ES2248346T3 - Derivados de nitrilo beta-aminoacidos. - Google Patents
Derivados de nitrilo beta-aminoacidos.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa hidrógeno, arilo, -CO-Ra o -SO2-Rb, en donde Ra representa alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo C1-C7, cicloalquilo-alcoxilo C1C7, cicloalquiloxilo, arilo, ariloxilo, aril-alquilo C1-C7, aril-alcoxilo C1-C7, ariloxialquilo C1-C7, aril-S-alquilo C1-C7, aril-alquenilo C1-C7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C7, o heteroaril-alcoxilo C1-C7, Rb representa arilo, aril-alquilo C C1-C7, o heteroarilo R2 representa hidrógeno o alquilo C1-C7 R3 representa hidrógeno o alquilo C1-C7 R4 representa hidrógeno o alquilo C1-C7 R5 representa hidrógeno, alquilo C1-C7, cicloalquilo, o arilo, n es 1 ó 2, en donde arilo es un grupo de fneilo o naftilo que puede estar opcionalmente mono- o o multi sustituido por alquilo, halógeno hidroxilo, nitro, alcoxilo, alquilcarboniloxilo, arilo, ariloxilo o aril-alcoxilo; y heteroarilo es un anillo pentagonal o hexagonal aromático que contiene 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno oazufre, o un grupo aromático bicíclico que comprende dos anillos pentagonales o hexagonales, en donde uno o ambos anillos contiene 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cuyo heteroarilo puede estar mono o multi sustituido por alquilo, halógeno, hidroxilo, nitro, alcoxilo, alquilcarboniloxilo, arilo, ariloxilo o arilalcoxilo; y las sales farmacéuticamente aceptables y/o los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de nitrilo
beta-aminoácidos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados nitrilo beta-aminoácidos, su elaboración y
su utilidad como medicamentos. En particular, la invención se
refiere a nuevos derivados nitrilo beta-aminoácidos
de fórmula general (I)
en
donde
- R^{1}
- representa hidrógeno, arilo, -CO-R^{a} o -SO_{2}-R^{b}, en donde
- R^{a}
- representa alquilo inferior, alcoxilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, cicloalquilo-alcoxilo inferior, cicloalquiloxilo, arilo, ariloxilo, aril-alquilo inferior, aril-alcoxilo inferior, ariloxi-alquilo inferior, aril-S-alquilo inferior, aril-alquenilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, o heteroaril-alcoxilo inferior,
- R^{b}
- representa arilo, aril-alquilo inferior, o heteroarilo
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo inferior
- R^{3}
- representa hidrógeno o alquilo inferior
- R^{4}
- representa hidrógeno o alquilo inferior.
- R^{5}
- representa hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, o arilo,
- n
- es 1 ó 2,
y las sales farmacéuticamente
aceptables y/o los ésteres farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Las cisteín proteasas se ha visto que son
mediadores lisosomales de la degradación de proteínas terminales. La
mayoría de miembros descubiertos recientemente de esta clase de
enzimos, no obstante, son proteasas reguladas con expresión limitada
en los tejidos, que las implica en papeles específicos en fisiología
celular, permitiendo así una dirección específica de estas
actividades sin interferir con la degradación de proteínas lisosomal
general. El desarrollo de inhibidores de cisteín proteasas obliga a
proporcionar nuevos fármacos para inmunidad modificada,
osteoporosis, neurodegeneración, inflamación crónica y malaria
(Brömme, Drug News Perspect 1999, 12(2),
73-82; Chapman et al., Annu. Rev.
Phys. 1997, 59, 63-88).
Las cisteín proteasas se pueden agrupar en dos
superfamilias: la familia de los enzimos relacionados con el enzimo
conversor de interleucina 1\beta (ICE), y la superfamilia papaína
de las cisteín proteasas. Actualmente existen al menos 12 proteasas
humanas de la familia papaína de cuyas secuencias se han obtenido
(catepsina B, L, H, S, O, K, C, W, F, V(L2), Z(X) y
bleomicin hidrolasa). La catepsina K fue la que se descubrió primero
como un cDNA prominente en osteoclastos de conejo y se refieren como
a OC-2 (Tezuka et al., J. Biol. Chem.
1994, 269, 1106- 1109). Observaciones recientes indican que
la catepsina K es la elastasa más potente en mamíferos descubierta
hasta ahora. La catepsina K, así como las catepsinas S y L, son
también potentes colagenasas y gelatinasas. Los macrófagos que
aparecen son capaces de mobilizar las proteasas activas de los
compartimientos endosomales y/o lisosomales hasta la superficie
celular en circunstancias especiales. En este caso, la interficie
sustrato/superficie celular se convierte en un compartimento del que
se excluyen los inhibidores endógenos y se puede ver como una
extensión fisiológica del lisosoma. Este tipo de fisiología es un
rasgo innato de los osteoclastos, un macrófago del hueso, y también
puede ser aprovechado por otros macrófagos o células en el contexto
de la inflamación. La abundancia de catepsina K en osteoclastos nos
lleva a sugerir que la catepsina K juega un papel importante en la
resorción osea. Hay estudios que revelan que la catepsina K es la
cisteín proteasa predominante en los osteoclastos y se expresa
específicamente en los osteoclastos humanos. Se ha mostrado una
correlación entre la inhibición de la actividad cisteín proteasa y
la resorción osea (Lerner et al., J. Bone Min. Res.
1992, 7, 433; Everts et al., J. Cell. Physiol.
1992, 150, 221). La catepsina K se ha detectado en los
fibroblastos sinoviales de pacientes RA, así como en condrocitos
hipertróficos de ratón (Hummel et al., J. Rheumatol.
1998, 25(10), 1887-1894.). Ambos
resultados indican un resultado directo de la catepsina K en la
erosión del cartílago. P. Libby (Libby et al., J. Clin.
Invest. 1998, 102 (3), 576-583)
informa que las arterias normales no contienen o contienen muy poca
catepsina K ó S mientras que los macrófagos en el ateroma contienen
abundantes catepsinas K y S inmunoreactivas. La mayoría de la
actividad elastolítica de los extractos de tejido asociados con el
ateroma humano comparados con la de las arterias no escleróticas se
podría inhibir con E64, un inhibidor de cisteín proteasa no
selectivo.
La progresión del tumor y metástasis se
caracterizan por la invasión de los tumores en los tejidos
adyacentes así como la disociación de células cancerígenas de los
tumores primarios y la infiltración de células metastáticas en
órganos. Estos procesos se asocian con la degradación de las
proteínas de la matriz extracelular y de esa manera requiere
actividad proteolítica. La catepsina K se ha identificado en tumores
de mama primarios, así como en metástasis osea derivada de cáncer de
mama (Littlewood-Evans et al., Cancer
Res. 1997, 57, 5386-5390).
Las diferentes clases de compuestos, tales como
aldehidos, compuestos \alpha-cetocarbonilo,
halometil cetonas, diazometil cetonas, (aciloxi)metil
cetonas, sales cetometilsulfonio, compuestos epoxi succinilo, vinil
sulfonas, aminocetonas, y hidrazidas se han identificado como
inhibidores de cisteín proteasas (Schirmeister et al.,
Chem. Rev. 1997, 97, 133-171; Veber
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94,
14249-14254). Los defectos de estos compuestos son
que carecen de selectividad, pobre solubilidad, rápida desaparición
del plasma y citotoxicidad. Por consiguiente hay una necesidad de
nuevos inhibidores útiles en el tratamiento de enfermedades causadas
por niveles patológicos de proteasas, especialmente cisteín
proteasas, incluyendo las catepsinas, especialmente la catepsina
K.
Los derivados nitrilo
beta-aminoácido de la presente invención tienen
actividad inhibitoria en las cisteín proteasas, más específicamente
en las cisteín proteasas de la superfamilia papaína, aún más
específicamente en las cisteín proteasas de la familia de
catepsinas, más particularmente en la catepsina K. Se encontró
sorprendentemente que el efecto inhibitorio de la catepsina K es
selectivo respecto otras catepsinas. Mientras que los compuestos de
fórmula general (I) inhiben la catepsina K muy eficientemente, La
inhibición de otros inhibidores de proteasas tal como catepsina S,
catepsina L y catepsina B es más débil. Además los nuevos compuestos
de fórmula general (I) son útiles para la inhibición específica de
la catepsina K. Se pueden usar para el tratamiento de trastornos que
están asociados con las cisteín proteasas tales como osteoporosis,
osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis tumoral,
glomerulonefritis, aterosclerosis, infarto de miocardio, angina de
pecho, angina de pecho inestable, ataque cardíaco, ruptura de la
placa ateroesclerótica, ataques isquémicos transitorios, amaurosis
fugax, enfermedad oclusiva arterial periférica, restenosis tras
angioplastia y deposición, formación de aneurisma aortica abdominal,
inflamación, enfermedades autoimmunes, malaria, citopatía del tejido
del fundus ocular y enfermedades respiratorias. Consecuentemente, la
presente invención se refiere a un método para el tratamiento
preventivo y/o terapéutico de enfermedades que están asociadas con
cisteín proteasas tales como osteoporosis, osteoartritis, artritis
reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, aterosclerosis,
infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable,
ataque cardíaco, ruptura de la placa ateroesclerótica, ataques
isquémicos transitorios, amaurosis fugax, enfermedad oclusiva
arterial periférica, restenosis tras angioplastia y deposición,
formación de aneurisma aortica abdominal, inflamación, enfermedades
autoimmunes, malaria, citopatía del tejido del fundus ocular y
enfermedades respiratorias, cuyos métodos comprenden la
administración de un compuesto de fórmula (I) a un humano estando o
un animal. La presente invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un
vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Además, la
presente invención se refiere al uso de dichos compuestos para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades
asociadas a cisteín proteasas. La presente invención también se
refiere a procesos para la preparación de compuestos de fórmula
(I).
A menos que se indique lo contrario las
siguientes definiciones están a modo de ilustración y definen el
significado y envergadura de varios términos usados aquí para
definir la invención.
En esta especificación el término "inferior"
se usa para indicar un grupo consistente en de uno a siete,
preferiblemente de uno a cuatro átomo(s) de carbono.
El término "alquilo" se refiere a radicales
hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal o ramificado de
uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis
átomos de carbono. Los grupos alquilo se pueden sustituir p.e. con
átomos de halógenos.
El término "alquilo inferior" se refiere a
radicales alquilo monovalentes lineales o ramificados de uno a siete
átomos de carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de
carbono. Además, este término se ejemplifica con radicales tales
como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a
radicales carbocíclicos monovalentes de 3 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo e yodo, siendo preferidos flúor, cloro y bromo y más
preferidos aún cloro y bromo.
El término "alcoxilo" se refiere al grupo
R'-O-, en donde R' es un alquilo. El término
"alcoxilo inferior" se refiere al grupo R'-O-,
en donde R' es un alquilo inferior.
El término "alquenilo" es por si mismo o en
combinación con otros grupos, un residuo hidrocarburo ramificado o
de cadena lineal que contiene un enlace olefínico y hasta 20,
preferiblemente hasta 16 átomos de C. El término "alquenilo
inferior" se refiere a un residuo hidrocarburo ramificado o de
cadena lineal que contiene un enlace olefínico y hasta 7,
preferiblemente hasta 4 átomos de carbono.
El término "arilo" se refiere al grupo
fenilo o naftilo que puede estar mono- o
multi-sustituido opcionalmente con alquilo,
halógeno, hidroxilo, nitro , alcoxilo, alquilcarboniloxilo, arilo,
ariloxilo, o aril-alcoxilo. Los sustituyentes
preferidos son alquilo inferior, flúor, cloro, bromo, hidroxilo,
alcoxilo inferior, alquilo inferior-carboniloxilo,
fenilo, fenoxilo, aril-alquilo inferior, y
aril-alcoxilo inferior. Los sustituyentes más
preferidos son hidroxilo, metilo, cloro, bromo, y metoxilo. El
término arilo además se refiere a un grupo fenilo sustituido que es
el grupo
benzo[l,3]dioxol-5-ilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
anillo aromático de 5-6 miembros que puede contener
1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre tales
como furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1,4-diazinilo,
tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, siendo
preferido con furilo y tienilo. El término "heteroarilo" además
se refiere a grupos aromáticos bicíclicos que comprenden 2 anillos
de 5 ó 6 miembros, en que uno o ambos anillos pueden contener 1, 2 ó
3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre tales como
p.e. benzo[l,2,5]oxadiazol o benzofuranilo. Un grupo
heteroarilo puede tener un modelo de sustitución tal como se ha
descrito anteriormente en relación con el término "arilo".
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca las sales de los compuestos de fórmula (I) con
ácidos orgánicos u inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares, que no sean tóxicos
para organismos vivos.
El término "ésteres farmacéuticamente
aceptables" abarca los ésteres de los compuestos de fórmula (1),
en que los grupos hidroxilo se han convertido en los ésteres
correspondientes con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido
acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico,
ácido p-toluensulfónico y similares, que no son
tóxicos para los organismos vivos.
En detalle, la presente invención se refiere a
compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{1}
- representa hidrógeno, arilo, -CO-R^{a} o -SO_{2}-R^{b}, en donde
- R^{a}
- representa alquilo inferior, alcoxilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, cicloalquilo-alcoxilo inferior, cicloalquiloxilo, arilo, ariloxilo, aril-alquilo inferior, aril-alcoxilo inferior, ariloxi-alquilo inferior, aril-S-alquilo inferior, aril-alquenilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, o heteroaril-alcoxilo inferior, R^{b} representa arilo, aril-alquilo inferior, o heteroarilo
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo inferior
- R^{3}
- representa hidrógeno o alquilo inferior
- R^{4}
- representa hidrógeno o alquilo inferior.
- R^{5}
- representa hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, o arilo,
- n
- es 1 ó 2,
y sales y/o ésteres
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Los compuestos de fórmula (I) tienen al menos 2
átomos de carbono asimétricos y puede estar ópticamente en forma de
enantiómeros puros o mezclas racémicas. La invención abarca todas
estas formas. Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
compuestos de fórmula (Ia)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y n tienen el significado dado anteriormente y las
sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo. Los
compuestos de fórmula (Ia) significan los compuestos trans- así como
los cis-. Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son los
compuestos cis- de fórmula
(Ib)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y n tienen el significado dado anteriormente y las
sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo. Los
compuestos preferidos de fórmula (I) son los compuestos de fórmula
(Ic)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y n tienen el significado dado anteriormente y las
sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptable del mismo. Los
compuestos de fórmula (Ic) abarcan tanto los compuestos trans como
los
cis.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en que
n es 2. También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en que
R^{2}, R^{3}, y/o R^{4} representan hidrógeno. Otra
realización preferida se refiere a los compuestos de fórmula (I) en
que R^{5} es arilo, particularmente aquellos compuestos en que
R^{5} es fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente con alquilo
inferior, halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, o alquilo
inferior-carboniloxilo, o en que R^{5} es
benzo[1,3]dioxilo. Además, también se prefieren los
compuestos de fórmula general (I) en que R^{5} representa fenilo o
naftilo, sustituido opcionalmente con hidroxilo, metoxilo, metilo,
acetoxilo, cloro o bromo, o en donde R^{5} es
benzo[1,3]dioxilo siendo especialmente preferidos con
fenilo, 3-hidroxi-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
3-metil-fenilo,
2,4-dimetoxi-fenilo,
3,4-dimetoxi-fenilo,
3-cloro-fenilo,
3-bromo-fenilo,
4-bromo-fenilo, o
benzo[l,3]dioxol-5-ilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en donde
R^{5} es hidrógeno. Además los compuestos preferidos de fórmula
(I) son aquellos en donde R^{5} es cicloalquilo, más
preferiblemente ciclopropilo.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en que
R^{1} representa -CO-R^{a} y R^{a} es tal como
se ha definido antes. Los compuestos de fórmula (I) en que R^{1}
representa -CO-R^{a} y R^{a} es cicloalquilo,
cicloalquili-alquilo inferior, cicloalquiloxilo,
arilo, ariloxilo, aril-alquilo inferior,
aril-alcoxilo inferior,
ariloxi-alquilo inferior,
aril-S-alquilo inferior,
aril-alquenilo-inferior, o
heteroaril-alcoxilo-inferior son
especialmente preferidos. Otra realización preferida es la de los
compuestos de fórmula (I) en que R^{1} representa
-CO-R^{a} y R^{a} es fenilo, sustituido
opcionalmente con fenilo, ciano, y/o flúor, o R^{a} es benciloxilo
sustituido opcionalmente con metilo, cloro, flúor, metoxi1lo, nitro,
y/o CF_{3}, o R^{a} es fenilvinileno,
tiofenil-metilen-oxilo,
ciclopentiloxilo,
tiofenil-etilen-oxilo, naftiloxilo,
tiofenil-trimetilen-oxilo o
fenoxilo. Particularmente se prefieren los compuestos de fórmula (I)
en donde R^{1} representa -CO-R^{a} y R^{a} es
benciloxilo, fenilvinileno,
tiofen-2-il-metilen-oxilo,
o
tiofen-3-il-metilen-oxilo.
Otra realización preferida se refiere a compuestos de fórmula (I) en
donde R^{1} representa -SO_{2}-R^{b} y R^{b}
es tal como se ha definido anteriormente. Preferiblemente R^{b}
representa fenilo sustituido opcionalmente con cloro, ciano y/o
metilcarbonil-amino, o R^{b} es bencilo o
benzo[1,2,5]oxadiazol. Más preferiblemente, R^{b}
representa 4-cloro-fenil. Otra
realización preferida se refiere a compuestos de fórmula (I) en
donde R^{1} representa fenilo sustituido opcionalmente con
etoxilo. Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en
donde R^{1} representa -CO-R^{a} y R^{a} es
bencilo sustituido opcionalmente con cloro, o fenilo sustituido
opcionalmente con alquilo inferior, alcoxilo inferior, o ciano,
preferiblemente aquellos en donde R^{a} es
4-etil-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
4-etoxi-fenilo,
4-ciano-fenilo,
4-terc-butil-fenilo,
o 4-cloro-bencilo. Además los
compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en donde
R^{1} representa -CO-R^{a} y R^{a} es
heteroarilo, preferiblemente aquellos en que R^{a} es
5-metoxi-benzofuran-2-ilo.
\newpage
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos que se seleccionan del grupo consistente en
Éster bencílico del ácido
(1R,2R)-(2-{(S)-[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
cis-2-(3-fenil-acriloilamino)-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido
(R)-{2-[(S)-(ciano-fenil-metil)-(R)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster bencílico del ácido
sin-{2-[(S)-(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster bencílico del ácido
cis-(2-{(R)-y
(S)-[ciano-(2,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
trans-2-(4-cloro-bencensulfonilamino)-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido
trans-{2-[(benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster bencílico del ácido
cis-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido
trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico.
((R)- y
(S)-ciano-fenil-metil-amida
del ácido
cis-2-(3-fenil-acriloilamino-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido
(2-{[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico
(1 cis-racémico),
Éster bencílico del ácido cis-{2-[(R)- y
(S)-(ciano-m-tolil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster
tiofen-3-ilmetílico del ácido
(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y
(S)-[ciano-(4-metoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y
(S)-[ciano-(3-metoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster
tiofen-2-ilmetílico del ácido
trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)-
y(S)-[(3-cloro-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido
cis-{2-[(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster bencílico del ácido
trans-(2-{[(3-bromo-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y
(S)-[(4-bromo-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster ciclopentílico del ácido cis-(2-{[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster
2-tiofen-2-il-etílico
del ácido
trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster
2-metil-bencílico
trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
trans-2-fenilmetansulfonilamino-ciclohexancarboxílico,
Éster
2-cloro-bencílico del ácido
trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y
(S)-[(4-cloro-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster
4-fluoro-bencílico del ácido
(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster naftalen-2-ílico del ácido
cis-{2-[(R)- y
(S)-(ciano-fenil-metil-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-{2-[(R)- y
(S)-(ciano-naftalen-2-il-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster
3-tiofen-2-il-propílico
del ácido
trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
trans-2-(4-ciano-bencensulfonilamino)-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido
trans-(2-{[(3-bromo-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster 4-(R)- y
(S)-[(2-benciloxicarbonilamino-ciclohexan-carbonil)-amino]-ciano-metil]-fenílico
del ácido cis-acético,
Éster bencílico del ácido
trans-{2-[(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
cis-N-(2-{[(R)-
y(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-benzamida,
Éster bencílico del ácido
trans-(2-{[(3-bromo-4-metoxi-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-
ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-{2-[(R)- y
(S)-(ciano-naftalen-1-il-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster metoxi-bencílico del ácido
trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido
(1R,2R)-(2-{(R)-[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster
trans-(2-{[(3-bromo-4-metoxi-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido
trans-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster
3-cloro-bencílico del ácido
trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster
3-metil-bencílico del ácido
trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
(2-{[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-amida
del ácido
cis-bifenil-4-carboxílico,
Éster fenílico del ácido cis-{2-[(R)- y
(S)-(ciano-fenil-metil-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
trans-2-(4-acetilamino-bencensulfonilamino)-ciclohexancarboxílico,
cis-N-{2-[(R)- y
(S)-(ciano-fenil-metil-carbamoil]-ciclohexil}-benzamida,
Éster
3-metoxi-bencílico del ácido
trans-(2-[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster
4-metil-bencílico del ácido
trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido
cis-{2-[(benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
trans-4-ciano-N-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-benzamida,
Éster
4-metoxi-bencílico del ácido
trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
cis-2-(3-ciclopentil-propionilamino)-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido
(2-{[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico
(1 cis-racémico),
Éster
4-nitro-bencílico del ácido
cis-{2-[(R)- y
(S)-(ciano-fenil-metil-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster
4-nitro-bencílico del ácido
cis-(2-{[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
cis-2-(3-fenil-propionilamino)-ciclohexancarboxílico,
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida
del ácido ácido
cis-2-(ciclopropancarbonil-amino)-ciclohexancarboxílico,
Éster ciclopentílico del ácido cis-{2-[(R)- y
(S)-(ciano-fenil-metil-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster
p-tolil-propílico del ácido
trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-[2-((R)- y
(S)-1-ciano-3-metil-butilcarbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
cis-2-(2-fenoxi-acetilamino)-ciclohexancarboxílico,
[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
trans-2-(2-fenoxi-acetilamino)-
ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y
(S)-[ciano-(2,4-dimetil-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
cis-2-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino]-ciclohexancarboxílico,
[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida
del ácido ciclohexancarboxílico,
((R)- y
(S)-ciano-fenil-metil-amida
del ácido
cis-2-(2-fenilsulfanil-acetilamino-ciclohexancarboxílico,
Éster
3-(4-cloro-fenil)-propílico
del ácido
trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
cis-2-(2-fenilsulfanil-acetilamino)-ciclohexancarboxílico,
[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
trans-2-(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonilamino)-ciclohexancarboxílico,
trans-N-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-4-fluoro-benzamida,
((R)- y
(S)-ciano-fenil-metil-amida
del ácido
cis-2-[2-(4-cloro-fenoxi-acetilamino]-ciclohexancarboxílico,
(ciano-fenil-metil)-amida
del ácido
cis-2-(3-fenil-propionilamino)-ciclohexancarboxílico,
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
cis-2-fenilacetilamino-ciclohexancarboxílico,
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
cis-2-fenilmetansulfonilamino-ciclohexancarboxílico,
[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
trans-2-(2-fenilsulfanil-acetilamino)-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido cis-[2-((R)- y
(S)-1-ciano-hexilcarbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
((R)- y
(S)-ciano-fenil-metil-amida
del ácido
cis-2-(2-fenoxi-acetilamino-ciclohexancarboxílico,
(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-amida
del ácido
trans-isoxazol-5-carboxílico,
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
cis-2-(3-ciclohexilcarbonilamino)-ciclohexancarboxílico,
Éster
4-trifluorometil-bencílico del ácido
(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
cis-2-(ciclobutancarbonil-amino)-ciclohexancarboxílico,
((R)- y
(S)-ciano-fenil-metil-amida
del ácido
cis-2-[2-(4-cloro-fenil-acetilamino]-ciclohexancarboxílico,
((R)- y
(S)-ciano-fenil-metil-amida
del ácido
cis-2-(ciclopentancarbonil-amino-ciclohexancarboxílico,
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
cis-2-[2-(4-cloro-fenil)-acetilamino]-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido (1S,2R)-{2-(R)- y
(S)-[(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster bencílico del ácido (1S,2R)-(2-(R)- y
(S)-{[ciano-(3-metoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
trans-N-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-4-fluoro-benzamida,
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
cis-2-(2-benciloxi-acetilamino)-ciclohexancarboxílico,
[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
trans-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido cis-[2-((R)- y
(S)-1-ciano-propilcarbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
((R)- y
(S)-ciano-fenil-metil-amida
del ácido
cis-2-fenilacetilamino-ciclohexancarboxílico,
((R)- y
(S)-ciano-fenil-metil-amida
del ácido
cis-2-(2-benciloxi-acetilamino-ciclohexancarboxílico,
((R)- y
(S)-ciano-fenil-metil-amida
del ácido
cis-2-(ciclopropancarbonil-amino-ciclohexancarboxílico,
((R)- y
(S)-ciano-fenil-metil-amida
del ácido
cis-2-(3-ciclopentil-propionilamino-ciclohexancarboxílico,
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
cis-2-(ciclopentancarbonil-amino)-ciclohexancarboxílico,
(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-amida
del ácido
trans-tiofen-2-carboxílico,
((R)- y
(S)-ciano-fenil-metil-amida
del ácido
cis-2-(3-fenil-propionilamino-ciclohexancarboxílico,
((R)-
y(S)-ciano-fenil-metil-amida
del ácido
cis-2-fenilmetansulfonilamino-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido
trans-(2-{[ciano-(3-metoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[Ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
cis-2-(4-etoxi-fenilamino)-ciclohexancarboxílico,
(Ciano-fenil-metil)-amida
del ácido
2-(4-etoxi-fenilamino)-ciclohexancarboxílico,
[(3-Bromo-fenil)-ciano-metil]-amida
del ácido
cis-2-(4-etoxi-fenilamino)-ciclohexancarboxílico,
(Benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-amida
del ácido
cis-2-(4-etoxi-fenilamino)-ciclohexancarboxílico,
[Ciano-(4-metoxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
cis-2-(4-etoxi-fenilamino)-ciclohexancarboxílico,
(Benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-amida
del ácido
cis-2-fenilamino-ciclohexancarboxílico,
(Ciano-fenil-metil)-amida
del ácido
2-fenilamino-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y
(S)-[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclopentil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido
trans-(2-{[(3-cloro-fenil-ciano-metil]-carbamoil}-ciclopentil-carbámico,
Éster bencílico del ácido
trans-(2-{[ciano-(3-metoxi-fenil-metil]-carbamoil}-ciclopentil-carbámico,
Éster bencílico del ácido
trans-{2-[(ciano-fenil-metil-carbamoil]-ciclopentil}-carbámico,
y
Éster bencílico del ácido
trans-{2-[(ciano-m-tolil-metil-carbamoil]-ciclopentil}-carbámico,
y las sales y/o ésteres
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos especialmente preferidos de
fórmula general (1) son
Éster bencílico del ácido
(1R,2R)-(2-{(S)-[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
cis-2-(3-fenil-acriloilamino)-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido
(R)-{2-[(S)-(ciano-fenil-metil)-(R)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster bencílico del ácido
sin-{2-[(S)-(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster bencílico del ácido
cis-(2-{(R)-y
(S)-[ciano-(2,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
trans-2-(4-cloro-bencensulfonilamino)-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido
trans-{2-[(benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster bencílico del ácido
cis-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido
trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico.
((R)- y
(S)-ciano-fenil-metil-amida
del ácido
cis-2-(3-fenil-acriloilamino-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido
(2-{[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico
(1 cis-racémico),
Éster bencílico del ácido cis-{2-[(R)- y
(S)-(ciano-m-tolil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster
tiofen-3-ilmetílico del ácido
(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y
(S)-[ciano-(4-metoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y
(S)-[ciano-(3-metoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster
tiofen-2-ilmetílico del ácido
trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y
(S)-[(3-cloro-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido
cis-{2-[(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster bencílico del ácido
trans-(2-{[(3-bromo-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y
(S)-[(4-bromo-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico
y los ésteres aceptables
farmacéuticamente de los
mismos.
Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos seleccionados del grupo consistente en
Éster bencílico del ácido
cis{2-[(ciano-ciclopropil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster
2-cloro-bencílico del ácido
cis-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster
2-bromo-bencílico del ácido
cis-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster
3-nitro-bencílico del ácido
cis-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster
4-cloro-bencílico del ácido
cis-[4-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster
3,4-dicloro-bencílico del ácido
cis-[4-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster
3-cloro-bencílico del ácido
cis-[4-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster
2-cloro-bencílico del ácido
trans-[4-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster
2-bromo-bencílico del ácido
trans-[4-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster
3-nitro-bencílico del ácido
trans-[4-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster fenílico del ácido
trans-[4-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster
3,4-dicloro-bencílico del ácido
trans-[4-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-amida
del ácido
cis-5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico,
[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-amida
del ácido
trans-5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-2-cloro-4-fluoro-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-2-metoxi-3-metil-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-2,6-dicloro-4-metoxi-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3-fluoro-4-metil-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3-cloro-4-metil-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3-bromo-4-metil-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-cianometil-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3,5-di-trifluorometil-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-terc-butil-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3-cloro-6-metoxi-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3-cloro-6-metoxi-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3-cloro-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3-acetilamino-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3-acetilamino-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-acetilamino-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-acetilamino-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-acetil-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-acetil-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-2-cloro-5-(metiltio)-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-2,3-dicloro-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-2,3-dicloro-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-2,4-dicloro-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-2,5-dicloro-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-2,6-dicloro-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3,4-dicloro-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3,4-dicloro-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3,4-dicloro-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3,5-dicloro-benzamida,
Cis-2-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-[ciano(ciclopropil)-metil]ciclo-hexancarboxamida,
Cis-N-[ciano(ciclopropil)metil]-2-{[3-(3-metoxifenil)-propanoil]amino}ciclohexancarboxamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-etilbenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-etoxibenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-metoxibenzamida,
Trans-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-metoxibenzamida,
Trans-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-etilbenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-3,4-difluorobenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-cianobenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-terc-butilbenzamida,
y
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-3,4,5-trimetoxibenzamida,
y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Otros compuestos especialmente preferidos de
fórmula general (I) son
[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]amida
del ácido
cis-5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico,
[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]amida
del ácido
trans-5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico,
Cis-2-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-[ciano(ciclopropil)metil]ciclohexancarboxamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-etilbenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-etoxibenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-metoxibenzamida,
Trans-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-metoxibenzamida,
Trans-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-etilbenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-cianobenzamida,
y
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-terc-butilbenzamida,
y los ésteres farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
La invención también se refiere a la utilidad de
los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido antes para el
tratamiento o prevención de enfermedades que se asocian con cisteín
proteasas tales como osteoporosis, osteoartritis, artritis
reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, aterosclerosis,
infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable,
ataque cardíaco, ruptura de la placa ateroesclerótica, ataques
isquémicos transitorios, amaurosis fugax, enfermedad oclusiva
arterial periférica, restenosis tras angioplastia y deposición,
formación de aneurisma aortica abdominal, inflamación, enfermedades
autoimmunes, malaria, citopatía del tejido del fundus ocular y
enfermedades respiratorias. En una realización preferida, la
invención se refiere a la utilidad de compuestos tal como se ha
definido anteriormente para el tratamiento preventivo y/o
terapéutico de angina de pecho inestable o ruptura de la placa
ateroesclerótica.
Además, la invención se refiere a compuestos tal
como se han definido antes para su uso como sustancias activas
terapéuticamente, en particular en el contexto de enfermedades
asociadas con cisteín proteasas tales como osteoporosis,
osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis tumoral,
glomerulonefritis, aterosclerosis, infarto de miocardio, angina de
pecho, angina de pecho inestable, ataque cardíaco, ruptura de la
placa ateroesclerótica, ataques isquémicos transitorios, amaurosis
fugax, enfermedad oclusiva arterial periférica, restenosis tras
angioplastia y deposición, formación de aneurisma aortica abdominal,
inflamación, enfermedades autoimmunes, malaria, citopatía del tejido
del fundus ocular y enfermedades respiratorias. En una realización
preferida, la invención se refiere a compuestos tal como se han
definido anteriormente para su uso como sustancias activas
terapéuticamente, en particular en el contexto de osteoporosis,
angina de pecho inestable o ruptura de placa ateroesclerótica.
La invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto tal como se describe
anteriormente y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable, en particular para usarlas en el contexto de enfermedades
que se asocian con cisteín proteasas tales como osteoporosis,
osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis de tumor,
glomerulonefritis, aterosclerosis, infarto de miocardio, angina de
pecho, angina de pecho inestable, ataque, ruptura de la placa
ateroesclerótica, ataques isquémicos transitorios, amaurosis fugax,
enfermedad oclusiva arterial periférica, restenosis después de
angioplastia y situación, formación de aneurisma aórtico abdominal,
inflamación, enfermedades autoimmunes, malaria, citopatía del tejido
del fundus ocular y enfermedades respiratorias. En una realización
preferida, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que
comprenden un compuesto tal como se define anteriormente y un
vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable para su uso en el
contexto de osteoporosis, angina de pecho inestable o ruptura de la
placa ateroesclerótica.
Además una realización de la presente invención
se refiere a la utilidad de los compuestos tal como se han definido
anteriormente para la preparación de medicamentos para el
tratamiento o prevención de enfermedades que están asociadas con
cisteín proteasas tales como osteoporosis, osteoartritis, artritis
reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, aterosclerosis,
infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable,
ataque cardíaco, ruptura de la placa ateroesclerótica, ataques
isquémicos transitorios, amaurosis fugax, enfermedad oclusiva
arterial periférica, restenosis tras angioplastia y deposición,
formación de aneurisma aortica abdominal, inflamación, enfermedades
autoimmunes, malaria, citopatía del tejido del fundus ocular y
enfermedades respiratorias. En una realización preferida, la
invención se refiere al uso de compuestos tal como se han descrito
anteriormente para la preparación de medicamentos para el
tratamiento o prevención de osteoporosis, angina de pecho inestable
o ruptura de la placa ateroesclerótica. Tales medicamentos
comprenden un compuesto tal como se ha descrito anteriormente.
Una realización adicional de la invención se
refiere a un método para el tratamiento preventivo y/o terapéutico
de trastornos en que la catepsina K juego un papel patológico
significante tal como en osteoporosis, osteoartritis, artritis
reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, aterosclerosis,
infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable,
ataque cardíaco, ruptura de la placa ateroesclerótica, ataques
isquémicos transitorios, amaurosis fugax, enfermedad oclusiva
arterial periférica, restenosis tras angioplastia y deposición,
formación de aneurisma aortica abdominal, inflamación, enfermedades
autoimmunes, malaria, citopatía del tejido del fundus ocular y
enfermedades respiratorias, cuyo método comprende la administración
de un compuesto tal como se ha definido anteriormente a un ser
humano estando o un animal. Una realización preferida de la
invención se refiere a un método para el tratamiento preventivo y/o
terapéutico de osteoporosis, angina de pecho inestable o ruptura de
placa ateroesclerótica, cuyo método comprende la administración de
un compuesto tal como se ha definido anteriormente a un ser humano
estando o un animal.
La invención además se refiere a procesos para la
elaboración de compuestos de fórmula general (I) cuyo proceso
comprende
a) reacción de un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y n tienen el significado dado
anteriormente.
o
\newpage
b) reacción de un compuesto de fórmula (IV)
con un compuesto de fórmula (V) o
(VI)
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{a} R^{b} y n tienen el significado dado
anteriormente.
La invención también se refiere a un proceso tal
como se ha descrito anteriormente, cuyo proceso comprende la
preparación de sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables. La
formación de las sales y/o ésteres se puede llevar a cabo en
diferentes estados de la reacción, p.e. con el compuesto de fórmula
(I) o con los materiales de partida correspondientes.
La reacción de un compuesto de fórmula (II) con
un compuesto de fórmula (III) se puede realizar mediante métodos
conocidos por aquellos entendidos en el campo. La reacción se puede
llevar a cabo convenientemente por disolución del compuesto (II),
compuesto (III), tetra fluoroborato de
TPTU(O-1,2-dihidro-2-oxo-1-piridilo)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
y una base de Hünigs (N-etildiisopropilamina) en
MeCN y agitando la mezcla a temperatura ambiente durante de 6 a 16
horas. La mezcla de reacción se concentró y el producto se pudo
obtener por métodos bien conocidos por aquellos entendidos en el
campo, p.e. por extracción y cromatografía en columna. De otro modo,
un compuesto de fórmula (II) se puede disolver en CH_{2}Cl_{2} y
reaccionar durante 6-16 horas a temperatura ambiente
con un compuesto de fórmula (III) en la presencia de
N-metilmorfolina, HOBT y EDCI. El producto se puede
aislar por métodos conocidos de por sí, p.e. extracción y HPLC.
La reacción de un compuesto de fórmula (IV) con
un compuesto de fórmula (V) ó (VI) se lleva a cabo convenientemente
por preparación de una solución del compuesto (IV) en
CH_{2}Cl_{2} y añadiendo una solución del compuesto (V) ó (VI)
en CH_{2}Cl_{2}. A esta mezcla, se añadió trietilamina y después
se agitó 6-16 horas a temperatura ambiente,
transcurrido este tiempo se añadió ácido fórmico. El producto se
pudo aislar y purificar por métodos conocidos de por sí, p.e. por
evaporación del solvente y HPLC.
De modo que para preparar ésteres y/o sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I), es
posible preparar los ésteres y/o sales correspondientes partiendo de
compuestos de fórmula (I). También es posible, formar los ésteres
y/o sales en un estado temprano, p.e. para formar las/los
correspondientes sales y/o ésteres de los correspondientes
materiales de partida. Los métodos para preparar sales y/o ésteres
farmacéuticamente aceptables tal como se han definido son conocidos
en el campo.
Los compuestos de fórmula (II) se preparan por
métodos conocidos por aquellos entendidos en el tema.
Convenientemente, el aminoácido correspondiente está unido al
sustituyente deseado R^{1} de manera análoga a los métodos
descritos en los ejemplos. El compuesto resultante (II) se aisla por
métodos conocidos de por sí, p.e. por extracción y evaporación del
solvente.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden obtener
convenientemente por adición de una solución del aldehido
correspondiente en CH_{2}Cl_{2} a una solución de NH_{4}Cl y
NaCN en H_{2}O y MeOH a 0ºC. La mezcla se agita y se deja
atemperar a temperatura ambiente. Después de la adición de una
solución de NH_{3} y completar la reacción se aisló el compuesto
resultante de fórmula (III) y se purificó por métodos conocidos por
aquel entendido en el tema, p.e. por extracción. El hidrocloruro
correspondiente se puede preparar mediante métodos conocidos de por
sí.
Los compuestos quirales de fórmula (III) se
pueden obtener convenientemente por adición de bicarbonato de amonio
a una mezcla de anhidro (preparada a partir del aminoácido protegido
t-BOC apropiado y bicarbonato de
di-terc-butilo) a 15ºC. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1-5
h. Después de acabar la reacción, se aisló la amida de aminoácido
protegido t-BOC correspondiente y se purificó por
métodos conocidos por aquellos entendidos en el tema, p.e. por
extracción. La amida de aminoácido protegida en Boc y trietilamina
se disolvieron en THF y anhídrido de ácido trifluoroacético a 0ºC.
La mezcla se agitó durante 2 h a -10ºC. Después del aislamiento y
purificación del producto intermediario resultante, p.e. por
evaporación del solvente y cromatografía flash, el grupo protector
t-BOC se pudo escindir con HCl en ácido acético para
obtener el compuesto deseado de fórmula (III).
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden obtener
por reacción del correspondiente aminoácido protegido
t-BOC con un compuesto de fórmula (III) de forma
análoga al método descrito anteriormente. Después del aislamiento y
purificación del producto intermediario resultante, p.e. por
evaporación del solvente y cromatografía flash, el grupo protector
t-BOC se pudo escindir con ácido
trifluoro-acético para obtener el compuesto deseado
de fórmula (IV) con ácido trifluoro-acético.
Los compuestos de fórmula (V) y (VI) están además
disponibles comercialmente o se pueden obtener por métodos conocidos
en el campo.
El siguiente esquema (corresponde al método G en
la sección de experimentos) muestra otra posibilidad para preparar
compuestos de la presente invención por síntesis en fase sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 1 eq de glicina enlazada a resina Rink (ver
Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787) en DMF se añade 1 eq
del educto 1 (un derivado de ácido ciclohexancarboxílico), EDCI,
HOBT, y NMM (N-metilmorfolina). La reacción se agita
durante toda la noche a TA. El solvente se elimina y la resina se
lava con diclorometano, metanol, y otra vez con diclorometano. La
resina se suspende entonces en DMF y se añade piperidina 20%.
Pasados 30 minutos de tiempo de reacción a TA, el solvente se
elimina por filtración. La resina se lava con diclorometano,
metanol, y otra vez con diclorometano. La resina se suspende de
nuevo en DMF y se añaden 3 eq. del correspondiente carbonato de
succinimidilo (educto 2). La reacción se agita durante toda la noche
a TA. La resina entonces se filtra y se lava con diclorometano,
metanol, y otra vez con diclorometano. La resina se suspende en una
solución 10% de ácido trifluoroacético en diclorometano. Pasados 30
minutos de tiempo de reacción a temperatura ambiente, la resina se
filtra y se lava con diclorometano. El filtrado se concentra a
sequedad para obtener la amida. La amida se somete a deshidratación
usando el reactivo de Burgess (hidróxido de
metoxicarbonilsulfamoil-trietilamonio, ver Burgess,
E.M. Atkins, G.M. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4744). La amida
se diluye en diclorometano o en el caso trans en
1,4-dioxano. Se añade 1 eq. de reactivo de Burgess y
la reacción se agita durante 2 h a TA, después del cual se añade un
segundo eq. de Burgess y la reacción se agita durante 2 h. más. La
mezcla de reacción bruta se evapora a sequedad y se diluye en
acetato de etilo. El compuesto deseado se aisla y se purifica por
métodos conocidos por las personas entendidas en el campo, p.e. por
extracción y HPLC
preparativa.
preparativa.
El siguiente esquema de reacción (corresponde al
método H en la sección de experimentos) muestra otra posibilidad
para preparar compuestos de la presente invención por síntesis en
fase sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 1 eq de glicina enlazada en resina Rink (ver
Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787) en DMF se añade 1 eq.
del educto 1 (un derivado del ácido ciclohexancarboxílico), EDCl,
HOBT, y NMM. La reacción se agita durante toda la noche a TA. El
solvente se elimina y la resina se lava con diclorometano, metanol,
y otra vez con diclorometano. La resina se suspende en DMF y se
añade piperidina 20%. Pasados 30 minutos de tiempo de reacción a TA,
el solvente se eliminó por filtración. La resina se lavó con
diclorometano, con metanol, y otra vez con diclorometano. La resina
se suspende de nuevo en DMF y se añade 3 eq. del correspondiente
ácido carboxílico (educto 2), siguiendo con EDCl, HOBT, y NMM. La
reacción se agita durante toda la noche a TA. La resina se filtra y
se lava con diclorometano, metanol, y otra vez con diclorometano. La
resina se suspende en una solución al 10% de ácido trifluoroacético
en diclorometano. Después de 30 minutos de tiempo de reacción a TA,
la resina se filtra y se lava con diclorometano. El filtrado se
concentra a sequedad para obtener la amida. La amida se somete a
deshidratación usando el reactivo de Burgess (hidróxido de
metoxicarbonilsulfamoil-trietilamonio, ver Burgess,
E.M. Atkins, G.M. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4744). La amida
se diluye en diclorometano o en el caso trans con
1,4-dioxano. Se añade 1 eq. de Burgess y la reacción
se mezcla durante 2 h a TA, después de lo cual se añade un segundo
eq. de Burgess y la reacción se agita durante 2 horas más. La mezcla
de reacción en bruto se evapora a sequedad y se diluye en acetato de
etilo. El compuesto deseado se aisló y purificó por métodos
conocidos por aquellos entendidos en el tema, p.e. por extracción y
por HPLC preparativa.
Todos los eductos usados para preparar los
compuestos por síntesis en fase sólida están además disponibles
comercialmente o se pueden obtener por métodos conocidos en el campo
o por métodos descritos aquí.
El siguiente esquema (corresponde a los métodos I
y F en la sección de experimentos) muestra otra posibilidad para
preparar compuestos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
I) HOBT se añade a una solución del ácido en DMF.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se añade;
la sal de ácido acético de la
(1-ciano-1-ciclopropil-metil)-amida
del ácido
2-amino-ciclohexancarboxílico, EDCl
y NMM (N-metilmorfolina). La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante toda la noche y se concentra. El
compuesto deseado se aisla y purifica por métodos conocidos por
aquellos entendidos en el tema, p.e. por extracción y TLC
preparativa.
F) DIPEA (diisopropiletilamina) se añade a una
solución de la sal de ácido acético de la
(1-ciano-1-ciclopropil-metil)-amida
del ácido 2-aminociclohexancarboxílico en
CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante
45 minutos. Se añade el cloruro de ácido y la mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente bajo N_{2} durante toda la noche. El
compuesto deseado se aisla y purifica por métodos conocidos por
aquellos entendidos en el tema, p.e. por extracción y TLC
preparativa (PathF).
Las formas aisladas cis y trans del producto se
obtienen partiendo del correspondiente derivado de ciclohexano en
forma cis o trans.
La presente invención se refiere a todos los
compuestos de fórmula (I), tal como se preparan por cualquiera de
los procesos descritos antes.
La invención también se refiere a compuestos de
fórmula (IV)
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y n son tal como se han definido
antes.
La actividad inhibitoria de los compuestos frente
a la catepsina K, S, L y B se probó a temperatura ambiente en placas
de poliestireno blanco opaco de 96-pocillos
(Costar). La actividad inhibitoria de la catepsina K se probó tal
como sigue a continuación:
Se diluyeron 5 \mul de un inhibidor en 5 mM de
fosfato sódico, NaCl 15 mM pH 7,4 conteniendo DMSO 1% (concentración
final: 10-0,0001 \muM) se preincubaron durante 10
min con 35 \mul de catepsina K recombinante humana (concentración
final: 1 nM) se diluyó en tampón del ensayo (acetato sódico 100 mM
pH 5,5 conteniendo EDTA 5 mM y cisteína 20 mM). Después de añadir 10
\mul del sustrato fluorogénico
Z-Leu-Arg-MCA
diluida en tampón del ensayo (concentración final: 5 mM), hubo un
incremento de fluorescencia (excitación a 390 nm y emisión a 460 nm)
se mesuró durante 7,5 min cada 45 segundos. La velocidad inicial
(RFU/min) se derivó del ajuste lineal de los 11 puntos de
lectura.
La actividad inhibitoria de la catepsina B se
ensayo en las mismas condiciones que la actividad inhibitoria de la
catepsina K usando catepsina B de hígado humano (Calbiochem) a una
concentración final de 1 nM.
La actividad inhibitoria de la catepsina L se
ensayó en las mismas condiciones que la actividad inhibitoria de la
catepsina K usando catepsina L de hígado humano (Calbiochem) a una
concentración final de 3 nM.
La actividad inhibitoria de la catepsina S se
ensayó en las mismas condiciones que la actividad inhibitoria de la
catepsina K, excepto que el tampón fue fosfato de potasio 100 mM,
EDTA 5 mM, DTT 5 mM (añadido en freso), Triton X-100
0,01%, pH 6,5 y el sustrato fluorogénico fue
Z-Val-Val-Arg-MCA
(Bachem) (concentración final: 20 \muM). La catepsina S
recombinante humana (Wiederanders et al., Eur. J.
Biochem. 1997,250,745-750) se usó en una
concentración final de 0,5 nM.
Los resultados se dieron en forma de valores
IC_{50} que denota la concentración de inhibidor a la que la
actividad enzimática está inhibida en un 50%. Los valores IC_{50}
se determinaron mediante una recta de regresión lineal a partir de
una gráfica logit-log.
Ejemplo | Catepsina K | Catepsina S | Catepsina L | Catepsina B |
IC_{50} (\muMol/l) | IC_{50} (\muMol/l) | IC_{50} (\muMol/l) | IC_{50} (\muMol/l) | |
8,1 | 0,005 | >10 | 4,7 | 4,6 |
8,2 | 0,016 | 0,64 | 1,2 | 0,095 |
8,15 | 0,016 | 1,26 | 0,58 | 0,44 |
8,12 | 1,029 | 2,61 | 1,38 | 0,64 |
8,7 | 1,027 | >10 | 4,69 | 1,38 |
Se puede apreciar que los compuestos de fórmula
general (I) en esta invención se pueden derivar en los grupos
funcionales para proporcionar derivados que son capaces de
reconvertirse en los compuestos originales in vivo.
Tal como se mencionó anteriormente, los
medicamentos que contienen un compuesto de fórmula (I) también son
objeto de la presente invención, como lo es el proceso para la
elaboración de tales medicamentos, cuyo proceso comprende llevar uno
o más compuestos de fórmula (I) y, si se desea, una o más de otras
sustancias apreciadas terapéuticamente en una forma galénica de
administración.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras o
blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración
también puede ser rectal, por ejemplo usando supositorios;
localmente o percutaneamente, por ejemplo usando pomadas, cremas,
geles o soluciones; o parenteralmente, p.e. por inyección
intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o transdérmica,
usando por ejemplo soluciones inyectables. Además, la administración
se puede realizar sublingualmente o como preparaciones
oftalmológicas o como un aerosol, por ejemplo en forma de un
espray.
espray.
Para la preparación de comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas o cápsulas de gelatina duras los compuestos de
la presente invención se pueden mezclar con excipientes orgánicos o
inorgánicos farmacéuticamente inertes. Ejemplos de excipientes
apropiados para comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina duras
son lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco o ácido
esteárico o sales del mismo.
Excipientes para usar con las cápsulas de
gelatina blandas son por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semi-sólidos o líquidos etc.; de acuerdo
con la naturaleza de los ingredientes activos se puede dar el caso
de que no sean necesarios los excipientes para las cápsulas de
gelatina blandas.
Para la preparación de soluciones y jarabes, los
excipientes que se pueden usar incluyen por ejemplo agua, polioles,
sacarosa, azúcar invertido y glucosa.
Para soluciones inyectables, los excipientes que
se pueden usar incluyen por ejemplo agua, alcoholes, polioles,
glicerina, y aceites vegetales.
Para supositorios, y aplicación local o
percutánea, los excipientes que se pueden usar incluyen por ejemplo
aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles
semi-sólidos o líquidos.
Las composiciones farmacéuticas también podrán
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
recubridores o antioxidantes. Tal como se menciona antes, también
pueden contener otros agentes apreciados terapéuticamente.
Es un requisito que todos los adyuvantes usados
en la elaboración de las preparaciones no sean tóxicos.
La forma de administración intravenosa,
intramuscular u oral es la forma preferida de uso. Las dosis en que
los compuestos de fórmula (I) se administran en cantidades efectivas
dependen de la naturaleza del ingrediente activo específico, la edad
y los requerimientos del paciente y el modo de aplicación. En
general, las dosis diarias de alrededor 1 mg-1000
mg, preferiblemente 5 mg-500 mg, por día son las que
se tienen en consideración.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar las
realizaciones preferidas de la presente invención pero no intentan
limitar la envergadura y el alcance de ésta.
Los materiales de partida correspondientes están
disponibles comercialmente o se pueden obtener por métodos conocidos
en el campo (p.e. de: DE 26 24 290; WO 98/0354; Chem. Pharm. Bull.,
38(2), 350-354 (1990), Chiral Synthon
obtenida con esterasa de hígado de cerdo: Introduction of Chiral
Centers into Ciclohexene Skeleton; J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1,
1411-1415 (1994), Asymmetric Synthesis of
(-)-(lR,2S)-Cispentacin & Related cis- &
trans-2-Amino Ciclopentane- &
Ciclohexane- 1-carboxylic Acids) o se puede obtener
por métodos análogos a los métodos descritos antes:
Se disuelven NH_{4}Cl (2,14 g, 40 mmol) y NaCN
(1,96 g, 40 mmol) en 20 ml de H_{2}O y 20 ml de MeOH y se enfría a
0ºC. Se añade gota a gota una solución de
3-bromobenzaldehido (4,68 ml, 40 mmol) en 15 ml de
CH_{2}Cl_{2} y 15 de MeOH durante 30 min. La mezcla se deja
atemperar a TA y se agita durante 0,5 h. Se añade una solución de
NH_{3} (25% en H_{2}O) (6 ml, 80 mmol). La mezcla se agita
durante 16 h a TA. Los solventes orgánicos se evaporan y se añade
H_{2}O (5 a 10 ml). La fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2}
(2 x 50 ml) y finalmente se lava con H_{2}O (20 ml) y salmuera (20
ml), se seca con Na_{2}SO_{4} y se evapora. El residuo aceitoso
se disuelve en 75 ml de éter. Mientras se mezcla enérgicamente se
añade gota a gota una solución 4M de HCl en dioxano. Un sólido
precipita y se filtra y se seca. Para volverlo a cristalizar el
sólido se disuelve en MeOH, la menor cantidad posible (no
calentar!). Después, mientras se agita, se añade éter hasta que la
precipitación finalice. El precipitado se seca y se filtra al
vacío.
Obtenido: 40% MS: 229 (MNH4+)
Se añade 0,628 g (7,95 mmol, 1 eq) de bicarbonato
de amonio a la mezcla de anhídrido (preparado por 7,95 mmol de
(S)-BOC-fenil glicina y 10,4 mmol de
di-terc-butil dicarbonato en 40 ml
de dioxano y 2,39 mmol de piridina) a 15ºC. La mezcla se agita
durante 8 h a esta temperatura y se concentra. El residuo se
disuelve en 20 ml de acetato de etilo, se lava con bicarbonato
sódico saturado, HCl 2N, salmuera, se seca con sulfato sódico y se
evapora.
Obtenido: 92%, MS: 251 (MH+),
[\alpha]^{25}_{D}= -120,4 (1,00, EtOH).
El éster terc-butílico del ácido
(R)-(carbamoil-fenil-metil)-carbámico
se prepara de modo análogo al éster terc-butílico
del ácido
(S)-(carbamoil-fenil-metil)-carbámico.
El éster terc-butílico del ácido
(S)-(carbamoil-fenil-metil)-carbámico
(1,8 g, 7,19 mmol) y trietilamina (2,2 ml, 15,8 mmol) se disuelven
en THF (40 ml) a -10ºC. Transcurridos 30 min se añade ácido
trifluoroacético anhídrido (1,1 ml, 7,91 mmol). La mezcla se agita a
-10ºC durante 2h y se evapora. Se añade diclorometano y agua. La
fase orgánica se separa, se seca con sulfato sódico y se evapora. El
producto bruto se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetato
de etilo/hexano=4:1, R_{f} = 0,5).
Obtenido: 81%, MS:
231(M-H)^{-},
[\alpha]^{25}_{D}= +4,1 (1,00, EtOH).
El éster terc-butílico del ácido
(R)-(ciano-fenil-metil)-carbámico
se prepara de forma análoga al éster terc-butílico
del ácido
(S)-(ciano-fenil-metil)-carbámico.
El éster terc-butílico del ácido
(S)-(ciano-fenil-metil)-carbámico
(0,5 g, 2,15 mmol) se disuelve en 5 ml de HCl/abs. AcOH (10%). La
mezcla se agita a TA durante 2 h y se evapora. El producto se lava
con éter dietílico al vacío.
Obtenido: 98%, MS:192 (M+Na)^{+},
[\alpha]^{25}_{D}= +38,6 (1,00, agua).
El hidrocloruro de
(R)-amino-fenil-acetonitrilo
se prepara de forma análoga al hidrocloruro de
(S)-amino-fenil-acetonitrilo.
Una solución de 0,7 mmol de ácido
cis-2-benciloxicarbonilamino-ciclohexancarboxílico
(educto 1), 5,2 mmol de N-metilmorfolina, 0,15 mmol
de HOBT y 1,78 mmol de EDCl en 12 ml CH_{2}Cl_{2} se añade a
0,97 mmol de
amino-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetonitrilo;
hidrocloruro (educto 2). Después de agitar durante toda la noche la
mezcla de reacción se extrae con 10 ml de HCl 1N y el
CH_{2}Cl_{2} se evapora. El compuesto se purifica por HPLC:
columna: HP-CombiHT
XDB-C18, 21,2 mml.D. x 50 mm, Series No DN 1020
método: | Flujo: 40 ml/min |
0 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
0,2 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
3,5 min | 5% agua, 95% acetonitrilo |
4,7 min | 5% agua, 95% acetonitrilo |
4,8 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
4,9 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
máquina: Sistema Prep HPLC Dynamax Modelo
SD-1, UV-1.
Obtenido: 59%, MS: 452(MH+).
Una solución de 0,18 mmol de ácido
(1S,2R)-2-benciloxicarbonilamino-ciclohexancarboxílico
(educto 1), 0,72 mmol de N-etildiisopropilamina y
0,18 mmol de TPTU en 10 ml de acetonitrilo se añade a 0,18 mmol de
hidrocloruro de
amino-fenil-acetonitrilo (educto 2).
Después de agitar durante toda la noche, el solvente se evapora. El
residuo se diluye en acetato de etilo, se extrae con una solución de
hidrogenocarbonato sódico (3x) y salmuera. La solución se seca con
sulfato sódico y se evapora. El compuesto se purifica por
cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/hexano
7:3).
Obtenido: 83%, MS:
390(M-H).
El ácido
trans-2-aminociclohexancarboxílico
(0,150 g, 1,05 mmol) se disuelve en 1,5 ml de agua y se añade NaOH
(0,09 g, 2,25 mmol) en 1,5 ml de agua a 0ºC. Se añade cloruro de
4-clorobencensulfonilo (0,243 g, 1,15 mmol) en 1,5
ml de tolueno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente
durante 16 horas. La capa del tolueno se separa y la fase acuosa se
lava dos veces con tolueno. Las capas de tolueno se descartan. Se
añade acetato de etilo a la fase acuosa (15ml) y HCl 2M hasta
pH<7. Las dos fases se separan y la fase acuosa se extrae con
acetato de etilo (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se
lavan con salmuera (20 ml), se secan con MgSO_{4} y se elimina el
acetato de etilo bajo presión reducida dejando un sólido blanco que
se disuelve en tolueno (2 x 10 ml) y se concentra. El producto se
seca al vacío.
Obtenido: 70%, MS:
316(M-H).
El ácido
trans-2-(4-cloro-bencensulfonilamino)-ciclohexancarboxílico
(0,095 g, 0,3 mmol) se disuelve en CH_{3}CN. Se añade
tetrafluoroborato de
O-1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TPTU, 90,2 mg, 0,3 mmol), N-etildiisopropilamina
(DIPEA, 0,208 ml, 1,21 mmol). Se añade
amino-(3-hidroxi-fenil)-acetonitrilo
en CH_{3}CN (1,5 ml). La mezcla se agita a TA durante 16 horas. La
solución se filtra y se concentra. El residuo se disuelve en
CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y se extrae con NH_{4}Cl (2 x 10 ml). Las
fase acuosas se extraen con CH_{2}Cl_{2} (2 x 15 ml). Las capas
de CH_{2}Cl_{2} recogidas se secan con MgSO_{4} y se evaporan.
El sólido se purifica por HPLC preparativa.
columna: YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50*20 mml.D;
S-5um, 120A
\newpage
método: | Flujo: 40 ml/min |
0 min | 90% agua, 10% acetonitrilo |
0,1L | 90% agua, 10% acetonitrilo |
3,5 min | 5% agua, 95% acetonitrilo |
5,5 min | 5% agua, 95% acetonitrilo |
5,7 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
5,8 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
máquina: Sistema Prep HPLC Dynamax Modelo
SD-1, UV-1.
Obtenido: 26%, MS: 470(MNa+).
A una solución de
tiofen-2-il-metanol
(0,412 g, 3,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se añade piridina
(0,291 ml, 3,6 mmol) y 4-nitrofenilcloroformiato
(0,728 g, 3,6 mmol) a 0ºC. Después de agitar durante toda la noche,
la mezcla de reacción se extrae con NH_{4}Cl (5 ml) y el
CH_{2}Cl_{2} se evapora proporcionando un sólido blanco que se
usa sin necesidad de purificación.
A una solución de ácido
trans-2-amino-1-ciclohexancarboxílico
(100 mg, 0,7 mmol) en 1 mL de agua se añade Na_{2}CO_{3} 2M
acuoso hasta pH= 9-10 (2 mL). Se añade una solución
de éster tiofen-2-ilmetílico del
éster 4-nitro-fenílico del ácido
carbónico (195 mg, 0,7 mmol) en THF (1 mL) a 0ºC y, después de 10
minutos, se añade 1 ml de Na_{2}CO_{3} 2M a la reacción. La
mezcla se deja atemperar a TA y se agita enérgicamente durante toda
la noche. La mezcla de reacción se diluye con HCl 0,5 N hasta pH=
4-3 y la fase acuosa se extrae tres veces con
CH_{2}C1_{2} (10 ml). Las fases orgánicas se juntan, se secan
(MgSO_{4}), y se concentran bajo presión reducida. El producto
resultante se usa en el próximo paso sin necesidad de
purificación.
Obtenido: 68% MS:
282(M-H).
El éster
tiofen-2-ilmetílico del ácido
trans-(2-[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico
(0,094 g, 0,33 mmol) se disuelve en DMF (1 ml). Se añade tetrafluoroborato de O-1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TPTU, 0,099 mg, 0,33 mmol) y N-etildiisopropilamina (DIPEA, 0,228 ml, 1,32 mmol). Se añade amino-(3-hidroxi-fenil)-acetonitrilo en DMF (1,5 ml) y la mezcla se agita durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción se filtra y el producto se obtiene por HPLC.
(0,094 g, 0,33 mmol) se disuelve en DMF (1 ml). Se añade tetrafluoroborato de O-1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TPTU, 0,099 mg, 0,33 mmol) y N-etildiisopropilamina (DIPEA, 0,228 ml, 1,32 mmol). Se añade amino-(3-hidroxi-fenil)-acetonitrilo en DMF (1,5 ml) y la mezcla se agita durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción se filtra y el producto se obtiene por HPLC.
columna: YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50*20 mml.D;
S-5um, 120A
Método: | Flujo: 40 ml/min |
0 min | 90% agua, 10% acetonitrilo |
0,1 L | 90% agua, 10% acetonitrilo |
3,5 min | 5% agua, 95% acetonitrilo |
5,5 min | 5% agua, 95% acetonitrilo |
5,7 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
5,8 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
máquina: Sistema Prep HPLC Dynamax Modelo
SD-1, W-1.
Obtenido: 24%, MS: 436(MNa+).
\newpage
A una solución de 15,7 mmol de ácido
2-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexancarboxílico,
17,2 mmol de
(R,S)-amino-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetonitrilo;
hidrocloruro, 1,57 mmol de HOBT y 18,8 mmol de EDCl en 150 ml de
CH_{2}Cl_{2} se añade 109,7 mmol de
N-metilmorfolina. Después de agitar durante toda la
noche a TA, la mezcla de reacción se extrae con 150 ml de KHSO_{4}
10% y 150 ml de NaHCO_{3} saturado, se seca con MgSO_{4}, se
evapora y se purifica por cromatografía flash (4 cm de Glassfrit, 2
cm de gel de sílice 0,04-0,063, eluyente 400 ml de
CH_{2}Cl_{2}). La escisión de BOC se lleva a cabo con 17 ml de
TFA en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} en 4 horas a TA. La evaporación
proporciona un aceite marrón que se usa sin necesidad de
purificación.
A una solución de 0,17 mmol de
[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
cis-2-amino-ciclohexancarboxílico;
compuesto con ácido trifluoroacético (educto 1) en 3 ml de
CH_{2}Cl_{2} se añade una solución de 0,187 mmol de cloruro de
trans-Cinnamoilo (educto 2) en 1 ml de
CH_{2}Cl_{2}. A esta mezcla se añade 0,36 mmol de trietilamina.
Después de agitar durante toda la noche a TA, se añade ácido
fórmico, el CH_{2}Cl_{2} se evapora y el compuesto se purifica
por HPLC:
columna: HP-CombiHT
XDB-C18, 21,2 mml.D. x 50 mm, Series No DN 1020
Método: | Flujo: 40 ml/min |
0 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
0,2 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
3,5 min | 5% agua, 95% acetonitrilo |
4,7 min | 5% agua, 95% acetonitrilo |
4,8 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
4,9 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
máquina: Sistema Prep HPLC Dynamax Modelo
SD-1, UV-1.
Obtenido: 19%, MS:448 (MH+).
La mayoría de los compuestos adicionales de
fórmula general (I) se han preparado. La siguiente tabla muestra una
visión en conjunto de los productos, los eductos y el método usado
para la preparación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se usaron los siguientes métodos:
Método
A
Una solución de 1 eq. de ácido
cis-2-benciloxicarbonilamino-ciclohexancarboxílico,
7 eq de N-metilmorfolina, 0,2 eq de HOBT y 2,4 eq de
EDCl en 7 ml de CH_{2}Cl_{2} se añade a 1,1-1,3
eq de aminonitrilo-HCl. Después de agitar durante
toda la noche, la mezcla de reacción se extrae con HCl 1N y se
evapora el CH_{2}Cl_{2}. Los compuestos se purifican por
HPLC:
columna: HP-CombiHT
XDB-C18, 21,2 mml.D. x 50 mm, Nº de serie DN
1020
método: | Flujo: 40 ml/min |
0 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
0,2 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
3,5 min | 5% agua, 95% acetonitrilo |
4,7 min | 5% agua, 95% acetonitrilo |
4,8 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
4,9 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
máquina: Sistema Prep HPLC Dynamax Model
SD-1, UV-1.
Método
A-2
Se disuelven el aminoácido protegido, el
aminonitrilo, TPTU (Tetrafluoroborato de
O-1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio)
y una base de Hunigs (N-etildiisopropilamina) en
MeCN. La mezcla se agita a TA durante 6-16 h. La
solución se concentra y el residuo se disuelve en acetato de etilo y
se extrae con H_{2}O. Las capas acuosas se extraen con acetato de
etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas se lavan con
NaHCO_{3}, salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4} y se evaporan.
El producto bruto se purifica por cromatografía en columna.
Obtenido 60-90%.
Método
B
La mezcla bruta de
aminoácido-amida-trifluoroacetato
(educto 1) + a.Carbonilcloruro (educto 2) o b.sulfonilcloruro
(educto 2) + trietilamina
Se añade a una solución de 1 eq de amida del
ácido 2-amino-ciclohexancarboxílico;
compuesto con ácido trifluoroacético (educto 1) en CH_{2}Cl_{2}
una solución de 1,1 eq. de carbonilcloruro (educto 2) o
sulfonilcloruro (educto 2) o isotiocianato (educto 2) en
CH_{2}Cl_{2}. A esta mezcla se añade 2,1 eq. de trietilamina.
Después de agitar durante toda la noche a TA se añade ácido fórmico,
el CH_{2}Cl_{2} se evapora y el compuesto se purifica por
HPLC:
columna: HP-CombiHT
XDB-C18, 21,2 mml.D. x 50 mm, Nº de serie DN
1020
método: | Flujo: 40 ml/min |
0 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
0,2 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
3,5 min | 5% agua, 95% acetonitrilo |
4,7 min | 5% agua, 95% acetonitrilo |
4,8 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
4,9 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
máquina: Sistema Prep HPLC Dynamax Modelo
SD-1, UV-1.
Método
C
El ácido
trans-ciclohexancarboxílico (educto 1, 1 equiv) se
disuelve en CH_{3}CN (0,2M). Se añade a la solución a TA una
solución de TPTU (1 equiv), DIPEA (4 equiv) en CH_{3}CN seco
(0,2M). El
amino-(3-hidroxi-fenil)-acetonitrilo
(educto 2, 1 equiv) se disuelve en CH_{3}CN (0,2M) y la mezcla se
agita durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtra y se
concentra. El residuo se disuelve en 1 mL de CH_{3}CN y se
purifica por HPLC.
columna: YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50*20 mml.D;
S-Sum, 120A.
método: | Flujo: 40 ml/min |
0 min | 90% agua, 10% acetonitrilo |
0,1 L | 90% agua, 10% acetonitrilo |
3,5 min | 5% agua, 95% acetonitrilo |
5,5 min | 5% agua, 95% acetonitrilo |
5,7 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
5,8 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
máquina: Sistema Prep HPLC Dynamax Modelo
SD-1, UV-1.
Método
D
La reacción se puede llevar a cabo
convenientemente por disolución del ácido
trans-amino-carboniloxi-ciclohexancarboxílico
(educto 1) en DMF y adición de TPTU (1 equiv), una base de Hunigs (4
equiv), el
2-Amino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetonitrilo
(educto 2, 1 equiv) en DMF y agitar la mezcla a temperatura ambiente
durante 16 horas. La mezcla de reacción se puede filtrar y el
producto se puede obtener por HPLC.
columna: YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50*20 mml.D;
S-Sum, 120A
método: | Flujo: 40 ml/min |
0 min | 90% agua, 10% acetonitrilo |
0,1 L | 90% agua, 10% acetonitrilo |
3,5 min | 5% agua, 95% acetonitrilo |
5,5 min | 5% agua, 95% acetonitrilo |
5,7 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
5,8 min | 80% agua, 20% acetonitrilo |
máquina: Sistema Prep HPLC Dynamax Modelo
SD-1, UV-1.
De forma conveniente, el ácido
trans-aminocarboniloxi-ciclohexancarboxílico
(educto 1) se obtiene por adición de carbonato mezclado en THF
(preparado a partir del correspondiente alcohol,
4-nitrofenilcloroformiato y piridina en
CH_{2}Cl_{2}) al aminoácido correspondiente disuelto en
NaHCO_{3} acuoso al 10%. La mezcla de reacción se agita
enérgicamente a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de
completar la reacción, el compuesto resultante se aisla por métodos
conocidos por aquellos entendidos en el tema, p.e. extracción.
Método
E
Una solución de ácido
2-fenilamino-ciclohexancarboxílico
(educto 1, 1 eq), 3 eq de N-etildiisopropilamina y 1
eq de TPTU en acetonitrilo se añade a 1 eq de hidrocloruro de
amino-fenil-acetonitrilo (educto 2).
Después de agitar durante toda la noche, el solvente se evapora. El
residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava con una solución de
hidrogencarbonato sódico (3x) y salmuera. La solución se seca con
sulfato sódico y se evapora. El compuesto se purifica por
cromatografía flash (gel de sílice).
Método
F
DIPEA (diisopropiletilamina) (3 equivalentes) se
añade a una solución de la sal del ácido acético de la
(1-ciano-1-ciclopropil-metil)-amida
del ácido
2-amino-ciclohexancarboxílico (1
equivalente) en CECIL (anhidro, 5 ml) y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 45 minutos. El cloruro de ácido (1
equivalente) se añade y la mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente bajo N_{2} durante toda la noche. La mezcla de reacción
se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se lava con HCl acuoso 1N y
NaHCO_{3} saturado, se seca con MgSO_{4}, se filtra y se
concentra. El residuo se purifica por TLC preparativa (sílice;
hexano: EtOAc 1:1) para dar el producto en forma de un sólido
blanco. Obtenido: 60-85%.
Método
G
A 1 eq de glicina enlazado en resina Rink en DMF
se añade 3 eq. del Educto 1, 3 eq. de EDCl, 1 eq. de HOBT, y 9 eq.
de NMM. La reacción se agita durante toda la noche a TA. El solvente
se elimina y la resina se lava tres veces con diclorometano, 3 veces
con metanol, y otra vez tres veces con diclorometano. La resina se
suspende en DMF y se añade piperidina 20%. Transcurridos 30 minutos
de tiempo de reacción a TA, el solvente se elimina por filtración.
La resina se lava tres veces con diclorometano, 3 veces con metanol,
y otra vez tres veces con diclorometano. La resina se suspende de
nuevo en DMF y se añade 3 eq. del carbonato de succinimidilo (educto
2). La reacción se agita durante toda la noche a TA. La resina se
filtra y se lava tres veces con diclorometano, 3 veces con metanol,
y otra vez tres veces con diclorometano. La resina se suspende
entonces en un solución al 10% de ácido trifluoroacético en
diclorometano. Transcurridos 30 minutos de tiempo de reacción a
temperatura ambiente, la resina se filtra y se lava una vez con
diclorometano. El filtrado se concentra a la sequedad para obtener
la amida. La amida se somete a deshidratación usando reactivo de
Burgess. La amida se diluye en diclorometano o en el caso trans en
1,4-dioxano. Se añade 1 eq. de Burgess y la reacción
se agita durante 2 h a TA, después de lo cual se añade un segundo
eq. de Burgess y la reacción se agita durante 2 h adicionales. La
mezcla de reacción bruta se evapora a sequedad y se diluye en
acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución al 10%
de bicarbonato, agua, y salmuera. La capa orgánica entonces se seca,
se filtra y se evapora a sequedad. Si la purificación fuera
necesaria, se llevaría a cabo usando HPLC.
Condiciones iniciales de la bomba de HPLC
Shimadzu:
A% | 80,(H_{2}O(0,1 TFA)) |
B% | 20,(CH3CN) |
Flujo (mL/min): | 2,500 |
Tiempo de parada (mins): | 10,0 |
Presión alta (psi): | 4000 |
Presión baja (psi): | 0 |
Temperatura de fijación (C): | 40 |
Temperatura límite (C):45 | 45 |
Tabla de gradiente por tiempo de Shimadzu HPLC
Pump
La tabla de gradiente por tiempo contiene 5
entradas que son:
Tiempo, | A%, | B%, | Flujo, | Curva |
1'00, | 80, | 20, | 2'50, | 6 |
3'00, | 65, | 35, | 2'50, | 6 |
5'00, | 45, | 55, | 2'50, | 6 |
7'00, | 75, | 25, | 2'50, | 6 |
10'00, | 80, | 20, | 2'50, | 6 |
A 1 eq de glicina enlazada en resina Rink en DMF
se añade 3 eq. del Educto 1, 3 eq. de EDCl, 1 eq. de HOBT, y 9 eq.
de NMM. La reacción se agita durante toda la noche a TA. El solvente
se elimina y la resina se lava tres veces con diclorometano, 3 veces
con metanol, y de nuevo tres veces con diclorometano. La resina se
suspende en DMF y se añade piperidina 20%. Después de 30 minutos de
tiempo de reacción a TA, el solvente se elimina por filtración. La
resina se lava tres veces con diclorometano, 3 veces con metanol, y
de nuevo tres veces con diclorometano. La resina se suspende de
nuevo en DMF y se añade 3 eq. del ácido carboxílico (educto 2), a lo
largo de 3 eq. de EDCl, 1 eq. de HOBT, y 9 eq. de NMM. La reacción
se agita durante toda la noche a TA. La resina se filtra y se lava
tres veces con diclorometano, 3 veces con metanol, y otra vez tres
veces con diclorometano. La resina se suspende en una solución al
10% de ácido trifluoroacético en diclorometano. Transcurridos 30
minutos de tiempo de reacción a TA, la resina se filtra y se lava
una vez con diclorometano. El filtrado se concentra a sequedad para
obtener la amida. La amida se somete a deshidratación usando
reactivo de Burgess. La amida se diluye en diclorometano o en el
caso trans en 1,4-dioxano. Se añade 1 eq. de Burgess
y la reacción se agita durante 2 h a TA, después de lo cual se añade
un segundo eq. de Burgess y la reacción se agita durante 2 h
adicionales. La mezcla de reacción bruta se evapora a sequedad y se
diluye en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una
solución al 10% de bicarbonato, agua, y salmuera. La fase orgánica
entonces se seca, se filtra y se evapora a sequedad. Si la
purificación es necesaria, se lleva a cabo usando HPLC.
Método
I
HOBT (2 equivalentes) se añaden a la solución del
ácido (educto 2, 1 equivalente) en DMF (anhidro, 5 ml) y la mezcla
se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade la sal de
ácido acético de la
(1-ciano-1-ciclopropil-metil)-amida
del ácido
2-amino-ciclohexancarboxílico (1
equivalente), EDCl (2 equivalentes) y NMM (6 equivalentes) y la
mezcla se agita a temperatura ambiente bajo N_{2} durante toda la
noche y se concentra. El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2}, se
lava HCl acuoso diluido y NaHCO_{3} saturado, se seca con
MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por TLC
preparativa (sílice; hexano:EtOAc 2:1) para dar el producto en forma
de sólido blanco. Obtenido: 65-85%.
Cloruro sódico (3,5 g, 71,4 mmol) y cloruro de
amonio (3,82 g, 71,4 mmol) se disolvieron en H_{2}O (20 ml) y MeOH
(20 ml) y la solución se enfria a 0ºC. Se añade una solución de
ciclopropancarboxaldehido (5,0 g, 71,3 mmol) en MeOH (15 ml) y
CH_{2}Cl_{2} (15 ml) gota a gota a la mezcla en frío de antes,
durante 20 minutos. La mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos y se
añade hidróxido de amonio (28% NH_{3} en H_{2}O, 8,64 ml, 142,8
mmol). La mezcla de reacción se deja atemperar a temperatura
ambiente durante toda la noche y se concentra. El residuo se
particiona entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se
separa y se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra para dar
un aceite incoloro. Este aceite incoloro se disuelve en Et_{2}O
(50 ml) y se añade lentamente HCl 4N en dioxano. El precipitado
blanco se filtra, se lava con Et_{2}O, y se seca al vacío durante
2 horas para dar el producto en forma de polvo blanco. Obtenido:
7,89 g, 83,9%.
Una solución de ácido
2-Benciloxicarbonil-amino-ciclohexancarboxílico
(1,46 g, 5,26 mmol), hidrocloruro de
2-amino-2-ciclopropil-acetonitrilo
(0,70 g, 5,27 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,89 g,
5,82 mmol) y N-metilmorfolina (1,07 g, 10,58 mmol)
en DMF se enfria a 0ºC y se trata con hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida
(2,02 g, 10,54 mmol). La mezcla de reacción se deja atemperar a
temperatura ambiente durante toda la noche y se concentra. El
residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2}, se lava con HCl acuoso
diuluido y NaHCO_{3} saturado acuoso, se seca con MgSO_{4}, se
filtra y se concentra para dar un aceite marronoso. Este aceite
marrón se purifica mediante cromatografía flash con hexano: EtOAc
6:1 a 3:1 para dar el producto en forma de una espuma blanca.
Obtenido: 1,55 g,
82,8%.
82,8%.
A una solución de éster bencílico del ácido
2-[(1-ciano-1-ciclopropil-metil)-carbamoil]-ciclohexil-carbámico
(0,15 g, 0,42 mmol) en 50 ml de EtOAc con HOAc 1% (v/v) se añade
Pd/C (10%) (0,5 g) cuidadosamente bajo nitrógeno. La mezcla se
desgasifica completamente, antes de la reacción el flasco se llena
con H_{2} a través de un globo. La mezcla de reacción se agita
durante 45 minutos. La TLC muestra que el material de partida había
desaparecido. La mezcla de reacción se filtra a través de celite. El
filtrado se concentra para dar un aceite amarillo. Obtenido: 0,17 g,
100%. Las formas aisladas cis- y trans- del producto se obtuvieron
partiendo de la correspondiente forma cis- o trans- del derivado
ciclohexano.
El ácido cis
beta-aminociclohexancarboxílico (1 g, 7 mmol) se
disuelve en 18 mL de una solución al 10% de NaCO_{3} en agua. Se
añade dioxano (10,5 mL) y la solución se enfría en baño de hielo. Se
añade cloruro de FMOC (1,8 g, 7 mmol) en porciones y se agita
continuadamente durante 4 h en baño de hielo. La mezcla de reacción
se deja atemperar a temperatura ambiente durante toda la noche. La
reacción se trata por adición de agua a homogeneidad. La fase acuosa
se lava con éter dos veces y se acidifica. La capa ácida se extrae
con diclorometano 3 x 100 ml. Las fases orgánicas combinadas se
secan con sulfato sódico y la mezcla de reacción se condensa al
vacío. El material sólido se purifica usando cromatografía flash
1:1:0,16 hexanos: acetato de etilo: ácido acético. Se obtiene una
presencia del 50% de material puro MS 366,2 (M+H).
El ácido
trans-beta-aminociclohexancarboxílico
(1g, 7 mmol) se disuelve en 18 mL de una solución 10% de NaCO_{3}
en agua. Se añade dioxano (10,5 mL) y la solución se enfría en baño
de hielo. Se añade cloruro de FMOC (1,8 g, 7 mmol.) en porciones y
se continua agitando 4 h en baño de hielo. La mezcla de reacción se
deja atemperar a TA durante toda la noche. La reacción se trata por
adición de agua a homogeneidad. La fase acuosa se lava con éter dos
veces y se acidifica. Una vez hecha la acidificación el material
deseado precipita. El precipitado se filtra y se lava y el producto
blanco se usa sin necesidad de purificación.
Los comprimidos que contienen los siguientes
ingredientes se pueden fabricar mediante un método convencional:
Ingredientes | por comprimido |
Compuesto de fórmula I | 10,0-100,0 mg |
Lactosa | 125,0 mg |
Almidón de maíz | 75,0 mg |
Talco | 4,0 mg |
Esteareato de magnesio | 1,0 mg |
Las cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes se pueden preparar por un método convencional:
Ingredientes | Por cápsula |
Compuesto de fórmula I | 25,0 mg |
Lactosa | 150,0 mg |
Almidón de maíz | 20,0 mg |
Talco | 5,0 mg |
Las soluciones inyectables pueden tener la
siguiente composición:
Compuesto de fórmula I | 3,0 mg |
Gelatina | 150,0 mg |
Fenol | 4,7 mg |
Agua para soluciones inyectables | hasta 1,0 ml |
Claims (34)
1. Compuestos de fórmula (I)
en
donde
- R^{1}
- representa hidrógeno, arilo, -CO-R^{a} o -SO_{2}-R^{b}, en donde
- R^{a}
- representa alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo-alcoxilo C_{1}-C_{7}, cicloalquiloxilo, arilo, ariloxilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, aril-alcoxilo C_{1}-C_{7}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{7}, aril-S-alquilo C_{1}-C_{7}, aril-alquenilo C_{1}-C_{7}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7}, o heteroaril-alcoxilo C_{1}-C_{7},
- R^{b}
- representa arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, o heteroarilo
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7}
- R^{3}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7}
- R^{4}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7}
- R^{5}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, o arilo,
- n
- es 1 ó 2,
en
donde
arilo es un grupo de fneilo o naftilo que puede
estar opcionalmente mono- o multi sustituido por alquilo, halógeno,
hidroxilo, nitro, alcoxilo, alquilcarboniloxilo, arilo, ariloxilo o
aril-alcoxilo;
y
heteroarilo es un anillo pentagonal o hexagonal
aromático que contiene 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno,
oxígeno o azufre, o un grupo aromático bicíclico que comprende dos
anillos pentagonales o hexagonales, en donde uno o ambos anillos
contiene 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
cuyo heteroarilo puede estar mono o multi sustituido por alquilo,
halógeno, hidroxilo, nitro, alcoxilo, alquilcarboniloxilo, arilo,
ariloxilo o aril-alcoxilo;
y las sales farmacéuticamente
aceptables y/o los ésteres farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde n es 2.
3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 2, en donde R^{2} representa
hidrógeno.
4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 3, en donde R^{3} representa
hidrógeno.
5. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 4, en donde R^{4} representa
hidrógeno.
6. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 5, en donde R^{5} representa arilo.
7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6, en donde R^{5} representa fenilo o
naftilo, sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{7}, halógeno, hidroxilo, alcoxilo
C_{1}-C_{7} o alquilo
inferior-carboniloxilo, o en donde R^{5}
representa benzo[1,3]dioxilo.
8. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 7, en donde R^{5} representa fenilo o
naftilo, sustituido opcionalmente con hidroxilo, metoxilo, metilo,
acetoxilo, cloro o bromo o en donde R^{5} representa
benzo[1,3]dioxilo.
9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 8, en donde R^{5} representa fenilo,
3-hidroxi-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
3-metil-fenilo,
2,4-dimetoxi-fenilo,
3,4-dimetoxi-fenilo,
3-cloro-fenilo,
3-bromo-fenilo,
4-bromo-fenilo o
benzo[1,3]dioxol-5-ilo.
10. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 5, en donde R^{5} representa
hidrógeno.
11. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 5, en donde R^{5} representa
cicloalquilo.
12. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 5, en donde R^{5} representa
ciclopropilo.
13. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 12, en donde R^{1} representa
-CO-R^{a} y R^{a} es tal como se define en la
reivindicación 1.
14. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 13, en donde R^{1} representa
-CO-R^{a} y R^{a} es cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7},
cicloalquiloxilo, arilo, ariloxilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{7}, aril-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, ariloxi-alquilo
C_{1}-C_{7},
aril-S-alquilo inferior,
aril-alquenilo C_{1}-C_{7}, o
heteroaril-alcoxilo
C_{1}-C_{7}.
15. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 14, en donde R^{1} representa
-CO-R^{a} y R^{a} es fenilo sustituido
opcionalmente con fenilo, ciano, y/o flúor, o R^{a} es benciloxilo
sustituido opcionalmente con metilo, cloro, flúor, metoxilo, nitro,
y/o CF_{3}, o R^{a} es fenilvinileno,
tiofenil-metilen-oxilo,
ciclopentiloxilo,
tiofenil-etilen-oxilo, naftiloxilo,
tiofenil-trimetilen-oxilo, o
fenoxilo.
16. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 15, en donde R^{1} representa
-CO-R^{a} y R^{a} es benciloxilo, fenilvinileno,
tiofen-2-il-metilen-oxilo,
o
tiofen-3-il-metilen-oxilo.
17. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 13, en donde R^{1} representa
-CO-R^{a} y R^{a} es bencilo sustituido
opcionalmente con cloro, o fenilo sustituido opcionalmente con
alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, o ciano.
18. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
17, en donde R^{1} representa -CO-R^{a} y
R^{a} es 4-etil-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
4-etoxi-fenilo,
4-ciano-fenilo,
4-terc-butil-fenilo,
o 4-cloro-bencilo.
19. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 13, en donde R^{1} representa
-CO-R^{a} y R^{a} es heteroarilo.
20. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
19, en donde R^{1} representa -CO-R^{a} y
R^{a} es
5-metoxi-benzofuran-2-ilo.
21. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 12, en donde R^{1} representa
-SO_{2}-R y R^{b} es tal como se define en la
reivindicación 1.
22. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
21, en donde R^{1} representa -SO_{2}-R^{b} y
R^{b} es fenilo sustituido opcionalmente con cloro, ciano y/o
metilcarbonil-amino, o R^{b} es bencilo o
benzo[1,2,5]oxadiazol.
23. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 21-22, en donde R^{1}
representa -SO_{2}-R^{b} y R^{b} es
4-cloro-fenilo.
24. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 12, en donde R^{1} representa fenilo
sustituido opcionalmente con etoxilo.
25. Compuestos caracterizados por la
fórmula (Ia)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y n son tal como se han definido en cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 24, y sales y/o ésteres
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
26. Compuestos caracterizados por la
fórmula (Ib)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y n son tal como se han definido en cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 24, y sales y/o ésteres
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
27. Compuestos caracterizados por la
fórmula (Ic)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y n son tal como se han definido en cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 24, y sales y/o ésteres
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 27 seleccionadas del grupo consistente
en
éster bencílico del ácido
(1R,2R)-(2-{(S)-[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
cis-2-(3-fenil-acriloilamino)-ciclohexancarboxílico,
éster bencílico del ácido
(R)-{2-[(S)-(ciano-fenil-metil)-(R)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
éster bencílico del ácido
sin-{2-[(S)-(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y
(S)-[ciano-(2,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida
del ácido
trans-2-(4-cloro-bencensulfonilamino)-ciclohexancarboxílico,
éster bencílico del ácido
trans-{2-[(benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
éster bencílico del ácido
cis-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
éster bencílico del ácido
trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
((R)- y
(S)-ciano-fenil-metil-amida
del ácido
cis-2-(3-fenil-acriloilamino-ciclohexancarboxílico,
éster bencílico del ácido
(2-{[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico
(1 cis-racémico),
éster bencílico del ácido cis-(2-[(R)- y
(S)-(ciano-m-tolil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
éster
tiofen-3-ilmetílico del ácido
(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y
(S)-[ciano-(4-metoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y
(S)-[ciano-(3-metoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
éster
tiofen-2-ilmetílico del ácido
trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y
(S)-[(3-cloro-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
éster bencílico del ácido
cis-{2-[(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
éster bencílico del ácido
trans-(2-{[(3-bromo-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y
(S)-[(4-bromo-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
y
éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y
(S)-[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclopentil)-carbámico,
y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 27 seleccionado del grupo consistente
en:
[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-amida
del ácido
cis-5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico,
[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-amida
del ácido
trans-5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico,
Cis-2-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-[ciano(ciclopropil)-metil]ciclo-hexancarboxamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)ciclo-hexil]-4-etilbenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)ciclo-hexil]-4-etoxibenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)ciclo-hexil]-4-metoxibenzamida,
Trans-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)ciclo-hexil]-4-metoxibenzamida,
Trans-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-etilbenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-cianobenzamida,
y
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)ciclo-hexil]-4-terc-butilbenzamida,
y los ésteres farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
30. Un proceso para la elaboración de compuestos
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 29 cuyo
proceso comprende
a) reacción de un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, y n son tal como se han definido para cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a
24,
o
b) reacción de un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (V) o
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{a}, R^{b} y n son tal como se han definido en
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a
24.
\newpage
31. Compuestos de acuerdo con la reivindicación a
1, de fórmula IV
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y n son tal como se han definido en cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a
24.
32. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 29 para su uso como sustancias terapéuticas
activas en particular en el contexto de osteoporosis, angina de
pecho inestable y/o ruptura de la placa ateroesclerótica.
33. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 29 y un
vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
34. La utilización de compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 29 para la preparación de
medicamentos que comprende la administración de un compuesto de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 29 para el
tratamiento o prevención de osteoporosis, angina de pecho inestable
y/o ruptura de la placa ateroesclerótica.
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