KR20030022422A - 7-oxo pyridopyrimidines as inhibitors of a cellular proliferation - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 관절염, 크론스병, 알츠하이머병,민감성 장 질환, 성인 호흡 곤란 증후군 및 만성 폐색성 폐질환으로 구성된 군중에서 선택되는 질환을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:The present invention relates to the use of said compound for the treatment of a compound of formula (I) and a disease selected from the group consisting of arthritis, Crohn's disease, Alzheimer's disease, sensitive bowel disease, adult respiratory distress syndrome and chronic obstructive pulmonary disease :

화학식 IFormula I

상기 식에서In the above formula

R¹은 수소 또는 알킬이고;R ¹ is hydrogen or alkyl;

R²는 치환된 사이클로알킬, 헤테로치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬로 치환된 사이클로알킬, 헤테로치환된 사이클로알킬-알릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴 스피로 사이클로알킬, 아르알콕시, 알콕시, -알킬렌-S(O)_n-알킬(여기서, n은 1 또는 2이다) 또는 SO₂Ar²이고;R ² is substituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl, heteroalkyl substituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl-allyl, heterocyclyl, heterocyclyl spiro cycloalkyl, alkoxy, alkoxy, -alkylene- S (O) _n -alkyl, where n is 1 or 2 or SO ₂ Ar ² ;

R³은 수소, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, -NR^a-C(=O)-R^b(여기서, R^a는 수소 또는 알킬이고, R^b는 헤테로사이클릴 또는 헤테로알킬이다), 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 시아노알킬,-알킬렌-C(O)-R(여기서, R은 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다), 아실 또는 프탈이미도알킬이고;R ³ is hydrogen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, —NR ^a —C (═O) —R ^b , where R ^a is hydrogen or alkyl and R ^b is heterocyclyl or heteroalkyl Is alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, haloalkyl, heteroalkyl, cyanoalkyl, -alkylene-C (O) -R, wherein R is hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino, mono Alkylamino or dialkylamino), acyl or phthalimidoalkyl;

AR¹및 Ar²은 각각 독립적으로 아릴이다.AR ¹ and Ar ² are each independently aryl.

Description

세포증식 억제제로서의 7-옥소 피리도피리미딘{7-OXO PYRIDOPYRIMIDINES AS INHIBITORS OF A CELLULAR PROLIFERATION}7-OXO PYRIDOPYRIMIDINES AS INHIBITORS OF A CELLULAR PROLIFERATION}

미토겐 활성화 단백질 키나제(MAP)는 이중 인산화에 의해 이들의 기질을 활성화하는 프롤린-유도 세린/트레오닌의 부류이다. 키나제는 영양 및 삼투 스트레스, UV광, 성장 인자, 내독소 및 염증성 사이토카인을 비롯한 다양한 신호에 의해 활성화된다. MAP 키나제의 그룹으로는 다양한 하부형태(isoform)(예를 들어, p38α, p39β, p38γ 및 p38δ)을 비롯한 p38 키나제 그룹을 들 수 있다. p38 키나제는 전사 인자 및 기타 키나제의 인산화 및 활성화에 기여하고, 물리적 및 화학적 스트레스, 프로-염증성 사이토카인 및 세균성 지질다당류에 의해 활성화된다.Mitogen activating protein kinases (MAPs) are a class of proline-induced serine / threonine that activate their substrates by double phosphorylation. Kinases are activated by a variety of signals including nutrition and osmotic stress, UV light, growth factors, endotoxins and inflammatory cytokines. Groups of MAP kinases include p38 kinase groups, including various isoforms (eg, p38α, p39β, p38γ, and p38δ). p38 kinases contribute to the phosphorylation and activation of transcription factors and other kinases and are activated by physical and chemical stress, pro-inflammatory cytokines and bacterial lipopolysaccharides.

보다 중요하게는, p38 인산화의 생성물은 TNF과 IL-1 및 사이클로옥시게나제-2를 비롯한 염증성 사이노카인의 생성을 매개하는 것으로 보인다. 이러한 사이토카인 각각은 다양한 질환의 상태 및 증상과 관련된다. 예를 들어, TNF-α는 활성화 단핵구 및 대식세포에 의해 주로 생성되는 사이토카인이다. 이들의 과도하거나 비통제된 생성은 류마티스성 관절염의 발병기전에 있어서 원인 역할을 함으로써 영향을 미친다. 보다 최근에는, TNF 생성의 억제가 염증, 염증성 장 질환, 다중 경화증 및 천식의 치료에 광범위한 용도를 보유하는 것으로 보인다.More importantly, the product of p38 phosphorylation appears to mediate the production of inflammatory cytokines, including TNF and IL-1 and cyclooxygenase-2. Each of these cytokines is associated with various disease states and symptoms. For example, TNF-α is a cytokine produced primarily by activated monocytes and macrophages. Their excessive or uncontrolled production is influenced by their role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. More recently, inhibition of TNF production appears to have widespread use in the treatment of inflammation, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis and asthma.

또한, TNF는 이들중에서 바이러스 감염, 예를 들어 HIV, 독감 바이러스, 및 단순 포진 바이러스, 예를 들어 단순 포진 바이러스 타입-1(HSV-1) , 단순 포진 바이러스 타입-2(HSV-2), 시토메갈로바이러스(CMV), 바이셀라-조스터 바이러스(VZV), 엡스타인-바 바이러스(Epstein Barr virus), 인간 포진 바이러스-6(HHV-6), 인간 포진 바이러스-7(HHV-7), 인간 포진 바이러스-8(HHV-8), 의사광견병 및 후각기관염에 영향을 미친다.In addition, TNF is among these viral infections such as HIV, flu virus, and herpes simplex virus, such as herpes simplex virus type 1 (HSV-1), herpes simplex virus type 2 (HSV-2), cyto Megalovirus (CMV), Bisella-Zoster Virus (VZV), Epstein Barr virus, Human Herpes Virus-6 (HHV-6), Human Herpes Virus-7 (HHV-7), Human Herpes It affects virus-8 (HHV-8), pseudorabies and olfactory organitis.

유사하게, IL-1은 활성화 단핵구 및 대식세포에 의해 생성되며, 류마티스성 관절염, 고열 및 골 흡수의 감소를 비롯한 다수의 병리학적 반응에 주요한 역할을 한다.Similarly, IL-1 is produced by activating monocytes and macrophages and plays a major role in many pathological responses, including rheumatoid arthritis, high fever and decreased bone resorption.

추가로, p38의 병발은 발작, 알츠하이머병, 골관절염, 폐손상, 패혈성 쇽, 혈관생성, 피부염, 건선 및 아토피성 피부염에 관련된다(문헌[J. Exp. Opin. Ther. Patents, (2000) 10 (1)] 참고).In addition, the incidence of p38 is associated with seizures, Alzheimer's disease, osteoarthritis, lung injury, septic shock, angiogenesis, dermatitis, psoriasis and atopic dermatitis (J. Exp. Opin. Ther. Patents, (2000) 10 (1)]).

특정 피리도[2,3-d]피리미딘이 단백질 티로신 키나제 매개 세포 증식의 억제제로서 개시되어 왔다(국제특허 공개공보 제 WO 96/34867 호 참조).Certain pyrido [2,3-d] pyrimidines have been disclosed as inhibitors of protein tyrosine kinase mediated cell proliferation (see WO 96/34867).

p38 키나제의 억제에 의한 전술한 사이토카인의 억제는 이러한 다수의 질병 상태를 제어하고, 감소하고, 경감하는 장점을 갖는다.Inhibition of the aforementioned cytokines by inhibition of p38 kinase has the advantage of controlling, decreasing and alleviating many of these disease states.

본 발명은 7-옥소-피리도피리미딘에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 2,6-이치환 7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘, 이들의 제조방법, 이들을 포함하는 약학 제제 및 이들을 사용하는 방법을 제공한다.The present invention relates to 7-oxo-pyridopyrimidine. In particular, the present invention provides 2,6-disubstituted 7-oxo-pyrido [2,3-d] pyrimidines, methods for their preparation, pharmaceutical formulations comprising them and methods of using them.

본 발명의 제 1 실시양태는 하기 화학식 I에 따르는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 프로드러그를 제공한다:A first embodiment of the present invention provides a compound according to formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a prodrug thereof:

상기 식에서In the above formula

R¹은 수소 또는 알킬이고;R ¹ is hydrogen or alkyl;

R²는 치환된 사이클로알킬, 헤테로치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬로 치환된 사이클로알킬, 헤테로치환된 사이클로알킬-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴 스피로 사이클로알킬, 아르알콕시, 알콕시, 알킬-S(O)_n-알킬렌(여기서, n은 1 또는 2이다) 또는 SO₂Ar²이고;R ² is substituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl, heteroalkyl substituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl spiro cycloalkyl, alkoxy, alkoxy, alkyl-S ( O) _n -alkylene, where n is 1 or 2 or SO ₂ Ar ² ;

R³은 수소, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, -NR^a-C(=O)-R^b(여기서, R^a는 수소 또는 알킬이고, R^b는 헤테로사이클릴 또는 헤테로알킬이다), 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 시아노알킬, -알킬렌-C(O)-R (여기서, R은 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다), 아실 또는 프탈이미도알킬이고;R ³ is hydrogen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, —NR ^a —C (═O) —R ^b , where R ^a is hydrogen or alkyl and R ^b is heterocyclyl or heteroalkyl Are alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, haloalkyl, heteroalkyl, cyanoalkyl, -alkylene-C (O) -R, wherein R is hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino, mono Alkylamino or dialkylamino), acyl or phthalimidoalkyl;

AR¹및 Ar²은 각각 독립적으로 아릴이다.AR ¹ and Ar ² are each independently aryl.

화학식 I의 화합물 및 이들의 전술한 염은 단백질 키나제의 억제제이고 생체내에서 p38에 대해 효과적인 활성을 나타낸다. 따라서, 상기 화합물은 TNF 및 IL-1와 같은 프로-염증성 사이토카인에 의해 매개되는 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.Compounds of formula (I) and their aforementioned salts are inhibitors of protein kinases and exhibit effective activity against p38 in vivo. Thus, the compounds can be used for the treatment of diseases mediated by pro-inflammatory cytokines such as TNF and IL-1.

따라서, 본 발명의 다른 양태는 치료효과량의 화학식 I의 화합물을, p38 매개 질환 또는 상태의 치료를 요구하는 환자에게 투여함을 포함하는, p38 매개 질환 또는 상태의 치료를 위한 방법을 제공한다.Accordingly, another aspect of the present invention provides a method for the treatment of a p38 mediated disease or condition comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula I to a patient in need thereof.

본 발명의 다른 양태는 전술한 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.Another aspect of the present invention is to provide a method for preparing the aforementioned compound.

본 발명의 다른 양태는 p38 매개 질환 및 증상의 치료에 유용한 약제의 제조방법을 제공한다.Another aspect of the invention provides a method of preparing a medicament useful for the treatment of p38 mediated diseases and conditions.

다른 언급이 없는 한, 본 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 하기 용어는 하기와 같은 의미를 지닌다:Unless otherwise stated, the following terms used in this specification and claims have the following meanings:

"아실"이란, 라디칼 -C(O)R(여기서, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이며, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 페닐알킬은 전술한 바와 같다)을 의미한다. 대표적인 예를 들자면 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸카보닐, 벤조일, 벤질카보닐 등을 들 수 있지만 이로서 한정하는 것은 아니다.By "acyl" is meant the radical -C (O) R, wherein R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or phenylalkyl, and alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and phenylalkyl are as described above. ). Representative examples include, but are not limited to, formyl, acetyl, cyclohexylcarbonyl, cyclohexylmethylcarbonyl, benzoyl, benzylcarbonyl, and the like.

"아실아미노"란, 라디칼 -NR'C(O)R(여기서, R'는 수소 또는 알킬이고, R은수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이며, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 페닐알킬은 전술한 바와 같다)를 의미한다. 이들의 대표적인 예로는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 사이클로헥실카보닐아미노, 사이클로헥실메틸-카보닐아미노, 벤조일아미노, 벤질카보닐아미노 및 등을 들 수 있지만, 이로서 한정하는 것은 아니다."Acylamino" means a radical -NR'C (O) R wherein R 'is hydrogen or alkyl, R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or phenylalkyl, alkyl, cycloalkyl, Cycloalkylalkyl and phenylalkyl are as defined above). Representative examples thereof include, but are not limited to, formylamino, acetylamino, cyclohexylcarbonylamino, cyclohexylmethyl-carbonylamino, benzoylamino, benzylcarbonylamino, and the like.

"알콕시"란, 라디칼-OR(여기서, R은 전술한 바와 같은 알킬이다)를 의미하며, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 들 수 있다."Alkoxy" means radical-OR, wherein R is alkyl as described above, and examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like.

"알킬"이란 탄소수 1 내지 6의 선형 포화된 일가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지된 포화 일가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 펜틸 등을 들 수 있다."Alkyl" means a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, iso -Butyl, tert-butyl, pentyl, etc. are mentioned.

"알킬렌"이란, 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 이가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지된 포화 이가 탄화수소 라디칼를 의미하며, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 들 수 있다."Alkylene" means a linear saturated divalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms, for example methylene, ethylene, 2,2-dimethylethylene, propylene, 2- Methyl propylene, butylene, pentylene, etc. are mentioned.

"알킬설포닐-알킬"이란, 라디칼 R^a-S(O)₂-R^b-(여기서, R^a는 알킬이고 R^b는 전술한 바와 같은 알킬렌이다)를 의미한다."Alkylsulfonyl-alkyl" means the radical R ^a -S (O) ₂ -R ^b- , wherein R ^a is alkyl and R ^b is alkylene as described above.

"알킬티오"란, 라디칼 -SR(여기서, R은 전술한 바와 같은 알킬이다)를 의미하며, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등을 들 수 있다."Alkylthio" means a radical -SR, wherein R is alkyl as described above, and examples thereof include methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio and the like.

"아르알콕시"란 라디칼 -O-R^a-R^b(여기서, R^a는 알킬렌이고 R^b는 전술한 바와같은 아릴이다)를 의미한다."Aralkoxy" means the radical -OR ^a -R ^b where R ^a is alkylene and R ^b is aryl as described above.

"아릴"이란 일가 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼이며, 이들은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 모노알킬이미노, 디알킬아미노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 아실로 구성된 군중에서 바람직하게는 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 보다 구체적으로 아릴이라는 용어는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 이들의 유도체를 들 수 있다."Aryl" is a monovalent monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon radical, which is alkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, heteroalkyl, halo, nitro, cyano, amino, monoalkylimino, dialkyl Optionally in the group consisting of amino, methylenedioxy, ethylenedioxy and acyl is optionally substituted by one or more substituents, preferably one, two or three substituents. More specifically, the term aryl includes, but is not limited to, phenyl, chlorophenyl, methoxyphenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and derivatives thereof.

"사이클로알킬"이란, 고리탄소수 3 내지 7의 포화 일가 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실 등을 들 수 있다."Cycloalkyl" means a saturated monovalent cyclic hydrocarbon radical having 3 to 7 ring carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl and the like.

"사이클로알킬알킬"이란 라디칼 -R^aR^b(여기서, R^a은 알킬렌기이고 R^b는 전술한 바와 같은 사이클로알킬이다)를 의미하며, 예를 들면 사이클로헥실메틸 등을 들 수 있다."Cycloalkylalkyl" means a radical -R ^a R ^b where R ^a is an alkylene group and R ^b is cycloalkyl as described above, and examples thereof include cyclohexylmethyl and the like.

"치환된 사이클로알킬"이란 하나, 2개 또는 3개(바람직하게는 하나)의 고리 수소 원자가 시아노 또는 -Y-C(O)R(여기서 Y는 존재하지 않거나 알킬렌기이고. R는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 임의로 치환된 페닐이다)에 의해 독립적으로 치환된 것으로 전술한 바와 같은 사이클로알킬 라디칼을 의미한다."Substituted cycloalkyl" means that one, two or three (preferably one) ring hydrogen atoms are cyano or -YC (O) R, wherein Y is absent or an alkylene group, wherein R is hydrogen, alkyl, Haloalkyl, hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino or optionally substituted phenyl), meaning a cycloalkyl radical as described above.

"디알킬아미노"란, 라디칼-NRR'(여기서, R 및 R'는 독립적으로 전술한 바와 같은 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬기이다)를 의미한다. 대표적인 예로는 메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디(1-메틸에틸)아미노, (메틸)(하이드록시메틸)아미노, (사이클로헥실)(메틸)아미노, (사이클로헥실)(에틸)아미노, (사이클로헥실)(프로필)아미노, (사이클로헥실메틸)(메틸)아미노, (사이클로헥실메틸)(에틸)아미노 등을 들 수 있지만, 이로서 한정하는 것은 아니다."Dialkylamino" means a radical-NRR 'wherein R and R' are independently an alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, or cycloalkylalkyl group as previously described. Representative examples include methylamino, methylethylamino, di (1-methylethyl) amino, (methyl) (hydroxymethyl) amino, (cyclohexyl) (methyl) amino, (cyclohexyl) (ethyl) amino, (cyclohexyl (Propyl) amino, (cyclohexylmethyl) (methyl) amino, (cyclohexylmethyl) (ethyl) amino, etc. are mentioned, It does not limit to this.

"할로"란, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이고, 바람직하게는 플루오로 및 클로로이다."Halo" is fluoro, chloro, bromo, or iodo, preferably fluoro and chloro.

"할로알킬"이란, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬을 의미하며, 예를 들어 -CH₂Cl, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, 등을 들 수 있다."Haloalkyl" means alkyl substituted with one or more identical or different halo atoms and includes, for example, -CH ₂ Cl, -CF ₃ , -CH ₂ CF ₃ , -CH ₂ CCl ₃ , and the like.

"헤테로알킬"이란, -OR^a, -NR^bR^c, 및 -S(O)_nR^d(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군중에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 하나, 2개 또는 3개의 수소 원자가 치환된, 전술한 바와 같은 알킬 라디칼로서, 단 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점이 탄소 원자이어야 하고, 여기서 R^a는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; R^b및 R^c는 각각 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 0인 경우, R^d는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, R^d는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등을 들 수 있지만, 이로서 한정하는 것은 아니다."Heteroalkyl" means one, two by substituents independently selected from the group consisting of -OR ^a , -NR ^b R ^c , and -S (O) _n R ^d , where n is an integer from 0 to 2 An alkyl radical as described above wherein four or three hydrogen atoms are substituted, provided that the point of attachment of the heteroalkyl radical is a carbon atom, wherein R ^a is hydrogen, acyl, alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl; R ^b and R ^c are each independently hydrogen, acyl, alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl; when n is 0, R ^d is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, or cycloalkylalkyl, and when n is 1 or 2, R ^d is alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino Or dialkylamino. Representative examples include 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 1-hydroxymethylethyl, 3-hydroxybutyl, 2 3-dihydroxybutyl, 2-hydroxy-1-methylpropyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-methylsulfonylethyl, aminosulfonylmethyl, aminosulfonylethyl, aminosulfonylpropyl, Although methylaminosulfonylmethyl, methylaminosulfonylethyl, methylaminosulfonylpropyl, etc. are mentioned, It is not limited to this.

"헤테로알킬 치환된 사이클로알킬"이란, 사이클로알킬 라디칼내 하나, 2개 또는 3개의 수소 원자가 헤테로알킬기로 치환되는 전술한 바와 같은 사이클로알킬 라디칼을 의미하며, 단 헤테로알킬 라디칼이 탄소-탄소 결합을 통해 사이클로알킬 라디칼에 결합되어야 한다. 대표적인 예로는 1-하이드록시메틸사이클로펜틸, 2-하이드록시메틸사이클로헥실 등을 들 수 있지만, 이로서 한정하는 것은 아니다."Heteroalkyl substituted cycloalkyl" means a cycloalkyl radical as described above in which one, two or three hydrogen atoms in the cycloalkyl radical are substituted with a heteroalkyl group, provided that the heteroalkyl radical is via a carbon-carbon bond It must be bound to a cycloalkyl radical. Representative examples include, but are not limited to, 1-hydroxymethylcyclopentyl, 2-hydroxymethylcyclohexyl, and the like.

"헤테로치환된 사이클로알킬"이란, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 옥소(C=O), 이미노, 하이드록스이미노 (=NOH), NR'SO₂R^d(여기서, R'은 수소 또는 알킬이고, R^d는 알킬, 사이클로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다), -X-C(O)R(여기서 X는 O 또는 NR'이고, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 임의로 치환된 페닐이고, R'은 H 또는 알킬이다), 또는 -S(O)_nR(여기서 n은 0 내지 2의 정수이다)(여기서 n이 0이면, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2이면, R은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다)으로 구성된 군중에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 사이클로알킬 라디칼내 하나, 2개 또는 3개의 수소 원자가 치환된 전술한 바와 같은 사이클로알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는, 2-, 3- 또는 4-하이드록시사이클로헥실, 2-, 3- 또는 4-아미노사이클로헥실, 2-, 3- 또는 4-메탄설폰아미도-사이클로헥실 등, 바람직하게는 4-하이드록시사이클로헥실, 2-아미노사이클로헥실 또는 4-메탄설폰아미도-사이클로헥실을 들 수 있으나, 이로서 한정하는 것은 아니다.“Heterosubstituted cycloalkyl” means hydroxy, alkoxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, oxo (C═O), imino, hydroxideimino (= NOH), NR′SO ₂ R ^d (where R ′ is hydrogen or alkyl, R ^d is alkyl, cycloalkyl, amino, monoalkylamino or dialkylamino), -XC (O) R where X is O or NR ', and R is Hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, or optionally substituted phenyl, R 'is H or alkyl), or -S (O) _n R where n is 0 to 2 Where n is 0, R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, and if n is 1 or 2, R is alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, amino, acylamino, monoalkyl Cycloalkyl by substituents independently selected from the group consisting of amino or dialkylamino) By cycloalkyl radical as described above, one, two or three hydrogen atoms in the radical are substituted. Representative examples include 2-, 3- or 4-hydroxycyclohexyl, 2-, 3- or 4-aminocyclohexyl, 2-, 3- or 4-methanesulfonamido-cyclohexyl and the like, preferably 4 -Hydroxycyclohexyl, 2-aminocyclohexyl or 4-methanesulfonamido-cyclohexyl.

"헤테로치환된 사이클로알킬-알킬"이란, 라디칼 R^aR^b-(여기서, R^a는 헤테로치환된 사이클로알킬 라디칼이고, R^b는 알킬렌 라디칼이다)를 의미한다.By "heterosubstituted cycloalkyl-alkyl" is meant ^a radical R ^a R ^b -wherein R ^a is a heterosubstituted cycloalkyl radical and R ^b is an alkylene radical.

"헤테로사이클릴"이란 고리원자가 3 내지 8인 포화 또는 불포화 비방향족 사이클릭 라디칼로서, 여기서 하나 또는 2개의 고리 원자는 N, O 또는 S(O)_n(여기서 n은 0 내지 2의 정수이다)중에서 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이며, 여기서 하나 또는 2개의 C 원자는 임의로 카보닐기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 고리는 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬, -(X)_n-C (O)R(여기서 X는 O 또는 NR'이고, n은 0 또는 1이고, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시(n이 0인 경우), 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노,또는 임의로 치환된 페닐이고, R'는 H 또는 알킬이다), -알킬렌-C(O)R(여기서, R은 OR 또는 NR'R"이고, 이때 R이 수소, 알킬 또는 할로알킬이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R' 및 R"은 질소와 함께 서로 결합하여 고리를 형성한다), 또는 -S(O)_nR(여기서 n은 0 내지 2의 정수이다)(여기서 n이 0이면, R이 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2이면, R이 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다)중에서 선택된 하나, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, 헤테로사이클릴이라는 용어는. 테트라하이드로피라닐, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥사이드, 티오모르폴리노-1,1-디옥사이드, 피롤리닐, 이미다졸리닐, N-메탄설포닐피페리딘-4-일 및 이들의 유도체를 들 수 있지만 이로서 한정하는 것은 아니다."Heterocyclyl" is a saturated or unsaturated non-aromatic cyclic radical having 3 to 8 ring atoms, wherein one or two ring atoms are N, O or S (O) _n , where n is an integer from 0 to 2 Is a heteroatom selected from the other ring atom is C, wherein one or two C atoms may be optionally substituted with a carbonyl group. Heterocyclyl rings are alkyl, haloalkyl, heteroalkyl, halo, nitro, cyano, cyanoalkyl, hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aralkyl,-(X) _n -C ( O) R where X is O or NR ', n is 0 or 1, R is hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxy (if n is 0), alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino Or is optionally substituted phenyl, R 'is H or alkyl, -alkylene-C (O) R wherein R is OR or NR'R ", wherein R is hydrogen, alkyl or haloalkyl, R 'and R "are independently hydrogen or alkyl, or R' and R" combine with nitrogen to form a ring), or -S (O) _n R (where n is an integer from 0 to 2) Where n is 0, R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, and if n is 1 or 2, R is alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, amino, acyl Independently, optionally substituted by one, two or three substituents selected from: mino, monoalkylamino or dialkylamino. More specifically, the term heterocyclyl is: tetrahydropyranyl, piperidino , N-methylpiperidin-3-yl, piperazino, N-methylpyrrolidin-3-yl, 3-pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, thiomorpholino-1-oxide , Thiomorpholino-1,1-dioxide, pyrrolinyl, imidazolinyl, N-methanesulfonylpiperidin-4-yl, and derivatives thereof, but are not limited thereto.

추가의 의미에서, "헤테로사이클릴"이라는 용어는 앞서 구체화된 바와 같은 동일한 의미를 갖지만, 추가로, 헤테로사이클릴 고리는 4개의 치환체로 치환될 수 있으며, 여기서 치환체는 전술한 구체화된 치환체일 수 있다. 추가로, 치환체 -알킬렌-C(O)R에서 R은 NR'R"를 의미할 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 질소 원자와 함께 서로 결합되어 고리를 형성할 수 있고, 치환체 -S(O)_nR(여기서, n는 1 또는 2이다)에서, R는 할로알킬의 의미를 가질 수 있다. 보다 구체적으로 헤테로사이클릴이라는 용어는, 전술한 바와 같은 의미외에도 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오푸릴 및 테트라하이드로푸릴, 보다 더욱 구체적으로 피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일, 테트라하이드로피란-4-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴리노, 피페르진-1-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-3-일 또는 테트라하이드로푸르-3-일, 바람직하게는 피페리딘-4-일을 의미하고, 여기서, 전술한 바와 같이 구체적으로 지칭되는 헤테로사이클릴 치환체는 그 자체로 전술한 바와 같이 치환될 수 있고, 바람직하게는 하기 표 1 및 구체적인 실시예에서 예시하는 임의의 구체적인 치환체에 의해 치환될 수 있다.In a further sense, the term “heterocyclyl” has the same meaning as specified above, but in addition, the heterocyclyl ring may be substituted with four substituents, where the substituents may be the above specified substituents have. Additionally, in substituent-alkylene-C (O) R, R can mean NR'R ", wherein R 'and R" can be combined with a nitrogen atom to form a ring, substituent -S In (O) _n R where n is 1 or 2, R may have the meaning of haloalkyl. More specifically, the term heterocyclyl is, in addition to the meanings mentioned above, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothiofuryl and tetrahydrofuryl, more specifically piperidin-4-yl, piperidin-1-yl , Tetrahydropyran-4-yl, pyrrolidin-3-yl, morpholino, piperazin-1-yl, tetrahydrothiopyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-3-yl or tetrahydrofur -3-yl, preferably piperidin-4-yl, wherein the heterocyclyl substituent specifically referred to as described above may itself be substituted as described above, and preferably It may be substituted by any specific substituents exemplified in Table 1 and specific examples.

"헤테로사이클릴알킬"이란 라디칼 -R^aR^b(여기서, R^a은 알킬렌기이고 R^b는 전술한 바와 같은 헤테로사이클릴기이고, 단 R^b이 헤테로사이클릴 고리의 탄소 원자를 통해 R^a에 결합된다)를 의미하며, 예를 들면 테트라하이드로피란-2-일메틸, 2- 또는 3-피페리디닐메틸 등을 들 수 있다."Heterocyclylalkyl" means a radical -R ^a R ^b where R ^a is an alkylene group and R ^b is a heterocyclyl group as described above, provided that R ^b is given to R ^a via ^a carbon atom of the heterocyclyl ring And tetrahydropyran-2-ylmethyl, 2- or 3-piperidinylmethyl, and the like.

"헤테로사이클릴 스피로 사이클로알킬"이란, 사이클로알킬 고리 및 헤테로사이클릭 고리로 구성된 스피로 라디칼로서, 여기서 각각의 고리가 5 내지 8개의 고리 원자를 갖고 2개의 고리는 공통적으로 하나의 탄소 원자를 공유하며, 단 헤테로사이클릴 스피로 사이클로알킬 라디칼의 결합 지점이 사이클로알킬 고리를 통해 결합된 스피로 라디칼을 의미한다. 스피로 라디칼은 사이클로알킬 라디칼의 동일한 탄소원자로부터 2개의 수소 원자가 전술한 바와 같은 헤테로사이클릴 기로 치환되는 경우 형성되고, 임의로 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 옥소에 의해 치환될 수 있다. 그의 예로는, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일,1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-일, 2,4-디온-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-8-일, 1,5-디옥사-스피로[5.5]운데칸-9-일, (3-하이드록시메틸-3-메틸)-1,5-디옥사-스피로[5.5]운데칸-9-일 등, 바람직하게는 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일 및 1,5-디옥사-스피로[5.5]운데칸-9-일을 들 수 있지만, 이로서 한정하는 것은 아니다."Heterocyclyl Spiro Cycloalkyl" is a spiro radical consisting of a cycloalkyl ring and a heterocyclic ring, wherein each ring has 5 to 8 ring atoms and the two rings share one carbon atom in common With the exception of spiro radicals wherein the point of attachment of the heterocyclyl spiro cycloalkyl radical is bonded via a cycloalkyl ring. Spiro radicals are formed when two hydrogen atoms from the same carbon atom of a cycloalkyl radical are substituted with a heterocyclyl group as described above, and may optionally be substituted by alkyl, hydroxy, hydroxyalkyl or oxo. Examples thereof include 1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl, 1,3-diazaspiro [4.5] decan-8-yl, 2,4-dione-1,3-diaza-spiro [4.5] decane-8-yl, 1,5-dioxa-spiro [5.5] undecane-9-yl, (3-hydroxymethyl-3-methyl) -1,5-dioxa-spiro [5.5] Undecane-9-yl and the like, preferably 1,4-dioxaspiro [4.5] decane-8-yl and 1,5-dioxa-spiro [5.5] undecane-9-yl, although It is not limited.

"하이드록시알킬"이란, 하나 이상, 바람직하게는 하나, 2개 또는 3개의 하이드록시 기로 치환되되 단 동일한 탄소 원자가 하나 초과의 하이드록실기를 포함하지 않는, 전술한 바와 같은 알킬 라디칼이다. 그의 대표적인 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸을 들 수 있지만, 이로서 한정하는 것은 아니다. 따라서, 본원에서 사용하는 바와 같이 "하이드록시알킬"이란 헤테로알킬기 하부세트를 정의하는데 사용된다."Hydroxyalkyl" is an alkyl radical as described above substituted with one or more, preferably one, two or three hydroxy groups, provided that the same carbon atoms do not comprise more than one hydroxyl group. Representative examples thereof include hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1- (hydroxymethyl) -2-methylpropyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl , 4-hydroxybutyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl, 2,3-dihydroxybutyl, 3,4-dihydroxybutyl and 2- (hydroxy Hydroxymethyl) -3-hydroxypropyl, preferably 2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl and 1- (hydroxymethyl) -2-hydroxyethyl, although being limited thereto no. Thus, as used herein, "hydroxyalkyl" is used to define a subset of heteroalkyl groups.

"이탈기"란 합성 유기 화학과 통상적으로 관련된 의미로서, 즉 친핵체에 의해 탈착될 수 있는 원자 또는 기를 의미하며, 그의 예로는 할로(예를 들어 클로로, 브로모, 및 요오도이다), 알칸설포닐옥시, 알렌설포닐옥시, 알킬카보닐옥시(예를 들어, 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시(예를 들어, 2,4-디니트로페녹시), 메톡시, N,O-디메틸하이드록실아미노 등을 들 수 있다."Leaving group" is a term commonly associated with synthetic organic chemistry, i.e., an atom or group that can be desorbed by nucleophiles, examples being halo (for example chloro, bromo, and iodo), alkanesulfonyl Oxy, allensulfonyloxy, alkylcarbonyloxy (eg, acetoxy), arylcarbonyloxy, mesyloxy, tosyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, aryloxy (eg, 2,4- Dinitrophenoxy), methoxy, N, O-dimethylhydroxyamino, etc. are mentioned.

"모노알킬아미노"란, 라디칼 -NHR(여기서, R는 전술한 바와 같은 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬로서, 예를 들면, 메틸아미노, (1-메틸에틸)아미노, 하이드록시메틸아미노, 사이클로헥실아미노, 사이클로헥실메틸아미노, 사이클로헥실에틸아미노 등이다)를 의미한다."Monoalkylamino" means a radical -NHR wherein R is alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl as described above, for example methylamino, (1-methylethyl) amino, hydroxy Methylamino, cyclohexylamino, cyclohexylmethylamino, cyclohexylethylamino, etc.).

"임의로 치환된 페닐"이란 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 아실로 구성된 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 하나 또는 2개의 치환체로 독립적이고 임의로 치환된 페닐 고리를 의미한다."Optionally substituted phenyl" means one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, heteroalkyl, halo, nitro, cyano, amino, methylenedioxy, ethylenedioxy and acyl, Preferably it means a phenyl ring which is independent and optionally substituted with one or two substituents.

"약학적으로 허용가능한 부형제"란, 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제로서, 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 생물학적으로나 다른 면에서나 사용가능한 부형제이며, 예를 들어 인간 약학 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도에도 적당한 부형제를 포함한다. 본원의 명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 부형제"란 1종 이상의 이러한 부형제를 포함한다.“Pharmaceutically acceptable excipient” is an excipient useful for preparing a pharmaceutical composition, which is generally a safe, non-toxic, biologically or otherwise usable excipient, for example human pharmaceutical as well as veterinary use. Also includes suitable excipients. "Pharmaceutically acceptable excipient" as used in the specification and claims herein includes one or more such excipients.

화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란, 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 이러한 염으로는,"Pharmaceutically acceptable salt" of a compound means a salt that is pharmaceutically acceptable and that possesses the desired pharmacological activity of the parent compound. As such salts,

(1) 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피부르산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸비사이클로 [2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프톤산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염; 또는(1) formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc. , Tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethane-disulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzene Sulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, 4-methylbicyclo [2.2.2] -oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucohep Acid addition salts formed with organic acids such as tonic acid, 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, t-butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid, muconic acid and the like; or

(2) 모 화합물내에 산성 양성자가 존재하는 경우 상기 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 치환되거나, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메트아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기로 배위되어 형성되는 염을 들 수 있다.(2) When acidic protons are present in the parent compound, the acidic protons are substituted with metal ions such as alkali metal ions, alkaline earth metal ions, or aluminum ions, or ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, trometamine And salts formed by coordination with an organic base such as N-methylglucamine or the like.

"프로드러그" 및 "프로-드러그"란, 상호교환적으로 사용되며 상기 프로드러그가 포유동물 개체에 투여되는 경우, 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 프로드러그는 생채내에서 절단되어 모 화합물을 방출하도록 하는 방식으로 화학식 I의 화합물 내에 존재하는 하나 이상의 작용기를 개조함으로써 제조된다. 프로드러그는 화학식 I의 화합물내 하이드록시, 아미노, 설피드릴기, 카복시 또는 카보닐기가 생체내에서 절단되어 각각 유리 하이드록실, 아미노 또는 설피드릴 기를 발생시킬 수 있는 임의의 기에 결합되는 화학식 I의 화합물을 들 수 있다. 프로드러그의 예로는, 화학식 I의 화합물내 하이드록시 작용기의 에스테르(예를 들면, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 설페이트 및 벤조에이트 유도체)와 카바메이트(예를 들면, N, N-디메틸아미노카보닐), 카복실 작용기의 에스테르기(예를 들어, 에틸 에스테르, 모르폴리노에탄올 에스테르), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예를들어, N-아세틸) N-만니흐(Mannich) 염기, 시프(Schiff) 염기 및 에남미논, 화학식 I의 화합물의 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세틸, 케탈 및 에놀 에스테르 등을 들 수 있다(문헌[Bundegaard, H."Design of Prodrugs"pl-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)] 참고)."Prodrugs" and "pro-drugs" are used interchangeably and mean any compound which, when administered to a mammalian subject, releases the active parent drug according to formula (I) in vivo. Prodrugs of compounds of formula (I) are prepared by modifying one or more functional groups present in the compounds of formula (I) in such a way that they are cleaved in raw vegetables to release the parent compound. Prodrugs are compounds of Formula I wherein a hydroxy, amino, sulfidyl, carboxy or carbonyl group in the compound of Formula I is bonded to any group that can be cleaved in vivo to yield a free hydroxyl, amino or sulfidyl group, respectively. Can be mentioned. Examples of prodrugs include esters of hydroxy functional groups (e.g. acetate, dialkylaminoacetate, formate, phosphate, sulphate and benzoate derivatives) and carbamate (e.g., N, N Dimethylaminocarbonyl), ester groups of carboxyl functional groups (e.g. ethyl ester, morpholinoethanol ester), N-acyl derivatives of amino functional groups (e.g. N-acetyl) N-Mannich Bases, Schiff bases and enamminones, oximes, acetyl, ketal and enol esters of ketones and aldehyde functional groups of compounds of formula (I) and the like (Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" pl-92). , Elesevier, New York-Oxford (1985)).

"보호기"란 분자 마스크내에 활성 기에 결합되는 경우 반응성을 감소시키거나 억제하는 원자의 그룹을 지칭한다. 보호기에 대한 예는 문헌[T.W.Green and P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2^nded.1991) and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971 1996)]에서 발견할 수 있다. 대표적인 아미노 보호기로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ), 3급-부톡시카보닐 (Boc), 트리메틸실릴(TMS), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC), 니트로-베라트릴옥시카보닐(NVOC) 등을 들 수 있다. 대표적인 하이드록시 보호기는하이드록시 기가 아실화 또는 알킬화된 기, 예를 들어 벤질 및 트리틸 에테르 및 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르 등인 것을 들 수 있다."Protective group" refers to a group of atoms that reduce or inhibit reactivity when bound to an active group in a molecular mask. Examples of protecting groups are described in TW Green and PG Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2 ^nd ed. 1991) and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971 1996). Representative amino protecting groups include formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzyl, benzyloxycarbonyl (CBZ), tert-butoxycarbonyl (Boc), trimethylsilyl (TMS), 2-trimethylsilyl-ethanesulfonyl (SES), trityl and substituted trityl groups, allyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC), nitro-veratriloxycarbonyl (NVOC), and the like. Representative hydroxy protecting groups include those wherein the hydroxy groups are acylated or alkylated groups such as benzyl and trityl ethers and alkyl ethers, tetrahydropyranyl ethers, trialkylsilyl ethers and allyl ethers, and the like.

질환을 "치료하는" 또는 질환의 "치료"는"Treating" a disease or "treating" a disease

(1) 질환을 예방하는 것, 즉 질환에 노출되거나 질환에 걸리기 쉬운 상태이지만, 질환의 징후를 경험하거나 질환의 징후가 나타나지 않은 포유동물에서 질환의 임상적인 증후가 발현되지 않도록 하는 것,(1) preventing a disease, i.e. preventing the clinical signs of the disease from being manifested in a mammal that is exposed to or susceptible to the disease, but who has experienced or exhibited no signs of the disease,

(2) 질환을 억제하는 것, 즉 질환 또는 그의 임상적인 증후의 발현을 저지하거나 감소시키는 것,(2) inhibiting the disease, i.e. arresting or reducing the manifestation of the disease or its clinical symptoms,

(3) 질환을 완화시키는 것, 즉 질환 또는 그의 임상적인 증후의 퇴행을 유발하는 것을 들 수 있다.(3) alleviating the disease, that is, causing regression of the disease or its clinical symptoms.

"치료 효과량"이란 질환을 치료하기 위해 포유동물에게 투여되는 경우 질환을 위한 상기 치료를 수행하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 질환과 그의 경중도, 및 치료할 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 변할 것이다.By "therapeutically effective amount" is meant an amount of a compound that, when administered to a mammal to treat a disease, is sufficient to carry out said treatment for the disease. A "therapeutically effective amount" will vary depending on the compound, the disease and its severity, and the age, weight, and the like of the mammal to be treated.

본 명세서의 구조식중에서, "N"는 구조의 다른 부분에 대해 하나 또는 2개의 결합을 갖도록 도시되거나 "O"는 구조의 나머지 부분에 대해 하나의 결합을 갖도록 도시되지만, 당 분야의 숙련자라면, "N"의 경우 2개 또는 하나의 "H" 원자가 각각 구조식내에 존재하고, 'O"의 경우에는 하나의 "H"-원자가 구조식내에 존재하지만, 구조를 도시하기 위해 사용되는 컴퓨터 프로그램, 즉 ISIS 도로우(ISIS draw)에서는 도시되지 않음을 이해할 것이다. 따라서, "-N"는 "-NH₂"를 의미하고, "-N-"는 "-NH-"를 의미하고, "-O"는 "-OH"를 의미한다.In the structural formulas herein, "N" is shown to have one or two bonds to other portions of the structure, or "O" is shown to have one bond to the rest of the structure, but if one of ordinary skill in the art In the case of N ", two or one" H "atoms are each present in the structural formula, and in the case of" O "one" H "-atom is present in the structural formula, but a computer program used to illustrate the structure, i. It will be understood that in the ISIS draw it is not shown, so "-N" means "-NH ₂ ", "-N-" means "-NH-", and "-O" means " -OH ".

본 발명의 한가지 양태는 하기 화학식 I의 화합물의 화합물을 제공한다:One aspect of the invention provides a compound of a compound of formula (I)

화학식 IFormula I

상기 식에서In the above formula

R¹은 수소 또는 알킬이고;R ¹ is hydrogen or alkyl;

R²는 치환된 사이클로알킬, 헤테로치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬로 치환된 사이클로알킬, 헤테로치환된 사이클로알킬-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴 스피로 사이클로알킬, 아르알콕시, 알콕시, -알킬-S(O)_n-알킬렌(여기서, n은 1 또는 2이다) 또는 SO₂Ar²이고;R ² is substituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl, heteroalkyl substituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl spiro cycloalkyl, alkoxy, alkoxy, -alkyl-S (O) _n -alkylene, where n is 1 or 2 or SO ₂ Ar ² ;

R³은 수소, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, -NR^a-C(=O)-R^b(여기서, R^a는 수소 또는 알킬이고, R^b는 헤테로사이클릴 또는 헤테로알킬이다), 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 시아노알킬, -알킬렌-C(O)-R (여기서, R은 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다), 아실 또는 프탈이미도알킬이고;R ³ is hydrogen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, —NR ^a —C (═O) —R ^b , where R ^a is hydrogen or alkyl and R ^b is heterocyclyl or heteroalkyl Are alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, haloalkyl, heteroalkyl, cyanoalkyl, -alkylene-C (O) -R, wherein R is hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino, mono Alkylamino or dialkylamino), acyl or phthalimidoalkyl;

AR¹및 Ar²은 각각 독립적으로 아릴이다.AR ¹ and Ar ² are each independently aryl.

AR¹이 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 하기 화학식 II의 화합물이 특히바람직하다:Particularly preferred are phenyl, optionally substituted with AR ¹ , preferably a compound of formula II:

상기 식에서,Where

n은 1 또는 2이고, 바람직하게는 1이고,n is 1 or 2, preferably 1,

X는 수소, 알킬, 할로, 니트로, 시아노 또는 메톡시이고, 구체적으로 할로, 알킬 또는 메톡시이며, 2-위치에서 치환체(플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로)로 치환되는 것이 바람직하다.X is hydrogen, alkyl, halo, nitro, cyano or methoxy, specifically halo, alkyl or methoxy, preferably substituted with substituents (fluoro, chloro, methyl and methoxy) at the 2-position .

화학식 I의 보다 바람직한 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다:More preferred compounds of formula I are compounds of formula III:

화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III 및/또는 전술한 바와 같은 이들의 바람직한 양태에 있어서,In formula I, formula II or formula III and / or their preferred embodiments as described above,

바람직하게는, R¹은 수소 또는 알킬, 예를 들어 메틸이다. 보다 바람직하게는, R¹은 수소이다.Preferably, R ¹ is hydrogen or alkyl, for example methyl. More preferably, R ¹ is hydrogen.

바람직하게는, R²는 알킬설포닐-알킬, 아르알콕시, 예를 들어, 벤질옥시, 알콕시, 헤테로치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬 치환된 사이클로알킬, 헤테로치환된 사이클로알킬-알킬 또는 헤테로사이클릴이다. 보다 바람직하게는 R²이 헤테로치환된 사이클로알킬, 바람직하게는 4-헤테로치환된 사이클로헥실, 예를 들어, 4-하이드록시사이클로헥실, 또는 헤테로사이클릴, 바람직하게는 치환된 피페리디닐, 모르폴리노, 임의로 치환된 피페라지닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오푸릴, S-옥소-테트라하이드로티오푸릴, S,S-디옥소 테트라하이드로티오푸릴, 테트라하이드로티오피라닐, S-옥소-테트라하이드로티오피라닐, S,S-디옥소-테트라하이드로티오피라닐 또는 테트라하이드로피라닐이고, 보다 바람직하게는 치환된 피페리디닐, 예를 들어 N-메탄설포닐-피페리딘-4-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐이며, 여기서 특히 바람직한 치환체는 표 및 실시예에서 도시한 구체적인 실시예에서 사용되는 치환체이다. 보다 바람직하게는, R²가 알킬-설포닐알킬, 예를 들어 (1,1-디메틸-2-메틸설포닐)에틸 또는 (1,1-디메틸-3 메틸설포닐) 프로필일 수 있다.Preferably, R ² is alkylsulfonyl-alkyl, aralkoxy such as benzyloxy, alkoxy, heterosubstituted cycloalkyl, heteroalkyl substituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl-alkyl or heterocyclyl . More preferably, R ² is heterosubstituted cycloalkyl, preferably 4-heterosubstituted cyclohexyl, for example 4-hydroxycyclohexyl, or heterocyclyl, preferably substituted piperidinyl, mor Polyno, optionally substituted piperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothiofuryl, S-oxo-tetrahydrothiofuryl, S, S-dioxo tetrahydrothiofuryl, tetrahydrothiopyranyl, S-oxo-tetra Hydrothiopyranyl, S, S-dioxo-tetrahydrothiopyranyl or tetrahydropyranyl, more preferably substituted piperidinyl, for example N-methanesulfonyl-piperidin-4-yl Or 4-tetrahydropyranyl, wherein particularly preferred substituents are substituents used in the specific examples shown in the Tables and Examples. More preferably, R ² may be alkyl-sulfonylalkyl, for example (1,1-dimethyl-2-methylsulfonyl) ethyl or (1,1-dimethyl-3 methylsulfonyl) propyl.

바람직하게는, R³은 수소, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, -NR^a-C(=O)-R^b(여기서, R^a는 수소 또는 알킬이고 R^b는 헤테로사이클릴 또는 헤테로알킬이다), 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 시아노메틸, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 -알킬렌-C(O)-R(여기서, R는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노,모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다)이다. 가장 바람직하게는 R³는 수소, 아미노, 디메틸아미노, 이소프로필아미노, (모르폴리노포르밀)아미노(즉, -NR^a-C(=O)-R^b(여기서, R^a는 수소이고 R^b는 모르폴리노이다)), 메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 사이클로프로필, 시아노메틸, 2-하이드록시에틸, 4-플루오로페닐, 벤질, 카복시메틸 또는 메톡시카보닐메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-프탈이미도프로필이다. 더욱 보다 바람직하게는, R³는 수소 또는 메틸이다.Preferably, R ³ is hydrogen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, -NR ^a -C (= 0) -R ^b , where R ^a is hydrogen or alkyl and R ^b is heterocyclyl Or heteroalkyl), alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cyanomethyl, heteroalkyl, aryl, aralkyl or -alkylene-C (O) -R, wherein R is hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, Amino, monoalkylamino or dialkylamino). Most preferably R ³ is hydrogen, amino, dimethylamino, isopropylamino, (morpholinoformyl) amino (ie, -NR ^a -C (= 0) -R ^b where R ^a is hydrogen and R ^b is morpholino)), methyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropyl, cyanomethyl, 2-hydroxyethyl, 4-fluorophenyl, benzyl, carboxymethyl or methoxycarbonyl Methyl, ethyl, 2-fluoroethyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl or 2-phthalimidopropyl. Even more preferably, R ³ is hydrogen or methyl.

화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 및 전술한 이들의 바람직한 양태와 함께, R¹, R²및 R³의 각각 치환체의 임의의 바람직한 양태의 임의의 조합도 본 발명의 목적임이 이해될 것이다.It will be appreciated that any combination of the compounds of Formulas (I), (II) and (III) and their preferred embodiments described above, and any preferred embodiments of the substituents of R ¹ , R ² and R ³ , respectively, is also an object of the present invention.

R³이 수소인 경우, 화합물은 하기와 같은 토토머 형태로 존재할 수 있음을 알 것이다:It will be appreciated that when R ³ is hydrogen, the compound may exist in the following tautomeric form:

따라서, 전술하거나 후술할 화합물 이외에, 본 발명은 모든 토토머 형태도 포함한다. 게다가, 본 발명은 화합물의 프로드러그 형태와 함께 모든 약학적으로 허용가능한 염 및 순수한 키랄 형태 또는 라세믹 혼합물 또는 기타 혼합물의 형태의 모든 입체이성체를 포함한다.Thus, in addition to the compounds described above and below, the present invention includes all tautomeric forms. In addition, the present invention encompasses all pharmaceutically acceptable salts and all stereoisomers in the form of pure chiral or racemic mixtures or other mixtures together with the prodrug forms of the compounds.

추가적인 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다.In a further aspect, the invention comprises a compound of formula (I)

화학식 IFormula I

상기 식에서In the above formula

R¹은 수소 또는 알킬이고;R ¹ is hydrogen or alkyl;

R²는 치환된 사이클로알킬, 헤테로치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬로 치환된 사이클로알킬, 헤테로치환된 사이클로알킬-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴 스피로 사이클로알킬 또는 SO₂Ar²이고;R ² is substituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl, cycloalkyl substituted with heteroalkyl, heterosubstituted cycloalkyl-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl spiro cycloalkyl or SO ₂ Ar ² ;

R³은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 시아노알킬,-알킬렌-C(O)-R (여기서, R은 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다) 또는 아실이고;R ³ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, haloalkyl, heteroalkyl, cyanoalkyl, -alkylene-C (O) -R, wherein R is hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino , Monoalkylamino or dialkylamino) or acyl;

AR¹및 Ar²은 각각 독립적으로 아릴이다.AR ¹ and Ar ² are each independently aryl.

본 발명의 추가의 양태의 화학식 I의 화합물중에서 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다:Particularly preferred compounds among the compounds of formula I in a further embodiment of the invention are compounds of formula II:

화학식 IIFormula II

상기 식에서,Where

n은 1 또는 2이고,n is 1 or 2,

X는 수소, 알킬, 할로, 니트로, 시아노 또는 메톡시이고, 특히 할로, 알킬 또는 메톡시이고, 2-위치에서 치환되는 것이 바람직하다.X is hydrogen, alkyl, halo, nitro, cyano or methoxy, in particular halo, alkyl or methoxy and is preferably substituted at the 2-position.

화학식 I의 보다 바람직한 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다:More preferred compounds of formula I are compounds of formula III:

화학식 IIIFormula III

본 발명의 추가 양태중 화학식 I의 화합물에 있어서,In a further aspect of the invention, for the compound of formula (I),

바람직하게는, R¹이 수소 또는 알킬이다. 보다 바람직하게는, R¹이 수소이다.Preferably, R ¹ is hydrogen or alkyl. More preferably, R ¹ is hydrogen.

바람직하게는, R²이 헤테로치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬 치환된 사이클로알킬, 헤테로치환된 사이클로알킬-알킬 또는 헤테로사이클릴이다. 보다 바람직하게는 R²이 헤테로치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴, 예를 들어 4-치환된 사이클로헥실, 치환된 피페리디닐, 또는 테트라하이드로피라닐이다.Preferably, R ² is heterosubstituted cycloalkyl, heteroalkyl substituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl-alkyl or heterocyclyl. More preferably R ² is heterosubstituted cycloalkyl or heterocyclyl, for example 4-substituted cyclohexyl, substituted piperidinyl, or tetrahydropyranyl.

바람직하게는, 화학식 I의 화합물중 R³은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 시아노메틸, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 -알킬렌-C(O)-R(여기서, R은 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다)이다. 가장 바람직하게는 R³은 수소, 메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 사이클로프로필, 시아노메틸, 2-하이드록시에틸, 4-플루오로페닐, 벤질, 카복시메틸 또는 메톡시카보닐메틸이다. 더욱 보다 바람직하게는, R³이 수소 또는 메틸이다.Preferably, R ³ in the compound of formula I is hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cyanomethyl, heteroalkyl, aryl, aralkyl or -alkylene-C (O) -R, wherein R is hydrogen , Alkyl, hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino or dialkylamino). Most preferably R ³ is hydrogen, methyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropyl, cyanomethyl, 2-hydroxyethyl, 4-fluorophenyl, benzyl, carboxymethyl or methoxycarbonyl Methyl. Even more preferably, R ³ is hydrogen or methyl.

본 발명의 추가적인 양태에서, 본 발명은 하기와 같이 정의되는 화합물을 제공한다In a further aspect of the invention, the invention provides a compound defined as follows

(i) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:(i) a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

화학식 IFormula I

상기 식에서In the above formula

R¹은 수소 또는 알킬이고;R ¹ is hydrogen or alkyl;

R²는 치환된 사이클로알킬, 헤테로치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬 치환된 사이클로알킬, 헤테로치환된 사이클로알킬-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴 스피로 사이클로알킬, 또는 SO₂Ar²이고;R ² is substituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl, heteroalkyl substituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl spiro cycloalkyl, or SO ₂ Ar ² ;

R³은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 시아노알킬, -알킬렌-C(O)-R (여기서, R은 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노) 또는 아실이고;R ³ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, haloalkyl, heteroalkyl, cyanoalkyl, -alkylene-C (O) -R, wherein R is hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino , Monoalkylamino or dialkylamino) or acyl;

AR¹및 Ar²은 각각 독립적으로 아릴이다.AR ¹ and Ar ² are each independently aryl.

(ii) Ar¹이 임의로 치환된 페닐인 상기 (i)에서 정의된 화합물.(ii) The compound as defined in (i) above, wherein Ar ¹ is optionally substituted phenyl.

(iii) Ar¹이 하나 또는 2개의 할로, 알킬 또는 메톡시기로 독립적으로 치환된 페닐기인 상기 (i)에서 정의된 화합물.(iii) The compound as defined in (i) above, wherein Ar ¹ is a phenyl group independently substituted with one or two halo, alkyl or methoxy groups.

(iv) Ar¹이 2-클로로페닐, 2-메틸페닐 또는 2-메톡시페닐인 상기 (iii)에서 정의된 화합물.(iv) The compound as defined in (iii) above, wherein Ar ¹ is 2-chlorophenyl, 2-methylphenyl or 2-methoxyphenyl.

(v) 하기 화학식 III인 상기 (v)에서 정의된 화합물:(v) a compound as defined in (v) above having the formula III:

화학식 IIIFormula III

(vi) R³이 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 시아노메틸, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 -알킬렌-C(O)-R인 상기 (i)에서 정의된 화합물.(vi) The compound as defined in (i) above, wherein R ³ is hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cyanomethyl, heteroalkyl, aryl, aralkyl or -alkylene-C (O) -R.

(vii) R³이 수소, 메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 사이클로프로필, 시아노메틸, 2-하이드록시에틸, 4-플루오로페닐, 벤질, 카복시메틸 또는 메톡시카보닐메틸인 상기 (vi)에서 정의된 화합물.(vii) R ³ is hydrogen, methyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropyl, cyanomethyl, 2-hydroxyethyl, 4-fluorophenyl, benzyl, carboxymethyl or methoxycarbonylmethyl A compound as defined in (vi) above.

(viii) R³이 수소 또는 메틸인 상기 (vii)에서 정의된 화합물.(viii) The compound as defined in (vii), wherein R ³ is hydrogen or methyl.

(ix) R³이 수소 또는 메틸이고, Ar¹이 하나 또는 2개의 할로, 알킬 또는 메톡시기에 의해 독립적으로 치환된 페닐인 화합물.(ix) A compound wherein R ³ is hydrogen or methyl and Ar ¹ is phenyl independently substituted by one or two halo, alkyl or methoxy groups.

(x) R¹이 수소 또는 메틸인 상기 (i)에서 정의된 화합물.(x) The compound as defined in (i) above, wherein R ¹ is hydrogen or methyl.

(xi) R¹이 수소인 상기 (x)에서 정의된 화합물.(xi) The compound as defined in (x) above, wherein R ¹ is hydrogen.

(xii) R²이 헤테로치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 상기 (i)에서 정의된 화합물.(xii) The compound as defined in (i) above, wherein R ² is heterosubstituted cycloalkyl, heteroalkyl substituted cycloalkyl or heterocyclyl.

(xiii) R²이 헤테로치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 상기 (xii)에서 정의된 화합물.(xiii) The compound as defined in (xii) above, wherein R ² is heterosubstituted cycloalkyl or heterocyclyl.

(xiv) R²이 4-헤테로치환된 사이클로헥실인 상기 (xiii)에서 정의된 화합물.(xiv) The compound as defined in (xiii) above, wherein R ² is 4-heterosubstituted cyclohexyl.

(xv) R²이 4-하이드록시사이클로헥실인 상기 (xiv)에서 정의된 화합물.(xv) The compound as defined in (xiv) above, wherein R ² is 4-hydroxycyclohexyl.

(xvi) R²이 헤테로사이클릴인 상기 (xiii)에서 정의된 화합물.(xvi) The compound as defined in (xiii) above, wherein R ² is heterocyclyl.

(xvii) R²이 치환된 피페리디닐 기인 상기 (xvi)에서 정의된 화합물.(xvii) A compound as defined in (xvi) above, wherein R ² is a substituted piperidinyl group.

(xviii) R²이 N-메탄설포닐-피페리딘-4-일인 상기 (xvi)에서 정의된 화합물.(xviii) A compound as defined in (xvi) above, wherein R ² is N-methanesulfonyl-piperidin-4-yl.

(xix) R²이 4-테트라하이드로피라닐기인 상기 (xvi)에서 정의된 화합물.(xix) The compound as defined in the above (xvi), wherein R ² is a 4-tetrahydropyranyl group.

(xx) R²이 헤테로치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, Ar¹이 하나 또는 2개의 할로, 알킬 또는 메톡시기로 독립적으로 치환된 페닐기인, 상기(i)에서 정의된 화합물.(xx) A compound as defined in (i) above, wherein R ² is heterosubstituted cycloalkyl or heterocyclyl and Ar ¹ is a phenyl group independently substituted with one or two halo, alkyl or methoxy groups.

(xxi) R³이 수소인 상기 (xx)에서 정의된 화합물.(xxi) A compound as defined in (xx) above, wherein R ³ is hydrogen.

(xxii) R³이 메틸인 상기 (xx)에서 정의된 화합물.(xxii) A compound as defined in (xx) above, wherein R ³ is methyl.

본 발명의 넓은 양태에 있어서 화학식 I의 대표적인 일부 화합물은 하기 표 1a 내지 표 1q에 제시하였다(표 1a 내지 표 1q의 제목은 화학식 I의 대표적인 화합물이다).In a broad aspect of the invention some representative compounds of formula (I) are shown in Tables 1a to 1q below (the titles of Tables 1a to 1q are representative compounds of Formula I).

생체외 p38 검정에서 화학식 I의 화합물의 IC₅₀은, 10 μM 미만, 바람직하게는 5 μM 미만, 더욱 바람직하게는 3 μM 미만, 가장 바람직하게는 1 μM 미만이다. 특히, 표 I에서의 화학식 I의 화합물은 생체외 p38 검정에서 약 4.76 내지 약 0.0003 μM의 IC₅₀을 갖는다.The IC ₅₀ of the compound of formula (I) in an in vitro p38 assay is less than 10 μM, preferably less than 5 μM, more preferably less than 3 μM, most preferably less than 1 μM. In particular, the compounds of formula I in Table I have an IC ₅₀ of about 4.76 to about 0.0003 μM in an ex vivo p38 assay.

본 발명의 화합물은 수화된 형태를 비롯한 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태를 비롯한 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하며, 본 발명의 범주내에 속하는 것이다. 또한, 전술한 바와 같이, 본 발명은 상기 화합물들의 전구약물 형태, 및 순수한 키랄 형태 또는 라세미 혼합물 또는 다른 형태의 혼합물인 입체이성체와 함께 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염 모두를 포함한다.The compounds of the present invention may exist in unsolvated as well as solvated forms, including hydrated forms. In general, solvated forms, including hydrated forms, are equivalent to unsolvated forms and are within the scope of the present invention. In addition, as described above, the present invention includes both pharmacologically acceptable salts of the compounds with stereoisomers that are in prodrug form of the compounds, and mixtures of pure chiral or racemic mixtures or other forms.

화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 추가로 형성할 수 있다. 이들 모든 형태는 본 발명의 범주내에 속한다Compounds of formula (I) may further form pharmaceutically acceptable acid addition salts. All these forms are within the scope of the present invention.

화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 염; 및 지환족 모노- 및 디-카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸이산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산과 같은 유기 산으로부터 유도된 염이 포함된다. 따라서, 이러한 염은 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 디하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등이 포함된다. 또한, 아미노산의 염(예: 아르기네이트 등) 및 글루코네이트, 갈락투로네이트가 고려된다(예를 들면, 베르게(Berge) 등의 문헌["Pharmaceutical Salts,"J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조).Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of formula I include salts derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphorous acid, and the like; And salts derived from organic acids such as cycloaliphatic mono- and di-carboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxy alkanoic acids, alkanoic acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids. Thus, such salts include sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, nitrates, phosphates, monohydrogenphosphates, dihydrogenphosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromide, iodides, acetates, Propionate, caprylate, isobutyrate, oxalate, malonate, succinate, suverate, sebacate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate , Phthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, phenylacetate, citrate, lactate, maleate, tartrate, methanesulfonate and the like. Also contemplated are salts of amino acids (eg arginate, etc.) and gluconates, galacturonates (eg, Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharmaceutical Science , 1977, 66, 1-19).

기본 화합물의 산 부가염은 통상의 방식으로 유리 염기 형태를 상기 염을 제조하는데 충분량의 요구되는 산과 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 유리 염기 형태는 염 형태를 염기와 접촉시키고 통상의 방식으로 유리 염기를 단리시킴으로써 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 특정 물리적 특성(예: 극성 용매의 용해도)에서의 그들 각각의 염 형태와 다소 상이할 수 있으나, 다른 언급이 없는 한 상기 염은 본 발명의 목적을 위해 각각의 유리 염기와 동등하다.Acid addition salts of the base compound can be prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the required acid to prepare the salt in a conventional manner. The free base form can be regenerated by contacting the salt form with the base and isolating the free base in conventional manner. The free base forms may be somewhat different from their respective salt forms in certain physical properties (eg solubility of polar solvents), but unless stated otherwise the salts are equivalent to the respective free base for the purposes of the present invention. .

약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 금속 이온 또는 아민, 예를 들면 알칼리 및 알칼리성 토금속 이온 또는 유기 아민을 사용하여 형성될 수 있다. 양이온으로서 사용되는 금속 이온의 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이 포함된다. 적합한 아민의 예로는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 클로린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이 있다(예를 들면, 베르게 등의 문헌["Pharmaceutical Salts, "J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조).Pharmaceutically acceptable base addition salts may be formed using metal ions or amines such as alkali and alkaline earth metal ions or organic amines. Examples of metal ions used as cations include sodium, potassium, magnesium, calcium and the like. Examples of suitable amines include N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, chlorine, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine and procaine (eg, Berge et al., "Pharmaceutical Salts, " J. of Pharmaceutical Science , 1977, 66, 1-19).

기본 화합물의 염기 부가염은 통상의 방식으로 유리 산 형태를 상기 염을 제조하는데 충분량의 요구되는 염기와 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 유리 산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고 통상의 방식으로 유리 산을 단리시킴으로써 재생시킬 수 있다. 유리 산 형태는 특정 물리적 특성(예: 극성 용매중 용해도)에서의 각각의 염 형태와 다소 상이할 수 있으나, 다른 언급이 없는 한 상기 염은 본 발명의 목적을 위해 각각의 유리 산과 동일하다.Base addition salts of the base compound can be prepared by contacting the free acid form in a conventional manner with a sufficient amount of the required base to prepare the salt. The free acid form can be regenerated by contacting the salt form with the acid and isolating the free acid in a conventional manner. The free acid form may be somewhat different from each salt form in certain physical properties (eg solubility in polar solvents), but unless stated otherwise the salts are identical to each free acid for the purposes of the present invention.

본 발명의 화합물은 당 분야의 숙련자에게 공지된 절차를 사용하여 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1에 제시된 바와 같다.Compounds of the invention can be prepared by a variety of methods using procedures known to those skilled in the art. In one embodiment of the invention, the process for the preparation of the compound of formula (I) is as shown in Scheme 1 below.

(당 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조되거나 당 분야의 숙련자에게 공지된 공급원으로부터 구입될 수 있는) 화학식 Ia의 화합물을 1급 아민(R³-NH₂)으로 처리하여 화학식 Ib의 화합물을 수득한다. 이 반응은 반응 조건하에서 불활성인 용매, 바람직하게는 할로겐화 지방족 탄화수소, 특히 디클로로메탄, 선택적으로 할로겐화된 방향족 탄화수소, 개방 쇄 또는 사이클릭 에테르, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 포름아미드 또는 저급 알칸올중에서 통상적으로 수행된다. 적합하게는, 반응은 약 -20 내지 약 120 ℃에서 수행된다.Compounds of formula (Ia) (which may be readily prepared by methods known to those skilled in the art or purchased from sources known to those skilled in the art) may be treated with primary amines (R ³ -NH ₂ ) to Obtain the compound. This reaction is usually carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, preferably in halogenated aliphatic hydrocarbons, in particular dichloromethane, optionally halogenated aromatic hydrocarbons, open chain or cyclic ethers such as tetrahydrofuran, formamide or lower alkanols. Is performed. Suitably, the reaction is carried out at about -20 to about 120 ° C.

화학식 Ib의 화합물을 환원시켜 화학식 Ic의 알콜을 수득한다. 이 환원은 전형적으로 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법으로(예를 들면, 약 -20 내지 약 70℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 대략 실온에서, 환원 조건하에서 불활성인 용매, 바람직하게는 개방 쇄 또는 사이클릭 에테르, 특히 테트라하이드로푸란중에서) 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행한다.The compound of formula (Ib) is reduced to yield an alcohol of formula (Ic). This reduction is typically carried out by methods known to those skilled in the art (eg, from about −20 to about 70 ° C., preferably from about 0 ° C. to about room temperature, inert solvents under reduced conditions, preferably open chains). Or lithium aluminum hydride) in cyclic ethers, in particular tetrahydrofuran).

다음 단계에서, 화학식 Ic의 알콜을 산화시키면 화학식 Id의 카복스알데하이드가 수득된다. 산화는 전형적으로 이산화 망간을 사용하여 수행하지만, 많은 다른 방법들도 또한 이용할 수 있다(예를 들면, 문헌["Advanced Organic Chemistry, 4^THed., March, John Wiley & Sons, New York(1992)"] 참조). 사용된 산화제에 따라, 반응은 특정 산화 조건하에서 불활성인 용매, 바람직하게는 할로겐화 지방족 탄화수소, 특히 디클로로메탄 또는 선택적으로 할로겐화된 방향족 탄화수소중에서 편리하게 수행된다. 적합하게는, 산화는 약 0 내지 약 60 ℃에서 수행된다.In the next step, oxidation of the alcohol of formula (Ic) yields the carboxaldehyde of formula (Id). Oxidation is typically performed using manganese dioxide, but many other methods can also be used (eg, "Advanced Organic Chemistry, 4 ^TH ed., March, John Wiley & Sons, New York (1992). "] Reference). Depending on the oxidant used, the reaction is conveniently carried out in a solvent which is inert under certain oxidizing conditions, preferably halogenated aliphatic hydrocarbons, in particular dichloromethane or optionally halogenated aromatic hydrocarbons. Suitably, the oxidation is carried out at about 0 to about 60 ° C.

화학식 Id의 카복스알데하이드를 염기의 존재하에서 아릴-치환된 아세테이트 Ar¹-CH₂-CO₂R(여기서, R은 알킬기이다)와 반응시켜 화학식 Ie의 화합물을 수득한다. 카보네이트(예: 탄산칼륨, 탄산리튬, 및 탄산나트륨), 비카보네이트(예: 중탄산 칼륨, 중탄산리튬 및 중탄산나트륨), 아민(예: 2급 및 3급 아민), 및 수지-결합된 아민(예: 1,3,4,6,7,8-헥사하이드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘)을 비롯한 임의의 비교적 비-친핵성인 염기가 사용될 수 있다. 편리하게는, 상기 반응은, 반응 조건하에서 비교적 극성이지만 불활성인 용매, 바람직하게는 아미드, 예를 들면 디메틸 포름아미드, N-치환된 피롤리디논, 특히 1-메틸-2-피롤리디논중에서 약 70 내지 약 150 ℃, 특히는 언급한 물의 공비 제거를 보조하게 하는 용매의 환류 온도 또는 그와 근접한 온도에서 수행된다.The carboxaldehyde of Formula (Id) is reacted with aryl-substituted acetate Ar ¹ -CH ₂ -CO ₂ R, wherein R is an alkyl group, to obtain a compound of Formula (Ie). Carbonates such as potassium carbonate, lithium carbonate, and sodium carbonate, bicarbonates such as potassium bicarbonate, lithium bicarbonate and sodium bicarbonate, amines such as secondary and tertiary amines, and resin-bonded amines such as Any relatively non-nucleophilic base can be used, including 1,3,4,6,7,8-hexahydro-2H-pyrimido [1,2-a] pyrimidine). Conveniently, the reaction is carried out in a relatively polar but inert solvent, preferably amide, for example dimethyl formamide, N-substituted pyrrolidinone, in particular 1-methyl-2-pyrrolidinone under reaction conditions. 70 to about 150 ° C., in particular at reflux temperature of or close to the solvent which aids in the azeotropic removal of the water mentioned.

화학식 Ie의 화합물을 산화제(예를 들면, 3-클로로퍼벤조산, 즉 MCPBA) 및 옥손(Oxone; 등록상표)으로 산화시켜 설폰(If)을 수득하고, 이는 다양한 표적 화합물들로 전환시킬 수 있다. 전형적으로, 화학식 Ie의 화합물은 산화 조건하에서 불활성인 용매중에서 산화된다. 예를 들면, MCPBA가 산화제로서 사용되는 경우, 용매는 할로겐화 지방족 탄화수소, 특히 클로로포름이 바람직하다. 옥손(등록상표)이 산화제로서 사용되는 경우, 용매는 물, 메탄올 또는 유기 용매(예: 메탄올, 아세토니트릴 또는 테트라하이들푸란)와 물의 혼합물일 수 있다. 반응 온도는 사용되는 용매에 따라 달라진다. 유기 용매에서, 반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 대략 실온이다. 물이 용매로서 사용되는 경우, 반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 대략 실온이다. 다르게는, 레늄/과산화물계 시약을 사용하는 촉매 조건하에서 산화될 수 있다. 예를 들면, 본원에 참고로 전반적으로 인용되고 있는 문헌["Oxidation of Sulfoxides by Hydrogen Peroxide, Catalyzed by Methyltrioxorhenium(VII)", Lahti, David W.; Espenson, James H,Inorg. Chem. 2000, 39(10) pp. 2164-2167; "Rhenium oxo complexes in catalytic oxidations,"Catal. Today, 2000, 55(4), pp317-363 and "A Simple and Efficient Method for the Preparation of Pyridine N-Oxides", Coperet, Christophe; Adolfsson, Hans; Khuong, Tinh-Alfredo V.; Yudin, Andrei K.; Sharpless, K. Barry,J. Org. Chem., 1998, 63 (5), pp1740-1741]을 참조한다.Compounds of formula (Ie) are oxidized with oxidizing agents (eg, 3-chloroperbenzoic acid, ie MCPBA) and Oxone® to yield sulfones (If), which can be converted into various target compounds. Typically, compounds of formula (Ie) are oxidized in a solvent that is inert under oxidizing conditions. For example, when MCPBA is used as the oxidizing agent, the solvent is preferably a halogenated aliphatic hydrocarbon, in particular chloroform. When oxone® is used as the oxidizing agent, the solvent may be a mixture of water, methanol or an organic solvent such as methanol, acetonitrile or tetrahydfuran. The reaction temperature depends on the solvent used. In organic solvents, the reaction temperature is generally about −20 to about 50 ° C., preferably about 0 ° C. to about room temperature. When water is used as the solvent, the reaction temperature is generally about 0 to about 50 ° C, preferably about 0 ° C to about room temperature. Alternatively, it can be oxidized under catalytic conditions using rhenium / peroxide based reagents. See, for example, "Oxidation of Sulfoxides by Hydrogen Peroxide, Catalyzed by Methyltrioxorhenium (VII)", Lahti, David W .; Espenson, James H, Inorg. Chem . 2000, 39 (10) pp. 2164-2167; "Rhenium oxo complexes in catalytic oxidations," Catal. Today , 2000, 55 (4), pp 317-363 and "A Simple and Efficient Method for the Preparation of Pyridine N-Oxides", Coperet, Christophe; Adolfsson, Hans; Khuong, Tinh-Alfredo V .; Yudin, Andrei K .; Sharpless, K. Barry, J. Org. Chem. , 1998, 63 (5), pp 1740-1741.

화학식 If의 화합물을 아민(R²-NH₂)으로 처리하면 화학식 I'의 화합물(즉, R¹이 수소인 화합물(I))이 수득된다. 그 다음, 상기 화학식 I'의 화합물을 추가로 알킬화시켜 R¹이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 용매의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 편리하게는, 상기 반응은 약 0 내지 약 200 ℃, 더욱 바람직하게는 대략 실온 내지 약 150 ℃의 온도에서 수행한다. 다르게는, 화학식 If의 설폰을 사용하는 것 이외의 몇몇 경우에는, 화학식 Ie의 설파이드 또는 상응하는 설폭사이드가 아민(R²-NH₂)과 직접 반응하여 화학식 I'의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 화학식 If의 화합물은 R¹R²NH의 아민으로 직접 알킬화하여 화학식 I(여기서, R¹및 R²는 전술된 바와 같다)의 화합물을 수득할 수 있다.Treatment of a compound of formula If with an amine (R ² -NH ₂ ) yields a compound of formula I ′ (ie, compound (I) wherein R ¹ is hydrogen). The compound of formula I 'is then further alkylated to give a compound of formula I in which R ¹ is not hydrogen. The reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. Conveniently, the reaction is carried out at a temperature of about 0 to about 200 ° C, more preferably about room temperature to about 150 ° C. Alternatively, in some cases other than using sulfones of formula If, the sulfides of formula Ie or the corresponding sulfoxides may be reacted directly with amines (R ² —NH ₂ ) to afford compounds of formula I ′. In addition, compounds of formula If can be alkylated directly with amines of R ¹ R ² NH to afford compounds of formula I, wherein R ¹ and R ² are as described above.

따라서, 본 발명은 화학식 Ie 또는 If의 화합물을 아민(R²-NH₂)으로 처리하고, 선택적으로는 생성물을 R¹-L(여기서, R¹은 전술한 바와 같지만 수소는 아니고, L은 이탈기이다)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.Thus, the present invention treats a compound of formula (Ie) or (If) with an amine (R ² -NH ₂ ) and optionally the product is R ¹ -L (wherein R ¹ is as described above but not hydrogen and L is leaving Group) to provide a compound of formula (I).

다르게는, 화학식 Ie의 화합물인 카복스알데히드는 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 제조하여, 반응식 1에서의 에스테르 환원 및 알콜 산화의 필요성을 제거한다.Alternatively, carboxaldehyde, a compound of formula (Ie), is prepared as shown in Scheme 2, eliminating the need for ester reduction and alcohol oxidation in Scheme 1.

화학식 II-a(여기서, R^a은 각각 독립적으로 알킬이다)의 화합물(이는 당 분야에 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있거나, 또는 당 분야의 숙련자에게 공지된 공급원으로부터 구입가능하다)을 염기의 존재하에서 알킬 포르메이트(예: 메틸포르메이트)로 처리하여 화학식 II-b(여기서, M은 금속이다)의 화합물을 수득한다. 이 반응은 약 0 내지 약 100 ℃의 온도에서 실시하는 것이 편리하다. 전형적으로, 에테르(예: THF) 및 다른 용매(이들은 반응 조건에 불활성이다)가 사용된다. 적합한 염기로는 알콕사이드(예: 3급-부톡사이드) 및 기타 상대적으로 비친핵성인 염기(이들은 화학식 II-a의 화합물을 탈양성자화할 수 있다)가 포함된다.Compounds of formula II-a wherein R ^a are each independently alkyl, which may be readily prepared by methods known in the art or may be purchased from sources known to those skilled in the art Treatment with alkyl formate (eg methyl formate) in the presence of a base affords a compound of formula II-b, wherein M is a metal. This reaction is conveniently carried out at a temperature of about 0 to about 100 ° C. Typically, ethers such as THF and other solvents (which are inert to the reaction conditions) are used. Suitable bases include alkoxides (eg tert-butoxide) and other relatively nonnucleophilic bases (which can deprotonate the compounds of formula II-a).

티오우레아를 사용하여 염기의 존재하에서 화학식 II-b의 화합물을 고리화하여 화학식 II-c의 피리미딘을 수득하였다. 전형적으로, 이 고리화 반응은 염기로서 상응하는 알콕사이드를 사용하는 환류 조건하에서 알콜 용매중에서 실시된다.Thiourea was used to cyclize the compound of formula II-b in the presence of a base to give pyrimidine of formula II-c. Typically, this cyclization reaction is carried out in alcoholic solvent under reflux conditions using the corresponding alkoxide as base.

염기의 존재하에서 알킬화제 R-X¹(여기서, R은 알킬기이고, X¹은 이탈기, 예를 들면 할라이드이다)을 사용하여 화학식 II-c의 화합물을 알킬화하여 화학식 II-d의 화합물을 수득한다. 적합한 염기로는 카보네이트(예: 탄산칼륨, 탄산리튬 및 탄산나트륨) 및 비카보네이트(예: 중탄산칼륨, 중탄산리튬 및 중탄산나트륨)를 비롯한 비교적 비친핵성인 염기가 포함된다. 편의상, 반응은 반응 조건하에서 불활성인 비교적 극성인 용매, 바람직하게는 아세톤, 디메틸포름아미드(DMF), 또는 메틸피롤리디논(MP)중에서 실시된다.The compound of formula II-d is obtained by alkylating the compound of formula II-c with alkylating agent RX ¹ in which R is an alkyl group and X ¹ is a leaving group, for example a halide, in the presence of a base. Suitable bases include relatively nonnucleophilic bases, including carbonates such as potassium carbonate, lithium carbonate and sodium carbonate, and bicarbonates such as potassium bicarbonate, lithium bicarbonate and sodium bicarbonate. For convenience, the reaction is carried out in a relatively polar solvent which is inert under the reaction conditions, preferably acetone, dimethylformamide (DMF), or methylpyrrolidinone (MP).

화학식 II-d의 화합물은 상기 반응식 1에서 화학식 Ie의 화합물의 제조를 대해 기술된 바와 유사한 조건하에서 아릴-치환된 아세테이트 Ar¹-CH₂-CO₂R(여기서, R은 알킬기이다)과 반응시켜, 화학식 II-e의 화합물을 수득한다. 화학식 II-c의 화합물의 알킬화를 아릴-치환된 아세테이트와의 반응 전에 실시하지만, 이들 2개의 반응의 순서는 중요하지 않으며 반대로 될 수 있다. 따라서, 화학식 II-c의 화합물은 아릴-치환된 아세테이트 Ar¹-CH₂-CO₂R와 반응시켜, 생성된 생성물은 알킬화제 R-X¹을 사용하여 알킬화시켜 화학식 II-e의 화합물을 수득할 수 있다.The compound of formula II-d is reacted with the aryl-substituted acetate Ar ¹ -CH ₂ -CO ₂ R, wherein R is an alkyl group, under similar conditions as described for the preparation of the compound of formula Ie in Scheme 1 above. To give a compound of formula II-e. Although alkylation of the compound of formula (II-c) is carried out before the reaction with aryl-substituted acetate, the order of these two reactions is not critical and can be reversed. Thus, the compound of formula II-c can be reacted with aryl-substituted acetate Ar ¹ -CH ₂ -CO ₂ R so that the resulting product is alkylated using alkylating agent RX ¹ to obtain a compound of formula II-e. .

알킬화제 R³-X²(여기서, R³은 상기 정의된 바와 같고, X²은 이탈기, 예를 들면 할라이드이다)를 사용하여 화학식 II-e의 화합물의 아민기를 알킬화하여 화학식 Ie의 화합물을 수득하였으며, 이를 반응식 1에 기술된 바와 같이 화학식 I'의 화합물로 추가로 전환될 수 있다.Alkylation of the amine group of the compound of formula II-e with an alkylating agent R ³ -X ² , wherein R ³ is as defined above and X ² is a leaving group, for example a halide, yields a compound of formula Ie Which can be further converted to a compound of Formula I 'as described in Scheme 1.

따라서, 본 발명의 다른 양태는 화학식 II-a의 아세탈을 알킬 포름메이트와반응시키고, 생성된 생성물을 티오우레아와 반응시켜 화학식 II-c의 피리미딘 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.Accordingly, another aspect of the present invention provides a process for preparing a pyrimidine compound of formula II-c by reacting acetal of formula II-a with an alkyl formmate and reacting the resulting product with thiourea.

본 발명의 또다른 양태는 화학식 II-c의 화합물을 알킬화제 또는 아릴-치환된 아세테이트와 반응시키고, 생성된 생성물을 아릴-치환된 아세테이트 또는 알킬화제와 각각 반응시켜 화학식 II-e의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.Another embodiment of the invention provides a process for preparing a compound of formula II-e by reacting a compound of formula II-c with an alkylating agent or an aryl-substituted acetate and reacting the resulting product with an aryl-substituted acetate or alkylating agent, respectively. To provide.

당 분야의 숙련자에게는 상기 반응식에 대한 특정한 개질법이 본 발명의 범주내에 속하는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 특정 단계들은 특정 반응 조건과 상용되지 않는 작용기를 위한 보호기의 사용과 관련될 것이다.Those skilled in the art will understand that certain modifications to the schemes fall within the scope of the present invention. For example, certain steps will involve the use of protecting groups for functional groups that are incompatible with certain reaction conditions.

화학식 I의 화합물, 및 산에 의한 화학식 I의 기본 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 장내 투여, 예를 들면 정제, 피복정, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여되거나, 비강 투여, 예를 들면 비강 스프레이 형태로 투여되거나, 또는 예를 들면 좌제 형태로 직장 투여될 수 있다. 그러나, 이들은 또한 예를 들어 주사용 용액의 형태와 같은 비경구 투여될 수 있다.Compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts of the basic compounds of formula (I) with acids can be used, for example, as medicaments in the form of pharmaceutical preparations. The pharmaceutical preparations may be administered orally in the form of intestinal administration, for example tablets, coated tablets, dragees, hard gelatin capsules, soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions, or nasal, for example in the form of nasal sprays, or For example, it may be administered rectally in the form of suppositories. However, they can also be administered parenterally, for example in the form of injectable solutions.

화학식 I의 화합물 및 그의 전술된 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제를 제조하기 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등은 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만; 활성 성분의 속성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 통상 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들면 물, 폴리올, 슈크로즈, 전환당, 글루코즈 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들면 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.The compounds of formula (I) and the aforementioned pharmaceutically acceptable salts thereof can be processed with pharmaceutically inert, inorganic or organic carriers to prepare pharmaceutical formulations. Lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts and the like can be used as carriers for tablets, coated tablets, dragees and hard gelatin capsules. Suitable carriers for soft gelatin capsules are, for example, vegetable oils, waxes, fats, semisolid and liquid polyols and the like; Depending on the nature of the active ingredient, carriers are usually not necessary for soft gelatin capsules. Suitable carriers for the production of solutions and syrups are, for example, water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose and the like. Suitable carriers for suppositories are, for example, natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols and the like.

또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 전술된 약학적으로 허용가능한 염 이외에 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.Pharmaceutical formulations may also contain preservatives, solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavors, salts for varying the osmotic pressure, buffers, masking agents or antioxidants. They may also contain therapeutically valuable substances in addition to the compounds of formula (I) or the aforementioned pharmaceutically acceptable salts thereof.

상용성 약학 담체 물질과 함께, 화학식 I의 화합물 또는 산에 의한 화학식 I의 기본 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제는 또한 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 이들 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요한 경우 하나 이상의 기타 치료적으로 가치있는 물질을 상용성 약학 담체와 함께 생약 투여형에 포함시킴을 포함하는, 상기 약제의 제조방법도 본 발명의 목적이다.Agents containing a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) or a basic compound of formula (I) with an acid together with compatible pharmaceutical carrier materials are also an object of the present invention and include one or more of these compounds or pharmaceutically acceptable thereof. It is also an object of the present invention to prepare a medicament comprising incorporating a possible salt and, if necessary, one or more other therapeutically valuable substances with the compatible pharmaceutical carrier in a herbal dosage form.

초기에 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이들의 전술한 약학적으로 허용가능한 염은 치료 활성 물질, 특히 소염제로서 또는 이식 수술에 따른 이식 거부 반응의 방지를 위해 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 투여량은 광범위하게 변할 수 있으며, 물론 각각의 개별적인 경우에 개별적인 필요에 따라 적절히 조절된다. 일반적으로, 성인에게 간편하게 일일 투여되는 경우, 투여량은 약 0.1 내지 약 100 ㎎/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 ㎎/kg이다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분리 투여로서 투약될 수 있으며, 또한 앞서 언급된 상위 투여량 한계점은지적되는 경우 초과될 수 있다.As mentioned earlier, the compounds of formula (I) and their aforementioned pharmaceutically acceptable salts can be used according to the invention as therapeutically active substances, in particular as anti-inflammatory agents or for the prevention of transplant rejection following transplant surgery. Dosages can vary widely and are, of course, appropriately adjusted to the individual needs in each individual case. Generally, when conveniently administered daily to an adult, the dosage is about 0.1 to about 100 mg / kg, preferably about 0.5 to about 5 mg / kg. The daily dose may be administered as a single dose or as separate doses, and the upper dose limits mentioned above may be exceeded if indicated.

마지막으로, 특히 염증성, 면역성, 종양성, 폐기관지성, 피부성 및 심혈관계 질환의 치료 또는 예방, 천식, 중추 신경계 질환 또는 복합 당뇨병의 치료, 또는 이식 수술에 따른 이식 거부반응의 방지를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도 또한 본 발명의 목적이다.Finally, in particular for the treatment or prevention of inflammatory, immune, neoplastic, bronchoscopic, dermatological and cardiovascular diseases, for the treatment of asthma, central nervous system disease or complex diabetes, or for the prevention of transplant rejection following transplantation surgery. The use of the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts for the preparation of is also an object of the present invention.

화학식 I의 화합물은 인간 또는 다른 포유동물에 의해 TNF 또는 p38 키나제 생성이 과량이거나 통제되지 않음으로써 악화 또는 야기된 상기 인간 또는 다른 포유동물의 임의의 장애 또는 질환을 치료하는데 유용할 것이다. 따라서, 본 발명은 사이토카인의 억제 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 토토머를 투여함을 포함하는, 사이토카인-매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다.Compounds of formula (I) will be useful for treating any disorder or disease of such human or other mammals that has been exacerbated or caused by excessive or uncontrolled TNF or p38 kinase production by humans or other mammals. Accordingly, the present invention provides a method of treating a cytokine-mediated disease comprising administering an inhibitory effective amount of a cytokine compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or tautomer thereof.

화학식 I의 화합물은 대상의 염증을 치료하는데 유용하고 열병을 치료하기 위한 해열제로서의 용도를 갖지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 화합물은, 류마티스성 관절염, 척추 관절병증, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 낭창(SLE), 연소성 관절염, 골관절염, 통풍 관절염 및 기타 관절염 증상을 포함하는 관절염을 치료하는데 유용할 것이며, 이에 한정되지는 않는다. 이러한 화합물은 성인 호흡기 곤란 증후군, 폐형 유육종증, 천식, 규폐증 및 만성 폐 염증성 질환을 포함하는 폐 질환 또는 허파 염증을 치료하는데 유용할 것이다. 또한, 상기 화합물은 패혈증, 패혈증성 쇼크, 그램 네거티브 패혈증, 말라리아, 뇌막염, 감염 또는 악성에 대한 2차 악액질, 후천성 면역 결핍증(AIDS)에 대한 2차 악액질,AIDS, ARC(AIDS 관련 합병증), 폐렴 및 포진 바이러스를 포함하는 바이러스성 및 세균성 감염을 치료하는데 유용하다. 또한, 상기 화합물은 골 재흡수 질환(예: 골다공증), 내독성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 재관류 손상, 자가 면역 질환(예를 들면 이식조직 대 피이식 조직의 반응 및 동종 이식 거부반응), 심장 혈관 질환(예를 들면 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 울혈성 심부전 및 심장 재관류 손상), 신장 재관류 손상, 간 질환 및 신장염, 및 감염에 기인한 근육통을 치료하는데 유용하다.Compounds of formula (I) are useful for treating inflammation in a subject and have use as antipyretic agents to treat fever, but are not limited to these. The compounds of the present invention will be useful for treating arthritis including rheumatoid arthritis, spondyloarthropathies, gouty arthritis, osteoarthritis, systemic lupus erythematosus (SLE), juvenile arthritis, osteoarthritis, gouty arthritis and other arthritis symptoms It is not limited. Such compounds will be useful for treating lung disease or lung inflammation, including adult respiratory distress syndrome, pulmonary sarcoidosis, asthma, silicosis and chronic lung inflammatory disease. The compounds also include sepsis, septic shock, gram negative sepsis, malaria, meningitis, secondary cachexia for infection or malignancy, secondary cachexia for acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), AIDS, ARC (AIDS related complications), pneumonia And viral and bacterial infections, including herpes viruses. The compounds also include bone resorption diseases (e.g. osteoporosis), endotoxin shock, toxic shock syndrome, reperfusion injury, autoimmune diseases (e.g. graft versus transplant tissue reaction and allograft rejection), cardiovascular It is useful for treating diseases (eg, atherosclerosis, thrombosis, congestive heart failure and heart reperfusion injury), kidney reperfusion injury, liver disease and nephritis, and myalgias due to infection.

또한, 상기 화합물은 알쯔하이머병, 독감, 다발성 경화증, 암, 당뇨병, 전신성 홍반성 낭창(SLE), 피부 관련 증상(예를 들면 건선, 습진, 화상, 피부염 및 켈로이드 형성) 및 반흔 조직 형성을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증후군 및 궤양성 대장염과 같은 위장관 증상을 치료하는데 사용될 것이다. 또한, 상기 화합물은 망막염, 망막병증, 포도막염, 안구 수명 및 안구 조직의 심한 손상과 같은 안과 질환을 치료하는데 유용할 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 신생물을 포함하는 혈관 신생; 전이; 각막 이식조직 거부반응, 안구 혈관 신생, 망막 혈관 신생(예를 들면 손상 또는 감염 후 혈관 신생), 당뇨성 망막병증, 후수정체 섬유 증식증 및 혈관 신생성 녹내장과 같은 안과적 증상; 위궤양과 같은 궤양성 질환; 인팬타일(infantile) 혈관종을 포함하여 혈관종과 같은 병적이지만 악성이 아닌 증상, 비강인두의 맥관 섬유종, 및 골의 무혈관성 괴사; 당뇨성 신장병 및 심근증; 및 자궁내막증과 같은 여성 생식계 질환을 치료하는데 유용할 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 사이클로옥시게나제-2의 생성을 방지하는데 유용할 수 있다.The compounds are also used to treat Alzheimer's disease, flu, multiple sclerosis, cancer, diabetes, systemic lupus erythematosus (SLE), skin-related symptoms (eg psoriasis, eczema, burns, dermatitis and keloid formation) and scar tissue formation. useful. In addition, the compounds of the present invention will be used to treat gastrointestinal symptoms such as inflammatory bowel disease, Crohn's disease, gastritis, irritable bowel syndrome and ulcerative colitis. The compounds will also be useful for treating ophthalmic diseases such as retinitis, retinopathy, uveitis, eye life and severe damage to eye tissue. In addition, the compounds of the present invention include angiogenesis, including neoplasms; transition; Ophthalmic symptoms such as corneal graft rejection, ocular neovascularization, retinal neovascularization (eg, neovascularization after injury or infection), diabetic retinopathy, posterior capsular fibrosis and angiogenic glaucoma; Ulcerative diseases such as gastric ulcer; Pathological but nonmalignant symptoms such as hemangiomas, including infantile hemangiomas, vasculature of the nasal pharynx, and avascular necrosis of bone; Diabetic nephropathy and cardiomyopathy; And female reproductive diseases such as endometriosis. In addition, the compounds of the present invention may be useful for preventing the production of cyclooxygenase-2.

본 발명의 화합물은 인간을 치료하는데 유용할 뿐만 아니라 포유동물, 설치류 등을 포함하여 애완 동물, 외래 동물 및 가축을 수의학적으로 치료하는데 유용하다. 더욱 바람직한 동물로는 말, 개 및 고양이가 포함된다.The compounds of the present invention are not only useful for treating humans, but also for veterinary treatment of pets, exotic animals and livestock, including mammals, rodents and the like. More preferred animals include horses, dogs, and cats.

또한, 본 발명의 화합물은 기타 통상적인 항염증제, 예를 들어 스테로이드, 사이클로옥시게나제-2 억제제, NSAID(non-steroidal anti-inflammatory drug; 비스테로이드성 항염증제), DMARD(disease-modifying antirheumatic drug; 질병 조절 항류마티스제), 면역 억제제, 5-리폭시게나제 억제제, LTB₄길항제 및 LTA₄하이드롤라제 억제제 대신에 부분적으로 또는 완전히 보조 치료제로서 사용될 수 있다.In addition, the compounds of the present invention may be used in other conventional anti-inflammatory agents, such as steroids, cyclooxygenase-2 inhibitors, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs); Regulatory anti-rheumatic agents), immunosuppressants, 5-lipoxygenase inhibitors, LTB ₄ antagonists and LTA ₄ hydrolase inhibitors.

본원에 사용된 바와 같이, "TNF 매개 질환"이란 용어는 TNF가 자체적으로 제어하거나, 다른 모노카인(예를 들어, IL-1, IL-6 또는 IL-8이며, 이로서 제한되지는 않음)을 방출하게 하는 TNF에 의해, TNF가 주요 역학을 하는 임의 및 모든 질환 상태를 지칭한다. 따라서, 이를테면, IL-1이 주성분이고 그의 생성 또는 작용이 TNF에 응답하여 악화되거나 분비되는 질환 상태가 TNF에 의해 매개된 질환으로 간주될 것이다.As used herein, the term "TNF mediated disease" refers to the TNF itself controlling, or to other monokines (eg, IL-1, IL-6 or IL-8, but not limited to). By TNF, which causes release, refers to any and all disease states in which TNF plays a major role. Thus, for example, a disease state in which IL-1 is a major component and its production or action is exacerbated or secreted in response to TNF will be considered a disease mediated by TNF.

본원에 사용된 바와 같이, "p38 매개된 질환"이란 용어는 p38가 자체적으로 제어하거나, 또 다른 인자(예를 들어, IL-1, IL-6 또는 IL-8이며, 이에 제한되지 않음)를 방출하게 하는 p-38에 의해, p38이 주요한 역할을 하는 임의 및 모든 장애와 질환 상태를 지칭한다. 이를테면, IL-1이 주성분이고 그의 생성 또는 작용이 p38에 응답하여 악화되거나 분비되는 질환 상태가 p38에 의해 매개된 질환으로 간주할 것이다.As used herein, the term " p38 mediated disease " refers to p38 itself by itself or to another factor (e.g., but not limited to, IL-1, IL-6 or IL-8). By p-38 which causes release, it refers to any and all disorders and disease states in which p38 plays a major role. For example, a disease state in which IL-1 is a major component and whose production or action is exacerbated or secreted in response to p38 will be considered a disease mediated by p38.

TNF-β는 TNF-α(또한, 악액질로도 알려짐)와 밀접한 구조 유사성을 가지며, 이들 각각은 유사한 생물학적 응답을 유도하고 동일 세포 수용체에 결합하기 때문에, TNF-α 및 TNF-β의 합성은 본 발명의 화합물에 의해 합성이 저해되므로 본원에서는 달리 상세하게 서술되지 않는다면 "TNF"로서 총괄하여 나타낸다.Since TNF-β has close structural similarity to TNF-α (also known as cachexia), each of which induces a similar biological response and binds to the same cellular receptor, the synthesis of TNF-α and TNF-β is Synthesis is inhibited by the compounds of the invention and therefore collectively referred to herein as "TNF" unless otherwise stated in detail.

다른 언급이 없는 한, 융점(즉, Mpt)을 비롯한 모든 온도의 단위는 "℃"이다.Unless otherwise noted, all units of temperature, including the melting point (ie, Mpt), are "° C".

실시예 1Example 1

하기 실시예는 에틸 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트로부터 설폰 1을 제조하는 방법을 설명한다.The following example illustrates a method for preparing sulfone 1 from ethyl 4-chloro-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate.

단계 1: 에틸 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트의 제조Step 1: Preparation of ethyl 4-methylamino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate

250㎖ 디클로로메탄내 에틸 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트(미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리흐 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.))20g(86 mmol)의 0℃ 용액에 35mL(281 mmol)의 에탄올내 메틸아민 33% 용액을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 150mL의 물을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하였다. 감압하에서 여액을 증발시켜 19g (97%)의 에틸 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다.0 ° C. solution of 20 g (86 mmol) of ethyl 4-chloro-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) in 250 ml dichloromethane To 35 mL (281 mmol) of a 33% solution of methylamine in ethanol was added. After stirring for 30 minutes, 150 mL of water was added and the phases were separated. The organic phase was dried over magnesium sulphate and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to afford 19 g (97%) of ethyl 4-methylamino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate as a white solid.

단계 2: 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-메탄올의 제조Step 2: Preparation of 4-methylamino-2-methylthiopyrimidine-5-methanol

빙욕에서 냉각된 300㎖의 무수 테트라하이드로푸란내 리튬 알루미늄 하이드라이드(8.2g, 215 mmol)의 현탁액에 450㎖의 무수 테트라하이드로푸란내 46g(215 mmol)의 에틸 4-메틸아미노-2-메틸티오-피리미딘-5-카복실레이트의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 18㎖의 물을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 8.5㎖의 15% 수산화나트륨 용액을 적가하고, 그다음 25.5㎖의 물을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 17시간 동안 교반하고, 그다음 여과하였다. 여과기 잔류물을 100㎖의 테트라하이드로푸란으로 2회 세척하였다. 여액을 모아 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 200㎖의 에틸아세테이트/헥산(1:2)에 현탁시키고, 고형물을 여과하고, 건조시켜 32.7g(82%)의 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-메탄올을 황색 고형물로서 수득하였다.46 g (215 mmol) of ethyl 4-methylamino-2-methylthio in 450 mL of anhydrous tetrahydrofuran in a suspension of lithium aluminum hydride (8.2 g, 215 mmol) in 300 mL of anhydrous tetrahydrofuran cooled in an ice bath. A solution of pyrimidine-5-carboxylate was added. The reaction mixture was stirred for 15 minutes and then 18 mL of water was added to stop the reaction. 8.5 ml of 15% sodium hydroxide solution was added dropwise, followed by 25.5 ml of water. The resulting suspension was stirred at room temperature for 17 hours and then filtered. The filter residue was washed twice with 100 ml of tetrahydrofuran. The filtrates were combined and concentrated under reduced pressure. The residue is suspended in 200 ml of ethyl acetate / hexanes (1: 2), the solids are filtered and dried to give 32.7 g (82%) of 4-methylamino-2-methylthiopyrimidine-5-methanol in yellow Obtained as a solid.

단계 3: 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복스알데하이드의 제조Step 3: Preparation of 4-methylamino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxaldehyde

1ℓ의 디클로로메탄내 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-메탄올(20g, 108 mmol)의 용액에 87g(1 mol)의 이산화망간을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 여과기를 사용하여 여과하였다. 여과기 잔류물은 100㎖의 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 모아 감압하에서 농축시켜 15.8 g(80%)의 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복스알데하이드를 백색 고형물로서 수득하였다.To a solution of 4-methylamino-2-methylthiopyrimidine-5-methanol (20 g, 108 mmol) in 1 L of dichloromethane was added 87 g (1 mol) of manganese dioxide. The resulting mixture was stirred for 24 hours and filtered using a filter. The filter residue was washed with 100 ml of dichloromethane. The filtrates were combined and concentrated under reduced pressure to give 15.8 g (80%) of 4-methylamino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxaldehyde as a white solid.

단계 4Step 4

30㎖의 NMP내 3.3g (18.1 mmol)의 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복스알데하이드 및 4.0g (20.1 mmol)의 에틸-2-클로로페닐아세테이트의 혼합물에 1.5g의 수지, 1,3,4,6,7,8-헥사하이드로-2H-피리미도[1, 2-a] 피리미딘계 중합체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 120℃에서 교반하고, 상온으로 냉각시키고, 여과하고, NMP 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 물에 현탁시켰다. 생성물을 여과하여 단리하였다. 에틸 아세테이트로 여액을 추출함으로써 추가로 생성물을 수득하였다. 생성물을 모아서 5% HCl 수용액 및 물로 세척하고 건조시켜 4.0g의 설파이드(질량 분석: MH⁺=318. Mpt: 193.0-193.4)를 수득하였다.1.5 g in a mixture of 3.3 g (18.1 mmol) 4-methylamino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxaldehyde and 4.0 g (20.1 mmol) ethyl-2-chlorophenylacetate in 30 mL NMP Resin, 1,3,4,6,7,8-hexahydro-2H-pyrimido [1,2-a] pyrimidine-based polymer was added. The reaction mixture was stirred for 48 h at 120 ° C., cooled to room temperature, filtered, washed with NMP and ethyl acetate and suspended in water. The product was isolated by filtration. Further product was obtained by extracting the filtrate with ethyl acetate. The product was collected, washed with 5% aqueous HCl solution, water and dried to give 4.0 g of sulfide (mass spectrometry: MH ⁺ = 318. Mpt: 193.0-193.4).

단계 5Step 5

클로로포름내 13.5g(42.5 mmol)의 설파이드 용액을 얼음에서 냉각시키고, 20.5g(91 mmol)의 3-클로로퍼벤조산으로 처리하였다. 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하고, 그다음 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 상을 분리하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 에틸 에테르에서 교반하고, 여과하고, 건조시켜, 13.1g의 설폰 1(질량 분석: MH⁺=350. MP: 232.6-232.8℃)를 수득하였다.13.5 g (42.5 mmol) of sulfide solution in chloroform was cooled on ice and treated with 20.5 g (91 mmol) of 3-chloroperbenzoic acid. The mixture was stirred for 16 hours at room temperature, then washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the phases were separated. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The product was stirred in ethyl ether, filtered and dried to give 13.1 g of sulfone 1 (mass spectrometry: MH ⁺ = 350. MP: 232.6-232.8 ° C).

실시예 2Example 2

이 실시예는 에틸 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트에서 출발하여 6-(2-클로로페닐)-2-메탄설포닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-올(설폰 2)를 제조하는 방법을 설명한다.This example comprises 6- (2-chlorophenyl) -2-methanesulfonyl-pyrido [2,3-d] pyrimidine- starting from ethyl 4-chloro-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate. The process for preparing 7-ol (sulfone 2) is described.

단계 2.1: 에틸 4-아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트의 제조Step 2.1: Preparation of Ethyl 4-amino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate

300㎖의 테트라하이드로푸란내 에틸 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트(25.4 g, 106 mmol, 미국 위스콘신 밀워키 소재의 알드리흐 케미칼 캄파니)의 용액을 수산화암모늄 수용액 40㎖ 및 트리에틸아민 50㎖로 처리하였다. 4시간 동안 교반한 후, 300㎖의 물을 첨가하고, 상분리하였다 유기층을 300㎖의 염수로 세척하고, 진공하에서 농축시키고, 메틸렌 클로라이드로 용해시키고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 16.5 g(95 %)의 에틸 4-아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다.A solution of ethyl 4-chloro-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate (25.4 g, 106 mmol, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI) in 300 ml of tetrahydrofuran was added 40 ml of aqueous ammonium hydroxide solution. And 50 ml of triethylamine. After stirring for 4 hours, 300 ml of water were added and the phases were separated. The organic layer was washed with 300 ml of brine, concentrated in vacuo, dissolved in methylene chloride, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo 16.5 g (95%) of ethyl 4-amino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate was obtained as a white solid.

단계 2.2: 4-아미노-2-메틸티오피리미딘-5-메탄올의 제조Step 2.2: Preparation of 4-amino-2-methylthiopyrimidine-5-methanol

175㎖의 디에틸 에테르내 리튬 알루미늄 하이드라이드(175 mmol)의 0℃ 용액에 500㎖의 무수 테트라하이드로푸란내 4-아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트(34.7 g, 163 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 상온으로 승온시키고, 그다음 다시 0℃로 냉각시킨 후, 7㎖의 물, 7㎖의 2M 수산화나트륨 및 그 이후의 14㎖의 물로 반응정지시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과기 잔류물을 300㎖의 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 여액을 모아 농축시켜 23.0g(83%)의 4-아미노-2-메틸티오피리미딘-5-메탄올을 백색 고형물로서 수득하였다.To a 0 ° C. solution of lithium aluminum hydride (175 mmol) in 175 mL of diethyl ether (44.7 g, 163 mmol) of 4-amino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate in 500 mL of anhydrous tetrahydrofuran Solution was added for 1.5 h. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature, then cooled to 0 ° C. and then quenched with 7 ml of water, 7 ml of 2M sodium hydroxide and 14 ml of water thereafter. The resulting suspension was filtered and the filter residue was washed twice with 300 ml of ethyl acetate. The filtrates were combined and concentrated to give 23.0 g (83%) of 4-amino-2-methylthiopyrimidine-5-methanol as a white solid.

단계 2.3: 4-아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복스알데하이드의 제조Step 2.3: Preparation of 4-amino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxaldehyde

800㎖의 메틸렌 클로라이드내 4-아미노-2-메틸티오피리미딘-5-메탄올(21.8 g, 128 mmol)의 현탁액을 활성화 망간 산화물 분말(63.0 g, 725 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 그다음 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과기 잔류물을 고온의 메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 반복하여 세척하였다. 여액을 모아 농축시켜 17.5g (81%)의 4-아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복스알데하이드를 백색 고형물로서 수득하였다.A suspension of 4-amino-2-methylthiopyrimidine-5-methanol (21.8 g, 128 mmol) in 800 mL methylene chloride was treated with activated manganese oxide powder (63.0 g, 725 mmol). The reaction mixture was stirred for 18 hours and then filtered through a pad of celite. The filter residue was washed repeatedly with hot methylene chloride and methanol. The filtrates were combined and concentrated to give 17.5 g (81%) of 4-amino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxaldehyde as a white solid.

단계 2.4: 6-(2-클로로페닐)-2-메틸티오-피리도[2, 3-d]피리미딘-7-올Step 2.4: 6- (2-Chlorophenyl) -2-methylthio-pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-ol

250㎖의 무수 1-메틸-2-피롤리디논내 4-아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복스알데하이드(21.7 g, 128 mmol) 및 에틸-2-클로로페닐아세테이트(31.3 g, 158 mmol)의 용액에 탄산칼륨(63.0 g, 491 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 95℃에서 교반하고, TLC(20:80, 에틸 아세테이트/헥산)으로 모니터링하였다. 추가로 12.0g(60 mmol)의 에틸-2-클로로페닐아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 16시간 동안 95℃에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 여과된 고형물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 모아 400㎖의 물 및 300㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 황색 침전물이 형성될 때까지 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 소량의 생성물을 수득하였다. 대부분의 생성물은 수상층에 잔류하고, 정치시키자 서서히 침전되었다. 침전물을 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이러한 과정을 6회 반복하여 31.9g(82 %)의 6-(2-클로로페닐)-2-메탄설포닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-올(질량 분석: M⁺=303, mp=234.5-235.3 ℃)을 수득하였다.4-amino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxaldehyde (21.7 g, 128 mmol) and ethyl-2-chlorophenyl acetate (31.3 g, 158 in 250 ml anhydrous 1-methyl-2-pyrrolidinone) potassium carbonate (63.0 g, 491 mmol) was added to the solution. The reaction mixture was stirred for 16 h at 95 ° C. and monitored by TLC (20:80, ethyl acetate / hexanes). Further 12.0 g (60 mmol) of ethyl-2-chlorophenylacetate were added and the reaction mixture was stirred for additional 16 h at 95 ° C. The cooled reaction mixture was filtered and the filtered solid was washed with ethyl acetate. The filtrates were combined and diluted with 400 ml of water and 300 ml of ethyl acetate. The organic phase was separated, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo until a yellow precipitate formed. The resulting solid was washed with ethyl acetate and dried to afford a small amount of product. Most of the product remained in the aqueous phase and slowly settled upon standing. The precipitate was filtered off and washed with water and ethyl acetate. This process was repeated six times, yielding 31.9 g (82%) of 6- (2-chlorophenyl) -2-methanesulfonyl-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol (mass spectrometry: M ⁺ = 303, mp = 234.5-235.3 ° C.).

단계 2.5: 6-(2-클로로페닐)-2-메탄설포닐-피리도[2,3d]-디피리미딘-7-올의 제조Step 2.5: Preparation of 6- (2-chlorophenyl) -2-methanesulfonyl-pyrido [2,3d] -dipyrimidin-7-ol

700㎖의 테트라하이드로푸란내 6-(2-클로로페닐)-2-메틸티오-피리도[2,3-d] 피리미딘-7-올(25.2 g, 82.9 mmol)의 용액에, 200㎖의 물내 옥손(Oxone, 등록상표)(105g, 171mmol)의 슬러리를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 여과하고, 그다음 진공하에서 농축시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 고형물을 수집하여 물로 세척하고, 건조시켜 23.2g(83 %)의 6-(2-클로로페닐)-2-메탄설포닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-올(설폰 2)을 연황색 고형물로서 수득하였다(질량 분석: M+H⁺= 336, mp = 215.1-221.1 ℃).To a solution of 6- (2-chlorophenyl) -2-methylthio-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol (25.2 g, 82.9 mmol) in 700 ml tetrahydrofuran, 200 ml A slurry of Oxone® (105 g, 171 mmol) in water was added. The reaction mixture was stirred for 5 hours, filtered and then concentrated in vacuo. The resulting slurry was filtered, the solid collected, washed with water and dried to give 23.2 g (83%) of 6- (2-chlorophenyl) -2-methanesulfonyl-pyrido [2,3-d] pyrimidine -7-ol (Sulfone 2) was obtained as a pale yellow solid (mass spectrometry: M + H ⁺ = 336, mp = 215.1-221.1 ° C).

실시예 3Example 3

단계 1Step 1

15㎖의 NMP내 3.1g(8.9 mmol)의 설폰 1 및 2.8g (17.7 mmol)의 1,4 디옥사-스피로[4,5]데스-8-일아민(제조에 관해서는 국제특허 공개공보 제 WO 99/01452 호 참조)의 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하고, 물로 희석하고, 교반하고, 여과하고, 건조시켜, 3.7g의 케탈 중간체를 황색 고체로서 수득하였다.3.1 g (8.9 mmol) of sulfone 1 and 2.8 g (17.7 mmol) of 1,4 dioxa-spiro [4,5] dec-8-ylamine in 15 mL of NMP (see, for example, International Patent Publication No. The mixture of WO 99/01452) is stirred for 16 h at 80 ° C., diluted with water, stirred, filtered and dried to give 3.7 g of ketal intermediate as a yellow solid.

단계 2Step 2

40㎖의 80% 아세트산 수용액내 3.8g(3.9mmol)의 케탈의 용액을 4시간 동안 65℃에서 교반하고, 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용리액: 20-30% 아세톤/헥산)으로 정제하여 2.4 g의 백색 고형물을 수득하였다.(질량 분석: MH⁺= 383).A solution of 3.8 g (3.9 mmol) of ketal in 40 mL of 80% acetic acid aqueous solution was stirred for 4 h at 65 ° C., cooled, poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic fractions were washed with saturated sodium bicarbonate and brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (gradient eluent: 20-30% acetone / hexanes) to yield 2.4 g of a white solid (mass spectrometry: MH ⁺ = 383).

실시예 4Example 4

15㎖ 톨루엔내 0.4g(1.05 mmol)의 화합물 3, 0.23㎖(3.2 mmol)의 1,3-프로판디올 및 0.25g(1.3 mmol)의 pTsOH·H₂0의 혼합물을 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)을 통해 환류하면서 가열하였다. 16시간 후에, 반응물을 상온으로 냉각하고, 중탄산 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용리액: 2 내지 3% 아세톤/헥산)로 정제하여 0.3g의 백색 고형물을 수득하였다(질량 분석: MH⁺= 441. Mpt. 196.1 내지 196.5 ℃).A mixture of 0.4 g (1.05 mmol) of compound 3, 0.23 mL (3.2 mmol) of 1,3-propanediol and 0.25 g (1.3 mmol) of pTsOH.H ₂ 0 in 15 mL toluene was added to a Dean-Stark trap (Dean-). Heated to reflux through a stark trap). After 16 hours, the reaction was cooled to room temperature, poured into aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (gradient eluent: 2-3% acetone / hexane) to yield 0.3 g of a white solid (mass spectrometry: MH ⁺ = 441. Mpt. 196.1 to 196.5 ° C).

실시예 5Example 5

10㎖ 톨루엔내 0.3g(0.78 mmol)의 화합물 3, 0.29g(2.4 mmol)의 1,1,1-트리스(하이드록시메틸) 에탄올 및 0.19 g(1 mmol)의 p-TsOH·H₂0의 혼합물을 16시간 동안 환류하고, 상온으로 냉각시키고, 중탄산 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하고, 생성물을 HCl/에틸 에테르로 HCl 염으로 전환시켜 0.2g의 백색 고형물을 수득하였다(질량 분석: M⁺= 485. Mpt. 180.3 내지 181.2).0.3 g (0.78 mmol) of compound 3, 0.29 g (2.4 mmol) of 1,1,1-tris (hydroxymethyl) ethanol and 0.19 g (1 mmol) of p-TsOH.H ₂ 0 in 10 mL toluene. The mixture was refluxed for 16 hours, cooled to room temperature, poured into aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (eluted with ethyl acetate) and the product was converted to HCl salt with HCl / ethyl ether to give 0.2 g of a white solid (mass analysis: M ⁺ = 485. Mpt. 180.3 to 181.2).

실시예 6Example 6

5㎖의 톨루엔내 0.1g(0.26 mmol)의 화합물 3, 0.09g(0.81 mmol)의 2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올 및 0.065g(0.34 mmol)의 p-TsOH·H₂O의 혼합물을 16시간 동안 환류하고, 상온으로 냉각하고, 중탄산 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하고, 생성물을 HCl/에틸 에테르를 사용하여 HCl 염으로 전환시켜, 0.08g의 백색 고형물을 수득하였다(질량 분석: M⁺= 471. Mpt. 146 내지 150℃).0.1 g (0.26 mmol) of compound 3 in 5 ml of toluene, 0.09 g (0.81 mmol) of 2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol and 0.065 g (0.34 mmol) of p-TsOH.H ₂ The mixture of O was refluxed for 16 hours, cooled to room temperature, poured into aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (eluted with ethyl acetate) and the product was converted to HCl salt using HCl / ethyl ether to give 0.08 g of a white solid (mass spectrometry: M ⁺ = 471. Mpt 146 to 150 ° C.).

실시예 7Example 7

5㎖의 피리딘내 0.2g(0.5 mmol)의 화합물 3 및 0.16g(2.4 mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 혼합물을 65℃에서 가열하였다. 2시간 후 반응물을 상온으로 냉각하고 물에 부었다. 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 0.21g의 백색 고형물을 수득하였다(질량 분석: MH⁺= 398. Mpt. > 300℃).A mixture of 0.2 g (0.5 mmol) of compound 3 and 0.16 g (2.4 mmol) of hydroxylamine hydrochloride in 5 mL of pyridine was heated at 65 ° C. After 2 hours the reaction was cooled to room temperature and poured into water. The product was filtered, washed with water and dried to give 0.21 g of a white solid (mass spectrometry: MH ⁺ = 398. Mpt.> 300 ° C.).

실시예 8Example 8

10㎖의 50% 에탄올 수용액내 0.26g(0.79 mmol)의 화합물 3, 0.077g(1.2 mmol)의 KCN 및 0.23g(2.4 mmol)의 탄산암모늄의 혼합물을 65℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 10㎖의 물로 희석하고, 환류할 때까지 가열하였다. 15분 후에, 반응물을 냉각하고, 생성물을 여과하여 단리하였다. 생성물을 에틸 알콜에현탁시키고, 과량의 HCl/에틸 에테르를 첨가하였다. 용액을 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 에틸 에테르를 사용하여 교반하고, 여과하고, 건조시켜 0.24g의 백색 고형물을 수득하였다.(질량 분석: MH⁺= 453. Mpt. = > 300℃).A mixture of 0.26 g (0.79 mmol) of compound 3, 0.077 g (1.2 mmol) of KCN and 0.23 g (2.4 mmol) of ammonium carbonate in 10 mL of 50% aqueous ethanol solution was heated to 65 ° C. After 16 h, the reaction mixture was diluted with 10 ml of water and heated to reflux. After 15 minutes, the reaction was cooled and the product was isolated by filtration. The product was suspended in ethyl alcohol and excess HCl / ethyl ether was added. After the solution was concentrated under reduced pressure, the residue was stirred with ethyl ether, filtered and dried to give 0.24 g of a white solid (mass spectrometry: MH ⁺ = 453. Mpt. => 300 ° C).

실시예 9Example 9

단계 1Step 1

5㎖의 NMP내 0.1g(0.3 mmol)의 설폰 2 및 0.94g(0.6 mmol)의 1,4 디옥사-스피로[4,5]데스-8-일아민(제조를 위해서 국제특허 공개공보 WO 99/01452를 참조함)의 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하고, 상온으로 냉각하고, 중탄산 나트륨 포화 수용액에 붓고, 과량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 용액을 감압하에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(구배 용리액: 40-80% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 0.1g의 케탈 중간체를 백색 고형물로 수득하였다(질량 분석: MH⁺= 413).0.1 g (0.3 mmol) of sulfone 2 and 0.94 g (0.6 mmol) of 1,4 dioxa-spiro [4,5] dec-8-ylamine in 5 mL NMP (International Patent Publication WO 99 for the preparation) / 01452) was stirred at 80 ° C. for 16 h, cooled to room temperature, poured into saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with excess ethyl acetate. The extract was washed with water and brine and dried over sodium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure and purified by flash chromatography (gradient eluent: 40-80% ethyl acetate / hexanes) to yield 0.1 g of ketal intermediate as a white solid (mass spectrometry: MH ⁺ = 413).

단계 2Step 2

40㎖의 80% 아세트산 수용액내 2.35g(5.7 mmol)의 케탈의 용액을 3시간 동안 65℃에서 교반하고, 냉각하고, 물에 붓고, 여과하고, 건조시켜 0.8g의 케톤을 황색고형물로 수득하였다(질량 분석: MH⁺= 369). 샘플을 HCl/에틸 에테르를 사용하여 HCl 염으로 전환시켰다(질량 분석: MH⁺= 369. Mpt. = 265.5-269.9 ℃).A solution of 2.35 g (5.7 mmol) of ketal in 40 mL of 80% acetic acid aqueous solution was stirred for 3 h at 65 ° C., cooled, poured into water, filtered and dried to give 0.8 g of ketone as a yellow solid. (Mass spectrometry: MH ⁺ = 369). Samples were converted to HCl salt using HCl / ethyl ether (mass spectrometry: MH ⁺ = 369. Mpt. = 265.5-269.9 ° C.).

실시예 10Example 10

30㎖ 톨루엔내 0.2g(0.54 mmol)의 화합물 9, 0.2g(1.7 mmol)의 1,1,1-트리스(하이드록시메틸) 에탄올 및 0.13g(0.7 mmol)의 p-TsOH·H₂O의 혼합물을 16시간 동안 환류하고, 상온으로 냉각하고, 여과하였다. 백색 고형물 생성물을 p-톨루엔 설폰산 염(0.19g)으로서 단리하였다(질량 분석: MH⁺= 470. Mpt. = 223-226.5 ℃).0.2 g (0.54 mmol) of compound 9, 0.2 g (1.7 mmol) of 1,1,1-tris (hydroxymethyl) ethanol and 0.13 g (0.7 mmol) of p-TsOH.H ₂ O in 30 mL toluene. The mixture was refluxed for 16 hours, cooled to room temperature and filtered. The white solid product was isolated as p-toluene sulfonic acid salt (0.19 g) (mass spectrometry: MH ⁺ = 470. Mpt. = 223-226.5 ° C).

실시예 11Example 11

3 mL의 1-메틸-2-피롤리디논내 설폰 2(0.45g, 1.3 mmol)의 용액에 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(0.54 g, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 교반하고, 냉각하고, 침전물이 형성되기 시작할 때까지 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고형물을 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 0.4g(78%)의 표제 화합물을 연황색 고형물로서 수득하였다(질량 분석: M+H⁺= 371, mp = 191.1-194.3 ℃). 유리 염기를 에틸 아세테이트에 녹이고 HCl/Et₂O의 1M 용액으로 처리하여 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-6- (2-클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-올 (11)의 염화수소 염을 백색 분말로서 수득하였다. 융점: 263.2-264.0℃.To a solution of sulfone 2 (0.45 g, 1.3 mmol) in 3 mL of 1-methyl-2-pyrrolidinone was added trans-4-aminocyclohexanol (0.54 g, 4.7 mmol). The reaction mixture was stirred for 2 h at 70 ° C., cooled and diluted with ethyl acetate until a precipitate began to form. The resulting suspension was filtered and the solid was washed with water and ethyl acetate and dried to afford 0.4 g (78%) of the title compound as a light yellow solid (mass spectrometry: M + H ⁺ = 371, mp = 191.1- 194.3 ° C.). The free base was dissolved in ethyl acetate and treated with a 1M solution of HCl / Et ₂ O to give 2- (trans-4-hydroxycyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) pyrido [2,3-d] pyrides The hydrogen chloride salt of midin-7-ol (11) was obtained as a white powder. Melting point: 263.2-264.0 ° C.

실시예 12Example 12

15ml의 1-메틸-2-피롤리디논의 설폰 2(1.27g, 3.78 mmol)의 용액에 트랜스-1,4-디아미노사이클로헥산(3.75 g, 32.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 65℃에서 교반하고, 냉각하고, 80㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성물 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 수회 세척하였다. 고형물을 건조시켜, 1.31g(94 %)의 2-(트랜스-4- 아미노사이클로헥실아미노)-6-(2-클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-올을 회백색 분말(질량 분석: M+H⁺= 370)로 수득하였다. 유리 염기를 에틸 아세테이트에 녹이고, HCl/Et₂O의 1M 용액으로 처리하여 표제 화합물의 디하이드로클로라이드 염을 백색 분말로 수득하였다. 융점: >300℃.To a solution of sulfone 2 (1.27 g, 3.78 mmol) in 15 ml of 1-methyl-2-pyrrolidinone was added trans-1,4-diaminocyclohexane (3.75 g, 32.8 mmol). The reaction mixture was stirred for 1.5 h at 65 ° C., cooled and diluted with 80 mL of ethyl acetate. The product suspension was filtered and washed several times with ethyl acetate and methanol. The solid was dried to give 1.31 g (94%) of 2- (trans-4- aminocyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol. Obtained as an off-white powder (mass spectrometry: M + H ⁺ = 370). The free base was taken up in ethyl acetate and treated with a 1M solution of HCl / Et ₂ O to afford the dihydrochloride salt of the title compound as a white powder. Melting point:> 300 ° C.

실시예 13Example 13

10㎖의 1-메틸-2-피롤리디논내 설폰 1(0.36 g, 1.0 mmol)의 용액에 트랜스-1,4-디아미노사이클로헥산 (1.05 g, 9.20 mmol)을 첨가하였다 반응 생성물을 20분 동안 80℃에서 교반하고, 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 소량의 침전물이 형성되고, 이 현탁액을 여과하였다. 물을 유기층에 첨가하고, 60㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 농축시켜 황색 액체를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(50:50, 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 0.25g(62 %)의 2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실아미노)-6-(2-클로로페닐)-8-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 황색 발포체로서 수득하였다(질량 분석: M+H⁺= 384, mp = 190.3-191.4℃). 유리 염기를 에틸 아세테이트에 녹이고, HCl/Et₂O 1M 용액으로 처리하여, 표제 화합물의 디하이드로클로라이드 염을 백색 분말로 수득하였다. 융점: 224.0-228.5℃.To a solution of sulfone 1 (0.36 g, 1.0 mmol) in 10 mL of 1-methyl-2-pyrrolidinone was added trans-1,4-diaminocyclohexane (1.05 g, 9.20 mmol). The reaction product was 20 minutes. Was stirred at 80 ° C., cooled and diluted with ethyl acetate. A small amount of precipitate formed and the suspension was filtered. Water was added to the organic layer and extracted three times with 60 ml of ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give a yellow liquid. Purified by column chromatography (50:50, methanol / methylene chloride), 0.25 g (62%) of 2- (trans-4-aminocyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8-methyl-pyri Fig. 2,3-d] pyrimidin-7-one was obtained as a yellow foam (mass spectrometry: M + H ⁺ = 384, mp = 190.3-191.4 ° C.). The free base was taken up in ethyl acetate and treated with HCl / Et ₂ O 1M solution to give the dihydrochloride salt of the title compound as a white powder. Melting point: 224.0-228.5 ° C.

실시예 14Example 14

10㎖의 메틸렌 클로라이드내 아민 13(70 mg, 0.18 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.040 mL, 0.29 mmol) 및 메탄설폰 무수물(50 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(3:97, 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 78mg(93 %)의 2-(트랜스-4-메탄설포닐아미노사이클로헥실아미노)-6-(2-클로로페닐)-8-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 백색 고형물(질량 분석: M+H⁺= 462, mp = 260.9-261.1 ℃)로서 수득하였다. 유리 염기를 에틸 아세테이트에 녹이고 HCl/Et₂O의 1M 용액으로 처리하여 백색 분말로서 표제 화합물의 염화수소 염을 수득하였다. 융점: 250.8 내지 252.2℃.To a solution of amine 13 (70 mg, 0.18 mmol) in 10 mL methylene chloride was added triethylamine (0.040 mL, 0.29 mmol) and methanesulphone anhydride (50 mg, 0.29 mmol). The reaction mixture was stirred for 1 hour and concentrated in vacuo. Purification by column chromatography (3:97, methanol / methylene chloride) yielded 78 mg (93%) of 2- (trans-4-methanesulfonylaminocyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8-methyl -Pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one was obtained as a white solid (mass spectrometry: M + H ⁺ = 462, mp = 260.9-261.1 ° C). The free base was dissolved in ethyl acetate and treated with a 1M solution of HCl / Et ₂ O to afford the hydrogen chloride salt of the title compound as a white powder. Melting point: 250.8 to 252.2 ° C.

실시예 15Example 15

15㎖내 메틸렌 클로라이드내 아민 13(116 mg, 0.302 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.050 mL, 0.36 mmol) 및 디메틸설파모일 클로라이드(0.075 mL, 0.696 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 추가로 0.075 mL (0.696 mmol)의 디메틸설파모일 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 추가로 환류하고, 냉각하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(3:97, 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 90 mg (61 %)의 2-(트랜스-4-N,N-디메틸설포닐아미노사이클로헥실아미노)-6-(2-클로로페닐)-8-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 백색 고형물(질량 분석: M+H⁺= 491, mp = 226.5 내지 229.0 ℃)로 수득하였다. 유리 염기를 메틸렌 크로라이드에 용해시키고, HCl/Et₂O의 1M 용액으로 처리하여 융점이 160.0 내지 168.0℃인 연황색 분말로서 표제 화합물의 염화수소 염을 수득하였다.To a solution of amine 13 (116 mg, 0.302 mmol) in methylene chloride in 15 mL was added triethylamine (0.050 mL, 0.36 mmol) and dimethylsulfamoyl chloride (0.075 mL, 0.696 mmol). The reaction mixture was refluxed for 1 hour. An additional 0.075 mL (0.696 mmol) of dimethylsulfamoyl chloride is added and the reaction mixture is further refluxed for 16 h, cooled, concentrated in vacuo and column chromatography (3:97, methanol / methylene chloride) Purification 90 mg (61%) of 2- (trans-4-N, N-dimethylsulfonylaminocyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8-methyl-pyrido [2,3-d ] Pyrimidin-7-one was obtained as a white solid (mass spectrometry: M + H ⁺ = 491, mp = 226.5 to 229.0 ° C). The free base was dissolved in methylene chromide and treated with a 1M solution of HCl / Et ₂ O to afford the hydrogen chloride salt of the title compound as a pale yellow powder with a melting point of 160.0 to 168.0 ° C.

실시예 16Example 16

본 실시예는 6-(2-클로로페닐)-2-메탄설포닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-올로부터 출발하여 2-(트랜스-4-메탄설포닐아미도사이클로헥실아미노)-6-(2-클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성 방법을 설명한다.This example is a 2- (trans-4-methanesulfonylamidocyclo starting from 6- (2-chlorophenyl) -2-methanesulfonyl-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol A method for synthesizing hexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one is described.

18㎖의 무수 1-메틸-2-피롤리디논내 설폰 2(1.84 g, 5.48 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(0.31 g, 7.75 mmol, 광유에 분산된 60 %)를 첨가하였다. 기체 발생이 가라앉을 때까지 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그다음 5분 동안 2- (트리메틸실릴) 에톡시메틸 클로라이드(0.10 mL, 5.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 그 후에 20㎖의 무수 1-메틸-2-피롤리디논내 트랜스-1,4-디아미노사이클로헥산 (6.24 g, 54.6 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 60㎖의 물에 부었다. 생성된 흐린 혼합물을 100㎖의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 모아 150㎖의 염수로 2회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 진공상에서 농축하여 조질의 갈색 액체를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(5-50: 95-50, 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 1.66g(61 %)의 생성물 16A를 황색 발포체(질량 분석: M+H⁺= 500, mp = 96.5-105.0℃)로서 수득하였다.To a solution of sulfone 2 (1.84 g, 5.48 mmol) in 18 mL of anhydrous 1-methyl-2-pyrrolidinone was added sodium hydride (0.31 g, 7.75 mmol, 60% dispersed in mineral oil). The reaction mixture was stirred for 10 minutes until gas evolution subsided and then 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (0.10 mL, 5.7 mmol) was added dropwise for 5 minutes. The reaction mixture was stirred for 1.5 hours, after which a solution of trans-1,4-diaminocyclohexane (6.24 g, 54.6 mmol) in 20 mL of anhydrous 1-methyl-2-pyrrolidinone was added to the reaction mixture. . The resulting reaction mixture was stirred for 30 minutes and poured into 60 mL of water. The resulting cloudy mixture was extracted twice with 100 ml of ethyl acetate. The combined organic layers were washed twice with 150 ml brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to afford a crude brown liquid. Purification by column chromatography (5-50: 95-50, methanol / methylene chloride) gave 1.66 g (61%) of product 16A as a yellow foam (mass spectrometry: M + H ⁺ = 500, mp = 96.5-105.0 ° C). Obtained as

20㎖의 메틸렌 클로라이트내 아민 16A(0.46g, 0.91 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.15㎖, 1.1 mmol) 및 메탄설폰산 무수물(0.18 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 19시간 동안 교반하고, 그다음 진공하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(3:97, 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 0.34g(65 %)의 생성물16B를 백색 고형물(질량 분석: M+H⁺= 578, mp = 231 내지 232.5 ℃)로서 수득하였다.To a solution of amine 16A (0.46 g, 0.91 mmol) in 20 mL methylene chlorite were added triethylamine (0.15 mL, 1.1 mmol) and methanesulfonic anhydride (0.18 g, 1.1 mmol). The reaction mixture was stirred for 19 h and then concentrated in vacuo. Purification by column chromatography (3:97, methanol / methylene chloride) afforded 0.34 g (65%) of Product 16B as a white solid (mass spectrometry: M + H ⁺ = 578, mp = 231-232.5 ° C).

SEM-보호화 피리돈 16B(320 mg, 0.553 mmol)을 20㎖의 메탄올에서 현탁하고, 10㎖의 10% 염화수소산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 26시간 동안 환류하고, 냉각하고, 그다음 침전물이 형성될 때까지 진공하에서 농축하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여, 백색 고형물을 수득하였다. 모액을 다시 농축시키고, 여과하여, 고형물을 추가로 수득하여, 총 221 mg (85 %)의 2-(트랜스-4-메탄설포닐아미노사이클로헥실아미노)-6-(2-클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(16)의 염화수소산 염을 백색 고형물(질량 분석: M+H⁺= 448, mp > 300 ℃)로서 수득하였다.SEM-protected pyridone 16B (320 mg, 0.553 mmol) was suspended in 20 mL of methanol and treated with 10 mL of 10% hydrochloric acid. The reaction mixture was refluxed for 26 hours, cooled and then concentrated in vacuo until a precipitate formed. The resulting suspension was filtered, washed with water and ethyl acetate and dried to give a white solid. The mother liquor was concentrated again and filtered to give an additional solid, totaling 221 mg (85%) of 2- (trans-4-methanesulfonylaminocyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -pyri Hydrochloric acid salt of FIG. [2,3-d] pyrimidin-7-one (16) was obtained as a white solid (mass spectrometry: M + H ⁺ = 448, mp> 300 ° C).

실시예 17Example 17

본 실시예는 SEM 보호화 피리돈으로부터 출발하여 2-(트랜스-4-N,N-디메틸설포닐-아미노사이클로헥실아미노)-6-(2-클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성 방법을 설명한다.This example is 2- (trans-4-N, N-dimethylsulfonyl-aminocyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -pyrido [2,3-d starting from SEM protected pyridone ] Synthesis method of pyrimidin-7-one is described.

20㎖의 메틸렌 클로라이드내 아민 16A(448 mg, 0.889 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.15 mL, 1.1 mmol) 및 디메틸설파모일 클로라이드(0.22 mL, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 환류하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(3:97, 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 290 mg(54 %)의 생성물 17A를 백색 고형물(질량 분석: M+H⁺= 607, mp = 104.3-114.4 ℃)로서 수득하였다.To a solution of amine 16A (448 mg, 0.889 mmol) in 20 mL methylene chloride was added triethylamine (0.15 mL, 1.1 mmol) and dimethylsulfamoyl chloride (0.22 mL, 2.1 mmol). The reaction mixture was refluxed for 17 hours. The cooled reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by column chromatography (3:97, methanol / methylene chloride) to give 290 mg (54%) of product 17A as a white solid (mass spectrometry: M + H ⁺ = 607, mp = 104.3-114.4 ° C).

SEM-보호화 화합물 17A(270 mg, 0.445 mmol)를 30 mL의 메탄올에 현탁시키고, 20㎖의 10% 염화수소산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 환류하고, 냉각하고, 침전물을 형성될 때까지 진공하에서 농축시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 그다음 건조시켜, 205 mg(90 %)의 2- (트랜스-4-디메틸설포닐아미도사이클로헥실-아미노)-6-(2-클로로페닐)-피리도 [2,3-d]피리미딘-7-온(17)의 염화수소산 염을 백색 고형물(질량 분석: M+H⁺= 477, mp = 262.2-262.5 ℃)로서 수득하였다.SEM-protected compound 17A (270 mg, 0.445 mmol) was suspended in 30 mL of methanol and treated with 20 mL of 10% hydrochloric acid. The reaction mixture was refluxed for 2 days, cooled and concentrated in vacuo until a precipitate formed. The resulting suspension is filtered, washed with water and ethyl acetate and then dried to give 205 mg (90%) of 2- (trans-4-dimethylsulfonylamidocyclohexyl-amino) -6- (2-chloro Hydrochloric acid salt of phenyl) -pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one (17) was obtained as a white solid (mass spectrometry: M + H ⁺ = 477, mp = 262.2-262.5 ° C).

실시예 18Example 18

화합물 11(300 mg, 0.8 mmol) 및 96% 포름산(3 mL)의 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 교반하고, 그다음 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 에테르로 분쇄하고, 여과하여, 건조하여, 320mg의 6-(2-클로로페닐)-2-(4-트랜스-포르밀옥시-사이클로헥실아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 수득하였다(질량 분석: MH⁺=399, mpt. > 300 ℃).A mixture of compound 11 (300 mg, 0.8 mmol) and 96% formic acid (3 mL) was stirred at 60 ° C. for 3 hours and then at 25 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, triturated with ether, filtered and dried to give 320 mg of 6- (2-chlorophenyl) -2- (4-trans-formyloxy-cyclohexylamino) -8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one was obtained (mass spectrometry: MH ⁺ = 399, mpt.> 300 ° C).

실시예 19Example 19

메틸렌 클로라이드(3㎖)내 화합물 11(300 mg, 0.8 mmol), 아세트산 무수물(0. 23 mL, 2.4 mmol) 및 피리딘 (0.26 mL, 3.2 mmol)의 현탁액을 3일 동안 환류하였다. 반응물을 여과하고, 침전물은 97:3의 CH₂Cl₂/MeOH를 사용하여 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 158mg의 정제된 생성물을 수득하였다. 추가로 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 2.00 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 상기 염을 여과하고, 건조하여 155 mg의 6- (2-클로로페닐)-2-(4-트랜스-아세틸옥시사이클로헥실아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(19)을 수득하였다(질량 분석: MH⁺=413, mpt.> 300 ℃).A suspension of compound 11 (300 mg, 0.8 mmol), acetic anhydride (0.23 mL, 2.4 mmol) and pyridine (0.26 mL, 3.2 mmol) in methylene chloride (3 mL) was refluxed for 3 days. The reaction was filtered and the precipitate was purified by column chromatography on silica gel using 97: 3 CH ₂ Cl ₂ / MeOH to give 158 mg of purified product. Further hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 2.00 equiv) was added to give a salt which was filtered and dried to give 155 mg of 6- (2-chlorophenyl) -2- (4-trans- Acetyloxycyclohexylamino) -8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one (19) was obtained (mass spectrometry: MH ⁺ = 413, mpt.> 300 ° C.).

실시예 20Example 20

THF(5㎖)내 화합물 11(250 mg, 0.68 mmol) 및 4-(디메틸아미노) 피리딘 (DMAP)(6.8 mg, 0.06 mmol)의 현탁액을 빙욕내에서 냉각히고, 디메틸피로카보네이트(0.7 mL, 6.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응물을 여과하고, 침전물은 98:2의 CH₂Cl₂/MeOH을 사용하여 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 33 mg의 정제된 생성물을 수득하였다. 염화수소산(1.0 M/Et₂0, 2.0 당량)을 첨가하여 염을 형성하고, 상기 염을 여과하고, 건조시켜, 34 mg의 6-(2-클로로페닐)-2-(4-트랜스-메톡시카보닐옥시-사이클로헥실아미노)-8H-피리도 [2,3-d]피리미딘-7-온(20)을 수득하였다(질량 분석: MH+=429).A suspension of compound 11 (250 mg, 0.68 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (DMAP) (6.8 mg, 0.06 mmol) in THF (5 mL) was cooled in an ice bath and dimethylpyrocarbonate (0.7 mL, 6.8 mmol) was added and the mixture was stirred at 25 ° C. for 18 h. The reaction was filtered and the precipitate was purified by column chromatography on silica gel using CH ₂ Cl ₂ / MeOH at 98: 2 to give 33 mg of purified product. Hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ 0, 2.0 equiv) is added to form a salt, the salt is filtered and dried to form 34 mg of 6- (2-chlorophenyl) -2- (4-trans-meth Toxylcarbonyloxy-cyclohexylamino) -8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one (20) was obtained (mass analysis: MH <+> = 429).

실시예 21Example 21

메틸렌 클로라이드내 화합물 11(308 mg, 0.83 mmol)의 현탁액을 빙욕에서 냉각하고 클로로설포닐이소시아네이트(0.08 mL, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반하고, 그다음 물(0.5 ml)로 처리하였다. 2상 혼합물을 8시간 동안 교반하고, 여과하고, 침전물은 97:3의 CH₂Cl₂/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 108mg의 순수한 생성물을 수득하였다. 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 2.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 상기 염을 여과하고 건조하여, 94 mg의 6-(2-클로로페닐)-2-(4-카바모일옥시사이클로헥실아미노)-8-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(21)을 수득하였다(질량 분석: MH⁺=414, mpt. 291.0-293.5 ℃).A suspension of compound 11 (308 mg, 0.83 mmol) in methylene chloride was cooled in an ice bath and chlorosulfonylisocyanate (0.08 mL, 0.87 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 18 h at 25 ° C. and then treated with water (0.5 ml). The biphasic mixture was stirred for 8 hours, filtered and the precipitate was purified by silica gel column chromatography using 97: 3 CH ₂ Cl ₂ / MeOH to afford 108 mg of pure product. Hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 2.0 equiv) was added to yield a salt, which was filtered and dried to give 94 mg of 6- (2-chlorophenyl) -2- (4-carbamoyloxycyclo Hexylamino) -8-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one (21) was obtained (mass spectrometry: MH ⁺ = 414, mpt. 291.0-293.5 ° C).

실시예 22Example 22

메틸렌 클로라이드(5㎖)내 화합물 38(실시예 38 참조)(190 mg, 0.49 mmol)의 현탁액을 빙욕내에서 냉각하고, 클로로설포닐이소시아네이트(0.05 mL, 1.01 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반하고, 그다음 물(0.5 mL)로 처리하였다. 2상 혼합물을 8시간 동안 교반하고, 여과하고, 침전물은 97:3의 CH₂Cl₂/MeOH를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 108 mg의 정제된 생성물을 수득하였다. 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 2.0당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 상기 염을 여과하고, 건조하여, 94mg의 생성물 22를 수득하였다(질량 분석: MH⁺=428, mpt. 234.7-235.4 ℃).A suspension of compound 38 (see Example 38) (190 mg, 0.49 mmol) in methylene chloride (5 mL) was cooled in an ice bath and chlorosulfonylisocyanate (0.05 mL, 1.01 mmol) was added. The resulting mixture was stirred for 18 h at 25 ° C. and then treated with water (0.5 mL). The biphasic mixture was stirred for 8 hours, filtered and the precipitate was purified by column chromatography on silica gel using 97: 3 CH ₂ Cl ₂ / MeOH to afford 108 mg of purified product. Hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 2.0 equiv) was added to yield a salt which was filtered and dried to give 94 mg of product 22 (mass analysis: MH ⁺ = 428, mpt. 235.4 ° C.).

실시예 23Example 23

설폰 2(500 mg, 1.5 mmol)을 1-하이드록시메틸사이클로펜틸아미노 (686 mg, 5.96 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리디논(1 mL)와 혼합하였다. 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하고, 그다음 상온으로 냉각시켰다. 메탄올(3 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 침전물을 메탄올로 완전히 세척하고, 건조하고, 에틸 아세테이트에서 현탁시켰다. 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 2.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 상기 염을 여과하고, 건조시켜 235 mg의 생성물 23를 수득하였다(질량 분석: MH⁺= 371, mpt. 290-293 ℃).Sulfon 2 (500 mg, 1.5 mmol) was mixed with 1-hydroxymethylcyclopentylamino (686 mg, 5.96 mmol) and 1-methyl-2-pyrrolidinone (1 mL). The mixture was heated to 100 ° C. for 3 hours and then cooled to room temperature. Methanol (3 mL) was added. The suspension was stirred for 10 minutes, filtered and the precipitate was washed thoroughly with methanol, dried and suspended in ethyl acetate. Hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 2.0 equiv) was added to yield a salt, which was filtered and dried to give 235 mg of product 23 (mass analysis: MH ⁺ = 371, mpt. 293 ° C).

실시예 24Example 24

설폰 2(250 mg, 0.71 mmol)를 4-아미노메틸사이클로헥산올(630 mg, 3.4 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리디논(0.5 mL)과 혼합하였다. 혼합물을 3시간 동안 95℃로 가열하고, 그다음 상온으로 냉각시켰다. 혼합물은 96:4의 CH₂Cl₂를 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 컬럼 분획을 모아 고형물이 될 때까지 농축하고, 상기 고형물을 에틸 아세테이트에 분산시켰다. 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 2.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 상기 염을 여과하고, 건조하여, 85 mg의 생성물 24를 수득하였다.(질량 분석: MH+=385, mpt. 205-213 ℃).Sulfon 2 (250 mg, 0.71 mmol) was mixed with 4-aminomethylcyclohexanol (630 mg, 3.4 mmol) and 1-methyl-2-pyrrolidinone (0.5 mL). The mixture was heated to 95 ° C. for 3 h and then cooled to room temperature. The mixture was purified by column chromatography on silica gel using 96: 4 CH ₂ Cl ₂ . The column fractions containing the product were collected and concentrated to a solid, and the solid was dispersed in ethyl acetate. Hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 2.0 equiv) was added to yield a salt, which was filtered and dried to give 85 mg of product 24. (Mass spectrometry: MH + = 385, mpt. 205 -213 ° C).

실시예 25Example 25

설폰 1(500 mg, 1.42 mmol)을 4-아미노메틸사이클로헥산올(630 mg, 3.4mmol) 및 1-메틸-2-피롤리디논(0.5 mL)을 혼합하였다. 혼합물을 3시간 동안 95℃로 가열하고, 그다음 상온으로 냉각시켰다. 혼합물은 96:4의 CH₂Cl₂을 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 컬럼 분획을 모아 고형물이 될 때까지 농축하고, 상기 고형물을 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 2.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 상기 염을 여과하고, 건조시켜 79 mg의 생성물 25를 수득하였다(질량 분석: MH⁺=399, mpt. 148-151.5 ℃).Sulfon 1 (500 mg, 1.42 mmol) was mixed with 4-aminomethylcyclohexanol (630 mg, 3.4 mmol) and 1-methyl-2-pyrrolidinone (0.5 mL). The mixture was heated to 95 ° C. for 3 h and then cooled to room temperature. The mixture was purified by column chromatography on silica gel using 96: 4 CH ₂ Cl ₂ . The column fractions containing the product were collected and concentrated to a solid, and the solid was suspended in ethyl acetate. Hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 2.0 equiv) was added to yield a salt, which was filtered and dried to give 79 mg of product 25 (mass spectrometry: MH ⁺ = 399, mpt. 148-). 151.5 ° C.).

실시예 26Example 26

THF(5㎖)내 화합물 38(350 mg, 0.9 mmol) 및 4-(디메틸아미노) 피리딘 (DMAP) (55.5 mg, 0.45 mmol)의 현탁액을 빙욕에서 냉각시키고, 디메틸피로카보네이트(0.3 mL, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반하고, 여과하고, 침전물은 99:1의 CH₂Cl₂/MeOH을 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 205mg의 정제된 생성물을 수득하였다. 염화수소산 (1.0 M/Et₂O, 2.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 상기 염을 여과하고 건조시켜 200 mg의 생성물 26을 수득하였다(질량 분석: MH⁺=443: mpt 213.9 내지 214.4 ℃)A suspension of compound 38 (350 mg, 0.9 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (DMAP) (55.5 mg, 0.45 mmol) in THF (5 mL) was cooled in an ice bath and dimethylpyrocarbonate (0.3 mL, 2.8 mmol) ) Was added. The resulting mixture was stirred for 18 h at 25 ° C., filtered and the precipitate was purified by column chromatography on silica gel using 99: 1 CH ₂ Cl ₂ / MeOH to give 205 mg of purified product. Hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 2.0 equiv) was added to yield a salt, which was filtered and dried to yield 200 mg of product 26 (mass spectrometry: MH ⁺ = 443: mpt 213.9 to 214.4 ° C.). )

실시예 27Example 27

상온의 10㎖ 메틸렌 클로라이드내 화합물 38 (0.36 g, 0.94 mmol)의 용액에 피리딘 (0.60 g, 7.6 mmol) 및 아세트산 무수물(0.58 g, 5.6 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 3일동안 교반하고, 그다음 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물로 250㎎의 회색 고형물을 수득하였다(질량 분석: MH⁺= 427, mpt. 200.9-201.2 ℃).To a solution of compound 38 (0.36 g, 0.94 mmol) in 10 mL methylene chloride at room temperature was added pyridine (0.60 g, 7.6 mmol) and acetic anhydride (0.58 g, 5.6 mmol) in that order. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 days and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography to give 250 mg of a gray solid as a pure product (mass spectrometry: MH ⁺ = 427, mpt. 200.9-201.2 ° C.).

실시예 28Example 28

6㎖ 포름산내 화합물 38 (0.34 g, 0.89 mmol)의 용액을 60℃에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 생성된 발포체를 헥산으로 희석하고, 농축시켜 고형물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 분말형 갈색 고형물로서 340㎎의 화합물 28를 수득하였다(질량 분석: MH⁺= 413,mpt. 196.1-196.6 ℃).A solution of compound 38 (0.34 g, 0.89 mmol) in 6 mL formic acid was stirred at 60 ° C. for 3 days. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting foam was diluted with hexanes and concentrated to give a solid. Purification by column chromatography yielded 340 mg of compound 28 as a powdery brown solid (mass spectrometry: MH ⁺ = 413, mpt. 196.1-196.6 ° C.).

실시예 29Example 29

1,4 디옥사-스피로[4,5]데스-8-일아민(제조를 위해서 국제특허 공개공보 제WO 99/01452 호 참조)(0.157 g, 1.00 mmole), N-메틸피롤리디논 (1 mL) 및 설폰 1 (0.350 g, 1.00 mmole)의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(0-3% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 컬럼 분획을 모아 진공하에서 농축하였다. 농축물의 분획(0.100g)을 메탄올에 녹이고, 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1.0 당량)으로 처리하고, 건조할 때까지 재증발시키고, 그다음 에틸 에테르로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 0.070g의 화합물 29의 염화수소 염을 수득하였다(M⁺= 427).1,4 dioxa-spiro [4,5] dec-8-ylamine (see WO 99/01452 for preparation) (0.157 g, 1.00 mmole), N-methylpyrrolidinone (1 mL) and sulfone 1 (0.350 g, 1.00 mmole) were stirred at 100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled, poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (0-3% methanol / dichloromethane). Column fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo. Fraction of the concentrate (0.100 g) was dissolved in methanol, treated with hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equiv), evaporated to dryness, then washed with ethyl ether, filtered and dried to 0.070 g of hydrogen chloride salt of compound 29 were obtained (M ⁺ = 427).

5㎖내 THF내 나머지 유리 염기(0.167 g, 3.56 mmole)에 2N 염화수소산 수용액(1 mL)를 첨가하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아, 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(20-30% 아세톤/헥산)으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 컬럼 분획을 모아 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 메탄올내 용해시키고, 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1.0 당량)으로 처리하고, 건조할 때까지 재증발시키고, 에틸 에테르로 세척하고, 여과하고, 건조하여, 0.102g의 염화수소 염 화합물을 수득하였다(M⁺= 382).To the remaining free base (0.167 g, 3.56 mmole) in 5 mL THF was added 2N aqueous hydrochloric acid solution (1 mL). After 6 hours, the reaction mixture was poured into saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (20-30% acetone / hexanes). Column fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo. The product was dissolved in methanol, treated with hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equiv), evaporated to dryness, washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.102 g of hydrogen chloride compound Was obtained (M ⁺ = 382).

실시예 30Example 30

에틸 4-아미노-1-피페리딘카복실레이트 (1.0 mL, 5.83 mmole)내 설폰 1 (0.500 g, 1.43 mmole)의 용액을 3시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 뭇고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모아 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(20-30% 아세톤/헥산)으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 컬럼 분획을 모아 진공하에서 농축시켰다.A solution of sulfone 1 (0.500 g, 1.43 mmole) in ethyl 4-amino-1-piperidinecarboxylate (1.0 mL, 5.83 mmole) was stirred at 120 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with dichloromethane. The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (20-30% acetone / hexanes). Column fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo.

정제된 에틸 카바메이트 (0.617 g, 1.40 mmole)를 수산화칼륨 에탄올계 고온용액(6.58 g, 117 mmole; 37 mL EtOH)에 첨가하고, 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 그다음, 반응 생성물을 빙욕에서 냉각시키고, 시트르산 수용액(6.6 g, 31.4 mmole ; 37 mL H₂O)으로 반응정지시켰다. 생성된 용액을 진공하에서 농축시켜, 진한 수용액을 수득하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 탄산나트륨으로 건조하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(10-30% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 컬럼 분획을 모아 진공하에서 농축하여 화합물 30B를 수득하였다.Purified ethyl carbamate (0.617 g, 1.40 mmole) was added to potassium hydroxide ethanol hot solution (6.58 g, 117 mmole; 37 mL EtOH) and stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction product was then cooled in an ice bath and quenched with aqueous citric acid solution (6.6 g, 31.4 mmole; 37 mL H ₂ O). The resulting solution was concentrated in vacuo to give a concentrated aqueous solution, which was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium carbonate and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (10-30% methanol / dichloromethane). The column fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo to afford compound 30B.

피페리딘 생성물의 분획을 메탄올에 용해하고, 1당량의 1N HCl/에테르로 처리하였다. 용액을 진공하에서 농축시켰다. 무수 잔류물을 에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 화합물 30B의 염화수소 염을 수득하였다 (mp > 300.0 ℃).Fractions of piperidine product were dissolved in methanol and treated with 1 equivalent of 1N HCl / ether. The solution was concentrated in vacuo. The anhydrous residue was washed with ethyl ether and dried to give the hydrogen chloride salt of compound 30B (mp> 300.0 ° C.).

2㎖ DMF내 화합물 30B(0.100 g, 0.270 mmole) 및 브로모아세트아미드 (0.100 g, 0.724 mmole)의 용액을 수시간 동안 120℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(3-5, 10% [1:9 수산화 암모늄/메탄올]/디클로로메탄)으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 컬럼 분획을 모아, 진공하에서 농축시키고, 메탄올에서 용해하고, 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1.0 당량)으로 처리하였다. 용액을 농축하고, 에틸 에테르로 세척하고, 여과하고, 건조시켜, 0.117g의 화합물 30A의 염화수소염(mp 76.3-136.5; M+. 427)을 수득하였다.A solution of compound 30B (0.100 g, 0.270 mmole) and bromoacetamide (0.100 g, 0.724 mmole) in 2 mL DMF was heated to 120 ° C. for several hours. The reaction mixture was cooled and purified by flash chromatography on silica gel (3-5, 10% [1: 9 ammonium hydroxide / methanol] / dichloromethane). The column fractions containing the product were combined, concentrated in vacuo, dissolved in methanol and treated with hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equiv). The solution was concentrated, washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.117 g of hydrogen chloride of compound 30A (mp 76.3-136.5; M +. 427).

실시예 31Example 31

1㎖ DMF내 화합물 30B(0.100 g, 0.270 mmole), 브로모아세토니트릴(0.091 mL, 1.35 mmole) 및 탄산 나트륨(0.114 g, 1.35 mmole)의 혼합물을 상온에서 교반하였다. 그다음, 혼합물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(2-5% [1:9 수산화 암모늄/메탄올]/디클로로메탄)으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 컬럼 분획을 모아 진공하에서 농축시켜 0.086g의 목적하는 생성물을 수득하였다. 유기 염기 분획(0.016 g)을 메탄올내에 용해시키고 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1.0 당량)으로 처리하였다. 용액을 농축하고, 에틸 에테르로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 0.012g의 화합물 31의 염화수소산염(mp 228.3-228.9; M+. 409)을 수득하였다.A mixture of compound 30B (0.100 g, 0.270 mmole), bromoacetonitrile (0.091 mL, 1.35 mmole) and sodium carbonate (0.114 g, 1.35 mmole) in 1 mL DMF was stirred at room temperature. The mixture was then purified by flash chromatography on silica gel (2-5% [1: 9 ammonium hydroxide / methanol] / dichloromethane). The column fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo to afford 0.086 g of the desired product. The organic base fraction (0.016 g) was dissolved in methanol and treated with hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equiv). The solution was concentrated, washed with ethyl ether, filtered and dried to afford 0.012 g of hydrochloride of compound 31 (mp 228.3-228.9; M +. 409).

실시예 32Example 32

1㎖의 DMF내 화합물 30B(0.050 g, 0.135 mmole) 및 메틸브로모아세테이트(0.030 mL, 0.317 mmole)의 혼합물을 상온에서 교반하였다. 혼합물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(10-40% 메탄올/디클로로메탄 +1% 수산화 암모늄)으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 컬럼 분획을 모아 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1.0 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 농축하고, 에틸 에테르로 세척하고, 건조하여, 화합물 32의 염화수소염(mp 150-168; M+. 442)을 수득하였다.A mixture of compound 30B (0.050 g, 0.135 mmole) and methylbromoacetate (0.030 mL, 0.317 mmole) in 1 mL DMF was stirred at room temperature. The mixture was purified by flash chromatography on silica gel (10-40% methanol / dichloromethane + 1% ammonium hydroxide). Column fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in methanol and treated with hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equiv). The mixture was concentrated, washed with ethyl ether and dried to give hydrogen chloride (mp 150-168; M + .442) of compound 32.

실시예 33Example 33

화합물 30B(0.050g, 0.135 mmole)을 트리메틸실릴 이소시아네이트(0.021 mL, 0.149 mmole)를 함유하는 1㎖ THF에 녹이고, 상온에서 3시간 동안 교반하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물은 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(10% [1:9 수산화 암모늄/메탄올]/디클로로메탄)으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 컬럼 분획을 모아, 진공하에서 농축시켰다. 최종 생성물을 메탄올에 녹이고, 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1.0 당량)으로 처리하고, 건조할 때까지 재증발시키고, 그다음 에틸 에테르로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 33의 염화수소염(mp 192.0-202.0; M⁺. 413)을 수득하였다.Compound 30B (0.050 g, 0.135 mmole) was dissolved in 1 mL THF containing trimethylsilyl isocyanate (0.021 mL, 0.149 mmole), stirred at room temperature for 3 hours, and evaporated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (10% [1: 9 ammonium hydroxide / methanol] / dichloromethane). Column fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo. The final product is taken up in methanol, treated with hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equiv), evaporated to dryness, then washed with ethyl ether, filtered and dried to give the hydrochloride of compound 33 ( mp 192.0-202.0; M ⁺ .413).

실시예 34Example 34

이미다졸 (0.28 g, 4.06 mmole) 및 탄산 나트륨(0.43 g, 4.06 mmole)을 DMF (0.63 mL, 8. 11 mmole)와 혼합하고, 여기에 클로로트리메틸실란 (0.63 mL, 4. 06 mmole)을 적가하였다. 슬러리를 상온에서 20분 동안 교반하고, 그다음 무수 분말 형태로 화합물 30B(0.50 g, 1.35 mmole)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 상온에서 교반하고, 그다음 물에 붓고, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 모아 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시졌다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(2-3% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하고, 생성물을 함유하는 컬럼 분획을 모아 진공하에서 농축시켰다. 최종 생성물을 메탄올에 녹이고, 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1.0 당량)으로 처리하고, 건조할 때까지 재증발시키고, 그다음 에틸 에테르로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 0.259g의 화합물 34의 염화수소염(mp 105.0-115.0 ℃, M+. 427)을 수득하였다.Imidazole (0.28 g, 4.06 mmole) and sodium carbonate (0.43 g, 4.06 mmole) are mixed with DMF (0.63 mL, 8. 11 mmole), and chlorotrimethylsilane (0.63 mL, 4. 06 mmole) is added dropwise. It was. The slurry was stirred at room temperature for 20 minutes and then compound 30B (0.50 g, 1.35 mmole) was added in the form of anhydrous powder. The reaction was stirred at room temperature for 2 hours, then poured into water and extracted with dichloromethane and ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (2-3% methanol / dichloromethane), and the column fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo. The final product is taken up in methanol, treated with hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equiv), evaporated to dryness, then washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.259 g of Compound 34. Hydrogen chloride (mp 105.0-115.0 ° C, M +. 427) was obtained.

실시예 35Example 35

에틸 카바메이트를 전술한 바와 같은 방식으로 상응하는 벤질 설폰으로부터 제조하고, 절단하여 요오도트리메틸실란에 의해 피페리딘 중간체 35A (mp > 300.0)을 수득하였다.Ethyl carbamate was prepared from the corresponding benzyl sulfone in the manner described above and cleaved to yield piperidine intermediate 35A (mp> 300.0) by iodotrimethylsilane.

화합물 35A (0.030 g, 0.084 mmole)의 유리 염기의 분획을 1㎖ DMF에 브로모아세토니트릴 (0.009 mL, 0.126 mmole) 및 탄산 나트륨(0.015 g, 0.141 mmole)과 함께 용해시키고, 3시간 동안 상온에서 교반하고, 그다음 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(1-10% [1:9 수산화 암모늄/메탄올]/디클로로메탄)으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 컬럼 분획을 모아 진공하에서 농축시켰다. 최종 생성물을 메탄올에 녹이고, 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1.0 당량)으로 처리하고, 건조할 때까지 재증발시키고, 그다음 에틸 에테르로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 0.006g의 화합물 35B의 염화수소산 염(M+. 395)을 수득하였다.A fraction of the free base of compound 35A (0.030 g, 0.084 mmole) was dissolved in 1 mL DMF with bromoacetonitrile (0.009 mL, 0.126 mmole) and sodium carbonate (0.015 g, 0.141 mmole) at room temperature for 3 hours. Stir and then purify by flash chromatography on silica gel (1-10% [1: 9 ammonium hydroxide / methanol] / dichloromethane). Column fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo. The final product is taken up in methanol, treated with hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equiv), evaporated to dryness, then washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.006 g of Compound 35B. Hydrochloric acid salt (M +. 395) was obtained.

실시예 36Example 36

화합물 35A의 유리 염기의 분획(0.050 g, 0.141 mmole)을 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (0.026 g, 0.211 mmole) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.037 mL, 0.211 mmole)과 함께 1㎖ DMF에 용해시키고, 3시간 동안 60℃에서 교반하고, 2시간 동안 120℃에서 교반하고, 그다음 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(3-20% [1:9 수산화 암모늄/메탄올]/디클로로메탄)하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 컬럼 분획을 모아 진공하에서 농축시켰다. 최종 생성물을 메탄올에 용해시키고, 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1.0 당량)으로 세척하고, 건조할 때까지 재증발시키고, 그다음 에틸 에테르로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 0.006g의 화합물 36의 염화수소 염(mp 103.0-120.0 ℃)을 수득하였다.Fraction of the free base of compound 35A (0.050 g, 0.141 mmole) was added 2-chloro-N, N-dimethylacetamide (0.026 g, 0.211 mmole) and N, N-diisopropylethylamine (0.037 mL, 0.211 mmole) Dissolved in 1 mL DMF, stirred at 60 ° C. for 3 hours, stirred at 120 ° C. for 2 hours, then flash chromatography on silica gel (3-20% [1: 9 ammonium hydroxide / methanol] / dichloromethane Purified). Column fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo. The final product was dissolved in methanol, washed with hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equiv), redevaporated to dryness, then washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.006 g of compound 36 Hydrogen chloride salt (mp 103.0-120.0 ° C) was obtained.

실시예 37Example 37

화합물 11을 칼륨 3급-부톡사이드(0.95 g, 8.42 mmole) 및 메틸 요오다이드(0.11 mL, 1.68 mmole)를 포함하는 5㎖ 테트라하이드로푸란에 녹였다. 상온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(1-3% 메탄올/디클로로메탄; 25-35% 아세톤/헥산)으로 정제하여 전술한 바와 같은 2종의 생성물(즉, 화합물 37A 및 37B)을 수득하였다. 이들을 개별적으로 메탄올에 용해시키고, 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1.0 당량)으로 처리하고, 건조할 때까지 재증발시키고, 그다음 에틸 에테르로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 0.157g의 비스-메틸화 생성물(화합물 37A) (mp 182.3-183.1 ℃) 및 0.069g의 모노메틸화 생성물(화합물 37B) (mp 218.2-218.5 ℃)을 수득하였다.Compound 11 was dissolved in 5 ml tetrahydrofuran containing potassium tert-butoxide (0.95 g, 8.42 mmole) and methyl iodide (0.11 mL, 1.68 mmole). After stirring for 4 hours at room temperature, the reaction mixture was purified by flash chromatography (1-3% methanol / dichloromethane; 25-35% acetone / hexane) to give two products as described above (i.e. compound 37A and 37B) was obtained. They are individually dissolved in methanol, treated with hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equiv), evaporated to dryness, then washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.157 g of bis- Methylation product (Compound 37A) (mp 182.3-183.1 ° C) and 0.069 g of monomethylated product (Compound 37B) (mp 218.2-218.5 ° C) were obtained.

실시예 38Example 38

설파이드 1a (317 mg, 1.0 mmole)을 NMP (0.3 mL)에 용해하고, 상기 용액에 트랜스 4-아미노사이클로헥산올 (570 mg, 5 mmole)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각하고, 물(50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 모아, 물로 2회 세척하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 10:90 MeOH/CH₂Cl₂을 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 컬럼 분획을 모아 농축시켜 발포체를 수득하였다. 발포체를 MeOH에 현탁시키고, 그다음 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1.0 당량)을 첨가하여 화합물 38의 염을 수득하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 고형물을 Et₂O/MeOH의 혼합물로 희석하고, 여과하고, 건조시켰다. 수율: 282 mg. Mp 163.4-171.1 ℃. MS (M+H)⁺385.Sulphide 1a (317 mg, 1.0 mmole) was dissolved in NMP (0.3 mL) and trans 4-aminocyclohexanol (570 mg, 5 mmole) was added to the solution. The reaction was heated to 120 ° C. for 2 hours. The reaction was cooled to room temperature, water (50 mL) was added and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed twice with water and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel using 10:90 MeOH / CH ₂ Cl ₂ . The column fractions containing the desired product were combined and concentrated to give a foam. The foam was suspended in MeOH and then hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equiv) was added to give a salt of compound 38. The solvent was evaporated. The resulting solid was diluted with a mixture of Et ₂ O / MeOH, filtered and dried. Yield: 282 mg. Mp 163.4-171.1 ° C. MS (M + H) ⁺ 385.

실시예 39Example 39

설폰 1 (350 mg, 1.0 mmole)을 1-아미노-1-사이클로펜탄 메탄올 (345 mg, 3.0 mmole) 및 NMP (0.3 mL)과 혼합하고, 1시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 생성물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 물로 2회 세척하고, 진공하에서 농축시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 잔류물을 10:90 MeOH/CH₂Cl₂를 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 모아, 진공하에서 증발시켜 발포체로서 목적하는 생성물을 수득하였다. 잔류물을 MeOH로 현탁시키고, 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1 당량)을 첨가하고, 20분 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물은 1시간 동안 MeOH/Et₂O의 혼합물을 교반하고, 여과하여, 백색 고형물로서 생성물 39를 수득하였다. 수율: 263 mg. Mp 213.7-214.6 ℃. MS (M+H)⁺385.Sulfon 1 (350 mg, 1.0 mmole) was mixed with 1-amino-1-cyclopentane methanol (345 mg, 3.0 mmole) and NMP (0.3 mL) and stirred at 120 ° C. for 1 hour. The reaction product was added to water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed twice with water and concentrated in vacuo to afford the crude product. The residue was purified by column chromatography on silica gel using 10:90 MeOH / CH ₂ Cl ₂ . Fractions containing the desired product were combined and evaporated in vacuo to afford the desired product as a foam. The residue was suspended with MeOH, hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1 equiv) was added, stirred for 20 minutes, and concentrated under reduced pressure. The residue was stirred for 1 hour with a mixture of MeOH / Et ₂ O and filtered to give product 39 as a white solid. Yield: 263 mg. Mp 213.7-214.6 ° C. MS (M + H) ⁺ 385.

실시예 40Example 40

설폰 1 (350 mg, 1.0 mmole)을 1-아미노-1-사이클로헥산 메탄올(387 mg, 3.0 mmole) 및 NMP (0.3 mL)와 혼합하고, 90분 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아, MgSO₄로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 10:90MeOH/CH₂Cl₂를 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 모아 감압하에서 증발시켜 목적하는 생성물을 발포체로서 수득하였다. 발포체를 MeOH에 현탁시키고, 염화수소산을 첨가하였다(1.0 M Et₂O, 1.0 당량). 혼합물을 20분 동안 교반하고, 진공하에서 증발시키고, MeOH/Et₂O의 혼합물과 함께 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 백색 고형물로서 생성물 40을 수득하였다. 수율: 242 mg. Mp 185-188.6 ℃. MS (M+H)⁺399.Sulfon 1 (350 mg, 1.0 mmole) was mixed with 1-amino-1-cyclohexane methanol (387 mg, 3.0 mmole) and NMP (0.3 mL) and stirred at 120 ° C. for 90 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over MgSO ₄ , and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel using 10: 90MeOH / CH ₂ Cl ₂ . Fractions containing the desired product were combined and evaporated under reduced pressure to afford the desired product as a foam. The foam was suspended in MeOH and hydrochloric acid was added (1.0 M Et ₂ O, 1.0 equiv). The mixture was stirred for 20 minutes, evaporated in vacuo, stirred for 2 hours with a mixture of MeOH / Et ₂ O, filtered and dried to give product 40 as a white solid. Yield: 242 mg. Mp 185-188.6 ° C. MS (M + H) ⁺ 399.

실시예 41Example 41

설폰 1 (350 mg, 1.0 mmole)을 시스/트랜스 에틸 아미노사이클로헥산카복실레이트(520 mg, 3 mmole)과 혼합하고, 30분 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 상온까지 냉각하고, 65:35의 헥산/아세톤을 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 모아, 농축시켜, 발포체를 수득하였다. 잔류물을 MeOH에 현탁시키고, 염화수소산의 용액(1.0 M/Et₂O 1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 용액을 증발시켰다. 생성된 잔류물은 MeOH/Et₂O의 혼합물과 함께 1시간 동안 교반하고, 여과하여, 백색 고형물로서 생성물 41을 수득하였다. 수율: 414 mg. Mp 192.1-198.3 ℃. MS (M+H)⁺441.Sulfon 1 (350 mg, 1.0 mmole) was mixed with cis / trans ethyl aminocyclohexanecarboxylate (520 mg, 3 mmole) and stirred at 100 ° C. for 30 minutes. The resulting solution was cooled to room temperature and purified by column chromatography on silica gel using 65:35 hexanes / acetone. Fractions containing the desired product were collected and concentrated to give a foam. The residue was suspended in MeOH and a solution of hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O 1.0 equiv) was added. The resulting mixture was stirred for 30 minutes and the solution was evaporated. The resulting residue was stirred with the mixture of MeOH / Et ₂ O for 1 hour and filtered to give product 41 as a white solid. Yield: 414 mg. Mp 192.1-198.3 ° C. MS (M + H) ⁺ 441.

실시예 42Example 42

EtOH내 화합물 41 (300 mg, 0.67 mmole)의 용액에 염화수소산 포화 수용액(3.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 24시간 동안 환류하였다. 추가로 염화수소산을 첨가하고(1.0㎖), 용액을 추가로 24시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물은 감압하에서 건조될 때까지 증발시키고, 고도의 진공하에서 건조하여 백색 고형물로서 화합물 42의 염화수소산 염을 수득하였다. 수율: 225 mg. Mp: 263.6-264.2 ℃. MS: (M+H)⁺413.To a solution of compound 41 (300 mg, 0.67 mmole) in EtOH was added saturated aqueous hydrochloric acid solution (3.0 mL). The resulting solution was refluxed for 24 hours. Additional hydrochloric acid was added (1.0 mL) and the solution was refluxed for an additional 24 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure and dried under high vacuum to afford the hydrochloric acid salt of compound 42 as a white solid. Yield: 225 mg. Mp: 263.6-264.2 ° C. MS: (M + H) ⁺ 413.

실시예 43Example 43

설폰 1(350 mg, 1.0 mmole)을 4-아미노사이클로헥실메탄올 (1:1 시스/트랜스)(문헌[Chem. Ber: 96 ; 1963; 2377-2386] 참고) (400 mg, 3.3 mmole) 및 NMP (0.4ml)와 혼합하고 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로냉각시키고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아, 물로 5회 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축시켜 오일로서 조질의 생성물을 수득하였다. 잔류물은 70:30의 헥산/아세톤을 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 모아, 감압하에서 농축시켜, 발포체로 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 MeOH에 현탁시키고, 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1 당량)으로 산성화하고, 30분 동안 상온에서 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/Et₂O의 혼합물로 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜, 백색 고형물로서 화합물 43의 염화수소염을 수득하였다. 수율: 335 mg. Mp 153.6-157 ℃. MS (M+H)⁺399.Sulfone 1 (350 mg, 1.0 mmole) was converted to 4-aminocyclohexylmethanol (1: 1 cis / trans) (see Chem. Ber: 96; 1963; 2377-2386) (400 mg, 3.3 mmole) and NMP. (0.4 ml) and stirred at 100 ° C. for 1 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed five times with water, dried over MgSO ₄ and concentrated to afford the crude product as an oil. The residue was purified by column chromatography on silica gel using 70:30 hexanes / acetone. Fractions containing the desired product were combined and concentrated under reduced pressure to afford the product as a foam. The material was suspended in MeOH, acidified with hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1 equiv), stirred at room temperature for 30 minutes, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was stirred with a mixture of MeOH / Et ₂ O for 2 hours, filtered and dried to give the hydrogen chloride of compound 43 as a white solid. Yield: 335 mg. Mp 153.6-157 ° C. MS (M + H) ⁺ 399.

실시예 44Example 44

단계 1Step 1

NMP(35㎖)내 화합물 11(3.0 g, 8.1 mmole)의 현탁액에 3급-부틸디메틸실릴클로라이드 (1.7 g, 11.3 mmole) 및 이미다졸 (1.2 g, 17.6 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반하고, 상온으로 냉각하고, 물(150-200 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하여, 백색 고형물로서 화합물 44A를 수득하였다. 수율: 3.71. Mp 289.9-291.4 ℃. MS (M+H)⁺485.To a suspension of compound 11 (3.0 g, 8.1 mmole) in NMP (35 mL) was added tert-butyldimethylsilylchloride (1.7 g, 11.3 mmole) and imidazole (1.2 g, 17.6 mmole). The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 12 h, cooled to room temperature and added to water (150-200 mL). The mixture was stirred for 1 hour and filtered to yield 44A as a white solid. Yield: 3.71. Mp 289.9-291.4 ° C. MS (M + H) ⁺ 485.

단계 2: 알킬화Step 2: alkylation

NMP내 실릴 보호화 알콜 44A(483 mg, 1.0 mmole)의 현탁액에 나트륨 하이드라이드(44 mg, 1.1 mmole (60% 오일 분산액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25분 동안 교반하고, 그 후에 2-(요오도에톡시)트리-이소프로필실란(328 mg, 1.0 mmole)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 물로 5회 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축시켜, 오일로서 실릴 보호화 중간체 44B를 수득하였다. 잔류물은 25:75 아세톤/헥산을 사용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 생성물 44B를 수득하였다. 수율: 650 mg. MS (M+H)⁺685.To a suspension of 44 A (483 mg, 1.0 mmole) of silyl-protected alcohol in NMP was added sodium hydride (44 mg, 1.1 mmole (60% oil dispersion)) The reaction mixture was stirred for 25 minutes, then 2- ( Iodoethoxy) tri-isopropylsilane (328 mg, 1.0 mmole) was added and the resulting mixture was stirred for 4 hours at room temperature The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. Washed five times with water, dried over MgSO ₄ and concentrated to afford silyl protected intermediate 44B as oil, the residue was purified by column chromatography on silica gel using 25:75 acetone / hexanes to give product 44B as oil. Yield: 650 mg MS (M + H) ⁺ 685.

단계 3: 탈보호화Step 3: Deprotection

THF(15㎖)내 화합물 44B(650 mg, 0.94 mmole)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루로라이드(THF내 1.0 M, 1.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 상온에서 교반하고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 MgSO₄상에서 건조하고, 농축시켜 오일인 생성물을 수득하였다. 잔류물을 90:10 CH₂Cl₂/MeOH을 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 생성물 44를 수득하였다. 상기 생성물을 MeOH에 현탁시키고, 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1 당량)으로 산성화하고, 20분 동안 교반하고, 농축시키고, 다시 Et₂O/MeOH의 혼합물로 희석하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하여, 백색 고형물로서 화합물 44의 염화수소 염을 수득하였다. 수율: 270 mg. MP210. 5-212.0 ℃. MS(M+H)⁺415.To a solution of compound 44B (650 mg, 0.94 mmole) in THF (15 mL) was added tetrabutylammonium fluoride (1.0 M in THF, 1.1 equiv). The resulting solution was stirred at room temperature for 12 hours, added to water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over MgSO ₄ and concentrated to give the product as an oil. The residue was purified by column chromatography on silica gel using 90:10 CH ₂ Cl ₂ / MeOH to afford product 44 as an oil. The product is suspended in MeOH, acidified with hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1 equiv), stirred for 20 minutes, concentrated, again diluted with a mixture of Et ₂ O / MeOH, and stirred for 2 hours It was. The solution was filtered to give the hydrogen chloride salt of compound 44 as a white solid. Yield: 270 mg. MP210. 5-212.0 ° C. MS (M + H) ⁺ 415.

실시예 45Example 45

단계 1: 알킬화Step 1: alkylation

NMP내 실릴 보호화 알콜 44A (483 mg, 1.0 mmole)의 용액에 나트륨 하이드라이드(44 mg, 1.1 mmole, 60% 오일 분산액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 25분 동안 교반하였다. 상기 용액에 요오도아세토니트릴(0.167 mg, 1.0 mmole)을첨가하고, 생성된 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 물로 5회 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 이러한 잔류물을 25:75 아세톤/헥산으로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 생성물을 수득하였다. 수율 480 mg. Mp 193-195.8 ℃. MS (M+H)⁺524To a solution of silyl-protected alcohol 44A (483 mg, 1.0 mmole) in NMP was added sodium hydride (44 mg, 1.1 mmole, 60% oil dispersion). The reaction mixture was stirred at room temperature for 25 minutes. Iodoacetonitrile (0.167 mg, 1.0 mmole) was added to the solution, and the resulting solution was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed five times with water, dried over MgSO ₄ and concentrated to give an oil. This residue was purified by column chromatography with 25:75 acetone / hexanes to give the product as a white solid. Yield 480 mg. Mp 193-195.8 ° C. MS (M + H) ⁺ 524

단계 2: 보호화Step 2: protect

THF내 전술한 단계 1의 생성물(480 mg, 0.92 mmole)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0 M/THF, 1.1 당량)을 첨가하고, 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아, MgSO₄로 건조하고, 농축시켜, 오일 형태로 생성물을 수득하였다. 잔류물을 90:10 CH₂Cl₂/MeOH을 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 생성물 45를 수득하였다. 수율: 260 mg. Mp 245.8-246.8 ℃. MS(M+H)⁺410.Tetrabutylammonium fluoride (1.0 M / THF, 1.1 equiv) was added to a solution of the product of step 1 (480 mg, 0.92 mmole) in THF described above and stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over MgSO ₄ and concentrated to give the product in the form of an oil. The residue was purified by column chromatography on silica gel using 90:10 CH ₂ Cl ₂ / MeOH to afford product 45 as a white solid. Yield: 260 mg. Mp 245.8-246.8 ° C. MS (M + H) ⁺ 410.

MeOH내 생성물 45의 현탁액에 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물은 Et₂O/MeOH의 혼합물내에서 2시간 동안 교반하고, 여과하여 백색 고형물로서 화합물 45의 염화수소염을 수득하였다. 수율: 255 mg. Mp 232.1-233.4 ℃. MS (M+H)⁺410.To a suspension of product 45 in MeOH was added a solution of hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1 equiv). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and concentrated. The residue was stirred for 2 hours in a mixture of Et ₂ O / MeOH and filtered to yield the hydrogen chloride of compound 45 as a white solid. Yield: 255 mg. Mp 232.1-233.4 ° C. MS (M + H) ⁺ 410.

실시예 46Example 46

단계 1: 알킬화Step 1: alkylation

NMP내 실릴 보호화 알콜 44A(483 mg, 1.0 mmole)의 현탁액에 나트륨 하이드라이드(44 mg, 1.1 mmole, 60% 오일 분산액)을 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 벤질 브로마이드(0.12 ml, 1.0 mmole)을 첨가하고, 상온에서 12시간 동안 교반하고, 그 이후에 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아, 물로 5회 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하고, 25:75 아세톤/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 생성물을 수득하였다. 수율: 502 mg. Mp 188.8-191.0 ℃. MS (M+H)⁺575.To a suspension of silyl-protected alcohol 44A (483 mg, 1.0 mmole) in NMP was added sodium hydride (44 mg, 1.1 mmole, 60% oil dispersion) and the resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes. Benzyl bromide (0.12 ml, 1.0 mmole) was added to the reaction mixture, stirred at room temperature for 12 hours, after which the reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed five times with water, dried over MgSO ₄ , concentrated and purified by column chromatography using 25:75 acetone / hexanes to give the product as a white solid. Yield: 502 mg. Mp 188.8-191.0 ° C. MS (M + H) ⁺ 575.

단계 2: 탈보호화Step 2: Deprotection

THF내 전술한 단계 1로부터 수득된 물질의 용액(480 mg, 0.84 mmole)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0 M/THF, 1.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아, MgSO₄상에서 건조하고, 농축하고, 10:90 MeOH/CH₂Cl₂를 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 생성물 46을 수득하였다. 수율: 320 mg. Mp 119-131 ℃. MS (M+H)⁺461.Tetrabutylammonium fluoride (1.0 M / THF, 1.1 equiv) was added to a solution (480 mg, 0.84 mmole) of the material obtained from step 1 described above in THF. The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 hours, added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over MgSO ₄ , concentrated and purified by column chromatography on silica gel using 10:90 MeOH / CH ₂ Cl ₂ to afford product 46 as a white solid. Yield: 320 mg. Mp 119-131 ° C. MS (M + H) ⁺ 461.

MeOH내 전술한 물질의 용액에 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 20분 동안 교반하고, 농축하여, 발포체를 수득하였다. 발포체를 Et₂O/MeOH의 혼합물에 용해하고, 2시간 동안 교반하고, 여과하여 백색 고형물로서 화합물 46의 염화수소염을 수득하였다. 수율: 305 mg. Mp 202-206 ℃. MS (M+H)⁺461.Hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1 equiv) was added to a solution of the aforementioned material in MeOH. The resulting solution was stirred at room temperature for 20 minutes and concentrated to give a foam. The foam was dissolved in a mixture of Et ₂ O / MeOH, stirred for 2 hours, and filtered to yield the hydrogen chloride of compound 46 as a white solid. Yield: 305 mg. Mp 202-206 ° C. MS (M + H) ⁺ 461.

실시예 47Example 47

단계 1: 알킬화Step 1: alkylation

NMP내 실릴 보호화 알콜 44A의 현탁액에 나트륨 하이드라이드(44㎎, 1.1 당량(60% 오일 분산액))을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 25분 동안 교반하였다. 상기 용액에 메틸 브로모아세테이트(0.095㎖, 1.0 mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아, 물로 5회 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축시키고, 25:75 아세톤/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로 생성물을 수득하였다. 수율: 480㎎, Mp 182-187℃. MS(M+H)⁺=557.To a suspension of silyl-protected alcohol 44A in NMP was added sodium hydride (44 mg, 1.1 equiv. (60% oil dispersion)). The resulting solution was stirred at room temperature for 25 minutes. Methyl bromoacetate (0.095 ml, 1.0 mmol) was added to the solution and stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed five times with water, dried over MgSO ₄ , concentrated and purified by column chromatography on silica gel using 25:75 acetone / hexanes to afford the product as a white solid. Yield: 480 mg, Mp 182-187 ° C. MS (M + H) ⁺ = 557.

단계 2: 탈보호화Step 2: Deprotection

테트라하이드로푸란(15㎖)내 전술한 단계 1에서 수득된 물질(480㎎, 0.86 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M/THF, 1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아, MgSO₄로 건조하고, 농축하여, 발포체로서 생성물 47을 수득하였다. 수율: 225 mg. Mp 118-130 ℃. MS (M+H)⁺443.To a solution of the material obtained in step 1 (480 mg, 0.86 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) was added tetrabutylammonium fluoride (1.0 M / THF, 1 equiv). The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 hours, added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over MgSO ₄ and concentrated to give product 47 as a foam. Yield: 225 mg. Mp 118-130 ° C. MS (M + H) ⁺ 443.

실시예 48Example 48

MeOH(4.0㎖)내 화합물 47 (210 mg, 0.475 mmole)의 현탁액에 수산화나트륨(1.0 N NaOH의 0.477 mL)의 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5일 동안 상온에서 교반하고, 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O로 희석하고, 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조하여, 연황색 고형물로서 생성물 48을 수득하였다. 수율: 205 mg. Mp 260-265 ℃. MS (M+H)⁺429.To a suspension of compound 47 (210 mg, 0.475 mmole) in MeOH (4.0 mL) was added an aqueous solution of sodium hydroxide (0.477 mL of 1.0 N NaOH). The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 days and evaporated to dryness. The residue was diluted with Et ₂ O, stirred for 2 hours, filtered and dried to give product 48 as a pale yellow solid. Yield: 205 mg. Mp 260-265 ° C. MS (M + H) ⁺ 429.

실시예 49Example 49

3㎖의 N-메틸피롤리디논내 4-메톡시벤젠설폰아미드(0.417 g, 2.23 mmol)의 용액에 60% 나트륨 하이드라이드(107 mg, 2.68 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 설폰 1(189 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 6시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물(50 mL)에 첨가하였다. 생성된 고형물을 여과하고, 물, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 순차적으로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 생성물 49 (190 mg)을 수득하였다. mp > 300 ℃; ms 457 (M+H)⁺.To a solution of 4-methoxybenzenesulfonamide (0.417 g, 2.23 mmol) in 3 mL of N-methylpyrrolidinone was added 60% sodium hydride (107 mg, 2.68 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 10 minutes. Sulfon 1 (189 mg) was added and the resulting mixture was stirred at 130 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and added to water (50 mL). The resulting solid was filtered, washed sequentially with water, ethyl acetate and methanol and dried under vacuum to afford product 49 (190 mg). mp> 300 ° C .; ms 457 (M + H) ⁺ .

실시예 50Example 50

6-(2-클로로페닐)-2-(N-2-시아노에틸피페리딜-4-아미노)-피리도[2,3-d]-피리미딘-7-올6- (2-Chlorophenyl) -2- (N-2-cyanoethylpiperidyl-4-amino) -pyrido [2,3-d] -pyrimidin-7-ol

단계 1 :4-트리플루오로아세트아미도-1-벤질피페리딘의 제조Step 1: Preparation of 4-trifluoroacetamido-1-benzylpiperidine

130㎖의 디클로로메탄내 25g(131 mmol)의 4-아미노-1-벤질피페리딘 및15.36g(152 mmol)의 트리에틸아민의 냉각된(5℃) 용액에, 30 내지 45분 동안 반응 온도가 5 내지 10℃를 유지하는 속도로 트리플루오로아세트산 무수물 28g(18.8 mL, 133 mmol)을 적가하였다. 적가를 마친 후, 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100㎖에 용해하고, 100㎖의 헥산으로 희석하였다. 용액을 실리카 겔의 덩어리(50g)에서 여과하고, 헥산내 50% 에틸 아세테이트 1리터로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하여, 37g(정량적인 수율)의 목적하는 4-트리플루오로아세트아미도-1-벤질피페리딘(연황색 고형물)을 수득하였다.To a cooled (5 ° C.) solution of 25 g (131 mmol) of 4-amino-1-benzylpiperidine and 15.36 g (152 mmol) of triethylamine in 130 mL of dichloromethane, the reaction temperature for 30 to 45 minutes. 28 g (18.8 mL, 133 mmol) of trifluoroacetic anhydride were added dropwise at a rate of 5 to 10 ° C. After completion of the dropwise addition, the reaction mixture was stirred for an additional 15 minutes. Solvent and volatiles were removed under reduced pressure. The residue was dissolved in 100 mL of ethyl acetate and diluted with 100 mL of hexanes. The solution was filtered through a mass of silica gel (50 g) and washed with 1 liter of 50% ethyl acetate in hexanes. The filtrate was concentrated under reduced pressure to yield 37 g (quantitative yield) of the desired 4-trifluoroacetamido-1-benzylpiperidine (light yellow solid).

단계 2: 4-트리플루오로아세트아미도피페리딘의 제조Step 2: Preparation of 4-trifluoroacetamidopiperidine

질소 대기하에서 500㎖ 들이 3구 둥근바닥 플라스크를 탄소상 10% 팔라듐 4g 및 메탄올 100㎖로 채웠다. 현탁액을 5℃로 냉각하고, 10g의 포름산 암모늄을 배치에 첨가하였다(기체 발생이 관찰되었다). 그다음, 100㎖의 메탄올내 10g(35 mmol)의 4-트리플루오로아세트아미도-1-벤질피페리딘의 용액을 점차적으로 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류하고, 그다음 밤새 상온에서 정치시켰다. 질소 분위기하에서 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 6.9g(정량적인 수율)의 표제 화합물을 연황색 고형물로 수득하였다.A 500 ml three-necked round bottom flask was charged with 4 g of 10% palladium on carbon and 100 ml of methanol under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 5 ° C. and 10 g ammonium formate was added to the batch (gas evolution was observed). Then, a solution of 10 g (35 mmol) of 4-trifluoroacetamido-1-benzylpiperidine in 100 ml of methanol was gradually added dropwise. The resulting reaction mixture was refluxed for 2.5 h and then left at room temperature overnight. Under nitrogen atmosphere the catalyst was filtered through celite and washed with ethanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 6.9 g (quantitative yield) of the title compound as a light yellow solid.

단계 3 : N-(2-시아노에틸)-4-아미노피페리딘의 제조Step 3: Preparation of N- (2-cyanoethyl) -4-aminopiperidine

10㎖의 THF내 3g(15.3 mmol)의 4-트리플루오로아세트아미도피페리딘, 3g(4.25 mL, 30.6 mmol)의 트리에틸아민 및 3 mL (45.9 mmol)의 아크릴로니트릴의 혼합물을 17시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 감압하에서 증발하였다. 잔류물을 20㎖의 메탄올 및 4㎖의 30% NH₄OH에 용해하고, 용액을 5시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증발하고, 잔류물은 우선 500㎖의 디클로로메탄, 그다음 500㎖의 0.5%의 메탄올/디클로로메탄, 그다음 1000㎖의 9:1:0.1의 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄으로 용리하는 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.7g(30% 수율)의 N-(2-시아노에틸)-4-아미노피페리딘을 수득하였다.A mixture of 3 g (15.3 mmol) 4-trifluoroacetamidopiperidine, 3 g (4.25 mL, 30.6 mmol) triethylamine and 3 mL (45.9 mmol) acrylonitrile in 10 mL THF was added for 17 hours. Stirred at ambient temperature. Solvent and volatiles were evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 20 mL methanol and 4 mL 30% NH ₄ OH and the solution was refluxed for 5 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was first eluted with 500 mL of dichloromethane, then 500 mL of 0.5% methanol / dichloromethane, then 1000 mL of 9: 1: 0.1 dichloromethane / methanol / ammonium hydroxide. Purification by column chromatography at gave 0.7 g (30% yield) of N- (2-cyanoethyl) -4-aminopiperidine.

단계 4: 6-(2-클로로페닐)-2-(N-2-시아노에틸피페리딜-4-아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-올의 제조Step 4: Preparation of 6- (2-chlorophenyl) -2- (N-2-cyanoethylpiperidyl-4-amino) -pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol

0.5㎖의 NMP내 0.2g(0.58 mmol)의 설폰 2, 6-(2-클로로페닐)-2-메탄설포닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-올 및 0.18g(1.16 mmol)의 N-(2-시아노에틸)-4-아미노피페리딘의 혼합물을 2.5시간 동안 60℃의 오일 배쓰에서 가열하고, 냉각하고, 5㎖의 디클로로메탄으로 희석하였다. 용액을 200㎖의 클로로메탄을 사용하여 실리카겔 40g으로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 NMP를 용리시키고, 그다음 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 생성물을 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 모아 농축하였다. 에테르를 생성물에 첨가하고, 분쇄한 후, 고형물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여, 165㎎(수율: 70%)의 목적하는 생성물을 수득하였다. 이 고형물중 50㎎을 3㎖의 디클로로메탄에 용해하였다. 1㎖의 1M HCl/에테르 용액을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 54㎎의 화합물 50을 수득하였다(질량 분석: MH⁺= 408, mpt. 217.5-219.5 ℃).0.2 g (0.58 mmol) of sulfone 2, 6- (2-chlorophenyl) -2-methanesulfonyl-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol and 0.18 g (1.16) in 0.5 mL NMP mmol) of N- (2-cyanoethyl) -4-aminopiperidine was heated in an oil bath at 60 ° C. for 2.5 hours, cooled and diluted with 5 ml of dichloromethane. The solution was purified by column chromatography with 40 g of silica gel using 200 mL of chloromethane to elute NMP, then eluted the product with 5% methanol / dichloromethane. The product containing fractions were combined and concentrated. Ether was added to the product and triturated, then the solid was filtered, washed with ether and dried to afford 165 mg (yield: 70%) of the desired product. 50 mg of this solid was dissolved in 3 ml of dichloromethane. 1 ml of 1M HCl / ether solution was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was evaporated under reduced pressure to yield 54 mg of compound 50 (mass spectrometry: MH ⁺ = 408, mpt. 217.5-219.5 ° C).

실시예 51Example 51

2㎖ NMP내 2g(5.8 mmol)의 6-(2-클로로페닐)-2-메탄설포닐피리도[2,3-d]피리미딘-7-올 및 1.97g(11.4 mmol)의 에틸 4-아미노-1-피페리딘 카복실레이트의 혼합물을 1.5시간 동안 60℃오일 배쓰에서 가열하였다. 현탁액은 곧바로 투명한 갈색 용액으로 변했다. 혼합물을 150㎖의 물과 150㎖의 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 수성층은 150㎖의 에틸 아세테이트로 1회 이상 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 모아 150㎖의 물로 2회 세척하고, 그다음 염수로 세척하고, 건조하고,여과하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 에테르에서 분쇄한 후, 감압하에서 용매를 제거하여, 2.5g(정량적인 수율)의 화합물 51을 단리하였다. 약 0.13g의 상기 물질을 1.5㎖의 에틸 아세테이트에 용해하고, 에테르내 1M HCl 1㎖를 첨가하였다. 현탁액을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 에테르로 희석하고, 여과하고, 에테르로 세척하여, 0.12g의 화합물 51의 염화수소 염을 수득하였다.(질량 분석:M⁺= 441.9, mpt. 190-191 ℃).2 g (5.8 mmol) of 6- (2-chlorophenyl) -2-methanesulfonylpyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol and 1.97 g (11.4 mmol) of ethyl 4- in 2 mL NMP The mixture of amino-1-piperidine carboxylate was heated in an oil bath at 60 ° C. for 1.5 hours. The suspension soon turned into a clear brown solution. The mixture was partitioned between 150 ml of water and 150 ml of ethyl acetate. The aqueous layer was extracted one or more times with 150 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was combined and washed twice with 150 mL of water, then brine, dried, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. After trituration in ether, the solvent was removed under reduced pressure to isolate 2.5 g (quantitative yield) of compound 51. About 0.13 g of this material was dissolved in 1.5 ml of ethyl acetate and 1 ml of 1M HCl in ether was added. The suspension was stirred at ambient temperature for 1 hour, diluted with ether, filtered and washed with ether to yield 0.12 g of hydrogen chloride salt of compound 51. (Mass spectrometry: M ⁺ = 441.9, mpt. 190-191 ° C) ).

실시예 52Example 52

0.3g(0.8 mmol)의 6-(2-클로로페닐)-2-(피페리딜-4-아미노)-피리도[2,3-d] 피리미딘-7-올, 0.3g(2.4 mmol)의 2-브로모에탄올, 0.22 mL(1.6 mmol)의 트리에틸아민, 1.5 mL의 NMP 및 10 mL의 톨루엔의 혼합물을 2.5시간 동안 100℃의 오일 배쓰에서 교반하였다. 혼합물을 75㎖의 에틸 아세테이트 및 100㎖의 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×75㎖)로 추출하였다. 그다음, 유기 용액을 모아 염수로 세척하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 소량의 메탄올에 용해하고, 8.5:1.5:0.2의 에틸 아세테이트/메탄올/수산화 암모늄을 사용하여 40g의 실리카겔상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.115g의 백색 고형물(수율 35%)을 수득하였다. 이것을 2㎖의 EtOAc에 용해하고, 에테르내 1MHCl 2㎖를 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 상온에서 교반하였다. 여과하고, 건조시켜, 0.13g의 화합물 52을 수득하였다.(질량 분석: MH⁺= 414, mpt. 265.9-266.6 ℃).0.3 g (0.8 mmol) 6- (2-chlorophenyl) -2- (piperidyl-4-amino) -pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol, 0.3 g (2.4 mmol) Of a mixture of 2-bromoethanol, 0.22 mL (1.6 mmol) triethylamine, 1.5 mL NMP, and 10 mL toluene were stirred in an oil bath at 100 ° C. for 2.5 h. The mixture was diluted with 75 ml of ethyl acetate and 100 ml of water. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 x 75 mL). The combined organic solution was then washed with brine, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a small amount of methanol and purified by column chromatography on 40 g silica gel using 8.5: 1.5: 0.2 ethyl acetate / methanol / ammonium hydroxide to yield 0.115 g of a white solid (35% yield). . It was dissolved in 2 mL of EtOAc and 2 mL of 1MHCl in ether was added. The suspension was stirred for 30 minutes at room temperature. Filtration and drying gave 0.13 g of compound 52 (mass spectrometry: MH ⁺ = 414, mpt. 265.9-266.6 ° C).

실시예 53Example 53

5㎖ THF내 0.2g(0.54 mmol)의 6-(2-클로로페닐)-2-(피페리딜-4-아미노)-피리도[2, 3-d]피리미딘-7-올, 0.11g (1.6 mmol)의 메틸 비닐 설폰 및 0.5 mL의 트리에틸아민의 혼합물을 17시간 동안 상온에서 교반하였다. 트리에틸아민 및 THF를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물은 75㎖의 물 및 100㎖의 에틸 아세테이트에 분배하였다. 층을 분리한 후, 수성층을 다시 75㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 모아 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축하였다. 조질의 생성물은 90:10:5의 디클로로메탄/에틸 아세테이트/수산화 암모늄을 사용하여 실리카 겔 40g상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 회수된 생성물을 1.5㎖의 에틸 아세테이트에 용해하고, 2㎖의 에테르내 1M HCl를 첨가하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 에테르로 세척하여, 165㎎의 화합물 53의 염화수소염(HCl 염)을 수득하였다(질량 분석: MH⁺= 476, mpt.204.6-205.6 ℃).0.2 g (0.54 mmol) of 6- (2-chlorophenyl) -2- (piperidyl-4-amino) -pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-ol, 0.11 g in 5 mL THF A mixture of (1.6 mmol) methyl vinyl sulfone and 0.5 mL triethylamine was stirred at room temperature for 17 hours. Triethylamine and THF were evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between 75 ml of water and 100 ml of ethyl acetate. After separating the layers, the aqueous layer was extracted again with 75 ml of ethyl acetate. The combined organic solution was washed with water, brine, dried and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on 40 g of silica gel using 90: 10: 5 dichloromethane / ethyl acetate / ammonium hydroxide. The recovered product was dissolved in 1.5 mL ethyl acetate and 1M HCl in 2 mL ether was added. The suspension was stirred for 1 hour, filtered and washed with ether to give 165 mg of hydrogen chloride (HCl salt) of compound 53 (mass spectrometry: MH ⁺ = 476, mpt. 204.6-205.6 ° C).

실시예 54Example 54

4-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸) 피페리딘, 54A의 제조Preparation of 4-amino-1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidine, 54A

아세톤(80㎖)내 4-N-BOC-아미노피페리딘(시판중임)(5g, 24.96 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리클로로메탄 설포네이트(7.03 g, 1 당량) 및 탄산칼륨(4.1 g, 1.2 당량)의 용액을 17시간 동안 환류하에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 40℃에서 제거하고, 에틸 아세테이트(250 mL) 및 물(150 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물(1×150㎖) 및 염수(1×200㎖)로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 어두운 색상의 고형물을 수득하였다. 용리액으로 헥산내 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에 크로마토그래피로 정제하여 4-N-BOC-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페리딘(4.45 g)을 회백색 분말로 수득하였다. m. p. 99.2-99.8 ℃, (M+H)⁺=283. 상기 아민을 디옥산(80 mL)에 녹이고, HCl 기체를 10분 동안 용액을 통해 버블링하였다(곧바로 침전물이 형성됨다). 반응 용기를 단단히 막고, 1.5시간 동안 교반하고, 농축하여,백색 분말을 수득하였다. 이러한 HCl 염을 메탄올내 0.5M 나트륨 메톡사이드 용액 42㎖에 용해하고, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 그다음, 용액을 중간 프리츠를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하고, 고형물을 깨고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하여 4-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페리딘, 54A을 어두운 색상의 오일(1.0 g)로서 수득하였다. (M+H)⁺=183.4-N-BOC-aminopiperidine (commercially available) (5 g, 24.96 mmol) in acetone (80 mL), 2,2,2-trifluoroethyl trichloromethane sulfonate (7.03 g, 1 equiv) and A solution of potassium carbonate (4.1 g, 1.2 equiv) was stirred at reflux for 17 h. The solvent was removed at 40 ° C. under reduced pressure and ethyl acetate (250 mL) and water (150 mL) were added to the residue. The organic layer was separated and washed sequentially with water (1 × 150 mL) and brine (1 × 200 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give a dark solid. Purification by chromatography on silica gel using 15% ethyl acetate in hexane as eluent gave 4-N-BOC-amino-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -piperidine (4.45 g). Obtained as an off-white powder. mp 99.2-99.8 ° C, (M + H) ⁺ = 283. The amine was dissolved in dioxane (80 mL) and HCl gas was bubbled through the solution for 10 minutes (a precipitate formed immediately). The reaction vessel was tightly sealed, stirred for 1.5 hours, and concentrated to give a white powder. This HCl salt was dissolved in 42 ml of 0.5 M sodium methoxide solution in methanol and stirred at room temperature for 3 hours. The solution was then filtered through intermediate fritz and the filtrate was concentrated. The residue was diluted with ethyl acetate (100 mL), the solids were broken and the mixture was filtered. The filtrate was concentrated to give 4-amino-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -piperidine, 54A as dark oil (1.0 g). (M + H) ⁺ = 183.

설폰 2(200 mg, 0.614 mmol), 화합물 54A(224 mg, 2 당량) 및 N-메틸 피롤리디논(0.3 mL)을 10㎖의 플라스크에서 혼합하고, 10분 동안 110℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 그다음 메탄올(10㎖)를 첨가하고, 고형물을 깨서 여과하고, 수집하여 회백색 분말을 수득하였다. 유리 아민을 2시간 동안 56℃에서 고도의 진공하에서 건조하였다. m.p. = 267.4-267.6 ℃, (M+H)⁺=438. 그다음, 유리 아민을 디옥산(20 mL)내에 상온에서 녹이고, 교반하면서 디에틸 에테르내 1M HCL 용액(0.5㎖, 1.3 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하고, 여과하고, 8시간 동안 56℃ 동안 고도의 진공하에서 건조하여, 회백색 분말로서 화합물 54를 수득하였다. M.p. = 260.0-265.0 ℃, (M+H)⁺= 438 (유리 아민).Sulfon 2 (200 mg, 0.614 mmol), Compound 54A (224 mg, 2 equiv) and N-methyl pyrrolidinone (0.3 mL) were mixed in a 10 mL flask and stirred at 110 ° C. for 10 minutes. The reaction was cooled, then methanol (10 mL) was added, the solid was broken off, filtered and collected to yield an off-white powder. The free amine was dried at 56 ° C. under high vacuum for 2 hours. mp = 267.4-267.6 ° C., (M + H) ⁺ = 438. The free amine was then dissolved in dioxane (20 mL) at room temperature and 1M HCL solution (0.5 mL, 1.3 equiv) in diethyl ether was added with stirring. The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour, filtered and dried under high vacuum for 56 hours at 56 ° C. to yield compound 54 as an off-white powder. Mp = 260.0-265.0 ° C., (M + H) ⁺ = 438 (free amine).

실시예 55Example 55

화합물 55B의 제조Preparation of Compound 55B

디메틸포름아미드(25㎖)내 설폰 2(1.485 g, 4.56 mmol)의 0℃ 용액에 60% 나트륨 하이드라이드(200㎎, 1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15빈 동안 0℃에서 격렬하게 교반하고, 그 후에 디메틸포름아미드(15㎖)내 2,2,2-트리플루오로에틸트리클로로메탄 설포네이트 55A(4.2 g, 3.3 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 내지 상온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖) 및 물(100㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물(100㎖) 및 염수(2×100㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 에테르/헥산으로 수회 세척하고, 각각 상청액을 따라내었다. 잔류물을 고도의 진공하에서 농축하고 건조시켜 정량적인 수율의 반고형물로서 화합물 55B를 수득하였다.To a 0 ° C. solution of sulfone 2 (1.485 g, 4.56 mmol) in dimethylformamide (25 mL) was added 60% sodium hydride (200 mg, 1.1 equiv). The resulting mixture was stirred vigorously at 0 ° C. for 15 bins, after which 2,2,2-trifluoroethyltrichloromethane sulfonate 55A (4.2 g, 3.3 equiv) in dimethylformamide (15 mL) was added. It was. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. to room temperature for 4 days. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (300 mL) and water (100 mL). The organic layer was separated, washed with water (100 mL) and brine (2 × 100 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was washed several times with ether / hexanes and each of the supernatant was decanted. The residue was concentrated under high vacuum and dried to afford 55B as semisolid in quantitative yield.

화합물 55의 제조Preparation of Compound 55

화합물 55B(0.9 g, 2.15 mmol), 화합물 55C(743 mg, 3 당량) 및 N-메틸 피롤리디논을 10 mL의 플라스크에 첨가하고, 25분 동안 110℃로 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 10㎖의 메탄올로 희석하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(35㎖)에 용해하고, 물(7×25㎖) 및 염수(1×25㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 용리액으로서 디클로로메탄내 5% 메탄올을 사용하여 3개의 판 위의 제조용 박막 크로마토그래피(20×40㎝, 1000μM)로 정제하여 회백색 분말로서 화합물 55을 수득하였다. m.p. = 227.2-230.4℃, (M+H)⁺=453.Compound 55B (0.9 g, 2.15 mmol), Compound 55C (743 mg, 3 equiv) and N-methyl pyrrolidinone were added to a 10 mL flask and stirred at 110 ° C. for 25 minutes. The reaction mixture was cooled down, diluted with 10 mL of methanol and concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate (35 mL) and washed with water (7 × 25 mL) and brine (1 × 25 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Purification by preparative thin layer chromatography (20 × 40 cm, 1000 μM) on three plates using 5% methanol in dichloromethane as eluent gave compound 55 as off-white powder. mp = 227.2-230.4 ° C., (M + H) ⁺ = 453.

실시예 56Example 56

화합물 3(0.13 g, 0.34 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 빙욕내에서 교반하였다. 메틸 마그네슘 클로라이드(THF내 3M 용액, 0.25 mL, 0.75 mmol)를 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 빙욕내에서 재냉각하고, 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하고, 그다음 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 모아, 황산 나트륨으로 건조하였다. 농축한 후, 반응 혼합물을 정제하고, 5% 메탄올/디클로로메탄내 실리카겔에서의 크로마토그래피에 의해 단량체를 분리하였다. 덜 극성인 생성물 분획을 트랜스-이성체로서 지정하고(즉, 화합물 56A), 역상 HPLC에 의해 순수한 것임을 확인되었다. 보다 극성인 생성물 분획을 시스-이성체로서 지정하고(즉, 화합물 56B), 역상 HPLC에 의해 시스:트랜스의 비율이 98:2임을 발견하였다. 각각의 생성물 분획을 분리하여 디클로로메탄에 용해하고, 1당량의 에테르내 1M HCl로 처리하고, 포아밀 잔류물이 될 때까지 증발하였다. 13mg의 트랜스 이성체, 화합물 56A의 HCl 염(질량 분석: MH⁺= 399, 융점 = 155-168 ℃) 및 26 mg의 화합물 56B의 시스-이성체 HCl 염(질량 분석: MH⁺= 399, 융점: = 156 내지 169 ℃)을 수득하였다.Compound 3 (0.13 g, 0.34 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran and stirred in an ice bath. Methyl magnesium chloride (3M solution in THF, 0.25 mL, 0.75 mmol) was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was recooled in an ice bath, saturated solution of ammonium chloride was added, followed by water. The reaction mixture was extracted twice with ethyl acetate and the ethyl acetate layers were combined and dried over sodium sulfate. After concentration, the reaction mixture was purified and the monomers were separated by chromatography on silica gel in 5% methanol / dichloromethane. The less polar product fractions were designated as trans-isomers (ie compound 56A) and confirmed to be pure by reverse phase HPLC. The more polar product fractions were designated as cis-isomers (ie, compound 56B), and reverse phase HPLC found that the ratio of cis: trans was 98: 2. Each product fraction was separated and dissolved in dichloromethane, treated with 1M HCl in 1 equivalent of ether and evaporated to a poamyl residue. 13 mg of the trans isomer, HCl salt of compound 56A (mass spectrometry: MH ⁺ = 399, melting point = 155-168 ° C) and 26 mg of cis-isomer HCl salt of mass 56 (mass analysis: MH ⁺ = 399, melting point: = 156-169 ° C.).

실시예 57Example 57

본 실시예는 4-클로로-2-메틸티오피리미딘으로부터 6-(2-클로로페닐)-8-사이클로프로필-2-(4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 제조방법을 설명한다.This example provides 6- (2-chlorophenyl) -8-cyclopropyl-2- (4-trans-hydroxy-cyclohexylamino) -8H-pyrido from 4-chloro-2-methylthiopyrimidine [2]. , 3-d] pyrimidin-7-one is described.

단계 1: 4-플루오로-2-메틸티오피리미딘의 제조Step 1: Preparation of 4-fluoro-2-methylthiopyrimidine

상기 화합물은 문헌[Ple et al., J. Het. Chem., 31, 1311 (1994)]의 방법에 의해 제조하였다. 이러한 방법을 사용하여, 11.5g의 4-클로로-2-메틸티오피리미딘(71.7mmol)로부터 7.6g의 생성물, 4-플루오로-2-메틸티오피리미딘을 제조하였다.Such compounds are described in Ple et al., J. Het. Chem., 31, 1311 (1994)]. Using this method, 7.6 g of the product, 4-fluoro-2-methylthiopyrimidine, were prepared from 11.5 g of 4-chloro-2-methylthiopyrimidine (71.7 mmol).

단계 2: 4-사이클로프로필아미노-5-포르밀-2-메틸티오피리미딘의 제조Step 2: Preparation of 4-cyclopropylamino-5-formyl-2-methylthiopyrimidine

부틸 리튬(10.2 mL, 헥산내 2.5 M 용액)을 55 mL의 THF(나트륨/벤조페논으로부터 증류됨)에서 -30℃에 첨가하였다. 부틸 리튬 용액을 빙욕으로 옮기고, 디이소프로필아민(4 mL, 28.9 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 그다음 무수 얼음에테르 욕내에서 약 -80℃로 냉각하였다. 4㎖ THF내 4-플루오로-2-메틸티오피리미딘(1.6g, 11.1 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그다음, 에틸 포르메이트(2.1 mL, 22.2 mmol, K₂CO₃로 처리하고, P₂0₅로 증류시킴)을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 0.1 당량의 에틸 포르메이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 사이클로프로필아민(1.5 mL, 22.2 mmol, 알드리흐 케미칼) 및 물을 첨가하고, 반응물을 90분 동안 교반하였다. 약 50㎖의 1M HCl/에테르를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온으로 교반하였다. 추가로 물을 첨가하고, THF는 증발하여 제거하였다. 잔류 물질을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 디클로로메탄층을 모아 황산나트륨에서 건조하고, 증발하여, 시럽으로 수득하였다. 잔류물을 7% 메탄올/디클로로메탄내 실리카 겔상 크로마토그래피에 의해 정제하였다.Butyl lithium (10.2 mL, 2.5 M solution in hexane) was added at -30 ° C in 55 mL of THF (distilled from sodium / benzophenone). The butyl lithium solution was transferred to an ice bath and diisopropylamine (4 mL, 28.9 mmol) was added dropwise. The reaction was stirred for 30 minutes and then cooled to about -80 ° C in anhydrous ice ether bath. A solution of 4-fluoro-2-methylthiopyrimidine (1.6 g, 11.1 mmol) in 4 mL THF was added dropwise and the resulting reaction mixture was stirred for 2 hours. Then ethyl formate (2.1 mL, 22.2 mmol, treated with K ₂ CO ₃ , distilled to P ₂ 0 ₅ ) was added dropwise and the resulting reaction mixture was stirred for an additional hour. 0.1 equivalent of ethyl formate was added and the reaction mixture was stirred for an additional hour. Cyclopropylamine (1.5 mL, 22.2 mmol, Aldrich Chemical) and water were added and the reaction stirred for 90 minutes. About 50 mL of 1M HCl / ether was added and the reaction mixture was stirred at room temperature. Further water was added and THF was removed by evaporation. The residual material was extracted twice with dichloromethane. The dichloromethane layer was combined, dried over sodium sulfate, evaporated and obtained as a syrup. The residue was purified by chromatography on silica gel in 7% methanol / dichloromethane.

이민을 함유하는 분획을 모아, 농축하고, 3시간 동안 THF내 3M HCl 수용액 10당량으로 처리하고, 중탄산나트륨 용액으로 중화하고, 농축하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 물 및 중탄산 용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 잔류 물질은 앞서 정제한 물질과 혼합하여 1.8g의 4-사이클로프로필아미노-5-포르밀-2-메틸티오피리미딘을 수득하였다.Fractions containing imine were pooled, concentrated, treated with 10 equivalents of an aqueous 3M HCl solution in THF for 3 hours, neutralized with sodium bicarbonate solution, concentrated and extracted with dichloromethane. Dichloromethane was washed with water and bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The remaining material was mixed with the material previously purified to yield 1.8 g of 4-cyclopropylamino-5-formyl-2-methylthiopyrimidine.

단계 3Step 3

4-사이클로프로필아미노-5-포르밀-2-메틸티오피리미딘 (1.8 g, 8.6 mmol)을 17 mL의 1-메틸-2-피롤리디논에 용해하였다. 에틸 2-클로로페닐아세테이트(2.1g, 10.75mmol) 및 탄산 칼륨을 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 총 0.8g 초과의 에스테르를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 120㎖의 에틸 아세테이트 및 100㎖의 물에서 분배하였다. 분리한 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 이상 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 모아 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하고, 20-25% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 60에서 크로마토그래피로 정제하여 1.78g의 생성물을 수득하였다.4-cyclopropylamino-5-formyl-2-methylthiopyrimidine (1.8 g, 8.6 mmol) was dissolved in 17 mL of 1-methyl-2-pyrrolidinone. Ethyl 2-chlorophenylacetate (2.1 g, 10.75 mmol) and potassium carbonate were added and the mixture was stirred at 95 ° C overnight. In total more than 0.8 g of ester was added and the reaction stirred overnight. The reaction mixture was partitioned in 120 mL ethyl acetate and 100 mL water. After separation, the aqueous layer was extracted one or more times with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, concentrated and purified by chromatography on silica gel 60 with 20-25% ethyl acetate / hexanes to afford 1.78 g of product.

단계 4Step 4

단계 3의 생성물(1.66 g, 4.82 mmol)을 20 mL THF에 용해하고, 빙욕에서 냉각하였다. 물내 옥손(5.9g, 9.64 mmol)의 용액을 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 약 40㎖의 물을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 고형물을 여거하고, 물에 재현탁하고, 추가로 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 물 및 20% 에테르/헥산으로 세정하고, 건조시켜 1.08g의 생성물을 수득하였다.The product of step 3 (1.66 g, 4.82 mmol) was dissolved in 20 mL THF and cooled in an ice bath. A solution of oxone (5.9 g, 9.64 mmol) in water was added dropwise. The ice bath was removed and the reaction stirred overnight. The reaction was filtered, about 40 mL of water was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The solid was filtered off, resuspended in water and stirred for a further 60 minutes. The mixture was filtered, washed with water and 20% ether / hexanes and dried to afford 1.08 g of product.

단계 5Step 5

단계 4의 생성물(0.35 g, 0.93 mmol), 트랜스-4-아미노사이클로헥산올 (0.322 g, 2.79 mmol, TCI 아메리카(America)) 및 0.5 mL 1-메틸-2-피롤리디논을혼합하여 90℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응물을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하고, 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 60에서 정제하였다. 생성물 분획을 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올/디클로로메탄에 재용해하고, 1M HCl/에테르의 1 당량으로 처리하였다. 용액을 증발하고, 잔류물을 20% 에테르/헥산으로 분쇄하고, 건조시켜, 생성물 366mg(화합물 57의 HCl 염)을 수득하였다. 질량 분석: MH⁺= 411, 융점 = 241.7-242.3 ℃.90 ° C. by mixing the product of step 4 (0.35 g, 0.93 mmol), trans-4-aminocyclohexanol (0.322 g, 2.79 mmol, TCI America) and 0.5 mL 1-methyl-2-pyrrolidinone Heated to. After 1 hour, the reaction was cooled to room temperature and ethyl acetate and water were added. The layers were separated and the aqueous layer was extracted again with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, concentrated and purified on silica gel 60 using 5% methanol / dichloromethane. After evaporation of the product fractions, the residue was redissolved in methanol / dichloromethane and treated with 1 equivalent of 1M HCl / ether. The solution was evaporated and the residue triturated with 20% ether / hexanes and dried to give 366 mg (HCl salt of compound 57) of the product. Mass spectrometry: MH ⁺ = 411, Melting Point = 241.7-242.3 ° C.

실시예 58Example 58

화합물 30B(0.300 g, 0.811 mmole), 아세틸 클로라이드(0.061 mL, 0.852 mmole) 및 탄산 나트륨(0.090 g, 0.852 mmole)을 5 mL의 디클로로메탄에 녹이고, 상온에서 밤새 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 플래쉬 크로마토그래피(3-5% (1: 9 수산화 암모늄/메탄올)/디클로로메탄)으로 정제하고, 진공에서 농축하였다. 최종 생성물을 메탄올에 녹이고, 염화수소산(1.0M/Et₂O, 1.0 당량)으로 생성물 58을 함유하는 컬럼 분획을 모아, 건조될 때가지 재증발시키고, 그다음 에틸 에테르로 세척하고, 여과하고, 건조하여, 0.288g의 화합물 58의 염화수소 염(mp 215.3-218.6C, M+. 427)을 수득하였다.Compound 30B (0.300 g, 0.811 mmole), acetyl chloride (0.061 mL, 0.852 mmole) and sodium carbonate (0.090 g, 0.852 mmole) were dissolved in 5 mL of dichloromethane and stirred at room temperature overnight. After 18 hours, the reaction was purified by flash chromatography (3-5% (1: 9 ammonium hydroxide / methanol) / dichloromethane) and concentrated in vacuo. The final product is taken up in methanol and the column fractions containing product 58 with hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equiv) are collected and redevaporated to dryness, then washed with ethyl ether, filtered and dried 0.288 g of Compound 58 hydrochloride salt (mp 215.3-218.6 C, M +. 427) were obtained.

실시예 59Example 59

화합물 30B (0.300 g, 0.811 mmole), 메탄설포닐 클로라이드 (0.066 mL, 0.852 mmole) 및 탄산 나트륨(0.090 g, 0.852 mmole)을 5 mL의 디클로로메탄에 녹이고, 상온에서 밤새 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 플래쉬 크로마토그래피(3-5% (1:9 수산화 암모늄/메탄올)/디클로로메탄)으로 정제하고, 생성물 59를 함유하는 컬럼 분획을 모아 진공하에서 농축하였다. 최종 생성물을 메탄올에 녹이고 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1.0 당량)으로 처리하고, 건조될 때까지 재증발하고, 그다음 에틸 에테르로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 0.326g의 화합물 59의 염화수소염(mp 185.0-194.0 ℃, M⁺= 427)을 수득하였다.Compound 30B (0.300 g, 0.811 mmole), methanesulfonyl chloride (0.066 mL, 0.852 mmole) and sodium carbonate (0.090 g, 0.852 mmole) were dissolved in 5 mL of dichloromethane and stirred at room temperature overnight. After 18 hours, the reaction was purified by flash chromatography (3-5% (1: 9 ammonium hydroxide / methanol) / dichloromethane), and the column fractions containing product 59 were combined and concentrated in vacuo. The final product was dissolved in methanol and treated with hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equiv), redevaporated to dryness, then washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.326 g of hydrogen chloride of Compound 59. Salt (mp 185.0-194.0 ° C, M ⁺ = 427) was obtained.

실시예 60Example 60

화합물 35A (0.086 g, 0.242 mmole), 탄산 나트륨(0.026 g, 0.242 mmole),및 브로모아세토니트릴 (0.016 mL, 0.242 mmole)을 2 mL of DMF에 녹였다. 상온에서 30분이 경과한 후, 초기 출발 물질이 소모되었다. 나트륨 하이드라이드(오일내 60%, 0.011 g, 0.266 mmole)을 첨가하고 상온에서 추가로 30분 동안 교반하고, 그다음 추가로 1당량의 브로모아세토니트릴(0.016 mL, 0.242 mmole)을 첨가하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 플래쉬 크로마토그래피(1-5% (1:9 수산화 암모늄/메탄올)/디클로로메탄)으로 정제하고, 생성물 60을 함유하는 컬럼 분획을 모아 진공하에서 농축하였다 최종 생성물을 메탄올에 녹이고, 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1.0 당량)으로 처리하고, 건조될 때까지 재증발하고, 에틸 에테르로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 0.054g의 화합물 60의 염화수소 염(mp 143.0-158.5 ℃)을 수득하였다.Compound 35A (0.086 g, 0.242 mmole), sodium carbonate (0.026 g, 0.242 mmole), and bromoacetonitrile (0.016 mL, 0.242 mmole) were dissolved in 2 mL of DMF. After 30 minutes at room temperature, the initial starting material was consumed. Sodium hydride (60% in oil, 0.011 g, 0.266 mmole) is added and stirred for an additional 30 minutes at room temperature, then another equivalent of bromoacetonitrile (0.016 mL, 0.242 mmole) is added, and room temperature Stir overnight at. The reaction was purified by flash chromatography (1-5% (1: 9 ammonium hydroxide / methanol) / dichloromethane), and the column fractions containing product 60 were collected and concentrated in vacuo. The final product was dissolved in methanol, and hydrochloric acid ( 1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equiv), evaporate until dry, wash with ethyl ether, filter, and dry to yield 0.054 g of hydrogen chloride salt of compound 60 (mp 143.0-158.5 ° C.) It was.

실시예 61Example 61

화합물 30B (0.709 g, 1.92 mmole), 메틸 클로로포르메이트 (0.16 mL, 2.01 mmole) 및 탄산 나트륨(0.213 g, 2.01 mmole)을 5 mL 디클로로메탄에 녹이고, 밤새 상온에서 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 플래쉬 크로마토그래피(2-10% (1: 9 수산화 암모늄/메탄올)/디클로로메탄)으로 정제하고, 생성물 61을 함유하는 컬럼 분획을 모아 진공하에서 농축하였다. 최종 생성물을 메탄올에 녹이고,염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1.0 당량)으로 처리하고, 건조할 때까지 재증발하고, 에틸 에테르로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 0.063g의 화합물 61의 염화수소산염(mp 133.5-136.5 ℃)을 수득하였다.Compound 30B (0.709 g, 1.92 mmole), methyl chloroformate (0.16 mL, 2.01 mmole) and sodium carbonate (0.213 g, 2.01 mmole) were dissolved in 5 mL dichloromethane and stirred at room temperature overnight. After 18 hours, the reaction was purified by flash chromatography (2-10% (1: 9 ammonium hydroxide / methanol) / dichloromethane), and the column fractions containing product 61 were combined and concentrated in vacuo. The final product was dissolved in methanol, treated with hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equiv), redevaporated to dryness, washed with ethyl ether, filtered and dried to afford 0.063 g of hydrogen chloride of Compound 61. An acid salt (mp 133.5-136.5 ° C.) was obtained.

실시예 62Example 62

화합물 30B (1.0 g, 2.81 mmole), 탄산 나트륨(0.447 g, 4.22 mmole) 및 2-클로로-N-메틸아세트아미드 (0.453 g, 4.22 mmole)을 5 mL의 DMF에 녹이고 상온에서 밤새 교반하였다. 20시간 후, 반응물을 플래쉬 크로마토그래피(3-5% (1:9 수산화 암모늄/메탄올)/디클로로메탄)으로 정제하고, 생성물 62를 함유하는 컬럼 분획을 모아 진공하에서 농축하였다. 최종 생성물을 메탄올에 녹이고, 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1.0 당량)으로 처리하고, 건조할 때까지 재증발시키고, 그다음 에틸 에테르로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 0.708g의 화합물 62의 염화수소염(mp 64.0-102.6 ℃)을 수득하였다.Compound 30B (1.0 g, 2.81 mmole), sodium carbonate (0.447 g, 4.22 mmole) and 2-chloro-N-methylacetamide (0.453 g, 4.22 mmole) were dissolved in 5 mL of DMF and stirred at room temperature overnight. After 20 hours, the reaction was purified by flash chromatography (3-5% (1: 9 ammonium hydroxide / methanol) / dichloromethane), and the column fractions containing product 62 were combined and concentrated in vacuo. The final product is taken up in methanol, treated with hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equiv), redevaporated to dryness, then washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.708 g of Compound 62. Hydrogen chloride (mp 64.0-102.6 ° C) was obtained.

실시예 63Example 63

본 실시예는 화합물 30B의 선택적인 합성 방법을 설명한다.This example illustrates the selective synthesis of Compound 30B.

메틸 설파이드(15 g, 49.4 mmole)을 70 mL의 NMP에 녹이고, 상온에서 교반하고, 상기 용액에 6㎖의 NMP내 N-클로로숙신이미드(7.6 g, 56.8 mmole) 및 물(0.87 ml, 48.1 mmole)의 용액을 첨가하고, 물(0.87 mL, 48.1 mmole)을 첨가하였다. 초기 슬러리는 빠르게 용해되어 투명한 황색 용액이 수득되었다. 상온에서 20분 후에, 설폭사이드 30C를 에틸 4-아미노-1-피페리딘카복실레이트 (12.7 mL, 74.1 mmole)로 처리하였다. 반응물은 빠르게 어두운 색으로 변하고, 만질 수 있을 정도로 승온하고, 상온에서 4일동안 교반하면서 정치하였다. 상기 기간의 만료 시점에서, 불투명한 황색 현탁액을 250㎖의 물이 담겨있는 큰 삼각 플라스크에 옮기고, 4시간 동안 빙욕에서 교반하였다. 그다음, 현탁액을 여과하여 황색 덩어리를 수집하고, 이것을 물 및 헥산으로 세정하고, 진공하에서 건조하였다. 에틸 카바메이트 중간체가 과량의 덩어리로 보였으나, 장시간 건조시킨 경우에도 31.6g 미만으로 감소되지 않았다.Methyl sulfide (15 g, 49.4 mmole) was dissolved in 70 mL of NMP, stirred at room temperature, and in this solution N-chlorosuccinimide (7.6 g, 56.8 mmole) and water (0.87 ml, 48.1 in 6 mL of NMP) in the solution. solution of mmole) was added and water (0.87 mL, 48.1 mmole) was added. The initial slurry quickly dissolved to give a clear yellow solution. After 20 minutes at room temperature, sulfoxide 30C was treated with ethyl 4-amino-1-piperidinecarboxylate (12.7 mL, 74.1 mmole). The reaction quickly turned dark, warmed to a touch, and left to stir for 4 days at room temperature. At the end of this period, the opaque yellow suspension was transferred to a large Erlenmeyer flask containing 250 ml of water and stirred in an ice bath for 4 hours. The suspension was then filtered to collect a yellow mass which was washed with water and hexanes and dried under vacuum. The ethyl carbamate intermediate appeared to be an excess of lumps, but was not reduced to less than 31.6 g even after prolonged drying.

수산화칼륨(111 g, 1.98 mol)을 400 mL의 에탄올에 녹이고, 용해되지 않을 때까지 가열하고, 그다음 서서희 냉각시키고, 전 단계로부터의 카바메이트 중간체를 첨가하였다(이론치: 49.4 mmole). 용액을 3시간 동안 환류하면서 교반하고, 상온으로 냉각시키고, 시트르산 수용액(111 g, 577 mmole, 물 400 mL에 용해됨)으로 중화시키기 위해 빙욕에 배치하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 그다음 진공하에서 증발시켜 수성 시럽을 수득하였다. 상기 시럽을 메틸렌 클로라이드로 추출하고(3회), 추출액을 모아 포화 염수로 세척하고, 탄산 나트륨으로 건조하고, 진공하에서 증발시켜 12g의 황색 발포체(32.4 mmole)을 수득하였다.Potassium hydroxide (111 g, 1.98 mol) was dissolved in 400 mL of ethanol, heated until insoluble, then cooled slowly and the carbamate intermediate from the previous step was added (theoretical: 49.4 mmole). The solution was stirred at reflux for 3 hours, cooled to room temperature and placed in an ice bath to neutralize with aqueous citric acid solution (111 g, 577 mmole, dissolved in 400 mL of water). The solution was stirred for 30 minutes and then evaporated in vacuo to give an aqueous syrup. The syrup was extracted with methylene chloride (3 times), the extracts were combined, washed with saturated brine, dried over sodium carbonate and evaporated in vacuo to yield 12 g of yellow foam (32.4 mmole).

상기 발포체의 분획(500 mg)을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고(520% 메탄올/디클로로메탄+1% 수산화 암모늄), 생성물을 함유하는 컬럼 분획을 모아 진공상태에서 농축시켰다. 정제된 생성물을 메탄올에 녹이고, 2당량의 1 N HCl/Et₂O로 처리하고, 진공상태에서 증발시키고, 잔류하는 고형물을 에틸 에테르로 세척하고, 수집하여 화합물 30B의 비스 염화수소산염 520mg을 수득하였다.(mp > 300 ℃, (M+H)⁺370).A fraction of the foam (500 mg) was purified by flash chromatography (520% methanol / dichloromethane + 1% ammonium hydroxide), and the column fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo. The purified product was taken up in methanol, treated with 2 equivalents of 1 N HCl / Et ₂ O, evaporated in vacuo, the remaining solid was washed with ethyl ether and collected to give 520 mg of bis hydrochloride of compound 30B. . (mp> 300 ° C, (M + H) ⁺ 370).

메틸 설파이드(15g, 49.4 mmole)을 70㎖의 NMP에 녹이고 상온에서 교반하고, 상기 용액에 6㎖의 NMP 및 물(0.87 ml, 48.1 mmole)내 N-클로로숙신이미드(7.6g, 56.8 mmole)의 용액을 첨가하였다. 초기 슬러리는 빠르게 용해되어 투명한 황색용액이 되었다. 상온에서 20분 후에, 에틸 4-아미노-1-피페리딘카복실레이트(12.7㎖, 74.1 mmole)을 용액에 첨가하고, 4일 동안 상온에서 교반하였다. 불투명한 황색 현탁액을 250㎖의 물이 담긴 큰 삼각플라스크에 옮기고, 4시간 동안 빙욕에서 교반하였다. 그다음, 현탁액을 여과하여 황색 덩어리를 수집하고, 이것을 물 및 헥산으로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 에틸 카바메이트 중간체는 과도한 덩어리로 보이지만, 장기간 건조시킨 후에도 31.6g 미만으로는 줄지 않았다.Methyl sulfide (15 g, 49.4 mmole) was dissolved in 70 ml of NMP and stirred at room temperature, and in this solution 6 ml of NMP and N-chlorosuccinimide (7.6 g, 56.8 mmole) in water (0.87 ml, 48.1 mmole) Solution was added. The initial slurry quickly dissolved to form a clear yellow solution. After 20 minutes at room temperature, ethyl 4-amino-1-piperidinecarboxylate (12.7 mL, 74.1 mmole) was added to the solution and stirred at room temperature for 4 days. The opaque yellow suspension was transferred to a large Erlenmeyer flask containing 250 mL of water and stirred for 4 h in an ice bath. The suspension was then filtered to collect a yellow mass which was washed with water and hexanes and dried under vacuum. The ethyl carbamate intermediate appeared to be an excessive mass but did not decrease to less than 31.6 g even after prolonged drying.

수산화칼륨(111g, 1.98 mol)를 400㎖의 에탄올에 녹이고, 용해될 때까지 가열하고, 그다음 천천히 냉각하고, 전술한 카바메이트 중간체를 첨가하였다(이론치: 49.4 mmole). 용액을 3시간 동안 환류하고, 그다음 상온으로 냉각하고, 시트르산 수용액(111g, 577 mmole, 물 400㎖에 용해함)으로 중화하기 위해서 얼음에 배치하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 그다음 진공하에서 증발시켜 수성 시럽을 수득하였다. 상기 시럽을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 추출액을 모아 포화 염수로 세척하고, 탄산나트륨으로 건조하고, 진공하에서 증발시켜 12g의 황색 발포체(32.4 mmole)을 수득하였다.Potassium hydroxide (111 g, 1.98 mol) was dissolved in 400 ml of ethanol, heated until dissolved, then cooled slowly and the carbamate intermediate described above was added (theoretical: 49.4 mmole). The solution was refluxed for 3 hours, then cooled to room temperature and placed on ice to neutralize with aqueous citric acid solution (111 g, 577 mmole, dissolved in 400 ml of water). The solution was stirred for 30 minutes and then evaporated in vacuo to give an aqueous syrup. The syrup was extracted three times with methylene chloride, the extracts were combined, washed with saturated brine, dried over sodium carbonate and evaporated in vacuo to give 12 g of yellow foam (32.4 mmole).

이러한 발포체 분획(500mg)을 플래쉬 크로마토그래피(5 내지 20% 메탄올/디클로로메탄 + 1% 수산화암모늄)으로 정제하고, 생성물을 함유하는 컬럼 분획을 모아 진공하에서 농축시켰다. 정제된 생성물을 메탄올에 녹이고, 2 당량의 1N HCl/Et₂O로 세척하고, 진공하에서 증발시켜, 생성된 고형물을 에틸 에테르로 세척하고, 수집하여 520㎎의 화합물 30B의 비스 염화수소 염을 수득하였다. (mp > 300℃, (M+H)+ 370).This foam fraction (500 mg) was purified by flash chromatography (5-20% methanol / dichloromethane + 1% ammonium hydroxide), and the column fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo. The purified product was taken up in methanol, washed with 2 equivalents of 1N HCl / Et ₂ O and evaporated in vacuo, the resulting solid was washed with ethyl ether and collected to give 520 mg of bis hydrogen chloride salt of compound 30B. . (mp> 300 ° C., (M + H) + 370).

실시예 64Example 64

20㎖의 디클로로메탄내 0.25g(0.68 mmol)의 화합물 30B 및 0.11g(0.74 mmol)의 디메틸설파모일 클로라이드의 용액에 0.11㎖(0.81 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 6시간 동안 환류하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물은 5% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 40g상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 200mg의 백색 분말을 수득하였다. 이것을 2㎖의 에틸 아세테이트에 용해하고, 0.75㎖의 1M HCl/에테르를 첨가하였다. 이것을 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 화합물 64의 HCl 염(200 mg)을 수득하였다. 질량 분석: MH⁺= 477, mp 207.2-208 ℃).To a solution of 0.25 g (0.68 mmol) of compound 30B and 0.11 g (0.74 mmol) of dimethylsulfamoyl chloride in 20 mL of dichloromethane was added 0.11 mL (0.81 mmol) of triethylamine. The mixture was heated to reflux for 6 hours, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography on 40 g of silica gel using 5% methanol / ethyl acetate to give 200 mg of white powder. It was dissolved in 2 ml of ethyl acetate and 0.75 ml of 1M HCl / ether was added. It was stirred for 1 hour and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 200 mg of HCl salt of compound 64. Mass spectrometry: MH ⁺ = 477, mp 207.2-208 ° C).

실시예 65Example 65

15㎖의 1,4-디옥산내 0.914g(2.7 mmol)의 6-(클로로페닐)-2-메탄설포닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-올, 1.041g(5.4 mmol)의 N-(2-하이드록시에틸)-프탈이미드, 1.43g(5.4 mmol)의 트리페닐포스핀의 냉각된(5℃) 현탁액에 5㎖의 1,4-디옥산내 0.95g(0.86 mL, 5.4 mmol)의 디에틸아조디카복실레이트의 용액을 30분 동안 적가하였다. 적가를 완료한 후, 얼음-물 냉각용 배쓰를 제거하였다. 곧바로 현탁액은 투명한 밝은 갈색 용액이 되었다. 이것을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 90:10:0.5 에틸 아세테이트/디클로로메탄/수산화 암모늄을 사용하여 실리카 겔 120g에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.38g의 N-에틸프탈이미드 중간체를 수득하였다. 1ml의 NMP내 0.18g(0.35 mmol)의 상기 중간체 및 0.05g(0.42 mmol)의 트랜스-4-아미노사이클로헥산올의 혼합물을 30분 동안 120℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 75㎖의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×75㎖). 에틸 아세테이트 용액을 모아 물(3 X 75 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 물질은 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 40g에 대해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 45mg의 화합물 65를 수득하였다.(질량 분석: MH⁺= 544, mp 208-210 ℃).0.914 g (2.7 mmol) of 6- (chlorophenyl) -2-methanesulfonyl-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol in 15 mL of 1,4-dioxane, 1.041 g (5.4) In a cooled (5 ° C.) suspension of N- (2-hydroxyethyl) -phthalimide, 1.43 g (5.4 mmol) of triphenylphosphine, 0.95 g (in 5 ml of 1,4-dioxane) 0.86 mL, 5.4 mmol) of diethylazodicarboxylate was added dropwise over 30 minutes. After completion of the dropping, the ice-water cooling bath was removed. Immediately the suspension became a clear light brown solution. This was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography on 120 g of silica gel using 90: 10: 0.5 ethyl acetate / dichloromethane / ammonium hydroxide to afford 0.38 g of N-ethylphthalimide intermediate. A mixture of 0.18 g (0.35 mmol) of the intermediate and 0.05 g (0.42 mmol) of trans-4-aminocyclohexanol in 1 ml of NMP was heated to 120 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was cooled down, diluted with 75 mL of water and extracted with ethyl acetate (3 × 75 mL). The ethyl acetate solution was combined, washed with water (3 × 75 mL), washed with brine, dried, filtered and concentrated. The material was purified by column chromatography on 40 g of silica using 5% methanol / dichloromethane to give 45 mg of compound 65 (mass spectrometry: MH ⁺ = 544, mp 208-210 ° C).

실시예 66Example 66

1ml의 DMF내 0.179g(0.4 mmol)의 6-(2-클로로페닐)-2-(N-카브에톡시피페리딜-4-아미노)피리도[2,3-d]-피리미딘-7-올의 현탁액에 상온에서 질소 분위기에서 0.012g(0.46 mmol)의 나트륨 하이드라이드(95 %)를 한번에 첨가하였다. 기체 발생이 관찰되고, 5분 후 현탁액이 투명한 황색 용액으로 변하였다. 이것을 30분 동안 상온에서 교반하고, 그다음 0.068g(0.05 mL, 0.4 mmol)의 벤질 브로마이드를 주사기를 사용하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축된 염화 암모늄 수용액으로 반응정지하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 X 60 mL). 에틸 아세테이트 용액을 모아 물(3 X 60 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 물질은 20% 에틸 아세테이트/디클로로메탄을 사용하여 실리카 40g에 대해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 75.6 mg의 생성물 66을 수득하였다. 이것을 2㎖의 에틸 아세테이트에 용해하고, 1㎖의 1M HCl/에테르를 첨가하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 농축하여, 화합물 66의 염화수소염 74㎎을 수득하였다.(질량 분석: MH⁺= 518, mp. 162-173 ℃).0.179 g (0.4 mmol) 6- (2-chlorophenyl) -2- (N-carbethoxypiperidyl-4-amino) pyrido [2,3-d] -pyrimidine-7 in 1 ml DMF To a suspension of -ol was added 0.012 g (0.46 mmol) of sodium hydride (95%) in a nitrogen atmosphere at room temperature in one portion. Gas evolution was observed and after 5 minutes the suspension turned to a clear yellow solution. It was stirred for 30 min at room temperature and then 0.068 g (0.05 mL, 0.4 mmol) of benzyl bromide was added using a syringe. The reaction mixture was stirred overnight, quenched with concentrated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate (3 × 60 mL). The ethyl acetate solution was combined and washed with water (3 × 60 mL), washed with brine, dried, filtered and concentrated. The material was purified by column chromatography on 40 g of silica using 20% ethyl acetate / dichloromethane to give 75.6 mg of product 66. It was dissolved in 2 ml of ethyl acetate and 1 ml of 1M HCl / ether was added. The suspension was stirred for 1 hour and concentrated to give 74 mg of hydrogen chloride of compound 66 (mass spectrometry: MH ⁺ = 518, mp. 162-173 ° C).

실시예 67Example 67

0.7㎖의 NMP내 0.350g(1.Ommol)의 설폰 및 0.303g(3.0 mmol)의 4-아미노-테트라하이드로피란의 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 1시간 후, 반응물을 냉각하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 물로 5회 세척하고,염수로 1회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 발포체로서 화합물 67를 수득하였다. 잔류물을 MeOH에 현탁하고, 염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물은 1시간 동안 MeOH/Et₂O의 혼합물과 함께 교반하고, 화합물 67의 염화수소산염을 백색 고형물로서 여거하였다. 수율: 330 mg. Mp 217.2-218.9 ℃. MS (M+H)⁺371.A mixture of 0.350 g (1.0 mmol) of sulfone and 0.303 g (3.0 mmol) of 4-amino-tetrahydropyran in 0.7 mL of NMP was heated at 100 ° C. After 1 hour, the reaction was cooled, poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic fractions were washed five times with water, once with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (5% methanol / dichloromethane) to give compound 67 as a foam. The residue was suspended in MeOH and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1 equiv) was added. The resulting mixture was stirred for 20 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue was stirred with the mixture of MeOH / Et ₂ O for 1 hour, and the hydrochloride salt of compound 67 was filtered off as a white solid. Yield: 330 mg. Mp 217.2-218.9 ° C. MS (M + H) ⁺ 371.

실시예 68Example 68

설폰(350mg, 1.04mmol)을 4-아미노테트라하이드로피란(303mg, 3.0mmol) 및 0.7 mL NMP와 혼합하고, 30분 동안 100℃에서 가열하였다. 상온으로 생각하고, 물에 첨가하고, 여과하여 갈색 고형물로서 화합물 68를 수득하였다. 고형물을 MeOH에 용해하고, 염화수소산(1.0 M/Et₂O)으로 산성을 만들고, 증발시켰다. 이러한 잔류물은 10:90 MeOH/CH₂Cl₂를 사용하여 실리카 겔에서 정제하였다. 화합물 68의 염화수소산 염을 함유하는 분획을 모아 감압하에서 증발시켜, 백색 발포체로서 화합물 68의 염화수소산 염을 수득하였다. 잔류물을 MeOH에 현탁시키고,염화수소산(1.0 M/Et₂O, 1 당량)을 첨가하고, 20분 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 1시간 동안 MeOH/Et₂O의 혼합물과 함께 교반하고, 생성물을 백색 고형물로서 여거하였다. 수율: 228 mg. Mp > 300 ℃. MS (M+H)⁺357.Sulfon (350 mg, 1.04 mmol) was mixed with 4-aminotetrahydropyran (303 mg, 3.0 mmol) and 0.7 mL NMP and heated at 100 ° C. for 30 minutes. Considered at room temperature, added to water and filtered to give 68 as a brown solid. The solid was dissolved in MeOH, acidified with hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O) and evaporated. This residue was purified on silica gel using 10:90 MeOH / CH ₂ Cl ₂ . Fractions containing hydrochloric acid salt of compound 68 were combined and evaporated under reduced pressure to yield the hydrochloric acid salt of compound 68 as a white foam. The residue was suspended in MeOH, hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1 equiv) was added, stirred for 20 minutes, and concentrated under reduced pressure. The residue was stirred with the mixture of MeOH / Et ₂ O for 1 hour and the product was filtered off as a white solid. Yield: 228 mg. Mp> 300 ° C. MS (M + H) ⁺ 357.

실시예 69Example 69

본 실시예는 SEM-부호화 피리돈에서 출발하는, 2-(트랜스-4-메톡시카복스아미도-사이클로헥실아미노)-6-(2-클로로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성 방법을 설명한다.This example shows 2- (trans-4-methoxycarboxamido-cyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8H-pyrido [2,3-d, starting from SEM-coded pyridone ] Synthesis method of pyrimidin-7-one is described.

단계 1Step 1

10㎖의 무수 테트라하이드로푸란내 아민(218 mg, 0.436 mmol)의 0℃ 용액에 디메틸 피로카보네이트(0.080 mL, 0.746 mmol), 디메틸아미노 피리딘 (2 mg, 0.016 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 그다음 밤새 주위 온도까지 서서히 승온하였다. 조질의 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(5:95, 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 백색 고형물로서 생성물 230 mg (95 %)을 수득하였다.(질량 분석: M+H⁺= 558, mp = 110. 0-112.0 ℃).To a 0 ° C. solution of 10 mL of anhydrous tetrahydrofuran amine (218 mg, 0.436 mmol) was added dimethyl pyrocarbonate (0.080 mL, 0.746 mmol), dimethylamino pyridine (2 mg, 0.016 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then slowly warmed up to ambient temperature overnight. The crude reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by column chromatography (5:95, methanol / methylene chloride) to give 230 mg (95%) of the product as a white solid. (Mass analysis: M + H ⁺ = 558 , mp = 110. 0-112.0 ° C).

단계 2Step 2

단계 1로부터의 SEM-보호화 피리돈(320 mg, 0.553 mmol)을 10㎖의 메탄올에 현탁하고, 10% 염화수소산 10㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하고, 냉각하고, 그다음 침전물이 형성될 때까지 진공하에서 농축하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여, 95㎎(53%)의 화합물 69인 2-(트랜스-4-메톡시카복스아미도-사이클로헥실아미노)-6-(2-클로로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 69의 염화수소산 염을 백색 고형물로서 수득하였다.(질량 분석: M+H⁺= 428, mp = 294.6-296.8 ℃).The SEM-protected pyridone (320 mg, 0.553 mmol) from step 1 was suspended in 10 mL of methanol and treated with 10 mL of 10% hydrochloric acid. The reaction mixture was refluxed for 24 hours, cooled and then concentrated in vacuo until a precipitate formed. The resulting suspension was filtered, washed with water and ethyl acetate and dried to give 95 mg (53%) of compound 69 as 2- (trans-4-methoxycarboxamido-cyclohexylamino) -6- (2 Hydrochloric acid salt of -chlorophenyl) -8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one 69 was obtained as a white solid. (Mass spectrometry: M + H ⁺ = 428, mp = 294.6-296.8 ℃).

실시예 70Example 70

아민(0.49 mg, 1.3 mmol)을 6 mL의 아세트산 무수물에 현탁하고, 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 수집된 고형물을 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 그다음 건조시켜 백색 고형물로서 2-(트랜스-4-메틸카복스아미도사이클로헥실아미노)-6-(2-클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 수득하였다. 유리 염기를 에틸 아세테이트로 현탁하고, HCl/에테르의 1M 용액으로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 70의 염화수소산염 0.51g(87%)를 수득하였다.(질량 분석: M+H⁺= 412, mp > 300 ℃).The amine (0.49 mg, 1.3 mmol) was suspended in 6 mL of acetic anhydride and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and filtered. The collected solids were washed with water and ethyl acetate and then dried to give 2- (trans-4-methylcarboxamidocyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -pyrido [2,3 as a white solid. -d] pyrimidin-7-one was obtained. The free base was suspended with ethyl acetate and treated with a 1M solution of HCl / ether to give 0.51 g (87%) of hydrochloride of compound 70 as a white solid. (Mass analysis: M + H ⁺ = 412, mp> 300 ℃).

실시예 71Example 71

본 실시예는 SEM-보호화 피리돈으로 출발하는, 2-(트랜스-4-아미도카복스아미도사이클로헥실아미노)-6-(2-클로로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성 방법을 설명한다.This example shows 2- (trans-4-amidocarboxamidocyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8H-pyrido [2,3-d, starting with SEM-protected pyridone. ] Synthesis method of pyrimidin-7-one is described.

단계 1Step 1

15㎖의 메틸렌 클로라이드내 아민(0.20 g, 0.39 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트(0.12 mL, 0.73 mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 주위온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5㎖의 메탄올로 반응중지하고, 진공하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(5:95, 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 0.14g(66 %)의 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다.(질량 분석: M+H⁺= 543, mp = 182.2-188.9℃).To a solution of amine (0.20 g, 0.39 mmol) in 15 mL methylene chloride was added trimethylsilyl isocyanate (0.12 mL, 0.73 mmol) and stirred at ambient temperature for 5 hours. The reaction mixture was quenched with 5 ml of methanol, concentrated in vacuo and purified by column chromatography (5:95, methanol / methylene chloride) to give 0.14 g (66%) of the product as a white solid. Mass spectrometry: M + H ⁺ = 543, mp = 182.2-188.9 ° C.).

단계 2Step 2

단계 1로부터의 SEM-보호화 화합물 (130 mg, 0.245 mmol)을 5㎖ 메탄올에 현탁시키고, 5㎖의 10% 염화수소산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하였다 생성된 현탁액을 여과하고, 수집된 고형물을 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 68 mg (62 %)의 2-(트랜스-4-아미도카복스아미도사이클로헥실아미노)-6-(2-클로로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(71)의 염화수소산 염을 백색 고형물로서 수득하였다.(질량 분석: M+H⁺= 413, mp > 300 ℃).The SEM-protected compound from step 1 (130 mg, 0.245 mmol) was suspended in 5 mL methanol and treated with 5 mL 10% hydrochloric acid. The reaction mixture was refluxed for 18 hours The resulting suspension was filtered, the collected solids were washed with water and ethyl acetate and dried to 68 mg (62%) of 2- (trans-4-amidocarboxamidocyclohexyl Hydrochloric acid salt of amino) -6- (2-chlorophenyl) -8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one (71) was obtained as a white solid. (Mass spectrometry: M + H ⁺ = 413, mp> 300 ° C).

실시예 72Example 72

본 실시예는 6-(2-클로로페닐)-2-메탄설포닐-피리도[2,3-d] 피리미딘-7-올에서 출발하는, 2-(시스-4-메탄설포닐아미도사이클로헥실아미노)-6-(2-클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성 방법을 예시한다.This example shows 2- (cis-4-methanesulfonylamido, starting from 6- (2-chlorophenyl) -2-methanesulfonyl-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol The synthesis method of cyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one is illustrated.

단계 1Step 1

15㎖의 무수 1-메틸-2-피롤리디논내 설폰(1.93 g, 5.75 mmol)의 0℃ 용액에 나트륨 하이드라이드(0.160 g, 6.33 mmol, 95 % 건조 분말)을 첨가하였다. 반응 혼합물은, 기체 발생이 가라앉을 때까지 10분 동안 교반하고, 그다음 5분 동안 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(1.10 mL, 6.22 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그다음 시스-1,4-디아미노사이클로헥산 (6.27 g, 54.9 mmol, 미국 오레곤주 포틀랜드 TCI 아메리카, 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물)을 함유하는 0℃로 냉각된 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 100㎖의 물 및 100㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분배하고, 수성층을 추가의 100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 200㎖의 염수로 4회 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 진공하에서 농축시켜, 조질의 황색 액체를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(30-40:70-60, 메탄올/메틸렌 클로라이드 및 수산화 암모늄)으로 정제하여 1.62g(56 %)의 생성물을 연황색 발포체로서 수득하였다(질량 분석: M+H⁺= 500, mp = 79.0-81.5 ℃).To a 0 ° C. solution of sulfone (1.93 g, 5.75 mmol) in 15 mL of anhydrous 1-methyl-2-pyrrolidinone was added sodium hydride (0.160 g, 6.33 mmol, 95% dry powder). The reaction mixture was stirred for 10 minutes until gas evolution subsided, and then 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (1.10 mL, 6.22 mmol) was added dropwise for 5 minutes. The reaction mixture was stirred for 30 minutes and then the flask cooled to 0 ° C. containing cis-1,4-diaminocyclohexane (6.27 g, 54.9 mmol, a mixture of TCI Americas, cis and trans isomers, Portland, Oregon, USA) Was added. The reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature. 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate were added, the layers were partitioned and the aqueous layer was extracted with another 100 ml of ethyl acetate. The combined organic layers were washed four times with 200 ml brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to afford a crude yellow liquid. Purification by column chromatography (30-40: 70-60, methanol / methylene chloride and ammonium hydroxide) yielded 1.62 g (56%) of the product as a light yellow foam (mass analysis: M + H ⁺ = 500, mp = 79.0-81.5 ° C).

단계 2Step 2

12㎖의 메틸렌 클로라이드내 단계 1로부터의 아민(0.26 g, 0.53 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.11 mL, 0.79 mmol) 및 메탄 설폰산 무수물(0.18 g, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 그다음 진공하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(3:97, 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 0.30g(98 %)의 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다.(질량 분석: M+H⁺= 578, mp = 117.0-144.0 ℃). 생성물은¹H NMR 분광광도법으로 각각 측정된 바와 같이 82:12 비율로 시스 및 트랜스 입체이성체 혼합물로 분리되었다.To a solution of amine from step 1 (0.26 g, 0.53 mmol) in 12 mL methylene chloride was added triethylamine (0.11 mL, 0.79 mmol) and methane sulfonic anhydride (0.18 g, 1.0 mmol). The reaction mixture was stirred for 3 hours and then concentrated in vacuo. Purification by column chromatography (3:97, methanol / methylene chloride) gave 0.30 g (98%) of the product as a white foam. (Mass spectrometry: M + H ⁺ = 578, mp = 117.0-144.0 ° C). The product was separated into cis and trans stereoisomeric mixtures in a 82:12 ratio as measured by ¹ H NMR spectrophotometry, respectively.

단계 3Step 3

단계 2로부터의 SEM-보호화 피리돈(0.29 g, 0.50 mmol)을 10㎖의 메탄올에 현탁하고, 10㎖의 10% 염화수소산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하고, 냉각하고, 그다음 침전물이 형성될 때까지 진공하에서 농축하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 그다음 건조하여 0.17g(70%)의 2-(시스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥실아미노)-6-(2-클로로페닐)-8H-피리도[2,3d]피리미딘-7-온 (72)의 염화수소 염을 백색 고형물로서 수득하였다(mp > 300 ℃). 생성물은¹H NMR 분광광도법으로 각각 측정된 바와 같이 82:18의 비율로 시스 및 트랜스 입체이성체 혼합물로 분리되었다.SEM-protected pyridone (0.29 g, 0.50 mmol) from step 2 was suspended in 10 mL of methanol and treated with 10 mL of 10% hydrochloric acid. The reaction mixture was refluxed for 5 hours, cooled and then concentrated in vacuo until a precipitate formed. The resulting suspension was filtered, washed with water and ethyl acetate, and then dried to 0.17 g (70%) of 2- (cis-4-methanesulfonylamino-cyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) Hydrogen chloride salt of -8H-pyrido [2,3d] pyrimidin-7-one (72) was obtained as a white solid (mp> 300 ° C.). The product was separated into cis and trans stereoisomeric mixtures at a ratio of 82:18 as measured by ¹ H NMR spectrophotometry, respectively.

실시예 73Example 73

25㎖의 테트라하이드로푸란내 설폰 (0.20g, 0.57 mmol) 및 트리에틸아민 (0.24 mL, 1.7 mmol)의 용액에 시스-4-아미노사이클로헥산올(문헌[Aust. J. Chem., 1961,14,610] 참고)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 80℃로 교반하고, 냉각하고, 그다음 1N HCl를 첨가하였다. 클로로포름으로 추출하고, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고, 농축시켜, 0.398g의 조질의 고형물을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄내 4% 메탄올)으로 정제하여 0.118g(54%)의 2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-6-(2-클로로페닐)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(73)을 백색 고형물로서 수득하였다.(질량 분석: M+H⁺= 385, mp = 209.5-216.5 ℃).Cis-4-aminocyclohexanol (Aust. J. Chem., 1961,14,610) in a solution of 25 mL of tetrahydrofuran sulfone (0.20 g, 0.57 mmol) and triethylamine (0.24 mL, 1.7 mmol). ]) Was added. The reaction mixture was stirred for 48 h at 80 ° C., cooled and then 1N HCl was added. Extracted with chloroform, washed with sodium bicarbonate and brine and dried over magnesium sulfate. Filtration and concentration afforded 0.398 g of crude solid which was purified by column chromatography (4% methanol in dichloromethane) to 0.118 g (54%) of 2- (cis-4-hydroxycyclohexylamino ) -6- (2-chlorophenyl) -8-methyl-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one (73) was obtained as a white solid. (Mass spectrometry: M + H ⁺ = 385, mp = 209.5-216.5 ° C).

실시예 74Example 74

화합물 74B의 제조Preparation of Compound 74B

화합물 74A (800 mg, 1.91 mmol), 1,4-디옥사-스피로[4,5]데스-8-일아민(제조를 위해서 국제특허 공개공보 제 WO 99/001452 호 참조) 및 N-메틸 피롤리디논 (0.5 mL)를 함께 혼합하고 교반하면서 110℃로 가열하였다. 35분 후에, 반응물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(25mL)/물(25 mL)로 희석하고, 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 모아, 물(2X25 mL) 및 염수(1X25 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 회백색 분말로서 화합물 74B을 수득하였다.(990 mg, (M+H)⁺=495, M. P. =200.0-206.5 ℃).Compound 74A (800 mg, 1.91 mmol), 1,4-dioxa-spiro [4,5] dec-8-ylamine (see Preparation WO 99/001452 for preparation) and N-methyl pi Lolidinone (0.5 mL) was mixed together and heated to 110 ° C. with stirring. After 35 minutes, the reaction was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (25 mL) / water (25 mL), partitioned, and the layers separated. The combined organic layers were washed with water (2X25 mL) and brine (1X25 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give compound 74B as off-white powder. (990 mg, (M + H) ⁺ = 495, MP = 200.0-206.5 ° C).

화합물 74의 제조Preparation of Compound 74

화합물 74B (990 mg)을 10 mL의 80% 아세트산(수용액)에 녹이고, 4시간 동안 교반하면서 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(1X70 mL)로 추출하였다. 유기층은 pH가 8이 될 때까지 포화 중탄산 나트륨(4X50 mL)으로 세척하고, 염수(1X50 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 800 mg의 조질의 생성물을 수득하였다. 헥산내 70% 에틸 아세네이트를 사용하여 제조용 TLC로 정제하여 349 mg의 화합물 74을 수득하였다. (M+H) =451, M.P. =251.2-252 ℃).Compound 74B (990 mg) was dissolved in 10 mL of 80% acetic acid (aqueous solution) and heated to 65 ° C. with stirring for 4 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (1 × 70 mL). The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate (4X50 mL) until pH was 8, brine (1X50 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to yield 800 mg of crude product. Purification by preparative TLC using 70% ethyl acenate in hexanes gave 349 mg of compound 74. (M + H) = 451, M.P. = 251.2-252 ° C).

실시예 75Example 75

화합물(74A)(2g, 4.79mmol), 에틸 4-아미노-1-피페리딘 카복실레이트(알드리흐, 2.5g, 3당량) 및 N-메틸 피롤리디돈(1.5㎖)을 함께 혼합하고 110℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(80㎖)및 물(20㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물(2×25㎖) 및 염수(1×25㎖)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시킨 다음, 농축시켰다. 헥산 중의 25% 내지 50%의 구배의 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카겔에 의해 상기 조질의 물질을 정제하여 유리 아민((M+H)⁺=510, M.P.=194.2-221.4℃) 1.023g을 수득하였다. 유리 아민 200mg을 에틸 아세테이트(15㎖)에 용해시킨 다음, 디에틸 에테르 중의 1.0M HCl(0.5㎖, 1.25당량)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 50℃ 및 감압하에서 용매를 제거하였다. 상기 잔류물에 디에틸 에테르 20㎖를 첨가하고 고체를 분쇄하였다. 생성된 슬러리를 30분 동안 교반하고 여과시키고 회백색 분말을 56℃의 고진공하에서 2시간 동안 건조시켜 화합물(75)((M+H)⁺=510, M.P.=107.0-110.0℃) 65mg을 수득하였다.Compound (74A) (2 g, 4.79 mmol), ethyl 4-amino-1-piperidine carboxylate (Aldrich, 2.5 g, 3 equiv) and N-methyl pyrrolidone (1.5 mL) were mixed together and 110 Stir at 3.5 ° C. for 3.5 h. The reaction mixture was cooled to rt and diluted with ethyl acetate (80 mL) and water (20 mL). The organic layer was separated, washed with water (2 × 25 mL) and brine (1 × 25 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel eluted with 25% to 50% gradient ethyl acetate in hexanes to afford 1.023 g of free amine ((M + H) ⁺ = 510, MP = 194.2-221.4 ° C). 200 mg of the free amine was dissolved in ethyl acetate (15 mL), then 1.0 M HCl (0.5 mL, 1.25 equiv) in diethyl ether was added and stirred for 1 hour. The solvent was removed at 50 ° C. and under reduced pressure. 20 ml of diethyl ether was added to the residue and the solid was triturated. The resulting slurry was stirred for 30 minutes, filtered and the off-white powder was dried under high vacuum at 56 ° C. for 2 hours to yield 65 mg of compound 75 ((M + H) ⁺ = 510, MP = 107.0-110.0 ° C.).

실시예 76Example 76

화합물(74A)(365mg, 0.87mmol), 4-아미노테트라하이드로피란(76A)(265mg, 3당량) 및 N-메틸피롤리디논(0.3㎖)을 함께 혼합하고 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(30㎖) 및 물(25㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물(2×25㎖) 및 염수(1×25㎖)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 조질의 물질 440mg을 수득하였다. 헥산중의 70% 에틸 아세테이트로 용출시킨 제조용 TLC로 정제하여 회백색 분말의 유리 아민(405mg)((M+H)⁺=439, M.P.=200.9 내지 202.1℃)을 수득하였다. 유리 아민을 에틸 아세테이트(25㎖)에 용해시킨 다음, 디에틸 에테르 중의 1.0M HCl(1.4㎖, 1.5당량)을 첨가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 50℃ 및 감압하에서 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 56℃의 고진공하에서 건조시켜 화합물(76)의 염산 염((M+H)⁺=439, M.P.=198.2-201℃) 339mg을 수득하였다.Compound 74A (365 mg, 0.87 mmol), 4-aminotetrahydropyran (76A) (265 mg, 3 equiv) and N-methylpyrrolidinone (0.3 mL) were mixed together and stirred at 110 ° C. for 30 minutes. The reaction was cooled to rt and diluted with ethyl acetate (30 mL) and water (25 mL). The organic layer was separated, washed with water (2 × 25 mL) and brine (1 × 25 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 440 mg of crude material. Purification by preparative TLC eluted with 70% ethyl acetate in hexanes gave an off white powder of the free amine (405 mg) ((M + H) ⁺ = 439, MP = 200.9 to 202.1 ° C). The free amine was dissolved in ethyl acetate (25 mL), then 1.0 M HCl (1.4 mL, 1.5 equiv) in diethyl ether was added and the resulting mixture was stirred for 1 h. The solvent is then removed at 50 ° C. and reduced pressure and the resulting residue is dried under high vacuum at 56 ° C. to give 339 mg of the hydrochloride salt of compound 76 ((M + H) ⁺ = 439, MP = 198.2-201 ° C.). It was.

실시예 77Example 77

화합물(77B)의 제조Preparation of Compound (77B)

화합물(77A)(TCI 케미칼 제조, 5g, 26mmol) 및 칼륨 시아네이트(10.1g, 5당량)을 메탄올(60㎖) 및 물(60㎖)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 교반하면서 4시간 동안 80℃로 가열한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(350㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 염수(5×150㎖) 및 HCl/염수 희석액(1×150㎖)으로 세척하고 고체가 형성되기 시작할 때 약 50㎖까지농축시켰다. 상기 고체를 여과 및 건조시켜 화합물(77B)(2g, (M+H)⁺=230, M.P.=170.4-173.5℃)을 수득하였다.Compound (77A) (5 g, 26 mmol, manufactured by TCI Chemical) and potassium cyanate (10.1 g, 5 equiv) were dissolved in methanol (60 mL) and water (60 mL). The resulting mixture was heated to 80 ° C. for 4 hours with stirring and then stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (350 mL). The organic layer was separated and washed with brine (5 × 150 mL) and HCl / Brine diluent (1 × 150 mL) and concentrated to about 50 mL when solids started to form. The solid was filtered and dried to give compound 77B (2 g, (M + H) ⁺ = 230, MP = 170.4-173.5 ° C).

화합물(77C)의 제조:Preparation of Compound (77C):

화합물(77B)(2g)을 디옥산(125㎖)에 녹이고 15분 동안 상기 불균질 혼합물을 HCl 기체로 15분 동안 버블링시킨 다음, 용기를 단단히 막고 5시간 동안 교반하였다. 50℃ 및 감압하에서 용매를 제거하였다. 조질의 물질을 메탄올(250㎖)에 녹이고 메탄올중의 나트륨 메톡사이드(25중량%, 1당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고 약 75㎖까지 농축시킨 다음, 중간 프릿으로 여과하였다. 여과액을 농축 및 건조시켜 화합물(77C)(1.76g, (M+H)⁺=130)을 수득하였다.Compound (77B) (2 g) was dissolved in dioxane (125 mL) and the heterogeneous mixture was bubbled with HCl gas for 15 minutes for 15 minutes, then the vessel was tightly sealed and stirred for 5 hours. The solvent was removed at 50 ° C. and under reduced pressure. The crude material was taken up in methanol (250 mL) and sodium methoxide (25% by weight, 1 equiv) in methanol was added. The resulting mixture was stirred for 1 hour, concentrated to about 75 mL and then filtered through a medium frit. The filtrate was concentrated and dried to give 77C (1.76 g, (M + H) ⁺ = 130).

화합물(77)의 제조:Preparation of Compound (77):

화합물(74A)(500mg, 1.2mmol), 화합물(77C)(660mg, 3당량) 및 N-메틸 피롤리디논(0.8㎖)을 함께 혼합하고 30분 동안 교반하면서 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(80㎖) 및 물(40㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물(2×40㎖) 및 염수(1×40㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 순수 에틸 아세테이트로 용출시킨 제조용 TLC로 정제하여 유리 아민으로서의 화합물(77)(120mg)을 수득하였다. 이어서, 상기 유리 아민을 에틸 아세테이트(25㎖)에 용해시키고 디에틸 에테르 중의 1M HCl(0.4㎖, 1.5당량)을 첨가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 50℃ 및 감압하에서 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 56℃ 및 고 진공하에서 건조시켜 회백색 분말의 화합물(77)의 HCl 염(126mg, (M+H)⁺=467, M.P.=164.5-168.0℃)을 수득하였다.Compound 74A (500 mg, 1.2 mmol), compound 77C (660 mg, 3 equiv) and N-methyl pyrrolidinone (0.8 mL) were mixed together and heated to 110 ° C. with stirring for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to rt and diluted with ethyl acetate (80 mL) and water (40 mL). The organic layer was separated and washed with water (2 × 40 mL) and brine (1 × 40 mL), dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to give the crude product. Purification by preparative TLC eluted with pure ethyl acetate gave compound (77) (120 mg) as a free amine. The free amine was then dissolved in ethyl acetate (25 mL) and 1M HCl (0.4 mL, 1.5 equiv) in diethyl ether was added and the resulting mixture was stirred for 1 h. The solvent was removed at 50 ° C. and reduced pressure, and the resulting residue was dried at 56 ° C. and high vacuum to give HCl salt of compound (77) as an off-white powder (126 mg, (M + H) ⁺ = 467, MP = 164.5-168.0 ° C.). ) Was obtained.

실시예 78Example 78

2-(4-테트라하이드로티오피라닐아미노)-6-(2-클로로페닐)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온2- (4-tetrahydrothiopyranylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8-methyl-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one

단계 1Step 1

에탄올 200㎖ 중의 테트라하이드로티오피란 5g(43mmol), 나트륨 아세테이트 트리하이드레이트 29.26(215mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 14.94g(215mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 얼음물 400㎖로 희석시키고 에틸 아세테이트(2×150㎖)로 추출하였다. 추출액을 염수으로 세척하고,건조 및 여과시키고 감압하에서 농축시켜 옥심(백색 고체) 5.6g(정량적 수율)을 수득하였다. THF 30㎖ 중의 상기 옥심 2g(15mmol)을, 실온에서 1M LAH/THF 용액 76㎖(76mmol)에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 7시간 동안 환류시키고 5℃로 냉각시켰다. 물 2.9㎖를 조심스럽게 상기 반응 혼합물에 적가하고, 이어서 15% NaOH 수용액 2.9㎖ 및 물 8.7㎖을 적가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반하고 셀라이트로 여과시키고 에틸 아세테이트 300㎖로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 제거하여(50℃ 미만) 4-아미노테트라하이드로티오피란 1.62g(92.3% 수율)을 수득하였다.A mixture of 5 g (43 mmol) of tetrahydrothiopyran, 29.26 (215 mmol) of sodium acetate trihydrate and 14.94 g (215 mmol) of hydroxylamine hydrochloride in 200 mL of ethanol was refluxed for 6 hours. The mixture was diluted with 400 mL of ice water and extracted with ethyl acetate (2 x 150 mL). The extract was washed with brine, dried, filtered and concentrated under reduced pressure to yield 5.6 g (quantitative yield) of oxime (white solid). 2 g (15 mmol) of the oxime in 30 mL THF was added dropwise to 76 mL (76 mmol) of a 1M LAH / THF solution at room temperature. After the addition was complete, the mixture was refluxed for 7 hours and cooled to 5 ° C. 2.9 mL water was carefully added dropwise to the reaction mixture, followed by 2.9 mL 15% NaOH aqueous solution and 8.7 mL water. The suspension was stirred for 30 minutes, filtered through celite and washed with 300 ml of ethyl acetate. The filtrate was removed under reduced pressure (<50 ° C.) to yield 1.62 g (92.3% yield) of 4-aminotetrahydrothiopyran.

단계 2Step 2

NMP 1.5㎖ 중의 설폰 1 1g(2.9mmol) 및 4-아미노테트라하이드로티오피란 0.67g(5.7mmol)의 혼합물을 반응이 완결될 때까지 1.5시간 동안 85℃의 오일 배쓰에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 100㎖로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트(2×75㎖)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 용액을 물(2×75㎖), 염수으로 재세척하고 건조 및 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 화합물을, 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용한 실리카겔(100g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.77g(77% 수율)을 수득하였다. 디클로로메탄 2㎖ 중의 상기 설파이드 0.2g을1M HCl/에테르 0.62㎖(1.2당량)와 함께 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 목적하는 2-(4-테트라하이드로티오피라닐아미노)-6-(2-클로로페닐)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 HCl 염(질량 분석: MH⁺=387, mp 232.1-233.1℃) 206mg을 수득하였다.A mixture of 1 g (2.9 mmol) of sulfone 1 and 0.67 g (5.7 mmol) of 4-aminotetrahydrothiopyran in 1.5 mL of NMP was heated in an oil bath at 85 ° C. for 1.5 hours until the reaction was complete. The reaction mixture was cooled down and diluted with 100 mL of water and then extracted with ethyl acetate (2 x 75 mL). The combined ethyl acetate solution was rewashed with water (2 × 75 mL), brine, dried and filtered and concentrated under reduced pressure. The compound was purified by silica gel (100 g) column chromatography using 5% methanol in dichloromethane to give 0.77 g (77% yield). 0.2 g of the above sulfide in 2 mL of dichloromethane was stirred with 0.62 mL (1.2 equiv) of 1 M HCl / ether for 30 min. The solvent was evaporated to give the desired 2- (4-tetrahydrothiopyranylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8-methyl-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one. 206 mg of HCl salt (mass spectrometry: MH ⁺ = 387, mp 232.1-233.1 ° C.) were obtained.

실시예 79Example 79

2-(S-옥소-4-테트라하이드로티오피라닐아미노)-6-(2-클로로페닐)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온2- (S-oxo-4-tetrahydrothiopyranylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8-methyl-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one

2-(S,S-디옥소-4-테트라하이드로티오피라닐아미노)-6-(2-클로로페닐)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온2- (S, S-dioxo-4-tetrahydrothiopyranylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8-methyl-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one

디클로로메탄 50㎖ 중의 설파이드 0.2g(0.5mmol)의 용액을 5℃로 냉각시키고, 여기에 77% 3-클로로퍼벤조산 0.13g(0.57mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 일부 반응의 TLC는 상기 설파이드가 설폭사이드(n=1) 및 소량의 설폰(n=2)으로 완전히 전환되었음을 보여주었다. 77% 3-클로로퍼벤조산 0.04g를 추가로 첨가하고 보다 많은 설폭사이드가 설폰으로 전환되도록 30분 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 10% 나트륨 비설파이트 수용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용액을10% 중탄산나트륨 용액 및 염수으로 세척하고 건조, 여과 및 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시킨 3개의 20×40cm 제조용 TLC SiO₂판으로 상기 설폭사이드 및 설폰을 정제 및 분리하였다. 설폭사이드(라세미체) 68mg을 회수하고 디클로로메탄 3㎖에 용해시켰다. 1M HCl/에테르 0.25㎖를 첨가하고 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 목적하는 설폭사이드의 HCl 염(질량 분석: MH⁺=403, m.p. 205.6-207.3℃) 70mg을 수득하였다.A solution of 0.2 g (0.5 mmol) of sulfide in 50 mL of dichloromethane was cooled to 5 ° C. and 0.13 g (0.57 mmol) of 77% 3-chloroperbenzoic acid was added thereto. After 15 minutes, TLC of some reactions showed that the sulfide was completely converted to sulfoxide (n = 1) and small amount of sulfone (n = 2). An additional 0.04 g of 77% 3-chloroperbenzoic acid was added and stirred further for 30 minutes to convert more sulfoxide to sulfone. The mixture was poured into 10% aqueous sodium bisulfite solution and extracted with dichloromethane. The organic solution was washed with 10% sodium bicarbonate solution and brine, dried, filtered and concentrated. The sulfoxide and sulfone were purified and separated with three 20 × 40 cm preparative TLC SiO ₂ plates eluted with 5% methanol in dichloromethane. 68 mg of sulfoxide (racemate) was recovered and dissolved in 3 mL of dichloromethane. 0.25 ml of 1M HCl / ether was added and the suspension was stirred for 30 minutes. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 70 mg of HCl salt (mass spectrometry: MH ⁺ = 403, mp 205.6-207.3 ° C.) of the desired sulfoxide.

또한, 상기 제조용 TLC판으로부터 설폰(보다 높은 R_f) 0.15g을 회수하였다. 이를 디클로로메탄 3㎖에 용해시키고 1M HCl/에테르 0.54㎖를 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반하고 여과하고 에테르로 세척하여 목적하는 설폰의 HCl 염(질량 분석: MH⁺=419) 122mg을 수득하였다.In addition, 0.15 g of sulfone (higher R _f ) was recovered from the TLC plate for production. It was dissolved in 3 ml of dichloromethane and 0.54 ml of 1M HCl / ether was added. The suspension was stirred for 30 minutes, filtered and washed with ether to give 122 mg of HCl salt (mass spectrometry: MH ⁺ = 419) of the desired sulfone.

실시예 80Example 80

본 실시예는 6-(2-클로로페닐)-8-메틸-2-메틸티오-8-하이드로피리디노[2,3-d]피리미딘-7-온(VI)의 다른 제조방법을 설명한다.This example illustrates another method for preparing 6- (2-chlorophenyl) -8-methyl-2-methylthio-8-hydropyridino [2,3-d] pyrimidin-7-one (VI). .

3,3-디에톡시-2-포밀프로피오니트릴 칼륨 염(II)의 제조Preparation of 3,3-diethoxy-2-formylpropionitrile potassium salt (II)

무수 THF(1.1ℓ) 중의 3,3-디에톡시프로판-니트릴(I, 283.80g, 1.98몰) 및 메틸 포메이트(148.80g, 2.48mol)의 용액을 10℃에서 교반하고, 여기에 THF 중의 1.0M 칼륨 t-부톡사이드(2.2ℓ, 2.2mol)를 첨가하였다. 45분에 걸쳐 첨가하는 동안, 온도를 10℃ 내지 15℃로 유지시켰다. 첨가 후, 생성된 슬러리를 주변 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 헥산(400㎖)을 첨가하고 다시 20분 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고 1/1의 헥산/THF로 세척하고 60℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 연한 황갈색 분말 302.5g(73.0%)을 수득하였다.¹H-NMR(CD₃OD)는 목적하는 구조 II와 일치하였다.A solution of 3,3-diethoxypropane-nitrile (I, 283.80 g, 1.98 mol) and methyl formate (148.80 g, 2.48 mol) in anhydrous THF (1.1 L) was stirred at 10 ° C., and 1.0 in THF M potassium t-butoxide (2.2 L, 2.2 mol) was added. During the addition over 45 minutes, the temperature was maintained at 10 ° C. to 15 ° C. After addition, the resulting slurry was stirred at ambient room temperature for 2 hours. Hexane (400 mL) was then added and stirred again for 20 minutes. The slurry was filtered, washed with 1/1 hexanes / THF and dried overnight in a vacuum oven at 60 ° C. 302.5 g (73.0%) of a light tan powder was obtained. ¹ H-NMR (CD ₃ OD) was consistent with the desired structure II.

4-아미노-2-설파닐피리미딘-5-카발데히드(III)의 제조Preparation of 4-amino-2-sulfanylpyrimidine-5-carbaldehyde (III)

에탄올(90㎖) 중의 티오우레아(92.8g, 1.22mol)의 슬러리를 환류하에서 가열하고 격렬하게 교반하였다. 상기 슬러리에, 환류 상태를 유지시키면서 25% 나트륨 메톡사이드/메탄올(85.5㎖, 0.37mol) 및 에탄올(285㎖)중의 3,3-디에톡시-2-포밀프로피오니트릴 칼륨 염(II)(222.20g, 1.06mol)의 현탁액을 10분 간격으로 5회에 걸쳐 첨가하였다(다르게는, 상기 슬러리를 50℃로 가열하여 첨가 용액을 균질하게 만들 수 있다). 에탄올(150㎖)을 추가적으로 첨가하여 교반을 촉진시켰다. 첨가 후, 농축 슬러리는 담황색으로 변하였고 1시간 동안 추가로 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 회전 증발기를 사용하여 거의 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 물(940㎖)에 용해시켰다. 30% 아세트산(280㎖)을 첨가하여 용액으로부터 조질의 생성물을 침전시키고 중간 프릿 소결 유리 여과 깔때기로 여과시킴으로써 분리하였다. 상기 케이크를 물(800㎖)로 세척하였다. 30분 동안 고온수(1ℓ)에서 분쇄를 통해 정제하고, 냉각 및 여과시키고 60℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시킴으로써 담황색 고체의 생성물 118.9g(72.3%)을 수득하였다(후속 제조는 상기 분쇄가 불필요함을 증명한다). HPLC에 의한 순도는 98.67%이었다.¹H-NMR(DMSO-D₆)은 목적하는 구조 III와 일치하였다.A slurry of thiourea (92.8 g, 1.22 mol) in ethanol (90 mL) was heated under reflux and stirred vigorously. To this slurry, 3,3-diethoxy-2-formylpropionitrile potassium salt (II) in 25% sodium methoxide / methanol (85.5 mL, 0.37 mol) and ethanol (285 mL) (222.20) while maintaining the reflux state g, 1.06 mol) was added five times at 10 minute intervals (otherwise the slurry could be heated to 50 ° C. to make the addition solution homogeneous). Ethanol (150 mL) was further added to facilitate stirring. After addition, the concentrated slurry turned pale yellow and was further refluxed for 1 hour. The mixture was then cooled and evaporated to near anhydrous using a rotary evaporator. The residue was dissolved in water (940 mL). 30% acetic acid (280 mL) was added to precipitate the crude product from solution and separated by filtration with a medium frit sintered glass filtration funnel. The cake was washed with water (800 mL). Purification via grinding in hot water (1 L) for 30 minutes, cooling and filtration and drying overnight in a vacuum oven at 60 ° C. yielded 118.9 g (72.3%) of a pale yellow solid (no subsequent grinding required for the subsequent preparation). To prove). Purity by HPLC was 98.67%. ¹ H-NMR (DMSO-D ₆ ) was consistent with the desired structure III.

4-아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카발데히드(IV)의 제조Preparation of 4-amino-2-methylthiopyrimidine-5-carbaldehyde (IV)

아세톤(1.5ℓ) 중의 4-아미노-2-설파닐-피리미딘-5-카발데히드 III(100.00g, 644.4mmol) 및 325 메쉬 칼륨 카보네이트(178.10g, 1.29mol)의 용액에 요오도메탄(128.10g, 902.2mmol)을 가볍게 냉각시키며 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주변 실온에서 2일 동안 교반하였다. TLC를 통해 잔류 III를 확인하고 추가분의 요오도메탄(8㎖)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 다시 TLC로 일부 III 잔류물을 확인하고 추가분의 요오도메탄(8㎖)을 첨가하고 밤새 교반하고 24시간 동안추가로 교반하였다. HPLC를 통해 95.9%의 S-알킬화된 생성물 및 3.7%의 화합물 III이 존재함을 알 수 있었다. 상기 반응 혼합물을 회전 증발기로 거의 무수 상태로 증발시켰다. 물(1ℓ)을 잔류물에 첨가하고 여과를 통해 생성물을 수거하고 물(200㎖)로 세척하였다. 생성물을 밤새 60℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 103.37g(94.8%)을 수득하였다. HPLC를 통해 95.8%의 IV 및 4.2%의 III을 확인할 수 있었다.Iodomethane (128.10) in a solution of 4-amino-2-sulfanyl-pyrimidine-5-carbaldehyde III (100.00 g, 644.4 mmol) and 325 mesh potassium carbonate (178.10 g, 1.29 mol) in acetone (1.5 L). g, 902.2 mmol) was added dropwise over 20 minutes with gentle cooling. The mixture was stirred at ambient room temperature for 2 days. Residue III was identified via TLC and an additional portion of iodomethane (8 mL) was added and stirred overnight. TLC again confirmed some III residue and added additional iodomethane (8 mL), stirred overnight and further stirred for 24 h. HPLC showed 95.9% S-alkylated product and 3.7% Compound III present. The reaction mixture was evaporated to near anhydrous on a rotary evaporator. Water (1 L) was added to the residue and the product was collected by filtration and washed with water (200 mL). The product was dried overnight at 60 ° C. in a vacuum oven. 103.37 g (94.8%) was obtained. HPLC confirmed 95.8% of IV and 4.2% of III.

6-(2-클로로페닐)-2-메틸티오-8-하이드로피리디노[2,3-d]피리미딘-7-온(V)의 제조Preparation of 6- (2-chlorophenyl) -2-methylthio-8-hydropyridino [2,3-d] pyrimidin-7-one (V)

화합물 IV(10.00g, 59.1mmol), 에틸 2-(2-클로로페닐)아세테이트(14.40g, 71.8mmol), NMP(115㎖) 및 325 메쉬의 칼륨 카보네이트(29.00g 209.8mmol)의 혼합물을 95℃에서 밤새 건조시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물(800㎖)로 희석하였다. 생성된 슬러리를 밤새 교반하고 분리된 생성물(V)로 여과하였다. 여과 케이크를 물로 세척하고 60℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 암황갈색 고체의 분리 수율은 14.9g(83.0%)이었다. HPLC 분석을 통한 순도는 98.3%이었다.A mixture of compound IV (10.00 g, 59.1 mmol), ethyl 2- (2-chlorophenyl) acetate (14.40 g, 71.8 mmol), NMP (115 mL) and 325 mesh of potassium carbonate (29.00 g 209.8 mmol) was prepared at 95 ° C. Dried overnight. The reaction mixture was cooled down and diluted with water (800 mL). The resulting slurry was stirred overnight and filtered through the separated product (V). The filter cake was washed with water and dried overnight in a vacuum oven at 60 ° C. The separation yield of the dark brown solid was 14.9 g (83.0%). Purity through HPLC analysis was 98.3%.

6-(2-클로로페닐)-8-메틸-2-메틸티오-8-하이드로피리디노[2,3-d]피리미딘-7-온(VI)의 제조Preparation of 6- (2-chlorophenyl) -8-methyl-2-methylthio-8-hydropyridino [2,3-d] pyrimidin-7-one (VI)

화합물 V(0.25g, 0.82mmol), NMP(5㎖), 칼륨 카보네이트(0.11g, 0.82mmol) 및 요오도메탄(0.14g, 0.96mmol)의 혼합물을 질소 및 주변 실온에서 밤새 교반하였다. 물(15㎖)을 첨가하고 24시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고 여과기 케이크를 물(10㎖)로 세척하였다. HPLC를 통한 순도는 97.8%이었다.A mixture of compound V (0.25 g, 0.82 mmol), NMP (5 mL), potassium carbonate (0.11 g, 0.82 mmol) and iodomethane (0.14 g, 0.96 mmol) was stirred overnight at nitrogen and ambient room temperature. Water (15 mL) was added and stirred for 24 h. The slurry was filtered and the filter cake was washed with water (10 mL). Purity through HPLC was 97.8%.

실시예 81Example 81

NMP(10㎖) 중의 피리돈(68)(1.6g, 4.5mmol)에 나트륨 하이드라이드(188mg, 4.7mmol)를 첨가하고 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, (2-요오도에톡시)트리이소프로필실란(1.62g, 5mmol)을 첨가하였다. 12시간 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 다음 진공하에서 농축시키고 잔류물에 대하여 95:5의 디클로로메탄/메탄올을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 생성물을 함유하는 컬럼의 구획을 에틸 아세테이트에 현탁되어 있는 고체로 동일반응계에서 혼합 및 농축시켰다. 염산(1.0M/Et₂O, 1.2당량)을 첨가하여 염을 수득하고 이를 여과 및 건조시켜 목적하는 생성물(질량 분석: MH⁺=401, mpt 217-220) 262mg을 수득하였다.To pyridone (68) (1.6 g, 4.5 mmol) in NMP (10 mL) was added sodium hydride (188 mg, 4.7 mmol) and the mixture was stirred for 45 minutes and then (2-iodoethoxy) triiso Propylsilane (1.62 g, 5 mmol) was added. After 12 hours, the mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo and silica gel column chromatography was performed on 95: 5 dichloromethane / methanol over the residue. The compartments of the column containing the product were mixed and concentrated in situ with a solid suspended in ethyl acetate. Hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.2 equiv) was added to give a salt which was filtered and dried to give 262 mg of the desired product (mass spectrometry: MH ⁺ = 401, mpt 217-220).

실시예 82Example 82

NMP(5㎖) 중의 피리돈(68)에 나트륨 하이드라이드(56mg, 1.4mmol)를 첨가하고 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, 요오도아세토니트릴(0.11㎖, 1.54mmol)을 첨가하였다. 12시간 후, 혼합물을 물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 다음, 진공하에서 농축시키고 잔류물을 97:3의 디클로로메탄/메탄올을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 컬럼 구획을 혼합시키고 진공하에서 고체로 농축시킨 다음, 이를 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 염산(1.0M/Et₂O, 1.2당량)을 첨가하여 염을 수득하고 이를 여과 및 건조시켜 목적하는 생성물(질량 분석: MH⁺=395, mpt. 230.2-230.4℃) 62mg을 수득하였다.To pyridone (68) in NMP (5 mL) was added sodium hydride (56 mg, 1.4 mmol) and the mixture was stirred for 45 minutes, followed by iodoacetonitrile (0.11 mL, 1.54 mmol). After 12 hours, the mixture was added to water, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography using 97: 3 dichloromethane / methanol. The column compartments containing the product were mixed and concentrated to solid under vacuum and then suspended in ethyl acetate. Hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.2 equiv) was added to afford a salt which was filtered and dried to give 62 mg of the desired product (mass spectrometry: MH ⁺ = 395, mpt. 230.2-230.4 ° C.).

실시예 83Example 83

NMP(1㎖) 중의 설폰 1(0.4g, 1.2mmol)에 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.74mg, 4.7mmol)을 첨가하고 혼합물을 75℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 물 100㎖ 및 에테르 50㎖로 세척하였다. 30분간의 공기 건조 후, 목적하는 생성물 0.376g을 수득하였다. 디클로로메탄 2㎖ 중의 상기 고체 0.27g에 염산(1.0M/Et₂O 1.2당량)을 첨가하고, 생성된 염을 여과 및 건조시켜 목적하는 생성물 264mg을 수득하였다(질량 분석: MH+=426, mpt. 300℃ 초과).To sulfone 1 (0.4 g, 1.2 mmol) in NMP (1 mL) add 4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidine (0.74 mg, 4.7 mmol) and mix the mixture at 75 ° C. for 20 minutes. Was stirred. The mixture was diluted with water (30 mL) and the suspension stirred for 30 minutes. The solid was filtered off and washed with 100 ml of water and 50 ml of ether. After 30 minutes of air drying, 0.376 g of the desired product was obtained. Hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O 1.2 equivalents) was added to 0.27 g of the solid in 2 mL of dichloromethane, and the resulting salt was filtered and dried to give 264 mg of the desired product (mass analysis: MH + = 426, mpt). Above 300 ° C).

실시예 84Example 84

NMP(1㎖) 중의 설폰 1(0.16g, 0.47mmol)에 테트라하이드로-3-티오펜 아민 1,1-디옥사이드(0.19g, 1.4mmol)을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 고체를 여과하고 물 및 에테르로 세척하였다. 이어서, 조질의 고체를 5:95:0.01의 메탄올/디클로로메탄/NH₄OH를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 고체를 디클로로메탄에 현탁시키고 염산(1.0M/Et₂O, 1.2당량)을 첨가하였다. 생성된 염을 여과 및 건조시켜 목적하는 생성물(질량 분석: MH⁺=405, mpt. 256-260) 150mg을 수득하였다. .To sulfone 1 (0.16 g, 0.47 mmol) in NMP (1 mL) was added tetrahydro-3-thiophene amine 1,1-dioxide (0.19 g, 1.4 mmol) and the mixture was stirred at 70 ° C. for 30 minutes. The mixture was diluted with water and the solid was filtered off and washed with water and ether. The crude solid was then purified by silica gel column chromatography using methanol / dichloromethane / NH ₄ OH at 5: 95: 0.01. The resulting solid was suspended in dichloromethane and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.2 equiv) was added. The resulting salt was filtered and dried to give 150 mg of the desired product (mass spectrometry: MH ⁺ = 405, mpt. 256-260). .

실시예 85Example 85

설폰 1(105mg, 0.3mmol) 및 4-아미노모르폴린(0.3㎖, 3.0mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 용출시킨 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말(91mg, (M+H)⁺=372, M.P.=243.3-244.0℃)을 수득하였다.A mixture of sulfone 1 (105 mg, 0.3 mmol) and 4-aminomorpholine (0.3 mL, 3.0 mmol) was stirred at 60 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled and purified by silica gel chromatography eluted with dichloromethane to give a white powder (91 mg, (M + H) ⁺ = 372, MP = 243.3-244.0 ° C).

실시예 86Example 86

단계 1Step 1

S-3-(N-트리틸아미노)테트라하이드로푸란(문헌[Barlos, Kleomenis; Papaioannou, Dionysios; Patrianakou, Stella; Sanida, Chariklia; Tsegenidis, Theodoros; J.Chem.Soc.Chem.Commun.; EN; 6; 1987; 474-475]에 따라 제조됨)(5.12g, 0.0155mol) 및 농축 염산(5㎖)을 에탄올(60㎖)에서 15분 동안 가열하여 환류시키고 농축시켰다. 잔류물을 고온 에테르(100㎖)에서 교반하고 여과하고 에테르로 세척하고 진공 건조시켜 (S)-3-아미노테트라하이드로푸란 하이드로클로라이드를 수득하였다.S-3- (N-tritylamino) tetrahydrofuran (Barlos, Kleomenis; Papaioannou, Dionysios; Patrianakou, Stella; Sanida, Chariklia; Tsegenidis, Theodoros; J. Chem. Soc. Chem. Commun .; EN; 6; 1987; 474-475) (5.12 g, 0.0155 mol) and concentrated hydrochloric acid (5 mL) were heated to reflux and concentrated in ethanol (60 mL) for 15 minutes. The residue was stirred in hot ether (100 mL), filtered, washed with ether and dried in vacuo to afford (S) -3-aminotetrahydrofuran hydrochloride.

단계 2Step 2

설폰 1(1.877g), (S)-3-아미노테트라하이드로푸란 하이드로클로라이드 (0.66g) 및 디-이소프로필 아민(3.73㎖)의 혼합물을, TLC가 설폰이 모두 소비되었음을 표시할 때까지 무수 아세토니트릴(20㎖)에서 환류시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염수으로 층분리시켰다. 유기층을 분리하고 건조 및농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(1% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 목적하는 생성물(0.6g)을 수득하였다. 상기 생성물을 MeOH/CH₂Cl₂에 용해시키고 에테르중의 1N HCl 2㎖로 처리하고 증발 및 건조시켜 하이드로클로라이드 염(MP 171.9-173℃, MS 357(M+H))을 수득하였다.A mixture of sulfone 1 (1.877 g), (S) -3-aminotetrahydrofuran hydrochloride (0.66 g) and di-isopropyl amine (3.73 mL) was dried with anhydrous aceto until TLC indicated that the sulfone had been consumed. It was refluxed in nitrile (20 mL). Solvent was removed and the residue was partitioned between ethyl acetate and brine. The organic layer was separated, dried and concentrated. The crude product was purified by silica gel chromatography (1% MeOH / CH ₂ Cl ₂ ) to afford the desired product (0.6 g). The product was dissolved in MeOH / CH ₂ Cl ₂ , treated with 2 mL of 1N HCl in ether, evaporated and dried to give the hydrochloride salt (MP 171.9-173 ° C., MS 357 (M + H)).

실시예 87Example 87

단계 1Step 1

무수 DMF 중의 설파이드(2.4)(8.2g)의 용액을 K₂CO₃(4.1g) 및 에틸 요오다이드(5㎖)와 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(300㎖) 및 염수(200㎖)에서 교반하였다. 유기층을 분리하고 염수으로 세척하고 건조 및 농축시켜 조질의 생성물을 수득하였다.A solution of sulfide (2.4) (8.2 g) in anhydrous DMF was stirred with K ₂ CO ₃ (4.1 g) and ethyl iodide (5 mL) overnight at room temperature. The mixture was stirred in EtOAc (300 mL) and brine (200 mL). The organic layer was separated, washed with brine, dried and concentrated to give the crude product.

단계 2Step 2

THF(170㎖) 중의 상기 생성물의 용액에 물(170㎖) 중의 옥손(등록상표)(41g)을 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 EtOAc(600㎖) 및 물(200㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 염수으로세척하고(3회) 건조 및 농축시켜 설폰을 수득하였다.To a solution of this product in THF (170 mL) was added Oxon® (41 g) in water (170 mL) at 0-5 ° C. The mixture was stirred at rt for 4 h and diluted with EtOAc (600 mL) and water (200 mL). The organic layer was separated, washed with brine (3 times), dried and concentrated to give sulfone.

단계 3Step 3

NMP(0.4㎖) 중의 설폰(2.23g) 및 4-아미노-테트라하이드로피란(1.17g)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 메탄올(5㎖)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 차가운 메탄올로 세척하였다. 생성된 고체를 CH₂Cl₂에 용해시키고 메탄올 중의 1 내지 2N HCl 5㎖로 처리하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 이소프로판올/에틸 아세테이트로 재결정하여 최종 생성물(MP 185.3-190.1℃)(1.45g)을 수득하였다.A mixture of sulfone (2.23 g) and 4-amino-tetrahydropyran (1.17 g) in NMP (0.4 mL) was stirred at 120 ° C. for 1 hour and then cooled to room temperature. Methanol (5 mL) was added and the mixture was stirred for 10 minutes. The solid was filtered off and washed with cold methanol. The resulting solid was dissolved in CH ₂ Cl ₂ and treated with 5 mL of 1-2 N HCl in methanol. After evaporation of the solvent, the residue was recrystallized from isopropanol / ethyl acetate to give the final product (MP 185.3-190.1 ° C.) (1.45 g).

실시예 88Example 88

단계 1Step 1

DMF(20㎖) 중의 설파이드(5.0g), 이소부티렌 옥사이드(3㎖) 및 칼륨 카보네이트(2.6g)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이소부티렌 옥사이드(1.0㎖)를 추가적으로 첨가하고 혼합물을 8시간 동안 추가로 교반하였다. EtOAc 및 염수으로 수성 워크업한 후, 조질의 생성물 5.8g을 수득하였다.A mixture of sulfide (5.0 g), isobutylene oxide (3 mL) and potassium carbonate (2.6 g) in DMF (20 mL) was stirred at 80 ° C overnight. Isobutyrene oxide (1.0 mL) was further added and the mixture was further stirred for 8 hours. After aqueous workup with EtOAc and brine, 5.8 g of crude product were obtained.

단계 2Step 2

0 내지 5℃의 THF(150㎖) 중의 상기 설파이드(5.8g)에 물(150㎖) 중의 옥손(등록상표)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 승온시키고 4시간 동안 교반하였다. EtOAc(400㎖)를 첨가하고 층분리하였다. 유기층을 염수(3×200㎖)으로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과 및 농축시켜 목적하는 설폰(6.0g)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제과정 없이 후속 단계에 사용하였다.To the sulfide (5.8 g) in THF (150 mL) at 0-5 ° C. was added a solution of oxone® in water (150 mL). The mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 4 hours. EtOAc (400 mL) was added and layered. The organic layer was washed with brine (3 x 200 mL), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to afford the desired sulfone (6.0 g) which was used for the next step without further purification.

단계 3Step 3

NMP(4㎖) 중의 설폰(5.0g) 및 4-아미노테트라하이드로티오피란(2.4g)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. EtOAc 및 염수으로 수성 워크업하여 조질의 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 30 내지 35% EtOAc/헥산)로 정제하여 고체(MP 105-108.5℃, MS 445(M+H)) 2.3g을 수득하였다.A mixture of sulfone (5.0 g) and 4-aminotetrahydrothiopyran (2.4 g) in NMP (4 mL) was heated at 100 ° C. for 1 h. Aqueous workup with EtOAc and brine gave the crude product which was purified by column chromatography (silica gel, 30-35% EtOAc / hexanes) to give a solid (MP 105-108.5 ° C., MS 445 (M + H)) 2.3 g was obtained.

단계 4Step 4

0 내지 5℃의 CH₂Cl₂90㎖ 중의 상기 화합물(2.3g)의 용액에 CH₂Cl₂70㎖ 중의 MCPBA(2.6g)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 염수으로 층분리시켰다. 유기층을 분리하고 포화 NaHCO₃로 세척하고(5회) 건조 및 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2 내지 3%의 MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하였다. 생성물(1.3g)을 CH₂Cl₂/EtOAC에 용해시키고 에테르 중의 1M HCl 3㎖로 처리하였다. 생성된 고체를 여과하고 에테르로 세척하고 MeOH/EtOH로 재결정하여 하이드로클로라이드 염(MP 223.72-230.2℃, MS477(M+H))(0.65g)을 수득하였다.To a solution of the compound (2.3 g) in 90 mL of CH ₂ Cl ₂ at 0-5 ° C. was added a solution of MCPBA (2.6 g) in 70 mL of CH ₂ Cl ₂ . The mixture was then stirred at rt overnight and concentrated. The residue was partitioned between EtOAc and brine. The organic layer was separated, washed with saturated NaHCO ₃ (5 times), dried and concentrated and purified by column chromatography (silica gel, 2-3% MeOH / CH ₂ Cl ₂ ). The product (1.3 g) was dissolved in CH ₂ Cl ₂ / EtOAC and treated with 3 ml of 1M HCl in ether. The resulting solid was filtered, washed with ether and recrystallized with MeOH / EtOH to give the hydrochloride salt (MP 223.72-230.2 ° C., MS477 (M + H)) (0.65 g).

실시예 89Example 89

설폰 89Sulfone 89

단계 1Step 1

실온의 아세토니트릴 250㎖ 중의 에틸 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트(알드리흐, 24g, 103mmol)의 용액에 4-플루오로아닐린(22.75g, 205mmol)을 첨가하였다. 2일 동안 교반한 후, 혼합물을 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 생성된 고체를 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 농축시키고 EtOAc(300ℓ)로 희석시키고 염수으로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 여과 및 농축시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 상기 조질의 생성물을 헥산(400㎖)과 함께 교반한 다음, 여과하여 백색 고체의 에틸-4-(4-플루오로페닐)아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트 23g을 수득하였다.To a solution of ethyl 4-chloro-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate (Aldrich, 24 g, 103 mmol) in 250 ml of acetonitrile at room temperature was added 4-fluoroaniline (22.75 g, 205 mmol). After stirring for 2 days, the mixture was heated to 60 ° C. for 4 hours. The resulting solid was filtered off and washed with EtOAc. The filtrate was concentrated, diluted with EtOAc (300 L), washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated to afford the crude product. The crude product was stirred with hexane (400 mL) and then filtered to give 23 g of ethyl-4- (4-fluorophenyl) amino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate as a white solid.

단계 2Step 2

리튬 알루미늄 하이드라이드(3.0g)를 5℃의 무수 테트라하이드로푸란(300㎖)에서 교반하고 무수 테트라하이드로푸란(250㎖) 중의 에틸 4-(4-플루오로페닐)아미노-2-메틸티오-피리미딘-5-카복실레이트(22.5g)의 용액으로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF 55㎖ 중의 1.0M 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(55㎖)을 5℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(9㎖)을 적가하고 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 나트륨 하이드록사이드 수용액(2M, 9㎖)을 적가하고 물(12㎖)을 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과 잔류물을 테트라하이드로푸란(2회, 100㎖)으로 세척하고 조합된 여과액 및 세척액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산-1/2(200㎖)에 현탁시키고 고체를 여과 및 건조시켜 황색 고체의 4-(4-플루오로페닐)아미노-2-메틸티오피리미딘-5-메탄올 14g을 수득하였다.Lithium aluminum hydride (3.0 g) was stirred in anhydrous tetrahydrofuran (300 mL) at 5 ° C. and ethyl 4- (4-fluorophenyl) amino-2-methylthio-pyri in anhydrous tetrahydrofuran (250 mL) Add dropwise with a solution of midine-5-carboxylate (22.5 g). The reaction mixture was stirred at rt overnight. A 1.0 M lithium aluminum hydride solution (55 mL) in 55 mL of THF was added at 5 ° C. and the mixture was stirred at rt for 3 h. Water (9 mL) was added dropwise and the resulting mixture was stirred for 30 minutes, then aqueous sodium hydroxide solution (2M, 9 mL) was added dropwise and water (12 mL) was added dropwise. The resulting suspension was stirred at rt for 17 h and then filtered. The filter residue was washed with tetrahydrofuran (twice, 100 mL) and the combined filtrate and washes concentrated. The residue was suspended in ethyl acetate / hexane-1 / 2 (200 mL) and the solid was filtered and dried to afford 14 g of 4- (4-fluorophenyl) amino-2-methylthiopyrimidine-5-methanol as a yellow solid. Obtained.

단계 3Step 3

디클로로메탄 260㎖ 중의 4-(4-플루오로페닐)아미노-2-메틸티오피리미딘-5-메탄올(14.5g)의 용액을 망간 디옥사이드(58g)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 5시간 동안 교반하고 셀라이트로 여과시켰다. 여과 잔류물을 디클로로메탄(100㎖)으로 세척하고 조합된 여과액 및 세척액을 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 에테르(100㎖)와 함께 교반하고 여과시켜 백색 고체의 4-(4-플루오로페닐)아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복스알데히드 8.6g을 수득하였다.A solution of 4- (4-fluorophenyl) amino-2-methylthiopyrimidine-5-methanol (14.5 g) in 260 ml of dichloromethane was treated with manganese dioxide (58 g). The resulting suspension was stirred for 5 hours and filtered through celite. The filter residue was washed with dichloromethane (100 mL) and the combined filtrate and washings concentrated to give a solid. The solid was stirred with ether (100 mL) and filtered to yield 8.6 g of 4- (4-fluorophenyl) amino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxaldehyde as a white solid.

단계 4Step 4

상기 알데히드(8,6g, 0.033mol), 에틸 o-클로로페닐아세테이트(8g) 및1,3,4,6,7,8-헥사하이드로-2H-피리미도[1,2a]피리미딘 중합체 결합체(알드리흐에서 시판중인 염기, 2.5g)를 NMP(60㎖)에서 혼합시키고 4일 동안 120℃에서 교반하였다. 상기 염기 1.4g을 추가로 첨가하고 혼합물을 3일 동안 120℃에서 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드로 여과시키고 NMP(10㎖)로 세척하였다. 여과액을 물(600㎖)에 붓고 EtOAc(3×500㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수으로 세척하고(3회) Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 생성된 고체를 고온의 에테르로 분쇄하여 생성물(6.5g)을 수득하였다.The aldehyde (8,6 g, 0.033 mol), ethyl o-chlorophenyl acetate (8 g) and 1,3,4,6,7,8-hexahydro-2H-pyrimido [1,2a] pyrimidine polymer conjugate ( Base commercially available from Aldrich, 2.5 g) was mixed in NMP (60 mL) and stirred at 120 ° C. for 4 days. 1.4 g of the base was further added and the mixture was further stirred at 120 ° C. for 3 days. The reaction mixture was cooled to rt, filtered through a pad of celite and washed with NMP (10 mL). The filtrate was poured into water (600 mL) and extracted with EtOAc (3 × 500 mL). The combined organic layers were washed with brine (3 times), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. The resulting solid was triturated with hot ether to give the product (6.5 g).

단계 5Step 5

THF(70㎖) 중의 상기 설파이드(6.4g)의 용액에 물(90㎖) 중의 옥손(27.3g)의 용액을 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 EtOAc(600㎖) 및 물(250㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 염수으로 세척하고(3회), Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켜 설폰(89)(MP 115.5-117℃, MS 430(M+H))(5.5g)을 수득하였다.To a solution of the above sulfide (6.4 g) in THF (70 mL) was added a solution of oxone (27.3 g) in water (90 mL) at 0-5 ° C. The mixture was then stirred at rt for 5 h and diluted with EtOAc (600 mL) and water (250 mL). The organic layer was separated, washed with brine (3 times), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give sulfone 89 (MP 115.5-117 ° C., MS 430 (M + H)) (5.5 g). .

실시예 90Example 90

단계 1Step 1

디클로로메탄(50㎖) 중의 2-플루오로메탄올(13.85g, 216.2mmol, 알드리흐 케미칼) 및 피리딘(50㎖)의 용액에 톨루엔설포닐 클로라이드(61.9g, 1.5당량)를 0℃에서 교반하며 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 냉장고에 밤새 놓아두었다. 다음날, 반응물을 얼음물 150㎖로 반응중지시키고 디클로로메탄 및 피리딘을 0℃ 및 감압하에서 제거하고 에틸 아세테이트(600㎖)로 희석하였다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(1×200㎖). 유기층을 모아 pH 2가 될 때까지 0.5N HCl(3×200㎖)로 세척한 다음, 포화 중탄산나트륨(2×200㎖) 및 염수(1×200㎖)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 무색 오일을 수득하였고, 이를 재결정하여 백색 분말의 토실레이트(46.5g, M⁺=218)를 수득하였다.Toluenesulfonyl chloride (61.9 g, 1.5 equiv) was stirred at 0 ° C. in a solution of 2-fluoromethanol (13.85 g, 216.2 mmol, Aldrich Chemical) and pyridine (50 mL) in dichloromethane (50 mL). Added. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 5 hours and then left in the refrigerator overnight. The next day, the reaction was quenched with 150 mL of ice water and dichloromethane and pyridine were removed at 0 ° C. and reduced pressure and diluted with ethyl acetate (600 mL). The aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate (1 × 200 mL). The combined organic layers were washed with 0.5N HCl (3 × 200 mL) until pH 2, washed with saturated sodium bicarbonate (2 × 200 mL) and brine (1 × 200 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and Concentration gave a colorless oil which was recrystallized to give tosylate (46.5 g, M ⁺ = 218) of white powder.

단계 2Step 2

DMF(200㎖) 중의 설파이드(2.4)(4.06g, 13.4mmol)의 용액에 오일 중의 60% NaH 분산액(0.59g, 1.1당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 DMF(25㎖) 중의 상기 토실레이트(3.8g, 1.3당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃부터 실온으로 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트(600㎖) 및 물(200㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물(3×200㎖), 포화 중탄산나트륨(1×200㎖) 및 염수(2×200㎖)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 반고체 물질(9.16g)을 수득하였다. 헥산(400㎖)을 조질의 물질에 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 용매를 따라내고 잔류물을 농축시켜 황갈색 분말인 N-모노플루오로에틸 화합물(4.92g, (M+H)⁺=350, M.P.=114.7-118.1℃)을 수득하였다.To a solution of sulfide (2.4) (4.06 g, 13.4 mmol) in DMF (200 mL) was added 60% NaH dispersion (0.59 g, 1.1 equiv) in oil at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and a solution of the tosylate (3.8 g, 1.3 equiv) in DMF (25 mL) was added dropwise. The resulting mixture was stirred overnight from 0 ° C. to room temperature and then diluted with ethyl acetate (600 mL) and water (200 mL). The organic layer was separated and washed with water (3 × 200 mL), saturated sodium bicarbonate (1 × 200 mL) and brine (2 × 200 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give a semisolid material (9.16 g). . Hexane (400 mL) was added to the crude material and stirred for 15 minutes. The solvent was decanted and the residue was concentrated to give an N-monofluoroethyl compound (4.92 g, (M + H) ⁺ = 350, MP = 114.7-118.1 ° C.) as a tan powder.

단계 3Step 3

테트라하이드로푸란(75㎖) 중의 상기 N-모노플루오로에틸 화합물(4.8g, 13.4mmol)의 용액에 물(75㎖) 중의 옥손(등록상표)(20.6g, 2.5당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 빙욕을 제거하고 생성된 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고 밤새 0℃로 유지시켰다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 추가로 교반한 다음, 에틸 아세테이트(600㎖) 및 물(250㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물(3×250㎖) 및 염수(1×250㎖)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 황갈색-황색 분말의 목적하는 설폰(5.4g, (M+H)⁺=382, M.P.=156.0-168.0℃)을 수득하였다.To a solution of the N-monofluoroethyl compound (4.8 g, 13.4 mmol) in tetrahydrofuran (75 mL) was added a solution of oxone (20.6 g, 2.5 equiv) in water (75 mL) at 0 ° C. Added dropwise. After the addition was complete, the ice bath was removed and the resulting mixture was stirred at rt for 7 h and kept at 0 ° C. overnight. The reaction was further stirred at rt for 5 h and then diluted with ethyl acetate (600 mL) and water (250 mL). The organic layer was separated and washed with water (3 × 250 mL) and brine (1 × 250 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give the desired sulfone (5.4 g, (M + H) ⁺ =) as a tan-yellow powder. 382, MP = 156.0-168.0 ° C.).

단계 4Step 4

상기 설폰(2.7g, 7.07mmol), 4-아미노-테트라하이드로피란(2.15g, 3당량) 및 NMP(2.7㎖)의 혼합물을 3.5시간 동안 110℃에서 교반하였다. 이어서, 가열 및 교반하고 상기 혼합물을 밤새 정치시켰다. 다음날, 에틸 아세테이트(180㎖) 및 물(65㎖)을 첨가하고 층분리한 다음, 분리시켰다. 유기층을 물(2×65㎖) 및 염수(1×65㎖)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 조질의 생성물 2.6g을 수득하였다. 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 유리 아민(1.267g, (M+H)⁺=403)을 수득하였다. 상기 유리 아민을 디클로로메탄(50㎖)에 녹이고 디에틸 에테르 중의 1M HCl(4.5㎖, 1.5당량)을 교반하며 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 55℃ 및 감압하에서 용매를 제거하였다. 56℃의 고 진공하에서 24시간 동안 건조시켜 HCl 염으로서의 목적하는 화합물(1.247g, (M+H)⁺=403)을 수득하였다.The mixture of sulfone (2.7 g, 7.07 mmol), 4-amino-tetrahydropyran (2.15 g, 3 equiv) and NMP (2.7 mL) was stirred at 110 ° C. for 3.5 h. Then it was heated and stirred and the mixture was left overnight. The next day, ethyl acetate (180 mL) and water (65 mL) were added, layered and separated. The organic layer was washed with water (2 × 65 mL) and brine (1 × 65 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 2.6 g of crude product. Purification by silica gel column chromatography eluted with 25% ethyl acetate in hexanes gave free amine (1.267 g, (M + H) ⁺ = 403). The free amine was dissolved in dichloromethane (50 mL) and 1M HCl (4.5 mL, 1.5 equiv) in diethyl ether was added with stirring. The resulting mixture was stirred for 5 minutes, then the solvent was removed at 55 ° C. and under reduced pressure. Drying under high vacuum at 56 ° C. for 24 hours afforded the desired compound (1.247 g, (M + H) ⁺ = 403) as an HCl salt.

실시예 91Example 91

DMF(60㎖) 중의 설파이드(2.4)(2.10g, 6.59mmol)의 용액에 오일 중의 60% 나트륨 하이드라이드 분산액(266mg, 1.0당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 다음, 디페닐 포스피닐-O-하이드록실아민(문헌[Tetrahedron Let., vol 23, No. 37, 3835-3836, 1982)(1.854g, 1.26당량)을 한번에 첨가하였다. 1분 후, 부피가 큰 침전물이 형성되었으며 DMF 100㎖를 추가로 첨가하여 교반하였다. 1시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(700㎖) 및 물(200㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트(125㎖)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 물(5×150㎖) 및 염수(1×150㎖)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 회백색 분말의 설파이드 하이드라지드(2.3g, M.P.=183.4-184.2℃, (M+H)⁺=319)를 수득하였다.To a solution of sulfide (2.4) (2.10 g, 6.59 mmol) in DMF (60 mL) was added 60% sodium hydride dispersion (266 mg, 1.0 equiv) in oil at 0 ° C. The resulting mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C. and then diphenyl phosphinyl-O-hydroxylamine (Tetrahedron Let., Vol 23, No. 37, 3835-3836, 1982) (1.854 g, 1.26 equiv. ) Was added at a time. After 1 minute, a bulky precipitate was formed and additional 100 ml of DMF was added and stirred. Stir for 1 hour and add the reaction mixture to a mixture of ethyl acetate (700 mL) and water (200 mL). The aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate (125 mL). The combined ethyl acetate layers were washed with water (5 × 150 mL) and brine (1 × 150 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give an off white powder of sulfide hydrazide (2.3 g, MP = 183.4-184.2 ° C.). , (M + H) ⁺ = 319).

실시예 92Example 92

상기 설파이드 하이드라지드(91)(250mg, 0.78mmol) 및 4-아미노-테트라하이드로피란(397mg, 5당량)을 혼합하고 10시간 동안 150℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(35㎖) 및 물(25㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물(2×25㎖) 및 염수(1×25㎖)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 조질의 생성물(300mg)을 수득하였다. 디클로로메탄중의 5% 메탄올로 용출시킨 제조용 TLC로 정제하여 유리 아민(209mg, M.P.=117.4-121.3℃, (M+H)⁺=372.1)을 수득하였다. 상기 유리 아민(200mg, 0.538mmol)을 디클로로메탄(5㎖) 및 에틸 아세테이트(20㎖)에 첨가하였다. 상기 용액에 디에틸 에테르 중의 1M HCl(0.8㎖, 1.5당량)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 55℃ 및 감압하에서 용매를 제거하고 56℃ 및 감압하에서 24시간 동안 건조시켜 회백색 분말의 목적하는 화합물(171mg, M.P.=207.1-215.9℃, (M+H)⁺=372)을 수득하였다.The sulfide hydrazide 91 (250 mg, 0.78 mmol) and 4-amino-tetrahydropyran (397 mg, 5 equiv) were mixed and stirred at 150 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was cooled to rt and diluted with ethyl acetate (35 mL) and water (25 mL). The organic layer was separated, washed with water (2 × 25 mL) and brine (1 × 25 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give crude product (300 mg). Purification by preparative TLC eluted with 5% methanol in dichloromethane gave free amine (209 mg, MP = 117.4-121.3 ° C., (M + H) ⁺ = 372.1). The free amine (200 mg, 0.538 mmol) was added to dichloromethane (5 mL) and ethyl acetate (20 mL). To the solution was added 1M HCl (0.8 mL, 1.5 equiv) in diethyl ether and stirred for 2 hours. The solvent was removed at 55 ° C. and reduced pressure and dried for 24 hours at 56 ° C. and reduced pressure to yield the desired compound as an off-white powder (171 mg, MP = 207.1-215.9 ° C., (M + H) ⁺ = 372).

실시예 93Example 93

단계 A: 벤질 1-벤질피페리딘-4-일카바메이트의 제조Step A: Preparation of Benzyl 1-benzylpiperidin-4-ylcarbamate

0℃의 테트라하이드로푸란 600㎖ 중의 4-아미노-1-벤질피페리딘(41.2g, 216.5mmol) 및 트리에틸아민(51.3㎖, 369mmol)의 용액에 벤질 클로로포메이트(31㎖, 217mmol)를, 반응 온도가 5℃ 내지 10℃로 유지되는 속도로 30 내지 45분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 이어서, 물(500㎖) 및 에틸 아세테이트(1.2ℓ)를 첨가하고 상을 분리시켰다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(2회, 150㎖) 및 염수으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켜 황갈색 액체를 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/헥산-30/70에서 EtOAc-100)로 정제하여 백색 고체의 아민(질량분석: M⁺=324, MP=79.1-79.6℃) 27.8g을 수득하였다.To a solution of 4-amino-1-benzylpiperidine (41.2 g, 216.5 mmol) and triethylamine (51.3 mL, 369 mmol) in 600 mL of tetrahydrofuran at 0 ° C. was added benzyl chloroformate (31 mL, 217 mmol). And dropwise added over 30 to 45 minutes at a rate such that the reaction temperature was maintained at 5 ° C to 10 ° C. After the addition was complete, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 12 hours. Solvent and volatiles were removed under reduced pressure. Then water (500 mL) and ethyl acetate (1.2 L) were added and the phases were separated. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (2 ×, 150 mL) and brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a tan liquid, which was purified by column chromatography (SiO ₂ , EtOAc / hexane-30 / 70). Purification with EtOAc-100) gave 27.8 g of a white solid amine (mass spectrometry: M ⁺ = 324, MP = 79.1-79.6 ° C).

단계 B: 벤질 피페리딘-4-일카바메이트의 제조Step B: Preparation of Benzyl Piperidin-4-ylcarbamate

실온의 메틸렌 클로라이드 400㎖ 중의 벤질 아민(27.8g, 85.7mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 50㎖ 중의 1-클로로-에틸클로로포메이트(25.4g, 178mmol)의 용액을 적가 깔때기로 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고 메탄올(500㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 1시간 동안 가열하여 환류시키고 실온으로 냉각시킨 다음, 농축시켜 회백색 고체의 피페리딘(질량분석: M+1=235, MP=190.7-192.2℃) 26.3g을 수득하였다.To a solution of benzyl amine (27.8 g, 85.7 mmol) in 400 mL of methylene chloride at room temperature was added dropwise a dropwise addition of a solution of 1-chloro-ethylchloroformate (25.4 g, 178 mmol) in 50 mL of methylene chloride. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature. Solvent and volatiles were removed under reduced pressure and methanol (500 mL) was added. The reaction mixture was heated to reflux with stirring for 1 hour, cooled to room temperature and concentrated to give 26.3 g of an off-white solid piperidine (mass spectrometry: M + 1 = 235, MP = 190.7-192.2 ° C).

단계 C: 벤질 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일카바메이트의 제조Step C: Preparation of Benzyl 1- (methylsulfonyl) piperidin-4-ylcarbamate

상기 보호된 피페리딘(10g, 42.7mmol) 및 트리에틸아민(12㎖, 86.7mmol)을 실온의 메틸렌 클로라이드 500㎖에 용해시켰다. 메틸렌 클로라이드 20㎖ 중의 메탄 설포닐클로라이드(4.3㎖, 55.5mmol)를 적가 깔때기로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매 및 휘발성 물질을 제거하였다. 에틸 아세테이트(500㎖) 및 염산 수용액(0.5M, 350㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 두 개의 상을 분리시켰다. 유기층을 염산 수용액(0.5M, 2×100㎖), 포화 중탄산나트륨 수용액(3×100㎖) 및 염수으로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켜 메탄 설폰아미드(MP=148.6-152.8℃) 9.2g을 수득하였다.The protected piperidine (10 g, 42.7 mmol) and triethylamine (12 mL, 86.7 mmol) were dissolved in 500 mL of methylene chloride at room temperature. Methane sulfonylchloride (4.3 mL, 55.5 mmol) in 20 mL of methylene chloride was added dropwise with a dropping funnel. The reaction mixture was stirred at rt for 3 h. The solvent and volatiles were removed under reduced pressure. Ethyl acetate (500 mL) and aqueous hydrochloric acid solution (0.5 M, 350 mL) were added to the reaction mixture and the two phases were separated. The organic layer was washed with aqueous hydrochloric acid solution (0.5M, 2 × 100 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate solution (3 × 100 mL), brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to methane sulfonamide (MP = 148.6-152.8 ° C.) 9.2 g was obtained.

단계 D: 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민의 제조Step D: Preparation of 1- (methylsulfonyl) piperidin-4-amine

질소 분위기 하의 500㎖ 용적의 둥근바닥 플라스크에 들어있는 테트라하이드로푸란 200㎖ 중의 메탄 설폰아미드(9.2g, 29.5mmol)의 용액에 팔라듐/C(10%, 2 내지 3g)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용기를 수소 기체로 3회 플러싱하였다. 수소 기체의 풍선을 반응 플라스크에 장착하고 용액을 15시간 동안 교반하였다(경우에 따라 다른 촉매를 첨가하고 수소 풍선을 재충전시켰다). 메틸렌 클로라이드(100㎖)를 반응에 첨가하고 셀라이트 패드로 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 목적하는 아민 4.63g(질량분석: M+1=179, MP=65.3-65.7℃)을 수득하였다.To a solution of methane sulfonamide (9.2 g, 29.5 mmol) in 200 mL tetrahydrofuran in a 500 mL volume round bottom flask under nitrogen atmosphere was added palladium / C (10%, 2-3 g) at room temperature. The reaction vessel was flushed three times with hydrogen gas. A balloon of hydrogen gas was mounted in the reaction flask and the solution was stirred for 15 hours (other catalyst was added if desired and the hydrogen balloon was refilled). Methylene chloride (100 mL) was added to the reaction and filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated to give 4.63 g (mass spectrometry: M + 1 = 179, MP = 65.3-65.7 ° C) of the desired amine.

단계 E:Step E:

설파이드 하이드라지드(91)(255mg, 0.8mmol), 4-아미노-1-메탄설포닐피페리딘(200mg, 1.4당량) 및 NMP(0.3㎖)의 혼합물을 2일 동안 150℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 메탄올(8㎖), 에틸 아세테이트(180㎖) 및 물(65㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물(2×60㎖) 및 염수(1×60㎖)으로 세척하고 농축시켜 조질의 생성물 640mg을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 8% 메탄올로 용출시킨 제조용 TLC로 정제하여 유리 아민(180mg, M.P.=180.0-194.0℃, (M+H)⁺=449)을 수득하였다.A mixture of sulfide hydrazide (91) (255 mg, 0.8 mmol), 4-amino-1-methanesulfonylpiperidine (200 mg, 1.4 equiv) and NMP (0.3 mL) was stirred at 150 ° C. for 2 days. The resulting mixture was diluted with methanol (8 mL), ethyl acetate (180 mL) and water (65 mL). The organic layer was separated, washed with water (2 × 60 mL) and brine (1 × 60 mL) and concentrated to yield 640 mg of crude product. Purification by preparative TLC eluted with 8% methanol in dichloromethane gave free amine (180 mg, MP = 180.0-194.0 ° C., (M + H) ⁺ = 449).

에틸 아세테이트(150㎖), 디클로로메탄(20㎖) 및 메탄올(3㎖) 중의 상기 유리 아민(180mg, 0.40mmol)의 용액에 디에틸 에테르 중의 1M HCl(0.6㎖, 1.5당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 감압하에서 용매를 제거하였다. 56℃ 및 고 진공하에서 잔류물을 건조시켜 회백색 분말의 목적하는 화합물(168mg, M.P.=180.7-213.2℃, (M+H)⁺=449)을 수득하였다.To a solution of the free amine (180 mg, 0.40 mmol) in ethyl acetate (150 mL), dichloromethane (20 mL) and methanol (3 mL) was added 1M HCl (0.6 mL, 1.5 equiv) in diethyl ether. The resulting mixture was stirred for 2 hours and then the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dried under 56 ° C. and high vacuum to afford the desired compound as an off-white powder (168 mg, MP = 180.7-213.2 ° C., (M + H) ⁺ = 449).

실시예 94Example 94

단계 1Step 1

0℃의 1.0N NaOH(25㎖, 25mmol) 및 4-아미노테트라하이드로티오피란(2.34g,20mmol)의 혼합물에 벤질클로로포메이트 3.14㎖(22mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고 물로 2회 세척하고 헥산과 함께 교반한 후, 여과 및 진공 오븐에서 건조시켜 백색 고체의 카바메이트((M+H)⁺=252) 4.4g을 수득하였다.To a mixture of 1.0 N NaOH (25 mL, 25 mmol) and 4-aminotetrahydrothiopyran (2.34 g, 20 mmol) at 0 ° C. was added dropwise 3.14 mL (22 mmol) of benzylchloroformate. The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature, filtered, washed twice with water and stirred with hexanes, then filtered and dried in a vacuum oven to give 4.4 g of white solid carbamate ((M + H) ⁺ = 252). Obtained.

단계 2Step 2

디클로로메탄 중의 카바메이트(40g, 159mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(75%, 75g, 320mmol)을 1시간 동안 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고 여과하고 10% 나트륨 설파이트 용액으로 2회 세척하고 10% 중탄산나트륨 용액으로 3회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축시켜 설폰(M⁺=283)(37.5g)을 수득하였다.To a solution of carbamate (40 g, 159 mmol) in dichloromethane was added 3-chloroperoxybenzoic acid (75%, 75 g, 320 mmol) at once for 1 hour. The reaction mixture was stirred for 12 hours, filtered, washed twice with 10% sodium sulfite solution, washed three times with 10% sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give sulfone (M ⁺ = 283) (37.5 g). ) Was obtained.

단계 3Step 3

에탄올 50㎖ 중의 설폰(3.0g, 10.6mmol)의 혼합물에 5% 팔라듐/C(300mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40psi에서 8시간 동안 파르(Paar) 수소화기로 수소화시켰다. 생성된 용액을 셀라이트로 여과시키고 여과액을 농축시켜 아민((M+H)⁺=150) 1.5g을 수득하였다.To a mixture of sulfone (3.0 g, 10.6 mmol) in 50 ml of ethanol was added 5% palladium / C (300 mg). The reaction mixture was hydrogenated with a Parr hydrogenator at 40 psi for 8 hours. The resulting solution was filtered through celite and the filtrate was concentrated to give 1.5 g of amine ((M + H) ⁺ = 150).

실시예 95Example 95

상기 설파이드 하이드라지드(91)(660mg, 2.07mmol), 아미노-설폰(500mg, 2당량) 및 NMP(0.5㎖)의 혼합물을 3일 동안 150℃에서 교반하였다. TLC에 의해 여전히 상당한 양의 출발물질이 존재하는 것으로 나타나 추가의 아미노-설폰(200mg, 1.34mmol)을 첨가하고 혼합물을 1일 동안 추가로 교반하였다. TLC에 의해 잔여 출발물질이 존재하지 않음을 알 수 있었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(230㎖) 및 디클로로메탄(150㎖)으로 희석시키고 실리카겔 10g을 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 플래쉬 컬럼(실리카겔, 20g)에 로딩시킨 다음, 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용출시켜 불순물이 포함된 생성물 623mg을 수득하였다. 상기 혼합물을 순수 에틸 아세테이트로 용출시킨 제조용 TLC로 추가 정제하여 유리 아민(70mg, (M+H)⁺=420)을 수득하였다. 상기 유리 아민(70mg, 0.17mmol)을 디클로로메탄(10㎖) 및 메탄올(10㎖)에 녹인 다음, 디에틸 에테르 중의 1M HCl(0.3㎖, 1.5당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하고 농축시키고 56℃ 및 고 진공하에서 16시간 동안 건조시켜 회백색 분말의 목적하는 생성물(62mg, M.P.=240.0-243.0℃)을 수득하였다.The mixture of sulfide hydrazide 91 (660 mg, 2.07 mmol), amino-sulfone (500 mg, 2 equiv) and NMP (0.5 mL) was stirred at 150 ° C. for 3 days. TLC showed that still a significant amount of starting material was present, further amino-sulfone (200 mg, 1.34 mmol) was added and the mixture was further stirred for 1 day. TLC showed no residual starting material. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with methanol (230 mL) and dichloromethane (150 mL) and 10 g of silica gel was added. The mixture was concentrated and the residue loaded on a flash column (silica gel, 20 g) and then eluted with 1% methanol in dichloromethane to give 623 mg of product containing impurities. The mixture was further purified by preparative TLC eluted with pure ethyl acetate to give free amine (70 mg, (M + H) ⁺ = 420). The free amine (70 mg, 0.17 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL) and methanol (10 mL), followed by addition of 1M HCl (0.3 mL, 1.5 equiv) in diethyl ether. The resulting mixture was stirred for 5 minutes, concentrated and dried for 16 hours at 56 ° C. and high vacuum to give the desired product as an off-white powder (62 mg, MP = 240.0-243.0 ° C.).

실시예 96Example 96

단계 1Step 1

메탄올(30㎖) 및 아세트산(10㎖) 중의 설파이드 하이드라지드(91)(291mg, 0.913mmol)의 용액에 이소부티르알데히드(0.11㎖, 1.3당량)를 첨가하고 나트륨 시아노보로하이드라이드(58mg, 1당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(175㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 염기성이 될 때까지 포화 중탄산나트륨(4×60㎖)로 세척하고 염수(1×60㎖)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 조질의 생성물 400mg을 수득하였다. 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출시킨 제조용 TLC로 정제하여 회백색 발포성 분말인 N-알킬화된 설파이드 하이드라지드(319mg, (M+H)⁺=375))를 수득하였다.To a solution of sulfide hydrazide 91 (291 mg, 0.913 mmol) in methanol (30 mL) and acetic acid (10 mL) isobutyraldehyde (0.11 mL, 1.3 equiv) was added and sodium cyanoborohydride (58 mg, 1 equivalent) was added. The resulting mixture was stirred at rt for 40 min and then diluted with ethyl acetate (175 mL). The organic layer was separated and washed with saturated sodium bicarbonate (4 × 60 mL) until basic, washed with brine (1 × 60 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 400 mg of crude product. Purification by preparative TLC eluting with 20% ethyl acetate in hexanes yielded an off-white foamy powder, N-alkylated sulfide hydrazide (319 mg, (M + H) ⁺ = 375)).

단계 2Step 2

테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 N-알킬화된 설파이드 하이드라지드(319mg, 0.85mmol)의 용액에 물(15㎖) 중의 옥손(등록상표)(523mg, 1당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 4시간에 걸쳐 서서히 승온시킨 다음, 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물(4×150㎖) 및 염수(1×150㎖)으로 세척시키고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 회백색 발포체인 목적하는 화합물(308mg, (M+H)⁺=391)을 수득하였다.To a solution of N-alkylated sulfide hydrazide (319 mg, 0.85 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) was added dropwise a solution of oxone® (523 mg, 1 equiv) in water (15 mL) at 0 ° C. . The resulting mixture was slowly warmed up over 4 hours and then diluted with ethyl acetate (300 mL). The organic layer was separated and washed with water (4 x 150 mL) and brine (1 x 150 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give the desired compound (308 mg, (M + H) ⁺ = 391) as an off-white foam. Obtained.

단계 3Step 3

N-알킬화된 설폭사이드 하이드라지드(300mg, 0.768mmol), 4-아미노-테트라하이드로피란(233mg, 3당량) 및 NMP의 혼합물을 35분 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(90㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물(3×25㎖) 및 염수(1×25㎖)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 조질의 생성물 327mg을 수득하였다. 디클로로메탄올 중의 5% 메탄올로 용출시킨 제조용 TLC로 정제하여 유리 아민을 수득하였다. 이어서, 상기 자유 염기를 디클로로메탄(20㎖)에 용해시키고 디에틸 에테르 중의 1M HCl(1.15㎖, 1.5당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2분 동안 교반한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 56℃ 및 고 진공하에서 24시간 동안 잔류물을 건조시켜 회백색 분말의 목적하는 화합물(239mg, M.P.=111.3-117.5℃, (M+H)⁺=428)을 수득하였다.A mixture of N-alkylated sulfoxide hydrazide (300 mg, 0.768 mmol), 4-amino-tetrahydropyran (233 mg, 3 equiv) and NMP was stirred at 80 ° C. for 35 minutes. The reaction mixture was cooled to rt and diluted with ethyl acetate (90 mL). The organic layer was separated, washed with water (3 × 25 mL) and brine (1 × 25 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 327 mg of crude product. Purification by preparative TLC eluted with 5% methanol in dichloromethanol gave the free amine. The free base was then dissolved in dichloromethane (20 mL) and 1M HCl (1.15 mL, 1.5 equiv) in diethyl ether was added at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 minutes, then the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dried for 24 hours at 56 ° C. and high vacuum to afford the desired compound as an off-white powder (239 mg, MP = 111.3-117.5 ° C., (M + H) ⁺ = 428).

실시예 97Example 97

단계 1Step 1

피리딘(40㎖) 중의 설파이드 하이드라지드(91)(500mg, 1.57mmol) 및 4-모르폴린 카보닐 클로라이드(0.5㎖, 2.6당량)의 혼합물을 7시간 동안 90℃에서 교반하였다. 피리딘을 50℃ 및 감압하세어 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(175㎖)로 희석하였다. 유기층을 희석 HCl/염수(3×75㎖) 및 염수(75㎖)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 N-아실화된 설파이드 하이드라지드((M+H)⁺=432))를 정량적인 수율로 수득하였다.A mixture of sulfide hydrazide 91 (500 mg, 1.57 mmol) and 4-morpholine carbonyl chloride (0.5 mL, 2.6 equiv) in pyridine (40 mL) was stirred at 90 ° C. for 7 h. Pyridine was removed at 50 ° C. and reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate (175 mL). The organic layer was washed with dilute HCl / brine (3 × 75 mL) and brine (75 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to N-acylated sulfide hydrazide ((M + H) ⁺ = 432)). Was obtained in quantitative yield.

단계 2Step 2

테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 N-아실화된 설파이드 하이드라지드(0.785mmol)의 용액에 물(15㎖) 중의 옥손(등록상표)(483mg, 1당량)(483mg, 1당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 실온으로 서서히 승온시키고 에틸 아세테이트(175㎖) 및 물(50㎖)로 희석하였다. 유기층을분리하고 물(3×50㎖) 및 염수(1×50㎖)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 발포체로서 N-아실화된 설폭사이드 하이드라지드(209mg, (M+H)⁺=448)를 수득하였다.To a solution of N-acylated sulfide hydrazide (0.785 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL), oxone® (483 mg, 1 equiv) (483 mg, 1 equiv) in water (15 mL) was 0 ° C. Dropped at The resulting solution was slowly warmed to room temperature for 4 hours and diluted with ethyl acetate (175 mL) and water (50 mL). The organic layer was separated and washed with water (3 × 50 mL) and brine (1 × 50 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give N-acylated sulfoxide hydrazide (209 mg, (M + H) as a foam. ) ⁺ = 448).

단계 3Step 3

N-아실화된 설폭사이드 하이드라지드(209mg, 0.0468mmol), 4-아미노-테트라하이드로피란(142mg, 3당량) 및 NMP의 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반하고 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(35㎖) 및 물(25㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물(2×25㎖) 및 염수(1×25㎖)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 조질의 생성물 293mg을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시킨 제조용 TLC로 정제하여 유리 아민(36mg, (M+H)⁺=485)을 수득하였다. 상기 자유 염기를 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 디에틸 에테르 중의 1.0M HCl(0.11㎖, 1.5당량)을 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 55℃ 및 감압하에서 용매를 제거하고 56℃ 및 고 진공하에서 24시간 동안 건조시켜 회백색 분말의 목적하는 화합물(36mg, (M+H)⁺=485)을 수득하였다.A mixture of N-acylated sulfoxide hydrazide (209 mg, 0.0468 mmol), 4-amino-tetrahydropyran (142 mg, 3 equiv) and NMP was stirred at 90 ° C. for 1 hour, cooled to room temperature and ethyl acetate ( 35 ml) and water (25 ml). The organic layer was separated, washed with water (2 × 25 mL) and brine (1 × 25 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 293 mg of crude product. Purification by preparative TLC eluted with 5% methanol in dichloromethane gave free amine (36 mg, (M + H) ⁺ = 485). The free base was dissolved in dichloromethane, then 1.0M HCl (0.11 mL, 1.5 equiv) in diethyl ether was added and the resulting mixture was stirred for 2 hours. The solvent was removed at 55 ° C. and reduced pressure and dried for 24 hours at 56 ° C. and high vacuum to afford the desired compound as an off-white powder (36 mg, (M + H) ⁺ = 485).

실시예 98Example 98

단계 1Step 1

아세토니트릴(10㎖) 중의 설파이드 하이드라지드(91)(500mg, 1.57mmol)의 용액에 37% 포름알데히드 수용액(0.65㎖, 5당량)을 첨가한 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드(155mg, 1.6당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 중성 pH가 유지되는데 필요한 양으로 아세트산을 첨가하였다. pH를 중성으로 유지시키도록 종종 아세트산을 첨가하면서, 상기 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖) 및 물(150㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 포화 중탄산나트륨(3×150㎖) 및 염수(1×150㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 조질의 생성물 651mg을 수득하였다. 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트로 용출시킨 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N,N-디알킬화된 설파이드 하이드라지드(37mg, (M+H)⁺=347)를 수득하였다.To a solution of sulfide hydrazide 91 (500 mg, 1.57 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added 37% aqueous formaldehyde solution (0.65 mL, 5 equiv) followed by sodium cyanoborohydride (155 mg, 1.6 Equivalent)) was added. The resulting mixture was stirred for 15 minutes, then acetic acid was added in the amount necessary to maintain neutral pH. The resulting mixture was stirred for 2 hours while acetic acid was often added to keep the pH neutral. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (300 mL) and water (150 mL). The organic layer was separated and washed with saturated sodium bicarbonate (3 × 150 mL) and brine (1 × 150 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 651 mg of crude product. Purification by flash column chromatography eluting with 15% ethyl acetate in hexanes gave N, N-dialkylated sulfide hydrazide (37 mg, (M + H) ⁺ = 347).

단계 2Step 2

테트라하이드로푸란(3㎖) 중의 N,N-디알킬화된 설파이드하이드라지드(37mg, 0.107mmol)의 용액에 물(3㎖) 중의 옥손(등록상표)(66mg, 1당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 4시간에 걸쳐 실온으로 서서히 승온시키고 0℃에서 밤새 저장하고, 에틸 아세테이트(35㎖) 및 물(20㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물(2×20㎖) 및 염수(1×20㎖)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 N,N-디알킬화된 설폭사이드 하이드라지드(35mg, (M+H)⁺=363)를 수득하였다.To a solution of N, N-dialkylated sulfidehydrazide (37 mg, 0.107 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL) was added a solution of oxone (66 mg, 1 equiv) in water (3 mL) at 0 ° C. Dropped at The resulting mixture was slowly warmed to room temperature over 4 hours and stored overnight at 0 ° C. and diluted with ethyl acetate (35 mL) and water (20 mL). The organic layer was separated, washed with water (2 × 20 mL) and brine (1 × 20 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give N, N-dialkylated sulfoxide hydrazide (35 mg, (M + H). ) ⁺ = 363).

단계 3Step 3

N,N-디알킬화된 설폭사이드 하이드라지드(35mg, 0.0965mmol), 4-아미노-테트라하이드로피란(39mg, 4당량) 및 NMP의 혼합물을 35분 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(35㎖) 및 물(25㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물(2×25㎖) 및 염수(1×25㎖)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 조질의 생성물 39mg을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시킨 제조용 TLC로 정제하여 유리 아민(29mg)을 수득하였다. 유리 아민을 디클로로메탄(5㎖)에 용해시키고 디에틸 에테르 중의 1M HCl(0.1㎖, 1.5당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물을 56℃ 및 고 진공하에서 24시간 동안 건조시켜 회백색 분말의 목적하는 생성물(29mg, (M+H)⁺=400)을 수득하였다.A mixture of N, N-dialkylated sulfoxide hydrazide (35 mg, 0.0965 mmol), 4-amino-tetrahydropyran (39 mg, 4 equiv) and NMP was stirred at 80 ° C. for 35 minutes. The reaction mixture was cooled to rt and diluted with ethyl acetate (35 mL) and water (25 mL). The organic layer was separated, washed with water (2 × 25 mL) and brine (1 × 25 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 39 mg of crude product. Purification by preparative TLC eluted with 5% methanol in dichloromethane gave free amine (29 mg). The free amine was dissolved in dichloromethane (5 mL) and 1M HCl (0.1 mL, 1.5 equiv) in diethyl ether was added. The resulting mixture was stirred for 2 minutes. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dried for 24 hours at 56 ° C. and high vacuum to give the desired product as an off-white powder (29 mg, (M + H) ⁺ = 400).

실시예 99Example 99

설폰(89)(354mg, 0.823mmol), 4-아미노-테트라하이드로피란(250mg, 3당량) 및 NMP(0.3㎖)의 혼합물을 35분 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(170㎖) 및 물(70㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물(2×70㎖) 및 염수(1×70㎖)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 조질의 생성물 393mg을 수득하였다. 헥산 중의 65% 에틸 아세테이트로 용출시킨 제조용 TLC로 정제하여 유리 아민(261mg, (M+H)⁺=451, M.P.=281.7-283.4℃)을 수득하였다. 아민을 디클로로메탄(15㎖) 및 메탄올(2㎖)에 용해시키고 디에틸 에테르 중의 1M HCl(0.8㎖, 1.5당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고 감압하에서 용매를 제거한 후, 56℃ 및 고 진공하에서 상기 물질을 건조시켜 목적하는 화합물(252mg, (M+H)⁺=451, M.P.=150.0-154.0℃)을 수득하였다.A mixture of sulfone 89 (354 mg, 0.823 mmol), 4-amino-tetrahydropyran (250 mg, 3 equiv) and NMP (0.3 mL) was stirred at 110 ° C. for 35 minutes. The reaction mixture was cooled to rt and diluted with ethyl acetate (170 mL) and water (70 mL). The organic layer was separated, washed with water (2 × 70 mL) and brine (1 × 70 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 393 mg of crude product. Purification by preparative TLC eluted with 65% ethyl acetate in hexanes gave free amine (261 mg, (M + H) ⁺ = 451, MP = 281.7-283.4 ° C). The amine was dissolved in dichloromethane (15 mL) and methanol (2 mL) and 1M HCl (0.8 mL, 1.5 equiv) in diethyl ether was added. The resulting mixture was stirred for 1 hour, the solvent was removed under reduced pressure, and the material was dried at 56 ° C. and high vacuum to give the desired compound (252 mg, (M + H) ⁺ = 451, MP = 150.0-154.0 ° C.). Obtained.

실시예 100Example 100

단계 1Step 1

DMF(50㎖) 중의 벤질 설파이드(5g, 12.1mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(1.05당량, 1.76g)를 첨가하고 2-요오도메탄올(1.42㎖, 1.5당량)을 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖) 및 물(150㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 가열없이 약 150㎖의 부피까지 농축시켰다. 진공 여과시켜 백색 고체를 수거하고 이를 2시간 동안 프릿상에서 공기 건조시켰다. 상기 고체를 진공하에서 추가로 건조시켜 N-알킬화된 하이드록시에틸 설파이드(4.139g, M.P.=155.6℃-156.2℃, (M+H)⁺=424)를 수득하였다.To a solution of benzyl sulfide (5 g, 12.1 mmol) in DMF (50 mL) is added potassium carbonate (1.05 equiv, 1.76 g), 2-iodomethanol (1.42 mL, 1.5 equiv) and the resulting mixture is allowed to stand overnight at room temperature. Stirred at. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (300 mL) and water (150 mL). The organic layer was separated and concentrated to a volume of about 150 mL without heating. The white solid was collected by vacuum filtration and air dried on frit for 2 hours. The solid was further dried under vacuum to afford N-alkylated hydroxyethyl sulfide (4.139 g, MP = 155.6 ° C.-156.2 ° C., (M + H) ⁺ = 424).

단계 2Step 2

테트라하이드로푸란(200㎖) 중의 N-알킬화된 하이드록시에틸설파이드(4.13g, 9.06mmol)의 용액에 물(200㎖) 중의 옥손(등록상표)(11.13g, 2당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 얼음 배쓰를 제거하고 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(700㎖) 및 물(400㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 물(7×500㎖) 및 염수(5×500㎖)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 N-알킬화된 하이드록시에틸 설폰 2.2g을 수득하였다. 황산마그네슘으로 건조시 일부 화합물이 결정화되었으며 이를 분별 깔때기로 옮겼다. 수성층을 혼합하고 디클로로메탄(3×300㎖)으로 추가적으로 추출하였다. 상기 추출물에, 제 1 유기층으로부터의 황산마그네슘 건조 분말을 첨가하고 슬러리를 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과 및 농축시켜 목적하는 생성물(M.P.=197.1-198.7, (M+H)⁺=456) 2g을 수득하였다.To a solution of N-alkylated hydroxyethylsulfide (4.13 g, 9.06 mmol) in tetrahydrofuran (200 mL) was added a solution of oxone® (11.13 g, 2 equiv) in water (200 mL) at 0 ° C. Added dropwise. After the addition was complete, the ice bath was removed and the resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was added to a mixture of ethyl acetate (700 mL) and water (400 mL). The organic layer was separated and washed with water (7 × 500 mL) and brine (5 × 500 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 2.2 g of N-alkylated hydroxyethyl sulfone. Some compounds crystallized on drying with magnesium sulfate and transferred to a separatory funnel. The aqueous layer was mixed and further extracted with dichloromethane (3 x 300 mL). To the extract was added magnesium sulfate dry powder from the first organic layer and the slurry was stirred overnight. The mixture was filtered and concentrated to give 2 g of the desired product (MP = 197.1-198.7, (M + H) ⁺ = 456).

단계 3Step 3

N-알킬화된 하이드록시에틸 설폰(1g, 2.19mmol), 4-아미노-테트라하이드로티오피란(385mg, 1.5당량) 및 NMP(0.5㎖)의 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(40㎖)로 희석시키고 20분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 물(2×45㎖) 및 염수(1×45㎖)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 조질의 생성물 1g을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 분말의 목적하는 화합물(519mg,M.P.=195.1-195.4℃, (M+H)⁺=417)을 수득하였다.A mixture of N-alkylated hydroxyethyl sulfone (1 g, 2.19 mmol), 4-amino-tetrahydrothiopyran (385 mg, 1.5 equiv) and NMP (0.5 mL) was stirred at 100 ° C for 2.5 h. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with ethyl acetate (50 mL) and water (40 mL) and stirred for 20 minutes. The organic layer was separated, washed with water (2 x 45 mL) and brine (1 x 45 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 1 g of crude product. Purification by silica gel flash column chromatography eluting with 20% ethyl acetate in dichloromethane gave the desired compound as an off-white powder (519 mg, MP = 195.1-195.4 ° C., (M + H) ⁺ = 417).

단계 4Step 4

디클로로메탄(50㎖) 중의 설파이드 유리 아민(500mg, 1.2mmol)의 용액에 디클로로메탄(50㎖) 중의 MCPBA(724mg, 3.5당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 실온으로 밤새 서서히 승온시켰다. 55℃ 및 감압하에서 상기 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(180㎖) 및 포화 중탄산나트륨(60㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 포화 중탄산나트륨(3×60㎖) 및 염수(1×60㎖)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켜 조질의 설폰 유리 아민 528mg을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 1% 메탄올에서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올로 용출시킨 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 분말의 설폰 유리 아민(279mg, M.P.=155.0-155.9℃, (M+H)⁺=449)을 수득하였다. 유리 아민(278mg, 0.62mmol)을 에틸 아세테이트(50㎖)에 녹이고 디에틸 에테르 중의 1M HCl(1㎖, 1.5당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 56℃ 및 고 진공하에서 건조시켜 회백색 분말의 목적하는 화합물(242mg, M.P.=182.0-186.0, (M+H)⁺=449)을 수득하였다.To a solution of sulfide free amine (500 mg, 1.2 mmol) in dichloromethane (50 mL) was added dropwise a solution of MCPBA (724 mg, 3.5 equiv) in dichloromethane (50 mL) at 0 ° C. The resulting mixture was slowly warmed up to room temperature overnight at 0 ° C. The reaction mixture was concentrated at 55 ° C. and reduced pressure and the resulting residue was diluted with ethyl acetate (180 mL) and saturated sodium bicarbonate (60 mL). The organic layer was separated, washed with saturated sodium bicarbonate (3 × 60 mL) and brine (1 × 60 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 528 mg of crude sulfone free amine. Purified by silica gel flash column chromatography eluting with 1% methanol in dichloromethane to 2% methanol in dichloromethane to give an off-white powder of sulfone free amine (279 mg, MP = 155.0-155.9 ° C., (M + H) ⁺ = 449). Obtained. Free amine (278 mg, 0.62 mmol) was dissolved in ethyl acetate (50 mL) and 1M HCl (1 mL, 1.5 equiv) in diethyl ether was added. The resulting mixture was dried at 56 ° C. and high vacuum to afford the desired compound as an off-white powder (242 mg, MP = 182.0-186.0, (M + H) ⁺ = 449).

실시예 101Example 101

물 5㎖ 중의 은 니트레이트(1.10g, 6.50mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(0.52g, 13.0mmol)의 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 은 옥사이드를 진공 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고 진공 건조시킨 다음, 테트라하이드로푸란 2㎖ 중의 트랜스-아미노사이클로헥산올 부가물(38)(0.500g, 1.30mmol)의 용액을 첨가하고, 여기에 메틸 요오다이드(0.16㎖, 2.60mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합몰을 40℃에서 밤새 교반한 다음, 5일 동안 60℃로 승온시키며, 이 때 60℃로 승온시킨지 하루 후에 메틸 요오다이드(1.30mmol, 0.08㎖)를 추가로 첨가하였다.A mixture of silver nitrate (1.10 g, 6.50 mmol) and sodium hydroxide (0.52 g, 13.0 mmol) in 5 ml of water was stirred at room temperature for 15 minutes. The resulting silver oxide was collected by vacuum filtration, washed with water and dried in vacuo, then a solution of trans-aminocyclohexanol adduct 38 (0.500 g, 1.30 mmol) in 2 mL tetrahydrofuran was added, To this was added methyl iodide (0.16 mL, 2.60 mmol). The reaction mixture was stirred at 40 ° C. overnight and then heated to 60 ° C. for 5 days at which time additional methyl iodide (1.30 mmol, 0.08 mL) was added one day after the temperature was raised to 60 ° C.

플래쉬 크로마토그래피(10 내지 50%의 아세톤/헥산)로 정제하여 상기 목적하는 생성물 및 N-메틸화된 이성질체를 수득하였다. 각각의 생성물을 개별적으로 메탄올에 녹이고 염산(1.0M/Et₂O, 1.0당량)으로 처리하고 무수 상태로 재증발시킨 다음, 에틸 에테르로 세척하고 여과 및 건조시켜 목적하는 O-메틸화된 생성물(mp 189.0-192.0℃) 0.157g 및 N-메틸화된 생성물(mp 130.3-130.5℃) 0.069g을 수득하였다.Purification by flash chromatography (10-50% acetone / hexanes) afforded the desired product and N-methylated isomers. Each product was individually dissolved in methanol, treated with hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equiv), evaporated to dryness, washed with ethyl ether, filtered and dried to give the desired O-methylated product (mp 189.0-192.0 ° C.) 0.157 g and N-methylated product (mp 130.3-130.5 ° C.) were obtained.

실시예 102Example 102

단계 A: 4-에틸설파닐-부탄-2-온의 제조:Step A: Preparation of 4-ethylsulfanyl-butan-2-one:

5℃의 THF 50㎖ 중의 에탄티올(6.2g, 7.4㎖, 0.1mol), DBU 3 방울의 용액에 메틸 비닐 케톤(7.3g, 8.45㎖, 0.105mol)을 적가하였다. 상기 용액 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켜 목적하는 케톤 13.6g을 수득하였다.Methyl vinyl ketone (7.3 g, 8.45 mL, 0.105 mol) was added dropwise to a solution of 3 drops of ethanethiol (6.2 g, 7.4 mL, 0.1 mol) and DBU in 50 mL of THF at 5 ° C. The solution mixture was stirred at ambient temperature overnight. The mixture was then concentrated in vacuo to give 13.6 g of the desired ketone.

단계 B: 4-에틸설파닐-부탄-2-온 옥심의 제조:Step B: Preparation of 4-ethylsulfanyl-butan-2-one oxime:

에탄올 500㎖ 중의 4-에틸설파닐-부탄-2-온(13.6g, 0.1mol), 나트륨 아세테이트 트리하이드레이트(68g, 0.5mol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(34.7g, 0.5mol)의 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아, 염수으로 세척하고 건조 및 여과하고 진공에서 농축시켜 옥심 14.7g을 수득하였다.A mixture of 4-ethylsulfanyl-butan-2-one (13.6 g, 0.1 mol), sodium acetate trihydrate (68 g, 0.5 mol) and hydroxylamine hydrochloride (34.7 g, 0.5 mol) in 500 ml of ethanol was added to 3 Heated to reflux for hours. The mixture was cooled and concentrated in vacuo. The residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate (2 x 200 mL). The organic layers were combined, washed with brine, dried, filtered and concentrated in vacuo to give 14.7 g of oxime.

단계 C: 2-아미노-4-에틸설파닐-부탄의 제조:Step C: Preparation of 2-Amino-4-ethylsulfanyl-butane:

테트라하이드로푸란 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(1M, 120㎖, 0.12mol)의 용액에 테트라하이드로푸란 30㎖ 중의 4-에틸설파닐-부탄-2-온 옥심(6g, 0.04mol)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 4시간 동안 환류하에서 교반하였다. 현탁액을 얼음물 배쓰로 냉각시키고 물(4.6㎖) 및 테트라하이드로푸란 20㎖을 적가하고 나트륨 하이드록사이드 수용액(15%, 4.6㎖)을 적가하였다. 이어서, 물(13.8㎖)을 추가로 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 셀라이트 패드로 여과하고 에틸 아세테이트(300㎖)로 헹구었다. 여과액을 건조시키고(염수, MgSO₄) 감압하에서 증발시켜 2-아미노-4-에틸설파닐-부탄(질량분석: M+1=134) 3.43g을 수득하였다.To a solution of lithium aluminum hydride (1M, 120 mL, 0.12 mol) in tetrahydrofuran was added 4-ethylsulfanyl-butan-2-one oxime (6 g, 0.04 mol) in 30 mL tetrahydrofuran. After the addition was complete, the mixture was stirred at reflux for 4 hours. The suspension was cooled with an ice water bath, water (4.6 mL) and 20 mL tetrahydrofuran were added dropwise and aqueous sodium hydroxide solution (15%, 4.6 mL) was added dropwise. Then additional water (13.8 mL) was added and the reaction mixture was stirred for 30 min, filtered through a pad of celite and rinsed with ethyl acetate (300 mL). The filtrate was dried (brine, MgSO ₄ ) and evaporated under reduced pressure to give 3.43 g of 2-amino-4-ethylsulfanyl-butane (mass spectrometry: M + 1 = 134).

단계 D:Step D:

테트라하이드로푸란 10㎖ 중의 상기 설폰 1(0.55g, 1.6mmol) 및 2-아미노-4-에틸설파닐-부탄(0.63g, 4.8mmol)의 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시키고 진공하에서 농축시키고 디클로로메탄 중의 5% 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 102A의 라세미 혼합물(질량분석: M+1: 403) 421mg 및 아지리딘 화합물 102B(M+1=401, MP=160-167℃) 31mg을 수득하였다.A solution of the sulfone 1 (0.55 g, 1.6 mmol) and 2-amino-4-ethylsulfanyl-butane (0.63 g, 4.8 mmol) in 10 mL tetrahydrofuran was refluxed for 1 hour. The solution was cooled, concentrated in vacuo and purified by silica gel column chromatography eluted with 5% ethyl acetate in dichloromethane to 421 mg of racemic mixture of compound 102A (mass spectrometry: M + 1: 403) and aziridine compound 102B (M + 1 = 401, MP = 160-167 ° C.) 31 mg was obtained.

실시예 103Example 103

이 실시예는 시험관내 p38 (MAP) 키나제의 억제를 측정하기 위한 검정 프로토콜을 설명한다.This example describes an assay protocol for measuring inhibition of in vitro p38 (MAP) kinase.

본 발명의 화합물의 시험관내 p-38 MAP 키나제 억제 활성은, 문헌 [Ahn, N. G. et al.,J. Biol. Chem., 266(7), 4200-4227, (1991)]에 기술된 방법을 약간 변형시킨 방법을 이용하여, γ-포스페이트를 p-38 키나제에 의해 γ-³³P-ATP로부터 마이엘린(Myelin) 염기성 단백질(MBP)로 이동시키는 것을 측정함으로써 평가하였다.In vitro p-38 MAP kinase inhibitory activity of the compounds of the invention is described by Ahn, N. G. et al.,J. Biol. Chem., 266 (7), 4200-4227, (1991), using a slightly modified method, γ-phosphate can be converted to γ- by p-38 kinase.³³The transfer from P-ATP to Myelin basic protein (MBP) was assessed by measuring.

재조합 p38 MAP 키나제의 포스포릴화 형태는, 이. 콜라이(E. Coli)에서 SEK-1 및 MEKK를 이용하여 발현시킨 다음, 니켈 컬럼을 사용하여 친화성 크로마토그래피로 정제하였다.Phosphorylated forms of recombinant p38 MAP kinase are as follows. E. Coli was expressed using SEK-1 and MEKK, and then purified by affinity chromatography using a nickel column.

포스포릴화 p38 MAP 키나제를 키나제 완충액(20 mM 3-(N-모르폴리노)프로판설폰산, pH 7.2, 25 mM β-글리세롤 포스페이트, 5 mM 에틸렌 글리콜-비스(베타-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산, 1 mM 나트륨 바나데이트, 1 mM 디티오트레이톨, 40 mM 염화 마그네슘)중에 희석하였다. DMSO중에 용해시킨 시험 화합물 또는 단지 DMSO만(대조용)을 첨가하고, 샘플을 30 ℃에서 10 분간 배양하였다. MBP 및 γ-³³P-ATP를 함유하는 기질 칵테일을 첨가하여 키나제 반응을 개시하였다. 30 ℃에서 20 분간 더 배양한 후, 0.75 % 인산을 첨가하여 반응을 종료하였다. 그 다음, 포스포릴화 MBP는 포스포셀룰로즈 막(미국 메사추세츠주 베드프로드 소재의 밀리포어(Millipore))을 사용하여 잔류 γ-³³P-ATP로부터 분리하고, 섬광 계수기(미국 코넥티컷주 메리덴 소재의 패커드(Packard))를 이용하여 정량화하였다.Phosphorylated p38 MAP kinase in kinase buffer (20 mM 3- (N-morpholino) propanesulfonic acid, pH 7.2, 25 mM β-glycerol phosphate, 5 mM ethylene glycol-bis (beta-aminoethyl ether) -N , N, N ', N'-tetraacetic acid, 1 mM sodium vanadate, 1 mM dithiothreitol, 40 mM magnesium chloride). Only test compounds dissolved in DMSO or only DMSO (control) were added and samples were incubated at 30 ° C. for 10 minutes. The kinase reaction was initiated by addition of a substrate cocktail containing MBP and γ- ³³ P-ATP. After further incubating at 30 ° C. for 20 minutes, 0.75% phosphoric acid was added to terminate the reaction. Phosphorylated MBP was then separated from residual γ- ³³ P-ATP using a phosphocellulose membrane (Millipore, Bedford, Mass.) And scintillation counter (Milliden, Connecticut) Quantification was carried out using Packard).

본 발명의 화합물은 이 검정법에서 활성적이었다. 본 발명의 몇몇 화합물의 p38 억제 활성(IC₅₀으로 나타냄, 분석된 p38 효소를 50 %로 억제하는 농도)은 하기와 같다.Compounds of the invention were active in this assay. The p38 inhibitory activity (expressed as IC ₅₀ , concentration of inhibiting the analyzed p38 enzyme by 50%) of some compounds of the present invention is as follows.

실시예 104Example 104

본 실시예는 THP1 세포에서 LPS-유도된 TNF-α 생성의 억제를 평가하기 위한 시험관내 검정을 설명한다.This example describes an in vitro assay to assess the inhibition of LPS-induced TNF-α production in THP1 cells.

본 발명 화합물의 TNF-α 방출 억제능은, 문헌 [Blifeld, et al.,Transplantation, 51:498-503, (1991)]에 기술된 방법을 약간 변형한 방법을 이용하여 측정하였다.The inhibitory activity of TNF-α release of the compounds of the present invention was determined using a method slightly modified from the method described by Lifeld, et al., Transplantation , 51: 498-503, (1991).

(a)TNF 생합성의 유도 (a) Induction of TNF biosynthesis

THP-1 세포를 2.5 × 10⁶세포/㎖의 농도로 배양 배지[15 % 소 태아 혈청, 0.02 mM 2-머캅토-에탄올을 함유하는 RPMI(미국 미들랜드주 게일터스버그 소재의깁코(Gibco)-BRL)]중에 현탁한 후, 96 웰 플레이트(각 웰에 0.2 ㎖의 분취량)에 플레이팅하였다. 시험 화합물을 DMSO중에 용해시킨 후, 최종 DMSO 농도가 5%가 되도록 배양 배지로 희석하였다. 25 ㎕ 분취량의 시험 용액, 또는 DMSO만을 함유한 배지(대조용)를 각 웰에 첨가하였다. 세포를 37 ℃에서 30 분간 배양하였다. LPS(미국 미저리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma))를 0.5 ㎍/㎖의 최종 농도로 웰에 첨가하고 세포를 2 시간동안 추가로 배양하였다. 배양 시간의 종료시, 배양물 상청액을 수거하고 존재하는 TNF-α의 양을 하기 기술하는 바와 같은 ELISA 검정을 이용하여 측정하였다.THP-1 cells were cultured at a concentration of 2.5 × 10 ⁶ cells / ml in RPMI containing 15% fetal bovine serum, 0.02 mM 2-mercapto-ethanol (Gibco-Gailtersburg, Midland, USA). BRL)] and then plated into 96 well plates (0.2 ml aliquots in each well). Test compounds were dissolved in DMSO and then diluted with culture medium to a final DMSO concentration of 5%. A 25 μl aliquot of the test solution, or medium containing only DMSO (control), was added to each well. Cells were incubated at 37 ° C. for 30 minutes. LPS (Sigma, St. Louis, MO) was added to the wells at a final concentration of 0.5 μg / ml and the cells were further incubated for 2 hours. At the end of the incubation time, the culture supernatant was collected and the amount of TNF-α present was measured using an ELISA assay as described below.

(b)ELISA 검정 (b) ELISA assay

문헌 [Reimund, J.M. et al.,GUT. Vol. 39(5), 684-689, (1996)]에 기술된 2개의 안티-TNF-α 항체(2TNF-H12 및 2TNF-H34)를 이용하여, 특이적 포획 ELISA 검정에 의해 존재하는 인간 TNF-α의 양을 측정하였다.Reimund, JM et al., GUT . Vol. 39 (5), 684-689, (1996) using two anti-TNF-α antibodies (2TNF-H12 and 2TNF-H34), human TNF-α present by specific capture ELISA assays The amount of was measured.

폴리스티렌 96-웰 플레이트를 PBS(10 ㎍/㎖) 중, 웰 당 50 ㎕의 항체 2TNF-H12로 코팅하고 4 ℃에서 가습 챔버에서 밤새 배양하였다. 플레이트를 PBS로 세척한 다음 실온에서 1 시간동안 PBS 중 5 % 무지 분유(nonfat-dry milk)로 봉쇄하고 PBS 중 0.1 % BSA(소 혈청 알부민)로 세척하였다.Polystyrene 96-well plates were coated with 50 μl of antibody 2TNF-H12 per well in PBS (10 μg / ml) and incubated overnight at 4 ° C. in a humidification chamber. Plates were washed with PBS and then sealed with 5% nonfat-dry milk in PBS for 1 hour at room temperature and washed with 0.1% BSA (bovine serum albumin) in PBS.

인간 재조합 TNF-α의 원액(미국 미네소타주 미네아폴리스 소재의 알 앤 디 시스템즈(R&D Systems))으로부터 TNF 표준물질을 제조하였다. 검정하는 동안 표준물질의 농도는 10 ng/㎖에서 출발한 후 6회에 걸쳐 1/2 로그로 단계적으로 희석하였다.TNF standards were prepared from stocks of human recombinant TNF-α (R & D Systems, Minneapolis, MN). During the assay the concentration of standard was diluted stepwise to 1/2 log over 6 times starting at 10 ng / ml.

25 ㎕ 분취량의 상기 배양물 상청액 또는 TNF 표준물질 또는 배지만(대조용)을 25 ㎕ 분취량의 바이오티닐화 단일클론 항체 2TNF-H34(0.1 % BSA를 함유하는 PBS 중 2 ㎍/㎖)와 혼합한 다음 각 웰에 첨가하였다. 샘플을 실온에서 약하게 진탕시키면서 2 시간동안 배양한 다음 PBS 중 0.1 % BSA로 3회 세척하였다. 0.416 ㎍/㎖의 퍼옥시다제-스트렙타비딘 및 PBS 중 0.1 % BSA를 함유하는 퍼옥시다제-스트렙타비딘(캘리포니아주 샌프란시스코 소재의 지메드(Zymed)) 용액 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 샘플을 실온에서 1 시간동안 더 배양한 후 PBS 중 0.1 % BSA로 4회 세척하였다. 50 ㎕의 O-페닐렌디아민 용액(0.2M 시트레이트 완충액(pH 4.5) 중 1 ㎍/㎖ O-페닐렌-디아민 및 0.03 % 과산화 수소)을 각 웰에 첨가하고 샘플을 실온에서 어두운 상태로 30 분간 배양하였다. 샘플의 광학 밀도 및 기준치를 각각 450 nm 및 650 nm에서 판독하였다. 450 nm에서의 광학밀도 대 사용된 농도에 관한 그래프로부터 TNF-α 수준을 측정하였다.Mix 25 μl aliquots of this culture supernatant or TNF standard or medium (control) with 25 μl aliquots of biotinylated monoclonal antibody 2TNF-H34 (2 μg / ml in PBS containing 0.1% BSA). Then added to each well. Samples were incubated for 2 hours with gentle shaking at room temperature and then washed three times with 0.1% BSA in PBS. 50 μl of a solution of peroxidase-streptavidin (Zymed, San Francisco, Calif.) Containing 0.416 μg / ml of peroxidase-streptavidin and 0.1% BSA in PBS was added to each well. Samples were further incubated for 1 hour at room temperature and washed four times with 0.1% BSA in PBS. 50 μl of O-phenylenediamine solution (1 μg / ml O-phenylene-diamine and 0.03% hydrogen peroxide in 0.2 M citrate buffer, pH 4.5) was added to each well and the sample was darkened at room temperature 30 Incubate for minutes. The optical density and baseline of the sample were read at 450 nm and 650 nm, respectively. TNF-α levels were determined from a graph of optical density at 450 nm versus concentration used.

IC₅₀값은 450 nm 흡광도의 최대값이 절반으로 감소하는 시험 화합물의 농도로 정의하였다.IC ₅₀ values were defined as the concentration of test compound at which the maximum value of the 450 nm absorbance was reduced by half.

실시예 105Example 105

이 실시예는 마우스(또는 래트)에서 LPS-유도된 TNF-α 생성의 억제를 평가하기 위한 생체내 검정을 예시한다.This example illustrates an in vivo assay to assess the inhibition of LPS-induced TNF-α production in mice (or rats).

본 발명 화합물의 생체내 TNF-α 방출능은, 문헌 [Zanetti, et al.,J. Immunol., 148:1890 (1992); and Sekut, et al.,J. Lab. Clin. Med., 124:813(1994)]에 기술된 방법을 약간 변형한 방법을 이용하여 측정하였다.In vivo TNF-α release capacity of compounds of the present invention is described by Zanetti, et al., J. Immunol ., 148: 1890 (1992); and Sekut, et al., J. Lab. Clin. Med. 124: 813 (1994), using a slightly modified method.

18 내지 21 g으로 칭량된 암컷 BALB/c 마우스(미국 캘리포니아주 홀리스터 소재의 찰스 리버(Charles River))를 1 주일간 적응시켰다. 각각 8마리의 마우스를 포함하는 그룹들에 0.9 % 염화 나트륨, 0.5 % 나트륨 카복시메틸-셀룰로즈, 0.4 % 폴리소르베이트 80, 0.9 % 벤질 알콜을 함유하는 수성 비히클(CMC 비히클)에 현탁시키거나 용해시킨 시험 화합물 또는 비히클만(대조군)을 경구 투여하였다. 30 분후에, 마우스에게 20 ㎍의 LPS(미국 미저리주 세인트 루이스 소재의 시그마)를 복강내 주사하였다. 1.5 시간 후에, 마우스를 CO₂흡입시켜 죽이고 심장천자로 혈액을 수거하였다. 혈액을 15,600 X g에서 5 분간 원심분리하여 정화시키고 혈청을 깨끗한 튜브로 옮기고, 제조업자의 프로토콜에 따라 ELISA 검정(미국 캘리포니아주 카마릴로 소재의 바이오소스 인터내셔날(Biosource International))으로 TNF-α에 대해 분석할 때까지 -20 ℃에서 냉동시켰다.Female BALB / c mice weighed 18-21 g (Charles River, Hollister, CA) were acclimated for 1 week. Groups containing 8 mice each were suspended or dissolved in an aqueous vehicle (CMC vehicle) containing 0.9% sodium chloride, 0.5% sodium carboxymethyl-cellulose, 0.4% polysorbate 80, 0.9% benzyl alcohol. Test compounds or vehicle only (control) were administered orally. After 30 minutes, mice were injected intraperitoneally with 20 μg of LPS (Sigma, St. Louis, Missouri). After 1.5 hours, mice were killed by CO ₂ inhalation and blood was collected by cardiac puncture. Blood was centrifuged at 15,600 × g for 5 minutes to purify and the serum was transferred to a clean tube and analyzed for TNF-α by ELISA assay (Biosource International, Camarillo, CA) according to the manufacturer's protocol. Frozen at −20 ° C. until

Claims (29)

하기 화학식 I의 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 프로드러그:A compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof: 화학식 IFormula I 상기 식에서In the above formula R¹은 수소 또는 알킬이고;R ¹ is hydrogen or alkyl; R²는 치환된 사이클로알킬, 헤테로치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬로 치환된 사이클로알킬, 헤테로치환된 사이클로알킬-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴 스피로 사이클로알킬, 아르알콕시, 알콕시, -알킬렌-S(O)_n-알킬(여기서, n은 1 또는 2이다) 또는 SO₂Ar²이고;R ² is substituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl, heteroalkyl substituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl spiro cycloalkyl, alkoxy, alkoxy, -alkylene- S (O) _n -alkyl, where n is 1 or 2 or SO ₂ Ar ² ; R³은 수소, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, -NR^a-C(=O)-R^b(여기서, R^a는 수소 또는 알킬이고, R^b는 헤테로사이클릴 또는 헤테로알킬이다), 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 시아노알킬,-알킬렌-C(O)-R (여기서, R은 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다), 아실 또는 프탈이미도알킬이고;R ³ is hydrogen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, —NR ^a —C (═O) —R ^b , where R ^a is hydrogen or alkyl and R ^b is heterocyclyl or heteroalkyl Is alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, haloalkyl, heteroalkyl, cyanoalkyl, -alkylene-C (O) -R, wherein R is hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino, mono Alkylamino or dialkylamino), acyl or phthalimidoalkyl; AR¹및 Ar²은 각각 독립적으로 아릴이다.AR ¹ and Ar ² are each independently aryl. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, Ar¹이 임의로 치환된 페닐인 화합물.Ar ¹ is optionally substituted phenyl. 제 2 항에 있어서,The method of claim 2, Ar¹이 할로, 알킬 또는 메톡시기중 하나 또는 둘, 바람직하게는 하나로 독립적으로 치환된 페닐기인 화합물.Ar ¹ is a phenyl group independently substituted with one or two, preferably one, of halo, alkyl or methoxy groups. 제 3 항에 있어서,The method of claim 3, wherein Ar¹이 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-메틸페닐 또는 2-메톡시페닐인 화합물.Ar ¹ is 2-chlorophenyl, 2-fluorophenyl, 2-methylphenyl or 2-methoxyphenyl. 제 4 항에 있어서,The method of claim 4, wherein 하기 화학식 III인 화합물:A compound of formula III: 화학식 IIIFormula III 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,The method according to any one of claims 1 to 5, R³이 수소, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, -NR^a-C(=O)-R^b(여기서, R^a가 수소 또는 알킬이고 R^b가 헤테로사이클릴 또는 헤테로알킬이다), 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 시아노메틸, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 -알킬렌-C (O)-R(여기서, R은 제 1 항에서 정의된 바와 동일하다)인 화합물.R ³ is hydrogen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, -NR ^a -C (= 0) -R ^b , where R ^a is hydrogen or alkyl and R ^b is heterocyclyl or heteroalkyl ), Alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cyanomethyl, heteroalkyl, aryl, aralkyl or -alkylene-C (O) -R, wherein R is as defined in claim 1. 제 6 항에 있어서,The method of claim 6, R³이 수소, 아미노, 디메틸아미노, 이소프로필아미노, (모르폴리노포르밀)아미노, 메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 사이클로프로필, 시아노메틸, 2-하이드록시에틸, 4-플루오로페닐, 벤질, 카복시메틸 또는 메톡시카보닐메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-프탈이미도프로필인 화합물.R ³ is hydrogen, amino, dimethylamino, isopropylamino, (morpholinoformyl) amino, methyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropyl, cyanomethyl, 2-hydroxyethyl, 4 -Fluorophenyl, benzyl, carboxymethyl or methoxycarbonylmethyl, ethyl, 2-fluoroethyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl or 2-phthalimidopropyl. 제 7 항에 있어서,The method of claim 7, wherein R³이 수소인 화합물.R ³ is hydrogen. 제 7 항에 있어서,The method of claim 7, wherein R³이 메틸인 화합물.R ³ is methyl. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,The method according to any one of claims 1 to 9, R¹이 수소인 화합물.R ¹ is hydrogen. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,The method according to any one of claims 1 to 9, R¹이 메틸인 화합물.R ¹ is methyl. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,The method according to any one of claims 1 to 11, R²이 헤테로치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬 치환된 사이클로알킬, 아르알콕시, 알콕시, 알킬설포닐-알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로치환된 사이클로알킬-알킬인 화합물.R ² is heterosubstituted cycloalkyl, heteroalkyl substituted cycloalkyl, aralkoxy, alkoxy, alkylsulfonyl-alkyl, heterocyclyl or heterosubstituted cycloalkyl-alkyl. 제 12 항에 있어서,The method of claim 12, R²이 헤테로치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 화합물.R ² is heterosubstituted cycloalkyl or heterocyclyl. 제 13 항에 있어서,The method of claim 13, R²이 4-헤테로치환된 사이클로헥실인 화합물.R ² is 4-heterosubstituted cyclohexyl. 제 14 항에 있어서,The method of claim 14, R²가 4-하이드록시사이클로헥실인 화합물.R ² is 4-hydroxycyclohexyl. 제 13 항에 있어서,The method of claim 13, R²가 헤테로사이클릴인 화합물.R ² is heterocyclyl. 제 16 항에 있어서,The method of claim 16, R²이 치환된 피페리디닐기인 화합물.R ² is a substituted piperidinyl group. 제 17 항에 있어서,The method of claim 17, R²이 N-메탄설포닐-피페리딘-4-일인 화합물.R ² is N-methanesulfonyl-piperidin-4-yl. 제 16 항에 있어서,The method of claim 16, R²이 4-테트라하이드로피라닐기인 화합물.R ² is a 4-tetrahydropyranyl group. 제 12 항에 있어서,The method of claim 12, R²가 알킬설포닐알킬인 화합물.R ² is alkylsulfonylalkyl. 제 20 항에 있어서,The method of claim 20, R²가 (1,1-디메틸-2-메틸설포닐)에틸 및 (1,1-디메틸-3-메틸설포닐)프로필로 구성된 군중에서 선택되는 화합물.R ² is selected from the group consisting of (1,1-dimethyl-2-methylsulfonyl) ethyl and (1,1-dimethyl-3-methylsulfonyl) propyl. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물.A composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 20 and a pharmaceutically acceptable excipient. 하기 화학식 Ig의 화합물을, 화학식 I를 생성하기에 충분한 조건하에서 화학식 R¹R²NH의 아민과 접촉시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따르는 화합물의 제조방법:A process for preparing a compound according to claim 1 comprising contacting a compound of formula (Ig) with an amine of formula (R ¹ R ² NH) under conditions sufficient to produce formula (I): 화학식 IgFormula Ig 화학식 IhFormula Ih 상기 식에서In the above formula R¹, R², R³및 Ar¹은 제 1 항에서 정의된 바와 동일하고,R ¹ , R ² , R ³ and Ar ¹ are the same as defined in claim 1, n은 0 내지 2의 정수, 바람직하게는 1 또는 2이고,n is an integer from 0 to 2, preferably 1 or 2, R⁶은 알킬기이다.R ⁶ is an alkyl group. 제 23 항에 따르는 방법에 의해 제조된 화합물.A compound prepared by the method according to claim 23. 약학적 활성 물질로서의 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따르는 화합물.22. A compound according to any one of claims 1 to 21 as pharmaceutically active substance. p38 매개 질환의 치료가 필요한 환자에게 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는 p38 매개 질환의 치료방법.A method of treating a p38 mediated disease comprising administering an effective amount of a compound according to claim 1 to a patient in need thereof. p38 매개 질환의 치료를 위한 약제의 제조방법.A method for preparing a medicament for the treatment of p38 mediated diseases. 제 26 항 또는 제 27 항에 있어서,The method of claim 26 or 27, p38 매개 질환이 관절염, 크론스병, 알츠하이머병,민감성 장 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 및 만성 폐색성 폐질환으로 구성된 군중에서 선택되는 방법.p38 mediated disease is selected from the crowd consisting of arthritis, Crohn's disease, Alzheimer's disease, sensitive bowel disease, adult respiratory distress syndrome, and chronic obstructive pulmonary disease. 전술한 바와 같은 발명.Invention as described above.