접합), 즉, 둘 이상의 탄소 원자를 공유하는 모노사이클들로 구성되는 것으로 이해되어야 한다. 바람직하게, 각 모노사이클은 3- 내지 8-원 및 보다 바람직하게는 5- 내지 7-원이다.
사이클로알킬기는, 포화 카르보사이클릭 라디칼의 예이며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 아다만틸 또는 노르보르닐 라디칼과 같이, 바람직하게 탄소수 3 내지 18 및 보다 바람직하게는 3 내지 10을 포함한다.
불포화 카르보사이클릭 기는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 에틸렌이중 결합을 포함하여 이루어지고, 일반적으로 탄소수 6 내지 18 및 보다 바람직하게는 탄소수 6 내지 10으로 구성된다. 이의 예로는 사이클로알켄일 라디칼, 및 특히 사이클로헥센일이 있다.
방향족 카르보사이클릭 기는 예를 들어, C6-C18아릴기 및 특히 페닐, 나프틸, 안트릴 및 펜안트릴이다.
"포화, 불포화 및/또는 방향족 사이클릭 라디칼"이라는 표현은, 동일한 라디칼이 포화 부분 및/또는 불포화 부분 및/또는 방향족 부분을 포함하여 이루어질 수 있음을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
예를 들어, 하기의 카르보사이클릭 라디칼:
의 경우가 언급될 수 있다.
하기의 헤테로사이클릭 라디칼:
(상기 식에서, P는 O, S 또는 SO2를 나타내며 M은 N 또는 C를 나타낸다. 바람직하게, B1에서, P는 O를 나타내며; B2에서, P는 O 또는 S를 나타내며; B3에서, P는 SO2또는 O를 나타내고 M은 C 또는 N을 나타내며; B4에서, P는 S를 나타내며; B5에서, M은 N을 나타내고 P는 S를 나타내며; B6에서, P는 O를 나타내며; B7에서, P는 O를 나타내며; B8에서, P는 O를 나타내며; B9에서, P는 O를 나타내며; B10에서, P는 S를 나타내며; B11에서, P는 O를 나타내며; B12에서, P는 O를 나타내며; B13에서, P는 N을 나타낸다)
의 경우가 언급될 수 있다.
M 또는 P가 N을 나타내는 경우, 후자는 바람직하게 할로겐 원자, 알킬 또는 알킬카르보닐로 치환된다.
헤테로사이클릭 기는 일반적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로 원자를, 선택적으로 산화된 형태로(S 및 N의 경우) 포함하여 이루어진다.
바람직하게, 헤테로사이클을 구성하는 각 모노사이클은 1 내지 4개, 및 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하여 이루어진다.
특히 하기와 같이 구별된다:
- 예를 들어, 피리딘, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 퓨라잔, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 티아진, 옥사졸, 피라졸, 옥사디아졸, 트리아졸 및 티아디아졸로부터 선택된 헤테로아릴과 같은 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클; 및 또한 이의 불포화 및 포화 유도체. 불포화 7-원 헤테로사이클의 예로는 트리티아트리아제핀 및 트리티아디아제핀이 있다. 포화 5- 내지 7-원 헤테로사이클의 예로는, 특히, 테트라하이드로퓨란, 디옥솔란, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 티오모르폴린, 피페라진, 트리티안, 옥세핀 및 아제핀이 있다;
- 각 모노사이클이 예를 들어, 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조퓨라잔, 벤조티오퓨라잔, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 나프티리딘, 피라졸로트리아진(피라졸로-1,3,4-트리아진과 같은), 피라졸로피리미딘 및 프테리딘으로부터 선택된 헤테로아릴과 같은 5- 내지 7-원인, 비사이클릭 헤테로사이클; 및 또한 이의 불포화 및 포화 유도체;
- 각 모노사이클이 예를 들어, 아크리딘, 페나진 카르바졸과 같이 완전히 방향족이든, 이의 불포화 및 포화 유도체, 페노티아진 또는 페녹사진과 같이 완전히 방향족이 아니든, 5- 내지 7-원인 트리사이클릭 헤테로사이클.
"포화, 불포화 및/또는 방향족 사이클릭 라디칼"이라는 표현은, 동일한 라디칼이 포화 부분 및/또는 불포화 부분 및/또는 방향족 부분을 포함하여 이루어질 수 있음을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
X, T, A, G 및 R의 바람직한 의미는 특히 하기와 같다:
-> X는 수소 원자; (C1-C14)알킬, 바람직하게는 (C1-C10)알킬; 또는 -A-Y기를 나타낸다.
-> A는 -CO-; -SO2-; 카르보닐기가 NX의 질소 원자에 연결되고 Ra가 수소 원자 또는 (C1-C14)알킬, 바람직하게는 (C1-C10)알킬을 나타내는 -CO-NRa-; 또는 카르보닐기가 -NX의 질소 원자에 연결되고 Ra가 상기 정의한 바와 같은 -CO-NRa-SO2-를 나타낸다.
-> T는 H; 할로겐 원자(및 바람직하게는 염소 또는 플루오르); 시아노기; 니트로기; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C14)알콕시, 바람직하게는 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시(및 바람직하게는 트리플루오로메톡시); 선택적으로 할로겐화된 (C1-C14)티오알콕시기, 바람직하게는 (C1-C10)티오알콕시; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C14)알킬, 바람직하게는 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬(및, 특히 메틸)을 나타낸다.
-> T는 H; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C14)알콕시기; 또는 선택적으로 할로겐화된 (C1-C14)티오알콕시기를 나타낸다.
-> G는 할로겐; 하이드록실; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C14)알콕시, 바람직하게는 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C14)알킬, 바람직하게는 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 니트로; 시아노; 아미노; (C1-C14)알킬아미노, 바람직하게는 (C1-C10)알킬아미노; 디(C1-C14)알킬아미노, 바람직하게는 디(C1-C10)알킬아미노; 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 (C1-C14)알킬로 치환된 (C6-C10)아릴을 나타낸다;
R은 할로겐 원자; 시아노; 하이드록실; 니트로; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 아릴이 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 (C6-C10)아릴술포닐로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬티오; 아릴이 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴옥시; 아릴이 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴티오; (C1-C10)알킬술포닐; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 (C6-C10)아릴술포닐; O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지고 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G 및/또는 (C1-C10)알콕시카르보닐로 치환된, 5- 내지 7-원 헤테로아릴; (C1-C10)알콕시카르보닐; (C1-C10)알킬카르보닐아미노; 디(C1-C10)알킬아미노; (C2-C4)알킬렌디옥시; 선택적으로 옥소로 치환된 (C3-C5)알킬렌; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 (C6-C10)아릴-(C1-C10)알킬; 아미노; (C1-C10)알킬아미노; 디(C1-C10)알킬아미노; 선택적으로 할로겐화된 (C6-C10)아릴; (C1-C10)알킬카르보닐, 바람직하게는 (C1-C6)알킬카르보닐; 사이클로알킬이 그 자체로, 아릴이 선택적으로 할로겐화된 (C6-C10)아릴술포닐아미노로 치환되는, (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)알킬로부터 선택된다.
"알킬렌"이라는 용어는, 포화 카바이드의 두 개의 서로 다른 탄소 원자에 있는 두 개의 수소 원자를 제거하여 생성되는, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 및 보다 바람직하게는 탄소수 1 또는 2를 포함하여 이루어지는, 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소계 라디칼을 의미한다. -CH2- 및 -CH2-CH2-기는 특히 바람직한 알킬렌 라디칼을 구성한다.
"알켄일렌"이라는 용어는, 하나 이상의 이중 결합을 포함하여 이루어지는 불포화 카바이드의 두 개의 서로 다른 탄소 원자에 있는 두 개의 수소 원자를 제거함으로써 생성되는, 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4 및 보다 바람직하게는 2 또는 3을 포함하여 이루어지는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소계 라디칼을 의미한다.
알켄일렌의 예로는 -CH=CH- 및 -CH=CH-CH2-가 있다.
"선택적으로 할로겐화된 알킬" 및 "선택적으로 할로겐화된 알콕시"라는 용어는 각각, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕시를 의미한다.
바람직한 할로알킬기는 트리플루오로메틸기이고, 바람직한 할로알콕시기는 트리플루오로메톡시이다.
유리하게, 바람직한 화합물은, 치환기 X, T, A, G 및 R 중 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개가 상기에 주어진 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물이다.
Y에 관해, 바람직한 의미는 특히 하기와 같다:
a) (C1-C10)알킬;
b) (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬;
c) (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알콕시;
d) 선택적으로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 쿠마린일;
e)기
(상기 식에서,
j 및 k는 독립적으로 0 내지 4의 정수를 나타내고;
M은 N 또는 C를 나타내고;
P는 SO2또는 O를 나타내고;
G는 상기 정의한 바와 같다)
f) 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된기 ;
g)기
{상기 식에서,
r은 0 내지 6의 정수이고;
ㆍZ'은 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬을 나타내고;
ㆍAr'0는 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴을 나타낸다}
h) -alks-W'-Cy'기
{상기 식에서,
ㆍalks는 선택적으로 (C6-C10)아릴로 치환된, 그 자체로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬렌을 나타내고;
ㆍW'은 O, S, -NH-SO2-, -NH-CO-, -CO-NH-, -CO- 또는 -SO2-를 나타내고;
ㆍCy'는 선택적으로 (C6-C10)아릴 및/또는 아미노로 치환된 (C1-C14)알킬; 선택적으로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 (C6-C10)아릴; O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지고, 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된, 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지고 선택적으로 상기한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G 및/또는 옥소기로 치환된 포화 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타낸다}
i) alks'가 (C1-C6)알킬렌을 나타내고; q가 1 내지 5의 정수를 나타내고; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는, -(alk'-NH-CO)q-(C6-C10)아릴기 ;
j) 선택적으로, -NH-CO-(C1-C10)알킬기; 그 자체로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기; O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지고, 그 자체로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된, 5- 내지 7-원 헤테로아릴기; 및/또는 -CO-NH-(C1-C10)알킬기로 선택적으로 치환된, (C2-C10)알켄일;
k) -(alk")p-Ar'
{상기 식에서,
ㆍp는 0 또는 1의 정수를 나타내고;
alk"는 (C1-C6)알킬렌 또는 (C2-C6)알켄일렌을 나타내며;
ㆍAr'은, 선택적으로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G 및/또는 옥소로 치환되고, 선택적으로 (C6-C10)아릴에 접합된 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고, 상기 아릴 핵은 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환되거나;
ㆍ또는 선택적으로, Ar'은 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 핵을 가진 헤테로아릴을 나타내고, 상기 헤테로 원자 N 및 S는 선택적으로, 상기 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 핵의 각 고리가 5- 내지 7-원인 산화된 형태로 존재하며, 상기 고리는 선택적으로 부분적으로 또는 전체적으로 수소화된 -NX-A-(alk")p-기에 직접 연결되지 않으며, 상기 헤테로아릴은 선택적으로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 R로 치환되거나 및/또는 적절한 경우 옥소기로 치환되고, 헤테로아릴은 또한 상기 정의한 모노-, 비- 및 트리사이클릭 핵의 메소머릭 성능을 나타내는 것으로 이해되거나;
ㆍ또는 선택적으로, Ar'은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지고 선택적으로 하나 이상의 옥소 라디칼 및/또는 상기 정의한 바와 같은 라디칼 G로 치환된, 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내며, 상기 질소 원자는 또한, 아릴 부분이 선택적으로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 (C1-C6)알킬카르보닐; (C6-C10)아릴술포닐; 또는(C6-C10)아릴-; (C1-C6)알킬로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로사이클은 선택적으로, 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴 핵에 접합되거나;
ㆍ또는 선택적으로, Ar'은 선택적으로 하기에 정의되는 바와 같은 하나 이상의 라디칼 R로 치환된 (C6-C10)아릴을 나타내거나, p가 0 이 아닌 경우, 아릴은 선택적으로, 사이클로알킬이 그 자체로, 아릴이 선택적으로 할로겐화되는 (C6-C10)아릴술포닐아미노로 치환되는, (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)알킬로 치환된다}.
모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 핵을 갖는 헤테로아릴의 메소머릭 형태의 예로는, 특히:
(상기 식에서, A는 5- 내지 7-원 고리를 나타내고, 각각의 sp2탄소 원자는 N으로 대체될 수 있으며, 각각의 sp3탄소 원자는 O, S 또는 NH, 또는 선택적으로 치환된 질소 원자로 대체될 수 있다)
이 있다.
Y가 이러한 바람직한 의미 중 하나를 가질 경우, A는 CO를 나타내는 것이 특히 바람직하다.
유사하게, G 및 R은 하기에 정의되는 바와 같은 것이 바람직하고:
G는 할로겐; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C6)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C6)알콕시; 니트로; 또는 시아노를 나타내고;
R은, 할로겐 원자; 시아노; 하이드록실; 니트로; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10) 알콕시; 아릴이 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴술포닐로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬티오; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 (C6-C10)아릴옥시; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 (C6-C10)아릴티오; (C1-C10)알킬술포닐; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 (C6-C10)아릴술포닐; O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지고 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G 및/또는 (C1-C10)알콕시카르보닐로 치환된, 5- 내지 7-원 헤테로아릴; (C1-C10)알콕시카르보닐; (C1-C10)알킬카르보닐아미노; 디(C1-C10)알킬아미노; (C2-C4)알킬렌디옥시; 선택적으로 옥소로 치환된 (C3-C5)알킬렌; 및 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 (C6-C10)아릴-(C1-C10)알킬로부터 선택된다.
상기 정의한 바와 같은 h)와 동일한 라디칼 Y의 바람직한 예는, 보다 구체적으로는:
h-1) alks가 (C1-C6)알킬렌을 나타내고, He가 O 또는 S를 나타내고, Cy'가 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 (C6-C10)아릴; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 헤테로아릴; 또는 (C1-C14)알킬을 나타내는 alks-He-Cy'기
이다.
예를 들어, 라디칼 -alks-He-Cy'는,
-> alks가 (C1-C6)알킬렌을 나타내고, Cy'가 선택적으로 시아노, 니트로 또는 (C1-C6)알콕시로 치환된 페닐을 나타내는, -alks-O-Cy'기;
-> alks가 (C1-C6)알킬렌을 나타내고, Cy'가 선택적으로 시아노로 치환된 페닐; 또는 선택적으로 니트로 또는 (C1-C6)알콕시로 치환된 피리딜; 선택적으로 (C1-C14)알킬을 나타내는, alks-S-Cy'기
을 나타내며;
h-2) alk가 (C1-C10)알킬렌을 나타내고; Cy'가 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 헤테로아릴을 나타내는, -alks-NH-SO2-Cy'기
이다.
예를 들어, -alks-NH-SO2-Cy'는 alks가 알킬렌을 나타내고; Cy'가 선택적으로 할로겐으로 치환된 티에닐을 나타내는 것이며;
h-3) alks가 (C1-C6)알킬렌을 나타내고; Cy'가 (C1-C14)알킬; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 (C6-C10)아릴; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된포화 헤테로아릴; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G 및/또는 옥소로 치환된 포화 헤테로사이클; 또는 선택적으로 아미노 및/또는 (C6-C10)아릴로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내는, -alks-NH-CO-Cy'기이다.
바람직하게, 이러한 기에서, alks는 선택적으로 아미노 및/또는 페닐로 치환된 (C1-C6)알킬렌을 나타내고; Cy'는 선택적으로 할로겐으로 치환된 페닐; (C1-C6)알킬; 퓨릴; 2-옥소피롤리딘일을 나타내고;
h-4) alks가 (C1-C6)알킬렌을 나타내고; Cy'가 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 페닐을 나타내는, -alks-CO-NH-Cy'기이다. 특히, alks는 (C1-C6)알킬렌을 나타내고 Cy'는 페닐을 나타내고,
h-5) alks가 (C1-C10)알킬렌을 나타내고; Cy'가 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 헤테로아릴을 나타내는, -alks-CO-Cy'기이다.
바람직하게, alk는 (C1-C6)알킬렌을 나타내고 Cy'은 선택적으로 (C1-C6)알킬로 치환된 페닐을 나타내며;
h-6) alks가 (C1-C6)알킬렌을 나타내며; Cy'이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 (C1-C6)아릴을 나타내는, -alks-SO2-Cy'기이다.
바람직하게, alks는 (C1-C6)알킬렌을 나타내고 Cy'은 선택적으로 할로겐으로 치환된 페닐을 나타낸다.
Y가 상기한 바와 같은 i)와 동일한 경우, i)는:
i-1) alks'가 (C1-C6)알킬렌을 나타내며; p가 2 또는 3을 나타내는, -(alks'-NH-CO)p-(C6-C10)아릴기
을 나타낸다.
바람직하게, 알킬렌은 C1-C3이고 아릴은 선택적으로 니트로로 치환된 페닐을 나타낸다.
Y가 상기한 바와 같은 j)와 동일한 경우, 알킬은 C1-C6이고; 아릴은 페닐을 나타내고; 헤테로아릴은 티에닐을 나타내고; 알켄일은 C2-C6이고; 페닐은 선택적으로 니트로, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 치환되고; 티에닐은 치환되지 않는 것이 바람직하다.
Y가 상기한 바와 같은 k)와 동일하고 p가 0이 아닌 경우, alk"는 탄소수 1 내지 3을 포함하여 이루어지고; Ar'은
- 선택적으로 옥소로 치환되고 선택적으로 페닐 핵에 접합되고, 그 자체로 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬(및 이의 예로는, 선택적으로 옥소 및/또는 하나 이상의 라디칼 G로 치환된, 상기한 바와 같은 라디칼 A1이 있음)
- 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 티에닐과 같은 5- 내지 7-원 헤테로아릴;
- 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G 및/또는 아릴이 선택적으로 할로겐화된 (C6-C10)아릴술포닐아미노로 사이클로알킬이 그 자체로 치환된, (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)알킬로 치환된 페닐;
- O, N 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지고 페닐 핵에 접합된, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 라디칼
을 나타내며, 상기 라디칼은 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된다. 바람직하게, 상기 헤테로 원자는 O이다. 바람직하게, 상기 라디칼은 화학식 B9을 갖는다.
Y가 상기한 바와 같은 k)와 동일하고 p가 0인 경우, Ar'은 하기의 의미 중 하나를 갖는 것이 유리하다:
- 선택적으로 페닐에 접합되고 선택적으로 하나 이상의 옥소 라디칼 및/또는 라디칼 G로 치환된, (C3-C8)사이클로알킬(상기의 페닐 핵은 그 자체로 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된다);
- 선택적으로 하나 이상의 라디칼 R(R은, 알콕시; 할로겐; 니트로; 알콕시카르보닐; 알킬카르보닐아미노; 하이드록실; 선택적으로 할로겐화된 알킬; 알킬술포닐; 예를 들어, 선택적으로 치환된 피라졸일과 같이, 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 알킬렌디옥시로부터 선택되는 것이 바람직함)로 치환된 페닐;
- 선택적으로 하나 이상의 라디칼 R(R은, 페닐이 그 자체로 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 페닐술포닐로 선택적으로 치환된 티오알콕시; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 페닐옥시; 선택적으로 할로겐화된 알킬; 할로겐; 알킬술포닐; NO2; 선택적으로 할로겐화된 알콕시; 선택적으로 알콕시카르보닐 및/또는 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 페닐티오로부터 선택되는 것이 바람직함)로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로아릴;
- 선택적으로 페닐 핵에 접합된, 5- 내지 7-원 포화 및/또는 불포화 헤테로사이클(전체가 선택적으로 하나 이상의 라디칼 R 및/또는 옥소로 치환되고, R은 알킬카르보닐; 페닐알킬; 페닐이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 페닐술포닐; 알콕시로부터 선택되는 것이 바람직함)
을 나타낸다.
이 라디칼이 헤테로아릴인 경우, 피롤일 또는 피페리딜이 바람직하다. 이 라디칼이 비사이클릭인 경우, 이는 P가 O를 나타내는, 화학식 B1 또는 B6를 갖는 것이 바람직하다.
- 각 모노사이클이 5- 내지 7-원인 비사이클릭 헤테로아릴(-NX-A-에 직접 연결되지 않은 상기 모노사이클은 선택적으로 부분적으로 할로겐화되고, 상기 라디칼은 선택적으로 하나 이상의 라디칼 R 및/또는 옥소로 치환되고, R은 니트로, 알킬, 알킬술포닐 및 알콕시로부터 선택되는 것이 바람직함).
이러한 라디칼은, 화학식(치환될 수 있는 것으로 이해됨); 벤조퓨릴, (테트라하이드로벤조)퓨릴, (디하이드로벤조)티에닐, 피라졸로트리아진, 티아졸리디노피리미딘, 피라졸로피리미딘을 갖는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물이, A가 SO2; -CO-NRa-; 또는 -CO-NRa-SO2-를 나타내는 화합물인 경우; Y의 바람직한 의미는 하기와 같다:
Y는 선택적으로 (C1-C10)알킬술포닐; (C3-C8)사이클로알킬; 또는 선택적으로 -(alk")q-Ar":
{상기 식에서,
q는 0 또는 1인 정수이고,
alk"은 (C1-C6)알킬렌 또는 (C2-C6)알켄일렌을 나타내고,
Ar"은 선택적으로 상기한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 R로 치환된 (C6-C10)아릴을 나타내거나;
또는 선택적으로, Ar"은, O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 핵을 갖는 헤테로아릴을 나타내며, 상기 헤테로 원자 N 및 S는 선택적으로 산화된 형태로 존재하며, 상기 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 핵의 각 고리는 5- 내지 7-원이며, 상기 헤테로아릴은 선택적으로 상기한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 R로 치환된다}
로 치환된 (C1-C10)알킬을 나타낸다.
Y의 이러한 바람직한 정의에서, 헤테로아릴은 모노사이클릭(및, 예를 들어, 피리딜, 티에닐, 이미다졸일, 피라졸일 또는 티아졸일) 또는 비사이클릭(및, 예를 들어, 벤조티에닐, 퀴놀일, 벤족사디아졸일 또는 벤조티아디아졸일)이 바람직하다.
Y가 상기 바람직한 의미 중 하나를 가질 경우:
- R은, 할로겐; 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 니트로; (C1-C10)알콕시카르보닐; (C1-C10)알킬카르보닐; (C1-C10)알킬카르보닐아미노; 디(C1-C10)알킬아미노; 시아노; (C1-C10)알킬티오; 아릴이 선택적으로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 (C6-C10)아릴옥시; (C1-C10)알킬술포닐; 선택적으로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 (C6-C10)아릴술포닐; 및 질소 또는 황 원자가 선택적으로 산화된 형태로 존재하는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지고, 선택적으로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는, 5- 내지 7-원 헤테로아릴로부터 선택되는 것이 유리하고;
- G는, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 것이 유리하고;
- T는, 수소 원자, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오 또는 선택적으로 할로겐화되는 (C1-C10)알킬로부터 선택되는 것이 유리하다.
A가 SO2를 나타내는 화학식 I의 화합물의 바람직한 서브그룹(subgroup)은 하기와 같다:
Y는,
(C1-C6)알킬;
선택적으로 하나 이상의 할로겐, 니트로, 시아노로 치환된 페닐, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C6)알킬, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, 디(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬술포닐, 또는 선택적으로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 페녹시;
선택적으로 하나 이상의 디(C1-C6)알킬아미노로 치환된 나프틸;
페닐이 선택적으로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 페닐-(C1-C6)알킬;
선택적으로 (C1-C6)알킬술포닐로 치환된 (C1-C6)알킬;
(C3-C8)사이클로알킬;
페닐이 선택적으로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 페닐-(C2-C6)알켄일;
이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 티에닐, 피리딜, 피라졸일, 퓨릴, N-옥시피리딜, 피라진일, 피리미딘일 및 이속사졸일로부터 선택된, 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 선택적으로, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, (C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, 페닐술포닐 및 피리딜로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환됨);
퀴놀일, 이소퀴놀일, 벤조티에닐, 및 하기의 화학식의 라디칼:
로부터 선택된 비사이클릭 헤테로아릴(상기 비사이클릭 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 치환됨);
또는 헤테로아릴이 상기한 바와 같은 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로아릴을 나타내는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬(상기 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 치환됨)
을 나타낸다.
보다 특별하게는, A가 SO2를 나타내는 경우, Y는 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 퀴놀일; 선택적으로 치환된 피리딜; 선택적으로 치환된 피리미딘일을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 서브그룹은,
X가 H를 나타내고;
A가 SO2를 나타내고;
Y가
선택적으로 니트로, 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C6)알킬 및 선택적으로 할로겐화된 (C1-C6)알콕시;
선택적으로 (C1-C6)알콕시, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 피리딜
을 나타내고;
T가 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알콕시를 나타내는,
화합물로 구성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, A가 -CO-NRa- 또는 -CO-NRa-SO2-를 나타내는 경우, Y는, 하나 이상의 할로겐, 니트로, 시아노로 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C6)알킬, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, 디(C1-C6)알킬아미노 또는 선택적으로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 페녹시를 나타내는 것이 바람직하다.
화학식 I의 모든 화합물에 대해, X가 H 또는 (C1-C10)알킬을 나타내는 것이 바람직하다.
그럼에도 불구하고, X가 -A-Y를 나타내는 경우, Y는 하기의 의미 중 하나를갖는 것이 바람직하다:
Y는,
하나 이상의 할로겐, 니트로, 시아노로 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C6)알킬, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, 디(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬술포닐 또는 선택적으로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 페녹시;
이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 티에닐, 피리딜, 피라졸일, 퓨릴, N-옥시피리딜, 피라진일, 피리미딘일 및 이속사졸일로부터 선택된 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 선택적으로, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, (C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, 페닐술포닐 및 피리딜로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환됨);
퀴놀일, 벤조티에닐로부터 선택된 비사이클릭 헤테로아릴, 및 하기:
로부터 선택된 라디칼(상기 비사이클릭 헤테로아릴은 선택적으로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 치환됨).
화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 서브그룹은,
A가 CO를 나타내고;
Y가 피리딜; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 페닐; 또는 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 알킬페닐을 나타내는,
화합물로 구성된다.
특히 활성인 화학식 I의 화합물의 서브그룹은, 하기의 화학식의 화합물:
(상기 식에서,
Y1은, 옥소 및 상기 정의한 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 피리딜; 옥소 및 상기 정의한 바와 같은 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 피리미딘일; 및 옥소 및 상기 정의한 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 벤질로부터 선택된다)
로 구성된다.
특히 활성인 화학식 I의 화합물의 또다른 서브그룹은, 하기의 화학식의 화합물:
(상기 식에서,
Y2는, 옥소 및 상기 정의한 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 3-피리딜; 옥소 및 상기 정의한 바와 같은 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐; Cy0가 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내는 >CH = CH-Cy0를 나타낸다)
로 구성된다.
화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 서브그룹은,
A가 CO이고 Y가 -(O)m-(alk")n-Rcy(카르바메이트)인 화합물로 구성된다.
Rcy는 플루오르, 염소, 메톡시, 시아노, 피리딘, 신나밀, 2-메틸-1-프로펜, 니트레이트 또는 선택적으로 메틸로 치환된 옥사졸일로 치환된 페닐이 바람직하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라, 이의 염에 대한 것이다.
화학식 I의 화합물이 예를 들어, 카르복실 작용기와 같은 산 작용기를 포함하여 이루어지는 경우, 이러한 작용기는 무기 또는 유기 염기와의 염을 형성할 수 있다.
유기 또는 무기 염기와의 염의 예로는, 금속 및 특히 알칼리 금속, 알칼리토금속 및 전이 금속(나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄과 같은)과, 또는 암모니아 또는 이차 또는 삼차 아민(디에틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린과 같은)과 같은 염기와, 또는 염기성 아미노산과, 또는 오사민(메글루민과 같은)과, 또는 아미노 알콜(3-아미노부탄올 및 2-아미노에탄올과 같은)과 형성된 염이 언급될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 예를 들어, 질소 원자와 같은 염기성 작용기를 포함하여 이루어지는 경우, 이 화합물은 유기 또는 무기 산과의 염을 형성할 수 있다.
유기 또는 무기 산과의 염은, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 술페이트, 황산수소, 인산이수소, 시트레이트, 말레에이트, 퓨마레이트, 2-나프탈렌술포네이트 및 파라-톨루엔술포네이트이다.
본 발명은 또한, 피크르산, 옥살산 또는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산 또는 캄포르술폰산 등의 광학적 활성 산과 같은, 화학식 I의 화합물의 적합한 분리 또는 결정화를 가능하게 하는 염을 포함한다. 그러나, 염의 바람직한 서브그룹은 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 화학식 I의 화합물의 염으로 구성된다.
화학식 I은 모든 형태의 화학식 I의 화합물의 기하학적 이성질체 및 입체이성질체를 포함한다.
실시예에 예시된 화합물이 바람직하다. 이 중에, 실시예 1, 4, 6, 85, 86, 100, 243 및 251의 화합물이 보다 구체적으로 언급될 것이다.
이 중에, 언급될 수 있는 특히 활성인 화합물은:
- N-니트로소[페닐][4-(3-피리딜술포닐아미노)페닐]아민;
- N-니트로소[페닐][4-(페닐술포닐아미노)페닐]아민;
- N-니트로소[4-메톡시페닐][4-(3-피리딜카르보닐아미노)페닐]아민;
- N-니트로소[4-메톡시페닐][4-{(4-메톡시페닐)술포닐아미노}페닐]아민; 및
- N-니트로소[4-메톡시페닐][4-{(3-니트로페닐)카르보닐아미노}페닐]아민
이다.
또한,
a) T = 4-OCH3; X = -CH3; A= CO; 및 Y = 3-피리딜;
b) T = H; X = A-Y; A = CO; 및 Y = 2-티에닐;
c) T = H; X = A-Y; A = SO2; 및 Y = 페닐;
d) T = H; X = H; Y = CO-NH-SO2; 및 Y = 페닐
인 화학식 I의 화합물이 언급될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 적합한 니트로소화제의 작용으로, 화학식 Ⅱ의 대응 화합물:
(상기 식에서, T, X, A 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다)
의 니트로소화에 의해 간단히 제조될 수 있다.
니트로소화제의 특히 유리한 예로는, 알칼리 금속 니트라이트(및 특히 아질산나트륨 또는 아질산칼륨) 또는 C1-C4알킬 니트라이트가 있다.
언급될 수 있는 바람직한 알칼리금속 니트라이트는 아질산나트륨이다.
언급될 수 있는 바람직한 알킬 니트라이트는 에틸 니트라이트이다.
그럼에도 불구하고, 당업자는, AgONO, BF4NO, HOSO3NO, nBuONO 및 tBuONO와 같이, 해당 기술 분야에 공지되어 있는 임의의 니트로소화제를 사용할 수 있다.
요구되는 니트로소화제의 양은, 사용된 니트로소화제의 특성 및 화학식 Ⅱ의 기질의 반응성에 따라 결정된다. 이것은 화학양론적 이상이다. 일반적으로, 화학식 Ⅱ의 기질에 대한 니트로소화제의 몰비는 1 내지 30 당량 및 바람직하게는 1 내지 20 당량의 범위이다.
니트로소화제가 알칼리 금속 니트라이트인 경우, 화학식 Ⅱ의 기질에 대해 단지 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5 및 보다 바람직하게는 1 내지 3 당량의 니트라이트만을 사용하도록, 당업자는 쉽게 반응 조건을 적합하게 할 수 있다.
니트로소화제가 알킬 니트라이트인 경우, 화학식 Ⅱ의 기질의 양에 대해 10 내지 25 몰당량, 바람직하게는 15 내지 20 몰당량의 니트레이트의 존재 하에, 상기 과정을 수행하는 것이 바람직하다.
용매 및 온도 조건의 선택은, 특히 상기 반응을 위해 선택된 니트로소화제의 형태에 따라 결정된다.
니트로소화제가 AgONO, nBuONO 또는 tBuONO인 경우, 사이클릭 또는 비-사이클릭(non-cyclic) 에테르(디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은), 지방족 또는 방향족 할로겐화 탄화수소(클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은)로부터 용매를 선택하는 것이 유리하다. 바람직하게, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 또는 클로로포름이다.
AgONO, nBuONO 및 tBuONO의 경우, 반응 온도는 일반적으로 15 내지 70℃ 및 보다 바람직하게는 17 내지 60℃에서 유지될 것이다.
보다 특별하게, AgONO 및 nBuONO의 경우, 15 내지 30℃, 예를 들어, 18 내지 25℃의 온도에서, 테트라하이드로퓨란 또는 디에틸 에테르 중에서 상기 과정을 수행할 것이다.
tBuONO의 경우, 40 내지 65℃, 예를 들어, 50 내지 60℃의 온도에서, 클로로포름 중에서 상기 과정을 수행하는 것이 바람직하다.
니트로소화제가 AgONO인 경우, 티오닐 클로라이드를 반응 매질에 첨가하는 것이 바람직하다.
니트로소화제가 HOSO3NO인 경우, -10℃ 내지 30℃ 및 보다 바람직하게는 -5℃ 내지 25℃의 반응 온도에서, 아세트산 나트륨과 같은 저급 (C1-C5) 카르복실산의 알칼리 금속염 중에서 상기 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
니트로소화제가 BF4NO인 경우, 적합한 용매는 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴이다. 반응 매질에 피리딘 또는 N-디메틸아미노피리딘을 첨가하는 것이 바람직하며, 반응 온도는 -30℃ 내지 10℃ 및 바람직하게는 -25℃ 내지 5℃로 유지한다.
니트로소화제가 알칼리 금속 니트라이트인 경우, 강한 극성 양성자성(protic) 매질 중에서 니트로소화 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 유리하게, 반응 매질은 물 및 브뢴스테드 또는 루이스 산을 포함한다.
적합한 산은 할로겐화수소산(HCl과 같은), 황산, Al(SO4)3및 아세트산, 및 이의 혼합물이다.
본 발명의 특정한 일실시형태에 따르면, (C1-C4)알칸올 형태의 지방족 알콜(메탄올 또는 부탄올과 같은)이 첨가될 수 있다.
따라서, 선택될 수 있는 적합한 반응 매질은 하기의 시스템 중 하나이다:
- 메탄올, 물, 염산 및 황산의 혼합물;
- 물과 황산의 혼합물;
- 물과 아세트산의 혼합물;
- 물, 부탄올 및 염산의 혼합물;
- 물과 Al2(SO4)3의 혼합물, 또는
- 물과 염산의 혼합물.
유리하게, 화학식 Ⅱ의 기질과 알칼리 금속 니트라이트의 반응은 아세트산과 물의 혼합물 중에서 수행되며, 아세트산 대 물의 비율은 예를 들어, 50:50 혼합물과 같이, 80:20 내지 20:80 및 바람직하게는 60:40 내지 40:60의 범위이다. 바람직한 일실시형태에 따르면, 미리 물에 용해시킨 알칼리 금속 니트라이트를 아세트산 중의 화학식 Ⅱ의 기질의 용액에 적가한다.
화학식 Ⅱ의 기질과 알칼리 금속 니트라이트의 반응은, 존재하는 종의 반응성에 따라 결정되는 온도(이 온도는 일반적으로 -10℃ 내지 50℃ 및 바람직하게는 -5℃ 내지 25℃의 범위이다)에서 수행된다.
아세트산과 물의 혼합물 중에서 니트로소화 반응을 수행할 경우, 15℃ 내지 25℃의 온도가 특히 적합하다.
화학식 Ⅱ의 기질과 알킬 니트라이트의 반응은 C1-C4알칸올의 존재 하에 극성 비양성자성(aprotic) 용매 중에서 바람직하게 수행된다.
언급될 수 있는 적합한 알칸올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 3차-부탄올이 있으며, 에탄올이 특히 바람직하다.
바람직한 극성 용매는, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논또는 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드; 및 이들 용매의 임의의 비율로의 혼합물이다.
유리하게, 니트로소화 반응(알킬 니트라이트가 니트로소화제로 사용되는 경우)은 에탄올의 존재 하에, 예를 들어, 클로로포름과 아세토니트릴의 90:10 내지 50:50 및 바람직하게는 90:10 내지 70:30 혼합물과 같이, 지방족 할로겐화 탄화수소 및 니트릴을 기본으로 하는 혼합물 중에서 수행된다.
본 발명에 따르면, 반응 매질에 혼합되는데 필요한 알칸올의 양은 중요하지 않다. 이는 일반적으로 5 내지 50 중량%, 및 바람직하게는 5 내지 25 중량%의 반응 매질을 나타낸다.
니트로소화제가 알킬 니트라이트인 경우, 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 20℃ 및 바람직하게는 -10℃ 내지 10℃, 예를 들어 0℃ 내지 5℃에서 유지된다.
본 발명의 바람직한 일실시형태에 따르면, 선택된 극성 용매에 미리 용해시킨 화학식 Ⅱ의 기질에 알칸올 중의 알킬 니트라이트의 용액을 적가한다.
변형법으로, P2O5의 존재 하에, C1-C4지방족 카르복실산((C1-C4)알킬-COOH), 대응하는 산무수물 및 대응하는 알칼리 금속 카르복실레이트염의 혼합물로 구성된 강한 극성 매질 중에서 상기 반응을 수행한다. 예로써, 아세트산, 아세트산 무수물, 아세트산칼륨 및 P2O5로 구성된 반응 매질을 선택할 수 있다. 이 경우, 반응 온도는 10℃ 내지 100℃ 및 바람직하게는 15℃ 내지 85℃를 유지하는 것이 유리하다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 하기의 방법 중 하나를 수행함으로써 제조될 수 있다.
A - A가 CO를 나타내고 X가 H 또는 알킬인 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조.
변형법 A1:
반응식 1은 화학식 Ⅱ의 화합물의 합성에 특히 바람직한 한 경로를 나타낸다.
이 반응식에서, T 및 Y는 화학식 Ⅱ에서 정의한 바와 같고, X는 H 또는 (C1-C10)알킬을 나타내고, P는 아민 작용기에 대한 보호기를 나타내고 Z는 OH 또는 하기에 정의되는 바와 같은 카르복실산-활성화기의 잔기를 나타낸다.
아미노 작용기를 보호하는 데 적합한 기는, 형태 R-CO(R이 수소 원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 라디칼이고, R이 선택적으로 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환된)의 아실기, 화학식 -CO-NA2B2의 요소(urea)를 형성하는 기 또는 화학식 -CO-OA2(A2및 B2가 독립적으로, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 사이클로알킬-선택적으로 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환된-이거나, 선택적으로 A2및 B2가 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 선택적으로알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 단핵 또는 다핵, 바람직하게는 단핵 또는 이핵, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하는)의 우레탄을 형성하는 기, 화학식 -CS-NA2B2(A2및 B2가 상기 정의한 바와 같은)의 티오우레탄을 형성하는 기, 화학식 Ⅲ 및 Ⅳ에 있는이 하기의 기:
(상기 식에서, A1및 B1는 독립적으로, 프탈이미드, 테트라하이드로피란일기 및, 보다 드물게는, 알킬, 알켄일(알릴 또는 이소프로펜일), 트리틸 또는 벤질과 같은 아릴알킬과 같이, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 사이클로알킬-선택적으로 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환되거나, 선택적으로 A1및 B1이 N 및 두 개의 카르보닐기와 함께, 선택적으로 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 단핵 또는 다핵, 바람직하게는 단핵- 또는 이핵, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하는-이다)
를 나타내는 디아실기, 및 벤질리덴 형태의 기이다.
언급될 수 있는 아미노기에 대한 보호기의 예로는, 포르밀 기, 아세틸기, 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, 페닐아세틸기, 티에닐아세틸기, 3차-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 트리틸기, p-메톡시벤질기, 디페닐메틸기, 벤질리덴기, p-니트로벤질리덴기, m-니트로벤질리덴기, 3,4-메틸렌-디옥시벤질리덴기 및 m-클로로벤질리덴기가 있다.
특히 바람직한 보호기는 특히, 3차-부톡시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐과 같은, (C1-C6)알콕시카르보닐 및 (C6-C10)아릴-(C1-C6)알콕시카르보닐이다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 화학식 Ⅳ의 대응 화합물에 있는 보호기 P를 제거함으로써 생성된다. 보호기 P는 그 자체로 통상적인 방법으로 제거된다. 적합한 방법이 특히 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. and Wuts P.G.M, Published by John Wiley and Sons, 1991 and inProtecting Groups, Kocienski P.J, 1994, George Tieme Verlag)에 기재되어 있다.
화학식 Ⅳ의 화합물은, 화학식 Ⅲ의 대응하는 아민을, Y-CO-Z가 카르복실산인(이 경우, Z는 -OH를 나타냄)인 Y-CO-Z 또는 이의 활성화된 형태와 반응시킴으로써, 간단히 제조된다.
Y-CO-Z가 활성화된 형태로 존재하는 카르복실산을 나타내는 경우, 바람직한 활성화기는 예를 들어, 염소, 브롬, 아자이드, 이미다졸라이드, p-니트로페녹시, 1-벤조트리아졸, N-O-숙신이미드, 아실옥시 및 보다 구체적으로는 피발로일옥시, C2H5O-CO-O-와 같은 (C1-C4알콕시)-카르보닐옥시, 및 디알킬- 또는 디사이클로알킬-O-유레이드와 같이, 해당 기술 분야에 주지되어 있는 것들이다.
Y-CO-Z에 있는 Z가 OH인 경우, 카르보디이미드와 같은 커플링제의 존재 하에, 선택적으로 하이드록시벤조트리아졸 또는 하이드록시숙신이미드와 같은 활성화제의 존재하에, 디알킬- 또는 디사이클로알킬-O-유레이드의 중간생성물을 형성하면서, 화학식 Ⅲ과 Y-CO-Z를 반응시킨다. 대표적인 커플링제는 디사이클로헥실- 및 디이소프로필카르보디이미드, 수성 매질 중에 용해가능한 카르보디이미드 또는 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스포닐 클로라이드이다.
특히 유리한 일실시형태에 따르면, Y-CO-Z는 Y-CO-OH 또는 hal이 할로겐 및 보다 구체적으로는 염소 원자인 Y-CO-hal을 나타낸다.
Y-CO-Z가 Y-CO-hal을 나타내는 경우, 예를 들어, 하이드록사이드(암모늄 또는 알칼리 금속 하이드록사이드와 같은), 카르보네이트(알칼리 금속 또는 알칼리토금속 카르보네이트와 같은), 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 아미드, 암모니아, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘 또는 N-메틸-모르폴린과 같은 무기 또는 유기 염기의 존재 하에서 상기 방법을 수행하는 것이 바람직하다.
사용될 수 있는 또다른 적합한 염기는 수지-지지(resin-supported) 염기이다. 이러한 형태의 수지는 상업적으로 입수가능하다.
예를 들어, N,N-(디이소프로필)아미노메틸폴리스티렌 및 모르폴리노메틸폴리스티렌 수지가 언급될 수 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물에 대한 염기의 몰비는 일반적으로 1 내지 10 당량 및 바람직하게는 1 내지 5 당량의 범위이다. 그러나, 반응의 올바른 진행에 해를 끼치지 않으면서, 과량의 염기의 존재하에 상기 반응을 수행할 수 있다.
상기 반응은 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
몇몇 경우, 염기가 용매로 작용할 수 있다. 이는 예를 들어, 피리딘에 대한경우이다.
변형법으로, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소와 같은 극성 비양성자성 용매를 선택하는 것이 유리하나, 디클로로에탄이 특히 바람직하다.
화합물 Ⅲ의 화합물 및 Y-CO-hal을 화학양론적 양으로 함께 반응시키는 것이 바람직하다.그럼에도 불구하고, 과량의 산 할라이드를 사용할 수 있다. 따라서, 화합물 Ⅲ에 대한 Y-CO-hal의 몰비는 일반적으로 1 내지 2 및 바람직하게는 1 내지 1.5의 범위이다.
화합물 Ⅲ과 Y-CO-hal의 반응 동안, 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 20℃ 및 바람직하게는 -10℃ 내지 10℃, 예를 들어 0℃ 내지 5℃로 유지될 것이다.
Y-CO-Z가 Y-CO-OH를 나타내는 경우, 커플링제로 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스포닐 클로라이드를 화합물 Ⅲ에 대해 1 내지 2 및 바람직하게는 1 내지 1.5 몰당량으로 사용하고, 동시에 할로겐화 탄화수소와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 작업하는 것이 특히 유리하다.
이 실시형태(Y-COZ = Y-CO-OH)에 따르면, 지방족 할로겐화 탄화수소는 용매로 바람직하고, 디클로로메탄이 특히 적합하며, 반응 매질에 염기가 존재하는 것이 바람직하다. 유리하게, 염기는 상기 정의한 것들로부터 선택된다. 바람직하게, 화합물 Ⅲ에 대한 Y-CO-OH의 몰비는 1 내지 2 및 바람직하게는 1 내지 1.5의 범위이고, 반응 온도는 -20℃ 내지 20℃ 및 보다 바람직하게는 -10℃ 내지 10℃, 예를 들어, 0℃ 내지 5℃를 유지한다.
하기의 반응식 2는 화합물 Ⅲ을 합성하는 방법을 보다 구체적으로 나타낸다.
이 반응식에서, T 및 P는 화학식 Ⅲ에 대해 상기 정의한 바와 같다.
첫번째 단계에서, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소를 용매로 사용하여, T가 화합물 Ⅲ에 대해 정의한 바와 같은 화학식 V-1의 적합한 아닐린을 포름산과 반응시켜, 아미드 Ⅵ-1를 얻는다. 100℃ 내지 200℃의 온도에서, 나트륨의 존재하에 용매로서 아미드와 방향족 탄화수소의 혼합물(톨루엔과 디메틸포름아미드의 혼합물과 같은) 중에서, 염기(수산화나트륨) 등의 존재 하에, 이 아미드를 p-니트로페닐 클로라이드와 반응시켜, 디페닐아민 Ⅶ을 생성한다. 아민 Ⅶ의 아미노기를 보호한 후, 생성된 화학식 Ⅷ의 보호된 아민에 환원제를 작용시켜, 니트로 작용기를 아미노 작용기로 전환하여, 화학식 Ⅸ의 화합물을 생성한다. 이러한 환원은 예를 들어, 목탄 상의 팔라듐(palladium-on-charcoal)의 존재하에서의 촉매적 수소화에 의해 수행된다.
당업자는 이 반응에 정확한 반응 조건을 용이하게 결정할 것이며, 이는 유기 화학의 통상적인 반응일 것이다.
적합한 디하이드록시보레인(하기의 화학식 V-2의 화합물)을 하기의 반응식에 따른 적합한 아닐린(하기의 화학식 Ⅵ-2의 화합물)과 반응시켜, 화학식 Ⅶ의 화합물을 제조할 수 있다:
적합한 반응 조건은:
- 메틸렌 클로라이드, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 또는 클로로포름과 같은 지방족 또는 방향족 할로겐화 탄화수소, 및 이의 혼합물(바람직하게 메틸렌 클로라이드)을 용매로 사용함;
- 반응 매질 및 보다 구체적으로는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘(및 바람직하게는 트리에틸아민) 중의 염기의 존재, 및
- 반응 매질 중의 디아세트산제1구리(Cu(OAc)2)의 존재,
- 10℃ 내지 60℃ 및 바람직하게는 15℃ 내지 50℃의 온도
변형법 A2
이 두번째 변형법은, A가 CO를 나타내고 X가 메틸을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조를 가능하게 한다.
합성 단계는 반응식 3에 나타나 있다.
이 반응식 3에서, T 및 P는 화학식 Ⅲ에 대해 상기 정의한 바와 같고 Y는 화학식 Ⅰ에 대해 상기 정의한 바와 같다.
첫번째 단계에서, 화학식 Ⅸ의 적합한 아민을 포름산으로 처리하여 화학식 X의 아미드를 형성한다. 포름산 및 아민 Ⅸ는 화학양론적 양으로 함께 반응한다. 바람직하게, 아민 Ⅸ에 대한 포름산의 몰비는 1 내지 1.5 및 보다 바람직하게는 1 내지 1.3의 범위이다.
이 반응은 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 형태의 선택적으로 할로겐화된 방향족 탄화수소와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 수행될 수 있다. 첫번째 단계에서, 반응 매질은 10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃의 온도에서, 5 내지 48시간 동안, 예를 들어, 10 내지 24시간 동안 유지된다. 그 다음에, 상기 혼합물은 80℃ 내지 150℃ 및 바람직하게는 90℃ 내지 120℃로 가열하여 물을 제거하여, 화학식 X의 예상되는 화합물을 생성한다.
다음 단계에서, 화학식 Ⅲ의 아민에 대해 적합한 환원제의 작용으로 아미드 형성 X를 환원시킨다. 적합한 환원제의 예로는, 보레인, 트리클로로실란, 디메틸 술피드/보레인(SMe2, BH3) 및 시스템 BF3-Et2O/NaBH4가 있다. 바람직한 일실시형태에 따르면, 과량의 디메틸 술피드/보레인이 사용된다. 따라서, 아미드 X에 대한 디메틸 술피드/보레인의 몰비는 1.5 내지 5 당량 및 보다 바람직하게는 2 내지 4 당량, 예를 들어 2 내지 3 당량을 유지하는 것이 바람직하다.
환원은, 극성 비양성자성 용매 중에서 및 보다 구체적으로는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 중에서 유리하게 수행된다. 디메톡시에탄이 바람직한 용매이다. 반응 매질은 환원 동안 40℃ 내지 100℃ 및 바람직하게는 50℃ 내지 80℃의 온도에서 유지되는 것이 바람직하다. 반응 후, 반응 매질을 통상의 방법으로 반응 마무리한다.
반응 매질을 통상적으로 -10℃ 내지 10℃로 냉각시키고 나서 상기 매질에 물을 첨가한 후, 화학식 Ⅲ의 형성된 아민을 분리한다.
화학식 Y-CO-Z를 적합한 카르복실산 또는 이의 활성화된 유도체와 반응시켜 반응식 1과 같은 과정을 수행한 후, 생성된 디페닐아민의 아미노 작용기를 탈보호함으로써, 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅱ의 화합물로 전환시킨다.
B - A가 CO를 나타내고 X가 -A-Y를 나타내는, 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조
이러한 화합물은 반응식 4에 나타나 있는 하기의 반응식에 의해 제조될 수있다:
이 반응식에서, Y 및 T는 화학식 Ⅱ에 대해 상기 정의한 바와 같고 P는 화학식 Ⅲ에 대해 상기 정의한 바와 같다.
Y가 화학식 Ⅱ에서 정의한 바와 같고 hal이 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타내는 화학식 Y-CO-hal의 산 할라이드와 화합물 Ⅸ의 반응은, 화학식 Ⅸ의 화합물의 당량 당 2당량 이상의 Y-CO-hal의 존재 하에 상기 과정을 수행할 필요가 있다는 것을 제외하고는, Z가 hal을 나타내는 경우(반응식 1) Y-CO-Z과 화합물 Ⅲ의 반응에 사용된 것과 유사한 조건 하에서, 그 자체로 통상적인 방법으로 수행된다.
일반적으로, 화합물 Ⅸ에 대한 Y-CO-hal의 몰비는 2 내지 10, 예를 들어, 2 내지 5 및 보다 바람직하게는 2 내지 4의 범위이다.
본 발명의 특히 바람직한 일실시형태에 따르면, 용매에 용해시킨 시약 Y-CO-hal를 반응 매질에 약 1 몰당량의 부분마다 첨가한다. Y-CO-hal을 첨가할 때마다, 염기를 동시에 첨가한다. 첨가할 때마다, 시약 Y-CO-hal에 대한 염기의 몰비를 1.5 내지 10 및 바람직하게는 1.5 내지 3으로 유지한다. 전체적으로, 반응에 사용된 아민의 양은, Y-CO-hal의 몰 당 1.5 내지 10 당량 및 바람직하게는 1.5 내지 3 당량의 범위이다.
바람직한 작업 조건은, 트리에틸아민을 염기로 사용하고, 디클로로메탄을 용매로 사용하고, 시약을 첨가하는 동안 10℃ 내지 50℃ 및 바람직하게는 20℃ 내지 30℃의 온도를 유지한 후, 시약을 첨가한 후 30분 내지 15시간 동안(예를 들어, 1시간 내지 5시간 동안) 30℃ 내지 80℃ 및 바람직하게는 30℃ 내지 50℃의 온도를 유지하는 것이다.
그리고 나서, 화합물 XI를 탈보호반응시켜 아미노 작용기로부터 보호기 P를 제거한다. 이 반응은 그 자체로 통상적인 방법으로 수행된다.
C - A가 SO 2 를 나타내고 X가 H 또는 알킬을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조
반응식 5는 이 화합물을 제조하기 위한 하나의 경로를 나타낸다.
화학식 Ⅲ의 적합한 아민을, Y가 화학식 Ⅱ에서 정의한 바와 같고 hal이 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타내는 화학식 Y-SO2-hal의 술포닐 할라이드와 반응시킨다. 화학식 Ⅸ의 화합물에 대한 술포닐 할라이드의 몰비는 우선적으로 1 내지 2 및 바람직하게는 1 내지 1.5의 범위이다.
이 반응식에서, T 및 P는 화학식 Ⅲ에 대해 상기 정의한 바와 같고, Y는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고 X는 H 또는 (C1-C1O)알킬을 나타낸다.
상기 반응은, 화학식 Ⅲ과 Y-CO-Z의 반응의 경우(반응식 1)에 상기 정의한 바와 같은 염기의 존재 하에, -10℃ 내지 10℃, 예를 들어, -5℃ 내지 5℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
바람직한 염기는 피리딘 및 트리에틸아민이다. 유리하게, Y-SO2-hal에 대한 몰비는 1.5 내지 10, 바람직하게는 1.5 내지 5 및 보다 바람직하게는 1.5 내지 3의 범위이다.
변형법으로, 반응 매질에 매우 과량으로 존재할 경우, 염기가 용매로 작용할 수 있다.
용매로 적합한 염기의 일례는 피리딘이다.
염기와 다른 용매 중에서 화학식 Ⅲ과 Y-SO1-hal의 반응을 수행하는 경우, 이 용매는 바람직하게 지방족 또는 방향족 할로겐화 탄화수소(메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은), 에테르(디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은), 니트릴(아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은) 또는 아미드(포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드와 같은)로부터 선택된 극성 비양성자성 용매이다.
반응 온도는 -30℃ 내지 50℃ 및 바람직하게는 -10℃ 내지 10℃를 유지하는 것이 유리하다.
따라서, 화학식 XⅡ의 화합물이 분리된다.
이 화합물을 통상의 방법으로 처리하여, 보호기 P를 제거함으로써 아미노 작용기를 탈보호한다.
D - A가 SO 2 를 나타내고 X가 -A-Y를 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조.
이 화합물은 반응식 6에 주어진 하기의 반응식에 의해 간단히 제조된다:
이 반응식에서, T 및 P는 화학식 Ⅲ에 대해 상기 정의한 바와 같고 Y는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다. 화학식 XⅢ의 화합물을 합성하기 위해, 2당량 이상의 화학식 Y-SO2-hal의 술포닐 할라이드를 화학식 Ⅸ의 화합물과 반응시킬 필요가 있다. 바람직하게, 화합물 Ⅸ에 대한 Y-SO2-hal의 몰비는 2 내지 10 및 바람직하게는 2 내지 5, 예를 들어, 2 내지 4의 범위이다.
화학식 Ⅸ와 Y-SO2-hal의 반응은 염기의 존재하에 수행되고; 사용될 수 있는 염기는 화합물 Ⅲ과 Y-SO2-hal의 반응(반응식 5)에 대해 추천된 것들이다. Y-SO2-hal에 대한 염기의 몰비는 바람직하게 2 내지 10 및 보다 바람직하게는 2 내지 5, 예를 들어, 3 내지 4이다. 언급될 수 있는 바람직한 염기는 트리에틸아민이다. 화합물 Ⅸ와 Y-SO2-hal의 반응은, 예를 들어, 피리딘과 같이 염기를 용매로 사용하거나, 또는 화학식 Ⅲ과 Y-SO2-hal의 반응(반응식 5)의 경우에 추천된 바람직한 용매 중 하나 중에서, 및 보다 구체적으로는 디클로로메탄과 같은 지방족 할로겐화 탄화수소 중에서 수행된다.
본 발명의 바람직한 일실시형태에 따르면, 용매 중의 화합물 Ⅸ의 용액에 Y-SO2-hal 및 염기를 부분첨가한다. 각각의 첨가마다, 화합물 Ⅸ에 대해 1 내지 1.5 당량의 Y-SO2-hal 및 화합물 Ⅸ에 대해 1 내지 1.5 당량의 염기를 첨가한다.
화학식 Ⅸ과 Y-SO2-hal의 반응은 10℃ 내지 50℃ 및 보다 바람직하게는 20℃ 내지 30℃의 온도에서 수행한다.
E - A가 -CO-NRa-를 나타내고 X가 H 또는 알킬을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조.
Ra가 H를 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물은, 예를 들어, 하기의 반응식 7에 나타나 있는 과정을 수행함으로써 제조된다.
이 반응식에서, T 및 P는 화학식 Ⅲ에 대해 상기 정의한 바와 같고, Y는 화학식 Ⅰ에 대해 상기 정의한 바와 같고, X는 H 또는 (C1-C10)알킬을 나타내고 alk는 (C1-C10)알킬을 나타낸다.
첫번째 단계에서, 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Y-N=C=O의 이소시아네이트와 반응시켜, 화학식 XIV의 화합물을 제조한다. 상기 과정은, 화학식 Ⅲ의 화합물에 대해 0.8 내지 1.3 당량의 이소시아네이트의 존재 하에, 10℃ 내지 50℃의 온도에서 용매 중에 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 일실시형태에 따르면, 화합물 Ⅲ에 대한 이소시아네이트의 몰비는 0.8 내지 1이고, 반응 온도는 20℃ 내지 30℃이다.
바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로에탄,클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 지방족 또는 방향족 할로겐화 탄화수소 형태의 극성 비양성자성 용매이다. 디클로로메탄이 특히 바람직하다.
예상되는 화학식 XIV의 화합물은 반응의 종점에서 분리된다.
통상의 방법으로 P기를 제거하여 아미노 작용기를 탈보호함으로로써, 화학식 XIV의 화합물로부터, Ra가 H를 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물이 용이하게 얻어진다.
P기를 제거하여 아미노 작용기를 탈보호함으로로써, 화학식 XV의 화합물로부터, Ra가 알킬을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물이 유사하게 얻어진다.
아미노 작용기를 알킬화함으로써, 예를 들어, 염기의 존재 하에 알킬 할라이드의 작용에 의해, 대응하는 화학식 XIV의 화합물로부터 화학식 XV의 화합물을 간단히 제조할 수 있다. 화학식 XIV의 화합물에서 X가 H를 나타내는 경우, 및 X가 H를 나타내는 화합물 XV를 제조하기 위해, 기 -NH-Y의 아미노 작용기의 알킬화를 수행하기 전에 먼저, 페닐 핵에 직접 연결된 아미노 작용기를 보호할 필요가 있다. 알킬화한 후, 이 보호 작용기를 통상적으로 제거하여 원하는 화합물 XV를 생성한다.
탈보호 후, 화합물 XV는, A가 -CO-NRa-(Ra는 알킬을 나타냄)를 나타내고 X가 H 또는 알킬인, 화학식 Ⅱ의 화합물을 생성한다.
F - A가 -CO-NRa-SO 2 -를 나타내고 X가 H 또는 알킬을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조.
이 반응식에서, T 및 P는 화학식 Ⅲ에 대해 상기 정의한 바와 같고, Y는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같고, X는 H 또는 (C1-C10)알킬을 나타내고 alk는 (C1-C10)알킬을 나타낸다.
첫번째 단계에서, 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Y-SO2-N=C=O의 술포닐 이소시아네이트와 반응시킨다. 이 반응에 추천된 반응 조건은 이소시아네이트 Y-N=C=O와 화학식 Ⅲ의 반응에 대해 일반적으로 상기한 바와 같다.
용매로는 상기한 바와 같은 지방족 또는 방향족 할로겐화 탄화수소가 바람직하며, 보다 구체적으로는 디클로로메탄이 바람직하다.
화학식 Ⅲ의 화합물에 대해 1 내지 1.3 당량의 술포닐 이소시아네이트를 사용하는 것이 유리하다.
트리에틸아민 및 보다 일반적으로는 상기한 것들 중 하나와 같은 염기의 존재하에 상기 과정을 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 XVI는 이 단계의 종점에서 얻어진다.
화합물 XVI의 아미노 작용기를 탈보호한 후, Ra가 수소 원자를 나타내는 화합물 Ⅱ를 분리해낸다.
변형법으로, 아미노 작용기를 탈보호하기 전에, 화합물 XVI를 알킬화 반응시켜, 화학식 XⅦ의 중간생성물 화합물을 생성한다.
화합물 XⅥ에서 X가 H를 나타내는 경우, 및 X가 H를 나타내는 화합물 XⅦ을 제조하기 위해, 알킬화하기 전에, 디페닐아민 XⅥ의 페닐 핵에 직접 연결된 아미노 작용기를 일시적으로 보호해야 할 필요가 있다. 알킬화 후 즉시, 아미노 작용기를 탈보호하여, 원하는 화합물 XⅦ을 생성한다.
이 화합물을 탈보호 반응시켜, A가 -CO-NRa-SO2-(Ra는 알킬을 나타냄)를 나타내는 예상되는 화학식 Ⅱ의 화합물을 얻는다.
G - A가 -CO-, -SO2- 또는 -CO-NRa-(바람직하게는 -CO- 또는 -SO2-)를 나타내고 X가 H 또는 알킬을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조.
상기 반응식에서, Y-SO2-hal은 반응식 5에 대해 상기 정의한 바와 같고; Y-CO-Z는 반응식 1에 대해 상기 정의한 바와 같고; Y-NRa-CO-Z'에서, Y 및 Ra은 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같고 Z'은 Z에 대해 상기(반응식 5)에 주어진 의미 중 하나를 가진다. Res-CHO는 포르밀기로 작용기화된 수지를 나타낸다.
첫번째 단계에서, 수지의 포르밀기의 환원성 아민화 반응을 촉진하는데 적합한 조건 하에서 화합물 Ⅸ를 수지와 반응시킨다. 이 조건은 사용된 수지의 형태에 따라 다르다.
유리하게, 아세트산과 같은 양성자성 산의 존재 하에 지방족 할로겐화 탄화수소 중에서 화합물 Ⅸ 및 수지의 용액을 제조하고, 그리고 나서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 하이드라이드를 이 혼합물에 첨가한다.
두 번째 단계에서, 통상의 조건 하에서 및 특히 반응식 1에 대해 상기에 일반적으로 추천된 것과 같은 염기의 존재 하에서, 생성된 작용화된 수지를 Y-CO-Z, Y-SO2-hal 또는 Y-NRa-CO-Z'과 반응시킨다.
Z 또는 Z'이 OH를 나타내는 경우, 반응식 1에 대해 상기한 바와 같이, 커플링제(비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스포닐 클로라이드와 같은)의 존재하에서 상기 과정을 수행하는 것이 바람직하다.
세 번째 단계에서, 디페닐아민의 이차 아민을 보호하고 수지를 제거한다. 이 과정은 일반적으로 트리플루오로아세트산과 같은 강산의 작용으로 수행된다. 적절한 조건은 사용된 수지의 특성 및 분자에 존재하는 보호기의 형태에 따라 결정된다.
사용될 수 있는 수지의 형태로서, Argonaut사에 의해 시판 중인 Argopore MB-CHO 수지를 언급할 수 있다.
세번째 단계 후에, 통상적으로 디페닐아민의 이차 아민 작용기를 선택적 보호한 후, 아민 작용기를 알킬화하고 최종적으로 탈보호함으로써, X가 알킬인 화학식 Ⅱ의 화합물로 용이하게 전환될 수 있는, X가 H인 화학식 Ⅱ의 화합물을 분리해낸다.
일부 화학식 Ⅱ의 화합물:
(상기 식에서, T, X, A 및 Y는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)
은 신규하다. 이들은 본 발명의 통합적인 부분을 형성한다.
화학식 Ⅱ의 첫번째 서브그룹은,
T가 -OCH3를 나타내고; A가 SO2를 나타내고; X가 H를 나타내고; Y가 치환되지 않은 페닐을 나타내지 않는다는 조건으로, Y가 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같은 화합물로 구성된다.
신규한 화학식 Ⅱ의 두번째 서브그룹은,
T가 -OCH3를 나타내고; X가 H를 나타내고; A가 CO를 나타내고; Y가 메틸; 페닐; 에틸; 2-할로에틸; 에톡시; 2-메르캅토에틸; 비닐; 1-메틸비닐; 3-아미노-3-카르복시프로필; 모르폴리닐; 페녹시; 및 벤질옥시를 나타내지 않는다는 조건으로, Y가 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같은 화합물로 구성된다.
신규한 화학식 Ⅱ의 세번째 서브그룹은,
T가 -CF3; 또는 알킬티오 및, 예를 들어, -SCH3를 나타내고; X가 H를 나타내고 A 및 Y가 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같은 화합물로 구성된다.
신규한 화학식 Ⅱ의 네번째 서브그룹은,
T가 -OCH3를 나타내고; X가 H 또는 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸 또는 3차-부틸과 같은 (C1-C6)알킬을 나타내지만, 바람직하게는 H를 나타내고; Y가 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 R로 선택적으로 치환된 피리딜을 나타내고 A가 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같은 화합물로 구성된다.
바람직한 치환기 R은 상기 정의한 바와 같다.
이 화합물 중에서, X가 H를 나타내는 것이 바람직하다.
신규한 화학식 Ⅱ의 다섯번째 서브그룹은,
T가 H를 나타내고; X가 -A-Y를 나타내고; A가 CO를 나타내고; Y가 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 R로 선택적으로 치환된 퓨릴을 나타내는 화합물로 구성된다. 바람직한 치환기 R은 상기 정의한 바와 같다.
신규한 화학식 Ⅱ의 여섯번째 서브그룹은,
T가 H를 나타내고; X가 H를 나타내고; A가 -CO-NH-SO2-를 나타내고; Y가 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 R로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내는 화합물로 구성된다. 바람직한 치환기 R은 상기 정의한 바와 같다.
신규한 화학식 Ⅱ의 일곱번째 서브그룹은,
T가 수소 원자를 나타내고; A가 CO를 나타내고; X가 H를 나타내고; Y가 페닐 핵 상에서 하나 이상의 라디칼 R(아미노 및 니트로 라디칼은 제외)로 선택적으로 치환된 벤질을 나타내거나; 선택적으로 Y는 Cy1이 하나 이상의 라디칼 R로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(2-피리딜 제외)인 -CH2-Cy1을 나타내는 화합물로 구성된다. 바람직하게, R은 화학식 I에 대해 일반적으로 정의한 바와 같은 라디칼 G 또는 알콕시카르보닐기이다. Y의 바람직한 의미는 3-피리딜메틸 및 3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤질이다.
신규한 화합물 Ⅱ의 여덟번째 서브그룹은,
T가 수소 원자를 나타내고; A가 CO를 나타내고; X가 H를 나타내고; Y가 니트로 및 선택적으로 할로겐화된 알킬(CF3와 같은)로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐을 나타내는 화합물로 구성된다.
신규한 화합물 Ⅱ의 아홉번째 서브그룹은,
T가 수소 원자를 나타내고; A가 CO를 나타내고; X가 H를 나타내고; Y가 인돌일(3-인돌일과 같은) 또는 피라진일(2-피라진일과 같은)을 나타내며, 인돌일 및 피라진일은 선택적으로 하나 이상의 옥소 라디칼 및/또는 상기 정의한 바와 같은 라디칼 R로 치환되는 화합물로 구성된다.
신규한 화합물 Ⅱ의 열번째 서브그룹은,
T가 수소 원자를 나타내고; A가 SO2를 나타내고; X가 H를 나타내고; Y는, Cy0이 하나 이상의 라디칼 R로 선택적으로 치환된 페닐; 하나 이상의 라디칼 R로 선택적으로 치환된 벤질; 하나 이상의 옥소 라디칼 및/또는 상기한 바와 같은 라디칼 R로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(벤조피란 및 쿠마린 제외); 플루오르 원자, CF3,OCF3및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐인, -CH=CH-Cy0를 나타내는 화합물로 구성된다.
신규 화합물의 열한번째 기는 하기의 화합물:
1) T = H; A = CO-NH-SO2; Y = 페닐;
2) T = H; X = AY; A = CO; Y = 사이클로펜틸;
3) T = H; X = AY; A = SO2; Y = 페닐;
4) T = 4-OCH3; X = CH3; A = CO; Y = 3-피리딜;
5) T = H; A = CO; X = H; Y = 2-메톡시페닐;
6) T = H; A = CO; X = H; Y = 2,4-디메톡시페닐;
7) T = H; A = CO; X = H; Y = 2-피리딜 또는 4-피리딜 또는 2-퓨릴 또는 2,6-디메톡시-3-피리딜 또는 3-피리딜 N-옥사이드로 구성된다.
상기 정의한 화학식 Ⅱ의 화합물의 각각의 서브그룹에 대해, R 및 G의 바람직한 의미는 화학식 I의 경우에 상기 나열한 바와 같다.
상기 화학식 Ⅱ의 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성에서 중간생성물로 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 이들은 산화적 유리-라디칼 종의 파괴 활성을 제한할 수 있게 하는 항산화 활성도 가진다.
화학식 Ⅱ의 화합물의 항산화 활성은 생체 외에서, 예를 들어, 화학식 Ⅱ의 화합물의 능력을 평가함으로써, 인간의 저분자량 지단백질의 산화를 예방하는 것으로 나타났다.
수행된 시험에서, 구리 이온(cupric ions)을 사용하여 인간의 저분자량 지단백질을 37℃에서 24시간 동안 산화시킨다. 이 지단백질에 의해 생성된 B 아포단백체는 산화 상태에서 형광이 된다(360 nm에서 들뜸, 460 nm에서 방출). 화학식 Ⅱ의 화합물의 존재 하에서, 화학식 Ⅱ의 화합물의 항산화력을 반영하는, 형광에서의 감소가 관찰된다. 50% 저해 농도(IC50)의 형태로 결과를 표현한다. 화학식 Ⅱ의 몇몇화합물의 경우에 측정된 IC50값은 하기의 표로 주어진다:
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 하나 이상의 화학식 Ⅱ의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이 화합물은 즉시 방출되거나 조절 방출되는 정제, 겔 캅셀제 또는 과립제의 형태로 경구적으로 투여되거나, 주입가능한 용액의 형태로 정맥내 투여되거나, 부착성 경피 기구의 형태로 경피적으로 투여되거나, 용액제, 크림제 또는 겔의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물은 활성 성분에 충전제 및, 적절한 경우, 바인더, 붕해제(crumbling agent), 윤활제, 착색제 또는 향미 증진제를 첨가하고, 상기 혼합물을 정제, 제피정, 과립제, 산제 또는 캅셀제로 성형함으로써 제조된다.
충전제의 예로는, 락토오스, 옥수수 전분, 수크로스, 글루코스, 소르비톨,결정질 셀룰로오스 및 이산화규소가 포함되고, 바인더의 예로는, 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 에테르), 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아카시아, 트라가칸트 고무, 젤라틴, 셸락, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 칼슘 시트레이트, 덱스트린 및 펙틴이 포함된다. 윤활제의 예로는, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 및 경화 식물유가 포함된다. 착색제는 의약품에서 사용이 허용된 임의의 착색제가 될 수 있다. 향미 증진제의 예로는, 코코아 파우더, 허브 형태의 박하, 방향족성 파우더, 오일 형태의 박하, 보르네올 및 계피 파우더가 포함된다. 말할 필요도 없이, 정제 또는 과립제는 당, 젤라틴 등으로 적절히 코팅될 수 있다.
본 발명의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 주입가능한 형태는, 적절한 경우, 상기 화합물을 pH 조절제, 완충제, 현탁제, 용해제, 안정화제, 장성제(tonicity agent) 및/또는 방부제와 혼합시키고, 상기 혼합물을 통상의 방법에 따라 정맥 내, 피하 또는 근육내 주입을 위한 형태로 전환시킴으로써 제조된다. 적절한 경우, 얻어진 주입가능한 형태를 통상의 방법으로 동결건조시킬 수 있다.
현탁제의 예로는, 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 하이드록시에틸셀룰로오스, 아카시아, 제분된 트라가칸트 고무, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트가 포함된다.
용해제의 예로는, 폴리옥시에틸렌으로 고체화된 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴아미드, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트 및 피마자유 지방산의 에틸 에스테르가 포함된다.
또한, 안정화제로는 아황산나트륨, 메타아황산나트륨 및 에테르가 포함되며, 방부제로는 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 소르브산, 페놀, 크레졸 및 클로로크레졸이 포함된다.
본 명세서에서, 본 발명에 따른 물질은 일반적으로 투여 단위당 약 0.1 내지 100 mg, 특히 1 내지 10 mg의 투여량으로 투여되는 것이 바람직하다. 일일 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 10 mg인 것이 바람직하다. 그러나, 각 환자에 대한 특정 투여량은 예를 들어, 사용된 특정 화합물의 효능, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 경로, 배설 속도, 약제학적 조합 및 치료법이 적용되는 특정 질환의 심각도와 같은 모든 종류의 인자에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 일산화질소 생산 결여 및/또는 산화적 스트레스 상태를 특징으로 하는 병변을 치료하기 위한 의약품의 제조를 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 하기의 질병:
ㆍ 죽상경화증-관련 허혈(지질 과산화, 죽종반의 발생, 진행 및 파열, 혈소판 활성화);
ㆍ 혈관성형술 후의 재발협착증;
ㆍ 혈관수술 후의 협착증;
ㆍ 당뇨병;
ㆍ 인슐린 내성;
ㆍ 당뇨병의 망막 및 신장의 미세혈관 합병증;
ㆍ 통상의 인자에 의해 설명되지 않은 한에 있어서의 당뇨병의 심혈관성 위험;
ㆍ 남성의 발기부전;
ㆍ 뇌의 저산소증;
ㆍ 장기 이식 후의 만성 거부;
ㆍ 관절의 병변
을 치료하기 위해 사용가능한 의약품의 제조를 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 최종적 측면 중 하나에 따르면, 본 발명은 유리-라디칼 스캐빈저로 사용될 수 있는 항산화 의약품의 제조를 위한 화학식 Ⅱ의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 실시예의 견지에서 이하에 설명한다.
하기에 주어진 실시예에서, 양성자 스펙트럼을 기록하는 데 사용된 NMR 장치의 주파수는 300 MHz이다.
화합물 I의 예는, 특히 하기의 표 1 내지 7에 예시된 것들이다.
실시예 1
화학식 I의 화합물: T = 4-OCH3; X = H; A = CO; Y = 3-피리딜.
단계 a:
화학식 Ⅳ의 화합물: T = 4-OCH3; P = C4H9OCO-; X = H; Y = 3-피리딜
니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드 56.1 g (315 mmol)을 디클로로에탄 3.15 ℓ 중의 4-아미노-4'-메톡시-N-부톡시카르보닐-디페닐아민 99 g (315 mmol) 및 트리에틸아민 95.6 g (945 mmol)의 혼합물에 첨가한다.
실온에서 3시간 동안 교반한 후, 트리에틸 아민 31.9 g (315 mmol) 및 니코틴올 클로라이드 하이드로클로라이드 56.1 g (315 mmol)을 첨가한다.
실온에서 42시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 얼음물 3 ℓ 내로 도입하고 디클로로메탄(2 x 1 ℓ)으로 추출한다.
물(3 x 500 ㎖)로 유기 상을 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시킨다.
얻어진 오일을 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물(1:1)을 사용한 후, 디클로로메탄/메탄올(98:2)을 사용하여 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하여, 밝은 갈색의 페이스트형(pasty) 고체 132.2 g을 생성한다(정량적 수율).
NMR (CDCl3) δ(ppm) : 1.35 (9H, s); 3.7 (3H, s); 6.8 (2H, d, J = 9Hz); 7.0 (4H, m); 7.25 (1H, m); 7.4 (2H, m); 8.0 (1H, m); 8.6 (1H, m); 8.85 (1H, s); 8.95 (1H, s).
단계 b:
화학식 Ⅱ의 화합물: T = 4-OCH3; A = CO; Y = 3-피리딜; X = H.
단계 a)에서 얻어진 화합물 132.2 g (315 mmol) 및 트리플루오로아세트산 945 ㎖의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 나서 얼음 1.8 kg 위에 붓는다.
얼음을 첨가하여 20℃ 내지 25℃의 온도를 유지하면서, 10% NaOH 용액 3.5 ℓ를 천천히 첨가하여 상기 매질을 염기화시킨다.
디클로메탄 약 1 리터를 첨가한 후, 형성된 침전을 여과하고, Et2O(3 x 300 ㎖)로 헹구어내고, 진공 하에서 P2O5의 존재 하에 건조시킨다.
밝은 갈색 고체 96.8 g이 얻어진다(수율 = 95.2%).
M.p. = 190-192℃
NMR (CDCl3) δ(ppm) : 3.7 (3H, s); 6.75-6.9 (4H, m); 7.0 (2H, m); 7.35 (3H, m); 7.65 (1H, m); 8.1 (1H, m); 8.65 (1H, m); 9.0 (1H, s).
단계 c:
화학식 Ⅰ의 표제 화합물.
20℃를 유지하면서, 물 1125 ㎖ 중의 아질산나트륨 20.5 g (298 mmol)의 용액을 아세트산 1125 ㎖ 중의 단계 b에서 얻어진 화합물 47.9 g (149 mmol)의 용액에 적가한다.
1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 매질을 NaHCO31500 g, 물 9 ℓ 및 얼음 2 kg의 혼합물 위에 붓는다.
형성된 침전을 여과하고 실온에서 P2O5의 존재하에서 진공 하에 건조시켜, 분홍색 고체 45.6 g을 생성한다(수율 = 88%).
M.p. = 148-150℃
NMR (CDCl3) δ(ppm) : 3.8 (3H, 2s); 6.9-7.1 (4H, m); 7.3-7.5 (3H, m); 7.65-7.8 (2H, m); 8.0-8.2 (2H, m); 8.8 (1H, m); 9.0 (1H, 2s).
실시예 2
화학식 Ⅱ의 화합물의 제조: T = H; A = CO; Y = -C6H5; X = H
벤조일 클로라이드 0.3 g (2.1 mmol)을 피리딘 20 ㎖ 중의 4-아미노-N-부톡시카르보닐디페닐아민 0.6 g (2.1 mmol)의 혼합물에 첨가한다.
반응 매질을 30분 동안 리플럭스한다.
냉각시킨 후, 얼음+HCl의 혼합물을 첨가한다.
형성된 침전을 여과하고, 스핀-여과(spin-filter)하고 건조시켜, 회색 고체 0.8 g을 생성한다(정량적 수율).
M.p. = 130-132℃
NMR (CDCl3) δ(ppm) : 1.35 (9H, s); 7.0-7.3 (7H, m, CF3COOD로 교체가능한 1H 포함); 7.3-7.6 (6H, m); 7.7-7.85 (2H, m).
실시예 3
화학식 Ⅱ의 화합물의 제조: T = 4-OCH3; A = CO; Y = 5-피리미딘일; X = H
0℃로 유지하면서, 5-피리미딘카르복실산 하이드로클로라이드 0.592 g (4.8 mmol) 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스포닐 클로라이드 1.21 g (4.0 mmol)을디클로로메탄 145 ㎖ 중의 4-아미노-4'-메톡시-N-부톡시카르보닐디페닐아민 1.5 g (4.8 mmol) 및 트리에틸아민 1.33 ㎖ (9.6 mmol)의 혼합물에 첨가한다.
상기 혼합물을 실온으로 되돌아오게 하고 20 시간 동안 교반한 후, 6시간 동안 리플럭스한다.
그리고 나서 상기 매질을 냉수에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다.
포화 NaHCO3용액으로 세척하고 나서 pH가 7이 되도록 물로 세척한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 나서 농축시킨다.
얻어진 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트의 혼합물(1:1)에 이어 디클로로메탄/에틸 아세테이트(1:1) 중의 플래시 크로마토크래피로 정제하여, 디클로로메탄/에틸 아세테이트(1:1)에 의해, 베이지색 고체 1 g을 생성한다(수율 = 50%).
NMR (CDCl3) δ(ppm) : 1.3 (3H, s); 3.7 (3H, s); 6.85 (2H, m); 7.05 (4H, m); 7.3 (2H, d, J = 8.7 Hz); 8.35 (1H, 브로오드 s(broad)); 9.1 (2H, s); 9.2 (1H, s).
실시예 4
화학식 Ⅰ의 화합물: T = 4-OCH3; A = CO; X = H; Y = 5-피리미딘일.
0℃ 내지 5℃를 유지하면서, 에탄올성 15% 에틸 니트라이트 용액 11 ㎖를 클로로포름 39 ㎖ 및 아세토니트릴 10 ㎖ 중의 4-메톡시-4'-[5-피리미딘일카르보닐아미노]디페닐아민 0.56 g (1.75 mmol)의 용액에 첨가한다.
0℃ 내지 5℃에서 3시간 동안 교반한 후, 진공 하에 상기 반응 매질을 농축시킨다.
잔사를 헵탄으로 세척하고 진공 하에 건조시킨 후, 적색 결정 0.463 g이 얻어진다(수율 = 75.8%).
NMR (DMSO) δ(ppm) : 3.6 (3H, 2s); 6.8-7.0 (4H, m); 7.1-7.25 (2H, m); 7.7 (2H, m); 9.1 (2H, s); 9.2 (1H, 2s); 10.6 (2H, 2s).
실시예 5
화학식 Ⅰ의 화합물: T = H; A = CO; X = -CO-2-퓨릴; Y = 2-퓨릴.
단계 a:
화학식 XI의 화합물: T = H; Y = 2-퓨릴; P = -CO-O-C4H9
2-퓨로일 클로라이드 0.68 g (5.2 mmol) 및 디클로로메탄 10 ㎖의 혼합물을 4-아미노-N-부톡시카르보닐디페닐아민 1.5 g (5.2 mmol), 트리에틸아민 1.6 g (15.6 mmol) 및 디클로로메탄 40 ㎖의 혼합물에 첨가한다.
실온에서 16시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민 1 g (10.4 mmol) 및 2-퓨로일 클로라이드 0.68 g (5.2 mmol)을 첨가한 후, 5시간 후 2-퓨로일 클로라이드 0.68 g (5.2 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하도록 둔다.
그리고 나서 상기 반응 매질을 4시간 동안 리플럭스되도록 유지한 후, 이를 물/HCl 혼합물에 붓고 디클로메탄으로 추출한다.
물로 헹구어내어 pH가 중성이 되게 하고 Na2SO4로 건조시킨 유기 상을 진공 하에 농축시킨다.
피리딘 35 ㎖ 중에 용해시킨 잔사를 2-퓨로일 클로라이드 0.68 g (5.2 mmol)과 접촉시켜 넣고 30분 동안 리플럭스한다.
상기 반응 매질을 얼음+HCl 혼합물에 붓는다.
형성된 침전을 물로 헹구어 내고 건조시켜, 갈색 고체 1.86 g을 생성한다(수율 = 76%).
M.p. = 67-71℃
NMR (CDCl3) δ(ppm) : 1.4 (9H, s); 6.3 (2H, m); 6.9-7.45 (13H, m).
단계 b:
화학식 Ⅱ의 화합물: T = H; A = CO; X = -CO-2-퓨릴; Y = 2-퓨릴
이 화합물은, 상기 단계 a)에서 얻어진 화합물에서 출발하여 실시예 1, 단계 b)에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어진다(수율 = 95%).
M.p. = 152-156℃
NMR (CDCl3) δ(ppm) : 5.8 (1H, 브로오드 s, CF3COOD로 교체가능); 6.4 (2H, m); 6.8-7.6 (13H, m).
단계 c:
화학식 I의 화합물: T = H; A = CO; X = -CO-2-퓨릴; Y = 2-퓨릴
이 화합물은, 상기 단계 b)에서 얻어진 화합물에서 출발하여 실시예 1, 단계 c)에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어진다(수율 = 97%).
M.p. = 146-150℃
NMR (CDCl3) δ(ppm) : 6.4 (2H, m); 6.9-7.15 (4H, m); 7.15-7.55 (9H, m).
실시예 6
화학식 I의 화합물: T = H; A = SO2; X = H; Y = 3-피리딜
단계 a:
화학식 XⅡ의 화합물: T = H; X = H; P = -C0-O-C4H9; Y = 3-피리딜
4-아미노-N-부톡시카르보닐디페닐아민 1.5 g (5.3 mmol), 피리딘 55 ㎖ 및 3-피리딜술포닐 클로라이드 0.94 g (5.3 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 나서 얼음+HCl의 혼합물에 붓는다.
형성된 침전을 스핀-여과하고, 물로 헹구어내고 건조시켜, 자주색 고체 2.06 g을 생성한다(수율 = 91.5%).
M.p. = 170-171℃
NMR (CDCl3) δ(ppm) : 1.5 (9H, s); 7.1 (2H, d, J = 8.7 Hz); 7.15-7.6 (8H, m); 7.65 (1H, s, CF3COOD로 교체가능); 8.1 (1H, d, J = 8 Hz); 8.8 (1H, d, J = 4.5 Hz); 9.1 (1H, s).
단계 b:
화학식 Ⅱ의 화합물: T = H; A = SO2; X = H; Y = 3-피리딜
이 화합물은, 상기 단계 a)에서 얻어진 화합물에서 출발하여 실시예 1, 단계 b)에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어진다(수율 = 46%).
M.p. = 155-158℃
NMR (아세톤-d6) δ(ppm) : 7.0 (1H, m); 7.2 (6H, m); 7.35 (2H, m); 7.65 (1H, 브로오드 s); 7.7 (1H, m); 8.2 (1H, m); 8.9 (1H, m); 9.05 (2H, 2s).
단계 c:
화학식 I의 화합물: T = H; A = SO2; X = H; Y = 3-피리딜
이 화합물은, 상기 단계 b)에서 얻어진 화합물에서 출발하여 실시예 1, 단계 c)에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어진다(수율 = 76%).
M.p. = 139-141℃
NMR (아세톤-d6) δ(ppm) : 7.0 (2H, m); 7.2-7.5 (9H, m); 8.0 (1H, m); 8.7 (1H, m); 8.8 (1H, 2d).
실시예 7
화학식 I의 화합물: T = H; X = -SO2-C6H5; A = -SO2-; Y = -C6H5
단계 a:
화학식 XⅢ의 화합물: T = H; Y = -C6H5; P = -CO-O-C4H9
4-아미노-N-부톡시카르보닐디페닐아민 1.5 g (5.2 mmol), 디클로로메탄 60 ㎖ 및 벤젠술포닐 클로라이드 0.9 g (5.1 mmol) 및 트리에틸아민 0.63 g (6.24 mmol)으로 구성된 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하고 나서 얼음+HCl의 혼합물에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다.
유기 상을 H2O로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 하에서 농축시켜, 벤젠술포닐 클로라이드 0.92 g (5.2 mmol), 트리에틸아민 0.63 g (6.24 mmol) 및 디클로로메탄 60 ㎖의 존재 하에 반응되는 잔사를 형성한다.
20℃에서 3일 동안 교반한 후, 벤젠술포닐 클로라이드 0.92 g (5.2 mmol), 트리에틸아민 0.63 g (6.24 mmol)을 더 첨가한다.
상기 반응 매질을 20℃에서 16시간 동안 더 교반하고 나서 얼음+HCl의 혼합물에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다.
유기 상을 물로 헹구어내고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 분홍색 고체 1.63 g을 생성한다(수율 = 56%).
M.p. = 158-160℃
NMR (DMSO) δ(ppm): 1.35 (9H, s); 6.9 (2H, m); 7.15-7.3 (5H, m); 7.35 (2H, m); 7.6 (4H, m); 7.85 (6H, m).
단계 b:
화학식 Ⅱ의 화합물: T = H; X= SO2-C6H5; A = SO2; Y = -C6H5
이 화합물은, 상기 단계 a)에서 얻어진 화합물에서 출발하여 실시예 1, 단계 b)에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어진다(수율 = 97%).
M.p. = 183-185℃
NMR (CDCl3) δ(ppm) : 6.7 (2H, d, J = 8.9 Hz); 6.8 (2H, d, J = 8.9 Hz); 6.95 (1H, m); 7.1 (2H, d, J = 7.5 Hz); 7.1-7.35 (3H, m); 7.4-7.55 (4H,m);.7.55-7.7 (2H, m); 7.9 (4H, m).
단계 c:
화학식 I의 화합물: T = H; X= -SO2-C6H5; A = -SO2-; Y = -C6H5
이 화합물은, 상기 단계 b)에서 얻어진 화합물에서 출발하여 실시예 1, 단계 c)에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어진다(에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로부터 재결정화한 후의 수율 = 40%).
M.p. = 150-153℃
NMR (CDCl3) δ(ppm) : 6.9-7.1 (4H, m); 7.3-7.6 (9H, m);.7.65 (2H, m); 7.9 (4H, m).
실시예 8
화학식 I의 화합물: T = H; X= H; A = -CO-NH-; Y = -C6H5
단계 a:
화학식 XⅣ의 화합물: T = H; X= H; Y = C6H5; P = -CO-O-C4H9
디클로로메탄 10 ㎖ 중에 용해시킨 4-아미노-N-부톡시카르보닐디페닐아민 1 g (4 mmol)을 페닐 이소시아네이트 0.44 g (3.7 mmol) 및 디클로로메탄 10 ㎖의 용액에 첨가한다.
실온에서 4시간 동안 교반한 후, 상기 매질을 물에 붓고 나서 디클로로메탄으로 추출한다.
유기상을 1N HCl 용액으로 세척하고, 중성이 될 때까지 H20로 헹구어 내고 나서 Na2SO4로 건조시킨다.
진공 하에서 농축시킨 후, 베이지 색 고체 1.35 g이 얻어진다(수율 = 91 %).
NMR (CDCl3) δ(ppm) : 1.35 (9H, s); 6.85-7.3 (16H, m, CF3COOD로 교체가능2H).
단계 b:
화학식 Ⅱ의 화합물: T = H; X= H; A = -CO-NH- ; Y = -C6H5
이 화합물은, 상기 단계 a)에서 얻어진 화합물에서 출발하여 실시예 1, 단계 b)에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어진다(수율 = 86%).
M.p. = 197-202℃
NMR (DMS0-d6) δ(ppm) : 6.7 (1H, m); 6.8-7.0 (5H, m); 7.05-7.3 (6H, m, CF3COOD로 교체가능한 1H); 7.35 (2H, m); 8.5 (1H, s, CF3COOD로 교체가능); 8.6 (1H, s, CF3COOD로 교체가능).
단계 c:
화학식 I의 화합물: T = H; X= H; A = -CO-NH- ; Y = -C6H5
이 화합물은, 상기 단계 b)에서 얻어진 화합물에서 출발하여 실시예 1, 단계 c)에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어진다(수율 = 42%).
M.p. = 151-152℃
NMR (CDCl3) δ(ppm) : 6.8 (1H, m); 6.8-7.1 (4H, m); 7.2-7.5(11H, m).
실시예 9
화학식 I의 화합물: T = H; X= H; Y = -C6H5; A = -CO-NH-SO2-
단계 a:
화학식 XⅥ의 화합물: T = H; X= H; Y = -C6H5; P = -CO-O-C4H9
벤젠술포닐 이소시아네이트 1.28 g (7 mmol)을 디클로로메탄 60 ㎖ 중의 4-아미노-N-부톡시카르보닐디페닐아민 2 g (7 mmol) 및 트리에틸아민 0.85 g (8.4 mmol)의 혼합물에 첨가한다.
상기 반응 매질을 실온에서 20시간 동안 교반하고 나서 얼음+HCl의 혼합물에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다.
유기상을 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축시킨다.
얻어진 페이스트형 잔사를 헵탄 중에 분쇄하여 여과 및 건조되는 결정 3.29 g을 생성한다(정량적 수율).
M.p. = 169-172℃
NMR (CDCl3) δ(ppm) : 1.4 (9H, s); 6.9-7.3 (9H, m, CF3COOD로 교체가능한 1H); 7.4-7.6(3H, m); 7.8(2H, m); 8.1(1H, 브로오드 s, CF3COOD로 교체가능).
단계 b:
화학식 Ⅱ의 화합물: T = H; X= H; Y = -C6H5; A = -CO-NH-SO2-
이 화합물은, 상기 단계 a)에서 얻어진 화합물에서 출발하여 실시예 1, 단계 b)에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어진다(수율 = 94%).
M.p. = 78℃
NMR (CDCl3) δ(ppm) : 6.8 (1H, m); 6.9 (4H, m); 7.1-7.2(5H, m); 7.4-7.5 (2H, m); 7.5-7.6 (1H, m); 7.8 (2H, m); 8.2 (1H, 브로오드 s).
단계 c:
화학식 I의 화합물: T = H; X= H; Y = -C6H5; A = -CO-NH-SO2-
이 화합물은, 상기 단계 b)에서 얻어진 화합물에서 출발하여 실시예 1, 단계 c)에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어진다(수율 = 71%).
M.p. = 102-104℃
NMR (CDCl3) δ(ppm) : 6.9 (2H, m); 7.2-7.7 (11H, m); 7.8(2H, m); 8.5 및 8.6 (1H, 2s).
실시예 10
화학식 I의 화합물: T = 4-OCH3; X= -CH3; A =CO; Y = 3-피리딜;
단계 a:
화학식 X의 화합물: T = 4-OCH3; P = -CO-O-C4H9
포름산 0.15 g (3.18 mmol)을 톨루엔 30 ㎖ 중의 4'-아미노-4-메톡시-N-부톡시카르보닐디페닐아민 1 g (3.18 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 나서, Dean-Stark 장치를 사용하여 형성된 물을 제거하면서 리플럭스한다.
3시간 동안 리플럭스한 후, 포름산 0.75 g (15.9 mmol)을 첨가하고 7시간 동안 가열을 지속한다.
냉각시킨 후, 진공 하에서 반응 매질을 농축시킨다.
헵탄/에틸 아세테이트(1:1) 중에서 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 베이지색 고체 0.74 g을 생성한다(수율 = 68%).
M.p. = 131-138℃
NMR (CDCl3) δ(ppm) : 1.4 (9H, s); 3.7 (3H, 2s); 6.75(2H, m); 6.9 (2H, d, J = 8.75 Hz); 7.0-7.15 (3H, m); 7.3 (2H, m); 8.2 (1H, s); 8.5 (1H, 2s).
단계 b:
화학식 Ⅲ의 화합물: T = 4-OCH3; X = CH3; P = CO-O-C4H9
0℃를 유지하면서, 디메톡시에탄 20 ㎖ 중의 상기 단계 a)에서 제조한 화합물 0.74 g (2.16 mmol)으로 구성된 용액에 디메틸 술피드/보레인 0.41 g (5.4 mmol)을 첨가한다.
첨가 후, 상기 매질을 65℃에서 3시간 동안 유지하고 나서 0℃로 냉각시킨다. 그리고 나서 물 20 ㎖를 첨가하고 디클로로메탄을 사용하여 상기 혼합물을 추출한다.
유기 상을 10% NaOH 용액으로 세척하고 나서 중성이 될 때까지 H2O로 헹구어내고, 그리고 나서 Na2SO4로 건조시킨다.
진공 하에 농축시킨 후, 베이지색 고체 0.73 g이 얻어진다(정량적 수율).
M.p. = 130-134℃
NMR (CDCl3) δ(ppm) : 1.35 (9H, s); 2.75 (3H, s); 3.7 (4H, s, D2O로 교체가능한 1H); 6.45(2H, m); 6.7 (2H, m); 6.9 (2H, m); 7.1 (2H, m).
단계 c:
화학식 Ⅳ의 화합물: T = 4-OCH3; X = -CH3; Y = 3-피리딜; P = -CO-O-C4H9
이 화합물은, 상기 단계 b)에서 얻어진 화합물에서 출발하여 실시예 1, 단계 a)에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어진다(수율 = 69%).
오일
NMR (CDCl3) δ(ppm) : 1.35 (9H, s); 3.4 (3H, s); 3.7 (3H, s); 6.8(2H, m); 6.9 (2H, m); 6.95-7.1 (5H, m); 7.5 (1H, m); 8.4 (1H, m); 8.45 (1H, m).
단계 d:
화학식 Ⅱ의 화합물: T = 4-OCH3; X = -CH3; Y = 3-피리딜; A = CO
이 화합물은, 상기 단계 c)에서 얻어진 화합물에서 출발하여 실시예 1, 단계 b)에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어진다(수율 = 82%).
M.p. = 100-106℃
NMR (DMSO-d6) δ(ppm) : 3.1 (3H, s); 3.45 (3H, s); 6.5 (2H, m); 6.65(2H, m); 6.8 (4H, m); 7.15 (1H, m); 7.5 (1H, m); 7.8 (1H, 브로오드 s, CF3COOD로 교체가능); 8.3 (2H, m).
단계 e:
화학식 I의 화합물: T = 4-OCH3; X = -CH3; A = CO; Y = 3-피리딜
이 화합물은, 상기 단계 d)에서 얻어진 화합물에서 출발하여 실시예 1, 단계 c)에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어진다(수율 = 13%).
오일
NMR (CDCl3) δ(ppm) : 3.4 (3H, s); 3.8 (3H, s); 6.8-7.3 (9H, m); 7.7 (1H, m); 8.5 (2H, m)
실시예 11
화학식 I의 화합물: T = 4-OCH3; X = H; A = CO 및 Y = 페닐
단계 a
화학식 XXVⅢ의 대응 화합물
디클로로에탄/아세트산 혼합물(95:5) 170 ㎖ 중의 4-아미노-4'-메톡시-N-부톡시카르보닐디페닐아민 10.06 g (32 mmol)의 용액을 디클로로에탄/아세트산의 혼합물(95:5) 130 ㎖ 중의 Argonaut Argopore MB-CHO 수지 (0.75 mmol/g) 21.33 g (16 mmol)의 혼합물에 첨가한 후, 디클로로에탄/아세트산 혼합물(95:5) 240 ㎖ 중의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 13.56 g (64 mmol)의 용액을 첨가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 수지를 여과하고, 연속적으로 디클로로메탄, DMF,메탄올에 이어 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 일정 중량(25.38 g)을 얻는다.
단계 b
화학식 Ⅱ의 대응 화합물
N-메틸모르폴린 110 ㎕ (1 mmol) 및 벤조일 클로라이드 58 ㎕ (0.5 mmol)를 실시예 11a)에서 제조한 수지 133 mg (0.1 mmol) 및 디클로로메탄 1.2 ㎖의 혼합물에 첨가한다. 실온에서 3시간 30분 동안 교반한 후, 수지를 여과하고 디클로로메탄/디클로로에탄 혼합물(4:1)로, DMF, 메탄올로 및 디클로로메탄/디클로로에탄 혼합물(4:1)로 세척한다.
그리고 나서 수지를 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 혼합물(7:3) 2 ㎖ 중에 용해시키고 실온에서 6시간 동안 교반하고 나서, 여과하고 디클로로메탄으로 헹구어 낸다. 진공 하에서 여과물을 농축시켜 생성물 18.1 g을 생성한다(수율 = 57%).
NMR (DMSO-d6) δ(ppm) = 3.8 (3H, s); 6.8-7.1 (6H, m); 7.5 (6H, m, CF3COOD로 교체가능한 1H); 7.9 (2H, m); 10.0 (1H, s, CF3COOD로 교체가능).
단계 c
표제 화합물
이 화합물은, 상기 단계 b)에서 얻어진 화합물에서 출발하여 실시예 4에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어진다.
실시예 45
화학식 I의 화합물: T = H; X =H; A = SO2및 Y = 페닐
단계 a
화학식 XXVⅢ의 대응 화합물
이 수지는, 4-아미노-N-부톡시카르보닐디페닐아민에서 출발하여 실시예 11a)에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어진다.
단계 b
화학식 Ⅱ의 대응 화합물
N-메톡시모르폴린 2.47 ㎖ (22.5 mmol)을 디클로로메탄 40 ㎖ 중의 실시예 11a)에서 제조한 수지 3.55 g(2.248 mmol과 등량)의 현탁액에 첨가한 후, 벤젠술포닐 클로라이드 1.434 ㎖ (11.25 mmol)를 첨가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 수지를 여과하고, 연속적으로 디클로로메탄, DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 하에서 건조시킨다.
그리고 나서 물 40 ㎕를 포함하는 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 혼합물(95:5) 40 ㎖ 중에 상기 수지를 재현탁시킨다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 수지를 여과하고 디클로로메탄으로 헹구어낸다. 진공 하에 여과물을 농축시켜 비정질 고체를 생성한다(수율 = 73%).
NMR (CDCl3) δ(ppm) = 4.2 (2H, 브로오드 s, CF3COOD로 교체가능); 6.9-7.1 (7H, m); 7.2 (2H, m); 7.3-7.6 (3H, m); 7.7 (2H, m).
단계 c
표제 화합물
이 화합물은, 상기 단계 b)에서 얻어진 화합물에서 출발하여 실시예 4에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어진다.
실시예 66
화학식 I의 화합물: T = H; X =H; A = CO; Y = 2,4-디메톡시페닐.
단계 a
화학식 Ⅳ의 화합물: T = H; X =H; A = CO; Y = 2,4-디메톡시페닐
4-아미노-N-부톡시카르보닐디페닐아민 94.7 mg (0.33 mmol), 2,4-디메톡시벤조일 클로라이드 90.2 mg (0.45 mmol), N,N-(디이소프로필)아미노메틸폴리스티렌 수지(3.68 mmol/g) 163 mg 및 1,2-디클로로에탄 3 ㎖의 혼합물을 실온에서 11시간 동안 교반한다.
실온에서 14시간 동안 교반하면서 폴리스티렌 메틸 이소시아네이트 수지 136 mg을 첨가하여 과량의 아닐린 유도체를 포획한 후, 60℃에서 3시간 동안 유지한다.
과량의 산 클로라이드를 실온에서 4시간 동안 교반하면서 폴리스티렌 아미노메틸 수지 200 mg와 반응시켜 제거한다.
그리고 나서 상기 수지를 여과하고 CH2Cl2로 헹구어낸다. 진공 하에서 상기 여과물을 농축시켜, 베이지색 고체 85 mg을 생성한다(수율 = 57%).
NMR (CDCl3) δ(ppm) = 1.3 (9H, s); 3.8 (3H, s); 3.95 (3H, s); 6.45 (1H,d, J = 2.2 Hz); 6.55 (1H, dd, J = 2.2 Hz 및 8.8 Hz); 7.0-7.3 (7H, m); 7.5 (2H, m); 8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz); 9.6 (1H, 브로오드 s).
단계 b
화학식 Ⅱ의 대응 화합물
이 화합물은 실시예 1b)에서 예시한 것과 유사한 방법을 수행함으로써 얻어진다.
(수율 = 99%)
NMR (CDCl3) δ(ppm) = 3.8 (3H, s); 3.95 (3H, s); 6.4 (1H, d, J = 2.2 Hz); 6.6 (1H, dd, J = 2.2 Hz 및 8.8 Hz); 6.7 (1H, 브로오드 s); 6.8 (1H, m); 7.0 (3H, m); 7.2 (2H, m); 7.4 (2H, d, J = 8.8 Hz); 8.2 (2H, d, J = 8.8 Hz); 9.65 (1H, 브로오드 s).
단계 c
표제 화합물
이 화합물은 실시예 4에서 예시한 것과 유사한 방법을 수행함으로써 얻어진다.
(수율 = 66%)
실시예 121
화학식 I의 화합물: T = H; X =H; Y = 3-메틸-5-클로로-2-벤조티에닐; A = SO2
단계 a
화학식 XⅡ의 화합물: T = H; X =H; A = SO2; P = t-부톡시카르보닐; Y = 3-메틸-5-클로로-2-벤조티에닐
CH2Cl26 ㎖ 중의 4-아미노-N-부톡시카르보닐-디페닐아민 99.5 mg (0.35 mmol), 5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐 클로라이드 147.6 mg (0.525 mmol) 및 모르폴리노메틸폴리스티렌 수지 192 mg (3.64 mmol/g)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다.
그리고 나서 폴리스티렌 아미노메틸 수지 760 mg (1.39 mmol/g) 및 폴리스티렌 메틸 이소시아네이트 수지 440 mg (1.19 mmol/g)을 첨가한다. 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 상기 수지를 여과 한다. 폴리스티렌 아미노메틸 수지 380 mg (1.39 mmol/g) 및 폴리스티렌 메틸 이소시아네이트 수지 440 mg (1.19 mmol/g)를 상기 여과물에 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 폴리스티렌 메틸 이소시아네이트 수지 440 mg (1.19 mmol/g)를 첨가하고 10시간 동안 더 교반한다. 그리고 나서 상기 수지를 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 크림색 결정 82 mg을 생성한다(수율 = 44%).
NMR (DMSO-d6) δ(ppm) = 1.3 (9H, s); 2.4 (3H, s); 7.0-7.2 (7H, m); 7.25 (2H, m); 7.5 (1H, dd, J = 2 Hz 및 8.7 Hz); 7.9 (1H, d, J = 2 Hz); 8.0 (1H, d, J = 8.7 Hz); 10.7 (1H, s).
단계 b
화학식 Ⅱ의 대응 화합물
이 화합물은 실시예 1b에서 예시된 것과 유사한 방법을 수행함으로써 얻어진다.
NMR (아세톤-d6) : 2.3 (3H, s); 6.8 (1H, m); 6.8-7.0 (6H, m); 7.1 (2H, t, J = 7.3 Hz); 7.5 (1H, dd, J = 2 및 8.7 Hz); 7.8 (1H, d, J = 1.8 Hz); 7.9 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.9 (1H, s).
단계 c
이 화합물은 실시예 4에서 예시된 것과 유사한 방법을 수행함으로써 얻어진다.
하기의 표 1 내지 7에 있는 실시예 12 내지 44, 46 내지 65, 67 내지 120 및 122 내지 251의 화합물은 상기의 실시예 1 내지 121에 예시된 방법 중 하나를 사용하여 유사한 방법으로 제조된다.
표 1a 내지 1c의 화합물은 하기의 화학식:
에 대응한다.
표 2a 내지 2e의 화합물은 하기의 화학식:
에 대응한다.
표 3a 내지 3e의 화합물은 하기의 화학식:
에 대응한다.
표 4a 내지 4h의 화합물은 하기의 화학식:
에 대응한다.
표 5a 내지 5b의 화합물은, X = H이고 A = SO2인 화학식 I의 화합물이다. 실시예 114 내지 120에 대해, T = 4-OCH3이다. 실시예 121 및 122에 대해, T = H이다.
표 6a 내지 6r의 화합물은, T = 4-OCH3이고; X = H이고 A = CO인 화학식 I의 화합물이다.
실시예 242a
화학식 I의 화합물: T = 4-OMe; X = H; A = CO; Y = 4-메톡시벤질
단계 a
화학식 Ⅱ의 대응 화합물
디클로로에탄/DMF 용액(9:1) 3.7 ㎖ 중에 용해시킨 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스포닐 클로라이드 0.103 g (0.405 mmol)을 디클로로에탄 3 ㎖ 중의 4-메톡시페닐아세트산 68.1 mg (0.405 mmol) 및 트리에틸아민 0.113 ㎖ (0.81 mmol)의 용액에 첨가한 후, 실시예 11a)에서 제조한 수지 133 mg (즉, 0.081 mmol)를 첨가한다. 60℃에서 4시간 동안 교반한 후, 상기 수지를 여과하고 연속적으로 디클로로메탄/디클로로에탄 혼합물(4:1), DMF/물 혼합물(1:1), DMF 및 이어서 디클로로메탄/디클로로에탄(4:1)으로 세척한다.
디클로로메탄/트리플루오로아세트산 혼합물(1:1) 1.5 ㎖를 포함하는 디클로로메탄/디클로로에탄 혼합물(4:1) 1 ㎖ 중에 상기 수지를 현탁시킨다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 상기 수지를 여과하고 디클로로메탄으로 세척한다. 진공 하에 농축시킨 여과물로 예상한 생성물 9 mg을 생성한다(수율 = 31%).
NMR (DMSO-d6) δ(ppm) = 3.6 (3H, s); 3.65 (3H, s); 6.8-7.0 (6H, m); 7.0-7.15 (2H, m); 7.2 (2H, m); 7.3 (2H, m); 9.5 (1H, 브로오드 s); 9.8 (1H, s).
60℃에서 4시간 동안 가열하는 대신 실온에서 15시간 동안 교반함으로써 동일한 결과를 얻는다.
디클로로메탄/DMF(9:1) 반응 용매를 디클림으로 대체하고 120℃에서 4시간 동안 가열하여 상기 반응을 수행할 수 있다.
단계 b
표제 화합물
이 화합물은, 상기 단계 a)에서 얻은 화합물에서 출발하여, 실시예 4에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어진다.
NMR (아세톤-d6) = 3.6 (2H, s); 3.8 (3H, s); 4.9 (3H, 2s); 6.9 (2H, d, J = 8.6 Hz); 7.05 (4H, m); 7.3 (4H, m); 7.75 (1H, m); 9.45 (1H, 2s, CF3COOD로 교체가능).
표 7a 내지 7c의 화합물은 X = H이고 A = CO인 화학식 I의 화합물이다.
실시예 252
본 발명의 화합물은 질소산화물 수준을 증가시킨다.
본 발명의 화합물은 질소산화물을 자발적으로 방출한다. 이로부터 생성된 니트라이트 이온을 비색기에 의해 특정 시약(Griess)으로 적정한다. 니트라이트 이온 뿐만 아니라 나이트레이트 이온의 임의의 방출을 측정하기 위해, 세균성 나이트레이트 환원효소를 반응 매질에 첨가하여, 형성된 니트레이트 이온을 환원시킨다.
투명한 96-웰 플레이트에서 반응 및 측정을 수행한다. 시험 생성물을 사용할 시점에 디메틸 술폭사이드 중에 3 mM의 농도로 용해시킨다. 그리고 나서 니트레이트 환원 효소(pH 7.5 PBS 완충액, 210μM β-NADPH, 5μM FAD 중의 0.18U/㎖)를 포함하는 시약 95 ㎕ 및 시험 생성물의 용액 5 ㎕(최종 농도 150μM )를 각 웰에 첨가한다. 교반한 후, 상기 혼합물을 37℃에서 4시간 동안 배양하도록 둔다. 그리고 나서 Griess 시약(Sigma G4410) 100 ㎕를 첨가하여 반응을 종결한다. 상기 시약을 실온에서 5분 동안 작용하도록 하고 나서 540 nm에서 광학 밀도를 판독한다. 이값은 상기 매질 중의 나이트라이트+나이트레이트 농도에 비례한다. NaNO2를 사용하여 각 플레이트에 대한 눈금 범위를 정한다.
하기의 표 5에서, 방출된 나이트라이트+나이트레이트의μmol/ℓ(μM)로 결과를 표현한다.
본 발명의 화합물은 산화적 유리-라디칼 종의 생물학적 활성을 감소시킨다.
구리 이온의 존재 하에 수성 용액에 용해시킨 인간의 LDLs는 이의 단백질 성분인 아포지단백질 B로 인해 자발적으로 산화된다. 이 산화는 입자가 형광이 되게 하여, 이는 약리학적 효과를 측정하는 데 이용된다.
검정 96-웰 플레이트에서 반응 및 측정을 수행한다. 디메틸 술폭사이드에 용해시킨 시험 생성물 용액 10 ㎕를 먼저 120 ㎕/㎖에서의 인간 LDL 용액 170 ㎕ 및 100μM CuCl220 ㎕와 혼합한다. 교반한 후, 상기 혼합물을 37℃에서 2시간 동안 배양하도록 두고 제 1 형광 판독을 수행한다(360 nm에서 들뜸, 460 nm에서 판독). 그리고 나서 상기 혼합물을 22시간 동안 더 배양하도록 두고, 동일 조건 하에서 제 2 판독을 수행한다. 얻어진 두 값 간의 차이는 용액 중의 LDLs의 산화에 대한 측정치이다. 이 차이가 더 작을수록 시험 생성물의 항산화력이 커진다. 10 μM에서의 참조 생성물로 프로부콜(Probucol)이 사용된다.
산화를 50%(IC50)까지 저해하는 농도는 3 생성물 농도로부터 얻어진다. 이는 하기의 표 8에 주어진다.
실시예 번호 나이트레이트 + 나이트라이트(μM) IC50항산화 효과(μM)
57 109 8.9
1 97 6.4
12 22 2.2
8 44 5.4
45 62 3.2
4 84 5.4
18 71 3.7
6 83 6.5
86 79 3.8
비교예:프로부콜 - 6.4
실시예 253
카르바메이트.skc.
벤질 4-[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소하이드라지노]페닐카르바메이트
단계 a:
벤질 4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노]페닐카르바메이트
벤질 클로로포르메이트 6.8 g (40 mmol) 및 트리에틸아민 2 g (20 mmol)을 톨루엔 300 ㎖ 중의 4-아미노-4'-메톡시-N-부톡시카르보닐디페닐아민 6.29 g (20 mmol) 용액에 적가한다. 실온에서 교반하고 실리카(1:2 에틸 아세테이트/헵탄) 상의 TLC에 의해 출발 물질이 사라졌음을 확인한 후, 반응 매질을 여과하고 나서 진공 하에 농축시키고 잔사를 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 물(3 x 100 ㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후, 유기 상을 여과하고 진공 하에 농축시켜, 다음 단계에 직접 사용되는 생성물 6.8 g을 생성한다.
(수율 = 76.4%)
NMR (CDCl3) = 1.35 (9H, s); 3.7 (3H, s); 5.1 (2H, s); 6.7 (1H, 브로오드 s); 6.7-6.8 (2H, m); 7.0-7.5 (11H, m).
단계 b:
벤질 4-[(4-메톡시페닐)아미노]페닐카르바메이트
단계 a)에서 얻은 화합물 6.8 g (15 mmol)을 트리플루오로아세트산(40 ㎖)과 디클로로메탄(160 ㎖)의 혼합물 중에 용해시킨다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 얻어진 자색 용액을 얼음과 1N 수산화나트륨의 혼합물(최종 pH 7 내지 8)에 붓는다. 상을 침강시킨 후 분리된 유기상을 물로 세척하여 pH가 중성이 되게 하고, Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켜, 회색 고체를 생성하고, 이소프로필 에테르 중에서 분쇄하고 건조시킨 후, 3.3 g의 고체를 생성한다.
(수율 = 62.4%)
NMR (DMSO-d6) = 3.85 (3H, s); 5.3 (2H, s); 6.95-7.3 (6H, m); 7.4-7.6 (8H, m); 9.8 (1H, 브로오드 s).
단계 c:
벤질 4-[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소하이드라지노]페닐카르바메이트
이 화합물은, 상기 단계 b)에서 얻어진 화합물에서 출발하여 실시예 1, 단계 c)에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어진다.
(수율 = 79%)
NMR (DMSO-d6) = 3.6 (3H, 2s); 5.3 (2H, 2s); 7.1 (4H, m); 7.3-7.45 (7H, m); 7.55-7.7 (2H, m); 10.0 (1H, 2s).
실시예 253의 생성물의 약리학적 활성(화학식 I 및 화학식 Ⅱ)
화학식 1, T = 4-MeO X = H A = CO Y = O-CH2-Ph
표 8:
나이트라이트 + 나이트레이트 (μM) = 45
IC50항산화 효과 (μM) : 3.6
화학식 2, T = 4-MeO X = H A = CO Y = O-CH2Ph
IC50(μM) = 2.0
실시예 254
페닐 4-[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소하이드라지노]페닐카르바메이트
페닐 클로로포르메이트에서 출발하여, 실시예 253, 단계 a), b), 및 c)에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어짐.
a) 페닐 4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노]페닐카르바메이트
(수율 = 69.2%)
NMR (CDCl3) = 1.5 (9H, s); 3.9 (3H, s); 6.9 (2H, m); 7.0 (1H, 브로오드 s); 7.15-7.30 (7H, m); 7.4-7.5 (4H, m).
b) 페닐 4-[(4-메톡시페닐)아미노]페닐카르바메이트
(수율 = 38.5%)
NMR (CDCl3) =3.7 (3H, s); 5.3 (1H, 브로오드 s); 6.6-6.85 (5H, m); 6.9-7.0 (2H, m); 7.05-7.35 (7H, m).
c) 페닐 4-[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소하이드라지노]페닐카르바메이트
(수율 = 78.7%)
NMR (아세톤-d6) = 3.7 (3H, 2s); 6.9-7.0 (4H, m); 7.0-7.4 (7H, m); 7.6-7.7 (2H, m) 9.4 (1H, 브로오드 2s) .
실시예 255
2-(니트로옥시)에틸 4-[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소하이드라지노]페닐카르바메이트
a) 2-브로모에틸 4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노]페닐카르바메이트
2-브로모에틸 클로로포르메이트에서 출발하여, 실시예 254a에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어짐.
(수율 = 82%)
NMR (CDCl3) = 1.3 (9H, s); 3.4 (2H, m); 3.7 (3H, s); 4.4 (2H, m); 6.8 (3H, m); 7.0-7.3 (6H, m).
b) 2-브로모에틸 [(4-메톡시페닐)아미노]페닐카르바메이트
실시예 154b에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어짐.
(수율 = 56.2%)
NMR (DMSO-d6) = 3.6 (4H, m); 3.8 (1H, t, J = 5.4 Hz); 4.25 (1H, t, J = 5.2 Hz); 4.35 (1H, t, J = 5.4 Hz); 6.7-6.9 (6H, m); 7.2 (2H, m); 7.6 (1H, 브로오드 s); 9.5 (1H, 브로오드 s).
c) 2-(니트로옥시)에틸 4-[(4-메톡시페닐)아미노]페닐카르바메이트
실시예 255b에서 얻어진 화합물 0.3 g (0.8 mmol), 질산은 0.2 g (1.2 mmol)및 아세토니트릴 20 ㎖의 혼합물을 빛의 존재 하에 실온에서 24시간 동안 교반한다. 백색 침전을 여과한 후, 진공 하에 용액을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트/물 혼합물 중에 용해시킨다. 상을 침강시키고 Na2SO4로 건조시키고 나서 농축시킨 후, 유기 상을 분리해낸다. 얻어진 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물(1:3) 중의 실리카 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 고체 0.1 g을 생성한다.
(수율 = 35%)
NMR (DMSO-d6) = 3.7 (3H, s); 4.4 (2H, m); 4.8 (2H, m); 6.8-6.9 (4H, m); 6.95 (2H, m) 7.2 (2H, m); 7.7 (1H, s); 9.5 (1H, 브로오드 s).
d) 2-(니트로옥시)에틸 4-[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소하이드라지노]페닐카르바메이트
실시예 4에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어짐.
(수율 = 78%)
NMR (DMSO-d6) = 3.8 (3H, 2s); 4.4 (2H, m); 4.8 (2H, m); 7.0-7.2 (4H, m); 7.35 (2H, m); 7.5-7.7 (2H, m); 10.0 (1H, 브로오드 s).
실시예 256
피리드-3-일메틸 4-[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소하이드라지노]페닐카르바메이트
a) 4-니트로페닐 피리드-3-일메틸카르보네이트
0℃에서 CH2Cl215 ㎖ 중에 용해시킨 4-니트로페닐 클로로포르메이트 1 g(4.96 mmol)을 CH2Cl215 ㎖ 중의 피리드-3-일메탄올 0.54 g (4.96 mmol) 및 피리딘 0.59 g (7.44 mmol)의 용액에 첨가한다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 물 150 ㎖를 첨가한다.
상을 침강시킨 후, 유기 상을 분리해내고, 수성 상을 CH2Cl2(4 x 50 ㎖)로 추출한다. 조합된 유기 상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 황색 고체 0.81 g을 생성한다.
(수율 = 59.5%)
NMR (DMSO-d6) = 5.5 (2H, s); 7.6-7.7 (1H, m); 7.7-7.85 (2H, m); 8.0-8.1 (1H, d, J = 9.1 Hz); 8.45-8.6 (2H, m); 8.7-8.8 (1H, m); 8.85 (1H, s).
b) 피리드-3-일메틸 4-[N-(4-메톡시페닐-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노]페닐카르바메이트
1-하이드록시벤조트리아졸 0.67 g (4.95 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 1.28 g (9.9 mmol) 및 이어서 실시예 256a에서 제조된 카르보네이트 0.452 g (1.65 mmol)을, DMF 5 ㎖와 디클로로메탄 5 ㎖의 혼합물 중의 4-아미노-4'-메톡시-N-부톡시카르보닐디페닐아민 0.52 g (1.65 mmol)로 구성된 용액에 첨가한다. 반응 매질을 실온에서 27시간 동안 교반하고 나서 1N NaOH 용액 30 ㎖ 중에 용해시키고 CH2Cl2로 추출한다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 갈색 오일 0.99 g을 생성하고, 헵탄/에틸 아세테이트 구배 4:1 내지 1:1에서 실리카 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피로 이를 정제한다.
(수율 = 39.2%)
M.p. = 118 ℃
NMR (DMSO-d6) = 1.4 (9H, s); 3.7 (3H, s); 5.2 (2H, s); 6.9 (2H, d, J = 8.8 Hz); 7.2 (4H, d, J = 8.8 Hz); 7.45 (3H, m); 7.9 (1H, m); 8.6 (1H, d, J = 4.4 Hz); 8.7 (1H, s); 9.9 (1H, s).
c) 피리드-3-일메틸 4-[N-(4-메톡시페닐)아미노]페닐카르바메이트
CH2Cl2중의 트리플루오로아세트산 15% 용액을 사용하여, 실시예 253b에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어짐.
(수율 = 61.6%)
NMR (DMSO-d6) = 3.7 (3H, s); 5.2 (2H, s); 6.8-7.05 (6H, m); 7.25-7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz); 7.45 (1H, m); 7.6 (1H, s); 7.9 (1H, d, J = 7.9 Hz); 8.6 (1H, m); 8.7 (1H, s); 9.6 (1H, 브로오드 s).
d) 피리드-3-일메틸 4-[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소하이드라지노]페닐카르바메이트
실시예 1c에서와 같은 방법을 수행함으로써 얻어짐.
(정성적 수율)
NMR (DMSO-d6) = 3.75 (3H, 2s); 5.2 (2H, 2s); 6.9-7.1 (4H, m); 7.2-7.5 (3H, m) 7.5-7.65 (2H, m); 7.8-7.9 (1H, d, J = 7.4 Hz); 8.5 (1H, m); 8.65 (1H,s); 10.0 (1H, 2s).
실시예 257-265
실시예 266

Claims (39)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    X는 수소 원자; 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소계 라디칼; 또는 -A-Y기를 나타내고;
    A는 -CO-; SO2-; 카르보닐기가 NX의 질소 원자에 연결되고 Ra가 수소 원자 또는 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소계 라디칼을 나타내는 -CO-NRa-; 또는 카르보닐기가 NX의 질소 원자에 연결되고 Ra가 상기 정의한 바와 같은 -CO-NRa-SO2-를 나타내고;
    T는 수소 원자; 할로겐 원자; 선택적으로 O 및/또는 S로 중단되고 선택적으로 할로겐화된, 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소계 기; 니트로; 또는 시아노를 나타내고;
    Y는, A가 -CO-를 나타내는 경우에 임의의 유기 치환기를 나타낼 수 있고, 일반적인 경우에 Y는 하기:
    - 선택적으로 O 및/또는 S로 중단된, 포화 또는 불포화, 지방족 탄화수소계 라디칼;
    - m이 0을 나타내는 경우 n은 0을 나타내고, m이 1을 나타내는 경우 n은 0 및 1로부터 선택되고; alk"가 아무 것도 나타내지 않거나 포화 지방족 탄화수소계 사슬을 나타내고; Rcy가 (i) 옥소 및 하기에 정의되는 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 포화, 불포화 및/또는 방향족 카르보사이클릭 라디칼; (ii) 또는 옥소 및 하기에 정의되는 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내는, m이 0 또는 1을 나타내는 화학식 -(O)m-(alk")n-Rcy의 라디칼(A가 CO-NRa를 나타낼 경우 m은 0을 나타내는 것으로 이해됨);
    - 라디칼
    (상기 식에서, alk 및 Z는 독립적으로, 포화 또는 불포화 방향족 탄화수소계 사슬을 나타내고, Z는 또한 수소 원자를 나타낼 수 있으며, Ar0는 옥소 및 하기에 정의되는 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족, 카르보사이클릭 라디칼이거나 또는 A0는 옥소 및 하기에 정의되는 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼을 나타낸다)
    - alk'은, alk'이 또한 하기에 정의되는 하나 이상의 라디칼 G로 치환될 수있는 것을 제외하고, alk에 대해 상기 정의한 바와 같고; W가 O, S, -NH-SO2-, -NH-C0-, -CO-NH-, -CO- 및 -SO2로부터 선택되고; Cy가 하기에 정의되는 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된, 포화, 또는 불포화 지방족 탄화수소계 라디칼이거나; 또는 Cy가 옥소 및 하기에 정의되는 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족 카르보사이클릭 라디칼이거나; 또는 Cy가 옥소 및 하기에 정의되는 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내는, 라디칼 -alk'-W-Cy(alk'와 Cy가 둘 다 치환되지 않은 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소계 라디칼을 나타내지 않는 경우, W는 아무 것도 나타내지 않을 수 있으며, 이러한 경우 Cy는 하기에 정의되는 라디칼 R 중 하나를 나타내는 것으로 이해됨)
    - alk 및 Ar0가 상기 정의한 바와 같고; q가 1 내지 5의 정수를 나타내는, 라디칼 -(alk-NH-CO)q-Ar0
    로부터 선택되고;
    G는 할로겐 원자; 시아노기; 니트로기; 하이드록실기; 아미노기; 알킬아미노기; 디알킬아미노기; 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 알킬로 치환된 아릴기; 선택적으로 O 및/또는 S로 중단되고 선택적으로 할로겐화된 알킬기를 나타내고;
    R은 할로겐 원자; 시아노기; 니트로기; 아미노기; 알킬아미노기; 디알킬아미노기; 디알킬아미노알콕시기; 디알킬아미노알킬티오기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 아릴기; 선택적으로 O 및/또는 S로 중단되고 선택적으로 할로겐화된 알킬기; 하이드록실기; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 아릴술포닐로 치환된 알킬티오기; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 아릴옥시기; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 아릴티오기; 알킬술포닐기; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 아릴술포닐기; 알킬카르보닐기; O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지고 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G 및/또는 알콕시카르보닐기로 치환된 헤테로아릴기; 알콕시카르보닐기; 알킬카르보닐옥시기; 알킬카르보닐아미노기; 알킬렌디옥시기; 선택적으로 옥소로 치환된 알킬렌기; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 아릴알킬기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 사이클로알킬기; 사이클로알킬이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G 및/또는, 아릴이 그 자체로 선택적으로 할로겐화된 아릴술포닐아미노로 치환된 사이클로알킬알킬기로부터 선택된다),
    이의 입체이성질체, 이의 산 또는 염기와의 부가염 및 이의 수화물 및 용매화물.
  2. 제 1항에 있어서,
    X가 H; (C1-C14)알킬; 또는 A 및 Y가 제 1항에서 정의한 바와 같은 A-Y기를나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    A가 CO; SO2; Ra가 H 또는 (C1-C14)알킬을 나타내는 -CO-NRa를 나타내거나; 또는 선택적으로, A가, 카르보닐기가 -NX의 질소 원자에 연결되어 있고 Ra가 H 또는 (C1-C14)알킬인 -CO-NRa-SO2-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    T가 H; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C14)알콕시; 또는 선택적으로 할로겐화된 (C1-C14)티오알콕시인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가
    a) (C1-C10)알킬;
    b) (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬;
    c) (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알콕시;
    d) 선택적으로 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 쿠마린일;
    e)기
    (상기 식에서,
    j 및 k는 독립적으로 0 내지 4의 정수를 나타내고;
    M은 N 또는 C를 나타내고;
    P는 SO2또는 O를 나타내고;
    G는 제 1항에서 정의한 바와 같다)
    f) 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된기 ;
    g)기
    {상기 식에서,
    r은 0 내지 6의 정수이고;
    ㆍZ'은 수소 원자 또는 (C1-C10)알킬을 나타내고;
    ㆍAr'0는 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴을 나타낸다}
    h) -alks-W'-Cy' 기
    {상기 식에서,
    ㆍalks는 선택적으로 (C6-C10)아릴로 치환된, 그 자체로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬렌을 나타내고;
    ㆍW'은 O, S, -NH-SO2-, -NH-CO-, -CO-NH-, -CO- 또는 -SO2-를 나타내고;
    ㆍCy'는 선택적으로 (C6-C10)아릴 및/또는 아미노로 치환된 (C1-C14)알킬; 선택적으로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 (C6-C10)아릴; O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지고, 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된, 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지고, 선택적으로 상기한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G 및/또는 옥소기로 치환된 포화 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타낸다}
    i) alks'가 (C1-C6)알킬렌을 나타내고; q가 1 내지 5의 정수를 나타내고; 아릴이 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환되는, -(alk'-NH-CO)q-(C6-C10)아릴기 ;
    j) 선택적으로, -NH-CO-(C1-C10)알킬기; 그 자체로 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기; O, N 및 S로부터선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지고, 그 자체로 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된, 5- 내지 7-원 헤테로아릴기; 및/또는 -CO-NH-(C1-C10)알킬기로 선택적으로 치환된, (C2-C10)알켄일;
    k) -(alk")p-Ar'
    {상기 식에서,
    ㆍp는 0 또는 1의 정수를 나타내고;
    alk"는 (C1-C6)알킬렌 또는 (C2-C6)알켄일렌을 나타내며;
    ㆍAr'은, 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G 및/또는 옥소로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 (C6-C10)아릴에 접합된 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고, 상기 아릴 핵은 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환되거나;
    ㆍ또는 선택적으로, Ar'은 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 핵을 가진 헤테로아릴을 나타내고, 상기 헤테로 원자 N 및 S는 선택적으로, 상기 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 핵의 각 고리가 5- 내지 7-원인 산화된 형태로 존재하며, 상기 고리는 선택적으로 부분적으로 또는 전체적으로 수소화된 -NX-A-(alk")p-기에 직접 연결되지 않으며, 상기 헤테로아릴은 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 R로 선택적으로 치환되거나 및/또는 적절한 경우 옥소기로치환되고, 헤테로아릴은 또한 제 1항에서 정의한 모노-, 비- 및 트리사이클릭 핵의 메소머릭 형태를 나타내는 것으로 이해되거나;
    ㆍ또는 선택적으로, Ar'은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지고, 선택적으로 하나 이상의 옥소 라디칼 및/또는 제 1항에서 정의한 바와 같은 라디칼 G로 치환된, 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내며, 상기 질소 원자는 또한, 아릴 부분이 선택적으로 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 (C1-C6)알킬카르보닐; (C6-C10)아릴술포닐; 또는 (C6-C10)아릴- (C1-C6)알킬로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로사이클은 선택적으로, 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴 핵에 접합되거나;
    ㆍ또는 선택적으로, Ar'은 선택적으로 하기에 정의되는 바와 같은 하나 이상의 라디칼 R로 치환된 (C6-C10)아릴을 나타내거나, p가 0 이 아닌 경우, 아릴은 선택적으로, 사이클로알킬이 그 자체로, 아릴이 선택적으로 할로겐화되는 (C6-C10)아릴술포닐아미노로 치환되는, (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)알킬로 치환된다}
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  6. 제 5항에 있어서,
    A가 CO를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    G이 할로겐; 하이드록실; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C14)알콕시; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C14)알킬; 니트로; 시아노; 아미노; (C1-C14)알킬아미노; 디(C1-C14)알킬아미노; 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 (C1-C14)알킬로 치환되는 (C6-C10)아릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이, 할로겐 원자; 시아노; 하이드록실; 니트로; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 아릴이 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴술포닐로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬티오; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 (C6-C10)아릴옥시; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 (C6-C10)아릴티오; (C1-C10)알킬술포닐; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 (C6-C10)아릴술포닐; O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지고 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G 및/또는 (C1-C10)알콕시카르보닐로 치환된, 5- 내지 7-원 헤테로아릴; (C1-C10)알콕시카르보닐; (C1-C10)알킬카르보닐아미노; 디(C1-C10)알킬아미노;(C2-C4)알킬렌디옥시; 선택적으로 옥소로 치환된 (C3-C5)알킬렌; 및 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 (C6-C10)아릴-(C1-C10)알킬; 아미노; (C1-C10)알킬아미노; 디(C1-C10)알킬아미노; 선택적으로 할로겐화된 (C6-C10)아릴; (C1-C10)알킬카르보닐; 사이클로알킬이 아릴이 선택적으로 할로겐화된 (C6-C10)아릴술포닐아미노로 그 자체로 치환되는 (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    G가 제 1항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 5항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    G가 할로겐; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C6)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C6)알콕시; 니트로 또는 시아노를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 5항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이, 할로겐 원자; 시아노; 하이드록실; 니트로; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 아릴이 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴술포닐로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬티오; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 (C6-C10)아릴옥시; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 (C6-C10)아릴티오; (C1-C10)알킬술포닐; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 (C6-C10)아릴술포닐; O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지고 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G 및/또는 (C1-C10)알콕시카르보닐로 치환된, 5- 내지 7-원 헤테로아릴; (C1-C10)알콕시카르보닐; (C1-C10)알킬카르보닐아미노; 디(C1-C10)알킬아미노; (C2-C4)알킬렌디옥시; 선택적으로 옥소로 치환된 (C3-C5)알킬렌; 및 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 (C6-C10)아릴-(C1-C10)알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 5항 내지 제 10항 중 허느 한 항에 있어서,
    Y는,
    alks가 (C1-C6)알킬렌을 나타내고, He가 O 또는 S를 나타내고 Cy'가 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 (C6-C10)아릴; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 헤테로아릴 또는 (C1-C14)알킬을 나타내는 -alks-He-Cy';
    alks가 (C1-C10)알킬렌을 나타내고; Cy'가 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 헤테로아릴을 나타내는 -alks-NH-SO2-Cy';
    alks가 (C1-C6)알킬렌을 나타내고; Cy'가 (C1-C14)알킬; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 (C6-C10)아릴; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된포화 헤테로아릴; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G 및/또는 옥소로 치환된 포화 헤테로사이클; 또는 선택적으로 아미노 및/또는 (C6-C10)아릴로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내는 -alks-NH-CO-Cy';
    alks가 (C1-C6)알킬렌을 나타내고; Cy'가 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 페닐을 나타내는 -alks-CO-NH-Cy';
    alks가 (C1-C10)알킬렌을 나타내고; Cy'가 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 헤테로아릴을 나타내는 -alks-CO-Cy';
    alks가 (C1-C6)알킬렌을 나타내고; Cy'가 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 (C6-C10)아릴을 나타내는 -alks-SO2-Cy';
    로부터 선택되고, G는 제 1항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 5항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 alk"이 탄소수 1 내지 3을 포함하여 이루어지고, p가 1이고 Ar'이
    선택적으로 옥소로 치환되고 그 자체로 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환되는 페닐 핵에 선택적으로 접합된 (C3-C8)사이클로알킬;
    선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로아릴;
    선택적으로 하나 이상의 라디칼 G 및/또는 아릴이 선택적으로 할로겐화되는 (C6-C10)아릴술포닐아미노로 사이클로알킬이 그 자체로 치환되는 (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)알킬로 치환된 페닐;
    또는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지고 페닐 핵에 접합된, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 라디칼(상기 라디칼은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환됨)
    을 나타내는 -(alk")p-Ar'를 나타내고;
    G는 제 1항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 5항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는, Ar'이
    선택적으로 페닐에 접합되고 선택적으로 하나 이상의 옥소 라디칼 및/또는 라디칼 G로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬(상기 페닐 핵은 그 자체로 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환됨);
    하나 이상의 라디칼 R(R은 바람직하게 알콕시; 할로겐; 니트로; 알콕시카르보닐; 알킬카르보닐아미노; 하이드록실; 선택적으로 할로겐화된 알킬; 알킬술포닐; 예를 들어, 선택적으로 치환된 피라졸일과 같이, 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 알킬렌디옥시로부터 선택됨)로 선택적으로 치환된 페닐;
    하나 이상의 라디칼 R(R은 바람직하게, 페닐이 그 자체로 하나 이상의 라디칼 G로 치환되는 페닐술포닐로 선택적으로 치환된 티오알콕시; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 페닐옥시; 선택적으로 할로겐화된 알킬; 할로겐; 알킬술포닐; NO2; 선택적으로 할로겐화된 알콕시로부터 선택됨)로 선택적으로 치환된, 5- 내지 7-원 헤테로아릴;
    알콕시카르보닐 및/또는 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된 페닐티오;
    선택적으로 페닐 핵에 접합된, 포화 및/또는 불포화 5- 내지 7-원 헤테로사이클(전체가 하나 이상의 라디칼 R 및/또는 옥소로 선택적으로 치환되고, R은 바람직하게 알킬카르보닐; 페닐알킬; 페닐이 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환되는 페닐술포닐; 알콕시로부터 선택됨);
    각 모노사이클이 5- 내지 7-원인 비사이클릭 헤테로아릴(-NX-A-에 직접 연결되지 않은 모노사이클은 부분적으로 할로겐화되고, 상기 라디칼은 선택적으로 하나 이상의 라디칼 R 및/또는 옥소로 치환되고, R은 바람직하게 니트로, 알킬, 알킬술포닐 및 알콕시로부터 선택됨)
    로부터 선택되는 Ar'을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 5항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 SO2; -CO-NRa-; 또는 -CO-NRa-SO2-를 나타내고; Y가 선택적으로 (C1-C10)알킬술포닐; (C3-C8)사이클로알킬; 또는 선택적으로 -(alk")q-Ar":
    {상기 식에서,
    q는 0 또는 1인 정수이고,
    alk"은 (C1-C6)알킬렌 또는 (C2-C6)알켄일렌을 나타내고,
    Ar"은 선택적으로 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 R로 치환된 (C6-C10)아릴을 나타내거나;
    또는 선택적으로, Ar"은, O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 핵을 갖는 헤테로아릴을 나타내며, 상기 헤테로 원자 N 및 S는 선택적으로 산화된 형태로 존재하며, 상기 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 핵의 각 고리는 5- 내지 7-원이며, 상기 헤테로아릴은 선택적으로 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 R로 치환된다}
    로 치환된 (C1-C10)알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14항에 있어서,
    R은, 할로겐; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 니트로; (C1-C10)알콕시카르보닐; (C1-C10)알킬카르보닐; (C1-C10)알킬카르보닐아미노; 디(C1-C10)알킬아미노; 시아노; (C1-C10)알킬티오; 아릴이 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴옥시; (C1-C10)알킬술포닐; 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴술포닐; 및 질소 또는 황 원자가 선택적으로 산화된 형태로 존재하는, 제 1항에서 정의한 바와 같은 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지고, 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환되는, 5- 내지 7-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    G는, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로 및 시아노로부터 선택되고;
    T는, H; (C1-C10)알콕시; (C1-C10)알킬티오; 또는 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항에 있어서,
    A가 SO2를 나타내고;
    Y가,
    (C1-C6)알킬;
    선택적으로 하나 이상의 할로겐, 니트로, 시아노로 치환된 페닐, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C6)알킬, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, 디(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬술포닐, 또는 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된 페녹시;
    선택적으로 하나 이상의 디(C1-C6)알킬아미노로 치환된 나프틸;
    페닐이 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환되는 페닐-(C1-C6)알킬;
    선택적으로 (C1-C6)알킬술포닐로 치환된 (C1-C6)알킬;
    (C3-C8)사이클로알킬;
    페닐이 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환되는 페닐-(C2-C6)알켄일;
    이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 티에닐, 피리딜, 피라졸일, 퓨릴, N-옥시피리딜, 피라진일, 피리미딘일 및 이속사졸일로부터 선택된, 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 선택적으로, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, (C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, 페닐술포닐 및 피리딜로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환됨);
    퀴놀일, 이소퀴놀일, 벤조티에닐, 및 하기의 화학식의 라디칼:
    로부터 선택된 비사이클릭 헤테로아릴(상기 비사이클릭 헤테로아릴은 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 치환됨);
    또는 헤테로아릴이 제 1항에서 정의한 바와 같은 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로아릴을 나타내는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬(상기 헤테로아릴은 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환됨)
    을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16항에 있어서,
    A가 SO2를 나타내고; Y가 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 퀴놀일; 선택적으로 치환된 피리딜; 선택적으로 치환된 피리미딘일을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 16항에 있어서,
    X가 H를 나타내고; A가 SO2를 나타내고; Y가 니트로, 할로겐, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C6)알킬, 및 선택적으로 할로겐화된 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 페닐; (C1-C6)알콕시, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 피리딜을 나타내고; T가 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    A가 -CO-NRa- 또는 -CO-NRa-SO2-를 나타내고; Y가 하나 이상의 할로겐, 니트로, 시아노로 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C6)알킬, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, 디(C1-C6)알킬아미노 또는 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된 페녹시를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -A-Y-를 나타내고; Y가 하나 이상의 할로겐, 니트로, 시아노로 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C6)알킬, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, 디(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬술포닐 또는 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된 페녹시를 나타내고;
    이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 티에닐, 피리딜, 피라졸일, 퓨릴, N-옥시피리딜, 피라진일, 피리미딘일 및 이속사졸일로부터 선택된, 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 할로겐,(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, 페닐술포닐 및 피리딜로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환됨);
    퀴놀일, 벤조티에닐로부터 선택된 비사이클릭 헤테로아릴 및,
    로부터 선택되는 라디칼
    (상기 비사이클릭 헤테로아릴은 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환됨)
    을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 CO를 나타내고; Y가 피리딜, 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 페닐; 또는 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 알킬페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 1항에 있어서,
    화학식 Ia:
    [화학식 Ia]
    (상기 식에서,
    Y1은, 옥소 및 상기 정의한 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 피리딜; 옥소 및 상기 정의한 바와 같은 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 피리미딘일; 및 옥소 및 상기 정의한 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 벤질로부터 선택된다)
    에 대응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 1항에 있어서,
    화학식 Ib:
    [화학식 Ib]
    (상기 식에서,
    Y2는, 옥소 및 상기 정의한 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 3-피리딜; 옥소 및 상기 정의한 바와 같은 라디칼 R로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐; Cy0가 하나 이상의 라디칼 G로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내는 >CH = CH-Cy0를 나타낸다)
    에 대응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    (상기 식에서,
    T는 H를 나타내고;
    A는 CO를 나타내고;
    X는 수소 원자이고;
    Y는 아미노 및 니트로 라디칼을 제외한 하나 이상의 라디칼 G를 갖는 페닐 핵 상에서 선택적으로 치환된 벤질로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 Y는, Cy1이 제 1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 R로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(2-피리딜 제외);
    니트로 및 선택적으로 할로겐화된 알킬로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐;
    인돌일 또는 피라진일, 하나 이상의 옥소 라디칼 및 제 1항에서 정의한 바와 같은 라디칼 R로 선택적으로 치환되는 인돌일 및 피라진일인 -CH2-Cy1를 나타낸다).
  25. 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    (상기 식에서,
    T는 H를 나타내고;
    A는 SO2를 나타내고;
    X는 수소 원자이고;
    Y는, Cy0이 하나 이상의 라디칼 R로 선택적으로 치환된 페닐; 하나 이상의 라디칼 R로 선택적으로 치환된 벤질; 하나 이상의 옥소 라디칼 및/또는 라디칼 R로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(벤조피란 및 쿠마린 제외); 플루오르 원자, CF3,OCF3및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 라디칼인 -CH=CH-Cy0기로 치환된 페닐로부터 선택되고; R은 제 1항에서 정의한 바와 같다).
  26. 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    (상기 식에서,
    T는 메톡시를 나타내고;
    X는 H를 나타내고;
    A는 CO를 나타내고;
    Y는, Y가 하기의 의미: 메틸; 에틸; 에톡시; 2-할로에틸; 2-메르캅토에틸; 비닐; 1-메틸비닐; 3-아미노-3-카르복시프로필; 모르폴린일; 페닐; 페녹시; 및 벤질옥시 중 어느 하나을 갖지 않는 것을 제외하고, 제 1항에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다).
  27. 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    (상기 식에서,
    T는 메톡시를 나타내고;
    X는 H를 나타내고;
    A는 SO2를 나타내고;
    Y는, Y가 치환되지 않은 페닐을 나타내지 않음을 조건으로 하여, 제 1항에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다).
  28. 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    (상기 식에서,
    T는 -CH3또는 알킬티오를 나타내고;
    X는 H를 나타내고;
    A 및 Y는 제 1항에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다).
  29. 제 28항에 있어서,
    A가 CO 또는 SO2를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    (상기 식에서,
    T는 메톡시를 나타내고;
    X는 H를 나타내고;
    Y는 제 1항에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 R로 선택적으로 치환된 피리딜을 나타낸다).
  31. 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    (상기 식에서,
    T는 수소를 나타내고;
    A는 CO를 나타내고;
    X는 -AY를 나타내고;
    Y는 제 1항에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 R로 선택적으로 치환된 퓨릴을 나타낸다).
  32. 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    (상기 식에서,
    T는 H를 나타내고;
    A는 CONHSO2를 나타내고;
    X는 H를 나타내고;
    Y는 제 1항에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 하나 이상의 라디칼 R로 선택적으로 치환된 페닐을 나타낸다).
  33. 1) T = H; A = CO-NH-SO2; Y = 페닐;
    2) T = H; X = AY; A = CO; Y = 사이클로펜틸;
    3) T = H; X = AY; A = SO2; Y = 페닐;
    4) T = 4-OCH3; X = CH3; A = CO; Y = 3-피리딜;
    5) T = H; A = CO; X = H; Y = 2-메톡시페닐;
    6) T = H; A = CO; X = H; Y = 2,4-디메톡시페닐;
    7) T = H; A = CO; X = H; Y = 2-피리딜 또는 4-피리딜 또는 2-퓨릴 또는 2,6-디메톡시-3-피리딜 또는 3-피리딜 N-옥사이드
    로부터 선택된 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    .
  34. 적합한 니트로소화제의 작용으로, 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    (상기 식에서, T, X, Y 및 A는 제 1항에서 정의한 바와 같다)
    을 니트로화하여
    화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (상기 식에서, T, X, Y 및 A는 제 1항에서 정의한 바와 같다)
    을 제조하는 방법.
  35. 제 1항 내지 제 23항 중 하나에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  36. 제 24항 내지 제 32항 중 하나에 따른 하나 이상의 화학식 Ⅱ의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  37. 산화적 스트레스 상태 및 내피 일산화질소의 이용가능성의 결여를 특징으로 하는 병변의 치료에 사용할 수 있는 의약품의 제조를 위한, 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  38. 유리-라디칼 스캐빈저로 사용할 수 있는 항산화 의약품의 제조를 위한, 제 24항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅱ의 화합물의 용도.
  39. ㆍ 죽상경화증-관련 허혈(지질 과산화, 죽종반의 발생, 진행 및 파열, 혈소판 활성화);
    ㆍ 혈관성형술 후의 재발협착증;
    ㆍ 혈관수술 후의 협착증;
    ㆍ 당뇨병;
    ㆍ 인슐린 내성;
    ㆍ 당뇨병의 망막 및 신장의 미세혈관 합병증;
    ㆍ 통상의 인자에 의해 설명되지 않은 한에 있어서의 당뇨병의 심혈관성 위험;
    ㆍ 남성의 발기부전;
    ㆍ 뇌의 저산소증;
    ㆍ 장기 이식 후의 만성 거부;
    ㆍ 관절의 병변
    의 치료에 사용할 수 있는 의약품의 제조를 위한, 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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