KR20030029057A - 베타-아미노산 니트릴 유도체 - Google Patents

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KR20030029057A
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가브리엘토비아스
페흐미카엘
로드리구에즈사르미엔토로사마리아
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스테르에 관한 것이다:
화학식 Ⅰ
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5및 n은 명세서 및 청구항에서 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 시스테인 프로테아제와 관련된 질병, 예컨대 골다공증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 종양 전이, 사구체신염, 죽상경화증, 심근경색증, 협심증, 불안정 협심증, 발작, 플라크 파열, 일과성 허혈발작, 일과성 흑암시, 말초 동맥폐쇄증, 혈관 확장술 및 스텐트 배치 후의 재발협착증, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자기면역성 질환, 말라리아, 안저 조직 세포변성 및 호흡기 질환의 치료에 유용하다.

Description

베타-아미노산 니트릴 유도체{BETA-AMINO ACID NITRILE DERIVATIVES}
시스테인 프로테아제는 말단 단백질 분해의 리소좀 매개체로서 생각되어 왔다. 그러나, 새로 발견된 수 개의 상기 효소계의 구성원은 제한된 조직 발현을 하는 조절된 프로테아제이며, 이는 세포 생리학적으로 특이적 역할을 갖고 있기에, 일반적인 리소좀 단백질 분해를 방해하지 않고서 이들 활성에 대한 특이적 추적이 가능하게 된다. 특이적 시스테인 프로테아제의 억제제의 개발로 인해, 면역, 골다공증, 신경퇴화, 만성 염증, 암 및 말라리아의 완화를 위한 신약을 제공할 수 있게 된다(브뢰메(Bromme)의 문헌 [Drug News Perspect 1999,12(2), 73-82]; 채프만(Chapman) 등의 문헌 [Annu. Rev. Phys. 1997,59, 63-88]).
시스테인 프로테아제는 2개의 상과로 그룹화될 수 있다: 인터류킨 1β 전환 효소(interleukin 1β converting enzyme, ICE)와 관련된 효소과, 및 시스테인 프로테아제의 파파인(papain) 상과. 현재, 서열이 얻어지는 파파인과의 12개 이상의 인간 프로테아제(카텝신(cathepsin) B, L, H, S, O, K, C, W, F, V(L2), Z(X) 및 블레오마이신 가수분해효소)가 존재한다. 카텝신 K는 토끼의 골파괴세포에서 cDNA 프로미넌트(prominent)로서 처음 발견되었으며, OC-2로 지칭되었다(데주카(Tezuka) 등의 문헌 [J. Biol. Chem. 1994,269, 1106-1109]). 최근 관찰에 의하면, 카텝신 K가 지금껏 기술된 가장 강력한 포유류 엘라스타제임을 보여주고 있다. 카텝신 K뿐만 아니라 카텝신 S 및 L도 또한 강력한 콜라게나제 및 젤라티나제(gelatinase)이다. 대식세포는 특수한 환경하에서 엔도솜 및/또는 리소좀 구획안의 활성 프로테아제를 세포 표면으로 이동시킬 수 있는 것으로 보인다. 이 경우에, 세포 표면/기질 계면은 내생적 억제제가 배제된 하나의 구획이 되고, 이는 리소좀의 생리학적인 연장부로서 보여질 수 있다. 이러한 유형의 생리 현상은 파골세포, 골대식세포의 선천적 특성으로, 또한 염증과 관련된 다른 대식세포 또는 세포에 의해 촉진될 수 있다. 파골세포안에 카텝신 K가 풍부하다는 것은 카텝신 K가 골 재흡수시 중요한 역할을 한다고 제안할 수 있게 된다. 여러 연구에서, 카텝신 K가 파골세포안에서 지배적인 시스테인 프로테아제이며 특히 인간 파골세포안에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 시스테인 프로테아제 활성의 억제와 골 재흡수 사이의 상호관계는 레르너(Lerner) 등의 문헌 [J. Bone Min. Res.1992,7, 433] 및 에버츠(Everts) 등의 문헌 [J. Cell. Physiol. 1992,150, 221]에 보고되어 있다. 카텝신 K는 RA 환자의 활액 섬유아세포 및 마우스의 비대 연골세포에서 검출되었다(후멜(Hummel) 등의 문헌 [J. Rheumatol. 1998,25(10), 1887-1894]). 이 둘의 결과는 연골 침식에서카텝신 K의 직접적인 역할을 보여준다. 리비(P. Libby)(리비 등의 문헌 [J. Clin. Invest. 1998,102(3), 576-583])는 정상 동맥이 카텝신 K 또는 S를 거의 또는 전혀 함유하지 않는 반면, 죽종(atheroma)에서의 대식세포는 다량의 면역반응성 카텝신 K 및 S를 함유하는 것으로 보고하였다. 비-죽상경화증과 비교되는, 인간 죽종과 관련된 조직 추출물의 엘라스틴 용해 활성의 대부분은 비-선택적 시스테인 프로테아제 억제제인 E64로 억제될 수 있었다.
종양 진행 및 전이는, 종양이 인접한 조직속으로 침투하는 것뿐만 아니라 원발성 종양으로부터 암 세포가 해리되고, 전이성 세포가 기관속으로 침투하는 것을 또한 특징으로 한다. 이들 진행은 세포외 기질 단백질의 분해와 관련되어 있으므로 단백질 분해 활성이 요구된다. 카텝신 K는 원발성 유방암뿐만 아니라, 유방암-유도된 골 전이에서도 규명되었다(리틀우드-에반스(Littlewood-Evans) 등의 문헌 [Cancer Res. 1997,57, 5386-5390]).
상이한 부류의 화합물, 예컨대 알데히드, 알파-케토카보닐 화합물, 할로메틸 케톤, 디아조메틸 케톤, (아실옥시)메틸 케톤, 케토메틸설포늄 염, 에폭시 숙시닐 화합물, 비닐 설폰, 아미노케톤 및 하이드라자이드는, 시스테인 프로테아제 억제제로서 규명되었다(쉬르마이스터(Schirmeister) 등의 문헌 [Chem. Rev. 1997,97, 133-171]; 베버(Veber) 등의 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997,94, 14249-14254]). 이들 화합물에게서 경험하는 결점으로는 선택성이 부족하고, 용해도가 불량하고, 플라즈마 제거가 빠르며, 세포독성이 있다는 것이다. 따라서, 프로테아제, 특히 카텝신, 그중에서도 특히 카텝신 K를 비롯한 시스테인 프로테아제의 병리학적 수준에 의해 야기된 질병을 치료하는데 유용한 신규 억제제가 필요하다.
본 발명의 베타-아미노산 니트릴 유도체는 시스테인 프로테아제, 더욱 특히는 파파인 상과의 시스테인 프로테아제, 더욱더 특히는 카텝신 과의 시스테인 프로테아제, 가장 특히는 카텝신 K에 대한 억제 활성을 지닌다. 놀랍게도, 카텝신 K에 대한 이러한 억제 효과는 다른 카텝신에 비해 선택적인 것으로 밝혀졌다. 화학식 Ⅰ의 화합물이 카텝신 K를 매우 효과적으로 억제하는 반면, 다른 프로테아제 억제제, 예컨대 카텝신 S, 카텝신 L 및 카텝신 B의 억제는 훨씬 약하다. 따라서, 신규한 화학식 Ⅰ의 화합물이 카텝신 K를 특이적으로 억제하는데 유용하다. 따라서, 이들은 골다공증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 종양 전이, 사구체신염, 죽상경화증, 심근경색증, 혐심증, 불안정 협심증, 발작, 플라크 파열, 일과성 허혈발작, 일과성 흑암시(amaurosis fugax), 말초 동맥폐쇄증, 혈관 확장술 및 스텐트 배치(stent placement) 후의 재발협착증, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자기면역성 질환, 말라리아, 안저 조직 세포변성 및 호흡기 질환과 같은, 시스테인 프로테아제와 관련된 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 골다공증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 종양 전이, 사구체신염, 죽상경화증, 심근경색증, 협심증, 불안정 협심증, 발작, 플라크 파열, 일과성 허혈발작, 일과성 흑암시, 말초 동맥 폐쇄증, 혈관 확장술 및 스텐트 배치 후의 재발협착증, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자기면역성 질환, 말라리아, 안저 조직 세포변성 및 호흡기 질환과 같은, 시스테인 프로테아제와 관련된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 화학식 Ⅰ의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함한다.본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 시스테인 프로테아제와 관련된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 베타-아미노산 니트릴 유도체, 그의 제조방법 및 약제로서의 용도에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 신규한 베타-아미노산 니트릴 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 아릴, -CO-Ra또는 -SO2-Rb이되, 여기서 Ra는 저급-알킬, 저급-알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴-저급-알킬, 아릴-저급-알콕시, 아릴옥시-저급-알킬, 아릴-S-저급-알킬, 아릴-저급-알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급-알킬 또는 헤테로아릴-저급-알콕시이고, Rb는 아릴, 아릴-저급-알킬 또는 헤테로아릴이고,
R2는 수소 또는 저급-알킬이고,
R3는 수소 또는 저급-알킬이고,
R4는 수소 또는 저급-알킬이고,
R5는 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이며,
n은 1 또는 2이다.
달리 지적되지 않는 한, 하기 정의는 본 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 개시되고 있다.
본 명세서에서 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자로 이루어진 군을 의미하는데 사용된다.
용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 16의 분지형 또는 직쇄형 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬기는 예컨대 할로겐 원자로 치환될 수 있다.
용어 "저급-알킬"은 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 분지형 또는 직쇄형 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 용어의 예로는 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼이 있다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 1가 탄소환 라디칼을 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하되, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하며, 염소 및 브롬이 더욱 바람직하다.
용어 "알콕시"는 R'-O-기를 지칭하되, 여기서 R'는 알킬이다. 용어 "저급-알콕시"는 R'-O-기를 지칭하되, 여기서 R'는 저급-알킬이다.
용어 "알케닐"은 탄소수 20 이하, 바람직하게는 탄소수 16 이하의 올레핀 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 잔기를 단독으로 또는 다른 기와 조합한 형태로 나타낸다. 용어 "저급-알케닐"은 탄소수 7 이하, 바람직하게는 4 이하의 올레핀 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 잔기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 알콕시, 알킬카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시 또는 아릴-알콕시에 의해 선택적으로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐기 또는 나프틸기를 지칭한다. 바람직한 치환기는 저급-알킬, 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, 저급-알콕시, 저급-알킬카보닐옥시, 페닐, 페녹시, 아릴-저급-알킬 및 아릴-저급-알콕시이다. 더욱 바람직한 치환기는 하이드록시, 메틸, 염소, 브롬 및 메톡시이다. 상기 용어 아릴은 또한 벤조[1,3]디옥솔-5-일기인 치환된 페닐기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5 또는 6원 고리를 지칭하며, 그 예는 푸릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-디아지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴이며, 바람직하게는 푸릴 및 티에닐이다. 용어 "헤테로아릴"은, 2개의 5 또는 6원 고리를 포함하되, 고리중 하나 또는 둘은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 이환식 방향족기를 지칭하며, 그 예로는 벤조[1,2,5]옥사디아졸 또는 벤조푸라닐이 있다. 헤테로아릴기는 용어 "아릴"과관련하여 전술한 치환 패턴을 지닐 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같이 살아있는 유기체에 대해 무독성인 무기산 또는 유기산을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물의 염을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스테르"는 화학식 Ⅰ의 화합물의 에스테르를 포함하며, 여기서 하이드록시기는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같이 살아 있는 유기체에 무독성인 무기산 또는 유기산을 갖는 상응하는 에스테르로 전환되었다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르에 관한 것이다:
화학식 Ⅰ
상기 식에서,
R1은 수소, 아릴, -CO-Ra- 또는 -SO2-Rb이되, 여기서 Ra는 저급-알킬, 저급-알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴-저급-알킬, 아릴-저급-알콕시, 아릴옥시-저급-알킬, 아릴-S-저급-알킬, 아릴-저급-알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급-알킬 또는 헤테로아릴-저급-알콕시이고, Rb는 아릴, 아릴-저급-알킬 또는 헤테로아릴이고,
R2는 수소 또는 저급-알킬이고,
R3는 수소 또는 저급-알킬이고,
R4는 수소 또는 저급-알킬이고,
R5는 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이며,
n은 1 또는 2이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 2개 이상의 비대칭 탄소원자를 갖고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 라세미체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 형태 모두를 포함한다. 화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ⅰa의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5및 n은 상기 의미를 갖는다.
화학식 Ⅰa의 화합물은 시스- 및 트랜스-화합물을 포함한다. 화학식 Ⅰa의 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ⅰb의 시스-화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5및 n은 상기 의미를 갖는다.
화학식 Ⅰ의 추가의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ⅰc의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5및 n은 상기 의미를 갖는다.
화학식 Ⅰc의 화합물은 시스- 및 트랜스-화합물을 포함한다.
n이 2인 화학식 Ⅰ의 화합물이 바람직하다. R2, R3및/또는 R4가 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물이 또한 바람직하다. 또다른 바람직한 실시양태는, R5가 아릴인 화학식 Ⅰ의 화합물; 특히 R5가 저급-알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급-알콕시 또는 저급-알킬-카보닐옥시로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸인 화학식 Ⅰ의 화합물; 또는 R5가 벤조[1,3]디옥실인 화학식 Ⅰ의 화합물이다. 또한, R5가 하이드록시, 메톡시, 메틸, 아세톡시, 염소 또는 브롬으로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이거나, R5가 벤조[1,3]디옥솔인 화학식 Ⅰ의 화합물이 또한 바람직하며; R5가 페닐, 3-하이드록시-페틸, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-메틸-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3-클로로-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐 또는 벤조[1,3]디옥솔-5-일인 화학식 Ⅰ의 화합물이 특히 바람직하다. 화학식 Ⅰ의 다른 바람직한 화합물은 R5가 수소인 화합물이다. 화학식 Ⅰ의 추가의 바람직한 화합물은 R5가 사이클로알킬, 더욱 바람직하게는 사이클로프로필인 화합물이다.
R1이 -CO-Ra이되, Ra가 상기에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물이 바람직하다. R1이 -CO-Ra이되, Ra가 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 사이클로알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴-저급-알킬, 아릴-저급-알콕시, 아릴옥시-저급-알킬, 아릴-S-저급-알킬, 아릴-저급-알케닐 또는 헤테로아릴-저급-알콕시인 화학식 Ⅰ의 화합물이 특히 바람직하다. 더욱 바람직한 실시양태는, R1이 -CO-Ra이되, Ra가 페닐, 시아노 및/또는 플루오로로 선택적으로 치환된 페닐이거나, Ra가 메틸, 클로로, 플루오로, 메톡시, 니트로 및/또는 CF3로 선택적으로 치환된 벤질옥시이거나, Ra가 페닐비닐렌, 티오페닐-메틸렌-옥시, 사이클로펜틸옥시, 티오페닐-에틸렌-옥시, 나프틸옥시, 티오페닐-트리메틸렌-옥시 또는 페녹시인 화학식 Ⅰ의 화합물이다. R1이 -CO-Ra이되, Ra가 벤질옥시, 페닐비닐렌, 티오펜-2-일-메틸렌-옥시 또는 티오펜-3-일-메틸렌-옥시인 화학식 Ⅰ의 화합물이 특히 바람직하다. 또다른 바람직한 실시양태는, R1이 -SO2-Rb이되, Rb가 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물이다. 바람직하게는, Rb는 염소, 시아노 및/또는 메틸카보닐-아미노로 선택적으로 치환된 페닐이거나, Rb는 벤질 또는 벤조[1,2,5]옥사디아졸이다. 가장 바람직하게는, Rb는 4-클로로-페닐이다. 추가의 바람직한 실시양태는, R1이 에톡시로 선택적으로 치환된 페닐인 화학식 Ⅰ의 화합물이다. 화학식 Ⅰ의 다른 바람직한 화합물은, R1이 -CO-Ra이되, Ra가 클로로로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 저급-알킬, 저급-알콕시 또는 시아노로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물, 바람직하게는 Ra가 4-에틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-에톡시-페닐, 4-시아노-페닐, 4-3급-부틸-페닐 또는 4-클로로-벤질인 화합물이다. 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은, R1이 -CO-Ra이되, Ra가 헤테로아릴인 화합물, 바람직하게는 Ra가 5-메톡시-벤조푸란-2-일인 화합물이다.
화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물은 하기 군으로부터 선택된 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다:
(1R,2R)-(2-{(S)-[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
시스-2-(3-페닐-아크릴로일아미노)-사이클로헥산카복시산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드,
(R)-{2-[(S)-(시아노-페닐-메틸)-(R)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
syn-{2-[(S)-(시아노-페닐-메틸)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
시스-(2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(2,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-사이클로헥산카복시산 [시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-아미드,
트랜스-{2-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
시스-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산벤질 에스테르,
시스-2-(3-페닐-아크릴로일아미노-사이클로헥산카복시산 ((R)- 및 (S)-시아노-페닐-메틸-아미드,
(2-{[시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르 (1 시스-라세미체),
시스-{2-[(R)- 및 (S)-(시아노-m-톨릴-메틸)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 티오펜-3-일메틸 에스테르,
시스-(2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(4-메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
시스-(2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3-메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르,
시스-(2-{(R)- 및 (S)-[(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
시스-{2-[(시아노-페닐-메틸)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-(2-{[(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
시스-(2-{(R)- 및 (S)-[(4-브로모-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
시스-(2-{[(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 사이클로펜틸 에스테르,
트랜스-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 2-티오펜-2-일-에틸 에스테르,
트랜스-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 2-메틸-벤질 에스테르,
트랜스-2-페닐메탄설포닐아미노-사이클로헥산카복시산 [시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-아미드,
트랜스-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 2-클로로-벤질 에스테르,
시스-(2-{(R)- 및 (S)-[(4-클로로-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 4-플루오로-벤질 에스테르,
시스-{2-[(R)- 및 (S)-(시아노-페닐-메틸-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 나프탈렌-2-일 에스테르,
시스-{2-[(R)- 및 (S)-(시아노-나프탈렌-2-일-메틸)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 3-티오펜-2-일-프로필 에스테르,
트랜스-2-(4-시아노-벤젠설포닐아미노)-사이클로헥산카복시산 [시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-아미드,
트랜스-(2-{[(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
시스-아세트산 4-(R)- 및 (S)-[(2-벤질옥시카보닐아미노-사이클로헥산카보닐)-아미노]-시아노-메틸}-페닐 에스테르,
트랜스-{2-[(시아노-페닐-메틸)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
시스-N-(2-{[(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-벤즈아미드,
트랜스-(2-{[(3-브로모-4-메톡시-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
시스-{2-[(R)- 및 (S)-(시아노-나프탈렌-1-일-메틸)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 2-메톡시-벤질 에스테르,
(1R,2R)-(2-{(R)-[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-(2-{[(3-브로모-4-메톡시-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 3-클로로-벤질 에스테르,
트랜스-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 3-메틸-벤질 에스테르,
시스-비페닐-4-카복시산 (2-{[(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-아미드,
시스-{2-[(R)- 및 (S)-(시아노-페닐-메틸-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 페닐 에스테르,
트랜스-2-(4-아세틸아미노-벤젠설포닐아미노)-사이클로헥산카복시산 [시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-아미드,
시스-N-{2-[(R)- 및 (S)-(시아노-페닐-메틸-카바모일]-사이클로헥실}-벤즈아미드,
트랜스-2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 3-메톡시-벤질 에스테르,
트랜스-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 4-메틸-벤질 에스테르,
시스-{2-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-4-시아노-N-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-벤즈아미드,
트랜스-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 4-메톡시-벤질 에스테르,
시스-2-(3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노)-사이클로헥산카복시산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드,
(2-{[시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르 (1 시스-라세미체),
시스-{2-[(R)- 및 (S)-(시아노-페닐-메틸-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 4-니트로-벤질 에스테르,
시스-(2-{[(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 4-니트로-벤질 에스테르,
시스-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-사이클로헥산카복시산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드,
시스-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-사이클로헥산카복시산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드,
시스-{2-[(R)- 및 (S)-(시아노-페닐-메틸-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 사이클로펜틸 에스테르,
트랜스-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 3-p-톨릴-프로필 에스테르,
시스-[2-((R)- 및 (S)-1-시아노-3-메틸-부틸카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 벤질에스테르,
시스-2-(2-페녹시-아세틸아미노)-사이클로헥산카복시산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드,
트랜스-2-(2-페녹시-아세틸아미노)-사이클로헥산카복시산 [시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-아미드,
시스-(2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(2,4-디메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
시스-2-[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸아미노]-사이클로헥산카복시산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드,
시스-2-(2-페닐설파닐-아세틸아미노-사이클로헥산카복시산 ((R)- 및 (S)-시아노-페닐-메틸-아미드,
트랜스-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 3-(4-클로로-페닐)-프로필 에스테르,
시스-2-(2-페닐설파닐-아세틸아미노)-사이클로헥산카복시산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드,
트랜스-2-(벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-설포닐아미노)-사이클로헥산카복시산 [시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-아미드,
트랜스-N-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-4-플루오로-벤즈아미드,
시스-2-[2-(4-클로로-페녹시-아세틸아미노]-사이클로헥산카복시산 ((R)- 및 (S)-시아노-페닐-메틸-아미드,
시스-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-사이클로헥산카복시산 (시아노-페닐-메틸)-아미드,
시스-2-페닐아세틸아세틸아미노-사이클로헥산카복시산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드,
시스-2-페닐메탄설포닐아미노-사이클로헥산카복시산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드,
트랜스-2-(2-페닐설파닐-아세틸아미노)-사이클로헥산카복시산 [시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-아미드,
시스-[2-((R)- 및 (S)-1-시아노-헥실카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르
시스-2-(2-페녹시-아세틸아미노-사이클로헥산카복시산 ((R)- 및 (S)-시아노-페닐-메틸-아미드,
트랜스-이속사졸-5-카복시산 (2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-아미드,
시스-2-(3-사이클로헥실카보닐아미노)-사이클로헥산카복시산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드,
(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르,
시스-2-(사이클로부탄카보닐-아미노)-사이클로헥산카복시산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드,
시스-2-[2-(4-클로로-페닐-아세틸아미노]-사이클로헥산카복시산 ((R)- 및 (S)-시아노-페닐-메틸-아미드,
시스-2-(사이클로펜탄카보닐-아미노-사이클로헥산카복시산 ((R)- 및 (S)-시아노-페닐-메틸-아미드,
시스-2-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸아미노]-사이클로헥산카복시산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드,
(1S,2R)-{2-(R)- 및 (S)-[(시아노-페닐-메틸)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
(1S,2R)-(2-(R)- 및 (S)-{[시아노-(3-메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-N-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-4-플루오로-벤즈아미드,
시스-2-(2-벤질옥시-아세틸아미노)-사이클로헥산카복시산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드,
트랜스-2-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-사이클로헥산카복시산 [시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-아미드,
시스-[2-((R)- 및 (S)-1-시아노-프로필카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르,
시스-2-페닐아세틸아미노-사이클로헥산카복시산 ((R)- 및 (S)-시아노-페닐-메틸-아미드,
시스-2-(2-벤질옥시-아세틸아미노-사이클로헥산카복시산 ((R)- 및 (S)-시아노-페닐-메틸-아미드,
시스-2-(사이클로프로판카보닐-아미노-사이클로헥산카복시산 ((R)- 및 (S)-시아노-페닐-메틸-아미드,
시스-2-(3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노-사이클로헥산카복시산 ((R)- 및 (S)-시아노-페닐-메틸-아미드,
시스-2-(사이클로펜탄카보닐-아미노)-사이클로헥산카복시산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드,
트랜스-티오펜-2-카복시산 (2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-아미드,
시스-2-(3-페닐-프로피오닐아미노-사이클로헥산카복시산 ((R)- 및 (S)-시아노-페닐-메틸-아미드,
시스-2-페닐메탄설포닐아미노-사이클로헥산카복시산 ((R)- 및 (S)-시아노-페닐-메틸-아미드,
트랜스-(2-{[시아노-(3-메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
시스-2-(4-에톡시-페닐아미노)-사이클로헥산카복시산 [시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-아미드,
2-(4-에톡시-페닐아미노)-사이클로헥산카복시산 (시아노-페닐-메틸)-아미드,
시스-2-(4-에톡시-페닐아미노)-사이클로헥산카복시산 [(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-아미드,
시스-2-(4-에톡시-페닐아미노)-사이클로헥산카복시산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드,
시스-2-(4-에톡시-페닐아미노)-사이클로헥산카복시산 [시아노-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미드,
시스-2-페닐아미노-사이클로헥산카복시산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드,
2-페닐아미노-사이클로헥산카복시산 (시아노-페닐-메틸)-아미드,
시스-(2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로펜틸)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-(2-{[(3-클로로-페닐-시아노-메틸]-카바모일}-사이클로펜틸-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-(2-{[시아노-(3-메톡시-페닐-메틸]-카바모일}-사이클로펜틸-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-{2-[(시아노-페닐-메틸-카바모일]-사이클로펜틸}-카밤산 벤질 에스테르, 및
트랜스-{2-[(시아노-m-톨릴-메틸-카바모일]-사이클로펜틸}-카밤산 벤질 에스테르.
화학식 Ⅰ의 특히 바람직한 화합물은 하기 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르이다:
(1R,2R)-(2-{(S)-[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
시스-2-(3-페닐-아크릴로일아미노)-사이클로헥산카복시산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드,
(R)-{2-[(S)-(시아노-페닐-메틸)-(R)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
syn-{2-[(S)-(시아노-페닐-메틸)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
시스-(2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(2,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-사이클로헥산카복시산 [시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-아미드,
트랜스-{2-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
시스-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
시스-2-(3-페닐-아크릴로일아미노-사이클로헥산카복시산 ((R)- 및 (S)-시아노-페닐-메틸-아미드,
(2-{[시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르 (1 시스-라세미체),
시스-{2-[(R)- 및 (S)-(시아노-m-톨릴-메틸)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 티오펜-3-일메틸 에스테르,
시스-(2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(4-메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
시스-(2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3-메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르,
시스-(2-{(R)- 및 (S)-[(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
시스-{2-[(시아노-페닐-메틸)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-(2-{[(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
시스-(2-{(R)- 및 (S)-[(4-브로모-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르, 및
시스-(2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로펜틸)-카밤산 벤질 에스테르.
화학식 Ⅰ의 다른 바람직한 화합물은 하기의 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르이다:
시스-{2-[(시아노-사이클로프로필-메틸)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
시스-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 2-클로로-벤질 에스테르,
시스-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 2-브로모-벤질 에스테르,
시스-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 3-니트로-벤질 에스테르,
시스-[4-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-벤질 에스테르,
시스-[4-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 3,4-디클로로-벤질 에스테르,
시스-[4-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 3-클로로-벤질 에스테르,
트랜스-[4-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]- 카밤산 2-클로로-벤질 에스테르,
트랜스-[4-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 2-브로모-벤질 에스테르,
트랜스-[4-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 3-니트로-벤질 에스테르,
트랜스-[4-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 페닐 에스테르,
트랜스-[4-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 3,4-디클로로-벤질 에스테르,
시스-5-메톡시-벤조푸란-2-카복시산 [2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-아미드,
트랜스-5-메톡시-벤조푸란-2-카복시산 [2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-아미드,
트랜스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-2-클로로-4-플루오로-벤즈아미드,
트랜스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-2-메톡시-3-메틸-벤즈아미드,
트랜스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-2,6-디클로로-4-메톡시-벤즈아미드,
시스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드,
시스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-3-클로로-4-메틸-벤즈아미드,
트랜스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-3-브로모-4-메틸-벤즈아미드,
트랜스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-4-시아노메틸-벤즈아미드,
시스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-3,5-디-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
시스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-4-3급-부틸-벤즈아미드,
시스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-3-클로로-6-메톡시-벤즈아미드,
트랜스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-3-클로로-6-메톡시-벤즈아미드,
시스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-3-클로로-벤즈아미드,
시스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-3-아세틸아미노-벤즈아미드,
트랜스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-3-아세틸아미노-벤즈아미드,
시스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-4-아세틸아미노-벤즈아미드,
트랜스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-4-아세틸아미노-벤즈아미드,
시스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-4-아세틸-벤즈아미드,
트랜스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-4-아세틸-벤즈아미드,
시스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-2-클로로-5-(메틸티오)-벤즈아미드,
시스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-2,3-디클로로-벤즈아미드,
트랜스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-2,3-디클로로-벤즈아미드,
시스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-2,4-디클로로-벤즈아미드,
시스-N-[ 2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-2,5-디클로로-벤즈아미드,
시스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-2,6-디클로로-벤즈아미드,
시스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-3,4-디클로로-벤즈아미드,
트랜스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-3,4-디클로로-벤즈아미드,
시스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-3,4-디클로로-벤즈아미드,
트랜스-N-[2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-3,5-디클로로-벤즈아미드,
시스-2-{[2(4-클로로페닐)아세틸]아미노}-N-[시아노(사이클로프로필)메틸]사이클로헥산카복사미드,
시스-N-[시아노(사이클로프로필)메틸]-2-{[3-(3-메톡시페닐)프로파노일]아미노}사이클로헥산카복사미드,
시스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-에틸벤즈아미드,
시스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-에톡시벤즈아미드,
시스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-메톡시벤즈아미드,
트랜스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-메톡시벤즈아미드,
트랜스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-에틸벤즈아미드,
시스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-3,4-디플루오로벤즈아미드,
시스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-시아노벤즈아미드,
시스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-3급-부틸벤즈아미드, 및
시스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드.
화학식 Ⅰ의 또다른 특히 바람직한 화합물은 하기 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르이다:
시스-5-메톡시-벤조푸란-2-카복시산 [2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-아미드,
트랜스-5-메톡시-벤조푸란-2-카복시산 [2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-아미드,
시스-2-{[(4-클로로페닐)아세틸]아미노}-N-[시아노(사이클로프로필)메틸]사이클로-헥산카복사미드,
시스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-에틸벤즈아미드,
시스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-에톡시벤즈아미드,
시스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-메톡시벤즈아미드,
트랜스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-메톡시벤즈아미드,
트랜스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-에틸벤즈아미드,
시스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-시아노벤즈아미드, 및
시스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-3급-부틸벤즈아미드.
본 발명은 또한 골다공증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 종양 전이, 사구체신염, 죽상경화증, 심근경색증, 협심증, 불안정 협심증, 발작, 플라크 파열, 일과성 허혈발작, 일과성 흑암시, 말초 동맥 폐쇄증, 혈관 확장술 및 스텐트 배치 후의재발협착증, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자기면역성 질환, 말라리아, 안저 조직 세포변성 및 호흡기 질환과 같은, 시스테인 프로테아제와 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한, 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 골다공증, 불안정 협심증 또는 플라크 파열의 치료 또는 예방을 위한, 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 특히 골다공증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 종양 전이, 사구체신염, 죽상경화증, 심근경색증, 협심증, 불안정 협심증, 발작, 플라크 파열, 일과성 허혈발작, 일과성 흑암시, 말초 동맥 폐쇄증, 혈관 확장술 및 스텐트 배치 후의 재발협착증, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자기면역성 질환, 말라리아, 안저 조직 세포변성 및 호흡기 질환과 같은, 시스테인 프로테아제와 관련된 질병에 대해 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의된 화합물에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 특히 골다공증, 불안정 협심증 또는 플라크 파열에 대해 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히 골다공증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 종양 전이, 사구체신염, 죽상경화증, 심근경색증, 협심증, 불안정 협심증, 발작, 플라크 파열, 일과성 허혈발작, 일과성 흑암시, 말초 동맥 폐쇄증, 혈관 확장술 및 스텐트 배치 후의 재발협착증, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자기면역성 질환, 말라리아, 안저 조직 세포변성 및 호흡기 질환과 같은, 시스테인 프로테아제와 관련된 질병에 대해 사용되는, 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 골다공증, 불안정 협심증 또는 플라크 파열에 대해 사용되는 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 골다공증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 종양 전이, 사구체신염, 죽상경화증, 심근경색증, 협심증, 불안정 협심증, 발작, 플라크 파열, 일과성 허혈발작, 일과성 흑암시, 말초 동맥 폐쇄증, 혈관 확장술 및 스텐트 배치 후의 재발협착증, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자기면역성 질환, 말라리아, 안저 조직 세포변성 및 호흡기 질환과 같은, 시스테인 프로테아제와 관련된 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 골다공증, 불안정 협심증 또는 플라크 파열의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 정의된 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 골다공증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 종양 전이, 사구체신염, 죽상경화증, 심근경색증, 협심증, 불안정 협심증, 발작, 플라크 파열, 일과성 허혈발작, 일과성 흑암시, 말초 동맥 폐쇄증, 혈관 확장술 및 스텐트 배치 후의 재발협착증, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자기면역성 질환, 말라리아, 안저 조직 세포변성 및 호흡기 질환과 같은, 카텝신 K가 중요한 병리학적 역할을 하는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 관한 것이며, 이는 상기 정의된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 골다공증, 불안정 협심증 또는 플라크 파열의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 관한 것이며, 이는 상기 정의된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이다.
본 발명은 또한 하기 공정을 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
a) 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키거나, 또는 b) 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 하기 화학식 Ⅴ 또는 Ⅵ과 반응시키는 공정.
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb및 n은 상기 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 상기 정의된 제조방법에 관한 것이며, 이는 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조방법을 포함한다. 상기 에스테르 및/또는 염의 형성은 공정의 상이한 단계, 예컨대 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 상응하는 출발 물질을 사용하는 단계에서 수행될 수 있다.
화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물의 반응은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 반응은 화합물 Ⅱ, 화합물 Ⅲ, TPTU (O-1,2-디하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 및 휘닉스염기(Hunigsbase)(N-에틸디이소프로필아민)을 MeCN중에 용해시키고 혼합물을 실온에서 6 내지 16 시간 동안 교반시킴으로써 편리하게 수행될 수 있다. 반응 혼합물은 농축될 수 있으며, 생성물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 추출 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 수득될 수 있다. 다르게는, 화학식 Ⅱ의 화합물을 CH2Cl2중에 용해시키고, N-메틸모르폴린, HOBT 및 EDCI의 존재하에, 실온에서 6 내지 16 시간 동안 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시킬 수 있다. 상기 생성물은 공지된 방법에 의해, 예컨대 추출 및 HPLC에 의해 단리될 수 있다.
화학식 Ⅳ의 화합물과 화학식 Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물의 반응은 CH2Cl2중의 화합물 Ⅳ의 용액을 제조하고 화합물 Ⅴ 또는 Ⅵ의 용액을 CH2Cl2중에 첨가함으로써 편리하게 수행된다. 상기 혼합물에, 트리에틸아민을 첨가하고 실온에서 6 내지 16 시간 동안 진탕시킨 후, 포름산을 첨가한다. 상기 생성물은 공지된 방법에 의해, 예컨대 용매 증발 및 HPLC에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르를 제조하기 위하여, 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 출발하는 상응하는 에스테르 및/또는 염을 제조할 수 있다. 또한, 초기 단계에서 에스테르 및/또는 염을 형성할 수 있는데, 예를 들면 상응하는 출발 물질의 상응하는 염 및/또는 에스테르를 형성할 수 있다. 이전에 정의된 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조방법은 당해 분야에 공지되어 있다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 편리하게, 상응하는 아미노산은 실시예에서 기술되는 방법과 유사하게 목적하는 치환기 R1과 연결된다. 생성된 화합물 Ⅱ는 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예컨대 용매의 추출 및 증발에 의해 단리될 수 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물은 CH2Cl2중의 상응하는 알데히드의 용액을 0 ℃에서 물과 메탄올중의 NH4Cl과 NaCN의 용액에 첨가함으로써 편리하게 수득될 수 있다. 혼합물을 교반하고 실온으로 가온시킨다. NH3용액을 첨가하고 반응이 완결된 후, 화학식 Ⅲ의 생성된 화합물을 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 추출에 의해 단리하고 정제한다. 상응하는 하이드로클로라이드는 자체적으로 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 Ⅲ의 키랄 화합물은 암모늄 중탄산염을 15 ℃에서 혼합 무수물(t-BOC로 보호된 적절한 아미노산과 디-3급-부틸 디카보네이트로부터 제조됨)에 첨가함으로써 편리하게 수득할 수 있다. 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 5 시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, t-BOC로 보호되어 생성된 아미노산 아미드를 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 추출에 의해 단리하고 정제한다. BOC로 보호된 아미노산 아미드와 트리에틸아민을 0 ℃에서 THF와 트리플루오로아세트산 무수물 중에 용해시킨다. 혼합물을 -10 ℃에서 2 시간 동안 교반한다. 생성된 중간 생성물을 예컨대 용매 증발 및 속성 크로마토그래피(flash chromatography)에 의해 단리하고 정제한 후, t-BOC 보호기를 아세트산중의 HCl로 제거하여 화학식 Ⅲ의 목적하는 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 Ⅳ의 화합물은 t-BOC로 보호된 상응하는 아미노산을 상기에 기술된 방법과 유사한 방법으로 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시킴으로써 편리하게 수득될 수 있다. 생성된 중간 생성물을 예컨대 용매 증발 및 속성 크로마토그래피에 의해 단리하고 정제한 후, t-BOC 보호기를 트리플루오로-아세트산으로 제거하여 트리플루오로-아세트산과의 화학식 Ⅳ의 목적하는 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 Ⅴ 및 Ⅵ의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당해 분야의 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
하기 식(실험 섹션의 방법 G와 상응함)은 고상 합성에 의해 본 발명의 화합물을 제조하는 또다른 가능성을 보여준다.
DMF중의 글리신-결합된 링크(Rink) 수지(링크의 문헌 [Tetrahedron Lett. 1987,28, 3787]을 참고함) 1 당량에 추출물(1)(사이클로헥산카복시산 유도체) 1 당량, EDCI, HOBT 및 NMM(N-메틸모르폴린)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새도록 진탕시킨다. 용매를 제거하고, 수지를 디클로로메탄, 메탄올로 세척한 후, 다시 디클로로메탄으로 세척한다. 그 다음, 수지를 DMF중에 현탁시키고, 20 %의 피페리딘을 첨가한다. 실온에서 30 분간 반응시킨 후, 용매를 여과하여 제거한다. 수지를 디클로로메탄, 메탄올으로 세척한 후 다시, 디클로로메탄으로 세척한다. 수지를 다시 DMF중에 현탁시키고, 상응하는 숙신이미딜 카보네이트(추출물(2)) 3 당량을 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새도록 진탕시킨다. 그 다음, 수지를 디클로로메탄, 메탄올, 다시 디클로로메탄으로 세척한다. 그 다음, 수지를 디클로로메탄 중의 10 % 트리플루오로아세트산 용액중에 현탁시킨다. 실온에서 30 분간 반응시킨 후, 수지를 여과하고 디클로로메탄으로 세척한다. 여액을 농축 건조하여 아미드를 수득한다. 아미드를 부르게스(Burgess) 시약(메톡시카보닐설파모일-트리에틸암모늄 수산화물, 부르게스(Burgess, E.M.) 및 에트킨스(Atkins, G.M.)의 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1968,90, 4744]을 참조함)을 사용하여 탈수한다. 아미드를 디클로로메탄 또는 트랜스 케이스(case) 1,4-디옥산중에 희석시킨다. 부르게스 시약 1 당량을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 그 다음, 부르게스 1 당량을 추가로 첨가하고, 반응물을 추가로 2 시간 동안 교반한다. 조질의 반응 혼합물을 증발 건조한 후, 에틸 아세테이트중에 희석한다. 목적하는 화합물을 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법 예컨대 추출 및 제조용(preparative) HPLC에 의해 단리하고 정제한다.
하기 식(실험 섹션의 방법 H와 상응함)은 고상 합성에 의해 본 발명의 화합물을 제조하는 또다른 가능성을 보여준다.
DMF중의 글리신-결합된 링크 수지(링크의 문헌 [Tetrahedron Lett.1987,28, 3787]을 참고함) 1 당량에 추출물(1)(사이클로헥산카복시산 유도체) 1 당량, EDCI, HOBT 및 NMM을 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새도록 진탕시킨다. 용매를 제거하고, 수지를 디클로로메탄, 메탄올로 세척한 후, 다시 디클로로메탄으로 세척한다. 그 다음, 수지를 DMF중에 현탁시키고 20 %의 피페리딘을 첨가한다. 실온에서 30 분간 반응시킨 후, 용매를 여과하여 제거한다. 수지를 디클로로메탄, 메탄올로 세척한 후, 다시 디클로로메탄으로 세척한다. 수지를 다시 DMF중에 현탁시키고, 상응하는 카복시산(추출물(2)) 3 당량을 EDCI, HOBT 및 NMM과 함께 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새도록 진탕시킨다. 그 다음, 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 메탄올, 다시 디클로로메탄으로 세척한다. 그 다음, 수지를 디클로로메탄중의 10 % 트리플루오로아세트산 용액중에 현탁시킨다. 실온에서 30 분간 반응시킨 후, 수지를 여과하고 디클로로메탄으로 세척한다. 여액을 농축 건조하여 아미드를 수득한다. 아미드를 부르게스 시약(메톡시카보닐설파모일-트리에틸암모늄 수산화물,부르게스 및 에트킨스의 문헌 [J. Am. Chem. Soc.1968,90,4744]을 참고함)을 사용하여 탈수한다. 아미드를 디클로로메탄 또는 트랜스 케이스 1,4-디옥산중에 희석시킨다. 부르게스 시약 1 당량을 첨가하고 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 그 다음, 부르게스 1 당량을 추가로 첨가하고, 반응물을 추가로 2 시간 동안 교반한다. 조질의 반응 혼합물을 증발 건조한 후, 에틸 아세테이트중에 희석시킨다. 목적하는 화합물을 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 추출 및 제조용 HPLC에 의해 단리하고 정제한다.
고상 합성에 의한 화합물을 제조하는데 사용되는 모든 추출물은, 상업적으로 입수가능하거나, 또는 본원에 당해 분야에 공지된 방법 또는 기술된 방법에 의해 수득될 수 있다.
하기 식(실험 섹션의 방법 I 및 F와 상응함)은 고상 합성에 의해 본 발명의 화합물을 제조하는 또다른 가능성을 보여준다.
방법 I)
HOBT를 DMF중의 산 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 2-아미노-사이클로헥산카복시산(1-시아노-1-사이클로프로필-메틸)-아미드 아세트산 염, EDCI 및 NMM(N-메틸모르폴린)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고 농축한다. 목적하는 화합물을 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 추출 및 제조용 TLC에 의해 단리하고 정제한다.
방법 F)
DIPEA(디이소프로필에틸아민)를 CH2Cl2중의 2-아미노-사이클로헥산카복시산 (1-시아노-1-사이클로프로필-메틸)-아미드 아세트산 염에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반한다. 산 염화물을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2하에 실온에서 밤새도록 교반한다. 목적하는 화합물을 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법 예컨대 추출 및 제조용 TLC(PathF)에 의해 단리하고 정제한다.
단리된 시스- 및 트랜스-형태의 생성물은 상응하는 시스- 또는 트랜스-형태의 사이클로헥산 유도체로부터 출발하여 수득할 수 있다.
본 발명은 전술된 방법 중 어느 하나에 의해 제조되는 화학식 Ⅰ의 모든 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 Ⅳ의 화합물에 관한 것이다.
화학식 Ⅳ
상기 식에서,
R2, R3, R4, R5및 n은 상기 정의된 바와 같다.
카텝신 K, S, L 및 B에 대한 화합물의 억제 활성을 실온에서 96-웰 불투명 백색 폴리스티렌 판(코스타(Costar))에서 시험하였다. 카텝신 K 억제 활성을 하기와 같이 시험하였다:
1 %의 DMSO를 함유하는 pH 7.4의 NaCl 15 mM 및 인산 나트륨 5 mM중에 희석된 억제제 5 ㎕(최종 농도: 10 내지 0.0001 μM)를, 검정 완충액(EDTA 5 mM 및 시스테인 20 mM을 함유하는 pH 5.5의 소듐 아세테이트 100 mM)에 희석된 인간 재조합 카텝신 K 35 ㎕와 함께 10 분 동안 미리 배양시킨다. 검증 완충액에 희석된 형광 물질 Z-Leu-Arg-MCA 10 ㎕를 첨가한 후(최종 농도: 5 μM), 형광 증가치(390 ㎚에서 여기 및 460 ㎚에서 발광(emission))를 45 초마다 7.5 분 동안 측정하였다. 초기 속도(RFU/분)는 11 개의 선형 판독 지점의 경련(fit)으로부터 유도되었다.
카텝신 B 억제 활성은, 1 nM의 최종 농도에서 인간의 간 카텝신 B(칼바이오켐(Calbiochem))를 사용하는, 카텝신 K 억제 활성과 동일한 조건하에서 검정하였다.
카텝신 L 억제 활성은, 3 nM의 최종 농도에서 인간의 간 카텝신 L(칼바아오켐)을 사용하는, 카텝신 K 억제 활성과 동일한 조건하에서 검정하였다.
카텝신 S 억제 활성은 완충액이 인산 칼륨 100 mM, EDTA 5 mM, DTT 5 mM(새로 첨가됨), 0.01 %의 트리톤(Triton) X-100으로, 그의 pH가 6.5이며, 형광 물질이 Z-Val-Val-Arg-MCA(바켐(Bachem))(최종 농도: 20 μM)임을 제외하고, 카텝신 K 억제 활성과 유사하게 검정하였다. 인간 재조합 카텝신 S(위더란더즈(Wiederanders) 등의 문헌 [Eur. J. Biochem.1997,250, 745-750])가 0.5 nM의 최종 농도로 사용되었다.
결과는, 효소 활성이 50 %로 억제되는 억제제의 농도를 표시하는 IC50값으로 제시된다. IC50값은 로짓(logit)-로그 플롯으로부터의 선형 회귀 곡선에 의해 결정된다.
실시예 카텝신 KIC50(μ몰/ℓ) 카텝신 SIC50(μ몰/ℓ) 카텝신 LIC50(μ몰/ℓ) 카텝신 BIC50(μ몰/ℓ)
8.1 0.005 >10 4.7 4.6
8.2 0.016 0.64 1.2 0.095
8.15 0.016 1.26 0.58 0.44
8.12 0.029 2.61 1.38 0.64
8.7 0.027 >10 4.69 1.38
본 발명에서 화학식 Ⅰ의 화합물이 생체내에서 역으로 모화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용기에서 유도될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
전술한 바와 같이, 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유하는 약제는 또한 이러한 약제의 제조방법에서와 같이 본 발명의 목적이며, 상기 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 바람직하다면 하나 이상의 다른 치료가능한 물질을 생약적 투여 형태로 제공함을 포함한다.
약학 조성물은 경구적, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정(dragee), 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁제의 형태로 투여될 수 있다. 또한, 직장을 통해, 예컨대 좌약을 사용하여; 국소 또는 경피로, 예컨대 연고, 크림, 겔 또는 용액을 사용하여; 또는 비경구적, 예컨대 정맥내, 근육내, 피하, 척추 강내 또는 경피로, 예컨대 주사가능한 용액을 사용하여 투여될 수 있다. 게다가, 이는 안과용 제형 또는 에어로졸로서, 예컨대 분사 형태로서 설하 투여될 수 있다.
정제, 코팅된 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 발명의 화합물은 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합될 수 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐의 적합한 부형제의 예로는 락토스, 옥수수(maize) 전분 또는 그의 유도체, 활석 또는 스테아린산, 또는 그의 염이 포함된다.
연질 젤라틴 캡슐에 사용하는데 적합한 부형제는 예컨대 식물유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등을 포함한다; 그러나, 활성 성분의 속성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐에 대해서는 부형제가 전혀 필요치 않은 경우도 있을 수 있다.
용액 및 시럽의 제조를 위해, 사용될 수 있는 부형제는 예컨대 물, 폴리올, 수크로스, 반전당(invert sugar) 및 글루코스를 포함한다.
주사가능한 용액을 위해, 사용될 수 있는 부형제는 예컨대 물, 알코올, 폴리올, 글리세린 및 식물유를 포함한다.
좌약, 국소 또는 경피 투여를 위해, 사용될 수 있는 부형제는 예컨대 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올을 포함한다.
약학 조성물은 또한 보존제, 용해화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 후각자극제(odorant), 삼투압 변화를 일으키는 염, 완충액, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 전술한 바와 같이, 이들은 또한 다른 치료가능한 제제를 함유할 수 있다.
제형의 제조에 사용된 모든 보조제는 무독성인 것을 전제로 한다.
정맥내, 근육내 또는 경구 투여가 바람직한 사용 형태이다. 화학식 Ⅰ의 화합물이 효과량으로 투여되는 투약량은 특정 활성 성분의 속성, 환자의 연령 및 요구 조건, 및 투여 모드에 의존한다. 일반적으로, 약 1 내지 1000 ㎎/일, 바람직하게는 5 내지 500 ㎎/일의 1일 투약량이 고려되고 있다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 예시하고 있으나, 발명의 범주를 제한하지는 않는 것으로 의도된다.
상응하는 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당해 분야에 공지된 방법(예: DE 26 24 290 호; WO 98/0354 호; Chem. Pharm. Bull., 38(2), 350-354 (1990), Chiral Synthon Obtained with Pig Liver Esterase: Introduction of Chiral Centers into Cyclohexene Skeleton; J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1411-1415 (1994), Asymmetric Synthesis of (-)-(1R,2S)-Cispentacin and Related cis- and trans-2-Amino Cyclopentane- and Cyclohexane-1-carboxylic Acids)에 의해 수득될 수 있거나, 또는 전술된 방법과 유사한 방법에 의해 수득될 수 있다.
실시예 1
(R,S)-α-아미노-3-브로모페닐아세토니트릴의 제조
NH4Cl(2.14 g, 40 밀리몰) 및 NaCN(1.96 g, 40 밀리몰)을 H2O 20 ㎖ 및 MeOH 20 ㎖중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각한다. CH2Cl215 ㎖ 와 MeOH 15 ㎖중의 3-브로모벤즈알데히드(4.68 ㎖, 40 밀리몰)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 0.5 시간 동안 교반한다. NH3용액(물중 25 %)(6 ㎖, 80 밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 유기 용매를 증발시키고 물을 첨가한다(5 내지 10 ㎖). 물 층을 CH2Cl2(2 × 50 ㎖)로 추출하고, CH2Cl2를 물(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 유성 잔여물을 에테르 75 ㎖중에 용해시킨다. 격렬하게 교반하면서, 디옥산중의 4 M HCl를 적가한다. 고체 침전물을 여과하고 건조시킨다. 재결정화시키기 위하여, 고체에 가능한 한 MeOH를 첨가하지 않는다(가열하지 않는다). 이제, 교반과 함께, 침전이 완료될 때까지 에테르를 첨가한다. 침전물을 여과하고, 진공하에서 건조한다.
수율: 40 %, MS: 229 (MNH4+)
실시예 2
키랄 아미노 니트릴의 제조:
(S)-(카바모일-페닐-메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르
암모늄 중탄산염 0.628 g(7.95 밀리몰, 1 당량)을 혼합된 무수물(디옥산 40 ㎖중의 (S)-BOC-페닐 글리신 7.95 밀리몰 및 디-3급-부틸 디카보네이트 10.4 밀리몰, 및 피리딘 2.39 밀리몰로부터 제조됨)에 15 ℃에서 첨가한다. 이 온도에서 혼합물을 8 시간 동안 교반하여 농축시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트 20㎖중에 용해시키고 포화 나트륨 중탄산염, 2 N HCl, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다.
수율: 92%, MS: 251 (MH+), [α]D 25= -120.4 (1.00, EtOH)
(R)-(카바모일-페닐-메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르는 (S)-(카바모일-페닐-메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르와 유사하게 제조한다.
(S)-(시아노-페닐-메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조
(S)-(카바모일-페닐-메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.8 g, 7.19 밀리몰) 및 트리에틸아민(2.2 ㎖, 15.8 밀리몰)을 -10 ℃에서 THF(40 ㎖)중에 용해시킨다. 트리플루오로아세트산 무수물(1.1 ㎖, 7.91 밀리몰)을 30 분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 -10 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 증발시킨다. 디클로로메탄 및 물을 첨가한다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 = 4:1, Rf= 0.5).
수율: 81%, MS: 231 (M-H)-, [α]D 25= +4.1 (1.00, EtOH)
(R)-(시아노-페닐-메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르는 (S)-(시아노-페닐-메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르와 유사하게 제조한다.
(S)-아미노-페닐-아세토니트릴 하이드로클로라이드의 제조
(S)-(시아노-페닐-메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.5 g, 2.15 밀리몰)를 HCl/무수 AcOH (10%) 5 ㎖중에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 증발시킨다. 생성물을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시킨다.
수율: 98%, MS: 192 (M+Na)+, [α]D 25= +38.6 (1.00, 물)
(R)-아미노-페닐-아세토니트릴 하이드로클로라이드는 (S)-아미노-페닐-아세토니트릴 하이드로클로라이드와 유사하게 제조한다.
실시예 3
시스-(2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(2,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르의 제조
CH2Cl212 ㎖중의 시스-2-벤질옥시카보닐아미노-사이클로헥산 카복시산(추출물(1)) 0.7 밀리몰, N-메틸모르폴린 5.2 밀리몰, HOBT 0.15 밀리몰 및 EDCI 1.78 밀리몰의 용액을, 아미노-(3,4-디메톡시-페닐)-아세토니트릴; 하이드로클로라이드(추출물(2)) 0.97 밀리몰에 첨가한다. 밤새도록 진탕시킨 후, 반응 혼합물을 1 N HCl 10 ㎖로 추출하고, CH2Cl2를 증발시킨다. 화합물을 HPLC로 정제한다.
칼럼: HP-CombiHT XDB-C18, 21.2 mm I.D.x50 mm, 시리즈 번호 DN 1020
방법: 유량: 40 ㎖/분
0 분80% 물, 20% 아세토니트릴
0.2 분 80% 물, 20% 아세토니트릴
3.5 분5% 물, 95% 아세토니트릴
4.7 분5% 물, 95% 아세토니트릴
4.8 분80% 물, 20% 아세토니트릴
4.9 분80% 물, 20% 아세토니트릴
기계장비: 제조용 HPLC System Dynamax 모델 SD-1, UV-1
수율: 59%, MS: 452(MH+)
실시예 4
(1S,2R)-{2-(R)- 및 (S)-[(시아노-페닐-메틸)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르의 제조
아세토니트릴 10 ㎖중의 (1S,2R)-2-벤질옥시카보닐아미노-사이클로헥산 카복시산(추출물(1)) 0.18 밀리몰, N-에틸디이소프로필아민 0.72 밀리몰 및 TPTU 0.18 밀리몰의 용액을, 아미노-페닐-아세토니트릴 하이드로클로라이드(추출물(2)) 0.18 밀리몰에 첨가한다. 밤새도록 교반한 후, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고 탄산수소나트륨용액(3×) 및 염수로 추출한다. 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 화합물을 속성 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 = 7:3).
수율: 83%, MS: 390(M-H)
실시예 5
트랜스-2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-사이클로헥산카복시산의 제조
트랜스-2-아미노사이클로헥산카복시산(0.150 g, 1.05 밀리몰)을 물 1.5 ㎖중에 용해시키고, 물 1.5 ㎖중의 NaOH(0.09 g, 2.25 밀리몰)를 0 ℃에서 첨가한다. 톨루엔 1.5 ㎖중의 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(0.243 g, 1.15 밀리몰)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 톨루엔 층을 분리하고, 수성층을 톨루엔으로 2회 세척한다. 톨루엔 층을 폐기시킨다. 에틸 아세테이트를 수성층에 첨가하고(15 ㎖), 2 M HCl을 pH<7이 될 때까지 첨가한다. 2 개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아테세이트(3 × 15 ㎖)로 추출한다. 합쳐진 유기상을 염수(20 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 에틸 아세테이트를 제거하여(2 × 10 ㎖) 톨루엔중에 용해된 백색 고체를 수득하며, 이를 농축한다. 생성물을 진공에서 건조한다.
수율: 70%, MS: 316 (M-H).
트랜스-2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-사이클로헥산카복시산 [시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-아미드의 제조
트랜스-2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-사이클로헥산카복시산(0.095 g, 0.3 밀리몰)을 CH3CN중에 용해시킨다. O-1,2-디하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TPTU, 90.2 ㎎, 0.3 밀리몰) 및 N-에틸디이소프로필아민(DIPEA, 0.208 ㎖, 1.21 밀리몰)을 첨가한다. CH3CN(1.5 ㎖)중의 아미노-(3-하이드록시-페닐)-아세트로니트릴을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 용액을 여과하고 농축한다. 잔여물을 CH2Cl2(15 ㎖)중에 용해시키고, NH4Cl(2 × 10 ㎖)로 추출한다. 물 층을 CH2Cl2(2 × 15 ㎖)로 추출한다. 수거된 CH2Cl2층을 MgSO4로 건조시키고 증발시킨다. 고체를 제조용 HPLC로 정제한다.
칼럼: YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50x20 mm I.D; S-5 um, 120A
방법: 유량: 40 ㎖/분
0 분90 % 물, 10 % 아세토니트릴
0.1L90 % 물, 10 % 아세토니트릴
3.5 분5 % 물, 95 % 아세토니트릴
5.5 분5 % 물, 95 % 아세토니트릴
5.7 분80% 물, 20% 아세토니트릴
5.8 분80% 물, 20% 아세토니트릴
기계장비: 제조용 HPLC System Dynamax 모델 SD-1, UV-1.
수율: 26%, MS: 470(MNa+)
실시예 6
탄산 4-니트로-페닐 에스테르 티오펜-2-일메틸 에스테르의 제조
CH2Cl2(6 ㎖)중의 티오펜-2-일-메탄올(0.412 g, 3.6 밀리몰)의 용액에 0 ℃에서 피리딘(0.291 ㎖, 3.6 밀리몰) 및 4-니트로페닐클로로포르메이트(0.728 g, 3.6 밀리몰)를 첨가한다. 밤새도록 진탕시킨 후, 반응 혼합물을 NH4Cl(5 ㎖)로 추출하고, CH2Cl2을 증발시켜 백색 고체를 수득하며, 이는 추가로 정제하지 않고서 사용된다.
시스-2-(티오펜-2-일메톡시카보닐아미노)-사이클로헥산카복시산의 제조
물 1 ㎖중의 트랜스-2-아미노-1-사이클로헥산 카복시산(100 ㎎, 0.7 밀리몰) 용액에 pH가 9 내지 10이 될 때까지 2 M 수성 Na2CO3을 첨가한다(2 ㎖). THF(1 ㎖)중의 탄산 4-니트로-페닐 에스테르 티오펜-2-일메틸 에스테르(195 ㎎, 0.7 밀리몰)를 0 ℃에서 첨가하고, 10 분 후, 2 M Na2CO31 ㎖을 반응물에 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새도록 격렬하게 교반한다. 반응 혼합물을 pH가 4 내지 3이 될 때까지 0.5 N HCl로 희석한 후, 물 층을 CH2Cl2(10 ㎖)로 3회 추출한다. 유기상들을 합치고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 농축시킨다. 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용된다.
수율: 68% MS: 282 (M-H)
트랜스-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르의 제조
트랜스-(2-[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르(0.094 g, 0.33 밀리몰)를 DMF(1 ㎖)중에 용해시킨다. O-1,2-디하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TPTU, 0.099 ㎎, 0.33 밀리몰) 및 N-에틸디이소프로필아민(DIPEA, 0.228 ㎖, 1.32 밀리몰)을 첨가한다. DMF중의 아미노-(3-하이드록시-페닐)-아세토니트릴(1.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성물을 HPLC로 수득한다.
칼럼: YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50x20 mm I.D; S-5 um, 120A
방법: 유량: 40 ㎖/분
0 분90 % 물, 10 % 아세토니트릴
0.1 L 90 % 물, 10 % 아세토니트릴
3.5 분5 % 물, 95 % 아세토니트릴
5.5 분5 % 물, 95 % 아세토니트릴
5.7 분80 % 물, 20 % 아세토니트릴
5.8 분80 % 물, 20 % 아세토니트릴
기계장비: 제조용 HPLC System Dynamax 모델 SD-1, UV-1.
수율: 24%, MS: 436(MNa+)
실시예 7
2-아미노-사이클로헥산카복시산 [시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
CH2Cl2150 ㎖중의 2-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로헥산카복시산 15.7 밀리몰, (R,S)-아미노-(3,4-디메톡시-페닐)-아세토니트릴; 하이드로클로라이드 17.2 밀리몰, HOBT 1.57 밀리몰 및 EDCI 18.8 밀리몰에, N-메틸모르폴린 109.7 밀리몰을 첨가한다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 10 % KHSO4150 ㎖ 및 포화 NaHCO3150 ㎖로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시키고, 속성 크로마토그래피(4 ㎝ Glassfrit, 2 ㎝ 실리카 겔 0.04 내지 0.063, 용출액 CH2Cl2400 ㎖)로 정제한다. BOC-분열이 4 시간 이내에 CH2Cl250 ㎖ 중의 THA 17 ㎖로 실온에서 수행되었다. 증발시켜 갈색 오일을 수득하며, 이는 추가의 정제없이 사용된다.
시스-2-(3-페닐-아크릴로일아미노)-사이클로헥산카복시산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드의 제조
CH2Cl23 ㎖중의 시스-2-아미노-사이클로헥산카복시산 [시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 트리플루오로-아세트산과의 화합물(추출물(1)) 0.17 밀리몰의 용액에, CH2Cl21 ㎖ 중의 트랜스-신나모일 클로라이드(추출물(2)) 0.187 밀리몰을 첨가한다. 이 혼합물에 트리에틸아민 0.36 밀리몰을 첨가한다. 실온에서 밤새도록 진탕시킨 후, 포름산을 첨가하고, CH2Cl2를 증발시키고, 화합물을 HPLC로 정제한다:
칼럼: HP-CombiHT XDB-C18, 21.2 mm I.D.x50 mm, 시리즈 번호 DN 1020
방법: 유량 40 ㎖/분
0 분80 % 물, 20 % 아세토니트릴
0.2 분80 % 물, 20 % 아세토니트릴
3.5 분5 % 믈, 95 % 아세토니트릴
4.7 분5 % 물, 95 % 아세토니트릴
4.8 분80 % 물, 20% 아세토니트릴
4.9 분80 % 물, 20 % 아세토니트릴
기계장비: 제조용 HPLC System Dynamax 모델 SD-1, UV-1
수율: 19 %, MS: 448 (MH+)
실시예 8
화학식 Ⅰ의 다른 화합물의 제조
수 개의 화학식 Ⅰ의 추가 화합물이 제조되었다. 하기 표에서는 상기 제조에 사용된 생성물, 추출물 및 방법의 개요를 제시하고 있다.
하기 방법을 사용하였다:
방법 A:보호된 아미노산과 아미노 니트릴의 커플링
CH2Cl27 ㎖중의 시스-2-벤질옥시카보닐아미노-사이클로헥산 카복시산 1 당량, N-메틸모르폴린 7 당량, HOBT 0.2 당량 및 EDCI 2.4 당량의 용액을, 1.1 내지 1.3 당량의 아미노 니트릴-HCl에 첨가한다. 밤새도록 진탕시킨 후, 반응 혼합물을 1 N HCl로 추출하고, CH2Cl2를 증발시킨다. 화합물을 HPLC로 정제한다.
칼럼: HP-CombiHT XDB-C18, 21.2 mm I.D.x50 mm, 시리즈 번호 DN 1020
방법: 유량: 40 ㎖/분
0 분80 % 물, 20 % 아세토니트릴
0.2 분80 % 물, 20 % 아세토니트릴
3.5 분5 % 물, 95 % 아세토니트릴
4.7 분5 % 물, 95 % 아세토니트릴
4.8 분80% 물, 20% 아세토니트릴
4.9 분80% 물, 20% 아세토니트릴
기계장비: 제조용 HPLC System Dynamax 모델 SD-1, UV-1.
방법 A-2:
보호된 아미노산, 아미노 니트릴, TPTU(O-1,2-디하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 및 휘닉스염기(N-에틸디이소프로필아민)을 MeCN중에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 6 내지 16 시간동안 교반시킨다. 용액을 농축하고, 잔여물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 물로 추출한다. 물 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합쳐진 에틸 아세테이트 층을 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
수율: 60 내지 90 %
방법 B:
아미노산-아미드-트리플루오로아세테이트(추출물(1)) + a. 카보닐클로라이드 (추출물(2)) 또는 b. 설포닐클로라이드(추출물(2)) + 트리에틸아민의 조질의 혼합물
CH2Cl2중의 2-아미노-사이클로헥산카복시산 아미드; 트리플루오로-아세트산과의 화합물(추출물(1)) 1당량의 용액에, CH2Cl2중의 카보닐클로라이드(추출물(2)), 설포닐클로라이드(추출물(2)) 또는 이소티오시아네이트(추출물(2)) 1.1 당량의 용액을 첨가한다. 이 혼합물에 트리에틸아민 2.1 당량을 첨가한다. 실온에서 밤새도록 진탕시킨 후, 포름산을 첨가하고, CH2Cl2를 증발시키고, 화합물을 HPLC로 정제한다:
칼럼: HP-CombiHT XDB-C18, 21.2mm I.D.x50mm, 시리즈 번호 DN 1020
방법: 유량: 40 ㎖/분
0 분80 % 물, 20 % 아세토니트릴
0.2 분80 % 물, 20 % 아세토니트릴
3.5 분5 % 물, 95 % 아세토니트릴
4.7 분5 % 물, 95 % 아세토니트릴
4.8 분80% 물, 20% 아세토니트릴
4.9 분80% 물, 20% 아세토니트릴
기계장비: 제조용 HPLC System Dynamax 모델 SD-1, UV-1.
방법 C:
트랜스-사이클로헥산 카복시산(추출물(1), 1 당량)을 무수 CH3CN(0.2 M)중에 용해시킨다. 무수 CH3CN(0.2 M)중의 TPTU(1 당량), DIPEA(4 당량)의 용액을 실온에서 상기 용액에 첨가한다. CH3CN(0.2 M)중에 용해된 아미노-(3-하이드록시-페닐)-아세토니트릴(추출물(2), 1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새도록 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 농축한다. 잔여물을 CH3CN 1 ㎖중에 용해시키고, HPLC로 정제한다.
칼럼: YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50x20 mm I.D; S-5 um, 120A
방법: 유량: 40 ㎖/분
0 분90 % 물, 10 % 아세토니트릴
0.1L90 % 물, 10 % 아세토니트릴
3.5 분5 % 물, 95 % 아세토니트릴
5.5 분5 % 물, 95 % 아세토니트릴
5.7 분80% 물, 20% 아세토니트릴
5.8 분80% 물, 20% 아세토니트릴
기계장비: 제조용 HPLC System Dynamax 모델 SD-1, UV-1.
방법 D:
반응은, 트랜스-아미노 카보닐옥시-사이클로헥산 카복시산(추출물(1))을 DMF중에 용해시키고, DMF중의 TPTU(1 당량), 휘닉스염기(4 당량), 2-아미노-2-(3-하이드록시-페닐)-아세토니트릴(추출물(2), 1 당량)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킴으로써 편리하게 수행될 수 있다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 생성물을 수득할 수 있다.
칼럼: YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50x20 mm I.D; S-5 um, 120A
방법: 유량: 40 ㎖/분
0 분90 % 물, 10 % 아세토니트릴
0.1L90 % 물, 10 % 아세토니트릴
3.5 분5 % 물, 95 % 아세토니트릴
5.5 분5 % 물, 95 % 아세토니트릴
5.7 분80% 물, 20% 아세토니트릴
5.8 분80% 물, 20% 아세토니트릴
기계장비: 제조용 HPLC System Dynamax 모델 SD-1, UV-1.
편리하게는, THF중의 혼합된 카보네이트(CH2Cl2중의 상응하는 알코올, 4-니트로페닐클로로포르메이트 및 피리딘으로부터 제조됨)를 수성 10% NAHCO3중에 용해된 상응하는 아미노산에 첨가함으로써, 트랜스-아미노 카보닐옥시-사이클로헥산 카복시산(추출물(1))을 수득한다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 생성된 화합물을 당해 분야의 숙련자에 공지된 방법, 예컨대 추출에 의해서 단리한다.
방법 E:
아세토니트릴중의 2-페닐아미노-사이클로헥산 카복시산(추출물(1), 1 당량), N-에틸디이소프로필아민 3 당량 및 TPTU 1 당량의 용액을, 아미노-페닐-아세토니트릴 하이드로클로라이드(추출물(2)) 1 당량에 첨가한다. 밤새도록 교반한 후, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 탄산수소나트륨 용액(3×) 및 염수로 세척한다. 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 화합물을 속성 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제한다.
방법 F:
DIPEA(디이소프로필에틸아민)(3 당량)를 CH2Cl2(무수물, 5 ㎖)중의 2-아미노-사이클로헥산카복시산(1-시아노-1-사이클로프로필-메틸)-아미드 아세트산 염(1 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 분간 교반한다. 산 염화물(1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2하의 실온에서 밤새도록 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 1 N 수성 HCl 및 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 제조용 TLC(실리카; 헥산:EtOAc 1:1)로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득한다. 수율: 60 내지 85 %.
방법 G:
DMF중의 글리신-결합된 링크 수지 1 당량에 추출물(1) 3 당량, EDCI 3 당량, HOBT 1 당량 및 NMM 9 당량을 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새도록 진탕시킨다. 용매를 제거하고, 디클로로메탄으로 3회, 메탄올로 3회, 다시 디클로로메탄으로 3회 세척한다. 그 다음, 수지를 DMF중에 현탁시키고, 숙신이미딜 카보네이트(추출물(2)) 3 당량을 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 그 다음, 수지를 여과하고, 디클로로메탄으로 3회, 메탄올로 3회, 다시 디클로로메탄으로 3회 세척한다. 그 다음, 수지를 디클로로메탄중의 10 % 트리플루오로아세트산의 용액중에 현탁시킨다. 실온에서 30 분간 반응시킨 후, 수지를 여과하고, 디클로로메탄으로 1회 세척한다. 여액을 농축시켜 건조하여 아미드를 수득한다. 아미드를 부르게스 시약을 사용하여 탈수한다. 아미드를 디클로로메탄 또는 트랜스 케이스 1,4-디옥산중에 희석한다. 부르게스 1 당량을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하며, 그 다음 부르게스 1 당량을 추가로 첨가하고 반응물을 추가로 2 시간 동안 교반한다. 조질의 반응 혼합물을 증발 건조시킨 후, 에틸 아세테이트중에 희석한다. 유기층을 10 %의 중탄산염 용액, 물 또는 염수로 세척한다. 그 다음, 유기층을 건조하고, 여과하고 증발 건조한다. 정제가 필요할 경우에는 HPLC를 사용하여 수행한다.
Shimadzu HPLC Pump 초기 조건
A % 80, (H2O (0.1 TFA))
B % 20, (CH3CN)
유량 (㎖/분):2.500
정지 시간 (분): 10.0
고압 (psi): 4000
저압 (psi): 0
설정 온도 (℃): 40
제한 온도 (℃):45
Shimadzu HPLC Pump 구배 시간표
구배 시간표는 5 개의 하기 초기값을 포함한다:
시간 A % B % 유량 곡선
1.00 80 20 2.50 6
3.00 65 35 2.50 6
5.00 45 55 2.50 6
7.00 75 25 2.50 6
10.00 80 20 2.50 6
방법 H:
DMF중의 글리신-결합된 링크 수지 1 당량에 추출물(1) 3 당량, EDCI 3 당량, HOBT 1 당량 및 NMM 9 당량을 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새도록 진탕시킨다. 용매를 제거하고, 수지를 디클로로메탄으로 3회, 메탄올로 3회, 다시 디클로로메탄으로 3회 세척한다. 그 다음, 수지를 DMF중에 현탁시키고, 20 % 피페리딘을 첨가한다. 실온에서 30 분간 반응시킨 후, 용매를 여과하여 제거한다. 수지를 디클로로메탄으로 3회, 메탄올로 3회, 다시 디클로로메탄으로 3회 세척한다. 수지를 다시 DMF중에 현탁시키고, 카복시산(추출물(2)) 3 당량을 EDCI 3 당량, HOBT 1 당량 및 NMM 9 당량과 함께 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새도록 진탕시킨다. 그 다음, 수지를 여과하고, 디클로로메탄으로 3회, 메탄올로 3회, 다시 디클로로메탄으로 3회 세척한다. 그 다음, 수지를 디클로로메탄중의 10 % 트리플루오로아세트산 용액중에 현탁시킨다. 실온에서 30 분간 반응시킨 후, 수지를 여과하고, 디클로로메탄으로 1회 세척한다. 여액을 농축하고 건조시켜 아미드를 수득한다. 아미드를 부르게스 시약을 사용하여 탈수한다. 아미드를 디클로로메탄 또는 트랜스 케이스 1,4-디옥산중에 희석한다. 부르게스 1 당량을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 부르게스 1 당량을 추가로 첨가하고, 반응물을 추가로 2 시간 동안 교반한다. 조질의 반응 혼합물을 증발 건조시킨 후, 에틸 아세테이트중에 희석한다. 유기층을 10 % 중탄산염 용액, 물 및 염수로 세척한다. 그 다음, 유기층을 건조하고, 여과하고 증발 건조한다. 정제가 필요할 경우에는 HPLC를 사용하여 수행한다.
방법 I:
HOBT(2 당량)을 DMF(무수물, 5 ㎖) 중의 산 용액(추출물(2), 1 당량)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 2-아미노-사이클로헥산카복시산 (1-시아노-1-사이클로프로필-메틸)-아미드 아세트산 염(1 당량), EDCI(2 당량) 및 NMM(6 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 N2하에 밤새도록 교반하고 농축한다. 잔여물을 CH2Cl2중에 용해시키고, 희석된 수성 HCl 및 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조키고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 제조용 TLC(실리카: 헥산:EtOAc 2:1)로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득한다. 수율: 65 내지 85 %.
실시예 9
2-아미노-2-사이클로프로필-아세토니트릴 하이드로클로라이드의 제조
시안화나트륨(3.5 g, 71.4 밀리몰) 및 염화암모늄(3.82 g, 71.4 밀리몰)을 H2O(20 ㎖) 및 MeOH(20 ㎖)중에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각시킨다. MeOH(15 ㎖) 및 CH2Cl2(15 ㎖)중의 사이클로프로판카복스알데히드(5.0 g, 71.3 밀리몰)를 20 분에 걸쳐 상기 냉각된 혼합물에 적가한다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 수산화암모늄(H2O중의 28 % NH3, 8.64 ㎖, 142.8 밀리몰)을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온으로 가열하고 농축한다. 잔여물을 H2O와 CH2Cl로 분할시킨다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 투명한 오일을수득한다. 이 투명한 오일을 Et2O(50 ㎖)중에 용해시키고, 디옥산중의 4 N HCl을 서서히 첨가한다. 백색 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하고, 진공하에서 2 시간 동안 건조하여 백색 분말로서 생성물을 수득한다. 수율: 7.89 g, 83.9 %.
{2-[(1-시아노-1-사이클로프로필-메틸)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르의 제조
DMF중의 2-벤질옥시카보닐-아미노-사이클로헥산 카복시산(1.46 g, 5.26 밀리몰), 2-아미노-2-사이클로프로필-아세토니트릴 하이드로클로라이드(0.70 g, 5.27 밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.89 g, 5.82 밀리몰) 및 N-메틸모르폴린(1.07 g, 10.58 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필 카보디이미드 하이드로클로라이드(2.02 g, 10.54 밀리몰)로 처리한다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온으로 가온하고 농축한다. 잔여물을 CH2Cl2중에 용해시키고, 희석된 수성 HCl 및 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 갈색 오일을 수득한다. 이 갈색 오일을 헥산:EtOAc가 6:1 내지 3:1인 속성 크로마토그래피로 정제하여 백색 포움으로서 생성물을 수득한다. 수율: 1.55 g, 82.8 %.
2-아미노-사이클로헥산카복시산(1-시아노-1-사이클로프로필-메틸)-아미드 아세트산 염의 제조
EtOAc 50 ㎖중의 2-[(1-시아노-1-사이클로프로필-메틸)-카바모일]-사이클로헥실-카밤산 벤질 에스테르(0.15 g, 0.42 밀리몰)의 용액에, 1 % HOAc(부피/부피)와 함께 질소하에서 Pd/C(10 %)(0.05 g)을 조심스럽게 첨가한다. 반응 플라스크에 벌룬(balloon)으로 수소로 채우기 전에, 혼합물에서 기체를 완전히 제거시킨다. 반응 혼합물을 45 분 동안 교반한다. TLC에서는 출발 물질이 사라진 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과한다. 여액을 농축하여 황색 오일을 수득한다. 수율: 017 g, 100 %. 단리된 시스- 및 트랜스-형태의 생성물은 상응하는 사이클로헥산 유도체의 시스- 또는 트랜스-형태로부터 출발하여 수득된다.
실시예 10
시스-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-사이클로헥산카복시산의 제조
시스 베타 아미노 사이클로헥산 카복시산(1 g, 7 밀리몰)을 물중의 10 % NaCO3용액 18 ㎖중에 용해시킨다. 디옥산(10.5 ㎖)을 첨가하고, 용액을 얼음조에서 냉각시킨다. FMOC 클로라이드(1.8 g, 7 밀리몰)를 적가하고, 얼음조에서 4 시간 동안 지속적으로 교반한다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온으로 가온한다. 물을 첨가시킴으로써 반응물을 급냉시켜 균질하게 만든다. 수성층을 에테르로 2회 세척한 후에 산성화된다. 산성 층을 디클로로메탄으로 추출한다(3 × 100 ㎖). 합쳐진 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 반응 혼합물을 진공하에서 응축시킨다. 고체 물질을 헥산:에틸 아세테이트:아세트산이 1:1:0.16인 속성 크로마토그래피를 사용하여 정제한다. 50 % 수율의 순수 물질을 수득한다(MS: 366.2 (M+H)).
트랜스-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-사이클로헥산카복시산의 제조
트랜스 베타 아미노 사이클로헥산 카복시산(1 g, 7 밀리몰)을 물중 10 % NaCO3용액 18 ㎖중에 용해시킨다. 디옥산(10.5 ㎖)을 첨가하고, 용액을 얼음조에서 냉각한다. FMOC 클로라이드(1.8 g, 7 밀리몰)를 적가하고, 얼음조에서 4 시간 동안 지속적으로 교반한다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온으로 가온한다. 물을 첨가함으로써 반응물을 급냉시켜 균질하게 만든다. 수성층을 에테르로 2회 세척한 후 산성화된다. 산성화되면서, 목적하는 물질이 침전된다. 침전물을 여과하고 세척하며, 백색의 생성물은 정제없이 사용된다.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 정제는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다:
성분 정제 당
화학식 Ⅰ의 화합물 10.0 내지 100.0 ㎎
락토스 125.0 ㎎
옥수수 전분 75.0 ㎎
활석 4.0 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.0 ㎎
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다:
성분 캡슐 당
화학식 Ⅰ의 화합물 25.0 ㎎
락토스 150.0 ㎎
옥수수 전분 20.0 ㎎
활석 5.0 ㎎
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 Ⅰ의 화합물 3.0 ㎎
젤라틴 150.0 ㎎
페놀 4.7 ㎎
주사 용액용 물 1.0 ㎖로 되는 적정량

Claims (38)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르:
    화학식 Ⅰ
    상기 식에서,
    R1은 수소, 아릴, -CO-Ra또는 -SO2-Rb이되, 여기서 Ra는 저급-알킬, 저급-알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴-저급-알킬, 아릴-저급-알콕시, 아릴옥시-저급-알킬, 아릴-S-저급-알킬, 아릴-저급-알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급-알킬 또는 헤테로아릴-저급-알콕시이고, Rb는 아릴, 아릴-저급-알킬 또는 헤테로아릴이고,
    R2는 수소 또는 저급-알킬이고,
    R3는 수소 또는 저급-알킬이고,
    R4는 수소 또는 저급-알킬이고,
    R5는 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이며,
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    n이 2인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 수소인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 아릴인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 저급-알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급-알콕시 또는 저급-알킬-카보닐옥시로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이거나 또는 벤조[1,3]디옥실인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 하이드록시, 메톡시, 메틸, 아세톡시, 염소 또는 브롬으로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이거나 또는 벤조[1,3]디옥실인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 페닐, 3-하이드록시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-메틸-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3-클로로-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐 또는 벤조[1,3]디옥솔-5일인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 사이클로알킬인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 사이클로프로필인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -CO-Ra이되, Ra가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -CO-Ra이되, Ra가 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 사이클로알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴-저급-알킬, 아릴-저급-알콕시, 아릴옥시-저급-알킬, 아릴-S-저급-알킬, 아릴-저급-알케닐 또는 헤테로아릴-저급-알콕시인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -CO-Ra이되, Ra가 페닐, 시아노 및/또는 플루오로로 선택적으로 치환된 페닐; 메틸, 클로로, 플루오로, 메톡시, 니트로 및/또는 CF3으로 선택적으로 치환된 벤질옥시; 또는 페닐비닐렌, 티오페닐-메틸렌-옥시, 사이클로펜틸옥시, 티오페닐-에틸렌-옥시, 나프틸옥시, 티오페닐-트리메틸렌-옥시 또는 페녹시인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -CO-Ra이되, Ra가 벤질옥시, 페닐비닐렌, 티오펜-2일-메틸렌-옥시 또는 티오펜-3-일-메틸렌-옥시인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -CO-Ra이되, Ra가 클로로에 의해 선택적으로 치환된 벤질; 또는 저급-알킬, 저급-알콕시 또는 시아노로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R1이 -CO-Ra이되, Ra가 4-에틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-에톡시-페닐, 4-시아노-페닐, 4-3급-부틸-페닐 또는 4-클로로-벤질인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -CO-Ra이되, Ra가 헤테로아릴인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R1이 -CO-Ra이되, Ra가 5-메톡시-벤조푸란-2-일인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -SO2-Rb이되, Rb가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    R1이 -SO2-Rb이되, Rb가 염소, 시아노 및/또는 메틸카보닐-아미노로 선택적으로 치환된 페닐이거나 또는 벤질 또는 벤조[1,2,5]옥사디아졸인 화합물.
  23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,
    R1이 -SO2-Rb이되, Rb가 4-클로로-페닐인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 에톡시로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
  25. 화학식 Ⅰa의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르:
    화학식 Ⅰa
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5및 n은 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  26. 화학식 Ⅰb의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르:
    화학식 Ⅰb
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5및 n은 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  27. 화학식 Ⅰc의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르:
    화학식 Ⅰc
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5및 n은 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르:
    (1R,2R)-(2-{(S)-[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸}-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
    시스-2-(3-페닐-아크릴로일아미노)-사이클로헥산카복시산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드,
    (R)-{2-[(S)-(시아노-페닐-메틸)-(R)-카바모일]사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
    syn-(2-{(S)-(시아노-페닐-메틸)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
    시스-[2-((R)- 및 (S)-[시아노-(2,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
    트랜스-2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-사이클로헥산카복시산 [시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-아미드,
    트랜스-{2-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
    시스-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
    트랜스-(2{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
    시스-2-(3-페닐-아크릴로일아미노-사이클로헥산카복시산 ((R))- 및 (S)-시아노-페닐-메틸-아미드,
    (2-{[시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르 (1 시스-라세미체)
    시스-{2-[(R)- 및 (S)-(시아노-m-톨릴-메틸)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
    (2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 티오펜-3-일메틸 에스테르,
    시스-(2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(4-메톡시-페닐)-메틸)-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
    시스-(2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3-메톡시-페닐)-메틸)-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
    트랜스-(2-{[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르,
    시스-(2-{(R)- 및 (S)-[(3-클로로-페닐)-시아노-메틸)-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
    시스-{2-[(시아노-페닐-메틸)-카바모일]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
    트랜스-(2-{[(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
    시스-(2-{(R)- 및 (S)-[(4-브로모-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르, 및
    시스-(2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-사이클로펜틸)-카밤산 벤질 에스테르.
  29. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르:
    시스-5-메톡시-벤조푸란-2-카복시산 [2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-아미드,
    트랜스-5-메톡시-벤조푸란-2-카복시산 [2-(시아노메틸-카바모일)-사이클로헥실]-아미드,
    시스-2-{[(4-클로로페닐)아세틸]아미노}-N-[시아노(사이클로프로필)메틸]사이클로헥산카복사미드,
    시스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-에틸벤즈아미드,
    시스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-에톡시벤즈아미드,
    시스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-메톡시벤즈아미드,
    트랜스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-메톡시벤즈아미드,
    트랜스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-에틸벤즈아미드,
    시스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-시아노벤즈아미드, 및
    시스-N-[2-({[시아노(사이클로프로필)메틸]아미노}카보닐)사이클로헥실]-4-3급-부틸벤즈아미드.
  30. a) 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키거나, 또는 b) 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 하기 화학식 Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 Ⅱ
    화학식 Ⅲ
    화학식 Ⅳ
    화학식 Ⅴ
    화학식 Ⅵ
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb및 n은 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  31. 제 30 항의 제조방법에 의해 제조된, 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  32. 화학식 Ⅳ의 화합물:
    화학식 Ⅳ
    상기 식에서,
    R2, R3, R4, R5및 n은 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  33. 골다공증, 불안정 협심증 및/또는 플라크 파열의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  34. 치료 활성 물질, 특히 골다공증, 불안정 협심증 및/또는 플라크 파열에 대한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  35. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  36. 골다공증, 불안정 협심증 및/또는 플라크 파열의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  37. 골다공증, 불안정 협심증 및/또는 플라크 파열의 치료 및/또는 예방을 위한 방법으로, 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는 방법.
  38. 본원에서 기술된 바와 실질적으로 같은, 신규한 화합물, 그의 제조방법, 방법 또는 용도.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9916575D0 (en) * 1999-07-15 1999-09-15 Cambridge Combinatorial Ltd Solid phase nitrile synthesis
AU2002254099B2 (en) * 2001-03-02 2006-07-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
MXPA04001977A (es) * 2001-09-13 2004-06-07 Hoffmann La Roche Antagonistas v de receptor ccr-3.
US6759428B2 (en) * 2001-12-04 2004-07-06 Roche Palo Alto Llc Indole nitriles
EP1453801B1 (en) * 2001-12-04 2007-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2-amino-cycloalkanecarboxamides and their use as cysteine protease inhibitors
WO2004037181A2 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
WO2004106285A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzamide nitrile derivatives
WO2005000793A1 (ja) * 2003-06-26 2005-01-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ２位置換シクロアルキルカルボン酸誘導体
AU2004251794B2 (en) * 2003-06-30 2010-08-19 Merck Canada Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US20080125442A1 (en) * 2005-01-19 2008-05-29 Michael David Percival Cathepsin K Inhibitors and Atherosclerosis
CN103172568A (zh) * 2005-07-06 2013-06-26 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
JP5587790B2 (ja) 2008-01-09 2014-09-10 アミュラ セラピューティクス リミティド 化合物
US7893099B2 (en) * 2009-06-11 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. Cyclopentane derivatives
MX337173B (es) * 2011-07-26 2016-02-16 Sanofi Sa Derivados de acido 3-heteroaroilamino-propionico y sus usos como productos farmeceuticos.
CN103086923B (zh) * 2013-01-21 2014-04-23 吉林大学 肼腈类组织蛋白酶k抑制剂及其在治疗骨质疏松症方面的应用
AU2014332250B2 (en) * 2013-10-08 2018-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
NO2699580T3 (ko) 2014-01-24 2018-02-24
CN105837479B (zh) * 2016-04-05 2017-10-27 吉林大学 肼腈类组织蛋白酶k抑制剂及其在制备治疗骨关节炎药物中的应用
CN113045491A (zh) * 2019-12-26 2021-06-29 罗欣药业(上海)有限公司 一种仑伐替尼及中间体的制备方法
IL300855A (en) 2020-08-26 2023-04-01 Haisco Pharmaceuticals Pte Ltd A nitrile derivative acting as an inhibitor of DIPEPTIDYL PEPTIDASE 1 and its use
JP2023551488A (ja) 2020-12-04 2023-12-08 瑞石生物医薬有限公司 カテプシンｃの小分子阻害剤及びその医薬的使用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU177576B (en) 1975-06-02 1981-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 2-amino-cyclohexane carboxylic acid,its amides and similar compounds
IT1283467B1 (it) 1996-07-19 1998-04-21 Menarini Farma Ind Derivati di cicloalcani 1,2 sostituiti come inibitori della trombina, procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni
US6420427B1 (en) * 1997-10-09 2002-07-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminobutyric acid derivatives
ATE479651T1 (de) 1997-11-05 2010-09-15 Novartis Pharma Gmbh Dipeptide nitrile

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Publication number Publication date
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