JP2004507541A - 7-Oxo-pyridopyrimidines as inhibitors of cell proliferation - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、水素又はアルキルであり；Ｒ^２は、置換されたシクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスピロシクロアルキル、アラルコキシ、アルコキシ、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｎ−アルキル（ここで、ｎは、１又は２である）又は−ＳＯ_２Ａｒ^２であり；Ｒ^３は、水素、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、−ＮＲ^ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ（ここで、Ｒ^ａは、水素又はアルキル、Ｒ^ｂはヘテロシクリル又はヘテロアルキルである）、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アシル又はフタルイミドアルキルであり；そしてＡｒ^１及びＡｒ^２のそれぞれは、独立にアリールである〕で示される化合物、並びに、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群又は慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される障害の治療のためのその使用。Formula (I) wherein R ¹ is hydrogen or alkyl; R ² is substituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl, heteroalkylsubstituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl-aryl, heterocyclyl, heterocyclylspiro Cycloalkyl, aralkoxy, alkoxy, -alkylene-S (O) _n -alkyl (where n is 1 or 2) or —SO ₂ Ar ² ; R ³ is hydrogen, amino, monoalkylamino , Dialkylamino, acylamino, —NR ^a —C (═O) —R ^b (where R ^a is hydrogen or alkyl, R ^b is heterocyclyl or heteroalkyl), alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, Haloalkyl, heteroalkyl, cyanoalkyl, -alkylene-C (O) -R In, R represents hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino or dialkylamino), acyl or be a phthalimide alkyl; each and Ar ¹ and Ar ^2, represented by aryl] independently A compound and its use for the treatment of a disorder selected from the group consisting of arthritis, Crohn's disease, Alzheimer's disease, irritable bowel syndrome, adult respiratory distress syndrome or chronic obstructive pulmonary disease.

Description

【０００１】
本発明は、７−オキソ−ピリドピリミジン類に関する。詳細には、本発明は、２，６−二置換７−オキソ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類、これらの製造方法、これらを含む製剤、及びこれらの使用方法を提供する。
【０００２】
マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼは、その基質を二重リン酸化によって活性化する、プロリン特異的セリン／トレオニンキナーゼの一員である。このキナーゼは、栄養及び浸透圧ストレス、ＵＶ光、増殖因子、エンドトキシン及び炎症性サイトカインを含む、種々のシグナルによって活性化される。ＭＡＰキナーゼの１つの群は、種々のアイソホーム（例えば、ｐ３８α、ｐ３９β、ｐ３８γ及びｐ３８δ）を含むｐ３８キナーゼ群である。ｐ３８キナーゼは、転写因子、更には他のキナーゼのリン酸化及び活性化を担当し、そして物理及び化学ストレス、前炎症性サイトカイン並びに細菌のリポ多糖によって活性化される。
【０００３】
更に重要なことに、ｐ３８リン酸化の生成物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１を含む炎症性サイトカイン、並びにシクロオキシゲナーゼ−２の産生に介在することが証明されている。これらのサイトカインのそれぞれは、多くの病状及び症状に関係している。例えば、ＴＮＦ−αは、活性化単球及びマクロファージにより主として産生されるサイトカインである。これの過剰又は無秩序な産生は、慢性関節リウマチの病理発生の原因的役割を演じるものとして関わっている。更に最近、ＴＮＦ産生の阻害が、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び喘息の治療において広範な応用を持つことが証明されている。
【０００４】
ＴＮＦはまた、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、及びヘルペスウイルス〔特に、１型単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１）、２型単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病及び鼻気管炎ウイルスを含む〕のようなウイルス感染症にも関係している。
【０００５】
同様に、ＩＬ−１は、活性化単球及びマクロファージにより産生され、そして慢性関節リウマチ、発熱及び骨吸収の減少を含む、多くの病理生理学的応答においてある役割を演じている。
【０００６】
更に、ｐ３８の関与は、脳卒中、アルツハイマー病、変形性関節症、肺損傷、敗血症ショック、脈管形成、皮膚炎、乾癬及びアトピー性皮膚炎に関係している〔例えば、Ｊ． Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ， （２０００） １０（１）を参照のこと〕。
【０００７】
ある種のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類は、ＷＯ ９６／３４８６７において、タンパク質チロシンキナーゼ介在性細胞増殖の阻害剤として開示されている。
【０００８】
ｐ３８キナーゼの阻害による、上述のサイトカインの阻害は、これらの病状の多くを制御、縮小及び軽減する上で役立つ。
【０００９】
本発明の１つの側面は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化５】

【００１１】
〔式中：
Ｒ^１は、水素又はアルキルであり；
Ｒ^２は、置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスピロシクロアルキル、アラルコキシ、アルコキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎ−アルキレン−（ここで、ｎは、１又は２である）又はＳＯ_２Ａｒ_２であり；
Ｒ^３は、水素、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、−ＮＲ^ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ（ここで、Ｒ^ａは、水素又はアルキルであり、Ｒ^ｂは、ヘテロシクリル又はヘテロアルキルである）、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アシル又はフタルイミドアルキルであり；そして
Ａｒ^１及びＡｒ^２のそれぞれは、独立に、アリールである〕で示される化合物又はその薬剤学的に許容されうる塩、若しくはプロドラッグを提供する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物及びその前述の塩は、プロテインキナーゼの阻害剤であり、そしてｐ３８に対してインビボで有効な活性を示す。したがって、本化合物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１のような前炎症性サイトカインが介在する疾患の治療に使用することができる。
【００１３】
即ち、本発明の別の側面は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物をｐ３８介在性疾患又は症状の治療を必要とする患者に投与することを含む、このような疾患又は症状の治療方法を提供する。
【００１４】
本発明の更に別の側面は、上述の化合物の製造方法を提供する。
【００１５】
本発明のまた更に別の側面は、ｐ３８介在性疾患及び症状の治療に有用な医薬の製造方法を提供する。
【００１６】
他に記載がなければ、明細書及び請求の範囲において使用される以下の用語は、下記の意味を有する：
【００１７】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカル〔ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びフェニルアルキルは、本明細書で定義される）〕を意味する。代表例は、特に限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどを含む。
【００１８】
「アシルアミノ」は、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒラジカル〔ここで、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びフェニルアルキルは、本明細書で定義される）〕を意味する。代表例は、特に限定されないが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどを含む。
【００１９】
「アルコキシ」は、−ＯＲラジカル（ここで、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどを意味する。
【００２０】
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカル又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどを意味する。
【００２１】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素ラジカル又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００２２】
「アルキルスルホニル−アルキル」は、Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｂ基（ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義されるようなアルキルであり、Ｒ^ｂはアルキレンである）を意味する。
【００２３】
「アルキルチオ」は、−ＳＲラジカル（ここで、Ｒは、上記と同義のアルキルである）、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどを意味する。
【００２４】
「アラルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ基（ここで、上記と同義の、Ｒ^ａはアルキレンであり、Ｒ^ｂはアリールである）を意味する。
【００２５】
「アリール」は、場合により、好ましくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びアシルよりなる群から選択される、１個以上の置換基、好ましくは１個、２個又は３個の置換基で独立に置換されている、一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。更に具体的には、アリールという用語は、特に限定されないが、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及びこれらの誘導体を含む。
【００２６】
「シクロアルキル」とは、３〜７個の環炭素の飽和一価環状炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルなどを意味する。
【００２７】
「シクロアルキルアルキル」は、−Ｒ^ａＲ^ｂ基（ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義されるようなアルキレン基であり、Ｒ^ｂはシクロアルキル基である）、例えばシクロヘキシルメチルなどを意味する。
【００２８】
「置換シクロアルキル」は、シアノ又は−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｙは、存在しないかアルキレン基であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は場合により置換されているフェニルである）で独立して置換される、１個、２個又は３個（好ましくは１個）の環水素原子を有する、本明細書に定義されるようなシクロアルキル基を意味する。
【００２９】
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ′ラジカル（ここで、Ｒ及びＲ′は、独立に、本明細書で定義される、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル基を表す）を意味する。代表例は、特に限定されないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（メチル）（ヒドロキシメチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノなどを含む。
【００３０】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、好ましくはフルオロ及びクロロを意味する。
【００３１】
「ハロアルキル」は、１個以上の同一又は異なるハロ原子で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３などを意味する。
【００３２】
「ヘテロアルキル」は、１個、２個又は３個の水素原子が、ヘテロアルキルラジカルの結合の点が、炭素原子を介するという条件で、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、及び−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）（式中、Ｒ^ａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、相互に独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが、０であるとき、Ｒ^ｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが、１又は２であるとき、Ｒ^ｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）よりなる群から独立に選択される置換基で置換されている、本明細書で定義されるアルキルラジカルを意味する。代表例は、特に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを含む。
【００３３】
「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」は、本明細書に定義されるようなシクロアルキル基（ここで、ヘテロアルキル基が炭素−炭素結合によってシクロアルキル基に結合するという条件で、シクロアルキル基中の１個、２個又は３個の水素原子が、ヘテロアルキル基によって置換されている）を意味する。代表例は、特に限定されないが、１−ヒドロキシメチルシクロペンチル、２−ヒドロキシメチルシクロヘキシルなどを含む。
【００３４】
「ヘテロ置換シクロアルキル」は、本明細書に定義されるようなシクロアルキル基〔ここで、シクロアルキル基中の１個、２個又は３個の水素原子が、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ、ヒドロキシイミノ（＝ＮＯＨ）、ＮＲ′ＳＯ_２Ｒ^ｄ（ここで、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、Ｒ^ｄは、アルキル、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｘは、Ｏ又はＮＲ′であり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は場合により、置換されたフェニルであり、Ｒ′は、Ｈ又はアルキルである）、又は−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（ここで、ｎは０〜２の整数である）からなる群から独立に選択される置換基によって置換されていて、ｎが０であるときに、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２であるときに、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである〕を意味する。代表例は、特に限定されないが、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−、３−、又は４−アミノシクロヘキシル、２−、３−、又は４−メタンスルホンアミド−シクロヘキシルなど、好ましくは４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル又は４−メタンスルホンアミド−シクロヘキシルを含む。
【００３５】
「ヘテロ置換シクロアルキルアルキル」は、Ｒ^ａＲ^ｂ−基（ここで、Ｒ^ａはヘテロ置換シクロアルキル基であり、Ｒ^ｂはアルキレン基である）を意味する。
【００３６】
「ヘテロシクリル」は、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の飽和又は不飽和の非芳香族環状ラジカルを意味し、場合により、１個又は２個のＣ原子をカルボニル基で置換てもよい。このヘテロシクリル環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ〔ここで、Ｘは、Ｏ又はＮＲ′であり、ｎは、０又は１であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ｎが０であるとき）、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ′は、Ｈ又はアルキルである〕、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、ＯＲ又はＮＲ′Ｒ″であり、そしてＲは、水素、アルキル又はハロアルキルであり、そしてＲ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキル又はＲ′及びＲ″は、これらが結合している窒素原子と一緒に、環を形成している）、又は−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数であって、ｎが、０であるとき、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが、１又は２であるとき、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）から選択される、１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されていてもよい。更に具体的には、ヘテロシクリルという用語は、特に限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、及びこれらの誘導体を含む。
【００３７】
「ヘテロシクリル」という用語は、更に、本明細書に特定したものと同義であるが、ヘテロシクリル式の環に加え、４つの置換基によって置換されることができ、それによって、すでに本明細書に特定した置換基にもなりうる。加えて、置換基−アルキレンＣ（Ｏ）Ｒは、ＲがＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、これらが結合している窒素原子と一緒に環を形成する）であることも意味し、ｎが１又は２である置換基−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ中では、Ｒはハロアルキルをも意味しうる。より具体的には、ヘテロシクリルという用語は、すでに特定した意味に加え、更に、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフリル及びテトラヒドロフリル、そしてより詳しくは、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、ピペルジン−１−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル又はテトラヒドロフル−３−イル、好ましくはピペリジン−４−イル（ここで、上述のように、特に挙げたヘテロシクリル置換基のそれぞれは、それ自体、上記に定義されるように、好ましくは表１及び具体例中に例示した特定の置換基のいずれかで置換されることもある）である。
【００３８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−Ｒ^ａＲ^ｂラジカル（ここで、Ｒ^ａは、アルキレン基であり、そしてＲ^ｂは、上記と同義のヘテロシクリル基であるが、ただし、Ｒ^ｂは、ヘテロシクリル環の炭素原子を介してＲ^ａに結合している）、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、２−又は３−ピペリジニルメチルなどを意味する。
【００３９】
「ヘテロシクリルスピロシクロアルキル」は、それぞれ５〜８個の環原子を有するシクロアルキル環及び複素環式の環、及びヘテロシクリルスピロシクロアルキル基の結合の点がシクロアルキル環を介するという条件で、共通する炭素原子を１つだけ有する２つの環からなるスピロ基を意味する。スピロ基は、本明細書に定義されるように、シクロアルキル基の同じ炭素原子からの２つの水素原子がヘテロシクリル基によって置換されるときに形成され、場合により、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル又はオキソで置換されてもよい。例としては、特に限定されないが、１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−イル、１，３−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−８−イル、２，４−ジオン−１，３−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−イル、１，５−ジオキサ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−９−イル、（３−ヒドロキシメチル−３−メチル）−１，５−ジオキサ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−９−イルなど、好ましくは、１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−イル及び１，５−ジオキサ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−９−イルを含む。
【００４０】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上、好ましくは１個、２個又は３個のヒドロキシ基で置換されている（ただし、同一の炭素原子は、２個以上のヒドロキシ基を持たない）、本明細書に定義されるアルキルラジカルを意味する。代表例は、特に限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルを含む。したがって、本明細書において使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヘテロアルキル基の部分集合を定義するために使用される。
【００４１】
「脱離基」は、合成有機化学において従来からこれに関係している意味、即ち、求核試薬により置換することができる原子又は基であり、そしてハロ（例えば、クロロ、ブロモ、及びヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどを含む。
【００４２】
「モノアルキルアミノ」は、−ＮＨＲラジカル（ここで、Ｒは、上記と同義の、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル基である）、例えば、メチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、ヒドロキシメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘキシルエチルアミノなどを意味する。
【００４３】
「場合により置換されているフェニル」は、場合により、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、及びアシルよりなる群から選択される、１個以上の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に置換されているフェニル環を意味する。
【００４４】
「薬剤学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全で、非毒性かつ生物学的にも他の意味でも有害でない、薬剤組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、そして獣医学的使用、更にはヒトの薬剤学的使用に耐えられる賦形剤を含む。本明細書及び請求の範囲において使用されるとき「薬剤学的に許容しうる賦形剤」は、１つの、及び２つ以上のこのような賦形剤を含む。
【００４５】
化合物の「薬剤学的に許容しうる塩」は、薬剤学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と共に形成されるか；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と共に形成される、酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するときに形成される塩を含む。
【００４６】
「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、そしてこのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、インビボで式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する、任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する１個以上の官能基を（その修飾が、インビボで開裂して親化合物を放出できるように）修飾することにより調製される。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ又はカルボニル基が、任意の基（インビボで開裂して、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生させる）に結合されている、式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、特に限定されないが、式（Ｉ）の化合物中の、ヒドロキシ官能基のエステル類（例えば、酢酸、ジアルキルアミノ酢酸、ギ酸、リン酸、硫酸、及び安息香酸誘導体）、及びカルバマート類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）；カルボキシル官能基のエステル群（例えば、エチルエステル類、モルホリノエタノールエステル類）；アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）塩基、シッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）塩基及びエナミノン類；ケトン及びアルデヒド官能基のオキシム類、アセタール類、ケタール類などを含む〔Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ， Ｈ．「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」， ｐ１−９２， Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ （１９８５）を参照のこと〕。
【００４７】
「保護基」は、分子中の反応基に結合すると、その反応性をマスキングするか、減少させるか又は妨げる、原子の群を意味する。保護基の例は、Ｔ．Ｗ． ＧｒｅｅｎとＰ．Ｇ． Ｆｕｔｓ， 「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」， （Ｗｉｌｅｙ， 第２版， １９９１） 及び ＨａｒｒｉｓｏｎとＨａｒｒｉｓｏｎら，「合成有機方法の概論（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ）」， Ｖｏｌｓ． １−８ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９７１−１９９６） に見い出すことができる。代表的アミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などを含む。代表的ヒドロキシ保護基は、ベンジルのような、ヒドロキシ基が、アシル化又はアルキル化されているもの、及びトリチルエーテル類、更には、アルキルエーテル類、テトラヒドロピラニルエーテル類、トリアルキルシリルエーテル類及びアリルエーテル類を含む。
【００４８】
疾患の「治療処置」又は「治療」は、（１）疾患を防ぐこと、即ち、疾患に曝露されているか、又は疾患の素因を与えられているが、未だ罹患していないか、又は疾患の症候を示していない哺乳動物において、疾患の臨床症候を発生させないこと；（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床症候の発生を阻止又は縮小すること；あるいは（３）疾患を軽減すること、即ち、疾患又はその臨床症候を緩解させることを含む。
【００４９】
「治療上有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与するとき、このような疾患の治療を果たすのに充分である、化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患とその重篤度、及び治療すべき哺乳動物の年齢、体重などに応じて変化する。
【００５０】
本説明中の構造式の図面において、「Ｎ」が、構造の残りの部分への１つ又は２つの結合と共に示されるのみであり、あるいは「Ｏ」が、構造の残りの部分への１つの結合と共に示されるのみである場合に、当業者であれば、「Ｎ」の場合にはそれぞれ２個又は１個の「Ｈ」原子、そして「Ｏ」の場合には１個の「Ｈ」原子が式中に存在するが、構造を描写するために使用されるコンピュータプログラム、例えば、ＩＳＩＳドローでは示されないことを理解できよう。したがって「−Ｎ」は、「−ＮＨ_２」を表し、「−Ｎ−」は、「−ＮＨ−」を表し、そして「−Ｏ」は、「−ＯＨ」を表す。
【００５１】
本発明の１つの側面は、式（Ｉ）：
【００５２】
【化６】

【００５３】
〔式中、
Ｒ^１は、水素又はアルキルであり；
Ｒ^２は、置換されたシクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスピロシクロアルキル、アラルコキシ、アルコキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎ−アルキレン−（ここで、ｎは１又は２である）又はＳＯ_２Ａｒ^２であり；
Ｒ^３は、水素、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、−ＮＲ^ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ（ここで、Ｒ^ａは水素又はアルキル、Ｒ^ｂはヘテロシクリル又はヘテロアルキルである）、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アシル又はフタルイミドアルキルであり；そして
Ａｒ^１及びＡｒ^２のそれぞれは、独立に、アリールである〕により表される化合物を提供する。
【００５４】
特に好ましい式（Ｉ）（ここで、Ａｒ^１は場合により置換されたフェニルである）の化合物は、好ましくは式（ＩＩ）：
【００５５】
【化７】

【００５６】
〔式中、ｎは、１又は２、好ましくは１であり、そしてＸは、水素、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ又はメトキシであって、特に２位で置換（フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシ）されているハロ、アルキル又はメトキシが好ましい〕により表されるものである。
【００５７】
更に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００５８】
【化８】

【００５９】
により表されるものである。
【００６０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物及び／又はそれらの上記特定した選択に関して：
好ましくは、Ｒ^１は、水素又はアルキル（例えばメチル）である。より好ましくは、Ｒ^１は、水素である。
【００６１】
好ましくは、Ｒ^２は、アルキルスルホニル−アルキル、アラルコキシ（例えばベンジルオキシ）、アルコキシヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル又はヘテロシクリルである。より好ましくは、Ｒ^２は、ヘテロ置換シクロアルキルであり、好ましくは、４−ヘテロ置換シクロヘキシル（例えば、４−ヒドロキシシクロヘキシル）又はヘテロシクリルであり、好ましくは、置換ピペリジニル、モルホリノ、場合により置換されたピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、Ｓ−オキソ−テトラヒドロチオフリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチオピラニル、Ｓ−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、又はテトラヒドロピラニルであり、より好ましくは、置換ピペリジニル（例えば、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）又は４−テトラヒドロピラニルであり、それにより、特に好まれる置換基は、表及び実施例に示した特定の例で使用されるものである。更に好ましくは、Ｒ^２は、アルキル−スルホニルアルキル（例えば、１，１−ジメチル−２−メチルスルホニル）エチル又は（１，１−ジメチル−３−メチルスルホニル）プロピルでもよい。
【００６２】
好ましくは、Ｒ^３は、水素、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、−ＮＲ^ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ（ここで、Ｒ^ａは水素又はアルキルであり、Ｒ^ｂはヘテロシクリル又はヘテロアルキルである）、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノメチル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル又は−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）である。最も好ましくは、Ｒ^３は、水素、アミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、（モルホリノホルミル）アミノ（すなわち−ＮＲ^ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ、ここで、Ｒ^ａは水素であり、Ｒ^ｂはモルホリノである）、メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロフェニル、ベンジル、カルボキシメチル又はメトキシカルボニルメチル、エチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−フタルイミドプロピルである。更により好ましくは、Ｒ^３は水素又はメチルである。
【００６３】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物とともに、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の各置換基の好ましい態様のいかなる組み合わせも、上記で特定したそれらの選択も、本発明の目的であることを理解する必要がある。
【００６４】
Ｒ^３が、水素であるとき、本化合物は、以下のとおり互変異性型で存在しうることを認める必要がある：
【００６５】
【化９】

【００６６】
即ち、上述及び後述の化合物に加えて、本発明は、全ての互変異性型を含む。更に、本発明はまた、これらの化合物の全ての薬剤学的に許容しうる塩、更には化合物のプロドラッグ型及び全ての立体異性体（純粋なキラル型であれ、ラセミ混合物であれ、又は他の型の混合物であれ）を含む。
【００６７】
本発明の更なる側面は、式：
【００６８】
【化１０】

【００６９】
〔式中、
Ｒ^１は、水素、又はアルキルであり；
Ｒ^２は、置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスピロシクロアルキル又はＳＯ_２Ａｒ^２であり；
Ｒ^３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）又はアシルであり；そして
Ａｒ^１及びＡｒ^２のそれぞれは、独立に、アリールである〕により表される化合物を提供する。
【００７０】
本発明のこの更なる側面の特に好適な化合物は、一般式（ＩＩ）：
【００７１】
【化１１】

【００７２】
（式中、ｎは、１又は２であり、Ｘは、水素、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ又はメトキシであり、特に２位で置換されたハロ、アルキル又はメトキシが好ましい）により表される。
【００７３】
一般式（Ｉ）のより好適な化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００７４】
【化１２】

により表わされる。
【００７５】
本発明の更なる態様の一般式（Ｉ）の化合物に関して：
【００７６】
好ましくは、Ｒ^１は水素又はアルキルである。より好ましくは、Ｒ^１は水素である。
好ましくは、Ｒ^２はヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル又はヘテロシクリルである。より好ましくは、Ｒ^２はヘテロ置換シクロアルキル又はヘテロシクリル（例えば、４−置換シクロヘキシル）、置換ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルである。
好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物のＲ^３は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノメチル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル又は−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）である。最も好ましくは、Ｒ^３は水素、メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロフェニル、ベンジル、カルボキシメチル又はメトキシカルボニルメチルである。更により好ましくは、Ｒ^３は水素又はメチルである。
【００７７】
本発明の更なる側面は、以下に定義される化合物を提供する：
【００７８】
（ｉ）一般式：
【００７９】
【化１３】

【００８０】
〔式中、
Ｒ^１は、水素、又はアルキルであり；
Ｒ^２は、置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスピロシクロアルキル又は−ＳＯ_２Ａｒ^２であり；
Ｒ^３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）又はアシルであり；そして
ＡＲ^１及びＡｒ^２のそれぞれは、独立に、アリールである〕により表される化合物又はその薬剤学的に許容されうる塩。
【００８１】
（ｉｉ）Ａｒ^１が、場合により置換されたフェニルである、（ｉ）と同義の化合物。
【００８２】
（ｉｉｉ）Ａｒ^１が、１個又は２個のハロ基、アルキル基、又はメトキシ基で独立に置換されるフェニル基である、（ｉｉ）と同義の化合物。
【００８３】
（ｉｖ）Ａｒ^１が、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル又は２−メトキシフェニルである、（ｉｉｉ）と同義の化合物。
【００８４】
（ｖ）一般式（ｖ）と同義の化合物：
【００８５】
【化１４】

【００８６】
（ｖｉ）Ｒ^３が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノメチル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル又は−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒである、（ｉ）と同義の化合物。
【００８７】
（ｖｉｉ）Ｒ^３が、水素、メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロフェニル、ベンジル、カルボキシメチル又はメトキシカルボニルメチルである、（ｖｉ）と同義の化合物。
【００８８】
（ｖｉｉｉ）Ｒ^３が、水素又はメチルである、（ｖｉｉ）と同義の化合物。
【００８９】
（ｉｘ）Ｒ^３が、水素又はメチルであり、Ａｒ^１が、１個又は２個のハロ、アルキル又はメトキシ基で独立に置換されているフェニル基である、（ｉ）と同義の化合物。
【００９０】
（ｘ）Ｒ^１が、水素又はメチルである、（ｉ）と同義の化合物。
【００９１】
（ｘｉ）Ｒ^１が、水素である、（ｘ）と同義の化合物。
【００９２】
（ｘｉｉ）Ｒ^２が、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、又はヘテロシクリルである、（ｉ）と同義の化合物。
【００９３】
（ｘｉｉｉ）Ｒ^２が、ヘテロ置換シクロアルキル又はヘテロシクリルである、（ｘｉｉ）と同義の化合物。
【００９４】
（ｘｉｖ）Ｒ^２が、４−ヘテロ置換シクロヘキシルである、（ｘｉｉｉ）と同義の化合物。
【００９５】
（ｘｖ）Ｒ^２が、４−ヒドロキシシクロヘキシルである、（ｘｉｖ）と同義の化合物。
【００９６】
（ｘｖｉ）Ｒ^２が、ヘテロシクリルである、（ｘｉｉｉ）と同義の化合物。
【００９７】
（ｘｖｉｉ）Ｒ^２が、置換ピペリジニル基である、（ｘｖｉ）と同義の化合物。
【００９８】
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ^２が、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルである、（ｘｖｉ）と同義の化合物。
【００９９】
（ｘｉｘ）Ｒ^２が、４−テトラヒドロピラニル基である、（ｘｖｉ）と同義の化合物。
【０１００】
（ｘｘ）Ｒ^２が、ヘテロ置換シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、Ａｒ^１が、１個又は２個のハロ、アルキル又はメトキシ基で独立に置換されるフェニル基である、（ｉ）と同義の化合物。
【０１０１】
（ｘｘｉ）Ｒ^３が水素である、（ｘｘ）と同義の化合物。
【０１０２】
（ｘｘｉｉ）Ｒ^３がメチルである、（ｘｘ）と同義の化合物。
【０１０３】
本発明の最も広い側面に関して、式（Ｉ）の代表化合物の幾つかが、以下の表１に示される。
【０１０４】
【表１】

【０１０５】
インビトロｐ３８測定法における式（Ｉ）の化合物のＩＣ_５０は、１０μＭ未満、好ましくは５μＭ未満、更に好ましくは３μＭ未満、そして最も好ましくは１μＭ未満である。詳細には、表１の式（Ｉ）の化合物は、約４．７６μＭ〜約０．０００３μＭのインビトロｐ３８測定法におけるＩＣ_５０を有する。
【０１０６】
本発明の化合物は、非溶媒和型、更には溶媒和型（水和型を含む）で存在することができる。一般に、溶媒和型（水和型を含む）は、非溶媒和型と同等であり、そして本発明の範囲に包含されるものである。更に、上述のように、本発明はまた、これらの化合物の全ての薬剤学的に許容しうる塩、更には化合物のプロドラッグ型及び全ての立体異性体（純粋なキラル型であれ、ラセミ混合物であれ、又は他の型の混合物であれ）を含む。
【０１０７】
式Ｉの化合物は、更に薬剤学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。全てのこれらの型は、本発明の範囲に含まれる。
【０１０８】
式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩；更には脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などのような有機酸から誘導される塩を含む。よってこのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。また、アルギニンなどのようなアミノ酸の塩並びにグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も予想される〔例えば、Ｂｅｒｇｅら， 「薬剤学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」， Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７７， ６６， １−１９を参照のこと〕。
【０１０９】
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基型を、従来法で塩を生成させるのに充分な量の所望の酸と接触させることにより調製することができる。遊離塩基型は、この塩型を塩基と接触させ、そして従来法で遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基型は、その各塩型とは、極性溶媒への溶解度のようなある種の物性において幾分異なるかもしれないが、他の点では、本発明の目的には塩は、その各遊離塩基と同等である。
【０１１０】
薬剤学的に許容しうる塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属イオン類又は有機アミン類のような、金属イオン類又はアミン類と共に形成することができる。カチオンとして使用される金属イオン類の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどを含む。適切なアミン類の例は、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカインである〔例えば、Ｂｅｒｇｅら， 「薬剤学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」， Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７７， ６６， １−１９を参照のこと〕。
【０１１１】
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸型を、従来法で塩を生成させるのに充分な量の所望の塩基と接触させることにより調製することができる。遊離酸型は、この塩型を酸と接触させ、そして従来法で遊離酸を単離することにより再生することができる。遊離酸型は、その各塩型とは、極性溶媒への溶解度のようなある種の物性において幾分異なるかもしれないが、他の点では、本発明の目的には塩は、その各遊離酸と同等である。
【０１１２】
本発明の化合物は、当業者には周知の手順を用いて、種々の方法により調製することができる。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、以下のスキーム１に示される。
【０１１３】
【化１５】

【０１１４】
第１級アミン（Ｒ^３−ＮＨ_２）での式（Ｉａ）の化合物（この調製及び／又は購入することができる供給源は、当業者には既知である）の処理により、式（Ｉｂ）の化合物が得られる。この反応は、便利には、反応条件下で不活性な溶媒、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、特にジクロロメタン、場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素、開鎖若しくは環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、ホルムアミド又は低級アルカノール中で行われる。適切には、本反応は、約−２０℃〜約１２０℃で行われる。
【０１１５】
式（Ｉｂ）の化合物の還元により、式（Ｉｃ）のアルコールが得られる。この還元は、典型的には水素化リチウムアルミニウムを用いて、当業者には周知の方法で（例えば、還元の条件下で不活性な溶媒、好ましくは開鎖又は環状エーテル、特にテトラヒドロフラン中で、約−２０℃〜約７０℃、好ましくは約０℃〜約室温で）行われる。
【０１１６】
次の工程では式（Ｉｃ）のアルコールの酸化により、式（Ｉｄ）のカルボキシアルデヒドが得られる。この酸化は、典型的には二酸化マンガンで行われるが、多くの他の方法も利用することができる〔例えば、高等有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）， 第４版， Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９２）を参照のこと〕。使用される酸化剤に応じて、本反応は、便利には、特定の酸化条件下で不活性な溶媒、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、特にジクロロメタン、又は場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素中で行われる。適切には、この酸化は、約０℃〜約６０℃で行われる。
【０１１７】
式（Ｉｄ）のカルボキシアルデヒドとアリール置換アセタート：Ａｒ^１−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル基である）との、塩基の存在下での反応により、式（Ｉｅ）の化合物が得られる。炭酸カリウム、炭酸リチウム、及び炭酸ナトリウムのような炭酸塩；重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、及び重炭酸ナトリウムのような重炭酸塩；第２級及び第３級アミンのようなアミン類；並びに１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリミジンのような樹脂結合アミン類を含む、任意の相対的に非求核性の塩基を使用することができる。便利には、この反応は、相対的に極性であるが、反応条件下で不活性な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、Ｎ−置換ピロリジノン、特に１−メチル−２−ピロリジノンのようなアミド中で、そして約７０℃〜約１５０℃の温度、特に上記の水の共沸除去を助けるように溶媒の還流温度付近で行われる。
【０１１８】
酸化剤、例えば、３−クロロ過安息香酸（即ち、ＭＣＰＢＡ）のような過酸又はオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）などでの（Ｉｅ）の酸化により、スルホン（Ｉｆ）が得られるが、これは、種々の標的化合物に変換することができる。典型的には、（Ｉｅ）の酸化は、酸化の条件下で不活性な溶媒中で行われる。例えば、ＭＣＰＢＡが酸化剤として使用されるとき、溶媒は、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、特にクロロホルムである。オキソン（登録商標）が酸化剤として使用されるとき、溶媒は、水、メタノール又は有機溶媒（メタノール、アセトニトリル若しくはテトラヒドロフランなど）と水との混合物であってよい。反応温度は、使用される溶媒に依存する。有機溶媒では、反応温度は、一般に約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃〜約室温である。水が溶媒として使用されるとき、反応温度は、一般に約０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃〜約室温である。あるいはこの酸化は、レニウム／過酸化物に基づく試薬による触媒条件下で行うことができる。例えば、「メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）によって触媒される、過酸化水素によるスルホキシドの酸化」， Ｌａｈｔｉ， Ｄａｖｉｄ Ｗ． ；Ｅｓｐｅｎｓｏｎ， Ｊａｍｅｓ Ｈ．， Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０００， ３９（１０） ｐｐ．２１６４−２１６７；「接触酸化におけるレニウムオキソ錯体」， Ｃａｔａｌ． Ｔｏｄａｙ， ２０００， ５５（４）， ｐｐ３１７−３６３及び「ピリジンＮ−オキシドの単純かつ効率的な製造方法」， Ｃｏｐｅｒｅｔ， Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅ； Ａｄｏｌｆｓｓｏｎ， Ｈａｎｓ； Ｋｈｕｏｎｇ， Ｔｉｎｈ−Ａｌｆｒｅｄｏ Ｖ．； Ｙｕｄｉｎ， Ａｎｄｒｅｉ Ｋ．； Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ， Ｋ． Ｂａｒｒｙ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９８， ６３（５）， ｐｐ１７４０−１７４１を参照のこと（これらは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０１１９】
化合物（Ｉｆ）とアミン（Ｒ^２−ＮＨ_２）との反応により、式（Ｉ′）の化合物（即ち、Ｒ^１が、水素である、化合物（Ｉ））が得られる。次に（Ｉ′）を更にアルキル化すると、Ｒ^１が、水素ではない、式（Ｉ）の化合物が得られる。この反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができる。便利には、本反応は、約０℃〜約２００℃の温度、更に好ましくは約室温〜約１５０℃で行われる。あるいは、ある場合にはスルホン（Ｉｆ）を使用するよりも、スルフィド（Ｉｅ）又は対応するスルホキシドを直接アミン（Ｒ^１−ＮＨ_２）と反応させて、式（Ｉ′）の化合物を得ることができる。更には（Ｉｆ）はまた、Ｒ^１Ｒ^２ＮＨのアミンで直接アルキル化して、Ｒ^１及びＲ^２が上記のとおりである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１２０】
したがって、本発明は、一般式（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）の化合物をアミン（Ｒ^１−ＮＨ_２）で処理して、場合により、生じた生成物をＲ^１−Ｌ（ここで、Ｒ^１は、上記と同義であるが、水素は除外し、そしてＬは、脱離基である）と反応させることによる、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【０１２１】
あるいは、式（Ｉｅ）の化合物のカルボキサルデヒドは、以下のスキーム（ＩＩ）に示されるように製造することができるが、これによって、スキーム（Ｉ）におけるエステル還元及びアルコール酸化の必要がなくなる。
【０１２２】
【化１６】

【０１２３】
ギ酸アルキル（例えば、ギ酸メチル）での式（ＩＩ−ａ）の化合物（ここで、各Ｒ^ａは、独立にアルキルである；この調製及び／又は購入することができる供給源は、当業者には既知である）の、塩基の存在下での処理により、式（ＩＩ−ｂ）の化合物（ここで、Ｍは、金属である）が得られる。この反応は、便利には約０℃〜約１００℃の範囲の温度で行われる。典型的には、ＴＨＦのようなエーテル及び反応条件に対して不活性である他の溶媒が使用される。適切な塩基は、ｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルコキシド、及び式（ＩＩ−ａ）の化合物を脱プロトン化できる他の相対的に非求核性の塩基を含む。
【０１２４】
塩基の存在下でのチオ尿素による式（ＩＩ−ｂ）の化合物の環化によって、式（ＩＩ−ｃ）のピリミジンが得られる。典型的には、この環化反応は、アルコール性溶媒中で、還流条件下で、対応するアルコキシドを塩基として使用して行われる。
【０１２５】
塩基の存在下でのアルキル化剤：Ｒ−Ｘ^１（ここで、Ｒは、アルキル基であり、そしてＸ^１は、ハロゲン化物のような離脱基である）による式（ＩＩ−ｃ）の化合物のアルキル化により、次に式（ＩＩ−ｄ）の化合物が得られる。適切な塩基は、炭酸カリウム、炭酸リチウム、及び炭酸ナトリウムのような炭酸塩；並びに重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、及び重炭酸ナトリウムのような重炭酸塩を含む、相対的に非求核性の塩基を含む。便利には、この反応は、反応条件下で不活性である、相対的に極性の溶媒、好ましくは、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はメチルピロリジノン（ＭＰ）中で行われる。
【０１２６】
式（ＩＩ−ｄ）の化合物とアリール置換アセタート：Ａｒ^１−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル基である）との、上記スキーム（Ｉ）の式（Ｉ−ｅ）の化合物の調製に関して記載されたものと類似条件下での反応により、次に式（ＩＩ−ｅ）の化合物が得られる。式（ＩＩ−ｃ）の化合物のアルキル化は、一般にアリール置換アセタートとの反応の前に行われるが、これら２つの反応の順序は、決定的に重要なものではなく、逆転させることができる。即ち、式（ＩＩ−ｃ）の化合物は、アリール置換アセタート：Ａｒ^１−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｒと反応させることができ、生じた生成物は、アルキル化剤：Ｒ−Ｘ^１でアルキル化することにより、式（ＩＩ−ｅ）の化合物を得ることができる。
【０１２７】
アルキル化剤：Ｒ^３−Ｘ^２（ここで、Ｒ^３は、上に定義されるものであり、そしてＸ^２は、ハロゲン化物のような離脱基である）での式（ＩＩ−ｅ）の化合物のアミン基のアルキル化により、次に（Ｉｅ）の化合物が得られるが、これは更に、スキーム（Ｉ）に記載されたように式（Ｉ′）の化合物に変換することができる。
【０１２８】
即ち、本発明の別の側面は、式（ＩＩ−ａ）のアセタールをギ酸アルキルと反応させ、そして生じた生成物をチオ尿素と反応させることによる、式（ＩＩ−ｃ）のピリミジン化合物の製造方法を提供する。
【０１２９】
本発明の更に別の側面は、式（ＩＩ−ｃ）の化合物をアルキル化剤又はアリール置換アセタートと反応させ、そして生じた生成物を、それぞれアリール置換アセタート又はアルキル化剤と反応させることによる、式（ＩＩ−ｅ）の化合物の製造方法を提供する。
【０１３０】
当業者であれば、上記スキームへのある程度の修飾が、予想されるものであり、そして本発明の範囲に含まれることを理解するであろう。例えば、ある工程は、特定の反応条件と適合しない官能基のための保護基の使用を伴うであろう。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物、及び酸を有する式（Ｉ）の塩基性化合物の薬剤学的に許容されうる塩は、医薬として、例えば、製剤の形態で使用することができる。この製剤は、経腸的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口的に、例えば、鼻用スプレーの剤形で鼻内に、あるいは、例えば坐剤の剤形で直腸内に投与することができる。しかしこれらはまた、非経腸的に、例えば、注射液の剤形で投与してもよい。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの上述の薬剤学的に許容しうる塩は、製剤の製造のための薬剤学的に不活性な有機又は無機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、そのまま錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤の適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである；しかし、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常は担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０１３３】
この製剤はまた、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、式（Ｉ）の化合物及びこれらの上述の薬剤学的に許容しうる塩以外の治療上有用な物質を含んでもよい。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物、又は酸を有する式（Ｉ）の塩基性化合物の薬剤学的に許容されうる塩を、適合性の薬剤学的担体物質と一緒に含む医薬もまた、本発明の１つの目的であり、１つ以上のこれらの化合物又は塩、及び所望であれば１つ以上の他の治療上有用な物質を、適合性の薬剤学的担体と一緒にガレヌス製剤の投与剤形にすることを特徴とする、このような医薬の製造方法も同様である。
【０１３５】
前述のように、式（Ｉ）の化合物、及びそれらの上述した薬剤学的に許容されうる塩は、本発明により治療上活性な物質として、特に抗炎症剤として、又は移植手術後の移植片拒絶の予防のために使用することができる。用量は、広い範囲内で変化してよく、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させられる。一般に、成人への投与の場合、便利な１日用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇであろう。この１日用量は、単回用量として、又は分割した用量で投与することができ、そして更に、前記の用量上限は、適用すべきであったときはこれを超えてもよい。
【０１３６】
最後に、特に炎症性、免疫性、腫瘍性、気管支肺性、皮膚性及び心血管性障害の治療又は予防における；喘息、中枢神経系障害又は糖尿病合併症の治療における；あるいは移植手術後の移植片拒絶の予防のための、医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物、及びそれらの上述した薬剤学的に許容されうる塩の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１３７】
式Ｉの化合物は、特に限定されないが、ヒト又は他の哺乳動物による過剰又は無秩序なＴＮＦ又はｐ３８キナーゼ産生により増悪するか、又は引き起こされる、このような哺乳動物における任意の障害又は病状の治療に有用であろう。したがって、本発明は、有効なサイトカイン妨害量の式（Ｉ）の化合物、又は薬剤学的に許容されうる塩、又はその互変異性体の化合物を投与することを特徴とする、サイトカイン介在性疾患の治療方法を提供する。
【０１３８】
式Ｉの化合物は、特に限定されないが、対象における炎症の治療に、及び発熱の治療のための解熱薬としての使用に有用であろう。本発明の化合物は、特に限定されないが、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、並びに若年性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎及び他の関節炎症状を含む、関節炎を治療するために有用であろう。このような化合物は、成人呼吸窮迫症候群、肺サイコイドーシス、喘息、珪肺、及び慢性肺炎症性疾患を含む、肺の障害又は肺の炎症の治療に有用であろう。本化合物はまた、敗血症、敗血症ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、感染症又は悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、及びヘルペスウイルスを含む、ウイルス性及び細菌性感染症の治療にも有用である。本化合物はまた、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、エンドトキシンショック、トキシックショック症候群、再灌流障害、移植片対宿主反応及び同種移植片拒絶を含む自己免疫疾患、アテローム動脈硬化、血栓症、鬱血性心不全、及び心血管再灌流障害を含む心血管疾患、腎再灌流障害、肝臓疾患及び腎炎、並びに感染症による筋肉痛の治療にも有用である。
【０１３９】
本化合物はまた、アルツハイマー病、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連症状（乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、及び瘢痕組織形成など）の治療にも有用である。本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎のような、胃腸症状を治療するためにも有用であろう。本化合物はまた、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、羞明のような眼科疾患、及び眼組織に対する急性損傷の治療にも有用であろう。本発明の化合物はまた、 新生組織形成を含む脈管形成；腫瘍の転移；角膜移植片拒絶、眼内新血管新生、損傷又は感染症後の新血管新生を含む網膜新血管新生、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症及び血管新生緑内障のような眼科症状；胃潰瘍のような潰瘍性疾患；幼児性血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の線維性血管腫及び無血管性骨壊死のような病的ではあるが、悪性ではない症状；糖尿病性腎症及び心筋症；並びに子宮内膜症のような女性生殖器系の障害の治療にも有用であろう。本発明の化合物はまた、シクロオキシゲナーゼ−２の産生を防止するのに有用であるかもしれない。
【０１４０】
ヒトの治療に有用である他に、これらの化合物はまた、哺乳動物、齧歯類などを含む、愛玩動物、外来動物及び家畜の獣医学的治療にも有用である。更に好ましい動物は、ウマ、イヌ、及びネコを含む。
【０１４１】
本発明の化合物はまた、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、免疫抑制剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ_４アンタゴニスト及びＬＴＡ_４ヒドロラーゼ阻害剤と一緒のような共同療法において、部分的又は全面的に、他の従来の抗炎症薬の代わりに使用してもよい。
【０１４２】
本明細書において使用されるとき、「ＴＮＦ介在性障害」という用語は、ＴＮＦ自体の制御により、又はＴＮＦが別のモノカイン（特に限定されないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８など）を放出させることにより、ＴＮＦがある役割を演じる、任意及び全部の障害及び病状を意味する。例えば、ＩＬ−１が主要な成因であり、そしてその産生量又は作用が、ＴＮＦに応答して増悪又は分泌される病状は、よってＴＮＦが介在する障害と考えられよう。
【０１４３】
本明細書において使用されるとき、「ｐ３８介在性障害」という用語は、ｐ３８自体の制御により、又はｐ３８が別の因子（特に限定されないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８など）を放出させることにより、ｐ３８がある役割を演じる、任意及び全部の障害及び病状を意味する。例えば、ＩＬ−１が主要な成因であり、そしてその産生量又は作用が、ｐ３８に応答して増悪又は分泌される病状は、よってｐ３８が介在する障害と考えられよう。
【０１４４】
ＴＮＦ−βは、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と近い構造相同性を有するため、そしてそれぞれが、類似した生物学的応答を誘導し、かつ同一の細胞内受容体に結合するため、ＴＮＦ−αとＴＮＦ−β両方の合成は、本発明の化合物により阻害されるが、このため他に特定の記載がなければ、本明細書では集合的に「ＴＮＦ」と呼ばれる。
【０１４５】
実施例
特に明記しない限り、融点を含む全ての温度は摂氏（℃）である。
【０１４６】
実施例１
【０１４７】
【化１７】

【０１４８】
スルホン（１）
この実施例では、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチルからスルホン（１）を調製する方法を例示する。
【０１４９】
工程１　４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１５０】
【化１８】

【０１５１】
ジクロロメタン２５０ｍＬ中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル〔アルドリッチ化学社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国〕２０ｇ（８６ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、エタノール中のメチルアミン３３％溶液３５ｍＬ（２８１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分間撹拌した後、水１５０ｍＬを加え、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル１９ｇ（９７％）を白色の固体として得た。
【０１５２】
工程２　４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノールの調製
【０１５３】
【化１９】

【０１５４】
氷浴で冷却したテトラヒドロフラン３００ｍＬ中の水素化リチウムアルミニウム（８．２ｇ、２１５ｍｍｏｌ）懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン４５０ｍＬ中の４−メチルアミノ−２−メチルチオ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル４６ｇ（２１５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を、１５分間撹拌し、水１８ｍＬを加えることによって急冷した。１５％の水酸化ナトリウム溶液８．５ｍＬを滴下し、続いて、水２５．５ｍＬを滴下した。得られた懸濁液を、室温で１７時間撹拌し、次に、濾過した。濾過残渣を、テトラヒドロフラン１００ｍＬで２回洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）２００ｍＬ中で懸濁させ、固体を濾過し、乾燥し、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール３２．７ｇ（８２％）を、黄色の固体として得た。
【０１５５】
工程３　４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒドの調製
【０１５６】
【化２０】

【０１５７】
ジクロロメタン１Ｌ中の４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール（２０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）溶液に、二酸化マンガン８７ｇ（１ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２４時間撹拌し、濾過助剤を通して濾過した。濾滓を１００ｍＬのジクロロメタンで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド１５．８ｇ（８０％）を白色の固体として得た。
【０１５８】
工程４
【０１５９】
【化２１】

【０１６０】
ＮＭＰ　３０ｍＬ中の、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド３．３ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）及びエチル−２−クロロフェニルアセタート４．０ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、樹脂１．５ｇ、重合体結合１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリミジンを加えた。反応混合物を１２０℃で４８時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、ＮＭＰ及び酢酸エチルで洗浄し、水中で懸濁させた。生成物を濾過によって単離した。追加的な生成物を、濾液を酢酸エチルで抽出することによって得た。合わせた生成物を、ＨＣｌ　５％水溶液及び水で洗浄し、乾燥し、硫化物４．０ｇを得た（質量分析：ＭＨ^＋＝３１８、融点１９３．０〜１９３．４）。
【０１６１】
工程５
【０１６２】
【化２２】

【０１６３】
クロロホルム中の硫化物１３．５ｇ（４２．５ｍｍｏｌ）溶液を、氷中で冷却し、３−クロロ過安息香酸２０．５ｇ（９１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温で１６時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、乾燥し、スルホン（１）　１３．１ｇを得た（質量分析：ＭＨ^＋＝３５０、融点２３２．６〜２３２．８℃）。
【０１６４】
実施例２
【０１６５】
【化２３】

【０１６６】
スルホン（２）
この実施例では、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチルから出発して、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール〔スルホン（２）〕を製造するための方法を例示する。
【０１６７】
工程２．１　４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１６８】
【化２４】

【０１６９】
テトラヒドロフラン３００ｍＬ中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル〔２５．４ｇ、１０６ｍｍｏｌ、 アルドリッチ化学社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国〕溶液を、トリエチルアミン５０ｍＬ及び水酸化アンモニウム水溶液４０ｍＬで処理した。４時間撹拌した後、水３００ｍＬを加え、相を分離した。有機層を食塩水３００ｍＬで洗浄し、真空で濃縮し、塩化メチレン中に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、エチル４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エステル１６．５ｇ（９５％）を白色の固体として得た。
【０１７０】
工程２．２　４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノールの調製
【０１７１】
【化２５】

【０１７２】
ジエチルエーテル１７５ｍＬ中の水素化リチウムアルミニウム（１７５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、乾燥テトラヒドロフラン５００ｍＬ中の４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エステル（３４．７ｇ、１６３ｍｍｏｌ）溶液を１．５時間にわたって加えた。反応混合物をゆっくりと周囲の温度まで暖め、次に、再び０℃に冷却した。その後、水７ｍＬ、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液７ｍＬ、続いて水１４ｍＬで急冷し、得られた懸濁液を濾過し、濾滓を酢酸エチル３００ｍＬで２回洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール２３．０ｇ（８３％）を白色の固体として得た。
【０１７３】
工程２．３　４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒドの調製
【０１７４】
【化２６】

【０１７５】
塩化メチレン８００ｍＬ中の４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール（２１．８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）懸濁液を、活性酸化マンガン粉末（６３．０ｇ、７２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１８時間撹拌し、次にセライトのパッドで濾過した。濾滓を、熱塩化メチレン及びメタノールの溶液で繰り返し洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド１７．５ｇ（８１％）を白色の固体として得た。
【０１７６】
工程２．４　６−（２−クロロフェニル）−２−メチルチオ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールの調製
【０１７７】
【化２７】

【０１７８】
脱水１−メチル−２−ピロリジノン２５０ｍＬ中の４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（２１．７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及びエチル−２−クロロフェニルアセタート（３１．３ｇ、１５８ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（６３．０ｇ、４９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で１６時間撹拌し、ＴＬＣによって観察した（２０：８０　酢酸エチル／ヘキサン）。更にエチル−２−クロロフェニルアセタート１２．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で更に１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾過した固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせ、水４００ｍＬ及び酢酸エチル３００ｍＬで希釈した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、黄色の沈殿物が生じるまで真空で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、微量の生成物を得た。生成物は大部分が水層中に留まり、放置するとゆっくりと沈殿した。沈殿物を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄した。この手順を６回繰り返し、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールを合計３１．９ｇ（８２％）得た（質量分析：Ｍ^＋＝３０３、融点２３４．５〜２３５．３℃）。
【０１７９】
工程２．５　６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２、３−ｄ〕ピリミジン−７−オールの調製
【０１８０】
【化２８】

【０１８１】
テトラヒドロフラン７００ｍＬ中の６−（２−クロロフェニル）−２−メチルチオ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール（２５．２ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）溶液に、水２００ｍＬ中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（１０５ｇ、１７１ｍｍｏｌ）のスラリーを加えた。反応混合物を５時間撹拌し、濾過し、次に、真空内で濃縮した。得られたスラリーを濾過し、収集した固体を水洗し、乾燥し、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール〔スルホン（２）〕２３．２ｇ（８３％）を淡黄色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝３３６、融点２１５．１〜２２１．１℃）。
【０１８２】
実施例３
【０１８３】
【化２９】

【０１８４】
工程１
ＮＭＰ　１５ｍＬ中の、スルホン（１）　３．１ｇ（８．９ｍｍｏｌ）及び１，４ジオキサ−スピロ〔４，５〕デカ−８−イルアミン（調製は国際公開公報第９９／０１４５２号を参照）２．８ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌し、水で希釈し、撹拌し、濾過し、乾燥し、ケタール中間体３．７ｇを黄色の固体として得た。
【０１８５】
工程２
酢酸８０％水溶液４０ｍＬ中のケタール３．８ｇ（８．９ｍｍｏｌ）溶液を、６５℃で４時間撹拌し、冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機画分を飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（勾配溶離：２０〜３０％　アセトン／ヘキサン）、２．４ｇを白色の固体として得た（質量分析：ＭＨ^＋＝３８３）。
【０１８６】
実施例４
【０１８７】
【化３０】

【０１８８】
トルエン１５ｍＬ中の、化合物３　０．４ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）、１，３−プロパンジオール０．２３ｍＬ（３．２ｍｍｏｌ）及びｐＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ　０．２５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを通して還流で加熱した。１６時間後、反応を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（勾配溶離：２〜３％　アセトン／ヘキサン）、０．３ｇを白色の固体として得た（質量分析：ＭＨ^＋＝４４１、融点１９６．１〜１９６．５℃）。
【０１８９】
実施例５
【０１９０】
【化３１】

【０１９１】
トルエン１０ｍＬ中の、化合物３　０．３ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリス−ヒドロキシメチル−エタノール０．２９ｇ（２．４ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ　０．１９ｇ（１ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流し、室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチルで溶出）、生成物をＨＣｌ／エチルエーテルでＨＣｌ塩に転換し、０．２ｇを白色の固体として得た（質量分析：Ｍ^＋＝４８５、融点１８０．３〜１８１．２）。
【０１９２】
実施例６
【０１９３】
【化３２】

【０１９４】
トルエン５ｍＬ中の、化合物３　０．１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール０．０９ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ　０．０６５ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流し、室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチルで溶出）、生成物をＨＣｌ／エチルエーテルでＨＣｌ塩に転換し、０．０８ｇを白色の固体として得た（質量分析：Ｍ^＋＝４７１、融点１４６〜１５０）。
【０１９５】
実施例７
【０１９６】
【化３３】

【０１９７】
ピリジン５ｍＬ中の、化合物３　０．２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン０．１６ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で加熱した。２時間後、反応を室温に冷却し、水に注ぎ入れた。生成物を濾過し、水洗し、乾燥し、白色の固体０．２１ｇを得た（質量分析：ＭＨ^＋＝３９８、融点＞３００℃）。
【０１９８】
実施例８
【０１９９】
【化３４】

【０２００】
５０％エタノール水溶液１０ｍＬ中の、化合物３　０．２６ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ　０．０７７ｇ（１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム０．２３ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、加熱して還流した。１５分後、反応を冷却し、生成物を濾過によって単離した。生成物をメチルアルコール中に懸濁し、過剰のＨＣｌ／エチルエーテルを加えた。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をエチルエーテルとともに撹拌し、濾過し、乾燥し、生成物０．２４ｇを白色の固体として得た（質量分析：ＭＨ^＋＝４５３、融点＞３００）。
【０２０１】
実施例９
【０２０２】
【化３５】

【０２０３】
工程１
ＮＭＰ　５ｍＬ中の、スルホン（２）　０．１ｇ（０．３ｍｍｏｌ）、１，４ジオキサ−スピロ〔４，５〕デカ−８−イルアミン（調製については国際公開公報第９９／０１４５２号を参照）０．９４ｇ（０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（勾配溶離：４０〜８０％　酢酸エチル／ヘキサン）、ケタール中間体０．１ｇを白色の固体として得た（質量分析：ＭＨ^＋＝４１３）。
【０２０４】
工程２
８０％酢酸水溶液４０ｍＬ中のケタール２．３５ｇ（５．７ｍｍｏｌ）溶液を６５℃で３時間撹拌し、冷却し、水に注ぎ入れ、濾過し、乾燥し、ケトン０．８ｇ（質量分析：ＭＨ^＋＝３６９）を黄色の固体として得た。試料を、ＨＣｌ／エチルエーテルでＨＣｌ塩に転換した（質量分析：ＭＨ^＋＝３６９、融点２６５．５〜２６９．９℃）。
【０２０５】
実施例１０
【０２０６】
【化３６】

【０２０７】
トルエン３０ｍＬ中の、化合物９　０．２ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタノール０．２ｇ（１．７ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ　０．１３ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流し、室温に冷却し、濾過した。白色の固体生成物をｐ−トルエンスルホン酸塩（０．１９ｇ）として単離した（質量分析：ＭＨ^＋＝４７０、融点２２３〜２２６．５℃）。
【０２０８】
実施例１１
【０２０９】
【化３７】

【０２１０】
１−メチル−２−ピロリジノン３ｍＬ中のスルホン（２）（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）溶液に、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．５４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、冷却し、沈殿物が形成されはじめるまで酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水及び酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、標題化合物０．４０ｇ（７８％）を薄黄色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝３７１、融点１９１．１〜１９４．３℃）。遊離塩基を酢酸エチルにとり、ＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ　１Ｍ溶液で処理し、２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール（１１）のヒドロクロリド塩を、融点２６３．２〜２６４．０℃の白色の粉末として形成した。。
【０２１１】
実施例１２
【０２１２】
【化３８】

【０２１３】
１−メチル−２−ピロリジノン１５ｍＬ中のスルホン（２）（１．２７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）溶液に、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（３．７５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１．５時間撹拌し、冷却し、酢酸エチル８０ｍＬで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、酢酸エチル及びメタノールで数回洗浄した。固体を乾燥し、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール１．３１ｇ（９４％）をオフホワイト色の粉末として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝３７０）。遊離塩基を酢酸エチル中にとり、ＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ　１Ｍ溶液で処理し、標題化合物のジヒドロクロリド塩を、融点＞３００℃の白色の粉末として形成した。
【０２１４】
実施例１３
【０２１５】
【化３９】

【０２１６】
１−メチル−２−ピロリジノン１０ｍＬ中のスルホン（１）（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液に、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（１．０５ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２０分間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。少量の沈殿物が形成され、その懸濁液を濾過した。水を有機層に加え、酢酸エチル６０ｍＬで３回抽出した。合せた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、黄色の液体を得た。カラムクロマトグラフィー（５０：５０、メタノール／塩化メチレン）により精製し、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン０．２５ｇ（６２％）を黄色の泡状物として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝３８４、融点１９０．３〜１９１．４℃）。遊離塩基を酢酸エチル中にとり、ＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ　１Ｍ溶液で処理し、標題化合物のジヒドロクロリド塩を、融点２２４．０〜２２８．５℃の白色の粉末として形成した。
【０２１７】
実施例１４
【０２１８】
【化４０】

【０２１９】
塩化メチレン１０ｍＬ中のアミン１３（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）及び無水メタンスルホン酸（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：９７、メタノール／塩化メチレン）により精製し、２−（トランス−４−メタンスルホニルアミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン７８ｍｇ（９３％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝４６２、融点２６０．９〜２６１．１℃）。遊離塩基を酢酸エチル中にとり、ＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ　１Ｍ溶液で処理し、標題化合物のヒドロクロリド塩を、融点２５０．８〜２５２．２℃の白色の粉末として形成した。
【０２２０】
実施例１５
【０２２１】
【化４１】

【０２２２】
塩化メチレン１５ｍＬ中のアミン１３（１１６ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及びジメチルスルファモイルクロリド（０．０７５ｍＬ、０．６９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間還流した。ジメチルスルファモイルクロリド０．０７５ｍＬ（０．６９６ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を更に１６時間還流し、冷却し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３：９７、メタノール／塩化メチレン）により精製し、２−（トランス−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルアミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン９０ｍｇ（６１％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝４９１、融点２２６．５〜２２９．０℃）。遊離塩基を塩化メチレン中に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ　１Ｍ溶液で処理し、標題化合物のヒドロクロリド塩を、融点１６０．０〜１６８．０℃の淡黄色粉末として形成した。
【０２２３】
実施例１６
この実施例では、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールから出発した、２−（トランス−４−メタンスルホニルアミド−シクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンの合成を例示する。
【０２２４】
【化４２】

【０２２５】
脱水１−メチル−２−ピロリジノン１８ｍＬ中のスルホン（２）（１．８４ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（０．３１ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を加えた。反応混合物を気体の発生がおさまるまで１０分間撹拌し、次に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．１０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって滴加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、その後、乾燥１−メチル−２−ピロリジノン２０ｍＬ中のトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（６．２４ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）溶液を、反応混合物に加えた。得られた反応混合物を３０分間撹拌し、水６０ｍＬに注ぎ入れた。得られた濁った混合物を、酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出した。合せた有機層を食塩水１５０ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、褐色の粗液体を得た。カラムクロマトグラフィー（５〜５０：９５〜５０、メタノール／塩化メチレン）により精製し、生成物１６Ａ　１．６６ｇ（６１％）を黄色の泡状物として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝５００、融点９６．５〜１０５．０℃）。
【０２２６】
【化４３】

【０２２７】
塩化メチレン２０ｍＬ中のアミン１６Ａ（０．４６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及び無水メタンスルホン酸（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１９時間撹拌し、次に真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：９７、メタノール／塩化メチレン）により精製し、生成物１６Ｂ　０．３４ｇ（６５％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝５７８、融点２３１〜２３２．５℃）。
【０２２８】
【化４４】

【０２２９】
ＳＥＭ保護されたピリドン１６Ｂ（３２０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬ中に懸濁し、１０％塩酸１０ｍＬで処理した。反応混合物を２６時間還流し、冷却し、次に沈殿物が形成されはじめるまで真空で濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、次に乾燥し、白色の固体を得た。母液を再濃縮することよってもう一度固体を得て、それを濾過し、２−（トランス−４−メタンスルホニルアミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（１６）の塩酸塩を合計２２１ｍｇ（８５％）の白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝４４８、融点＞３００℃）。
【０２３０】
実施例１７
【０２３１】
この実施例では、ＳＥＭ保護されたピリドンから出発した、２−（トランス−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン）の合成を例示する。
【０２３２】
【化４５】

【０２３３】
塩化メチレン２０ｍＬ中のアミン１６Ａ（４４８ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びジメチルスルファモイルクロリド（０．２２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１７時間還流し、冷却した反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３：９７、メタノール／塩化メチレン）により精製し、生成物１７Ａ　２９０ｍｇ（５４％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝６０７、融点１０４．３〜１１４．４℃）。
【０２３４】
【化４６】

【０２３５】
ＳＥＭ保護された化合物１７Ａ（２７０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬ中に懸濁し、１０％塩酸２０ｍＬで処理した。反応混合物を２日間還流し、冷却し、次に沈殿物が形成されはじめるまで真空で濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、次に乾燥し、２−（トランス−４−ジメチルスルホニルアミドシクロヘキシル−アミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（１７）の塩酸塩２０５ｍｇ（９０％）を白色の固体として得た（質量分析：　Ｍ＋Ｈ^＋＝４７７、融点２６２．２〜２６２．５℃）。
【０２３６】
実施例１８
【０２３７】
【化４７】

【０２３８】
化合物１１（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び９６％ギ酸（３ｍＬ）の混合物を、６０℃で３時間撹拌し、次に２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルで粉砕し、濾過し、乾燥し、６−（２−クロロフェニル）−２−（４−トランス−ホルミルオキシ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン３２０ｍｇを得た（質量分析：ＭＨ^＋＝３９９、融点＞３００℃）。
【０２３９】
実施例１９
【０２４０】
【化４８】

【０２４１】
塩化メチレン（３ｍＬ）中の、化合物１１（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．２３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を３日間還流した。反応を濾過し、沈殿物を、９７：３　ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製した生成物１５８ｍｇを得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、２．０当量）を加えて塩を得て、それを濾過し、乾燥し、６−（２−クロロフェニル）−２−（４−トランス−アセチルオキシ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（１９）１５５ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ^＋＝４１３、融点＞３００℃）。
【０２４２】
実施例２０
【０２４３】
【化４９】

【０２４４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、化合物１１（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（６．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液　を、氷浴中で冷却し、ジメチルピロ炭酸塩（０．７ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応を濾過し、沈殿物を、９８：２　ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製した生成物３３ｍｇを得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、２．０当量）を加えて塩を得て、それを濾過し、乾燥し、６−（２−クロロフェニル）−２−（４−トランス−メトキシカルボニルオキシ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（２０）３４ｍｇを得た（質量分析：ＭＨ^＋＝４２９）。
【０２４５】
実施例２１
【０２４６】
【化５０】

【０２４７】
塩化メチレン（５ｍＬ）中の化合物１１（３０８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴中で冷却し、クロロスルホニルイソシアナート（０．０８ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次に水（０．５ｍＬ）で処理した。二相性混合物を８時間撹拌し、濾過し、沈殿物を、９７：３　ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物１０８ｍｇを得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、２．０当量）を加え、塩を得て、それを濾過し、乾燥させ、６−（２−クロロフェニル）−２−（４−カルバモイルオキシシクロ−ヘキシルアミノ）−８−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（２１）９４ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝４１４、融点２９１．０〜２９３．５℃）。
【０２４８】
実施例２２
【０２４９】
【化５１】

【０２５０】
塩化メチレン（５ｍＬ）中の化合物３８（実施例３８を参照）（１９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴中で冷却し、クロロスルホニルイソシアナート（０．０５ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次に水（０．５ｍＬ）で処理した。二相性混合物を８時間撹拌し、濾過し、沈殿物を、９７：３　ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製した生成物１０８ｍｇを得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、２．０当量）を加えることにより、塩を得て、それを濾過し、乾燥し、生成物２２ ９４ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝４２８、融点２３４．７〜２３５．４℃）。
【０２５１】
実施例２３
【０２５２】
【化５２】

【０２５３】
スルホン（２）（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ（６８６ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）と合わせた。混合物を１００℃に３時間加熱し、次に室温に冷却した。メタノール（３ｍＬ）を加えた。懸濁液を１０分間撹拌し、濾過し、沈殿物を徹底的にメタノールで洗浄し、乾燥し、酢酸エチル中で懸濁させた。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、２．０当量）を加えることにより、塩を得て、それを濾過し、乾燥し、生成物２３　２３５ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝３７１、融点２９０〜２９３℃）。
【０２５４】
実施例２４
【０２５５】
【化５３】

【０２５６】
スルホン（２）（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、４−アミノメチル−シクロヘキサノール（６３０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）と合わせた。混合物を９５℃に３時間加熱し、次に室温に冷却した。混合物を、９６：４　ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、濃縮し、酢酸エチル中に懸濁した固体を得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、２．０当量）を加えることにより、塩を得て、それを濾過し、乾燥し、生成物２４　８５ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝３８５、融点２０５〜２１３℃）。
【０２５７】
実施例２５
【０２５８】
【化５４】

【０２５９】
スルホン（１）（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、４−アミノメチル−シクロヘキサノール（６３０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）と合わせた。混合物を３時間かけて９５℃に加熱し、続いて室温に冷却した。混合物を、９６：４　ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、濃縮し、酢酸エチル中に懸濁した固体を得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、２．０当量）を加えることにより、塩を得て、それを濾過し、乾燥し、生成物２５　７９ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝３９９、融点１４８〜１５１．５℃）。
【０２６０】
実施例２６
【０２６１】
【化５５】

【０２６２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、化合物３８（３５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（５５．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴中で冷却し、ジメチルピロ炭酸塩（０．３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、濾過した沈殿物を、９９：１　ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製した生成物２０５ｍｇを得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、２．０当量）を加えることにより、塩を得て、それを濾過し、乾燥し、生成物２６　２００ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝４４３：融点２１３．９〜２１４．４℃）。
【０２６３】
実施例２７
【０２６４】
【化５６】

【０２６５】
塩化メチレン１０ｍＬ中の化合物３８（０．３６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、ピリジン（０．６０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．５８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を順番に加えた。得られた混合物を室温で３日間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰色の固体２５０ｍｇを純粋な生成物として得た。（質量分析：ＭＨ^＋＝４２７、融点２００．９〜２０１．２℃）。
【０２６６】
実施例２８
【０２６７】
【化５７】

【０２６８】
ギ酸６ｍＬ中の化合物３８（０．３４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）溶液を、６０℃で３日間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた泡状物をヘキサンで希釈し、濃縮し、固体を得た。カラムクロマトグラフィーを用いた精製により、生成物２８　３４０ｍｇを粉状の、茶色の固体として得た。（質量分析：ＭＨ^＋＝４１３、融点１９６．１〜１９６．６℃）。
【０２６９】
実施例２９
【０２７０】
【化５８】

【０２７１】
１，４ジオキサ−スピロ〔４，５〕デカ−８−イルアミン（調製については国際公開公報第９９／０１４５２号を参照）（０．１５７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）及びスルホン（１）（０．３５０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜３％　メタノール／ジクロロメタン）により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。濃縮物の一部（０．１００ｇ）をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物２９のヒドロクロリド塩０．０７０ｇを得た（Ｍ^＋＝４２７）。
【０２７２】
ＴＨＦ　５ｍＬ中の残った遊離塩基（０．１６７ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）に、２Ｎ塩酸水溶液（１ｍＬ）を加えた。６時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３０％　アセトン／ヘキサン）により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。生成物をメタノール中に溶解し、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、ヒドロクロリド塩化合物０．１０２ｇを得た（Ｍ^＋＝３８２）。
【０２７３】
実施例３０
【０２７４】
【化５９】

【０２７５】
４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（１．０ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）中のスルホン（１）（０．５００ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）溶液を、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３０％　アセトン／ヘキサン）により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。
【０２７６】
精製したカルバミン酸エチル（０．６１７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウムのエタノール性熱溶液（６．５８ｇ、１１７ｍｍｏｌ；３７ｍＬ　ＥｔＯＨ）に加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、次に氷浴中で冷やし、クエン酸水溶液（６．６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ；３７ｍＬ　Ｈ_２Ｏ）で急冷した。得られた溶液を真空で濃縮し、濃い水溶液を得て、それを酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％　メタノール／ジクロロメタン）により精製した。生成物を含んでいるカラム画分を合わせ、真空で濃縮し、３０Ｂを得た。
【０２７７】
ピペリジン生成物の一部をメタノール中に溶解し、１Ｎ　ＨＣｌ／エーテル１当量で処理した。溶液を真空で濃縮した。乾燥残渣をエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、化合物３０Ｂのヒドロクロリド塩を得た（融点＞３００．０℃）。
【０２７８】
ＤＭＦ　２ｍＬ中の、化合物３０Ｂ（０．１００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）及びブロモアセトアミド（０．１００ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）溶液を、数時間にわたって１２０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー〔３〜５、１０％（１：９　水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮し、メタノール中に溶解し、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．０当量）で処理した。溶液を濃縮し、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３０Ａのヒドロクロリド塩０．１１７ｇを得た（融点７６．３〜１３６．５；Ｍ＋．４２７）。
【０２７９】
実施例３１
【０２８０】
【化６０】

【０２８１】
ＤＭＦ　１ｍＬ中の、化合物３０Ｂ（０．１００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（０．０９１ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．１１４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌した。混合物を、次にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー〔２〜５％（１：９　水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮し、所望の生成物０．０８６ｇを得た。この遊離塩基の一部（０．０１６ｇ）をメタノール中に溶解し、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．０当量）で処理した。溶液を濃縮し、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３１のヒドロクロリド塩０．０１２ｇを得た（融点２２８．３〜２２８．９；Ｍ＋．４０９）。
【０２８２】
実施例３２
【０２８３】
【化６１】

【０２８４】
ＤＭＦ １ｍＬ中の、化合物３０Ｂ（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びメチルブロモ酢酸（０．０３０ｍＬ、０．３１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌した。混合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％　メタノール／ジクロロメタン＋１％水酸化アンモニウム）により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。残渣をメタノール中に溶解し、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．０当量）で処理した。混合物を濃縮し、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３２のヒドロクロリド塩０．０１３ｇを得た（融点１５０〜１６８；Ｍ＋．４４２）。
【０２８５】
実施例３３
【０２８６】
【化６２】

【０２８７】
化合物３０Ｂ（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、トリメチルシリルイソシアナート（０．０２１ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにＴＨＦ　１ｍＬ中にとり、室温で３時間撹拌し、次に真空蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー〔１０％（１：９　水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３３のヒドロクロリド塩０．０５７ｇを得た（融点１９２．０〜２０２．０；Ｍ＋．４１３）。
【０２８８】
実施例３４
【０２８９】
【化６３】

【０２９０】
イミダゾール（０．２８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．４３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．６３ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）と合わせ、そこへクロロトリメチルシラン（０．６３ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を滴加した。スラリーを室温で２０分間撹拌し、その後、乾燥粉末状の化合物３０Ｂ（０．５０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間撹拌し、次に水に注ぎ入れ、ジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（２〜３％　メタノール／ジクロロメタン）、生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３４のヒドロクロリド塩０．２５９ｇを得た（融点１０５．０〜１１５．０℃、Ｍ＋．４２７）。
【０２９１】
実施例３５
【０２９２】
【化６４】

【０２９３】
カルバミン酸エチルを、対応するベンジルスルホンからすでに記述される方法で製造し、ピペリジン中間体３５Ａ（融点＞３００．０）に、ヨウ化トリメチルシランで開裂した。
【０２９４】
化合物の３５Ａの遊離塩基の一部（０．０３０ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、ブロモアセトニトリル（０．００９ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０１５ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ　１ｍＬ中にとり、室温で３時間撹拌し、次にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー〔１〜１０％（１：９　水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３５Ｂのヒドロクロリド塩０．００６ｇを得た（Ｍ＋．３９５）。
【０２９５】
実施例３６
【０２９６】
【化６５】

【０２９７】
化合物３５Ａの遊離塩基の一部（０．０５０ｇ、０．１４１のｍｍｏｌ）を、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０２６ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ　１ｍＬ中にとり、６０℃で３時間、そして１２０℃で２時間撹拌し、次にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー〔３〜２０％（１：９　水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３６のヒドロクロリド塩０．００６ｇを得た（融点１０３．０〜１２０．０℃）。
【０２９８】
実施例３７
【０２９９】
【化６６】

【０３００】
化合物１１を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９５ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．１１ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）とともにテトラヒドロフラン５ｍＬ中に取った。室温で４時撹拌した後、反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（１〜３％　メタノール／ジクロロメタン；２５〜３５％　アセトン／ヘキサン）により精製し、上に示した２つの生成物（すなわち、化合物３７Ａ及び３７Ｂ）を得た。これらを、それぞれメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテル（濾過する）で洗浄し、乾燥し、ビス−メチル化された生成物（化合物３７Ａ）（融点１８２．３〜１８３．１℃）０．１５７ｇ及びモノメチル化された生成物（化合物３７Ｂ）（融点２１８．２〜２１８．５℃）０．０６９ｇを得た。
【０３０１】
実施例３８
【０３０２】
【化６７】

【０３０３】
スルフィド１ａ（３１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．３ｍＬ）中に溶解し、この溶液にトランス４−アミノシクロヘキサノール（５７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１２０℃で１２時間加熱した。反応を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、２回水洗し、真空で濃縮した。残渣を、１０：９０　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むカラム画分を合わせ、濃縮し、泡状物を得た。泡状物をＭｅＯＨ中に懸濁させ、続いて塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．０当量）を加えることにより、化合物３８の塩を得た。溶剤を蒸発させた。得られた固体を、Ｅｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨ混合物で希釈し、濾過し、乾燥した。収量２８２ｍｇ。融点１６３．４〜１７１．１℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８５。
【０３０４】
実施例３９
【０３０５】
【化６８】

【０３０６】
スルホン（１）（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール（３４５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（０．３ｍＬ）と合わせ、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、２回水洗し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。残渣を、１０：９０　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を含む画分を合わせ、真空蒸発させ、所望の生成物を泡状物として得た。残渣をＭｅＯＨ中に懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１当量）を加え、２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏの混合物とともに１時間撹拌し、濾過し、生成物３９を白色の固体として得た。収量２６３ｍｇ。融点２１３．７〜２１４．６℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８５）。
【０３０７】
実施例４０
【０３０８】
【化６９】

【０３０９】
スルホン（１）（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１−アミノ−１−シクロヘキサンメタノール（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（０．３ｍＬ）と合わせ、１２０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ^４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、１０：９０　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を泡状物として得た。泡状物をＭｅＯＨ中に懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ　Ｅｔ_２Ｏ、１．０当量）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、真空で蒸発させ、ＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏの混合物とともに２時間撹拌し、濾過し、乾燥し、生成物４０を白色の固体として得た。収量２４２ｍｇ。融点１８５〜１８８．６℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３９９。
【０３１０】
実施例４１
【０３１１】
【化７０】

【０３１２】
スルホン（１）（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をシス／トランスアミノシクヘキサンカルボン酸エチル（５２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と合わせ、１００℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、６５：３５のヘキサン／アセトンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、泡状物を得た。残渣をＭｅＯＨ中に懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．０当量）溶液を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、溶液を蒸発させた。得られた残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏの混合物とともに１時間撹拌し、濾過し、生成物４１を白色の固体として得た。収量４１４ｍｇ。融点１９２．１〜１９８．３℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４１。
【０３１３】
実施例４２
【０３１４】
【化７１】

【０３１５】
ＥｔＯＨ中の化合物４１（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）溶液に、濃縮した塩酸水溶液（３．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２４時間還流し、塩酸（１．０ｍＬ）を追加し、溶液を更に２４時間還流した。反応混合物を減圧下で乾固状態に蒸発させ、高真空下で乾燥し、化合物４２のヒドロクロリド塩を白色の固体として得た。収量２２５ｍｇ。融点：２６３．６〜２６４．２℃。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４１３。
【０３１６】
実施例４３
【０３１７】
【化７２】

【０３１８】
スルホン（１）（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、４−アミノシクロヘキシルメタノール（１：１　シス／トランス）（Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ： ９６； １９６３； ２３７７−２３８６）（４００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（０．４ｍＬ）と合わせ、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、５回水洗し、ＭｇＳＯ^４上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を油状物として得た。残渣を、７０：３０　ヘキサン／アセトンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮し、生成物を泡状物として得た。この物質をＭｅＯＨ中に懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１当量）で酸性化し、室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏの混合物とともに２時間撹拌し、濾過し、乾燥し、化合物４３のヒドロクロリド塩を白色の固体として得た。収量３３５ｍｇ。融点１５３．６〜１５７℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３９９。
【０３１９】
実施例４４
【０３２０】
【化７３】

【０３２１】
工程１
ＮＭＰ（３５ｍＬ）中の化合物１１（３．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、水（１５０〜２００ｍＬ）に加えた。混合物を１時間撹拌し、濾過し、化合物４４Ａを白色の固体として得た。収量３．７１。融点２８９．９〜２９１．４℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８５。
【０３２２】
工程２：アルキル化
【０３２３】
【化７４】

【０３２４】
ＮＭＰ中のシリル保護されたアルコール４４Ａ（４８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）懸濁液に、水素化ナトリウム〔４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ（油中６０％分散）〕を加えた。反応混合物を２５分間撹拌し、その後、２−（ヨードエトキシ）トリ−イソプロピルシラン（３２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、５回水洗し、ＭｇＳＯ^４上で乾燥させ、濃縮し、シリル保護された中間体４４Ｂを油状物として得た。残渣を、２５：７５のアセトン／ヘキサンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物４４Ｂを油状物として得た。収量６５０ｍｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６８５。
【０３２５】
工程３：脱保護
【０３２６】
【化７５】

【０３２７】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物４４Ｂ（６５０ｍｇ、０．９４のｍｍｏｌ）溶液にテトラブチルフッ化アンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１当量）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ^４上で乾燥させ、濃縮し、生成物を油状物として得た。残渣を、９０：１０のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物４４を油状物として得た。これをＭｅＯＨ中に懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１当量）で酸性化し、２０分間撹拌し、濃縮し、Ｅｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨの混合物で再び希釈し、２時間撹拌した。溶液を濾過し、化合物４４のヒドロクロリド塩を白色の固体として得た。収量２７０ｍｇ。融点２１０．５〜２１２．０℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４１５。
【０３２８】
実施例４５
【０３２９】
【化７６】

【０３３０】
工程１：アルキル化
ＮＭＰ中のシリル保護されたアルコール４４Ａ（４８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、油中６０％分散）を加えた。反応混合物を室温で２５分間撹拌した。この溶液にヨードアセトニトリル（０．１６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、５回水洗し、ＭｇＳＯ^４上で乾燥させ、濃縮し、油状物を得た。この残渣を、２５：７５のアセトン／ヘキサンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色の固体として得た。収量４８０ｍｇ。融点１９３〜１９５．８℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２４。
【０３３１】
工程２：脱保護
ＴＨＦ中の、上記工程１からの生成物（４８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルフッ化アンモニウム（１．０Ｍ／ＴＨＦ、１．１当量）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ^４上で乾燥させ、濃縮し、生成物を油状物として得た。残渣を、９０：１０　ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物４５を白色の固体として得た。収量２６０ｍｇ。融点２４５．８〜２４６．８℃、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４１０．
【０３３２】
ＭｅＯＨ中の生成物４５の懸濁液に、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１当量）溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。残渣を、Ｅｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨの混合物中で２時間撹拌し、濾過し、化合物４５のヒドロクロリド塩を白色の固体として得た。収量２５５ｍｇ。融点２３２．１〜２３３．４℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４１０。
【０３３３】
実施例４６
【０３３４】
【化７７】

【０３３５】
工程１：アルキル化
ＮＭＰ中の、シリル保護されたアルコール４４Ａ（４８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）懸濁液に、水素化ナトリウム（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、油中６０％分散）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、この反応混合物にベンジルブロミド（０．１２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌し、その後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、５回水洗し、ＭｇＳＯ^４上で乾燥させ、濃縮し、２５：７５のアセトン／ヘキサンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色の固体として得た。収量５０２ｍｇ。融点１８８．８〜１９１．０℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５７５。
【０３３６】
工程２：脱保護
ＴＨＦ中の、上記工程１からの物質（４８０ｍｇ、０．８４のｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルフッ化アンモニウム（１．０Ｍ／ＴＨＦ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ^４上で乾燥させ、濃縮して１０：９０　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物４６を白色の固体として得た。収量３２０ｍｇ。融点１１９〜１３１℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６１。
【０３３７】
ＭｅＯＨ中の、上記からの物質の溶液に、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１当量）を加えた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、濃縮し、泡状物を得た。泡状物をＥｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨの混合物中に溶解し、２時間撹拌し、濾過し、化合物４６のヒドロクロリド塩を白色の固体として得た。収量３０５ｍｇ。融点２０２〜２０６℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６１。
【０３３８】
実施例４７
【０３３９】
【化７８】

【０３４０】
工程１：アルキル化
ＮＭＰ中のシリル保護されたアルコール４４Ａ懸濁液に、水素化ナトリウム〔４４ｍｇ、１．１当量（油中６０％分散）〕を加えた。得られた溶液を室温で２５分間撹拌した。この溶液にブロモ酢酸メチル（０．０９５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、５回水洗し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、２５：７５　アセトン／ヘキサンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色の固体として得た。収量４８０ｍｇ。融点１８２〜１８７℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５７。
【０３４１】
工程２：脱保護
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の、上記工程１からの物質（４８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ／ＴＨＦ、１当量）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、生成物４７を泡状物として得た。収量２２５ｍｇ。融点１１８〜１３０℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４３。
【０３４２】
実施例４８
【０３４３】
【化７９】

【０３４４】
ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の化合物４７（２１０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液（１．０　Ｎ　ＮａＯＨ　０．４７７ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を、室温で５日間撹拌し、蒸発させて乾燥した。残渣をＥｔ_２Ｏで希釈し、２時間撹拌し、濾過し、乾燥し、生成物４８を薄黄色の固体として得た。収量２０５ｍｇ。融点２６０〜２６５℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２９。
【０３４５】
実施例４９
【０３４６】
【化８０】

【０３４７】
Ｎ−メチルピロリジノン３ｍＬ中の４−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．４１７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、６０％水素化ナトリウム（１０７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。スルホン（１）（１８９ｍｇ）を次に加え、得られた混合物を１３０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に加えた。得られた固体を濾過し、水、酢酸エチル及びメタノールで続けて洗浄し、真空で乾燥させ、生成物４９（１９０ｍｇ）を得た。融点＞３００℃；　ｍｓ４５７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３４８】
実施例５０
６−（２−クロロフェニル）−２−（Ｎ−２−シアノエチルピペリジル−４−アミノ）−ピリド〔２，３−ｄ〕−ピリミジン−７−オール
【０３４９】
工程１：４−トリフルオロアセトアミド−１−ベンジルピペリジンの調製
【０３５０】
【化８１】

【０３５１】
ジクロロメタン１３０ｍＬ中の、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン２５ｇ（１３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１５．３６ｇ（１５２ｍｍｏｌ）の冷却溶液（５℃）に、無水トリフルオロ酢酸２８ｇ（１８．８ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を、３０〜４５分にわたって、反応温度を５〜１０℃に維持する速度で滴加した。添加終了後、反応混合物を更に１５分間撹拌した。溶媒及び揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル１００ｍＬ中に溶解し、次にヘキサン１００ｍＬで希釈した。溶液をシリカゲルのケーキ（５０ｇ）で濾過し、ヘキサン中の５０％酢酸エチル　１リットルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、所望の４−トリフルオロアセトアミド−１−ベンジルピペリジン３７ｇ（定量収率）を得た（薄黄色の固体）。
【０３５２】
工程２：４−トリフルオロアセトアミドピペリジンの調製
【０３５３】
【化８２】

【０３５４】
５００ｍＬ容量の三つ口丸底フラスコを、窒素下で、１０％炭素上のパラジウム４ｇ及びメタノール１００ｍＬで充填した。懸濁液を５℃に冷却し、ギ酸アンモニウム１０ｇを、一度に加えた（ガスの発生が観察された）。メタノール１００ｍＬ中の４−トリフルオロアセトアミド−１−ベンジルピペリジン１０ｇ（３５ｍｍｏｌ）溶液を、次に徐々に滴加した。得られた反応混合物を２．５時間還流し、次に室温で一晩還流した。触媒を窒素のガスシール下でセライトを通すことにより濾過して除去し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物の薄黄色の固体６．９ｇ（定量収率）を得た。
【０３５５】
工程３：Ｎ−（２−シアノエチル）−４−アミノピペリジンの調製
【０３５６】
【化８３】

【０３５７】
ＴＨＦ１０ｍＬ中の、４−トリフルオロアセトアミドピペリジン３ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３ｇ（４．２５ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）及びアクリロニトリル３ｍＬ（４５．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１７時間撹拌した。溶媒及び揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノール２０ｍＬ及び３０％ＮＨ_４ＯＨ　４ｍＬの中に溶解し、溶液を５時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、最初にジクロロメタン５００ｍＬで溶出し、次に０．５％メタノール／ジクロロメタン５００ｍＬで溶出し、続いて９：１：０．１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム１０００ｍＬを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（２−シアノエチル）−４−アミノピペリジン０．７ｇ（収率３０％）を得た。
【０３５８】
工程４：６−（２−クロロフェニル）−２−（Ｎ−２−シアノエチルピペリジル−４−アミノ）−ピリド〔２，３−ｄ〕−ピリミジン−７−オールの調製
【０３５９】
【化８４】

【０３６０】
ＮＭＰ０．５ｍＬ中の、スルホン（２）、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール０．２ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−シアノエチル）−４−アミノピペリジン０．１８ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃の油浴中で２．５時間加熱し、冷却し、ジクロロメタン５ｍＬで希釈した。溶液を、ジクロロメタン２００ｍＬを用いたシリカゲル４０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製してＮＭＰを溶出し、続いて５％メタノール／ジクロロメタンを用いて生成物を溶出した。画分を含む生成物を合わせ、濃縮した。エーテルを生成物に加え、粉砕後、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、所望の生成物１６５ｍｇ（収率７０％）を得た。この固体の約５０ｍｇをジクロロメタン３ｍＬ中に溶解した。１Ｍ　ＨＣｌ／エーテル溶液１ｍＬを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、化合物５０　５４ｍｇを得た（質量分析：ＭＨ^＋＝４０８、融点２１７．５〜２１９．５℃）。
【０３６１】
実施例５１
【０３６２】
【化８５】

【０３６３】
ＮＭＰ２ｍＬ中の、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール２ｇ（５．８ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル１．９７ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃の油浴中で１．５時間加熱した。懸濁液はすぐに透明な褐色溶液に変化した。混合物を水１５０ｍＬ及び酢酸エチル１５０ｍＬに分液した。水層を、再度酢酸エチル１５０ｍＬで抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を水１５０ｍＬで２回洗浄し、次に食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。エーテル中で粉砕し、減圧下で溶媒を除去することにより、化合物５１　２．５ｇ（定量収率）を単離した。この物質の約０．１３ｇを酢酸エチル１．５ｍＬ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ　ＨＣｌ　１ｍＬを加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、エーテルで希釈し、濾過し、エーテルで洗浄し、化合物５１の塩酸塩０．１２ｇを得た。（質量分析：Ｍ^＋＝４４１．９、融点１９０〜１９１℃）。
【０３６４】
実施例５２
【０３６５】
【化８６】

【０３６６】
６−（２−クロロフェニル）−２−（ピペリジル−４−アミノ）−ピリド〔　２、３−ｄ〕ピリミジン−７−オール０．３ｇ（０．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール０．３ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２２ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ　１．５ｍＬ及びトルエン１０ｍＬの混合物を、１００℃の油浴中で２．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル７５ｍＬ及び水１００ｍＬで希釈した。層を分離し、水層を再び酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、次に食塩水で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を少量のメタノールに溶解し、８．５：１．５：０．２酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウムを用いたシリカゲル４０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体（収率３５％）０．１１５ｇを得た。これをＥｔＯＡｃ　２ｍＬ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ　ＨＣｌ　２ｍＬを加えた。懸濁液を室温で３０分間撹拌した。濾過し、乾燥し、化合物５２　０．１３ｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝４１４、融点２６５．９〜２６６．６℃）。
【０３６７】
実施例５３
【０３６８】
【化８７】

【０３６９】
ＴＨＦ　５ｍＬ中の、６−（２−クロロフェニル）−２−（ピペリジル−４−アミノ）−ピリド〔２、３−ｄ〕ピリミジン−７−オール０．２ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、メチルビニルスルホン０．１１ｇ（１．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．５ｍＬの混合物を、室温で１７時間撹拌した。トリエチルアミン及びＴＨＦを減圧下で蒸発させた。残渣を、水７５ｍＬ及び酢酸エチル１００ｍＬに分液した。層を分離した後、水層を再び酢酸エチル７５ｍＬで抽出した。合わせた有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、９０：１０：５ジクロロメタン／酢酸エチル／水酸化アンモニウムを用いたシリカゲル４０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収した生成物を酢酸エチル１．５ｍＬ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ　ＨＣｌ　２ｍＬを加えた。懸濁液を１時間撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄し、化合物５３のヒドロクロリド塩（ＨＣｌ塩）１６５ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ^＋＝４７６、融点２０４．６〜２０５．６℃）。
【０３７０】
実施例５４
【０３７１】
【化８８】

【０３７２】
４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン５４Ａの調製
【０３７３】
【化８９】

【０３７４】
アセトン（８０ｍＬ）中の、４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノピペリジン（市販されている）（５ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホナート（７．０３ｇ、１当量）及び炭酸カリウム（４．１ｇ、１．２当量）の溶液を、還流下１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で４０℃で除去し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を残渣に加えた。有機層を分離し、水（１×１５０ｍＬ）及び食塩水（１×２００ｍＬ）で続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、暗色の固体を得た。ヘキサン中の１５％酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製することによって、４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン（４．４５ｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。融点９９．２〜９９．８℃。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８３。このアミンを、次にジオキサン（８０ｍＬ）中にとり、ＨＣｌガスを溶液に１０分間バブリングした（ほぼ直ちに沈殿物が形成された）。反応器に堅く蓋をして１．５時間撹拌し、濃縮し、白色の粉末を得た。このＨＣｌ塩を、メタノール溶液中の０．５Ｍナトリウムメトキシド４２ｍＬ中に溶解し、室温で３時間撹拌した。溶液を、次に培地フリットで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、固体を破砕し、混合物を濾過した。濾液を濃縮することにより、４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン、５４Ａを暗色の油状物（１．０ｇ）として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８３。
【０３７５】
スルホン（２）（２００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、化合物５４Ａ（２２４ｍｇ、２当量）及びＮ−メチルピロリジノン（０．３ｍＬ）を、１０ｍＬ容量のフラスコ中で混合し、１１０℃で１０分間撹拌した。反応を冷却し、次にメタノール（１０ｍＬ）を加え、固体を破砕し、濾過し、回収し、オフホワイト色の粉末を得た。遊離アミンを、高真空下で５６℃で２時間乾燥した。融点２６７．４〜２６７．６℃、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３８。この遊離アミンを、室温でジオキサン（２０ｍＬ）中にとり、撹拌しながらジエチルエーテル（０．５ｍＬ、１．３当量）中の１Ｍ　ＨＣｌ溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、高真空下で５６℃で８時間乾燥し、化合物５４をオフホワイト色の粉末として得た。融点２６０．０〜２６５．０℃、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３８（遊離アミン）。
【０３７６】
実施例５５
【０３７７】
【化９０】

【０３７８】
５５Ｂの調製
【０３７９】
【化９１】

【０３８０】
ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のスルホン（２）（１．４８５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、６０％水素化ナトリウム（２００ｍｇ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間激しく撹拌し、その後、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホナート５５Ａ（４．２ｇ、３．３当量）を加えた。得られた混合物を、０℃から室温に４日間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）及び食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濃縮し、残渣をエーテル／ヘキサンで数回洗浄し、毎回、上澄みをデカントした。高真空下で濃縮し、残渣を乾燥させることにより、化合物５５Ｂを定量収率の半固体として得た。
【０３８１】
５５の調製
【０３８２】
【化９２】

【０３８３】
化合物５５Ｂ（０．９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、化合物５５Ｃ（７４３ｍｇ、３当量）及びＮ−メチルピロリジノンを、１０ｍＬ容量のフラスコに加え、１１０℃で２５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、メタノール１０ｍＬで希釈し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（３５ｍＬ）中に溶解し、水（７×２５ｍＬ）及び食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中の５％メタノールを溶離剤として用いた３枚（２０×４０ｃｍ、１０００μＭ）のプレート上の分取薄層クロマトグラフィーによる精製によって、５５をオフホワイト色の粉末として得た。融点２２７．２〜２３０．４、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５３。
【０３８４】
実施例５６
【０３８５】
【化９３】

【０３８６】
化合物３（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、脱水テトラヒドロフラン中に溶解し、氷浴中で撹拌した。塩化マグネシウムメチル（ＴＨＦ中の３Ｍ溶液、０．２５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を室温で１時間撹拌した。反応を氷浴中で、再冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）を加え、続いて水を加えた。反応混合物を、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた酢酸エチル層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、反応混合物を精製し、５％メタノール／ジクロロメタン中のシリカゲルのクロマトグラフィーによって、異性体を分離した。極性の弱い方の生成物画分を、トランス−異性体（すなわち化合物５６Ａ）として割り当て、逆相ＨＰＬＣによって、純粋であることが明らかになった。極性の強い方の生成物画分を、シス−異性体（すなわち化合物５６Ｂ）として割り当て、逆相ＨＰＬＣによって、シス：トランス比が９８：２であることが明らかになった。各生成物画分を別々にジクロロメタン中に溶解し、エーテル中の１Ｍ　ＨＣｌ　１当量で処理し、蒸発させ、泡状の残渣を得た。トランス−異性体、化合物５６ＡのＨＣｌ塩を１３ｍｇ（質量分析：ＭＨ^＋＝３９９、融点１５５〜１６８℃）、及びシス−異性体、化合物５６ＢのＨＣｌ塩を２６ｍｇ（質量分析：ＭＨ^＋＝３９９、融点１５６〜１６９℃）を得た。
【０３８７】
実施例５７
【０３８８】
【化９４】

【０３８９】
本実施例は、４−クロロ−２−メチルチオピリミジンから出発する６−（２−クロロフェニル）−８−シクロプロピル−２−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンの調製を説明する。
【０３９０】
工程１：４−フルオロ−２−メチルチオピリミジンの調製
【０３９１】
【化９５】

【０３９２】
この化合物は、Ｐｌｅら、Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， ３１， １３１１ （１９９４）の方法によって調製した。この方法を使用して、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（７１．７ｍｍｏｌ）１１．５ｇから、生成物、４−フルオロ−２−メチルチオピリミジン７．６ｇを製造した。
【０３９３】
工程２：４−シクロプロピルアミノ−５−ホルミル−２−メチルチオピリミジンの調製
【０３９４】
【化９６】

【０３９５】
ブチルリチウム（１０．２ｍＬ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（ナトリウム／ベンゾフェノンから蒸留させた）５５ｍＬに−３０℃で加えた。ブチルリチウム溶液を氷浴へ移し、ジイソプロピルアミン（４ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を３０分間撹拌し、次にドライアイス／エーテル浴中で約−８０℃に冷却した。ＴＨＦ４ｍＬ中の４−フルオロ−２−メチルチオピリミジン（１．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）溶液を滴加し、得られた反応混合物を２時間撹拌した。ギ酸エチル（２．１ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ、Ｋ_２ＣＯ_３で処理し、Ｐ_２Ｏ_５から蒸留した）を次に滴加し、得られた反応混合物を更に１時間撹拌した。ギ酸エチル０．１当量を加え、反応混合物を更に１時間撹拌した。シクロプロピルアミン〔１．５ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）〕及び水を加え、反応を９０分間撹拌した。１Ｍ　ＨＣｌ／エーテル約５０ｍＬを加え、反応混合物を室温に撹拌した。更に水を加え、ＴＨＦを蒸発によって除去した。残留物質を、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シロップ状物を得た。この残渣を、７％メタノール／ジクロロメタン中のシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０３９６】
イミンを含む画分を合わせ、濃縮し、ＴＨＦ中の３Ｍ　ＨＣｌ水溶液１０当量で３時間処理し、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを水及び重炭酸塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質を、あらかじめ精製した物質と合わせ、４−シクロプロピルアミノ−５−ホルミル−２−メチルチオピリミジン１．８ｇを得た。
【０３９７】
工程３
【０３９８】
【化９７】

【０３９９】
４−シクロプロピルアミノ−５−ホルミル−２−メチルチオピリミジン（１．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリジノン１７ｍＬ中に溶解した。２−クロロフェニル酢酸エチル（２．１ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウムを加え、混合物を９５℃で一晩撹拌し、更に合計０．８ｇのエステルを加え、再び反応を一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル１２０ｍＬ及び水１００ｍＬに分液した。分離の後、水層を酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル６０のクロマトグラフィーにより精製し、生成物１．７８ｇを得た。
【０４００】
工程４
【０４０１】
【化９８】

【０４０２】
工程３の生成物（１．６６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ　２０ｍＬ中に溶解し、氷浴中で冷却した。水中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（５．９ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。氷浴を取り除き、反応を一晩撹拌した。反応を濾過し、水約４０ｍＬを加え、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾別し、水に再懸濁し、更に６０分間撹拌した。混合物を濾過し、水及び２０％エーテル／ヘキサンですすぎ、乾燥し、生成物１．０８ｇを得た。
【０４０３】
工程５
【０４０４】
【化９９】

【０４０５】
工程４の生成物（０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール〔０．３２２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、ＴＣＩアメリカ（ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）〕及び１−メチル−２−ピロリジノン０．５ｍＬを合わせ、９０℃まで加熱した。１時間後、反応を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで再び抽出した。合せた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、５％メタノール／ジクロロメタン中のシリカゲル６０上で精製した。生成物の画分を蒸発させた後、残渣をメタノール／ジクロロメタン中に再溶解し、１Ｍ　ＨＣｌ／エーテル１当量で処理した。溶液を蒸発させ、残渣を２０％エーテル／ヘキサン中で粉砕し、乾燥し、生成物（化合物５７のＨＣｌ塩）３６６ｍｇを得た。質量分析：ＭＨ^＋＝４１１、融点２４１．７〜２４２．３℃。
【０４０６】
実施例５８
【０４０７】
【化１００】

【０４０８】
化合物３０Ｂ（０．３００ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．０６１ｍＬ、０．８５２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０９０ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍＬ中にとり、室温で一晩撹拌した。１８時間後、反応をフラッシュクロマトグラフィー〔３〜５％（１：９水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製し、生成物５８を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物５８のヒドロクロリド塩０．２８８ｇを得た（融点２１５．３〜２１８．６℃、Ｍ＋．４２７）。
【０４０９】
実施例５９
【０４１０】
【化１０１】

【０４１１】
化合物３０Ｂ（０．３００ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０６６ｍＬ、０．８５２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０９０ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍＬ中にとり、室温で一晩撹拌した。１８時間後、反応をフラッシュクロマトグラフィー〔３〜５％（１：９水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製し、生成物５９を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物５９のヒドロクロリド塩０．３２６ｇを得た（融点１８５．０〜１９４．０℃、Ｍ＋＝４２７）。
【０４１２】
実施例６０
【０４１３】
【化１０２】

【０４１４】
化合物３５Ａ（０．０８６ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０２６ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（０．０１６ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　２ｍＬ中に取った。室温で３０分後、最初の出発物質を消費した。水素化ナトリウム（油中６０％、０．０１１ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で更に３０分間撹拌し、その後、ブロモアセトニトリル（０．０１６ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）１当量を追加し、室温で一晩撹拌した。反応を、フラッシュクロマトグラフィー〔１〜５％（１：９水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製し、生成物６０を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥して化合物６０のヒドロクロリド塩０．０５４ｇを得た（融点１４３．０〜１５８．５℃）。
【０４１５】
実施例６１
【０４１６】
【化１０３】

【０４１７】
化合物３０Ｂ（０．７０９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸メチル（０．１６ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．２１３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍＬにとり、室温で一晩撹拌した。１８時間後、反応を、フラッシュクロマトグラフィー〔２〜１０％（１：９、水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製し、生成物６１を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノールにとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物６１のヒドロクロリド塩０．０６３ｇを得た（融点１３３．５〜１３６．５℃）。
【０４１８】
実施例６２
【０４１９】
【化１０４】

【０４２０】
化合物３０Ｂ（１．０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４４７ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．４５３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ　５ｍＬにとり、室温で一晩撹拌した。２０時間後、反応を、フラッシュクロマトグラフィー〔３〜５％（１：９、水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製し、生成物６２を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノールにとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物６２のヒドロクロリド塩０．７０８ｇを得た（融点：６４．０〜１０２．６℃）。
【０４２１】
実施例６３
本実施例は、化合物３０Ｂを合成する別の方法を説明する。
【０４２２】
【化１０５】

【０４２３】
硫化メチル（１５ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ７０ｍＬにとり、室温で撹拌した；この溶液に、水（０．８７ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）を加えたＮＭＰ　６ｍＬ中のＮ−クロロスクシンイミド（７．６ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。最初のスラリーをすばやく溶解し、透明な黄色の溶液を得た。室温で２０分後、スルホキシド３０Ｃを、次に４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（１２．７ｍＬ、７４．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応は急速に暗色になり、触れると暖かく、室温で４日間撹拌を維持した。この段階の終わりに、不透明な黄色の懸濁液を、水２５０ｍＬとともに大きな三角フラスコへ移し、氷浴中で４時間撹拌した。懸濁液を、次に濾過し、黄色のケーキを回収し、それを水及びヘキサンですすぎ、真空で乾燥した。カルバミン酸エチル中間体は過剰量を示し、長時間の乾燥にもかかわらず３１．６ｇよりも減少することはなかった。
【０４２４】
水酸化カリウム（１１１ｇ、１．９８ｍｏｌ）をエタノール４００ｍＬにとり、溶解するまで加熱し、次にわずかに冷却し、その後、上記からのカルバミン酸エステル中間体（理論的には４９．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流下で３時間撹拌し、次に室温に冷却し、その後、氷浴中で、クエン酸水溶液（１１１ｇ、５７７ｍｍｏｌ、水４００ｍＬに溶解した）で中和した。次に溶液を３０分間撹拌し、次に真空で蒸発させ、シロップ水溶液を得た。このシロップ状物を塩化メチレン（×３）で抽出した；合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、炭酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、黄色の泡状物１２ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）を得た。
【０４２５】
この泡状物の一部（５００ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％メタノール／ジクロロメタン＋１％水酸化アンモニウム）により精製し、生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。精製した生成物をメタノールにとり、１Ｎ　ＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ　２当量で処理し、真空で蒸発させた；得られた固体をエチルエーテルで洗浄し、回収し、化合物３０Ｂのビスヒドロクロリド塩５２０ｍｇを得た（融点＞３００℃、（Ｍ＋Ｈ）＋３７０）。
【０４２６】
【化１０６】

【０４２７】
硫化メチル（１５ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ７０ｍＬ中にとり、室温で撹拌した；この溶液に、ＮＭＰ　６ｍＬ中のＮ−クロロスクシンイミド（７．６ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）及び水（０．８７ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。最初のスラリーをすばやく溶解し、透明な黄色の溶液を得た。室温で２０分後、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（１２．７ｍＬ、７４．１ｍｍｏｌ）を溶液に加え、室温で４日間撹拌した。不透明な黄色の懸濁液を、水２５０ｍＬとともに大きな三角フラスコへ移し、氷浴中で４時間撹拌した。懸濁液を、次に濾過し、黄色のケーキを回収し、それを水及びヘキサンですすぎ、真空で乾燥した。カルバミン酸エチル中間体は過剰量を示し、長時間の乾燥にもかかわらず３１．６ｇよりも減少することはなかった。
【０４２８】
水酸化カリウム（１１１ｇ、１．９８ｍｏｌ）をエタノール４００ｍＬにとり、溶解するまで加熱し、次にわずかに冷却し、その後、上記からのカルバミン酸エステル中間体（理論的には４９．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流下で３時間撹拌し、次に室温に冷却し、その後、氷浴中で、クエン酸水溶液（１１１ｇ、５７７ｍｍｏｌ、水４００ｍＬに溶解した）で中和した。溶液を３０分間撹拌し、次に真空で蒸発させ、シロップ水溶液を得た。このシロップを、塩化メチレンで抽出した（×３）；合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、炭酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、黄色の泡状物１２ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）を得た。
【０４２９】
この泡状物の一部（５００ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％メタノール／ジクロロメタン＋１％水酸化アンモニウム）により精製し、生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。精製した生成物をメタノールにとり、１Ｎ　ＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ　２当量で処理し、真空で蒸発させた；得られた固体をエチルエーテルで洗浄し、回収し、ビスヒドロクロリド塩化合物３０Ｂ　５２０ｍｇを得た（融点＞３００℃、（Ｍ＋Ｈ）＋３７０）。
【０４３０】
実施例６４
【０４３１】
【化１０７】

【０４３２】
ジクロロメタン２０ｍＬ中の、化合物３０Ｂ　０．２５ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）及びジメチルスルファモイルクロリド０．１１ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で６時間加熱し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を５％メタノール／酢酸エチルを用いたシリカゲル４０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の粉末２００ｍｇを得た。これを酢酸エチル２ｍＬ中に溶解し、１Ｍ　ＨＣｌ／エーテル０．７５ｍＬを加えた。これを１時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、化合物６４のＨＣｌ塩（２００ｍｇ）を得た（質量分析：ＭＨ^＋＝４７７、融点２０７．２〜２０８℃）。
【０４３３】
実施例６５
【０４３４】
【化１０８】

【０４３５】
１，４−ジオキサン１５ｍＬ中の、６−（クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール０．９１４ｇ（２．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−フタルイミド１．０４１　ｇ（５．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン１．４３ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液（５℃）に、１，４−ジオキサン５ｍＬ中のアゾジカルボン酸ジエチル０．９５ｇ（０．８６ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）溶液を、３０分間にわたって滴加した。添加終了後、氷水冷浴をとり除いた。懸濁液は、すぐに透明な薄褐色の溶液に変化した。これを室温で一晩撹拌を維持した。反応混合物を減圧下で濃縮し、９０：１０：０．５の酢酸エチル／ジクロロメタン／水酸化アンモニウムを使用したシリカゲル１２０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−エチルフタルイミド中間体０．３８ｇを得た。ＮＭＰ　１ｍＬ中の、この中間体０．１８ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール０．０５ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃に３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、水７５ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を、水（３×７５ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出する、シリカ４０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６５　４５ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ^＋＝５４４、融点２０８〜２１０℃）。
【０４３６】
実施例６６
【０４３７】
【化１０９】

【０４３８】
ＤＭＦ　１ｍＬ中の６−（２−クロロフェニル）−２−（Ｎ−カルボエトキシピペリジル−４−アミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール０．１７９ｇ（０．４ｍｍｏｌ）懸濁液に、窒素下の室温で、水素化ナトリウム（９５％）０．０１２ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ガスの発生が観察され、５分後、懸濁液は透明な黄色の溶液に変化した。これを室温で３０分撹拌しておき、次に注射器で臭化ベンジル０．０６８ｇ（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を一晩撹拌しておき、濃縮塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を、水（３×６０ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、２０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いたシリカ４０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物６６　７５．６を得た。これを酢酸エチル２ｍＬに溶解し、１Ｍ　ＨＣｌ／エーテル１ｍＬを加えた。懸濁液を１時間撹拌し、濃縮し、化合物６６の塩酸塩７４ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ^＋＝５１８、融点１６２〜１７３℃）。
【０４３９】
実施例６７
【０４４０】
【化１１０】

【０４４１】
ＮＭＰ　０．７ｍＬ中の、スルホン０．３５０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−テトラヒドロピラン０．３０３ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で加熱した。１時間後、反応を冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機画分を、水で５回洗浄して食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、化合物６７を泡状物として得た。残渣をＭｅＯＨ中に懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１当量）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏ混合物とともに１時間撹拌し、化合物６７の塩酸塩を白色の固体として濾別した。収量３３０ｍｇ。融点２１７．２〜２１８．９℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７１。
【０４４２】
実施例６８
【０４４３】
【化１１１】

【０４４４】
スルホン（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、４−アミノテトラヒドロピラン（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ　０．７ｍＬと合わせ、１００℃で３０分間加熱した。室温に冷却し、水に加え、濾過し、化合物６８を褐色の固体として得た。固体をＭｅＯＨに溶解し、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ）で酸性化し、蒸発させた。この残渣を、１０：９０　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いたシリカゲルで精製した。化合物６８の塩酸塩を含む画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、化合物６８の塩酸塩を白色の泡状物として得た。残渣をＭｅＯＨに懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１当量）を加え、２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏ混合物とともに１時間撹拌し、生成物を白色の固体として濾別した。収量２２８ｍｇ。融点＞３００℃、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５７。
【０４４５】
実施例６９
本実施例は、ＳＥＭ保護されたピリドンから出発する２−（トランス−４−メトキシカルボキシアミド−シクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールの合成方法を説明する。
【０４４６】
工程１
【０４４７】
【化１１２】

【０４４８】
無水テトラヒドロフラン１０ｍＬ中のアミン（２１８ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ジメチルピロ炭酸エステル（０．０８０ｍＬ、０．７４６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次にゆっくりと一晩かけて周囲の室温に暖めた。粗反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５：９５、メタノール／塩化メチレン）により精製し、生成物２３０ｍｇ（９５％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝５５８、融点１１０．０〜１１２．０℃）。
【０４４９】
工程２
【０４５０】
【化１１３】

【０４５１】
工程１からのＳＥＭ保護されたピリドン（３２０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに懸濁させ、１０％塩酸１０ｍＬで処理した。反応混合物を２４時間還流し、冷却し、次に沈殿物が形成しはじめるまで真空で濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、次に乾燥させ、２−（トランス−４−メトキシカルボキシアミド−シクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン６９の塩酸塩９５ｍｇ（５３％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝４２８、融点２９４．６〜２９６．８℃）。
【０４５２】
実施例７０
【０４５３】
【化１１４】

【０４５４】
アミン（０．４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無水酢酸６ｍＬに懸濁させ、周囲の温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。回収した固体を水及び酢酸エチルで洗浄し、次に乾燥し、２−（トランス−４−メチルカルボキシアミドシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールを白色の固体として得た。遊離塩基を酢酸エチルに懸濁させ、１Ｍ　ＨＣｌ／エーテル０．５１ｇ（８７％）溶液で処理し、化合物７０の塩酸塩を白色の粉末として形成した（質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝４１２、融点＞３００℃）。
【０４５５】
実施例７１
本実施例は、ＳＥＭ保護されたピリドンから出発する２−（トランス−４−アミドカルボキシアミド−シクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールの合成法を説明する。
【０４５６】
工程１
【０４５７】
【化１１５】

【０４５８】
塩化メチレン１５ｍＬ中のアミン（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）溶液に、トリメチルシリルイソシアナート（０．１２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、周囲の温度で５時間撹拌した。反応混合物をメタノール５ｍＬでクエンチし、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５：９５、メタノール／塩化メチレン）により精製し、生成物０．１４ｇ（６６％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝５４３、融点１８２．２〜１８８．９℃）。
【０４５９】
工程２
【０４６０】
【化１１６】

【０４６１】
工程１からのＳＥＭ保護された化合物（１３０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに懸濁させ、１０％塩酸５ｍＬで処理した。反応混合物を１８時間還流した。得られた懸濁液を濾過し、回収した固体を水及び酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、２−（トランス−４−アミドカルボキシアミドシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（７１）の塩酸塩６８ｍｇ（６２％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝４１３、融点＞３００℃）。
【０４６２】
実施例７２
本実施例は、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールから出発する２−（シス−４−メタンスルホニルアミド−シクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンの合成法を説明する。
【０４６３】
工程１
【０４６４】
【化１１７】

【０４６５】
乾燥１−メチル−２−ピロリジノン１５ｍＬ中のスルホン（１．９３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に水素化ナトリウム（０．１６０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、９５％乾燥粉末）を加えた。反応混合物を、気体の発生がおさまるまで１０分間撹拌し、次に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．１０ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次に、シス−１，４−ジアミノシクロヘキサン〔６．２７ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、ＴＣＩアメリカ（ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）、 ポートランド、オレゴン州、シス及びトランス異性体の混合物〕を含む、０℃に冷却したフラスコに加えた。反応混合物を周囲の温度で３時間撹拌し、水１００ｍＬ及び酢酸エチル１００ｍＬを加え、層を分液して水層を追加の酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を食塩水４×２００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、黄色の粗液体を得た。カラムクロマトグラフィー（３０〜４０：７０〜６０、メタノール／塩化メチレン水酸化アンモニウム）による精製によって、生成物１．６２ｇ（５６％）を薄黄色の泡状物として得た。（質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝５００、融点７９．０〜８１．５℃）
【０４６６】
工程２
【０４６７】
【化１１８】

【０４６８】
塩化メチレン１２ｍＬ中の、工程１からのアミン（０．２６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、　０．７９ｍｍｏｌ）及び無水メタンスルホン酸（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次に真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：９７、メタノール／塩化メチレン）による精製によって、生成物０．３０ｇ（９８％）を白色の泡状物として得た。（質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝５７８、融点１１７．０〜１４４．０℃）。生成物を、^１Ｈ　ＮＭＲ分光学によって決定されるように、シス及びトランス立体異性体がそれぞれ８２：１８の割合の混合物として単離した。
【０４６９】
工程３
【０４７０】
【化１１９】

【０４７１】
工程２からのＳＥＭ保護されたピリドン（０．２９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍＬに懸濁し、１０％塩酸１０ｍＬで処理した。反応混合物を５時間還流し、冷却し、次に沈殿物が形成しはじめるまで真空で濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、次に乾燥させ、２−（シス−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（７２）の塩酸塩０．１７ｇ（７０％）を白色の固体として得た（融点＞３００℃）。生成物を、^１Ｈ　ＮＭＲ分光学によって決定されるように、シス及びトランス立体異性体がそれぞれ８２：１８の割合の混合物として単離した。
【０４７２】
実施例７３
【０４７３】
【化１２０】

【０４７４】
テトラヒドロフラン２５ｍＬ中の、スルホン（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、シス−４−アミノシクロヘキサノール（Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， １９６１，１４， ６１０）を加えた。反応混合物を８０℃で４８時間撹拌し、冷却し、次に１Ｎ　ＨＣｌを加えた。クロロホルムで抽出し、重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、粗固体０．３９８ｇを得て、それをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中４％メタノール）で精製し、２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（７３）０．１１８ｇ（５４％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝３８５、融点２０９．５〜２１６．５℃）。
【０４７５】
実施例７４
【０４７６】
【化１２１】

【０４７７】
７４Ｂの調製
【０４７８】
【化１２２】

【０４７９】
化合物７４Ａ（８００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−スピロ〔４，５〕デカ−８−イルアミン（調製については国際公開公報第９９／００１４５２号を参照）及びＮ−メチルピロリジノン（０．５ｍＬ）を一緒に混合し、撹拌しながら１１０℃に加熱した。３５分後、反応を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）／水（２５ｍＬ）で希釈し、分液し、層を分離した。有機層を合わせ、水（２×２５ｍＬ）及び食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物７４Ｂをオフホワイト色の粉末として得た。（９９０ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９５、融点２００．０〜２０６．５℃）。
【０４８０】
化合物７４の調製：
【０４８１】
【化１２３】

【０４８２】
化合物７４Ｂ（９９０ｍｇ）を８０％酢酸（水溶液）１０ｍＬにとり、撹拌しながら６５℃に４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ｐＨ＝８になるまで飽和重炭酸ナトリウム（４×５０ｍＬ）で洗浄して食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗収量８００ｍｇを得た。ヘキサン中の７０％酢酸エチルを用いた分取ＴＬＣによる精製によって、化合物７４　３４９ｍｇを得た（Ｍ＋Ｈ）＝４５１、融点２５１．２〜２５２℃）。
【０４８３】
実施例７５
【０４８４】
【化１２４】

【０４８５】
化合物７４Ａ（２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル〔アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２．５ｇ、３当量〕及びＮ−メチルピロリジノン（１．５ｍＬ）を一緒に混合し、１１０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２５ｍＬ）及び食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、次に濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の勾配２５〜５０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲルで精製し、遊離アミン１．０２３ｇを得た。〔（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１０、融点１９４．２〜２２１．４℃〕。遊離アミン２００ｍｇを酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、次にジエチルエーテル（０．５ｍＬ、１．２５当量）中の１．０Ｍ　ＨＣｌを加え、１時間撹拌した。溶媒を、次に減圧の下で５０℃で除去した。ジエチルエーテル２０ｍＬを残渣に加え、固体を粉砕した。得られたスラリーを３０分間撹拌し、濾過し、オフホワイト色の粉末を高真空下で５６℃で２時間乾燥し、化合物７５　６５ｍｇを得た〔（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１０、融点１０７．０〜１１０．０℃〕。
【０４８６】
実施例７６
【０４８７】
【化１２５】

【０４８８】
化合物７４Ａ（３６５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、４−アミノテトラヒドロピラン７６Ａ　（２６５ｍｇ、３当量）及びＮ−メチルピロリジノン（０．３ｍＬ）を一緒に混合し、１１０℃で３０分間加熱した。反応を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２５ｍＬ）及び食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗物質４４０ｍｇを得た。分取ＴＬＣで精製してヘキサン中の７０％酢酸エチルで溶出し、遊離アミン（４０５ｍｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。〔（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３９、融点２００．９〜２０２．１℃〕。遊離アミンを酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、次にジエチルエーテル（１．４ｍＬ、１．５当量）中の１．０Ｍ　ＨＣｌを加え、得られた混合物を１時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で５０℃で除去し、得られた残渣を高真空下で５６℃で乾燥し、化合物７６の塩酸塩３３９ｍｇを得た。〔（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３９、融点１９８．２〜２０１℃〕。
【０４８９】
実施例７７
化合物７７Ｂの調製
【０４９０】
【化１２６】

【０４９１】
化合物７７Ｂの調製化合物７７Ａ〔ＴＣＩ化学（ＴＣＩ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、５ｇ、２６ｍｍｏｌ〕シアン化カリウム（１０．１ｇ、５当量）を、メタノール（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を、撹拌しながら８０℃に４時間加熱し、次に室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（５×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌ／食塩水（１×１５０ｍＬ）で希釈して約５０ｍＬまで濃縮すると、固体が形成し始めた。この固体を濾過し、乾燥し、化合物７７Ｂを得た〔２ｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２３０、融点１７０．４〜１７３．５℃〕。
【０４９２】
化合物７７Ｃの調製
【０４９３】
【化１２７】

【０４９４】
化合物７７Ｂ（２ｇ）をジオキサン（１２５ｍＬ）及びＨＣｌ_（ｇ）にとり、不均質な混合物を１５分間バブリングさせ、次に容器に堅く蓋をして５時間撹拌した。溶媒を減圧下で５０℃で除去し、粗物質をメタノール（２５０ｍＬ）にとり、メタノール（２５重量％、１当量）中のナトリウムメトキシド２．５ｍＬを加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次に約７５ｍＬまで濃縮し、培地フリットを通して濾過した。濾液を濃縮し、乾燥し、化合物７７Ｃを得た。（１．７６ｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１３０）。
【０４９５】
化合物７７の調製
【０４９６】
【化１２８】

【０４９７】
化合物７４Ａ（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、化合物７７Ｃ（６６０ｍｇ、３当量）及びＮ−メチルピロリジノン（０．８ｍＬ）を一緒に混合し、撹拌しながら１１０℃で３０分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×４０ｍＬ）及び食塩水（１×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。希釈していない酢酸エチルで溶出する、分取ＴＬＣによる精製によって、化合物７７を遊離アミン（１２０ｍｇ）として得た。遊離アミンを次に酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（０．４ｍＬ、１．５当量）中の１Ｍ　ＨＣｌを加え、得られた混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で５０℃で除去し、得られた残渣を高真空下で５６℃で乾燥し、７７のＨＣｌ塩をオフホワイト色の粉末として得た（１２６ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６７、融点１６４．５〜１６８．０℃）。
【０４９８】
実施例７８
２−（４−テトラヒドロチオピラニルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
【０４９９】
工程１
【０５００】
【化１２９】

【０５０１】
エタノール２００ｍＬ中の、テトラヒドロチオピラン−４−オン５ｇ（４３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物２９．２６ｇ（２１５ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン１４．９４ｇ（２１５ｍｍｏｌ）の混合物を６時間還流した。混合物を、氷水混合液４００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、オキシム（白色の固体）５．６ｇ（定量収量）を得た。ＴＨＦ　３０ｍＬ中の、このオキシム２ｇ（１５ｍｍｏｌ）を、室温で、１Ｍ　ＬＡＨ／ＴＨＦ溶液７６ｍＬ（７６ｍｍｏｌ）に滴加した。添加終了後、混合物を７時間還流し、５℃に冷却し、水２．９ｍＬを反応混合物に慎重に滴加し、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液２．９ｍＬ　及び水８．７ｍＬを滴加した。懸濁液を３０分間撹拌し、セライトで濾過し、酢酸エチル３００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下（＜５０℃）で除去し、４−アミノテトラヒドロチオピラン１．６２ｇを得た（収量９２．３％）。
【０５０２】
工程２
【０５０３】
【化１３０】

【０５０４】
ＮＭＰ１．５ｍＬ中の、スルホン（１）１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）及び４−アミノテトラヒドロチオピラン０．６７ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、反応が完了するまで８５℃の油浴中で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水１００ｍＬで希釈した。酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を、再び水（２×７５ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物を、ジクロロメタン中の５％メタノールを用いたシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．７７ｇ（収量７７％）を得た。ジクロロメタン２ｍＬ中の、このスルフィド０．２ｇを、１Ｍ　ＨＣｌ／エーテル０．６２ｍＬ（１．２当量）とともに３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、２−（４−テトラヒドロチオピラニルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンの所望のＨＣｌ塩２０６ｍｇを得た（質量分析：ＭＨ^＋＝３８７、融点２３２．１〜２３３．１℃）。
【０５０５】
実施例７９
２−（Ｓ−オキソ−４−テトラヒドロチオピラニルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
【０５０６】
２−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−４−テトラヒドロチオピラニルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
【０５０７】
【化１３１】

【０５０８】
ジクロロメタン５０ｍＬ中のスルフィド０．２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（５℃）に、７７％　３−クロロ過安息香酸０．１３ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応のアリコートのＴＬＣを行うと、スルフィドが完全にスルホキシド（ｎ＝１）及び微量のスルホン（ｎ＝２）に転換していた。追加の７７％　３−クロロ過安息香酸０．０４　ｇを混合物に加え、より多くのスルホキシドがスルホンに転換したので、更に３０分撹拌した。混合物を１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。スルホキシド及びスルホンの精製及び分離を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する、３枚の２０×４０ｃｍの分取ＴＬＣ　ＳｉＯ_２プレートで行った。スルホキシド（ラセミ化合物）６８ｍｇを回収し、ジクロロメタン３ｍＬに溶解した。１Ｍ　ＨＣｌ／エーテル０．２５ｍＬを加え、懸濁液を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、所望のスルホキシドのＨＣｌ塩７０ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ^＋＝４０３、融点２０５．６〜２０７．３℃）
【０５０９】
分取ＴＬＣプレートからスルホン（より高いＲ_ｆ）０．１５ｇも回収した。これをジクロロメタン３ｍＬに溶解し、１Ｍ　ＨＣｌ／エーテル０．５４ｍＬを加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄し、所望のスルホンのＨＣｌ塩１１２ｇを得た。（質量分析：ＭＨ^＋＝４１９、融点）。
【０５１０】
実施例８０
本実施例は、６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−８−ヒドロピリジノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（ＶＩ）を製造するための代替方法を説明する。
【０５１１】
【化１３２】

【０５１２】
３，３−ジエトキシ−２−ホルミルプロピオニトリルカリウム塩（ＩＩ）の調製
無水ＴＨＦ（１．１Ｌ）中の、３，３−ジエトキシプロパン−ニトリル（Ｉ、２８３．８０ｇ、１．９８ｍｏｌ）及びギ酸メチル（１４８．８０ｇ、２．４８ｍｏｌ）の撹拌溶液に１０℃で、ＴＨＦ中の１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２Ｌ、２．２ｍｏｌ）を加えた。４５分間の添加の間、温度を１０〜１５℃の範囲に維持した。添加後、生じたスラリーを周囲の室温で２時間撹拌した。次にヘキサン（４００ｍＬ）を加え、撹拌を更に２０分間続けた。スラリーを濾過して、ケーキを１／１のヘキサン／ＴＨＦで洗浄し、そして真空オーブンで６０℃で一晩乾燥した。淡黄褐色の粉末の収量は、３０２．５ｇ（７３．０％）であった。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）は、所望の構造（ＩＩ）と一致した。
【０５１３】
４−アミノ−２−スルファニルピリミジン−５−カルボアルデヒド（ＩＩＩ）の調製
エタノール（９０ｍＬ）中のチオ尿素（９２．８ｇ、１．２２ｍｏｌ）のスラリーを加熱還流して、激しく撹拌した。このスラリーに、２５％ナトリウムメトキシド／メタノール（８５．５ｍＬ、０．３７ｍｏｌ）及びエタノール（２８５ｍＬ）中の３，３−ジエトキシ−２−ホルミルプロピオニトリルカリウム塩（ＩＩ）（２２２．２０ｇ、１．０６ｍｏｌ）の懸濁液を、還流条件を維持しながら５回に分けて１０分間で加えた（あるいは、後者のスラリーは、５０℃に加熱することにより、添加のための均質な溶液にしてもよい）。追加のエタノール（１５０ｍＬ）を撹拌の促進のために加えた。この濃厚なスラリーは、添加後に鮮黄色になったが、更に１時間還流した。次に混合物を冷却して、ロータリ−エバポレーターで、ほぼ乾燥するまで溶媒を留去した。残渣を水（９４０ｍＬ）に溶解した。３０％酢酸（２８０ｍＬ）の添加により粗生成物を溶液から沈殿させて、中間フリットの焼結ガラスロートを用いて濾過により単離した。ケーキを水（８００ｍＬ）で洗浄した。３０分間熱水（１Ｌ）中で粉砕し、次に冷却及び濾過することにより精製して、真空オーブン中で６０℃で一晩乾燥後、生成物１１８．９ｇ（７２．３％）を鮮黄色の固体として得た（後の調製では、この粉砕は不必要であることが証明されている）。ＨＰＬＣによると純度９８．６７％であった。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）は、所望の構造（ＩＩＩ）と一致した。
【０５１４】
４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボアルデヒド（ＩＶ）の調製
アセトン（１．５Ｌ）中の、４−アミノ−２−スルファニル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（ＩＩＩ）（１００．００ｇ、６４４．４ｍｍｏｌ）及び３２５メッシュの炭酸カリウム（１７８．１０ｇ、１．２９ｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（１２８．１０ｇ、９０２．２ｍｍｏｌ）を穏やかに冷却しながら２０分かけて滴下により加えた。混合物を周囲の室温で週末の間、撹拌した。ＴＬＣによると（ＩＩＩ）が残存したため、追加のヨードメタンのアリコート（８ｍＬ）を加え、撹拌を一晩続けた。再度ＴＬＣかけると、（ＩＩＩ）が幾分残存したため、追加のヨードメタンを加え（８ｍＬ）、撹拌を更に２４時間の間続けた。ＨＰＬＣによると、９５．９％のＳ−アルキル化生成物及び３．７％の化合物（ＩＩＩ）であった。ロータリーエバポレーターで、この反応混合物がほぼ乾燥するまで溶媒を留去した。水（１Ｌ）を残渣に加えて、生成物を濾過により回収し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空オーブン中で６０℃で一晩乾燥した。収量は１０３．３７ｇ（９４．８％）であった。ＨＰＬＣによると、９５．８％の（ＩＶ）及び　４．２％の（ＩＩＩ）であった。
【０５１５】
６−（２−クロロフェニル）−２−メチルチオ−８−ヒドロピリジノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（Ｖ）の調製
（ＩＶ）（１０．００ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロフェニル）酢酸エチル（１４．４０ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１１５ｍＬ）及び３２５メッシュの炭酸カリウム（２９．００ｇ、２０９．８ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却して水（８００ｍＬ）で希釈した。生じたスラリーを一晩撹拌して、濾過することにより、生成物（Ｖ）を単離した。フィルターケーキを水で洗浄して、真空オーブン中で６０℃で一晩乾燥した。単離収量は、暗黄褐色の固体１４．９ｇ（８３．０％）であった。ＨＰＬＣにより分析すると、純度は９８．３％であった。
【０５１６】
６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−８−ヒドロピリジノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（ＶＩ）の調製
（Ｖ）（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（５ｍＬ）、炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．１４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で周囲の室温で一晩撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、撹拌を２４時間続けた。スラリーを濾過して、フィルターケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄した。ＨＰＬＣによると、純度は９７．８％であった。
【０５１７】
実施例８１
【０５１８】
【化１３３】

【０５１９】
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のピリドン６８（１．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（１８８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間撹拌し、続いて（２−ヨードエトキシ）トリイソプロピルシラン（１．６２ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を、９５：５のジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮し、固体を得て、それを酢酸エチルに懸濁した。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．２当量）を加えることにより塩を得て、それを濾過し、乾燥し、所望の生成物２６２ｍｇを得た。質量分析：ＭＨ＋＝４０１、融点２１７〜２２０。
【０５２０】
実施例８２
【０５２１】
【化１３４】

【０５２２】
ＮＭＰ（５ｍＬ）中のピリドン６８（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間撹拌し、続いてヨードアセトニトリル（０．１１ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を、９７：３のジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮して酢酸エチルに懸濁した固体を得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．２当量）を加えることにより塩を得て、それを濾過し、乾燥し、所望の生成物６２ｍｇを得た。質量分析：ＭＨ＋＝３９５、融点２３０．２〜２３０．４。
【０５２３】
実施例８３
【０５２４】
【化１３５】

【０５２５】
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のスルホン（１）（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．７４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で２０分間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、懸濁液を３０分間撹拌した。固体を濾過し、水１００ｍＬ及びエーテル５０ｍＬで洗浄した。３０分間空気乾燥した後、所望の生成物０．３７６ｇを得た。ジクロロメタン２ｍＬ中のこの固体０．２７ｇに、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．２当量）を加え、得られた塩を濾過し、乾燥し、所望の生成物２６４ｍｇを得た。質量分析：ＭＨ＋＝４２６、融点＞３００℃
【０５２６】
実施例８４
【０５２７】
【化１３６】

【０５２８】
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のスルホン（１）（０．１６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロ−３−チオフェンアミン１，１−ジオキシド（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、固体を濾過し、水及びエーテルで洗浄した。次に粗固体を、５：９５：０．０１のメタノール／ジクロロメタン／ＮＨ_４ＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をジクロロメタンに懸濁し、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．２当量）を加えた。得られた塩を濾過し、乾燥し、所望の生成物１５０ｍｇを得た。質量分析：ＭＨ＋＝４０５、融点２５６〜２６０。
【０５２９】
実施例８５
【０５３０】
【化１３７】

【０５３１】
スルホン（１）（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び４−アミノモルホリン（０．３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、白色の粉末を得た（９１ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７２、融点２４３．３〜２４４．０℃）。
【０５３２】
実施例８６
【０５３３】
【化１３８】

【０５３４】
工程１
Ｓ−３−（Ｎ−トリチルアミノ）テトラヒドロフランの混合物（文献手順、Ｂａｒｌｏｓ， Ｋｌｅｏｍｅｎｉｓ； Ｐａｐａｉｏａｎｎｏｕ， Ｄｉｏｎｙｓｉｏｓ； Ｐａｔｒｉａｎａｋｏｕ， Ｓｔｅｌｌａ； Ｓａｎｉｄａ， Ｃｈａｒｉｋｌｉａ； Ｔｓｅｇｅｎｉｄｉｓ， Ｔｈｅｏｄｏｒｏｓ； Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．； ＥＮ； ６； １９８７； ４７４ − ４７５によって調製した）（５．１２ｇ、０．０１５５ｍｏｌ）及び濃塩酸（５ｍＬ）をエタノール（６０ｍＬ）中で１５分加熱して還流し、濃縮した。残渣を、熱エーテル（１００ｍＬ）中で撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させ、（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩を得た。
【０５３５】
工程２
スルホン（１）（１．８７７ｇ）、（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩（０．６６ｇ）及びジ−イソプロピルアミン（３．７３ｍＬ）の混合物を、スルホンが消費されたことをＴＬＣが示すまで、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中で還流した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル及び食塩水に分液した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）のカラムクロマトグラフにより精製し、所望の生成物（０．６ｇ）を得た。生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、エーテル中の１Ｎ　ＨＣｌ　２ｍＬで処理し、蒸発させ、乾燥し、ヒドロクロリド塩を得た、融点１７１．９〜１７３℃、ＭＳ　３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３６】
実施例８７
【０５３７】
【化１３９】

【０５３８】
工程１
乾燥ＤＭＦ中のスルフィド２．４（８．２ｇ）溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（４．１ｇ）及びヨウ化エチル（５ｍＬ）とともに、室温で一晩撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び食塩水（２００ｍＬ）中で撹拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
【０５３９】
工程２
ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の上記生成物の溶液に、水（１７０ｍＬ）中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（４１ｇ）を０〜５℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（３×）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、スルホンを得た。
【０５４０】
工程３
ＮＭＰ（０．４ｍＬ）中の、スルホン（２．２３ｇ）及び４−アミノ−テトラヒドロピラン（１．１７ｇ）の混合物を、１２０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却した。メタノール（５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。固体を濾過し、冷却メタノールで洗浄した。得られた固体をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、メタノール中の１〜２Ｎ　ＨＣｌ　５ｍＬで処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣をイソプロパノール／酢酸エチルから再結晶し、最終生成物（１．４５ｇ）を得た。融点１８５．３〜１９０．１℃。
【０５４１】
実施例８８
【０５４２】
【化１４０】

【０５４３】
工程１
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、スルフィド（５．０ｇ）、酸化イソブチレン（３ｍＬ）及び炭酸カリウム（２．６ｇ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。追加の酸化イソブチレン（１．０ｍＬ）を加え、混合物を更に８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び食塩水で水性処理をした後、粗生成物５．８ｇを得た。
【０５４４】
工程２
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の上記スルフィド（５．８ｇ）に、０〜５℃で、水（１５０ｍＬ）中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（３．５ｇ）溶液を加えた。混合物をゆっくりと室温に暖め、４時間撹拌した。ＥｔＯＡＣ（４００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を食塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望のスルホン（６．０ｇ）を得て、それを精製せずに次の工程で使用した。
【０５４５】
工程３
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の、スルホン（５．０ｇ）及び４−アミノテトラヒドロチオピラン（２．４ｇ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び食塩水で水性処理することにより、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフ（シリカゲル、３０〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、固体２．３ｇを得た。融点１０５〜１０８．５℃、ＭＳ　４４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４６】
工程４
ＣＨ_２Ｃｌ_２　９０ｍＬ中の上記化合物（２．３ｇ）溶液に、０〜５℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２　７０ｍＬの中のＭＣＰＢＡ（２．６ｇ）溶液を加えた。混合物を次に室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ及び食塩水に分液した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５×）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（シリカゲル、２〜３％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製した。生成物（１．３ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃに溶解し、エーテル中の１Ｍ　ＨＣｌ　３ｍＬで処理した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨから再結晶し、ヒドロクロリド塩（０．６５ｇ）を得た、融点２２３．７２〜２３０．２℃、ＭＳ　４７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
実施例８９
スルホン（８９）
【０５４８】
【化１４１】

【０５４９】
工程１
アセトニトリル２５０ｍＬ中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル〔アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２４ｇ、１０３ｍｍｏｌ〕溶液に、室温で、４−フルオロアニリン（２２．７５ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を加えた　。２日間撹拌した後、混合物を６０℃で４時間加熱した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００Ｌ）に希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン（４００ｍＬ）とともに撹拌し、次に濾過し、４−（４−フルオロフェニル）アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル２３ｇを白色の固体として得た。
【０５５０】
工程２
水素化リチウムアルミニウム（３．０ｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中で、５℃で撹拌し、乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）アミノ−２−メチルチオ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２２．５ｇ）溶液を滴下して加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。追加の、ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム１．０Ｍ溶液を５℃で加え、混合物を、室温で３時間撹拌した。水（９ｍＬ）を滴加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。その後、水酸化ナトリウム（２Ｍ、９ｍＬ）水溶液を滴加し、続いて水（１２ｍＬ）を滴加した。得られた懸濁液を、室温で１７時間撹拌し、次に濾過した。濾過残渣を、テトラヒドロフラン（２×、１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン−１／２（２００ｍＬ）に懸濁し、固体を濾過し、乾燥し、４−（４−フルオロフェニル）アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール１４ｇを黄色の固体として得た。
【０５５１】
工程３
ジクロロメタン２６０ｍＬ中の４−（４−フルオロフェニル）アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール（１４．５ｇ）溶液を、二酸化マンガン（５８ｇ）で処理した。得られた懸濁液を５時間撹拌し、セライトを通して濾過した。濾過残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を濃縮し、固体を得た。固体をエーテル（１００ｍＬ）とともに撹拌し、濾過し、４−（４−フルオロフェニル）アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド８．６ｇを白色の固体として得た。
【０５５２】
工程４
アルデヒド（８．６ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、Ｏ−クロロフェニル酢酸エチル（８ｇ）及び１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔１，２ａ〕ピリミジンポリマー結合〔アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）からの塩基、２．５ｇ〕をＮＭＰ（６０ｍＬ）に混合し、１２０℃で４日間撹拌した。追加の塩基１．４ｇを加え、混合物を１２０℃で更に３日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過し、ＮＭＰ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体を熱エーテルで粉砕することにより、生成物（６．５ｇ）を得た。
【０５５３】
工程５
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の上記スルフィド（６．４ｇ）溶液に、水（９０ｍＬ）中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（２７．３ｇ）溶液を、０〜５℃で加えた。次に混合物を室温で５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（３×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、スルホン（８９）（５．５ｇ）を得た。融点１１５．５〜１１７℃、ＭＳ　４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５４】
実施例９０
【０５５５】
【化１４２】

【０５５６】
工程１
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の、２−フルオロエタノール〔１３．８５ｇ、２１６．２ｍｍｏｌ、アルドリッチケミカルズ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）〕及びピリジン（５０ｍＬ）に、０℃で、撹拌しながら塩化トルエンスルホニル（６１．９ｇ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を、０℃で５時間撹拌し、次に、冷蔵庫内に一晩置いた。その翌日、反応を氷水１５０ｍＬでクエンチし、ジクロロメタン及びピリジンを減圧下で０℃で除去し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（１×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ｐＨ＝２になるまで０．５Ｎ　ＨＣｌ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）及び食塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、無色の油状物を得て、それを放置すると結晶し、トシラート（４６．５ｇ、Ｍ^＋＝２１８）を白色の粉末として得た。
【０５５７】
工程２
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のスルフィド２．４（４．０６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、油状物（０．５９ｇ、１．１当量）中の６０％ＮａＨ分散液を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の上記トシラート（３．８ｇ、１．３当量）溶液を滴加した。得られた混合物を、０℃から室温に一晩撹拌し、次に酢酸エチル（６００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（３×２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１×２００ｍＬ））及び食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、半固体物質（９．１６ｇ）を得た。ヘキサン（４００ｍＬ）を粗物質に加え、１５分間撹拌した。溶媒をデカントし、残渣を濃縮し、Ｎ−モノフルオロエチル化合物（４．９２ｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５０、融点１１４．７〜１１８．１℃）を黄褐色の粉末として得た。
【０５５８】
工程３
テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の上記Ｎ−モノフルオロエチル化合物（４．８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水（７５ｍＬ）中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（２０．６ｇ、２．５当量）溶液を滴加した。添加終了後、氷浴を取り除き、得られた混合物を室温で７時間撹拌し、次に一晩０℃に保った。反応を更に室温で５時間撹拌し、次に酢酸エチル（６００ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（３×２５０ｍＬ）及び食塩水（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望のスルホン（５．４ｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８２、融点１５６．０〜１６８．０℃）を黄褐色の黄色を帯びた粉末として得た。
【０５５９】
工程４
上記スルホン（２．７ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−テトラヒドロピラン（２．１５ｇ、３当量）及びＮＭＰ（２．７ｍＬ）の混合物を１１０℃で３．５時間撹拌した。次に加熱及び撹拌をやめ、混合物を一晩放置しておいた。その翌日、酢酸エチル（１８０ｍＬ）及び水（６５ｍＬ）を加え、層を分液し、次に分離した。有機層を水（２×６５ｍＬ）及び食塩水（１×６５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物２．６ｇを得た。ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、遊離アミンを得た（１．２６７ｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０３）。遊離アミンをジクロロメタン（５０ｍＬ）にとり、撹拌しながらジエチルエーテル（４．５ｍＬ、１．５当量）中の１Ｍ　ＨＣｌを加えた。得られた混合物を５分間撹拌し、次に溶媒を減圧下で５５℃で除去した。高真空下で５６℃で２４時間乾燥し、所望の化合物をＨＣｌ塩として得た（１．２４７ｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０３）。
【０５６０】
実施例９１
スルフィドヒドラジド９１
【０５６１】
【化１４３】

【０５６２】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のスルフィド２．４（２．１０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、油中の６０％水素化ナトリウム（２６６ｍｇ、１．０当量）の分散液を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にジフェニルホスフィニル−Ｏ−ヒドロキシルアミン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ．， ｖｏｌ ２３， Ｎｏ． ３７， ３８３５ − ３８３６， １９８２）（１．８５４ｇ、１．２６当量）を、一度に加えた。１分後、多量の沈殿物が形成され、撹拌できるように追加のＤＭＦ　１００ｍＬを加えた。１時間撹拌し、反応を酢酸エチル（７００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。水溶液層を分離し、酢酸エチル（１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（５×１５０ｍＬ）及び食塩水（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、スルフィドヒドラジド（２．３ｇ、融点１８３．４〜１８４．２℃、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１９）をオフホワイト色の粉末として得た。
【０５６３】
実施例９２
【０５６４】
【化１４４】

【０５６５】
スルフィドヒドラジド９１（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−テトラヒドロピラン（３９７ｍｇ、５当量）を合わせ、１５０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２５ｍＬ）及び食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物（３００ｍｇ）を得た。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、遊離アミンを得た〔２０９ｍｇ、融点１１７．４〜１２１．３℃、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７２．１〕。遊離アミン（２００ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）にとった。この溶液に、ジエチルエーテル（０．８ｍＬ、１．５当量）中の１Ｍ　ＨＣｌを加え、２時間撹拌した。溶媒を減圧下５５℃で除去し、真空下５６℃で２４時間乾燥し、所望の化合物〔１７１ｍｇ、融点２０７．１〜２１５．９℃、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７２〕をオフホワイト色の粉末として得た。
【０５６６】
実施例９３
【０５６７】
【化１４５】

【０５６８】
工程Ａ：１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジルの調製
【０５６９】
【化１４６】

【０５７０】
テトラヒドロフラン６００ｍＬ中の、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（４１．２ｇ、２１６．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５１．３ｍＬ、３６９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、クロロギ酸ベンジル（３１ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を、３０〜４５分間にわたって、反応温度が５〜１０℃を維持する速度で滴加した。添加終了後、反応混合物が室温に暖まるのを待ち、１２時間撹拌した。溶媒及び揮発性物質を減圧下で除去した。次に水（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（１．２Ｌ）を加え、相を分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×、１５０ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄褐色の液体を得て、それをカラムクロマトグラフィー〔ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−（３０／７０〜ＥｔＯＡｃ−１００）を通して精製し、アミン２７．８ｇを白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋＝３２４、融点７９．１〜７９．６℃）。
【０５７１】
工程Ｂ：ピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジルの調製
【０５７２】
【化１４７】

【０５７３】
塩化メチレン４００ｍＬ中のベンジルアミン（２７．８ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、塩化メチレン５０ｍＬ中の１−クロロ−クロロギ酸エチル（２５．４ｇ、１７８ｍｍｏｌ）溶液を、添加ロートを通して滴加した。添加終了後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒及び揮発性物質を減圧下で除去し、メタノール（５００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌しながら加熱して還流し、室温に冷却し、濃縮し、ピペリジン２６．３ｇをオフホワイト色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋１＝２３５、融点１９０．７〜１９２．２℃）。
【０５７４】
工程Ｃ：１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジルの調製
【０５７５】
【化１４８】

【０５７６】
保護されたピペリジン（１０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２ｍＬ、８６．７ｍｍｏｌ）を、室温で塩化メチレン５００ｍＬに溶解した。塩化メチレン２０ｍＬ中のメタンスルホニルクロリド（４．３ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）を、添加ロートを通して滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒及び揮発性物質を減圧下で除去した。酢酸エチル（５００ｍＬ）及び塩酸（０．５Ｍ、３５０ｍＬ）の水溶液を反応混合物に加え、二相を分離した。有機層を塩酸（０．５Ｍ、２×１００ｍＬ）の水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、メタンスルホンアミド９．２ｇを得た（融点１４８．６〜１５２．８℃）。
【０５７７】
工程Ｄ：１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミンの調製
【０５７８】
【化１４９】

【０５７９】
５００ｍＬ丸底フラスコ中で、テトラヒドロフラン２００ｍＬ中のメタンスルホンアミド（９．２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下で室温で、炭素上のパラジウム（１０％、２〜３ｇ）を加えた。反応器を水素ガス（３×）でフラッシュした。水素ガスのバルーンを反応フラスコ上に置き、溶液を１５時間撹拌した（必要に応じて、更に多くの触媒を加え、水素バルーンを補充した）。塩化メチレン（１００ｍＬ）を反応に加え、をれをセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、所望のアミン４．６３ｇを得た（質量分析：Ｍ＋１＝１７９、融点６５．３〜６５．７℃）。
【０５８０】
工程Ｅ：
【０５８１】
【化１５０】

【０５８２】
スルフィドヒドラジド９１（２５５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−メタンスルホニルピペリジン（２００ｍｇ、１．４当量）及びＮＭＰ（０．３ｍＬ）の混合物を、１５０℃で２日間撹拌した。得られた混合物をメタノール（８ｍＬ）、酢酸エチル（１８０ｍＬ）及び水（６５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×６０ｍＬ）及び食塩水（１×６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、粗生成物６４０ｍｇを得た。ジクロロメタン中の８％メタノールで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、遊離アミンを得た（１８０ｍｇ、融点１８０．０〜１９４．０℃、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４９）。
【０５８３】
酢酸エチル（１５０ｍＬ）中の遊離アミン（１８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）の溶液に、ジエチルエーテル（０．６ｍＬ、１．５当量）中の１Ｍ　ＨＣｌを加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下５６℃で１８時間乾燥し、所望の化合物をオフホワイト色の粉末として得た〔１６８ｍｇ、融点１８０．７〜２１３．２℃、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４９〕。
【０５８４】
実施例９４
１，１−ジオキソ−４−アミノチオピラン
【０５８５】
【化１５１】

【０５８６】
工程１
１．０Ｎ　ＮａＯＨ（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）及び４−アミノテトラヒドロチオピラン（２．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、クロロギ酸ベンジル、３．１４ｍＬ（２２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、２回水洗し、ヘキサンとともに撹拌し、濾過し、真空オーブン中で乾燥し、カルバマート４．４ｇを白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５２。
【０５８７】
工程２
ジクロロメタン中のカルバマート（４０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（７５％、７５ｇ、３２０ｍｍｏｌ）を、数回に分けて１時間にわたって加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、濾過し、亜硫酸ナトリウムの１０％溶液で２回洗浄し、重炭酸ナトリウムの１０％溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、スルホン（３７．５ｇ）を得た。Ｍ^＋＝２８３。
【０５８８】
工程３
エタノール５０ｍＬ中のスルホン（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、炭素（３００ｍｇ）上の５％パラジウムを加えた。反応混合物を、パール（Ｐａａｒ）水素化装置を用いて、４０ｐｓｉで８時間水素化した。得られた溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、アミン１．５ｇを得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１５０。
【０５８９】
実施例９５
【０５９０】
【化１５２】

【０５９１】
スルフィドヒドラジド９１（６６０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、アミノ−スルホン（５００ｍｇ、２当量）及びＮＭＰ（０．５ｍＬ）の混合物を、１５０℃で３日間撹拌した。ＴＬＣによると、有意量の出発物質が依然存在していたため、追加のアミノ−スルホン（２００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１日撹拌した。ＴＬＣによると、出発物質はもう残存していなかった。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（２３０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲル１０ｇを加えた。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラム（シリカゲル、２０ｇ）上へ装填し、ジクロロメタン中の１％メタノールで溶出し、純粋でない生成物６２３ｍｇを得た。この混合物を、希釈していない酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣにより更に精製し、遊離アミンを得た〔７０ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２０〕。遊離アミン（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）にとり、次に、ジエチルエーテル（０．３ｍＬ、１．５当量）中の１Ｍ　ＨＣｌを加えた。得られた混合物を５分間撹拌し、濃縮し、高真空下５６℃で１６時間乾燥し、所望の生成物（６２ｍｇ、融点２４０．０〜２４３．０℃）をオフホワイト色の粉末として得た。
【０５９２】
実施例９６
【０５９３】
【化１５３】

【０５９４】
工程１
メタノール（３０ｍＬ）及び酢酸（１０ｍＬ）中の、スルフィドヒドラジド９１（２９１ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）溶液に、イソブチルアルデヒド（０．１１ｍＬ、１．３当量）を加え、続いて水素化シアノホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、１当量）を加えた。得られた混合物を室温で４０分間撹拌し、次に酢酸エチル（１７５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（４×６０ｍＬ）で塩基性になるまで洗浄し、食塩水（１×６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物４００ｍｇを得た。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、Ｎ−アルキル化スルフィドヒドラジド（３１９ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７５）をオフホワイト色の泡状粉末として得た。
【０５９５】
工程２
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＮ−アルキル化スルフィドヒドラジド（３１９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水（１５ｍＬ）中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（５２３ｍｇ、１当量）溶液を滴加した。得られた混合物を４時間にわたって徐々に室温に暖め、次に酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（４×１５０ｍＬ）及び食塩水（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の化合物をオフホワイト色の泡状物として得た（３０８ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３９１）。
【０５９６】
工程３
Ｎ−アルキル化スルホキシドヒドラジド（３００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−テトラヒドロピラン（２３３ｍｇ、３当量）及びＮＭＰの混合物を８０℃で３５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（９０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（３×２５ｍＬ）及び食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物３２７ｍｇを得た。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、遊離アミンを得た。次に遊離塩基をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（１．１５ｍＬ、１．５当量）中の１Ｍ　ＨＣｌを室温で加えた。得られた混合物を２分間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で５６℃で２４時間乾燥し、所望の化合物〔２３９ｍｇ、融点１１１．３〜１１７．５℃、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２８〕をオフホワイト色の粉末として得た。
【０５９７】
実施例９７
【０５９８】
【化１５４】

【０５９９】
工程１
ピリジン（４０ｍＬ）中の、スルフィドヒドラジド９１（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及び４−モルホリンカルボニルクロリド（０．５ｍＬ、２．６当量）の混合物を、９０℃で７時間撹拌した。ピリジンを減圧下５０℃で除去し、残渣を酢酸エチル（１７５ｍＬ）で希釈した。有機層を、希釈したＨＣｌ／食塩水（３×７５ｍＬ）及び食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、定量収率のＮ−アシル化スルフィドヒドラジドを得た〔（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３２〕。
【０６００】
工程２
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＮ−アシル化スルフィドヒドラジド（０．７８５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水（１５ｍＬ）中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（４８３ｍｇ、１当量）を滴加した。得られた溶液を４時間にわたって徐々に室温に暖め、酢酸エチル（１７５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（３×５０ｍＬ）及び食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｎ−アシル化スルホキシドヒドラジド〔２０９ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４８〕を泡状物として得た。
【０６０１】
工程３
Ｎ−アシル化スルホキシドヒドラジド（２０９ｍｇ、０．０４６８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−テトラヒドロピラン（１４２ｍｇ、３当量）及びＮＭＰの混合物を、９０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（３５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２５ｍＬ）及び食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物２９３ｍｇを得た。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、遊離アミンを得た〔３６ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８５〕。遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、次にジエチルエーテル（０．１１ｍＬ、１．５当量）中の１．０Ｍ　ＨＣｌを加え、得られた混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下５５℃で除去し、高真空下５６℃で２４時間乾燥し、所望の化合物〔３８ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８５〕をオフホワイト色の粉末として得た。
【０６０２】
実施例９８
【０６０３】
【化１５５】

【０６０４】
工程１
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のスルフィドヒドラジド９１（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド（水溶液）（０．６５ｍＬ、５当量）を加え、続いて水素化シアノホウ素ナトリウム（１５５ｍｇ、１．６当量）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、次に、中性のｐＨを維持するために必要に応じて酢酸を加えた。酢酸を時々加えてｐＨを中性に維持しながら、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（３×１５０ｍＬ）及び食塩水（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物６５１ｍｇを得た。ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ，Ｎ−ジアルキル化スルフィドヒドラジドを得た〔３７ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４７〕。
【０６０５】
工程２
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジアルキル化スルフィドヒドラジド（３７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水（３ｍＬ）中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（６６ｍｇ、１当量）を滴加した。得られた混合物を４時間にわたって徐々に室温に暖め、０℃で一晩保存し、酢酸エチル（３５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２０ｍＬ）及び食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジアルキル化スルホキシドヒドラジドを得た〔３５ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６３〕。
【０６０６】
工程３
Ｎ，Ｎ−ジアルキル化スルホキシドヒドラジド（３５ｍｇ、０．０９６５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−テトラヒドロピラン（３９ｍｇ、４当量）及びＮＭＰの混合物を、８０℃で３５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２５ｍＬ）及び食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物３９ｍｇを得た。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、遊離アミン（２９ｍｇ）を得た。遊離アミンをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（０．１ｍＬ、１．５当量）中の１Ｍ　ＨＣｌを加えた。得られた混合物を２分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下５６℃で２４時間乾燥し、所望の生成物〔２９ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４００〕をオフホワイト色の粉末として得た。
【０６０７】
実施例９９
【０６０８】
【化１５６】

【０６０９】
スルホン（８９）（３５４ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−テトラヒドロピラン（２５０ｍｇ、３当量）及びＮＭＰ（０．３ｍＬ）の混合物を、１１０℃で３５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１７０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×７０ｍＬ）及び食塩水（１×７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物３９３ｍｇを得た。ヘキサン中の６５％酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、遊離アミンを得た〔２６１ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５１、融点２８１．７〜２８３．４℃〕。アミンをジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（０．８ｍＬ、１．５当量）中の、メタノール（２ｍＬ）及び１Ｍ　ＨＣｌを加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去し、物質を高真空下５６℃で乾燥し、所望の化合物を得た〔２５２ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５１、融点１５０．０〜１５４．０℃〕。
【０６１０】
実施例１００
【０６１１】
【化１５７】

【０６１２】
工程１
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の硫化ベンジル（５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）溶液に炭酸カリウム（１．０５当量、１．７６ｇ）を加え、続いて２−ヨードエタノール（１．４２ｍＬ、１．５当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、加熱せずに約１５０ｍＬの体積に濃縮した。白色の固体を真空濾過によって回収し、フリット上で２時間空気乾燥した。固体を真空下で更に乾燥し、Ｎ−アルキル化ヒドロキシエチルスルフィドを得た〔４．１３９ｇ、融点１５５．６〜１５６．２℃。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２４〕。
【０６１３】
工程２
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＮ−アルキル化ヒドロキシエチルスルフィド（４．１３ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水（２００ｍＬ）中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（１１．１３ｇ、２当量）溶液を滴加した。添加終了後、氷浴を取り除き、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（７００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。有機層を分離し、水（７×５００ｍＬ）及び食塩水（５×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｎ−アルキル化ヒドロキシエチルスルホン２．２ｇを得た。化合物の一部は、硫酸マグネシウムで乾燥した際、そして分液ロート内で結晶していた。水層を合わせ、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で更に抽出した。これらの抽出物に、最初の有機相からの硫酸マグネシウム乾燥粉末を加え、スラリーを一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、所望の生成物を更に２ｇ得た〔融点１９７．１〜１９８．７、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５６〕。
【０６１４】
工程３
Ｎ−アルキル化ヒドロキシエチルスルホン（１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、４−アミノ−テトラヒドロチオピラン（３８５ｍｇ、１．５当量）及びＮＭＰ（０．５ｍＬ）の混合物を、１００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌した。有機層を分離し、水（２×４５ｍＬ）及び食塩水（１×４５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物１ｇを得た。ジクロロメタン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物〔５１９ｍｇ、融点１９５．１〜１９５．４℃、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４１７〕をオフホワイト色の粉末として得た。
【０６１５】
工程４
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のスルフィド遊離アミン（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＭＣＰＢＡ（７２４ｍｇ、３．５当量）溶液を滴加した。得られた混合物を一晩かけて徐々に０℃から室温に暖めた。反応混合物を減圧下５５℃で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１８０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（３×６０ｍＬ）及び食塩水（１×６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗スルホン遊離アミン５２８ｍｇを得た。ジクロロメタン中の１％メタノールからジクロロメタン中の２％のメタノールの勾配で溶出する、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、スルホン遊離アミン（２７９ｍｇ、融点１５５．０〜１５５．９℃、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４９）をオフホワイト色の粉末として得た。遊離アミン（２７８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）にとり、次にジエチルエーテル（１ｍＬ、１．５当量）中の１Ｍ　ＨＣｌを加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下５６℃で乾燥し、所望の化合物〔２４２ｍｇ、融点１８２．０〜１８６．０、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４９〕をオフホワイト色の粉末として得た。
【０６１６】
実施例１０１
【０６１７】
【化１５８】

【０６１８】
水５ｍＬ中の、硝酸銀（１．１０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．５２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。得られた酸化銀を真空濾過によって回収し、水洗し、真空で乾燥し、その後、テトラヒドロフラン２ｍＬ中のトランス−アミノシクロヘキサノール付加物３８（０．５００ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）溶液を加え、そこへヨウ化メチル（０．１６ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）も加えた。反応混合物を４０℃で一晩撹拌し、次に６０℃に上げ、６０℃に上げてから２日目以降は更に多くのヨウ化メチル（１．３０ｍｍｏｌ、０．０８ｍＬ）を加えながら５日間撹拌した。
【０６１９】
フラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％アセトン／ヘキサン）により精製することによって、上に示した所望の生成物、並びにＮ−メチル化異性体も得た。各生成物を、個別にメタノールにとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、所望のＯ−メチル化生成物（融点１８９．０〜１９２．０℃）０．１５７ｇ及びＮ−メチル化生成物（融点１３０．３〜１３０．５℃）０．０６９ｇを得た。
【０６２０】
実施例１０２
工程Ａ：４−エチルスルファニル−ブタン−２−オンの調製：
【０６２１】
【化１５９】

【０６２２】
ＴＨＦ　５０ｍＬ中の、エタンチオール（６．２ｇ、７．４ｍＬ、０．１ｍｏｌ）及びＤＢＵ　３滴の５℃の溶液に、メチルビニルケトン（７．３ｇ、８．４５ｍＬ、０．１０５ｍｏｌ）を滴加した。溶液混合物を周囲の温度で一晩撹拌しておき、次に混合物を真空で濃縮し、所望のケトン１３．６ｇを得た。
【０６２３】
工程Ｂ：４−エチルスルファニル−ブタン−２−オンオキシムの調製：
【０６２４】
【化１６０】

【０６２５】
エタノール５００ｍＬ中の、４−エチルスルファニル−ブタン−２−オン（１３．６ｇ、０．１ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（６８ｇ、０．５ｍｏｌ）及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３４．７ｇ、０．５ｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱して還流した。混合物を冷却し、真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、オキシム１４．７ｇを得た。
【０６２６】
工程Ｃ：２−アミノ−４−エチルスルファニル−ブタンの調製：
【０６２７】
【化１６１】

【０６２８】
テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ、１２０ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロフラン３０ｍＬ中の４−エチルスルファニル−ブタン−２−オンオキシム（６ｇ、０．０４ｍｏｌ）を滴加した。添加終了後、混合物を還流下４時間撹拌した。懸濁液を氷水浴及び水（４．６ｍＬ）で冷却し、テトラヒドロフラン２０ｍＬを滴加し、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１５％、４．６ｍＬ）を滴加した。次に追加の水（１３．８ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチル（３００ｍＬ）ですすいだ。濾液を乾燥し（食塩水、ＭｇＳＯ_４）、減圧下で蒸発させ、２−アミノ−４−エチルスルファニル−ブタン３．４３ｇを得た（質量分析：Ｍ＋１＝１３４）。
【０６２９】
工程Ｄ：
【０６３０】
【化１６２】

【０６３１】
テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の、スルホン（１）（０．５５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−エチルスルファニル−ブタン（０．６３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間還流した。溶液を冷却し、真空で濃縮し、生成物を、ジクロロメタン中の５％酢酸エチルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０２Ａのラセミ混合物（質量分析：Ｍ＋１＝４０３）４２１ｍｇ及び１０２Ｂのアジリジン化合物（質量分析：Ｍ＋１＝４０１、融点１６０〜１６７℃）３１ｍｇを得た。
【０６３２】
実施例１０３
本実施例は、ｐ−３８（ＭＡＰ）キナーゼのインビトロ阻害を測定するための測定法プロトコールを説明する。
【０６３３】
本発明の化合物のインビトロでのｐ−３８　ＭＡＰキナーゼ阻害活性は、Ａｈｎ， Ｎ．Ｇ．ら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． ２６６（７）， ４２２０−４２２７， （１９９１）に記載された方法を少々修飾して用いて、ｐ−３８キナーゼによる、γ−^３３Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（Ｍｙｅｌｉｎ Ｂａｓｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＭＢＰ）へのγ−リン酸の移動を測定することにより求めた。
【０６３４】
組換えｐ３８　ＭＡＰキナーゼのリン酸化型は、大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）中でＳＥＫ−１及びＭＥＫＫと共に発現させ、次にニッケルカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。
【０６３５】
リン酸化ｐ３８　ＭＡＰキナーゼは、キナーゼ緩衝液（２０ｍＭ　３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、ｐＨ７．２、２５ｍＭ　β−グリセロールリン酸、５ｍＭエチレングリコール−ビス（ベータ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、１ｍＭバナジン酸ナトリウム、１ｍＭジチオトレイトール、４０ｍＭ塩化マグネシウム）中に希釈した。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物又はＤＭＳＯのみ（対照）を加え、試料を３０℃で１０分間インキュベートした。ＭＢＰ及びγ−^３３Ｐ−ＡＴＰを含む基質カクテルの添加により、キナーゼ反応を開始させた。３０℃で更に２０分間インキュベート後、０．７５％リン酸を加えることにより、反応を終了させた。次にホスホセルロース膜（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、ベッドフォード、マサチューセッツ州）を用いて、リン酸化ＭＢＰを残留γ−^３３Ｐ−ＡＴＰから分離して、シンチレーションカウンター（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）、メリデン、コネチカット州）を用いて定量した。
【０６３６】
本発明の化合物は、この測定法において活性であった。本発明の幾つかの化合物のｐ−３８阻害活性（測定されるｐ−３８酵素の５０％阻害を引き起こす濃度である、ＩＣ_５０として表される）は、以下である：
【０６３７】
【表２】

【０６３８】
実施例１０４
本実施例は、ＴＨＰ１細胞におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生の阻害を評価するためのインビトロ測定法を説明する。
【０６３９】
ＴＮＦ−α放出を阻害する本発明の化合物の能力は、Ｂｌｉｆｅｌｄら， Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ， ５１：４９８−５０３ （１９９１）に記載された方法を少々修飾して用いて測定した。
【０６４０】
（ａ）ＴＮＦ生合成の誘導：
ＴＨＰ−１細胞を培地〔１５％ウシ胎仔血清、０．０２ｍＭ　２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ（ギブコＢＲＬ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）、ゲーサーズバーグ、メリーランド州）〕に、２．５×１０^６細胞／ｍＬの濃度で懸濁し、次に９６ウェルプレートに入れた（各ウェルに０．２ｍＬアリコート）。試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解し、次いで最終ＤＭＳＯ濃度が５％になるように培地で希釈した。試験溶液又はＤＭＳＯを含む培地のみ（対照）２５μＬアリコートを各ウェルに加えた。細胞は３７℃で３０分間インキュベートした。ＬＰＳ（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、セントルイス、ミズーリ州）をウェルに０．５μｇ／ｍｌの最終濃度で加え、細胞を更に２時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、培養上清を回収して、存在するＴＮＦ−αの量を、後述のようにＥＬＩＳＡ測定法を用いて測定した。
【０６４１】
（ｂ）ＥＬＩＳＡ測定法：
存在するヒトＴＮＦ−αの量は、Ｒｅｉｍｕｎｄ， Ｊ．Ｍ．ら， ＧＵＴ． Ｖｏｌ． ３９（５）， ６８４−６８９ （１９９６）に記載される２つの抗ＴＮＦ−α抗体（２ＴＮＦ−Ｈ１２及び２ＴＮＦ−Ｈ３４）を用いる特異的捕捉ＥＬＩＳＡ測定法により測定した。
【０６４２】
ポリスチレン９６ウェルプレートは、ＰＢＳ中の抗体２ＴＮＦ−Ｈ１２（１０μｇ／ｍＬ）１ウェル当たり５０μｌでコーティングして、加湿チャンバー中で４℃で一晩インキュベートした。プレートをＰＢＳで洗浄し、次にＰＢＳ中の５％脱脂粉乳で室温で１時間ブロックして、ＰＢＳ中の１％　ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）で洗浄した。
【０６４３】
ＴＮＦ標準品は、ヒト組換えＴＮＦ−αのストック溶液（Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ミネアポリス、ミネソタ州）から調製した。測定法における標準品の濃度は、１０ｎｇ／ｍＬから始めて６回の半対数の段階希釈法で設定した。
【０６４４】
上記培養上清又はＴＮＦ標準品又は培地のみ（対照）の２５μＬアリコートを、ビオチン化モノクローナル抗体２ＴＮＦ−Ｈ３４（０．１％　ＢＳＡを含む、ＰＢＳ中に２μｇ／ｍＬ）２５μＬアリコートと混合し、次に各ウェルに加えた。試料は、室温で穏やかに振盪しながら２時間インキュベートし、次いでＰＢＳ中の０．１％　ＢＳＡで３回洗浄した。０．４１６μｇ／ｍＬペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン及びＰＢＳ中の０．１％　ＢＳＡを含む、ペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン〔ザイメド（Ｚｙｍｅｄ）、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州〕溶液５０μｌを各ウェルに加えた。試料は、室温で更に１時間インキュベートし、次にＰＢＳ中の０．１％　ＢＳＡで４回洗浄した。Ｏ−フェニレンジアミン溶液（１μｇ／ｍＬ　Ｏ−フェニレンジアミン及び０．２Ｍクエン酸緩衝液、ｐＨ４．５中の０．０３％過酸化水素）５０μＬを各ウェルに加え、試料を室温で暗所で３０分間インキュベートした。試料及び基準の光学密度をそれぞれ４５０ｎｍ及び６５０ｎｍで読んだ。ＴＮＦ−αレベルは、使用した濃度に対する４５０ｎｍの光学密度に関するグラフから求めた。
【０６４５】
ＩＣ_５０値は、４５０ｎｍ吸光度の最大の半分減少に対応する試験化合物の濃度として定義した。
【０６４６】
実施例１０５
本実施例は、マウス（又はラット）におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生の阻害を評価するためのインビボ測定法を説明する。
【０６４７】
インビボでＴＮＦ−α放出を阻害する本発明の化合物の能力は、Ｚａｎｅｔｔｉら， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １４８： １８９０ （１９９２）及びＳｅｋｕｔら， Ｊ． Ｌａｂ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ．， １２４： ８１３ （１９９４）に記載された方法を少々修飾して用いて測定した。
【０６４８】
１８〜２１グラムの重量のメスのＢＡＬＢ／ｃマウス（チャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）、ホリスター、カリフォルニア州）を１週間順化させた。それぞれマウス８匹を含む群に、０．９％塩化ナトリウム、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４％ポリソルベート８０、０．９％ベンジルアルコールを含む水性ビヒクル（ＣＭＣビヒクル）に懸濁若しくは溶解した試験化合物、又はビヒクルのみ（対照群）のいずれかを経口投与した。３０分後、マウスにＬＰＳ（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、セントルイス、ミズーリ州）２０μｇを腹腔内注射した。１．５時間後、マウスをＣＯ_２吸入により屠殺して、心臓穿刺術により血液を回収した。血液は、１５，６００×ｇで５分間遠心分離することにより清澄化し、血清を清浄なチューブに移して、製造業者のプロトコールにしたがうＥＬＩＳＡ測定法（バイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、カマリロ、カリフォルニア州）によりＴＮＦ−αの分析を行うまで、−２０℃で凍結した。[0001]
The present invention relates to 7-oxo-pyridopyrimidines. Specifically, the present invention provides 2,6-disubstituted 7-oxo-pyrido [2,3-d] pyrimidines, methods for their preparation, formulations containing them, and methods for their use.
[0002]
Mitogen-activated protein (MAP) kinase is a member of a proline-specific serine / threonine kinase that activates its substrate by double phosphorylation. This kinase is activated by a variety of signals including nutrient and osmotic stress, UV light, growth factors, endotoxins and inflammatory cytokines. One group of MAP kinases is the p38 kinase group that includes various isoforms (eg, p38α, p39β, p38γ and p38δ). p38 kinase, a transcription factor, and further activated by charge of phosphorylation and activation of other kinases, and physical and chemical stress, pro-inflammatory cytokines and bacterial lipopolysaccharide.
[0003]
More importantly, the products of the p38 phosphorylation include inflammatory cytokines, including TNF and IL-1, as well as to mediate the production of cyclooxygenase-2 has been demonstrated. Each of these cytokines is associated with a number of medical conditions and symptoms. For example, TNF-α is a cytokine produced primarily by activated monocytes and macrophages. This excessive or unregulated production has been implicated as playing a causative role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. More recently, inhibition of TNF production has proven widespread application in the treatment of inflammation, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis and asthma.
[0004]
TNF is also associated with HIV, influenza viruses, and herpes viruses [especially type 1 herpes simplex virus (HSV-1), type 2 herpes simplex virus (HSV-2), cytomegalovirus (CMV), varicella-zoster virus ( VZV), Epstein-Barr virus, human herpesvirus-6 (HHV-6), human herpesvirus-7 (HHV-7), human herpesvirus-8 (HHV-8), pseudorabies and rhinotracheitis viruses It is also related to viral infections such as
[0005]
Similarly, IL-1 is produced by activated monocytes and macrophages and plays a role in many pathophysiological responses, including rheumatoid arthritis, fever and decreased bone resorption.
[0006]
Furthermore, p38 involvement has been implicated in stroke, Alzheimer's disease, osteoarthritis, lung injury, septic shock, angiogenesis, dermatitis, psoriasis and atopic dermatitis [see, e. Exp. Opin. Ther. Patents, (2000) 10 (1)].
[0007]
Certain pyrido [2,3-d] pyrimidines are disclosed in WO 96/34867 as inhibitors of protein tyrosine kinase-mediated cell growth.
[0008]
Inhibition of the cytokines described above by inhibiting p38 kinase helps to control, reduce and alleviate many of these conditions.
[0009]
One aspect of the present invention is a compound of formula (I):
[0010]
[Chemical formula 5]

[0011]
[In the formula:
R ¹ Is hydrogen or alkyl;
R ² Is substituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl, heteroalkylsubstituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl-alkyl, heterocyclyl, heterocyclylspirocycloalkyl, aralkoxy, alkoxy, alkyl-S (O) _n -Alkylene- (where n is 1 or 2) or SO ₂ Ar ₂ Is;
R ³ Is hydrogen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, -NR ^a -C (= O) -R ^b (Where R ^a Is hydrogen or alkyl and R ^b Is heterocyclyl or heteroalkyl), alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, haloalkyl, heteroalkyl, cyanoalkyl, -alkylene-C (O) -R, where R is hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy , Amino, monoalkylamino or dialkylamino), acyl or phthalimidoalkyl; and
Ar ¹ And Ar ² Each independently is aryl] or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.
[0012]
The compounds of formula (I) and the aforementioned salts thereof are inhibitors of protein kinases and show effective activity in vivo against p38. Thus, the present compounds can be used for the treatment of diseases mediated by proinflammatory cytokines such as TNF and IL-1.
[0013]
Thus, another aspect of the invention involves the treatment of such a disease or condition comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) to a patient in need of treatment of a p38-mediated disease or condition. Provide a method.
[0014]
Yet another aspect of the present invention provides a method for producing the aforementioned compound.
[0015]
Yet another aspect of the invention provides a method for the manufacture of a medicament useful for the treatment of p38 mediated diseases and conditions.
[0016]
Unless otherwise stated, the following terms used in the specification and claims, have the following meanings:
[0017]
“Acyl” refers to a —C (O) R radical where R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or phenylalkyl, where alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, and Phenylalkyl means as defined herein)]. Representative examples include but are not limited to formyl, acetyl, cyclohexylcarbonyl, cyclohexylmethylcarbonyl, benzoyl, benzylcarbonyl, and the like.
[0018]
“Acylamino” means an —NR′C (O) R radical, where R ′ is hydrogen or alkyl, and R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or phenylalkyl ( Where alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, and phenylalkyl are as defined herein. Representative examples include, but are not limited to, formylamino, acetylamino, cyclohexylcarbonylamino, cyclohexylmethyl-carbonylamino, benzoylamino, benzylcarbonylamino, and the like.
[0019]
“Alkoxy” means an —OR radical where R is alkyl as defined herein, eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, and the like.
[0020]
“Alkyl” means a straight chain saturated monovalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl , N-butyl, iso-butyl, tert-butyl, pentyl and the like.
[0021]
“Alkylene” means a straight chain saturated divalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, 2,2-dimethyl. It means ethylene, propylene, 2-methylpropylene, butylene, pentylene and the like.
[0022]
“Alkylsulfonyl-alkyl” means R ^a -S (O) ₂ -R ^b Group (where R ^a Is alkyl as defined herein and R ^b Is alkylene).
[0023]
“Alkylthio” means a —SR radical where R is alkyl as defined above, eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, and the like.
[0024]
“Aralkoxy” means —O—R ^a -R ^b A group (where R is as defined above, ^a Is alkylene and R ^b Is aryl).
[0025]
“Aryl” optionally consists of alkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, heteroalkyl, halo, nitro, cyano, amino, monoalkylamino, dialkylamino, methylenedioxy, ethylenedioxy and acyl A monovalent monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon radical independently substituted with one or more substituents, preferably 1, 2 or 3 substituents selected from the group means. More specifically, the term aryl includes, but is not limited to, phenyl, chlorophenyl, methoxyphenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and derivatives thereof.
[0026]
“Cycloalkyl” means a saturated monovalent cyclic hydrocarbon radical of 3 to 7 ring carbons such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl and the like.
[0027]
“Cycloalkylalkyl” refers to —R ^a R ^b Group (where R ^a Is an alkylene group as defined herein and R ^b Is a cycloalkyl group), for example, cyclohexylmethyl and the like.
[0028]
“Substituted cycloalkyl” refers to cyano or —Y—C (O) R, where Y is absent or is an alkylene group, and R is hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino. As defined herein, having 1, 2 or 3 (preferably 1) ring hydrogen atoms independently substituted with dialkylamino or optionally substituted phenyl) Such a cycloalkyl group.
[0029]
“Dialkylamino” means a —NRR ′ radical where R and R ′ independently represent an alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, or cycloalkylalkyl group, as defined herein. . Representative examples include, but are not limited to, dimethylamino, methylethylamino, di (1-methylethyl) amino, (methyl) (hydroxymethyl) amino, (cyclohexyl) (methyl) amino, (cyclohexyl) (ethyl) amino, (Cyclohexyl) (propyl) amino, (cyclohexylmethyl) (methyl) amino, (cyclohexylmethyl) (ethyl) amino and the like.
[0030]
“Halo” means fluoro, chloro, bromo, or iodo, preferably fluoro and chloro.
[0031]
"Haloalkyl" means an alkyl substituted with one or more same or different halo atoms, eg, -CH ₂ Cl, -CF ₃ , -CH ₂ CF ₃ , -CH ₂ CCl ₃ Means.
[0032]
“Heteroalkyl” is one in which one, two, or three hydrogen atoms are —OR, provided that the point of attachment of the heteroalkyl radical is through a carbon atom. ^a , -NR ^b R ^c , And -S (O) _n R ^d (Where n is an integer from 0 to 2) (wherein R ^a Is hydrogen, acyl, alkyl, cycloalkyl, or cycloalkylalkyl; R ^b And R ^c Are, independently of one another, hydrogen, acyl, alkyl, cycloalkyl, or cycloalkylalkyl; and when n is 0, R ^d Is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, or cycloalkylalkyl, and when n is 1 or 2, R is ^d Is alkyl as defined herein, which is substituted with a substituent independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino, or dialkylamino) Means radical. Representative examples are not particularly limited, but 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 1-hydroxymethylethyl, 3-hydroxybutyl, 2,3 -Dihydroxybutyl, 2-hydroxy-1-methylpropyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-methylsulfonylethyl, aminosulfonylmethyl, aminosulfonylethyl, aminosulfonylpropyl, methylaminosulfonylmethyl, methylaminosulfonylethyl , Methylaminosulfonylpropyl and the like.
[0033]
“Heteroalkyl-substituted cycloalkyl” refers to a cycloalkyl group as defined herein (wherein the heteroalkyl group is attached to the cycloalkyl group by a carbon-carbon bond). , 2 or 3 hydrogen atoms are replaced by heteroalkyl groups). Representative examples include, but are not limited to, 1-hydroxymethylcyclopentyl, 2-hydroxymethylcyclohexyl, and the like.
[0034]
“Hetero-substituted cycloalkyl” refers to a cycloalkyl group as defined herein wherein one, two or three hydrogen atoms in the cycloalkyl group are hydroxy, alkoxy, amino, acylamino, Monoalkylamino, dialkylamino, oxo (C═O), imino, hydroxyimino (═NOH), NR′SO ₂ R ^d (Where R ′ is hydrogen or alkyl, R ^d Is alkyl, cycloalkyl, amino, monoalkylamino or dialkylamino), —X—C (O) R, where X is O or NR ′ and R is hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy , Amino, monoalkylamino, dialkylamino or optionally substituted phenyl, R ′ is H or alkyl), or —S (O) _n When substituted by a substituent independently selected from the group consisting of R (where n is an integer from 0 to 2) and n is 0, R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, or Cycloalkylalkyl and when n is 1 or 2, R is alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino or dialkylamino]. Representative examples are not particularly limited, but are preferably 2-, 3-, or 4-hydroxycyclohexyl, 2-, 3-, or 4-aminocyclohexyl, 2-, 3-, or 4-methanesulfonamide-cyclohexyl. Includes 4-hydroxycyclohexyl, 2-aminocyclohexyl or 4-methanesulfonamido-cyclohexyl.
[0035]
“Heterosubstituted cycloalkylalkyl” refers to R ^a R ^b A group (where R ^a Is a hetero-substituted cycloalkyl group and R ^b Is an alkylene group.
[0036]
“Heterocyclyl” is a group in which one or two ring atoms are N, O, or S (O). _n A saturated or unsaturated non-aromatic ring of 3 to 8 ring atoms, wherein n is a heteroatom selected from (where n is an integer from 0 to 2) and the remaining ring atom is C Means a radical and optionally one or two C atoms may be replaced by a carbonyl group. The heterocyclyl ring is optionally alkyl, haloalkyl, heteroalkyl, halo, nitro, cyano, cyanoalkyl, hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aralkyl,-(X) _n -C (O) R, wherein X is O or NR ', n is 0 or 1, R is hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxy (when n is 0), alkoxy, Amino, monoalkylamino, dialkylamino or optionally substituted phenyl, and R 'is H or alkyl], -alkylene-C (O) R (where R is OR or NR' R ″ and R is hydrogen, alkyl or haloalkyl, and R ′ and R ″ are independently hydrogen or alkyl or R ′ and R ″ together with the nitrogen atom to which they are attached. , Forming a ring), or -S (O) _n R (where n is an integer from 0 to 2 and when n is 0, R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, or cycloalkylalkyl, and n is 1 or 2) In certain instances, R is independently substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino or dialkylamino. It may be. More specifically, the term heterocyclyl is not particularly limited, but includes tetrahydropyranyl, piperidino, N-methylpiperidin-3-yl, piperazino, N-methylpyrrolidin-3-yl, 3-pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino , Thiomorpholin-1-oxide, thiomorpholino-1,1-dioxide, pyrrolinyl, imidazolinyl, N-methanesulfonyl-piperidin-4-yl, and derivatives thereof.
[0037]
The term “heterocyclyl” is further synonymous with that specified herein, but may be substituted by four substituents in addition to the heterocyclyl ring, thereby already being defined herein. Can also be substituted. In addition, the substituent-alkylene C (O) R is such that R is NR′R ″, where R ′ and R ″ together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring. And the substituent -S (O) where n is 1 or 2 _n In R, R may also mean haloalkyl. More specifically, the term heterocyclyl, in addition to the previously specified meaning, further includes tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothiofuryl and tetrahydrofuryl, and more particularly piperidin-4-yl, piperidin-1-yl, tetrahydro Pyran-4-yl, pyrrolidin-3-yl, morpholino, piperidin-1-yl, tetrahydrothiopyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-3-yl or tetrahydroflu-3-yl, preferably piperidin-4-yl (Herein, as noted above, each of the specifically recited heterocyclyl substituents is itself preferably substituted with any of the specific substituents exemplified in Table 1 and the specific examples, as defined above. Is sometimes).
[0038]
“Heterocyclylalkyl” refers to —R ^a R ^b Radical (where R ^a Is an alkylene group and R ^b Is a heterocyclyl group as defined above, provided that R ^b Is R through the carbon atom of the heterocyclyl ring. ^a For example, tetrahydropyran-2-ylmethyl, 2- or 3-piperidinylmethyl, and the like.
[0039]
“Heterocyclylspirocycloalkyl” is common on the condition that the point of attachment of the cycloalkyl ring and the heterocyclic ring each having 5 to 8 ring atoms and the heterocyclylspirocycloalkyl group is via the cycloalkyl ring. It means a spiro group consisting of two rings having only one carbon atom. A spiro group is formed as defined herein when two hydrogen atoms from the same carbon atom of a cycloalkyl group are replaced by a heterocyclyl group, optionally alkyl, hydroxy, hydroxyalkyl or oxo. May be substituted. Examples include, but are not limited to, 1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl, 1,3-diazaspiro [4.5] decan-8-yl, 2,4-dione-1,3 -Diaza-spiro [4.5] decan-8-yl, 1,5-dioxa-spiro [5.5] undecan-9-yl, (3-hydroxymethyl-3-methyl) -1,5-dioxa- Spiro [5.5] undecan-9-yl and the like, preferably 1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl and 1,5-dioxa-spiro [5.5] undecan-9-yl Including.
[0040]
“Hydroxyalkyl” is substituted with one or more, preferably 1, 2 or 3 hydroxy groups (provided that the same carbon atom does not have 2 or more hydroxy groups). Means an alkyl radical as defined in the text. Representative examples are not particularly limited, but hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1- (hydroxymethyl) -2-methylpropyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4 -Hydroxybutyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl, 2,3-dihydroxybutyl, 3,4-dihydroxybutyl and 2- (hydroxymethyl) -3-hydroxypropyl, preferably 2 -Hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl and 1- (hydroxymethyl) -2-hydroxyethyl. Thus, as used herein, the term “hydroxyalkyl” is used to define a subset of heteroalkyl groups.
[0041]
“Leaving group” is the meaning conventionally associated with this in synthetic organic chemistry, ie, an atom or group that can be displaced by a nucleophile, and halo (eg, chloro, bromo, and iodo). , Alkanesulfonyloxy, arenesulfonyloxy, alkylcarbonyloxy (eg, acetoxy), arylcarbonyloxy, mesyloxy, tosyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, aryloxy (eg, 2,4-dinitrophenoxy), methoxy, N, O— Including dimethylhydroxylamino and the like.
[0042]
“Monoalkylamino” means an —NHR radical where R is an alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, or cycloalkylalkyl group as defined above, eg, methylamino, (1-methylethyl) It means amino, hydroxymethylamino, cyclohexylamino, cyclohexylmethylamino, cyclohexylethylamino and the like.
[0043]
“Optionally substituted phenyl” is optionally selected from the group consisting of alkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, heteroalkyl, halo, nitro, cyano, amino, methylenedioxy, ethylenedioxy, and acyl. It means a phenyl ring independently substituted with one or more selected substituents, preferably one or two substituents.
[0044]
"Pharmaceutically acceptable excipient" means an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and not biologically or otherwise harmful. And excipients that can withstand veterinary use and even human pharmaceutical use. “Pharmaceutically acceptable excipient” as used in the specification and claims includes one and more than one such excipient.
[0045]
“Pharmaceutically acceptable salt” of a compound means a salt that is pharmaceutically acceptable and that possesses the desired pharmacological activity of the parent compound. Such salts are (1) formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc .; or acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid , Pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid , Ethanesulfonic acid, 1,2-ethane-disulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, 4-methyl Bicyclo [2.2.2] -oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 3-phenylpropionic acid Acid addition salts formed with organic acids such as trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid, muconic acid; or (2) in the parent compound Acidic protons present in the water are replaced by metal ions such as alkali metal ions, alkaline earth metal ions or aluminum ions; or ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine, N-methylglucamine, etc. Salts formed when they are coordinated with such organic bases.
[0046]
The terms “pro-drug” and “prodrug” are used interchangeably herein, and when such prodrug is administered to a mammalian subject, the active parent of formula (I) in vivo. It means any compound that releases a drug. Prodrugs of compounds of formula (I) are obtained by modifying one or more functional groups present in the compound of formula (I) so that the modification can be cleaved in vivo to release the parent compound. Prepared. Prodrugs are those in which a hydroxy, amino, sulfhydryl, carboxy or carbonyl group in a compound of formula (I) is attached to any group (which is cleaved in vivo to regenerate the free hydroxyl, amino or sulfhydryl group, respectively). Or a compound of formula (I). Examples of prodrugs include, but are not limited to, esters of hydroxy functional groups (eg, acetic acid, dialkylaminoacetic acid, formic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and benzoic acid derivatives), and carbamates in compounds of formula (I) (Eg, N, N-dimethylaminocarbonyl); esters of carboxyl functional groups (eg, ethyl esters, morpholinoethanol esters); N-acyl derivatives of amino functional groups (eg, N-acetyl), N— Mannich bases, Schiff bases and enaminones; including oximes, ketones and aldehyde functional groups, acetals, ketals, etc. [Bundegaard, H. et al. See “Design of Prodrugs”, p 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).
[0047]
“Protecting group” means a group of atoms that when attached to a reactive group in a molecule masks, reduces or prevents that reactivity. Examples of protecting groups are described in T.W. W. Green and P.M. G. Futs, “Protective Groups in Organic Chemistry”, (Wiley, 2nd Edition, 1991) and Harrison and Harrison et al., “Introduction to Synthetic Organic Methods,” Compensium of Synthetic Methods. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Exemplary amino protecting groups include formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzyl, benzyloxycarbonyl (CBZ), tert-butoxycarbonyl (Boc), trimethylsilyl (TMS), 2-trimethylsilyl-ethanesulfonyl (SES), trityl and substituted Including trityl group, allyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC), nitro-veratryloxycarbonyl (NVOC) and the like. Exemplary hydroxy protecting groups include those in which the hydroxy group is acylated or alkylated, such as benzyl, and trityl ethers, as well as alkyl ethers, tetrahydropyranyl ethers, trialkylsilyl ethers and allyls. Contains ethers.
[0048]
“Therapeutic treatment” or “treatment” of a disease includes (1) preventing the disease, ie, being exposed to or predisposed to a disease, but not yet afflicted or In mammals that do not show symptoms, do not cause clinical symptoms of the disease; (2) inhibit the disease, that is, prevent or reduce the occurrence of the disease or its clinical symptoms; or (3) reduce the disease To relieve the disease or its clinical symptoms.
[0049]
“Therapeutically effective amount” means the amount of a compound that, when administered to a mammal for treating a disease, is sufficient to effect such treatment for the disease. “Therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease and its severity and the age, weight, etc., of the mammal to be treated.
[0050]
In the structural drawings in this description, “N” is only shown with one or two bonds to the rest of the structure, or “O” is one to the rest of the structure. When only shown with a bond, one skilled in the art will recognize that each “N” is two or one “H” atoms, and “O” is one “H” atom. Will be present in the formula but will not be shown in the computer program used to describe the structure, eg, ISIS draw. Thus, “—N” is replaced by “—NH”. ₂ "-N-" represents "-NH-" and "-O" represents "-OH".
[0051]
One aspect of the present invention is a compound of formula (I):
[0052]
[Chemical 6]

[0053]
[Where,
R ¹ Is hydrogen or alkyl;
R ² Is substituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl, heteroalkylsubstituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl-alkyl, heterocyclyl, heterocyclylspirocycloalkyl, aralkoxy, alkoxy, alkyl-S (O) _n -Alkylene- (where n is 1 or 2) or SO ₂ Ar ² Is;
R ³ Is hydrogen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, -NR ^a -C (= O) -R ^b (Where R ^a Is hydrogen or alkyl, R ^b Is heterocyclyl or heteroalkyl), alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, haloalkyl, heteroalkyl, cyanoalkyl, -alkylene-C (O) -R, where R is hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino Monoalkylamino or dialkylamino), acyl or phthalimidoalkyl; and
Ar ¹ And Ar ² Each independently is aryl].
[0054]
Particularly preferred formula (I) (where Ar ¹ Is optionally substituted phenyl), preferably of formula (II):
[0055]
[Chemical 7]

[0056]
Wherein n is 1 or 2, preferably 1, and X is hydrogen, alkyl, halo, nitro, cyano or methoxy, especially substituted at the 2-position (fluoro, chloro, methyl and methoxy) Halo, alkyl or methoxy being preferred].
[0057]
Further preferred compounds of formula (I) are those of formula (III):
[0058]
[Chemical 8]

[0059]
It is represented by.
[0060]
With respect to compounds of formula (I), (II) or (III) and / or their specified selection above:
Preferably R ¹ Is hydrogen or alkyl (eg methyl). More preferably, R ¹ Is hydrogen.
[0061]
Preferably R ² Is alkylsulfonyl-alkyl, aralkoxy (eg benzyloxy), alkoxyheterosubstituted cycloalkyl, heteroalkylsubstituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl-alkyl or heterocyclyl. More preferably, R ² Is a hetero-substituted cycloalkyl, preferably 4-hetero-substituted cyclohexyl (eg 4-hydroxycyclohexyl) or heterocyclyl, preferably substituted piperidinyl, morpholino, optionally substituted piperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothio With furyl, S-oxo-tetrahydrothiofuryl, S, S-dioxo-tetrahydrothiofuryl, tetrahydrothiopyranyl, S-oxo-tetrahydrothiopyranyl, S, S-dioxo-tetrahydrothiopyranyl, or tetrahydropyranyl Yes, more preferably substituted piperidinyl (eg N-methanesulfonyl-piperidin-4-yl) or 4-tetrahydropyranyl, whereby particularly preferred substituents are those specified in the tables and examples In the example It is intended to be use. More preferably, R ² May be alkyl-sulfonylalkyl (eg, 1,1-dimethyl-2-methylsulfonyl) ethyl or (1,1-dimethyl-3-methylsulfonyl) propyl.
[0062]
Preferably R ³ Is hydrogen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, -NR ^a -C (= O) -R ^b (Where R ^a Is hydrogen or alkyl and R ^b Is heterocyclyl or heteroalkyl), alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cyanomethyl, heteroalkyl, aryl, aralkyl or -alkylene-C (O) -R where R is hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino, Monoalkylamino or dialkylamino). Most preferably, R ³ Is hydrogen, amino, dimethylamino, isopropylamino, (morpholinoformyl) amino (ie —NR ^a -C (= O) -R ^b Where R ^a Is hydrogen and R ^b Is morpholino), methyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropyl, cyanomethyl, 2-hydroxyethyl, 4-fluorophenyl, benzyl, carboxymethyl or methoxycarbonylmethyl, ethyl, 2-fluoroethyl, 2 -Hydroxy-2-methylpropyl or 2-phthalimidopropyl. Even more preferably, R ³ Is hydrogen or methyl.
[0063]
Along with the compounds of general formulas (I), (II) and (III), R ¹ , R ² And R ³ It is to be understood that any combination of preferred embodiments of each of the above substituents and their selection identified above are also objects of the present invention.
[0064]
R ³ When is hydrogen, it should be recognized that the compound may exist in tautomeric forms as follows:
[0065]
[Chemical 9]

[0066]
That is, in addition to the compounds described above and below, the present invention includes all tautomeric forms. Furthermore, the present invention also covers all pharmaceutically acceptable salts of these compounds, as well as prodrug forms and all stereoisomers of compounds (whether pure chiral forms, racemic mixtures, or others). Any type of mixture).
[0067]
A further aspect of the present invention is the formula:
[0068]
Embedded image

[0069]
[Where,
R ¹ Is hydrogen or alkyl;
R ² Is substituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl, heteroalkylsubstituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylspirocycloalkyl or SO ₂ Ar ² Is;
R ³ Is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, haloalkyl, heteroalkyl, cyanoalkyl, -alkylene-C (O) -R, where R is hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino Or is dialkylamino) or acyl; and
Ar ¹ And Ar ² Each independently is aryl].
[0070]
Particularly preferred compounds of this further aspect of the invention are those of general formula (II):
[0071]
Embedded image

[0072]
Wherein n is 1 or 2, and X is hydrogen, alkyl, halo, nitro, cyano or methoxy, particularly preferably halo, alkyl or methoxy substituted at the 2-position.
[0073]
More preferred compounds of general formula (I) are those of formula (III):
[0074]
Embedded image

Is represented by
[0075]
With respect to compounds of general formula (I) in a further aspect of the invention:
[0076]
Preferably R ¹ Is hydrogen or alkyl. More preferably, R ¹ Is hydrogen.
Preferably R ² Is heterosubstituted cycloalkyl, heteroalkylsubstituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl-alkyl or heterocyclyl. More preferably, R ² Is heterosubstituted cycloalkyl or heterocyclyl (eg 4-substituted cyclohexyl), substituted piperidinyl or tetrahydropyranyl.
Preferably, R of the compound of general formula (I) ³ Is hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cyanomethyl, heteroalkyl, aryl, aralkyl or -alkylene-C (O) -R where R is hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino, Or a dialkylamino). Most preferably, R ³ Is hydrogen, methyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropyl, cyanomethyl, 2-hydroxyethyl, 4-fluorophenyl, benzyl, carboxymethyl or methoxycarbonylmethyl. Even more preferably, R ³ Is hydrogen or methyl.
[0077]
A further aspect of the invention provides a compound as defined below:
[0078]
(I) General formula:
[0079]
Embedded image

[0080]
[Where,
R ¹ Is hydrogen or alkyl;
R ² Is substituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl, heteroalkylsubstituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl-alkyl, heterocyclyl, heterocyclylspirocycloalkyl or —SO ₂ Ar ² Is;
R ³ Is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, haloalkyl, heteroalkyl, cyanoalkyl, -alkylene-C (O) -R, where R is hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino Or is dialkylamino) or acyl; and
AR ¹ And Ar ² Each independently is aryl] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0081]
(Ii) Ar ¹ A compound as defined in (i), wherein is optionally substituted phenyl.
[0082]
(Iii) Ar ¹ A compound as defined in (ii), wherein is a phenyl group independently substituted with one or two halo groups, alkyl groups, or methoxy groups.
[0083]
(Iv) Ar ¹ Is a compound as defined in (iii), wherein 2-chlorophenyl, 2-methylphenyl, or 2-methoxyphenyl.
[0084]
(V) A compound having the same meaning as in the general formula (v):
[0085]
Embedded image

[0086]
(Vi) R ³ A compound as defined in (i), wherein is hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cyanomethyl, heteroalkyl, aryl, aralkyl or -alkylene-C (O) —R.
[0087]
(Vii) R ³ A compound as defined in (vi), wherein is hydrogen, methyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropyl, cyanomethyl, 2-hydroxyethyl, 4-fluorophenyl, benzyl, carboxymethyl or methoxycarbonylmethyl.
[0088]
(Viii) R ³ A compound as defined in (vii), wherein is hydrogen or methyl.
[0089]
(Ix) R ³ Is hydrogen or methyl and Ar ¹ A compound as defined in (i), wherein is a phenyl group independently substituted with one or two halo, alkyl or methoxy groups.
[0090]
(X) R ¹ A compound as defined in (i), wherein is hydrogen or methyl.
[0091]
(Xi) R ¹ A compound as defined in (x), wherein is hydrogen.
[0092]
(Xii) R ² A compound as defined in (i), wherein is a hetero-substituted cycloalkyl, a heteroalkyl-substituted cycloalkyl, or a heterocyclyl.
[0093]
(Xiii) R ² Wherein x is a hetero-substituted cycloalkyl or heterocyclyl.
[0094]
(Xiv) R ² Is a compound as defined in (xiii), which is 4-heterosubstituted cyclohexyl.
[0095]
(Xv) R ² Is 4-hydroxycyclohexyl, a compound as defined in (xiv).
[0096]
(Xvi) R ² Is a heterocyclyl compound as defined in (xiii).
[0097]
(Xvii) R ² Is a substituted piperidinyl group, the compound as defined in (xvi).
[0098]
(Xviii) R ² Is N-methanesulfonyl-piperidin-4-yl, a compound as defined in (xvi).
[0099]
(Xix) R ² Is a 4-tetrahydropyranyl group, the compound as defined in (xvi).
[0100]
(Xx) R ² Is hetero-substituted cycloalkyl or heterocyclyl, Ar ¹ A compound as defined in (i), wherein is a phenyl group independently substituted with one or two halo, alkyl or methoxy groups.
[0101]
(Xxi) R ³ A compound as defined in (xx), wherein is hydrogen.
[0102]
(Xxii) R ³ A compound as defined in (xx), wherein is methyl.
[0103]
With respect to the broadest aspect of the present invention, some of the representative compounds of formula (I) are shown in Table 1 below.
[0104]
[Table 1]

[0105]
IC of compound of formula (I) in in vitro p38 assay ₅₀ Is less than 10 μM, preferably less than 5 μM, more preferably less than 3 μM, and most preferably less than 1 μM. Specifically, the compounds of formula (I) in Table 1 have an IC in an in vitro p38 assay of about 4.76 μM to about 0.0003 μM. ₅₀ Have
[0106]
The compounds of the present invention can exist in unsolvated forms as well as solvated forms (including hydrated forms). In general, solvated forms (including hydrated forms) are equivalent to unsolvated forms and are encompassed within the scope of the present invention. In addition, as noted above, the present invention also includes all pharmaceutically acceptable salts of these compounds, as well as prodrug forms and all stereoisomers (whether pure chiral forms, racemic mixtures) of the compounds. Or any other type of mixture).
[0107]
The compounds of formula I can further form pharmaceutically acceptable acid addition salts. All these types are within the scope of the present invention.
[0108]
Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I are salts derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphorous acid and the like. Further including salts derived from organic acids such as aliphatic mono- and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkanedioic acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids and the like. Therefore, such salts are sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate , Chloride, bromide, iodide, acetate, propionate, caprylate, isobutyrate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleic acid Salt, mandelate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, acid salt, benzenesulfonate, toluenesulfonate, phenylacetate, citrate, lactate, maleate Including acid salts, tartrate salts, methanesulfonates, and the like. Also contemplated are salts of amino acids such as arginine and the like, as well as gluconates and galacturonates [see, eg, Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Org. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19].
[0109]
Acid addition salts of the basic compounds, a free base form, can be prepared by contacting the desired acid in an amount sufficient to to produce the salt in the conventional manner. The free base form can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in the conventional manner. The free base form may differ somewhat from its respective salt form in certain physical properties, such as solubility in polar solvents, but in other respects, for purposes of the present invention, the salt Equivalent to base.
[0110]
Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with metal ions or amines, such as alkali and alkaline earth metal ions or organic amines. Examples of metal ions used as cations include sodium, potassium, magnesium, calcium and the like. Examples of suitable amines are N, N′-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine, and procaine [see, eg, Berge et al., “Pharmaceutical Salts”. ) ", J. et al. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19].
[0111]
The base addition salts of acidic compounds, the free acid form, can be prepared by contacting the desired base a sufficient amount of to produce the salt in the conventional manner. The free acid form can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner. The free acid form may differ somewhat from its respective salt form in certain physical properties, such as solubility in polar solvents, but in other respects for the purposes of the present invention the salt is Equivalent to acid.
[0112]
The compounds of the invention can be prepared by a variety of methods using procedures well known to those skilled in the art. In one aspect of the invention, the process for preparing the compound of formula (I) is shown in Scheme 1 below.
[0113]
Embedded image

[0114]
Primary amine (R ³ -NH ₂ ), The compounds of formula (Ib), the sources of which this preparation and / or commercially available sources are known to those skilled in the art. The reaction is conveniently inert solvent under the reaction conditions, preferably a halogenated aliphatic hydrocarbon, especially dichloromethane, optionally halogenated aromatic hydrocarbons, open-chain or cyclic ether (e.g., tetrahydrofuran), Performed in formamide or lower alkanol. Suitably, the reaction is performed at about -20 ° C to about 120 ° C.
[0115]
Reduction of the compound of formula (Ib) provides the alcohol of formula (Ic). This reduction is typically performed using lithium aluminum hydride in a manner well known to those skilled in the art (for example, in a solvent inert under the conditions of the reduction, preferably an open chain or cyclic ether, especially tetrahydrofuran, about -20 ° C to about 70 ° C, preferably about 0 ° C to about room temperature).
[0116]
In the next step, the carboxaldehyde of formula (Id) is obtained by oxidation of the alcohol of formula (Ic). This oxidation is typically performed with manganese dioxide, but many other methods are also available [eg, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, March, John Wiley & Sons, New. See York (1992)]. Depending on the oxidizing agent used, the reaction is conveniently inert solvent at a specific oxidation conditions, preferably a halogenated aliphatic hydrocarbon, especially dichloromethane, or aromatic optionally halogenated hydrocarbons Performed in hydrogen. Suitably, the oxidation is performed at about 0 ° C to about 60 ° C.
[0117]
Carboxaldehydes of formula (Id) and aryl substituted acetates: Ar ¹ -CH ₂ -CO ₂ Reaction with R (where R is an alkyl group) in the presence of a base provides a compound of formula (Ie). Carbonates such as potassium carbonate, lithium carbonate, and sodium carbonate; bicarbonates such as potassium bicarbonate, lithium bicarbonate, and sodium bicarbonate; amines such as secondary and tertiary amines; and 1 , 3,4,6,7,8-hexahydro-2H-pyrimido [1,2-a] pyrimidine, including any relatively non-nucleophilic base, including resin-bound amines it can. Conveniently, the reaction is a relatively polar, inert solvent under the reaction conditions, preferably dimethylformamide, N- substituted pyrrolidinone, especially in amides such as 1-methyl-2-pyrrolidinone, And it is performed at a temperature of about 70 ° C. to about 150 ° C., particularly near the reflux temperature of the solvent so as to assist the azeotropic removal of the water.
[0118]
Oxidation of (Ie) with an oxidizing agent, for example, a peracid such as 3-chloroperbenzoic acid (ie MCPBA) or Oxone® provides sulfone (If), which Can be converted to various target compounds. Typically, the oxidation of (Ie) is carried out in a solvent that is inert under the conditions of oxidation. For example, when MCPBA is used as the oxidizing agent, the solvent is preferably a halogenated aliphatic hydrocarbon, especially chloroform. When Oxone (R) is used as the oxidizing agent, the solvent may be water, methanol or a mixture of an organic solvent (such as methanol, acetonitrile or tetrahydrofuran) and water. The reaction temperature depends on the solvent used. For organic solvents, the reaction temperature is generally about −20 ° C. to about 50 ° C., preferably about 0 ° C. to about room temperature. When water is used as the solvent, the reaction temperature is generally about 0 ° C. to about 50 ° C., preferably about 0 ° C. to about room temperature. Alternatively, this oxidation can be carried out under catalytic conditions with a rhenium / peroxide based reagent. For example, "is catalyzed by methyltrioxorhenium (VII), oxidation of the sulfoxide with hydrogen peroxide", Lahti, David W. Espenson, James H .; Inorg. Chem. 2000, 39 (10) pp. 2164-2167; “Rhenium oxo complexes in catalytic oxidation”, Catal. Today, 2000, 55 (4), pp 317-363, and “Simple and Efficient Method for Producing Pyridine N-oxide”, Copperet, Christophe; Adolfsson, Hans; Khuong, Tinh-Alfredo V. Yudin, Andrew K .; Sharpless, K .; Barry, J.M. Org. Chem. , 1998, 63 (5), see Pp1740-1741 (These are entirely incorporated herein by reference).
[0119]
Compound (If) and amine (R ² -NH ₂ ) To give a compound of formula (I ′) (ie R ¹ Compound (I)) is obtained wherein is hydrogen. Next, when (I ′) is further alkylated, R ¹ Is obtained, but is not hydrogen. This reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. Conveniently, the reaction is performed at a temperature from about 0 ° C. to about 200 ° C., more preferably from about room temperature to about 150 ° C. Alternatively, in some cases, rather than using sulfone (If), sulfide (Ie) or the corresponding sulfoxide can be directly amine (R ¹ -NH ₂ ) To give a compound of formula (I ′). Furthermore, (If) is also R ¹ R ² Direct alkylation with an amine of NH and R ¹ And R ² A compound of formula (I) can be obtained wherein is as described above.
[0120]
Accordingly, the present invention relates to compounds of general formula (Ie) or (If) with amines (R ¹ -NH ₂ ) And optionally the resulting product is R ¹ -L (where R ¹ Is as defined above, hydrogen is excluded, and L is by reaction with an a) leaving group, to provide a process for preparing a compound of formula (I).
[0121]
Alternatively, the carboxaldehyde of the compound of formula (Ie) can be prepared as shown in Scheme (II) below, which eliminates the need for ester reduction and alcohol oxidation in Scheme (I).
[0122]
Embedded image

[0123]
Compounds of formula (II-a) with alkyl formate (eg methyl formate), wherein each R ^a Are independently alkyl; the sources that can be prepared and / or purchased are known to those skilled in the art) by treatment in the presence of a base of a compound of formula (II-b) ( Where M is a metal). This reaction is conveniently performed at a temperature in the range of about 0 ° C to about 100 ° C. Typically, ethers such as THF and other solvents that are inert to the reaction conditions are used. Suitable bases include alkoxides such as tert-butoxide and other relatively non-nucleophilic bases that can deprotonate the compound of formula (II-a).
[0124]
Cyclization of the compound of formula (II-b) with thiourea in the presence of a base gives the pyrimidine of formula (II-c). Typically, this cyclization reaction is carried out in an alcoholic solvent under reflux conditions using the corresponding alkoxide as the base.
[0125]
Alkylating agent in the presence of a base: R—X ¹ Where R is an alkyl group and X ¹ Is a leaving group such as a halide) followed by alkylation of the compound of formula (II-c) to give the compound of formula (II-d). Suitable bases are relatively non-nucleophilic, including carbonates such as potassium carbonate, lithium carbonate, and sodium carbonate; and bicarbonates such as potassium bicarbonate, lithium bicarbonate, and sodium bicarbonate. Contains a base. Conveniently, the reaction is carried out in a relatively polar solvent that is inert under the reaction conditions, preferably acetone, dimethylformamide (DMF) or methylpyrrolidinone (MP).
[0126]
Compound of formula (II-d) and aryl substituted acetate: Ar ¹ -CH ₂ -CO ₂ Reaction with R (where R is an alkyl group) under conditions similar to those described for the preparation of compounds of formula (Ie) in scheme (I) above, then yields the formula ( The compound of II-e) is obtained. Alkylation of the compound of formula (II-c) is generally performed prior to reaction with the aryl-substituted acetate, but the order of these two reactions is not critical and can be reversed. That is, the compound of formula (II-c) is an aryl-substituted acetate: Ar ¹ -CH ₂ -CO ₂ Which can be reacted with R, and the resulting product is an alkylating agent: R—X ¹ By alkylation with a compound of formula (II-e) can be obtained.
[0127]
Alkylating agent: R ³ -X ² (Where R ³ Is as defined above and X ² Alkylation of the amine group of the compound of formula (II-e) with a leaving group such as a halide, then gives the compound of (Ie), which is further represented by scheme (I) Can be converted to compounds of formula (I ') as described in
[0128]
Thus, another aspect of the invention is the preparation of a pyrimidine compound of formula (II-c) by reacting an acetal of formula (II-a) with an alkyl formate and reacting the resulting product with thiourea. Provide a method.
[0129]
Yet another aspect of the present invention is by reacting a compound of formula (II-c) with an alkylating agent or aryl-substituted acetate and reacting the resulting product with an aryl-substituted acetate or alkylating agent, respectively. Provided is a process for the preparation of a compound of formula (II-e).
[0130]
One skilled in the art will appreciate that some modifications to the above scheme are anticipated and within the scope of the present invention. For example, one step may involve the use of protecting groups for functional groups that are not compatible with specific reaction conditions.
[0131]
The compounds of formula (I) and the pharmaceutically acceptable salts of basic compounds of formula (I) with acids can be used as medicaments, eg in the form of preparations. The formulation is enterally, eg, orally in the form of tablets, coated tablets, dragees, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions, eg, nasal in the form of a nasal spray. Or can be administered rectally, for example in the form of suppositories. However, they may also be administered parenterally, for example in the form of injection solutions.
[0132]
The compounds of formula (I) and their above-mentioned pharmaceutically acceptable salts can be processed with pharmaceutically inert organic or inorganic carriers for the production of preparations. Lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or salts thereof can be used as carriers for tablets, coated tablets, dragees and hard gelatin capsules as they are, for example. Suitable carriers for soft gelatin capsules are, for example, vegetable oils, waxes, fats, semisolids and liquid polyols; however, depending on the nature of the active ingredient, soft gelatin capsules usually require a carrier. do not do. Suitable carriers for the production of solutions and syrups are, for example, water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose and the like. Suitable carriers for suppositories are, for example, natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols and the like.
[0133]
The formulation may also contain preservatives, solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavoring agents, salts that alter osmotic pressure, buffers, masking agents or antioxidants. Good. They may also contain therapeutically useful substances other than the compounds of formula (I) and their aforementioned pharmaceutically acceptable salts.
[0134]
A medicament comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt of a basic compound of formula (I) having an acid together with a compatible pharmaceutical carrier substance is also a component of the invention. For one purpose, one or more of these compounds or salts and, if desired, one or more other therapeutically useful substances, together with a compatible pharmaceutical carrier, into a dosage form of a galenical formulation. The method for producing such a medicine is also the same.
[0135]
As mentioned above, the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts mentioned above are used as therapeutically active substances according to the invention, in particular as anti-inflammatory agents or after transplantation surgery. Can be used for prevention of rejection. The dose may vary within wide limits and will of course be adapted to the individual requirements in each particular case. In general, for administration to adults, a convenient daily dose will be from about 0.1 mg / kg to about 100 mg / kg, preferably from about 0.5 mg / kg to about 5 mg / kg. This daily dose can be administered as a single dose or in divided doses, and further, the upper dose limit may be exceeded when it should have been applied.
[0136]
Finally, especially in the treatment or prevention of inflammatory, immune, neoplastic, bronchopulmonary, cutaneous and cardiovascular disorders; in the treatment of asthma, central nervous system disorders or diabetic complications; or transplantation after transplant surgery The use of the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts as mentioned above for the manufacture of a medicament for the prevention of hemi-rejection is also an object of the present invention.
[0137]
The compounds of formula I are not particularly limited, but for the treatment of any disorder or condition in such mammals that is exacerbated or caused by excessive or unregulated TNF or p38 kinase production by humans or other mammals. Will be useful. Accordingly, the present invention provides a cytokine-mediated disease characterized by administering an effective cytokine-interfering amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, or a tautomer thereof. A method of treatment is provided.
[0138]
The compounds of formula I will be useful, but not limited to, for treating inflammation in a subject and as an antipyretic for the treatment of fever. The compounds of the present invention are not particularly limited, but include rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, gouty arthritis, osteoarthritis, systemic lupus erythematosus, and juvenile arthritis, osteoarthritis, gouty arthritis and other arthritic conditions. Will be useful for treating arthritis. Such compounds would be useful in the treatment of lung disorders or inflammation, including adult respiratory distress syndrome, pulmonary psychoidosis, asthma, silicosis, and chronic pulmonary inflammatory diseases. The compounds also have septicemia, septic shock, gram-negative sepsis, malaria, meningitis, cachexia secondary to infection or malignancy, cachexia secondary to acquired immune deficiency syndrome (AIDS), AIDS, ARC It is also useful for the treatment of viral and bacterial infections, including (AIDS-related syndromes), pneumonia, and herpes viruses. The compound is also used in bone resorption diseases such as osteoporosis, endotoxin shock, toxic shock syndrome, reperfusion injury, autoimmune diseases including graft versus host reaction and allograft rejection, atherosclerosis, thrombosis, congestive heart failure And cardiovascular diseases including cardiovascular reperfusion injury, renal reperfusion injury, liver disease and nephritis, and treatment of muscle pain due to infection.
[0139]
The compounds also treat Alzheimer's disease, influenza, multiple sclerosis, cancer, diabetes, systemic lupus erythematosus (SLE), skin-related symptoms such as psoriasis, eczema, burns, dermatitis, keloid formation, and scar tissue formation. Also useful. The compounds of the present invention may also be useful for treating gastrointestinal conditions such as inflammatory bowel disease, Crohn's disease, gastritis, irritable bowel syndrome and ulcerative colitis. The compounds may also be useful in the treatment of retinitis, retinopathy, uveitis, ophthalmic diseases such as photophobia, and acute damage to ocular tissues. The compounds of the present invention also provide angiogenesis including neoplasia; tumor metastasis; corneal graft rejection, intraocular neovascularization, neovascularization after injury or infection, retinal neovascularization, diabetic retina Ophthalmic symptoms such as gastric ulcer, post lens fibroproliferation and neovascular glaucoma; ulcerative diseases such as gastric ulcers; hemangiomas including infantile hemangiomas, nasopharyngeal fibroangioma and avascular osteonecrosis It may also be useful for the treatment of pathological but not malignant conditions; diabetic nephropathy and cardiomyopathy; and female reproductive system disorders such as endometriosis. The compounds of the present invention may also be useful for preventing the production of cyclooxygenase-2.
[0140]
In addition to being useful for human treatment, these compounds are also useful for veterinary treatment of companion animals, exotic animals and farm animals, including mammals, rodents, and the like. Further preferred animals include horses, dogs, and cats.
[0141]
The compounds of the present invention also include steroids, cyclooxygenase-2 inhibitors, NSAIDs, DMARDS, immunosuppressants, 5-lipoxygenase inhibitors, LTB ₄ Antagonists and LTA ₄ In co-therapy such as with hydrolase inhibitors, it may be used partially or completely in place of other conventional anti-inflammatory drugs.
[0142]
As used herein, the term “TNF-mediated disorder” refers to the control of TNF itself, or TNF is another monocaine (such as, but not limited to, IL-1, IL-6, or IL-8). Means that any and all disorders and conditions in which TNF plays a role. For example, a condition in which IL-1 is a major cause and its production or action is exacerbated or secreted in response to TNF may thus be considered a TNF-mediated disorder.
[0143]
As used herein, the term “p38-mediated disorder” refers to the control of p38 itself or is another factor that p38 is not particularly limited, such as IL-1, IL-6, or IL-8. Is meant to mean any and all disorders and conditions in which p38 plays a role. For example, a condition in which IL-1 is a major cause and its production or action is exacerbated or secreted in response to p38 would thus be considered a p38-mediated disorder.
[0144]
TNF-β has close structural homology to TNF-α (also known as cachectin) and each induces a similar biological response and binds to the same intracellular receptor Thus, the synthesis of both TNF-α and TNF-β is inhibited by the compounds of the present invention, and thus is collectively referred to herein as “TNF” unless specifically stated otherwise.
[0145]
Example
Unless otherwise stated, all temperatures including melting points are in degrees Celsius (° C.).
[0146]
Example 1
[0147]
Embedded image

[0148]
Sulfone (1)
This example illustrates a method for preparing sulfone (1) from ethyl 4-chloro-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate.
[0149]
Step 1 Preparation of ethyl 4-methylamino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate
[0150]
Embedded image

[0151]
Ethyl 4-chloro-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., USA) in 250 mL of dichloromethane in a solution of 20 g (86 mmol) in ethanol at 0 ° C. in ethanol 35 mL (281 mmol) of a 33% methylamine solution was slowly added. After stirring for 30 minutes, 150 mL of water was added and the phases were separated. The organic phase was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give 19 g (97%) of ethyl 4-methylamino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate as a white solid.
[0152]
Step 2 Preparation of 4-methylamino-2-methylthiopyrimidine-5-methanol
[0153]
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[0154]
To a suspension of lithium aluminum hydride (8.2 g, 215 mmol) in 300 mL of tetrahydrofuran cooled in an ice bath, 46 g (215 mmol) of ethyl 4-methylamino-2-methylthio-pyrimidine-5-carboxylate in 450 mL of dry tetrahydrofuran. The solution was added. The reaction mixture was stirred for 15 minutes and quenched by adding 18 mL of water. 8.5 mL of 15% sodium hydroxide solution was added dropwise, followed by 25.5 mL of water. The resulting suspension was stirred at room temperature for 17 hours and then filtered. The filtration residue was washed twice with 100 mL of tetrahydrofuran. The filtrates were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in 200 mL of ethyl acetate / hexane (1: 2), the solid was filtered and dried, and 32.7 g (82%) of 4-methylamino-2-methylthiopyrimidine-5-methanol was converted to yellow As a solid.
[0155]
Step 3 Preparation of 4-methylamino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxaldehyde
[0156]
Embedded image

[0157]
To a solution of 4-methylamino-2-methylthiopyrimidine-5-methanol (20 g, 108 mmol) in 1 L of dichloromethane was added 87 g (1 mol) of manganese dioxide. The resulting mixture was stirred for 24 hours and filtered through a filter aid. The filter cake was washed with 100 mL of dichloromethane. The filtrates were combined and concentrated under reduced pressure to give 15.8 g (80%) of 4-methylamino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxaldehyde as a white solid.
[0158]
Process 4
[0159]
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[0160]
To a mixture of 3.3 g (18.1 mmol) 4-methylamino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxaldehyde and 4.0 g (20.1 mmol) ethyl-2-chlorophenyl acetate in 30 mL NMP was added resin 1. 5 g, polymer bound 1,3,4,6,7,8-hexahydro-2H-pyrimido [1,2-a] pyrimidine was added. The reaction mixture was stirred at 120 ° C. for 48 hours, cooled to room temperature, filtered, washed with NMP and ethyl acetate and suspended in water. The product was isolated by filtration. Additional product was obtained by extracting the filtrate with ethyl acetate. The combined products were washed with HCl 5% aqueous solution and water and dried to give 4.0 g of sulfide (mass spectrometry: MH ⁺ = 318, melting point 193.0-193.4).
[0161]
Process 5
[0162]
Embedded image

[0163]
A solution of 13.5 g (42.5 mmol) of sulfide in chloroform was cooled in ice and treated with 20.5 g (91 mmol) of 3-chloroperbenzoic acid. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours, then washed with saturated sodium bicarbonate solution and the phases separated. The organic phase was dried over magnesium sulfate, then filtered and concentrated under reduced pressure. The product was stirred in ethyl ether, filtered and dried to give 13.1 g of sulfone (1) (mass spectrometry: MH ⁺ = 350, melting point 232.6-232.8 ° C).
[0164]
Example 2
[0165]
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[0166]
Sulfone (2)
In this example, starting from ethyl 4-chloro-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate, 6- (2-chlorophenyl) -2-methanesulfonyl-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol A method for producing [sulfone (2)] is exemplified.
[0167]
Step 2.1 Preparation of ethyl 4-amino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate
[0168]
Embedded image

[0169]
A solution of ethyl 4-chloro-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate [25.4 g, 106 mmol, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., USA] in 300 mL of tetrahydrofuran was added to 50 mL of triethylamine and hydroxylated. Treated with 40 mL of aqueous ammonium. After stirring for 4 hours, 300 mL of water was added and the phases were separated. The organic layer was washed with 300 mL brine, concentrated in vacuo, dissolved in methylene chloride, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated in vacuo and ethyl 4-amino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxyl. 16.5 g (95%) of the acid ester was obtained as a white solid.
[0170]
Preparation process 2.2 4-amino-2-methylthiopyrimidine-5-methanol
[0171]
Embedded image

[0172]
To a solution of lithium aluminum hydride (175 mmol) in 175 mL of diethyl ether at 0 ° C. was added a solution of 4-amino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylic acid ester (34.7 g, 163 mmol) in 500 mL of dry tetrahydrofuran at 1.5 ° C. Added over time. The reaction mixture was slowly warmed to ambient temperature and then cooled again to 0 ° C. Thereafter, the mixture was quenched with 7 mL of water, 7 mL of 2M sodium hydroxide solution and subsequently with 14 mL of water, the resulting suspension was filtered, and the filter cake was washed twice with 300 mL of ethyl acetate. The filtrates were combined and concentrated to give 23.0 g (83%) of 4-amino-2-methylthiopyrimidine-5-methanol as a white solid.
[0173]
Step 2.3 Preparation of 4-amino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxaldehyde
[0174]
Embedded image

[0175]
A suspension of 4-amino-2-methylthiopyrimidine-5-methanol (21.8 g, 128 mmol) in 800 mL of methylene chloride was treated with activated manganese oxide powder (63.0 g, 725 mmol). The reaction mixture was stirred for 18 hours and then filtered through a pad of celite. The filter cake was washed repeatedly with a solution of hot methylene chloride and methanol. The filtrates were combined and concentrated to give 17.5 g (81%) of 4-amino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxaldehyde as a white solid.
[0176]
Step 2.4 Preparation of 6- (2-Chlorophenyl) -2-methylthio-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol
[0177]
Embedded image

[0178]
To a solution of 4-amino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxaldehyde (21.7 g, 128 mmol) and ethyl-2-chlorophenyl acetate (31.3 g, 158 mmol) in 250 mL of dehydrated 1-methyl-2-pyrrolidinone was added carbonic acid. Potassium (63.0 g, 491 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 95 ° C. for 16 hours and observed by TLC (20:80 ethyl acetate / hexane). Further 12.0 g (60 mmol) of ethyl-2-chlorophenyl acetate was added and the reaction mixture was stirred at 95 ° C. for a further 16 hours. The cooled reaction mixture was filtered and the filtered solid was washed with ethyl acetate. The filtrates were combined and diluted with 400 mL water and 300 mL ethyl acetate. The organic phase was separated, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo until a yellow precipitate formed. The resulting solid was washed with ethyl acetate and dried to give a trace amount of product. Most of the product remained in the aqueous layer and slowly precipitated upon standing. The precipitate was filtered and washed with water and ethyl acetate. This procedure was repeated 6 times to obtain a total of 31.9 g (82%) of 6- (2-chlorophenyl) -2-methanesulfonyl-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol (mass spectrometry: M ⁺ = 303, melting point 234.5-235.3 ° C).
[0179]
Step 2.5 Preparation of 6- (2-Chlorophenyl) -2-methanesulfonyl-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol
[0180]
Embedded image

[0181]
To a solution of 6- (2-chlorophenyl) -2-methylthio-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol (25.2 g, 82.9 mmol) in 700 mL of tetrahydrofuran was added oxone (Oxone) in 200 mL of water ( A slurry of (registered trademark) (105 g, 171 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 5 hours, filtered and then concentrated in vacuo. The resulting slurry was filtered, the collected solid was washed with water, dried and 6- (2-chlorophenyl) -2-methanesulfonyl-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol [sulfone (2)]. 23.2 g (83%) were obtained as a pale yellow solid (mass spectrometry: M + H ⁺ = 336, mp 215.1-221.1 ° C.).
[0182]
Example 3
[0183]
Embedded image

[0184]
Process 1
3.1 g (8.9 mmol) of sulfone (1) and 1,4 dioxa-spiro [4,5] dec-8-ylamine (see WO99 / 01452 for preparation) in 15 mL of NMP. 8 g (17.7 mmol) of the mixture was stirred at 80 ° C. for 16 hours, diluted with water, stirred, filtered and dried to give 3.7 g of ketal intermediate as a yellow solid.
[0185]
Process 2
A solution of 3.8 g (8.9 mmol) of ketal in 40 mL of 80% aqueous acetic acid was stirred at 65 ° C. for 4 hours, cooled, poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic fraction was washed with saturated sodium bicarbonate and brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (gradient elution: 20-30% acetone / hexanes) to give 2.4 g as a white solid (mass spectrometry: MH ⁺ = 383).
[0186]
Example 4
[0187]
Embedded image

[0188]
Compound 3 0.4 g (1.05 mmol), 1,3-propanediol 0.23 mL (3.2 mmol) and pTsOH.H in 15 mL of toluene ₂ A mixture of O 0.25 g (1.3 mmol) was heated at reflux through a Dean-Stark trap. After 16 hours, the reaction was cooled to room temperature, poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (gradient elution: 2-3% acetone / hexanes) to give 0.3 g as a white solid (mass spectrometry: MH ⁺ = 441, melting point 196.1-196.5 ° C).
[0189]
Example 5
[0190]
Embedded image

[0191]
Compound 3 0.3 g (0.78 mmol), 1,1,1-tris-hydroxymethyl-ethanol 0.29 g (2.4 mmol) and p-TsOH.H in 10 mL of toluene ₂ A mixture of 0.19 g (1 mmol) of O was refluxed for 16 hours, cooled to room temperature, poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (eluting with ethyl acetate) and the product was converted to HCl salt with HCl / ethyl ether to give 0.2 g as a white solid (mass spectrometry: M ⁺ = 485, melting point 180.3-181.2).
[0192]
Example 6
[0193]
Embedded image

[0194]
Compound 3 0.1 g (0.26 mmol), 2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol 0.09 g (0.81 mmol) and p-TsOH.H in 5 mL of toluene ₂ A mixture of 0.065 g (0.34 mmol) of O was refluxed for 16 hours, cooled to room temperature, poured into aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (eluting with ethyl acetate) and the product was converted to HCl salt with HCl / ethyl ether to give 0.08 g as a white solid (mass spectrometry: M ⁺ = 471, melting point 146-150).
[0195]
Example 7
[0196]
Embedded image

[0197]
A mixture of 0.2 g (0.5 mmol) of compound 3 and 0.16 g (2.4 mmol) of hydroxylamine hydrochloride in 5 mL of pyridine was heated at 65 ° C. After 2 hours, the reaction was cooled to room temperature and poured into water. The product was filtered, washed with water and dried to give 0.21 g of white solid (mass spectrometry: MH ⁺ = 398, melting point> 300 ° C.).
[0198]
Example 8
[0199]
Embedded image

[0200]
A mixture of 0.26 g (0.79 mmol) of compound 3, 0.077 g (1.2 mmol) of KCN and 0.23 g (2.4 mmol) of ammonium carbonate in 10 mL of 50% aqueous ethanol was heated to 65 ° C. After 16 hours, the reaction mixture was diluted with 10 mL of water and heated to reflux. After 15 minutes, the reaction was cooled and the product was isolated by filtration. The product was suspended in methyl alcohol and excess HCl / ethyl ether was added. The solution was concentrated under reduced pressure and the residue was stirred with ethyl ether, filtered and dried to give 0.24 g of product as a white solid (mass spectrometry: MH). ⁺ = 453, melting point> 300).
[0201]
Example 9
[0202]
Embedded image

[0203]
Process 1
0.1 g (0.3 mmol) of sulfone (2), 1,4 dioxa-spiro [4,5] dec-8-ylamine in 5 ml of NMP (see WO 99/01452 for preparation) 0 .94 g (0.6 mmol) of the mixture was stirred at 80 ° C. for 16 hours, cooled to room temperature, poured into saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine and then dried over sodium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure and purified by flash chromatography (gradient elution: 40-80% ethyl acetate / hexane) to give 0.1 g of ketal intermediate as a white solid (mass spectrometry: MH). ⁺ = 413).
[0204]
Process 2
A solution of 2.35 g (5.7 mmol) of ketal in 40 mL of 80% aqueous acetic acid was stirred at 65 ° C. for 3 hours, cooled, poured into water, filtered, dried, and 0.8 g of ketone (mass spectrometry: MH). ⁺ = 369) was obtained as a yellow solid. The sample was converted to the HCl salt with HCl / ethyl ether (mass spectrometry: MH ⁺ = 369, melting point 265.5-269.9 ° C).
[0205]
Example 10
[0206]
Embedded image

[0207]
Compound 9 0.2 g (0.54 mmol), 1,1,1-tris (hydroxymethyl) ethanol 0.2 g (1.7 mmol) and p-TsOH.H in 30 mL of toluene ₂ A mixture of 0.13 g (0.7 mmol) of O was refluxed for 16 hours, cooled to room temperature and filtered. The white solid product was isolated as p-toluenesulfonate (0.19 g) (mass spectrometry: MH ⁺ = 470, melting point 223-226.5 ° C).
[0208]
Example 11
[0209]
Embedded image

[0210]
To a solution of sulfone (2) (0.45 g, 1.3 mmol) in 3 mL of 1-methyl-2-pyrrolidinone was added trans-4-aminocyclohexanol (0.54 g, 4.7 mmol). The reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours, cooled and diluted with ethyl acetate until a precipitate began to form. The resulting suspension was filtered and the solid was washed with water and ethyl acetate and dried to give 0.40 g (78%) of the title compound as a pale yellow solid (mass spectrometry: M + H ⁺ = 371, melting point 191.1-194.3 ° C.). The free base is taken up in ethyl acetate and HCl / Et ₂ Treat the hydrochloride salt of 2- (trans-4-hydroxycyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol (11) with a melting point of O 1M solution with a melting point. Formed as a white powder at 263.2-264.0 ° C. .
[0211]
Example 12
[0212]
Embedded image

[0213]
To a solution of sulfone (2) (1.27 g, 3.78 mmol) in 15 mL of 1-methyl-2-pyrrolidinone was added trans-1,4-diaminocyclohexane (3.75 g, 32.8 mmol). The reaction mixture was stirred at 65 ° C. for 1.5 hours, cooled and diluted with 80 mL of ethyl acetate. The resulting suspension was filtered and washed several times with ethyl acetate and methanol. The solid was dried and 1.31 g (94%) of 2- (trans-4-aminocyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol was obtained off-white. Obtained as a powder (mass spectrometry: M + H ⁺ = 370). The free base is taken up in ethyl acetate and HCl / Et ₂ Treatment with O 1 M solution formed the dihydrochloride salt of the title compound as a white powder with a melting point> 300 ° C.
[0214]
Example 13
[0215]
Embedded image

[0216]
To a solution of sulfone (1) (0.36 g, 1.0 mmol) in 10 mL of 1-methyl-2-pyrrolidinone, trans-1,4-diaminocyclohexane (1.05 g, 9.20 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 20 minutes, cooled and diluted with ethyl acetate. A small amount of precipitate was formed and the suspension was filtered. Water was added to the organic layer and extracted three times with 60 mL of ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give a yellow liquid. Purification by column chromatography (50:50, methanol / methylene chloride) and 2- (trans-4-aminocyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8-methyl-pyrido [2,3-d] pyrimidine 0.25 g (62%) of -7-one was obtained as a yellow foam (mass spectrometry: M + H ⁺ = 384, melting point 190.3-191.4 ° C). The free base is taken up in ethyl acetate and HCl / Et ₂ Treatment with O 1 M solution formed the dihydrochloride salt of the title compound as a white powder, mp 224.0-228.5 ° C.
[0217]
Example 14
[0218]
Embedded image

[0219]
To a solution of amine 13 (70 mg, 0.18 mmol) in 10 mL of methylene chloride was added triethylamine (0.040 mL, 0.29 mmol) and methanesulfonic anhydride (50 mg, 0.29 mmol). The reaction mixture was stirred for 1 hour and concentrated in vacuo. Purification by column chromatography (3:97, methanol / methylene chloride) gave 2- (trans-4-methanesulfonylaminocyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8-methyl-pyrido [2,3-d. ] 78 mg (93%) of pyrimidin-7-one was obtained as a white solid (mass spectrometry: M + H ⁺ = 462, melting point 260.9-261.1 ° C). The free base is taken up in ethyl acetate and HCl / Et ₂ Treated with O 1 M solution, the hydrochloride salt of the title compound formed as a white powder, mp 250.8-252.2 ° C.
[0220]
Example 15
[0221]
Embedded image

[0222]
To a solution of amine 13 (116 mg, 0.302 mmol) in 15 mL of methylene chloride was added triethylamine (0.050 mL, 0.36 mmol) and dimethylsulfamoyl chloride (0.075 mL, 0.696 mmol). The reaction mixture was refluxed for 1 hour. An additional 0.075 mL (0.696 mmol) of dimethylsulfamoyl chloride is added and the reaction mixture is refluxed for an additional 16 hours, cooled, concentrated in vacuo and purified by column chromatography (3:97, methanol / methylene chloride). 2- (trans-4-N, N-dimethylsulfonylaminocyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8-methyl-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one 90 mg (61%) Obtained as a white solid (mass spectrometry: M + H ⁺ = 491, melting point 226.5-229.0 [deg.] C). The free base is dissolved in methylene chloride and HCl / Et ₂ Treated with O 1 M solution, the hydrochloride salt of the title compound was formed as a pale yellow powder, mp 160.0-168.0 ° C.
[0223]
Example 16
In this example, 2- (trans-4-methanesulfonylamido-cyclohexylamino)-starting from 6- (2-chlorophenyl) -2-methanesulfonyl-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol. The synthesis of 6- (2-chlorophenyl) -pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one is illustrated.
[0224]
Embedded image

[0225]
To a solution of sulfone (2) (1.84 g, 5.48 mmol) in 18 mL of dehydrated 1-methyl-2-pyrrolidinone, sodium hydride (0.31 g, 7.75 mmol, 60% dispersion in mineral oil) was added. The reaction mixture was stirred for 10 minutes until gas evolution ceased, then 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (0.10 mL, 5.7 mmol) was added dropwise over 5 minutes. The reaction mixture was stirred for 1.5 hours, after which a solution of trans-1,4-diaminocyclohexane (6.24 g, 54.6 mmol) in 20 mL of dry 1-methyl-2-pyrrolidinone was added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred for 30 minutes and poured into 60 mL of water. The resulting cloudy mixture was extracted twice with 100 mL of ethyl acetate. The combined organic layers were washed twice with 150 mL of brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a brown crude liquid. Purification by column chromatography (5-50: 95-50, methanol / methylene chloride) gave 1.66 g (61%) of product 16A as a yellow foam (mass spectrometry: M + H ⁺ = 500, melting point 96.5-105.0 ° C).
[0226]
Embedded image

[0227]
To a solution of amine 16A (0.46 g, 0.91 mmol) in 20 mL of methylene chloride was added triethylamine (0.15 mL, 1.1 mmol) and methanesulfonic anhydride (0.18 g, 1.1 mmol). The reaction mixture was stirred for 19 hours and then concentrated in vacuo. Purification by column chromatography (3:97, methanol / methylene chloride) afforded 0.34 g (65%) of product 16B as a white solid (mass spectrometry: M + H ⁺ = 578, melting point 231-232.5 ° C.).
[0228]
Embedded image

[0229]
SEM protected pyridone 16B (320 mg, 0.553 mmol) was suspended in 20 mL of methanol and treated with 10 mL of 10% hydrochloric acid. The reaction mixture was refluxed for 26 hours, cooled and then concentrated in vacuo until a precipitate began to form. The resulting suspension was filtered, washed with water and ethyl acetate and then dried to give a white solid. By reconcentrating the mother liquor, another solid was obtained, which was filtered and 2- (trans-4-methanesulfonylaminocyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -pyrido [2,3-d] pyrimidine- The hydrochloride salt of 7-one (16) was obtained as a total of 221 mg (85%) of a white solid (mass spectrometry: M + H ⁺ = 448, melting point> 300 ° C.).
[0230]
Example 17
[0231]
In this example, 2- (trans-4-N, N-dimethylsulfonyl-aminocyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -pyrido [2,3-d] pyrimidine started from SEM protected pyridone -7-one) is exemplified.
[0232]
Embedded image

[0233]
To a solution of amine 16A (448 mg, 0.889 mmol) in 20 mL of methylene chloride was added triethylamine (0.15 mL, 1.1 mmol) and dimethylsulfamoyl chloride (0.22 mL, 2.1 mmol). The reaction mixture was refluxed for 17 hours and the cooled reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by column chromatography (3:97, methanol / methylene chloride) to give 290 mg (54%) of product 17A as a white solid. (Mass spectrometry: M + H ⁺ = 607, melting point 104.3-114.4 ° C).
[0234]
Embedded image

[0235]
SEM protected compound 17A (270 mg, 0.445 mmol) was suspended in 30 mL of methanol and treated with 20 mL of 10% hydrochloric acid. The reaction mixture was refluxed for 2 days, cooled and then concentrated in vacuo until a precipitate began to form. The resulting suspension is filtered, washed with water and ethyl acetate, then dried and 2- (trans-4-dimethylsulfonylamidocyclohexyl-amino) -6- (2-chlorophenyl) -pyrido [2, 3-d] Hydrochloride 205 mg (90%) of pyrimidin-7-one (17) was obtained as a white solid (mass spectrometry: M + H ⁺ = 477, melting point 262.2-262.5 ° C).
[0236]
Example 18
[0237]
Embedded image

[0238]
A mixture of compound 11 (300 mg, 0.8 mmol) and 96% formic acid (3 mL) was stirred at 60 ° C. for 3 hours and then at 25 ° C. overnight. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, triturated with ether, filtered, dried and 6- (2-chlorophenyl) -2- (4-trans-formyloxy-cyclohexylamino) -8H-pyrido [2,3- d] Pyrimidin-7-one 320 mg was obtained (mass spectrometry: MH ⁺ = 399, melting point> 300 ° C.).
[0239]
Example 19
[0240]
Embedded image

[0241]
A suspension of compound 11 (300 mg, 0.8 mmol), acetic anhydride (0.23 mL, 2.4 mmol) and pyridine (0.26 mL, 3.2 mmol) in methylene chloride (3 mL) was refluxed for 3 days. The reaction was filtered and the precipitate was 97: 3 CH ₂ Cl ₂ Purified by column chromatography on silica gel using / MeOH to give 158 mg of purified product. Hydrochloric acid (1.0M / Et ₂ O, 2.0 eq.) To give a salt which was filtered, dried and 6- (2-chlorophenyl) -2- (4-trans-acetyloxy-cyclohexylamino) -8H-pyrido [2 , 3-d] pyrimidin-7-one (19) 155 mg was obtained. (Mass spectrometry: MH ⁺ = 413, melting point> 300 ° C.).
[0242]
Example 20
[0243]
Embedded image

[0244]
A suspension of compound 11 (250 mg, 0.68 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (DMAP) (6.8 mg, 0.06 mmol) in THF (5 mL) was cooled in an ice bath and dimethylpyrrole. Carbonate (0.7 mL, 6.8 mmol) was added and the mixture was stirred at 25 ° C. for 18 hours. The reaction was filtered and the precipitate was washed with 98: 2 CH. ₂ Cl ₂ Purified by column chromatography on silica gel using / MeOH to give 33 mg of purified product. Hydrochloric acid (1.0M / Et ₂ O, 2.0 eq.) To give a salt that was filtered, dried and 6- (2-chlorophenyl) -2- (4-trans-methoxycarbonyloxy-cyclohexylamino) -8H-pyrido [ 34 mg of 2,3-d] pyrimidin-7-one (20) was obtained (mass spectrometry: MH ⁺ = 429).
[0245]
Example 21
[0246]
Embedded image

[0247]
A suspension of compound 11 (308 mg, 0.83 mmol) in methylene chloride (5 mL) was cooled in an ice bath and chlorosulfonyl isocyanate (0.08 mL, 0.87 mmol) was added. The mixture was stirred at 25 ° C. for 18 hours and then treated with water (0.5 mL). The biphasic mixture was stirred for 8 hours, filtered and the precipitate was recovered with 97: 3 CH ₂ Cl ₂ Purification by column chromatography on silica gel with / MeOH gave 108 mg of pure product. Hydrochloric acid (1.0M / Et ₂ O, 2.0 eq) was added to give a salt which was filtered and dried to give 6- (2-chlorophenyl) -2- (4-carbamoyloxycyclo-hexylamino) -8-pyrido [2, 94 mg of 3-d] pyrimidin-7-one (21) was obtained. (Mass spectrometry: MH + = 414, melting point 291.0-293.5 ° C.).
[0248]
Example 22
[0249]
Embedded image

[0250]
A suspension of compound 38 (see Example 38) (190 mg, 0.49 mmol) in methylene chloride (5 mL) was cooled in an ice bath and chlorosulfonyl isocyanate (0.05 mL, 1.01 mmol) was added. added. The resulting mixture was stirred at 25 ° C. for 18 hours and then treated with water (0.5 mL). The biphasic mixture was stirred for 8 hours, filtered and the precipitate was recovered with 97: 3 CH ₂ Cl ₂ Purification by column chromatography on silica gel using / MeOH gave 108 mg of purified product. Hydrochloric acid (1.0M / Et ₂ O, 2.0 eq) was added to give the salt, which was filtered and dried to give 94 mg of product 22. (Mass spectrometry: MH + = 428, melting point 234.7-235.3C).
[0251]
Example 23
[0252]
Embedded image

[0253]
Sulfone (2) (500 mg, 1.5 mmol) was combined with 1-hydroxymethyl-cyclopentylamino (686 mg, 5.96 mmol) and 1-methyl-2-pyrrolidinone (1 mL). The mixture was heated to 100 ° C. for 3 hours and then cooled to room temperature. Methanol (3 mL) was added. The suspension was stirred for 10 minutes, filtered and the precipitate was washed thoroughly with methanol, dried and suspended in ethyl acetate. Hydrochloric acid (1.0M / Et ₂ O, 2.0 eq) was added to give the salt, which was filtered and dried to give 235 mg of product 23. (Mass spectrometry: MH + = 371, melting point 290-293 ° C.).
[0254]
Example 24
[0255]
Embedded image

[0256]
Sulfone (2) (250 mg, 0.71 mmol) was combined with 4-aminomethyl-cyclohexanol (630 mg, 3.4 mmol) and 1-methyl-2-pyrrolidinone (0.5 mL). The mixture was heated to 95 ° C. for 3 hours and then cooled to room temperature. Mix the mixture with 96: 4 CH ₂ Cl ₂ And purified by silica gel column chromatography. The column fractions containing the product were combined and concentrated to give a solid suspended in ethyl acetate. Hydrochloric acid (1.0M / Et ₂ O, 2.0 eq) was added to give the salt, which was filtered and dried to give 85 mg of product 24. (Mass spectrometry: MH + = 385, melting point 205-213 ° C.).
[0257]
Example 25
[0258]
Embedded image

[0259]
Sulfone (1) (500 mg, 1.42 mmol) was combined with 4-aminomethyl-cyclohexanol (630 mg, 3.4 mmol) and 1-methyl-2-pyrrolidinone (0.5 mL). The mixture was heated to 95 ° C. over 3 hours followed by cooling to room temperature. Mix the mixture with 96: 4 CH ₂ Cl ₂ And purified by silica gel column chromatography. The column fractions containing the product were combined and concentrated to give a solid suspended in ethyl acetate. Hydrochloric acid (1.0M / Et ₂ O, 2.0 eq) was added to give the salt, which was filtered and dried to give 79 mg of product 25. (Mass spectrometry: MH + = 399, melting point 148-151.5 ° C).
[0260]
Example 26
[0261]
Embedded image

[0262]
A suspension of compound 38 (350 mg, 0.9 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (DMAP) (55.5 mg, 0.45 mmol) in THF (5 mL) was cooled in an ice bath and dimethylpyrrole. Carbonate (0.3 mL, 2.8 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 25 ° C. for 18 hours and the filtered precipitate was added to 99: 1 CH ₂ Cl ₂ Purification by column chromatography on silica gel using / MeOH gave 205 mg of purified product. Hydrochloric acid (1.0M / Et ₂ O, 2.0 eq) was added to give the salt, which was filtered and dried to give 200 mg of product 26. (Mass spectrometry: MH + = 443: melting point 213.9-214.4 ° C.).
[0263]
Example 27
[0264]
Embedded image

[0265]
To a solution of compound 38 (0.36 g, 0.94 mmol) in 10 mL of methylene chloride was added pyridine (0.60 g, 7.6 mmol) and acetic anhydride (0.58 g, 5.6 mmol) sequentially at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 days and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography to give 250 mg of a gray solid as a pure product. (Mass spectrometry: MH ⁺ = 427, melting point 200.9-201.2 ° C).
[0266]
Example 28
[0267]
Embedded image

[0268]
A solution of compound 38 (0.34 g, 0.89 mmol) in 6 mL formic acid was stirred at 60 ° C. for 3 days. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting foam was diluted with hexane and concentrated to give a solid. Purification using column chromatography gave 340 mg of product 28 as a powdery, brown solid. (Mass spectrometry: MH ⁺ = 413, melting point 196.1-196.6 ° C).
[0269]
Example 29
[0270]
Embedded image

[0271]
1,4 dioxa-spiro [4,5] dec-8-ylamine (see WO99 / 01452 for preparation) (0.157 g, 1.00 mmol), N-methylpyrrolidinone (1 mL) and sulfone A mixture of (1) (0.350 g, 1.00 mmol) was stirred at 100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled, poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (0-3% methanol / dichloromethane). The column fractions containing product were combined and concentrated in vacuo. Part of the concentrate (0.100 g) is taken up in methanol and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 eq), re-evaporated to dryness, then washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.070 g of the hydrochloride salt of compound 29 (M ⁺ = 427).
[0272]
To the remaining free base (0.167 g, 3.56 mmol) in 5 mL of THF was added 2N aqueous hydrochloric acid (1 mL). After 6 hours, the reaction mixture was poured into saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (20-30% acetone / hexane). The column fractions containing product were combined and concentrated in vacuo. The product was dissolved in methanol and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 eq), re-evaporated to dryness, washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.102 g of the hydrochloride salt compound (M ⁺ = 382).
[0273]
Example 30
[0274]
Embedded image

[0275]
A solution of sulfone (1) (0.500 g, 1.43 mmol) in ethyl 4-amino-1-piperidinecarboxylate (1.0 mL, 5.83 mmol) was stirred at 120 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with dichloromethane. The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (20-30% acetone / hexane). The column fractions containing product were combined and concentrated in vacuo.
[0276]
Purified ethyl carbamate (0.617 g, 1.40 mmol) was added to an ethanolic hot solution of potassium hydroxide (6.58 g, 117 mmol; 37 mL EtOH) and stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was then cooled in an ice bath and aqueous citric acid (6.6 g, 31.4 mmol; 37 mL H ₂ O) quenched. The resulting solution was concentrated in vacuo to give a concentrated aqueous solution that was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over sodium carbonate and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (10-30% methanol / dichloromethane). Column fractions containing product were combined and concentrated in vacuo to give 30B.
[0277]
A portion of the piperidine product was dissolved in methanol and treated with 1 equivalent of 1N HCl / ether. The solution was concentrated in vacuo. The dried residue was washed with ethyl ether and dried to give the hydrochloride salt of compound 30B (melting point> 300.0 ° C.).
[0278]
A solution of compound 30B (0.100 g, 0.270 mmol) and bromoacetamide (0.100 g, 0.724 mmol) in 2 mL of DMF was heated to 120 ° C. for several hours. The reaction mixture was cooled and purified by flash chromatography on silica gel [3-5, 10% (1: 9 ammonium hydroxide / methanol) / dichloromethane]. The column fractions containing the product were combined, concentrated in vacuo, dissolved in methanol, and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equivalent). The solution was concentrated, washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.117 g of the hydrochloride salt of compound 30A (melting point 76.3-136.5; M + .427).
[0279]
Example 31
[0280]
Embedded image

[0281]
A mixture of compound 30B (0.100 g, 0.270 mmol), bromoacetonitrile (0.091 mL, 1.35 mmol) and sodium carbonate (0.114 g, 1.35 mmol) in 1 mL of DMF was stirred at room temperature. The mixture was then purified by flash chromatography on silica gel [2-5% (1: 9 ammonium hydroxide / methanol) / dichloromethane]. The column fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo to give 0.086 g of the desired product. Part of this free base (0.016 g) was dissolved in methanol and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equivalent). The solution was concentrated, washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.012 g of the hydrochloride salt of compound 31 (melting point 228.3-228.9; M + .409).
[0282]
Example 32
[0283]
Embedded image

[0284]
A mixture of compound 30B (0.050 g, 0.135 mmol) and methyl bromoacetic acid (0.030 mL, 0.317 mmol) in 1 mL of DMF was stirred at room temperature. The mixture was purified by flash chromatography on silica gel (10-40% methanol / dichloromethane + 1% ammonium hydroxide). The column fractions containing product were combined and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in methanol and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equivalent). The mixture was concentrated, washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.013 g of the hydrochloride salt of compound 32 (mp 150-168; M + .442).
[0285]
Example 33
[0286]
Embedded image

[0287]
Compound 30B (0.050 g, 0.135 mmol) was taken up in 1 mL of THF with trimethylsilyl isocyanate (0.021 mL, 0.149 mmol), stirred at room temperature for 3 hours and then evaporated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel [10% (1: 9 ammonium hydroxide / methanol) / dichloromethane]. The column fractions containing product were combined and concentrated in vacuo. The final product is taken up in methanol and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 eq), re-evaporated to dryness, then washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.057 g of the hydrochloride salt of compound 33 (mp 192.0- 202.0; M + .413).
[0288]
Example 34
[0289]
Embedded image

[0290]
Imidazole (0.28 g, 4.06 mmol) and sodium carbonate (0.43 g, 4.06 mmol) were combined with DMF (0.63 mL, 8.11 mmol), where chlorotrimethylsilane (0.63 mL, 4.06 mmol) was combined. ) Was added dropwise. The slurry was stirred at room temperature for 20 minutes, after which dry powdered compound 30B (0.50 g, 1.35 mmol) was added. The reaction was stirred at room temperature for 2 hours, then poured into water and extracted with dichloromethane and ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (2-3% methanol / dichloromethane) and the column fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo. The final product is taken up in methanol, treated with hydrochloric acid (1.0 M / Et 2 O, 1.0 eq), re-evaporated to dryness, then washed with ethyl ether, filtered, dried, 0.259 g of chloride salt was obtained (melting point 105.0-115.0 ° C., M + .427).
[0291]
Example 35
[0292]
Embedded image

[0293]
Ethyl carbamate was prepared from the corresponding benzyl sulfone as previously described and cleaved with piperidine intermediate 35A (melting point> 300.0) with trimethylsilane iodide.
[0294]
A portion of the compound 35A free base (0.030 g, 0.084 mmol) was taken in 1 mL DMF with bromoacetonitrile (0.009 mL, 0.126 mmol) and sodium carbonate (0.015 g, 0.141 mmol) at room temperature. And then purified by flash chromatography on silica gel [1-10% (1: 9 ammonium hydroxide / methanol) / dichloromethane]. The column fractions containing product were combined and concentrated in vacuo. The final product is taken up in methanol and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 eq), re-evaporated to dryness, then washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.006 g of the hydrochloride salt of compound 35B (M + .395).
[0295]
Example 36
[0296]
Embedded image

[0297]
A portion of the free base of compound 35A (0.050 g, 0.141 mmol) was added to 2-chloro-N, N-dimethylacetamide (0.026 g, 0.211 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0. 037 mL, 0.211 mmol) in 1 mL DMF and stirred at 60 ° C. for 3 hours and 120 ° C. for 2 hours, then flash chromatography on silica gel [3-20% (1: 9 ammonium hydroxide / methanol) / Dichloromethane]. The column fractions containing product were combined and concentrated in vacuo. The final product is taken up in methanol and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equiv), re-evaporated to dryness, then washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.006 g of the hydrochloride salt of compound 36 (mp. 103.0- 120.0 ° C).
[0298]
Example 37
[0299]
Embedded image

[0300]
Compound 11 was taken up in 5 mL of tetrahydrofuran with potassium tert-butoxide (0.95 g, 8.42 mmol) and methyl iodide (0.11 mL, 1.68 mmol). After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction mixture was purified by flash chromatography (1-3% methanol / dichloromethane; 25-35% acetone / hexanes) to yield the two products shown above (ie, compound 37A and 37B) was obtained. These were each taken up in methanol and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 eq), re-evaporated to dryness, then washed with ethyl ether (filtered), dried and bis-methylated product (compound 37A) (mp 182.3). 0.157 g of ˜183.1 ° C.) and 0.069 g of monomethylated product (compound 37B) (melting point 218.2-218.5 ° C.).
[0301]
Example 38
[0302]
Embedded image

[0303]
Sulfide la (317 mg, 1.0 mmol) was dissolved in NMP (0.3 mL), and trans 4-aminocyclohexanol (570 mg, 5 mmol) was added to this solution. The reaction was heated at 120 ° C. for 12 hours. The reaction was cooled to room temperature, added to water (50 mL) and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed twice with water and concentrated in vacuo. The residue was 10:90 MeOH / CH ₂ Cl ₂ And purified by silica gel column chromatography. The column fractions containing the desired product were combined and concentrated to give a foam. The foam was suspended in MeOH followed by hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 equivalent) was added to give the salt of compound 38. The solvent was evaporated. The resulting solid is ₂ Dilute with O / MeOH mixture, filter and dry. Yield 282 mg. Melting point: 163.4-171.1 ° C. MS (M + H) ⁺ = 385.
[0304]
Example 39
[0305]
Embedded image

[0306]
Sulfone (1) (350 mg, 1.0 mmol) was combined with 1-amino-1-cyclopentanemethanol (345 mg, 3.0 mmol) and NMP (0.3 mL) and stirred at 120 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed twice with water, and concentrated under reduced pressure to give a crude product. The residue was 10:90 MeOH / CH ₂ Cl ₂ Purified by column chromatography on silica gel using and fractions containing the desired product were combined and evaporated in vacuo to give the desired product as a foam. The residue was suspended in MeOH and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1 equivalent) was added, stirred for 20 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue was MeOH / Et ₂ Stir with a mixture of O for 1 h and filter to give product 39 as a white solid. Yield 263 mg. Mp 213.7-214.6 ° C. MS (M + H) ⁺ = 385).
[0307]
Example 40
[0308]
Embedded image

[0309]
Sulfone (1) (350 mg, 1.0 mmol) was combined with 1-amino-1-cyclohexanemethanol (387 mg, 3.0 mmol) and NMP (0.3 mL) and stirred at 120 ° C. for 90 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, added to water and extracted with ethyl acetate. Combine the organic layers and MgSO ⁴ Dry above and concentrate under reduced pressure. The residue was 10:90 MeOH / CH ₂ Cl ₂ And purified by silica gel column chromatography. Fractions containing the desired product were combined and evaporated under reduced pressure to give the desired product as a foam. The foam was suspended in MeOH and hydrochloric acid (1.0 M Et. ₂ O, 1.0 eq) was added. The mixture was stirred for 20 minutes, evaporated in vacuo and MeOH / Et. ₂ Stir with a mixture of O for 2 hours, filter and dry to give product 40 as a white solid. Yield 242 mg. Mp 185-188.6 ° C. MS (M + H) ⁺ = 399.
[0310]
Example 41
[0311]
Embedded image

[0312]
Sulfone (1) (350 mg, 1.0 mmol) was combined with ethyl cis / trans aminocyclohexanecarboxylate (520 mg, 3 mmol) and stirred at 100 ° C. for 30 minutes. The resulting solution was cooled to room temperature and purified by silica gel column chromatography using 65:35 hexane / acetone. Fractions containing the desired product were combined and concentrated to give a foam. The residue was suspended in MeOH and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 eq) solution was added. The resulting mixture was stirred for 30 minutes and the solution was evaporated. The resulting residue was MeOH / Et ₂ Stir with a mixture of O for 1 hour and filter to give product 41 as a white solid. Yield 414 mg. Melting point: 192.1-198.3 ° C. MS (M + H) ⁺ = 441.
[0313]
Example 42
[0314]
Embedded image

[0315]
To a solution of compound 41 (300 mg, 0.67 mmol) in EtOH was added concentrated aqueous hydrochloric acid (3.0 mL). The resulting solution was refluxed for 24 hours, hydrochloric acid (1.0 mL) was added, and the solution was refluxed for an additional 24 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure and dried under high vacuum to give the hydrochloride salt of compound 42 as a white solid. Yield 225 mg. Melting point: 263.6-264.2 ° C. MS: (M + H) ⁺ = 413.
[0316]
Example 43
[0317]
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[0318]
Sulfone (1) (350 mg, 1.0 mmol) was added to 4-aminocyclohexylmethanol (1: 1 cis / trans) (Chem. Ber: 96; 1963; 2377-2386) (400 mg, 3.3 mmol) and NMP (0 4 mL) and stirred at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, added to water and extracted with ethyl acetate. Combine organic layers and wash 5 times with water, MgSO ⁴ Dried over and concentrated to give the crude product as an oil. The residue was purified by column chromatography on silica gel using 70:30 hexane / acetone. Fractions containing the desired product were combined and concentrated under reduced pressure to give the product as a foam. This material was suspended in MeOH and hydrochloric acid (1.0 M / Et. ₂ O, 1 eq), stirred at room temperature for 30 min and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was MeOH / Et ₂ Stir with a mixture of O for 2 hours, filter and dry to give the hydrochloride salt of compound 43 as a white solid. Yield 335 mg. Melting point 153.6-157 [deg.] C. MS (M + H) ⁺ = 399.
[0319]
Example 44
[0320]
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[0321]
Process 1
To a suspension of compound 11 (3.0 g, 8.1 mmol) in NMP (35 mL) was added tert-butyldimethylsilyl chloride (1.7 g, 11.3 mmol) and imidazole (1.2 g, 17.6 mmol). added. The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 12 hours, cooled to room temperature and added to water (150-200 mL). The mixture was stirred for 1 hour and filtered to give compound 44A as a white solid. Yield 3.71. Melting point 289.9-291.4 [deg.] C. MS (M + H) ⁺ = 485.
[0322]
Step 2: Alkylation
[0323]
Embedded image

[0324]
Sodium hydride [44 mg, 1.1 mmol (60% dispersion in oil)] was added to a suspension of silyl protected alcohol 44A (483 mg, 1.0 mmol) in NMP. The reaction mixture was stirred for 25 minutes, after which 2- (iodoethoxy) tri-isopropylsilane (328 mg, 1.0 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. Combine organic layers and wash 5 times with water, MgSO ⁴ Drying over and concentration afforded silyl protected intermediate 44B as an oil. The residue was purified by column chromatography on silica gel with 25:75 acetone / hexanes to give product 44B as an oil. Yield 650 mg. MS (M + H) ⁺ = 685.
[0325]
Process 3: Deprotection
[0326]
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[0327]
To a solution of compound 44B (650 mg, 0.94 mmol) in THF (15 mL) was added tetrabutylammonium fluoride (1.0 M in THF, 1.1 eq). The resulting solution was stirred at room temperature for 12 hours, added to water and extracted with ethyl acetate. Combine the organic layers and MgSO ⁴ Dried over and concentrated to give the product as an oil. The residue was washed with 90:10 CH ₂ Cl ₂ Purification by column chromatography on silica gel with / MeOH gave the product 44 as an oil. This was suspended in MeOH and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1 eq), stirred for 20 minutes, concentrated and Et. ₂ It was diluted again with a mixture of O / MeOH and stirred for 2 hours. The solution was filtered to give the hydrochloride salt of compound 44 as a white solid. Yield 270 mg. Melting point 210.5-212.0 ° C. MS (M + H) ⁺ = 415.
[0328]
Example 45
[0329]
Embedded image

[0330]
Step 1: Alkylation
To a solution of silyl protected alcohol 44A (483 mg, 1.0 mmol) in NMP was added sodium hydride (44 mg, 1.1 mmol, 60% dispersion in oil). The reaction mixture was stirred at room temperature for 25 minutes. To this solution was added iodoacetonitrile (0.167 mg, 1.0 mmol) and the resulting solution was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. Combine organic layers and wash 5 times with water, MgSO ⁴ Dried over and concentrated to give an oil. The residue was purified by column chromatography on silica gel using 25:75 acetone / hexanes to give the product as a white solid. Yield 480 mg. Melting point: 193-195.8 ° C. MS (M + H) ⁺ = 524.
[0331]
Process 2: Deprotection
To a solution of the product from Step 1 above (480 mg, 0.92 mmol) in THF was added tetrabutylammonium fluoride (1.0 M / THF, 1.1 eq) and stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. Combine the organic layers and MgSO ⁴ Dried over and concentrated to give the product as an oil. The residue was washed with 90:10 CH ₂ Cl ₂ Purification by column chromatography on silica gel with / MeOH gave the product 45 as a white solid. Yield 260 mg. MP 245.8-246.8 ° C, MS (M + H) ⁺ = 410.
[0332]
A suspension of product 45 in MeOH was added to hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1 equivalent) solution was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and concentrated. The residue is Et ₂ Stir in a mixture of O / MeOH for 2 hours and filter to give the hydrochloride salt of compound 45 as a white solid. Yield 255 mg. Mp 232.1-233.3 ° C. MS (M + H) ⁺ = 410.
[0333]
Example 46
[0334]
Embedded image

[0335]
Step 1: Alkylation
To a suspension of silyl protected alcohol 44A (483 mg, 1.0 mmol) in NMP was added sodium hydride (44 mg, 1.1 mmol, 60% dispersion in oil). The resulting solution is stirred at room temperature for 30 minutes, benzyl bromide (0.12 mL, 1.0 mmol) is added to the reaction mixture and stirred at room temperature for 12 hours, after which the reaction mixture is added to water and extracted with ethyl acetate did. Combine organic layers and wash 5 times with water, MgSO ⁴ Dried above, concentrated and purified by column chromatography on silica gel using 25:75 acetone / hexanes to give the product as a white solid. Yield 502 mg. Melting point: 188.8-191.0 ° C. MS (M + H) ⁺ = 575.
[0336]
Process 2: Deprotection
To a solution of the material from Step 1 above (480 mg, 0.84 mmol) in THF was added tetrabutylammonium fluoride (1.0 M / THF, 1.1 eq). The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 hours, added to water and extracted with ethyl acetate. Combine the organic layers and MgSO ⁴ Dry above and concentrate to 10:90 MeOH / CH. ₂ Cl ₂ Purification by column chromatography on silica gel using gave the product 46 as a white solid. Yield 320 mg. Mp 119-131 ° C. MS (M + H) ⁺ = 461.
[0337]
To a solution of the above material in MeOH was added hydrochloric acid (1.0 M / Et. ₂ O, 1 equivalent) was added. The resulting solution was stirred at room temperature for 20 minutes and concentrated to give a foam. Foam is Et ₂ Dissolved in a mixture of O / MeOH, stirred for 2 hours and filtered to give the hydrochloride salt of compound 46 as a white solid. Yield 305 mg. Mp 202-206 ° C. MS (M + H) ⁺ = 461.
[0338]
Example 47
[0339]
Embedded image

[0340]
Step 1: Alkylation
To a silyl protected alcohol 44A suspension in NMP, sodium hydride [44 mg, 1.1 eq (60% dispersion in oil)] was added. The resulting solution was stirred at room temperature for 25 minutes. To this solution was added methyl bromoacetate (0.095 mL, 1.0 mmol) and stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. Combine organic layers and wash 5 times with water, MgSO ₄ Dried over, concentrated and purified by column chromatography on silica gel with 25:75 acetone / hexanes to give the product as a white solid. Yield 480 mg. 182-187 ° C. MS (M + H) ⁺ = 557.
[0341]
Process 2: Deprotection
To a solution of the material from Step 1 above (480 mg, 0.86 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) was added tetrabutylammonium fluoride (1.0 M / THF, 1 eq). The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 hours, added to water and extracted with ethyl acetate. Combine the organic layers and MgSO ₄ Drying above and concentration gave the product 47 as a foam. Yield 225 mg. Melting point 118-130 ° C. MS (M + H) ⁺ = 443.
[0342]
Example 48
[0343]
Embedded image

[0344]
To a suspension of compound 47 (210 mg, 0.475 mmol) in MeOH (4.0 mL) was added a solution of aqueous sodium hydroxide (1.0 N NaOH 0.477 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 days and evaporated to dryness. The residue is Et ₂ Diluted with O, stirred for 2 hours, filtered and dried to give product 48 as a pale yellow solid. Yield 205 mg. Mp 260-265 ° C. MS (M + H) ⁺ = 429.
[0345]
Example 49
[0346]
Embedded image

[0347]
To a solution of 4-methoxybenzenesulfonamide (0.417 g, 2.23 mmol) in 3 mL of N-methylpyrrolidinone was added 60% sodium hydride (107 mg, 2.68 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 10 minutes. Sulfone (1) (189 mg) was then added and the resulting mixture was stirred at 130 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and added to water (50 mL). The resulting solid was filtered, washed successively with water, ethyl acetate and methanol and dried in vacuo to give product 49 (190 mg). Melting point> 300 ° C .; ms457 (M + H) ⁺ .
[0348]
Example 50
6- (2-Chlorophenyl) -2- (N-2-cyanoethylpiperidyl-4-amino) -pyrido [2,3-d] -pyrimidin-7-ol
[0349]
Step 1: Preparation of 4-trifluoroacetamido-1-benzylpiperidine
[0350]
Embedded image

[0351]
To a cooled solution (5 ° C.) of 25 g (131 mmol) of 4-amino-1-benzylpiperidine and 15.36 g (152 mmol) of triethylamine in 130 mL of dichloromethane, 28 g (18.8 mL, 133 mmol) of trifluoroacetic anhydride was added to 30- Over 45 minutes, it was added dropwise at a rate to maintain the reaction temperature at 5-10 ° C. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for an additional 15 minutes. Solvents and volatiles were removed under reduced pressure. The residue was dissolved in 100 mL of ethyl acetate and then diluted with 100 mL of hexane. The solution was filtered through a cake of silica gel (50 g) and washed with 1 liter of 50% ethyl acetate in hexane. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 37 g (quantitative yield) of the desired 4-trifluoroacetamido-1-benzylpiperidine (pale yellow solid).
[0352]
Step 2: Preparation of 4-trifluoroacetamide piperidine
[0353]
Embedded image

[0354]
A 500 mL three-neck round bottom flask was charged with 4 g palladium on 10% carbon and 100 mL methanol under nitrogen. The suspension was cooled to 5 ° C. and 10 g ammonium formate was added in one portion (gas evolution was observed). A solution of 10 g (35 mmol) of 4-trifluoroacetamido-1-benzylpiperidine in 100 mL of methanol was then slowly added dropwise. The resulting reaction mixture was refluxed for 2.5 hours and then at room temperature overnight. The catalyst was filtered off by passing through celite under a nitrogen gas seal and washed with ethanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 6.9 g (quantitative yield) of the title compound as a pale yellow solid.
[0355]
Step 3: Preparation of N- (2-cyanoethyl) -4-aminopiperidine
[0356]
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[0357]
A mixture of 3 g (15.3 mmol) 4-trifluoroacetamidopiperidine, 3 g (4.25 mL, 30.6 mmol) triethylamine and 3 mL (45.9 mmol) acrylonitrile in 10 mL THF was stirred at room temperature for 17 hours. Solvents and volatiles were evaporated under reduced pressure. The residue was added 20 mL methanol and 30% NH. ₄ Dissolved in 4 mL of OH and the solution was refluxed for 5 hours. The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is eluted first with 500 mL of dichloromethane, then with 500 mL of 0.5% methanol / dichloromethane, followed by 9: 1: 0.1 dichloromethane / methanol / ammonium hydroxide. Purification by silica gel column chromatography using 1000 mL gave 0.7 g (yield 30%) of N- (2-cyanoethyl) -4-aminopiperidine.
[0358]
Step 4: Preparation of 6- (2-chlorophenyl) -2- (N-2-cyanoethylpiperidyl-4-amino) -pyrido [2,3-d] -pyrimidin-7-ol
[0359]
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[0360]
Sulfone (2), 6- (2-chlorophenyl) -2-methanesulfonyl-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol 0.2 g (0.58 mmol) and N- (2 in 0.5 mL NMP A mixture of 0.18 g (1.16 mmol) of -cyanoethyl) -4-aminopiperidine was heated in an oil bath at 60 ° C. for 2.5 hours, cooled and diluted with 5 mL of dichloromethane. The solution was purified by column chromatography on 40 g of silica gel using 200 mL of dichloromethane to elute NMP followed by 5% methanol / dichloromethane to elute the product. The product containing fractions were combined and concentrated. Ether was added to the product and after trituration, the solid was filtered, washed with ether and dried to give 165 mg (70% yield) of the desired product. About 50 mg of this solid was dissolved in 3 mL of dichloromethane. 1 mL of 1M HCl / ether solution was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 54 mg of compound 50 (mass spectrometry: MH ⁺ = 408, mp 217.5-219.5 ° C).
[0361]
Example 51
[0362]
Embedded image

[0363]
2 g (5.8 mmol) 6- (2-chlorophenyl) -2-methanesulfonyl-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol and 1.97 g ethyl 4-amino-1-piperidinecarboxylate in 2 mL NMP A mixture of (11.4 mmol) was heated in a 60 ° C. oil bath for 1.5 hours. The suspension immediately turned into a clear brown solution. The mixture was partitioned between 150 mL water and 150 mL ethyl acetate. The aqueous layer was extracted again with 150 mL of ethyl acetate. The combined ethyl acetate solution was washed twice with 150 mL of water, then with brine, dried, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. By triturating in ether and removing the solvent under reduced pressure, 2.5 g (quantitative yield) of compound 51 was isolated. About 0.13 g of this material was dissolved in 1.5 mL of ethyl acetate and 1 mL of 1M HCl in ether was added. The suspension was stirred at room temperature for 1 hour, diluted with ether, filtered and washed with ether to give 0.12 g of the hydrochloride salt of compound 51. (Mass spectrometry: M ⁺ = 441.9, melting point 190-191 ° C).
[0364]
Example 52
[0365]
[Chemical Formula 86]

[0366]
6- (2-Chlorophenyl) -2- (piperidyl-4-amino) -pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol 0.3 g (0.8 mmol), 2-bromoethanol 0.3 g (2. 4 mmol), triethylamine 0.22 mL (1.6 mmol), NMP 1.5 mL, and toluene 10 mL were stirred in a 100 ° C. oil bath for 2.5 hours. The mixture was diluted with 75 mL ethyl acetate and 100 mL water. The layers were separated and the aqueous layer was extracted again with ethyl acetate (2 × 75 mL). The combined organic solution was then washed with brine, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a small amount of methanol and purified by column chromatography on 40 g of silica gel using 8.5: 1.5: 0.2 ethyl acetate / methanol / ammonium hydroxide to give a white solid (35% yield) 0.115 g was obtained. This was dissolved in 2 mL of EtOAc and 2 mL of 1M HCl in ether was added. The suspension was stirred at room temperature for 30 minutes. Filtration and drying gave 0.13 g of compound 52. (Mass spectrometry: MH + = 414, melting point 265.9-266.6 ° C.).
[0367]
Example 53
[0368]
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[0369]
0.2 g (0.54 mmol) of 6- (2-chlorophenyl) -2- (piperidyl-4-amino) -pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol in 5 mL of THF, 0. A mixture of 11 g (1.6 mmol) and triethylamine 0.5 mL was stirred at room temperature for 17 hours. Triethylamine and THF were evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between 75 mL water and 100 mL ethyl acetate. After separating the layers, the aqueous layer was extracted again with 75 mL of ethyl acetate. The combined organic solution was washed with water and brine, dried and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on 40 g of silica gel using 90: 10: 5 dichloromethane / ethyl acetate / ammonium hydroxide. The recovered product was dissolved in 1.5 mL of ethyl acetate and 2 mL of 1M HCl in ether was added. The suspension was stirred for 1 hour, filtered and washed with ether to give 165 mg of the hydrochloride salt of compound 53 (HCl salt). (Mass spectrometry: MH ⁺ = 476, melting point 204.6-205.6 ° C).
[0370]
Example 54
[0371]
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[0372]
Preparation of 4-amino-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -piperidine 54A
[0373]
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[0374]
4-N-BOC-aminopiperidine (commercially available) (5 g, 24.96 mmol), 2,2,2-trifluoroethyltrichloromethanesulfonate (7.03 g, 1 eq) in acetone (80 mL). And a solution of potassium carbonate (4.1 g, 1.2 eq) were stirred under reflux for 17 hours. The solvent was removed under reduced pressure at 40 ° C. and ethyl acetate (250 mL) and water (150 mL) were added to the residue. The organic layer was separated and washed successively with water (1 × 150 mL) and brine (1 × 200 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give a dark solid. Purification by chromatography on silica gel using 15% ethyl acetate in hexane as the eluent yielded 4-N-BOC-amino-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -piperidine (4.45 g). ) As an off-white powder. Melting point 99.2-99.8 ° C. (M + H) + = 283. The amine was then taken up in dioxane (80 mL) and HCl gas was bubbled through the solution for 10 minutes (a precipitate formed almost immediately). The reactor was tightly capped and stirred for 1.5 hours and concentrated to give a white powder. This HCl salt was dissolved in 42 mL of 0.5 M sodium methoxide in methanol solution and stirred at room temperature for 3 hours. The solution was then filtered through a media frit and the filtrate was concentrated. The residue was diluted with ethyl acetate (100 mL), the solid was crushed and the mixture was filtered. The filtrate was concentrated to give 4-amino-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -piperidine, 54A as a dark oil (1.0 g). (M + H) + = 183.
[0375]
Sulfone (2) (200 mg, 0.614 mmol), compound 54A (224 mg, 2 eq) and N-methylpyrrolidinone (0.3 mL) were mixed in a 10 mL volumetric flask and stirred at 110 ° C. for 10 minutes. The reaction was cooled, then methanol (10 mL) was added, the solid was crushed, filtered and collected to give an off-white powder. The free amine was dried at 56 ° C. under high vacuum for 2 hours. Melting point 267.4-267.6 [deg.] C., (M + H) ⁺ = 438. The free amine was taken up in dioxane (20 mL) at room temperature and a 1 M HCl solution in diethyl ether (0.5 mL, 1.3 eq) was added with stirring. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour, filtered and dried under high vacuum at 56 ° C. for 8 hours to give compound 54 as an off-white powder. Melting point: 260.0-265.0 ° C., (M + H) ⁺ = 438 (free amine).
[0376]
Example 55
[0377]
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[0378]
Preparation of 55B
[0379]
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[0380]
To a 0 ° C. solution of sulfone (2) (1.485 g, 4.56 mmol) in dimethylformamide (25 mL) was added 60% sodium hydride (200 mg, 1.1 eq). The resulting mixture was stirred vigorously at 0 ° C. for 15 minutes, after which 2,2,2-trifluoroethyltrichloromethanesulfonate 55A (4.2 g, 3.3 eq) in dimethylformamide (15 mL) was added. . The resulting mixture was stirred from 0 ° C. to room temperature for 4 days. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (300 mL) and water (100 mL). The organic layer was separated and washed with water (100 mL) and brine (2 × 100 mL), dried over magnesium sulfate and filtered. Concentrate, wash the residue several times with ether / hexane and decant the supernatant each time. Concentration under high vacuum and drying of the residue gave compound 55B as a semi-solid in quantitative yield.
[0381]
Preparation of 55
[0382]
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[0383]
Compound 55B (0.9 g, 2.15 mmol), compound 55C (743 mg, 3 eq) and N-methylpyrrolidinone were added to a 10 mL volumetric flask and stirred at 110 ° C. for 25 minutes. The reaction mixture was cooled, diluted with 10 mL of methanol and concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate (35 mL) and washed with water (7 × 25 mL) and brine (1 × 25 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Purification by preparative thin layer chromatography on three (20 × 40 cm, 1000 μM) plates using 5% methanol in dichloromethane as the eluent gave 55 as an off-white powder. Melting point 227.2-230.4, (M + H) ⁺ = 453.
[0384]
Example 56
[0385]
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[0386]
Compound 3 (0.13 g, 0.34 mmol) was dissolved in dehydrated tetrahydrofuran and stirred in an ice bath. Magnesium methyl chloride (3M solution in THF, 0.25 mL, 0.75 mmol) was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was re-cooled in an ice bath and saturated ammonium chloride solution (2 mL) was added followed by water. The reaction mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the combined ethyl acetate layers were dried over sodium sulfate. After concentration, the reaction mixture was purified and the isomers were separated by chromatography on silica gel in 5% methanol / dichloromethane. The less polar product fraction was assigned as the trans-isomer (ie, compound 56A) and was shown to be pure by reverse phase HPLC. The more polar product fraction was assigned as the cis-isomer (ie compound 56B) and reverse phase HPLC revealed a cis: trans ratio of 98: 2. Each product fraction was separately dissolved in dichloromethane, treated with 1 equivalent of 1M HCl in ether and evaporated to give a foamy residue. 13 mg of the trans-isomer, HCl salt of compound 56A (mass spectrometry: MH ⁺ = 399, melting point 155-168 ° C.), and 26 mg of HCl salt of the cis-isomer, compound 56B (mass spectrometry: MH ⁺ = 399, melting point 156-169 ° C).
[0387]
Example 57
[0388]
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[0389]
This example shows 6- (2-chlorophenyl) -8-cyclopropyl-2- (4-trans-hydroxy-cyclohexylamino) -8H-pyrido [2,3-starting from 4-chloro-2-methylthiopyrimidine. d] Preparation of pyrimidin-7-one will be described.
[0390]
Step 1: Preparation of 4-fluoro-2-methylthiopyrimidine
[0390]
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[0392]
This compound is described in Ple et al. Het. Chem. , 31, 1311 (1994). Using this method, 7.6 g of the product, 4-fluoro-2-methylthiopyrimidine, was prepared from 11.5 g of 4-chloro-2-methylthiopyrimidine (71.7 mmol).
[0393]
Step 2: Preparation of 4-cyclopropylamino-5-formyl-2-methylthiopyrimidine
[0394]
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[0395]
Butyllithium (10.2 mL, 2.5 M solution in hexane) was added to 55 mL THF (distilled from sodium / benzophenone) at −30 ° C. The butyllithium solution was transferred to an ice bath and diisopropylamine (4 mL, 28.9 mmol) was added dropwise. The reaction was stirred for 30 minutes and then cooled to about −80 ° C. in a dry ice / ether bath. A solution of 4-fluoro-2-methylthiopyrimidine (1.6 g, 11.1 mmol) in 4 mL of THF was added dropwise and the resulting reaction mixture was stirred for 2 hours. Ethyl formate (2.1 mL, 22.2 mmol, K ₂ CO ₃ Process with P ₂ O ₅ Was then added dropwise and the resulting reaction mixture was stirred for an additional hour. 0.1 equivalent of ethyl formate was added and the reaction mixture was stirred for an additional hour. Cyclopropylamine [1.5 mL, 22.2 mmol, Aldrich Chemical] and water were added and the reaction was stirred for 90 minutes. About 50 mL of 1M HCl / ether was added and the reaction mixture was stirred at room temperature. Further water was added and the THF was removed by evaporation. The residual material was extracted twice with dichloromethane. The combined dichloromethane layers were dried over sodium sulfate and evaporated to give a syrup. The residue was purified by chromatography on silica gel in 7% methanol / dichloromethane.
[0396]
Fractions containing the imine were combined, concentrated, treated with 10 equivalents of 3M aqueous HCl in THF for 3 hours, neutralized with sodium bicarbonate solution, concentrated and extracted with dichloromethane. The dichloromethane was washed with water and bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The obtained substance was combined with the previously purified substance to obtain 1.8 g of 4-cyclopropylamino-5-formyl-2-methylthiopyrimidine.
[0397]
Process 3
[0398]
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[0399]
4-Cyclopropylamino-5-formyl-2-methylthiopyrimidine (1.8 g, 8.6 mmol) was dissolved in 17 mL of 1-methyl-2-pyrrolidinone. Ethyl 2-chlorophenylacetate (2.1 g, 10.75 mmol) and potassium carbonate were added and the mixture was stirred at 95 ° C. overnight, a further 0.8 g of ester was added, and the reaction was again stirred overnight. The reaction mixture was partitioned between 120 mL ethyl acetate and 100 mL water. After separation, the aqueous layer was extracted once more with ethyl acetate. The combined ethyl acetate layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, concentrated and purified by chromatography on silica gel 60 using 20-25% ethyl acetate / hexane to give 1.78 g of product.
[0400]
Process 4
[0401]
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[0402]
The product of step 3 (1.66 g, 4.82 mmol) was dissolved in 20 mL of THF and cooled in an ice bath. A solution of Oxone (R) (5.9 g, 9.64 mmol) in water was added dropwise. The ice bath was removed and the reaction was stirred overnight. The reaction was filtered, about 40 mL of water was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The solid was filtered off, resuspended in water and stirred for an additional 60 minutes. The mixture was filtered, rinsed with water and 20% ether / hexane and dried to give 1.08 g of product.
[0403]
Process 5
[0404]
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[0405]
Step 4 product (0.35 g, 0.93 mmol), trans-4-aminocyclohexanol [0.322 g, 2.79 mmol, TCI America] and 0.5 mL of 1-methyl-2-pyrrolidinone. Combined and heated to 90 ° C. After 1 hour, the reaction was cooled to room temperature and ethyl acetate and water were added. The layers were separated and the aqueous layer was extracted again with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, concentrated and purified on silica gel 60 in 5% methanol / dichloromethane. After evaporating the product fractions, the residue was redissolved in methanol / dichloromethane and treated with 1 equivalent of 1M HCl / ether. The solution was evaporated and the residue was triturated in 20% ether / hexane and dried to give 366 mg of product (HCl salt of compound 57). Mass spectrometry: MH ⁺ = 411, melting point 241.7-242.3 [deg.] C.
[0406]
Example 58
[0407]
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[0408]
Compound 30B (0.300 g, 0.811 mmol), acetyl chloride (0.061 mL, 0.852 mmol) and sodium carbonate (0.090 g, 0.852 mmol) were taken up in 5 mL of dichloromethane and stirred at room temperature overnight. After 18 hours, the reaction was purified by flash chromatography [3-5% (1: 9 ammonium hydroxide / methanol) / dichloromethane] and the column fractions containing product 58 were combined and concentrated in vacuo. The final product is taken up in methanol and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 eq), re-evaporated to dryness, then washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.288 g of the hydrochloride salt of compound 58 (mp 215.3). 218.6 ° C., M + .427).
[0409]
Example 59
[0410]
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[0411]
Compound 30B (0.300 g, 0.811 mmol), methanesulfonyl chloride (0.066 mL, 0.852 mmol) and sodium carbonate (0.090 g, 0.852 mmol) were taken up in 5 mL of dichloromethane and stirred at room temperature overnight. After 18 hours, the reaction was purified by flash chromatography [3-5% (1: 9 ammonium hydroxide / methanol) / dichloromethane] and the column fractions containing product 59 were combined and concentrated in vacuo. The final product is taken up in methanol and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 eq), re-evaporated to dryness, then washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.326 g of the hydrochloride salt of compound 59 (mp 185.0- 194.0 ° C., M + = 427).
[0412]
Example 60
[0413]
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[0414]
Compound 35A (0.086 g, 0.242 mmol), sodium carbonate (0.026 g, 0.242 mmol) and bromoacetonitrile (0.016 mL, 0.242 mmol) were taken up in 2 mL of DMF. After 30 minutes at room temperature, the initial starting material was consumed. Add sodium hydride (60% in oil, 0.011 g, 0.266 mmol) and stir at room temperature for an additional 30 minutes, then add 1 equivalent of bromoacetonitrile (0.016 mL, 0.242 mmol) and mix at room temperature. Stir overnight. The reaction was purified by flash chromatography [1-5% (1: 9 ammonium hydroxide / methanol) / dichloromethane] and the column fractions containing product 60 were combined and concentrated in vacuo. The final product is taken up in methanol and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 eq), re-evaporated to dryness, washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.054 g of the hydrochloride salt of compound 60 (mp 143.0-158. 5 ° C).
[0415]
Example 61
[0416]
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[0417]
Compound 30B (0.709 g, 1.92 mmol), methyl chloroformate (0.16 mL, 2.01 mmol) and sodium carbonate (0.213 g, 2.01 mmol) were taken up in 5 mL of dichloromethane and stirred at room temperature overnight. After 18 hours, the reaction was purified by flash chromatography [2-10% (1: 9, ammonium hydroxide / methanol) / dichloromethane] and the column fractions containing product 61 were combined and concentrated in vacuo. The final product is taken up in methanol and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 eq), re-evaporated to dryness, washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.063 g of the hydrochloride salt of compound 61 (mp 133.5-136. 5 ° C).
[0418]
Example 62
[0419]
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[0420]
Compound 30B (1.0 g, 2.81 mmol), sodium carbonate (0.447 g, 4.22 mmol) and 2-chloro-N-methylacetamide (0.453 g, 4.22 mmol) were taken up in 5 mL of DMF and mixed at room temperature. Stir overnight. After 20 hours, the reaction was purified by flash chromatography [3-5% (1: 9, ammonium hydroxide / methanol) / dichloromethane] and the column fractions containing product 62 were combined and concentrated in vacuo. The final product is taken up in methanol and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 eq), re-evaporated to dryness, then washed with ethyl ether, filtered and dried to give 0.708 g of the hydrochloride salt of compound 62 (melting point: 64.0). -102.6 ° C).
[0421]
Example 63
This example illustrates another method of synthesizing compound 30B.
[0422]
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[0423]
Methyl sulfide (15 g, 49.4 mmol) was taken up in 70 mL of NMP and stirred at room temperature; to this solution, N-chlorosuccinimide (7.6 g, 56.56.) In 6 mL of NMP with water (0.87 mL, 48.1 mmol) added. 8 mmol) solution was added. The first slurry was quickly dissolved to give a clear yellow solution. After 20 minutes at room temperature, sulfoxide 30C was then treated with ethyl 4-amino-1-piperidinecarboxylate (12.7 mL, 74.1 mmol). The reaction quickly darkened, warm to the touch and kept stirring at room temperature for 4 days. At the end of this stage, the opaque yellow suspension was transferred to a large Erlenmeyer flask with 250 mL of water and stirred for 4 hours in an ice bath. The suspension was then filtered to recover a yellow cake which was rinsed with water and hexane and dried in vacuo. The ethyl carbamate intermediate showed an excess and did not decrease below 31.6 g despite prolonged drying.
[0424]
Potassium hydroxide (111 g, 1.98 mol) is taken up in 400 mL of ethanol and heated until dissolved, then cooled slightly, after which the carbamate intermediate from above (theoretically 49.4 mmol) was added. . The solution was stirred at reflux for 3 hours, then cooled to room temperature and then neutralized with an aqueous citric acid solution (111 g, 577 mmol, dissolved in 400 mL of water) in an ice bath. The solution was then stirred for 30 minutes and then evaporated in vacuo to give an aqueous syrup solution. The syrup was extracted with methylene chloride (x3); the combined extracts were washed with saturated brine, dried over sodium carbonate and evaporated in vacuo to give 12 g (32.4 mmol) of a yellow foam. Obtained.
[0425]
A portion of this foam (500 mg) was purified by flash chromatography (5-20% methanol / dichloromethane + 1% ammonium hydroxide) and the column fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo. The purified product is taken up in methanol and 1N HCl / Et. ₂ Treated with 2 equivalents and evaporated in vacuo; the resulting solid was washed with ethyl ether and collected to give 520 mg of the bishydrochloride salt of compound 30B (melting point> 300 ° C., (M + H) +370).
[0426]
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[0427]
Methyl sulfide (15 g, 49.4 mmol) was taken up in 70 mL NMP and stirred at room temperature; to this solution was added N-chlorosuccinimide (7.6 g, 56.8 mmol) and water (0.87 mL, 48.1 mmol) in 6 mL NMP. ) Was added. The first slurry was quickly dissolved to give a clear yellow solution. After 20 minutes at room temperature, ethyl 4-amino-1-piperidinecarboxylate (12.7 mL, 74.1 mmol) was added to the solution and stirred at room temperature for 4 days. The opaque yellow suspension was transferred to a large Erlenmeyer flask with 250 mL of water and stirred in an ice bath for 4 hours. The suspension was then filtered to recover a yellow cake which was rinsed with water and hexane and dried in vacuo. The ethyl carbamate intermediate showed an excess and did not decrease below 31.6 g despite prolonged drying.
[0428]
Potassium hydroxide (111 g, 1.98 mol) is taken up in 400 mL of ethanol and heated until dissolved, then cooled slightly, after which the carbamate intermediate from above (theoretically 49.4 mmol) was added. . The solution was stirred at reflux for 3 hours, then cooled to room temperature and then neutralized with an aqueous citric acid solution (111 g, 577 mmol, dissolved in 400 mL of water) in an ice bath. The solution was stirred for 30 minutes and then evaporated in vacuo to give an aqueous syrup solution. The syrup was extracted with methylene chloride (x3); the combined extracts were washed with saturated brine, dried over sodium carbonate and evaporated in vacuo to give 12 g (32.4 mmol) of yellow foam. It was.
[0429]
A portion of this foam (500 mg) was purified by flash chromatography (5-20% methanol / dichloromethane + 1% ammonium hydroxide) and the column fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo. The purified product is taken up in methanol and 1N HCl / Et. ₂ Treated with 2 equivalents and evaporated in vacuo; the resulting solid was washed with ethyl ether and collected to give 520 mg of bishydrochloride salt compound 30B (melting point> 300 ° C., (M + H) +370).
[0430]
Example 64
[0431]
Embedded image

[0432]
To a solution of 0.25 g (0.68 mmol) of compound 30B and 0.11 g (0.74 mmol) of dimethylsulfamoyl chloride in 20 mL of dichloromethane was added 0.11 mL (0.81 mmol) of triethylamine. The mixture was heated under reflux for 6 hours, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography on 40 g silica gel with 5% methanol / ethyl acetate to give 200 mg of white powder. This was dissolved in 2 mL of ethyl acetate and 0.75 mL of 1M HCl / ether was added. This was stirred for 1 hour and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the HCl salt of compound 64 (200 mg) (mass spectrometry: MH). ⁺ = 477, melting point 207.2-208 ° C).
[0433]
Example 65
[0434]
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[0435]
0.914 g (2.7 mmol) of 6- (chlorophenyl) -2-methanesulfonyl-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol in 15 mL of 1,4-dioxane, N- (2-hydroxyethyl) -To a cooled suspension (5 ° C) of 1.041 g (5.4 mmol) of phthalimide and 1.43 g (5.4 mmol) of triphenylphosphine, 0.95 g of diethyl azodicarboxylate in 5 mL of 1,4-dioxane ( 0.86 mL, 5.4 mmol) solution was added dropwise over 30 minutes. After completion of the addition, the ice-water cooling bath was removed. The suspension immediately turned into a clear light brown solution. This was kept stirring at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography on 120 g of silica gel using 90: 10: 0.5 ethyl acetate / dichloromethane / ammonium hydroxide to give 0.38 g of N-ethylphthalimide intermediate. . A mixture of 0.18 g (0.35 mmol) of this intermediate and 0.05 g (0.42 mmol) of trans-4-aminocyclohexanol in 1 mL of NMP was heated to 120 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was cooled, diluted with 75 mL of water and extracted with ethyl acetate (3 × 75 mL). The combined ethyl acetate solution was washed with water (3 × 75 mL) and brine, dried, filtered and concentrated. The material was purified by column chromatography on 40 g silica, eluting with 5% methanol / dichloromethane to give 45 mg of compound 65. (Mass spectrometry: MH ⁺ = 544, melting point 208-210 ° C).
[0436]
Example 66
[0437]
Embedded image

[0438]
To a suspension of 0.179 g (0.4 mmol) of 6- (2-chlorophenyl) -2- (N-carboethoxypiperidyl-4-amino) pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol in 1 mL of DMF At room temperature under nitrogen, 0.012 g (0.46 mmol) of sodium hydride (95%) was added in one portion. Gas evolution was observed and after 5 minutes the suspension turned into a clear yellow solution. This was allowed to stir at room temperature for 30 minutes and then 0.068 g (0.05 mL, 0.4 mmol) of benzyl bromide was added with a syringe. The reaction mixture was then allowed to stir overnight, quenched with concentrated aqueous ammonium chloride and extracted with ethyl acetate (3 × 60 mL). The combined ethyl acetate solution was washed with water (3 × 60 mL) and brine, dried, filtered and concentrated. The material was purified by column chromatography on 40 g silica with 20% ethyl acetate / dichloromethane to give product 66 75.6. This was dissolved in 2 mL of ethyl acetate and 1 mL of 1M HCl / ether was added. The suspension was stirred for 1 hour and concentrated to give 74 mg of Compound 66 hydrochloride. (Mass spectrometry: MH ⁺ = 518, melting point 162-173 [deg.] C).
[0439]
Example 67
[0440]
Embedded image

[0441]
A mixture of 0.350 g (1.0 mmol) sulfone and 0.303 g (3.0 mmol) 4-amino-tetrahydropyran in 0.7 mL NMP was heated at 100 ° C. After 1 hour, the reaction was cooled, poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic fraction is washed 5 times with water and once with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by column chromatography (5% methanol / dichloromethane) to give a compound. 67 was obtained as a foam. The residue was suspended in MeOH and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1 equivalent) was added. The resulting mixture was stirred for 20 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue was MeOH / Et ₂ Stirred with the O mixture for 1 hour and the hydrochloride salt of compound 67 was filtered off as a white solid. Yield 330 mg. Melting point 217.2-218.9 [deg.] C. MS (M + H) ⁺ = 371.
[0442]
Example 68
[0443]
Embedded image

[0444]
Sulfone (350 mg, 1.04 mmol) was combined with 4-aminotetrahydropyran (303 mg, 3.0 mmol) and 0.7 mL NMP and heated at 100 ° C. for 30 minutes. Cooled to room temperature, added to water and filtered to give compound 68 as a brown solid. The solid was dissolved in MeOH and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ Acidified with O) and evaporated. This residue was 10:90 MeOH / CH. ₂ Cl ₂ Purified on silica gel using Fractions containing the hydrochloride salt of compound 68 were combined and evaporated under reduced pressure to give the hydrochloride salt of compound 68 as a white foam. The residue was suspended in MeOH and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1 equivalent) was added, stirred for 20 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue was MeOH / Et ₂ Stir with O mixture for 1 h and filter off the product as a white solid. Yield 228 mg. Melting point> 300 ° C., MS (M + H) ⁺ = 357.
[0445]
Example 69
This example shows 2- (trans-4-methoxycarboxamido-cyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8H-pyrido [2,3-d] pyrimidine-7- starting from SEM protected pyridone. A method for synthesizing the oar will be described.
[0446]
Process 1
[0447]
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[0448]
To a 0 ° C. solution of amine (218 mg, 0.436 mmol) in 10 mL of anhydrous tetrahydrofuran was added dimethylpyrocarbonate (0.080 mL, 0.746 mmol) and dimethylaminopyridine (2 mg, 0.016 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then slowly warmed to ambient room temperature overnight. The crude reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by column chromatography (5:95, methanol / methylene chloride) to give 230 mg (95%) of product as a white solid (mass spectrometry: M + H). ⁺ = 558, melting point 110.0-112.0 ° C).
[0449]
Process 2
[0450]
Embedded image

[0451]
SEM protected pyridone from Step 1 (320 mg, 0.553 mmol) was suspended in 10 mL of methanol and treated with 10 mL of 10% hydrochloric acid. The reaction mixture was refluxed for 24 hours, cooled and then concentrated in vacuo until a precipitate began to form. The resulting suspension was filtered, washed with water and ethyl acetate, then dried and 2- (trans-4-methoxycarboxamido-cyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8H-pyrido [ 2,3-d] pyrimidin-7-one 69 hydrochloride (95 mg, 53%) was obtained as a white solid (mass spectrometry: M + H ⁺ = 428, mp 294.6-296.8 ° C).
[0452]
Example 70
[0453]
Embedded image

[0454]
The amine (0.49 mg, 1.3 mmol) was suspended in 6 mL acetic anhydride and stirred at ambient temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and filtered. The collected solid was washed with water and ethyl acetate, then dried and 2- (trans-4-methylcarboxamidocyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -pyrido [2,3-d] pyrimidine-7. -The ol was obtained as a white solid. The free base was suspended in ethyl acetate and treated with a 0.51 g (87%) solution of 1M HCl / ether to form the hydrochloride salt of compound 70 as a white powder (mass spectrometry: M + H ⁺ = 412, melting point> 300 ° C.).
[0455]
Example 71
This example shows 2- (trans-4-amidocarboxamido-cyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8H-pyrido [2,3-d] pyrimidine-7- starting from SEM protected pyridone. A method for synthesizing oar will be described.
[0456]
Process 1
[0457]
Embedded image

[0458]
To a solution of amine (0.20 g, 0.39 mmol) in 15 mL of methylene chloride was added trimethylsilyl isocyanate (0.12 mL, 0.73 mmol) and stirred at ambient temperature for 5 hours. The reaction mixture was quenched with 5 mL of methanol, concentrated in vacuo and purified by column chromatography (5:95, methanol / methylene chloride) to give 0.14 g (66%) of product as a white solid (mass spectrometric analysis) : M + H ⁺ = 543, mp 182.2-188.9 ° C).
[0459]
Process 2
[0460]
Embedded image

[0461]
The SEM protected compound from Step 1 (130 mg, 0.245 mmol) was suspended in 5 mL of methanol and treated with 5 mL of 10% hydrochloric acid. The reaction mixture was refluxed for 18 hours. The resulting suspension was filtered and the collected solid was washed with water and ethyl acetate, dried and 2- (trans-4-amidocarboxamidocyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8H-pyrido 68 mg (62%) of the hydrochloride salt of [2,3-d] pyrimidin-7-one (71) was obtained as a white solid (mass spectrometry: M + H ⁺ = 413, melting point> 300 ° C.).
[0462]
Example 72
This example shows 2- (cis-4-methanesulfonylamido-cyclohexylamino) -6 starting from 6- (2-chlorophenyl) -2-methanesulfonyl-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ol. A synthesis method of-(2-chlorophenyl) -pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one will be described.
[0463]
Process 1
[0464]
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[0465]
Sodium hydride (0.160 g, 6.33 mmol, 95% dry powder) was added to a 0 ° C. solution of sulfone (1.93 g, 5.75 mmol) in 15 mL of dry 1-methyl-2-pyrrolidinone. The reaction mixture was stirred for 10 minutes until gas evolution ceased, then 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (1.10 mL, 6.22 mmol) was added dropwise over 5 minutes. The reaction mixture was stirred for 30 minutes and then cis-1,4-diaminocyclohexane [6.27 g, 54.9 mmol, TCI America, Portland, Oregon, cis and trans isomer mixture]. Into a flask cooled to 0 ° C. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 3 hours, 100 mL water and 100 mL ethyl acetate were added, the layers were separated and the aqueous layer was extracted with an additional 100 mL ethyl acetate. The combined organic layers were washed with 4 × 200 mL of brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a yellow crude liquid. Purification by column chromatography (30-40: 70-60, methanol / methylene ammonium chloride chloride) afforded 1.62 g (56%) of product as a light yellow foam. (Mass spectrometry: M + H ⁺ = 500, melting point 79.0-81.5 ° C)
[0466]
Process 2
[0467]
Embedded image

[0468]
To a solution of the amine from step 1 (0.26 g, 0.53 mmol) in 12 mL of methylene chloride was added triethylamine (0.11 mL, 0.79 mmol) and methanesulfonic anhydride (0.18 g, 1.0 mmol). . The reaction mixture was stirred for 3 hours and then concentrated in vacuo. Purification by column chromatography (3:97, methanol / methylene chloride) gave 0.30 g (98%) of product as a white foam. (Mass spectrometry: M + H ⁺ = 578, mp 117.0-144.0 ° C). Product ¹ The cis and trans stereoisomers were isolated as 82:18 ratio mixtures, respectively, as determined by 1 H NMR spectroscopy.
[0469]
Process 3
[0470]
Embedded image

[0471]
SEM protected pyridone from Step 2 (0.29 g, 0.50 mmol) was suspended in 10 mL of methanol and treated with 10 mL of 10% hydrochloric acid. The reaction mixture was refluxed for 5 hours, cooled and then concentrated in vacuo until a precipitate began to form. The resulting suspension was filtered, washed with water and ethyl acetate, then dried and 2- (cis-4-methanesulfonylamino-cyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8H-pyrido [ 0.17 g (70%) of the hydrochloride salt of 2,3-d] pyrimidin-7-one (72) was obtained as a white solid (melting point> 300 ° C.). Product ¹ The cis and trans stereoisomers were isolated as 82:18 ratio mixtures, respectively, as determined by 1 H NMR spectroscopy.
[0472]
Example 73
[0473]
Embedded image

[0474]
To a solution of sulfone (0.20 g, 0.57 mmol) and triethylamine (0.24 mL, 1.7 mmol) in 25 mL of tetrahydrofuran was added cis-4-aminocyclohexanol (Aust. J. Chem., 1961, 14, 610). ) Was added. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 48 hours, cooled, and then 1N HCl was added. Extracted with chloroform, washed with sodium bicarbonate solution and brine, and dried over magnesium sulfate. Filtration and concentration afforded 0.398 g of a crude solid that was purified by column chromatography (4% methanol in dichloromethane) to give 2- (cis-4-hydroxycyclohexylamino) -6- (2-chlorophenyl) 0.118 g (54%) of -8-methyl-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one (73) was obtained as a white solid (mass spectrometry: M + H ⁺ = 385, melting point 209.5-216.5 ° C).
[0475]
Example 74
[0476]
Embedded image

[0477]
Preparation of 74B
[0478]
Embedded image

[0479]
Compound 74A (800 mg, 1.91 mmol), 1,4-dioxa-spiro [4,5] dec-8-ylamine (see WO 99/001452 for preparation) and N-methylpyrrolidinone (0. 5 mL) were mixed together and heated to 110 ° C. with stirring. After 35 minutes, the reaction was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (25 mL) / water (25 mL), separated, and the layers were separated. The organic layers were combined, washed with water (2 × 25 mL) and brine (1 × 25 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give compound 74B as an off-white powder. (990 mg, (M + H) ⁺ = 495, melting point 200.0-206.5 ° C).
[0480]
Preparation of Compound 74:
[0481]
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[0482]
Compound 74B (990 mg) was taken up in 10 mL of 80% acetic acid (aq) and heated to 65 ° C. with stirring for 4 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (1 × 70 mL). The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate (4 × 50 mL) until pH = 8, washed with brine (1 × 50 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give a crude yield of 800 mg. Obtained. Purification by preparative TLC using 70% ethyl acetate in hexanes afforded 349 mg of compound 74 (M + H) = 451, mp 251.2-252 ° C.).
[0483]
Example 75
[0484]
Embedded image

[0485]
Compound 74A (2 g, 4.79 mmol), ethyl 4-amino-1-piperidinecarboxylate [Aldrich, 2.5 g, 3 eq.] And N-methylpyrrolidinone (1.5 mL) were mixed together. Stir for 3.5 hours at ° C. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (80 mL) and water (20 mL). The organic layer was separated and washed with water (2 × 25 mL) and brine (1 × 25 mL) and dried over magnesium sulfate. Filter and then concentrate. The crude material was purified on silica gel eluting with a gradient 25-50% ethyl acetate in hexanes to give 1.023 g of free amine. [(M + H) ⁺ = 510, melting point 194.2-221.4 ° C]. 200 mg of the free amine was dissolved in ethyl acetate (15 mL), then 1.0 M HCl in diethyl ether (0.5 mL, 1.25 equiv) was added and stirred for 1 hour. The solvent was then removed at 50 ° C. under reduced pressure. 20 mL of diethyl ether was added to the residue and the solid was crushed. The resulting slurry was stirred for 30 minutes, filtered and the off-white powder was dried under high vacuum at 56 ° C. for 2 hours to give 65 mg of compound 75 [(M + H) ⁺ = 510, melting point 107.0-110.0 ° C].
[0486]
Example 76
[0487]
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[0488]
Compound 74A (365 mg, 0.87 mmol), 4-aminotetrahydropyran 76A (265 mg, 3 eq) and N-methylpyrrolidinone (0.3 mL) were mixed together and heated at 110 ° C. for 30 minutes. The reaction was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (30 mL) and water (25 mL). The organic layer was separated and washed with water (2 × 25 mL) and brine (1 × 25 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 440 mg of crude material. Purification by preparative TLC, eluting with 70% ethyl acetate in hexane, gave the free amine (405 mg) as an off-white powder. [(M + H) ⁺ = 439, melting point 200.9-202.1 ° C]. The free amine was dissolved in ethyl acetate (25 mL), then 1.0 M HCl in diethyl ether (1.4 mL, 1.5 eq) was added and the resulting mixture was stirred for 1 hour. The solvent was then removed at 50 ° C. under reduced pressure and the resulting residue was dried at 56 ° C. under high vacuum to give 339 mg of Compound 76 hydrochloride. [(M + H) ⁺ = 439, melting point 198.2-201 ° C].
[0489]
Example 77
Preparation of Compound 77B
[0490]
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[0491]
Preparation of Compound 77B Compound 77A [TCI Chemicals, 5 g, 26 mmol] Potassium cyanide (10.1 g, 5 eq) was dissolved in methanol (60 mL) and water (60 mL). The resulting mixture was heated to 80 ° C. with stirring for 4 hours and then stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (350 mL). The organic layer was separated, washed with brine (5 × 150 mL), diluted with HCl / brine (1 × 150 mL) and concentrated to about 50 mL, whereupon a solid began to form. The solid was filtered and dried to give compound 77B [2 g, (M + H) ⁺ = 230, melting point 170.4-173.5 ° C].
[0492]
Preparation of Compound 77C
[0493]
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[0494]
Compound 77B (2 g) was added dioxane (125 mL) and HCl. _(G) The heterogeneous mixture was bubbled for 15 minutes, then the container was tightly capped and stirred for 5 hours. The solvent was removed under reduced pressure at 50 ° C., the crude material was taken up in methanol (250 mL) and 2.5 mL of sodium methoxide in methanol (25 wt%, 1 equivalent) was added. The resulting mixture was stirred for 1 hour, then concentrated to about 75 mL and filtered through a media frit. The filtrate was concentrated and dried to give compound 77C. (1.76 g, (M + H) ⁺ = 130).
[0495]
Preparation of Compound 77
[0496]
Embedded image

[0497]
Compound 74A (500 mg, 1.2 mmol), compound 77C (660 mg, 3 eq) and N-methylpyrrolidinone (0.8 mL) were mixed together and heated at 110 ° C. with stirring for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (80 mL) and water (40 mL). The organic layer was separated and washed with water (2 × 40 mL) and brine (1 × 40 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. Purification by preparative TLC, eluting with undiluted ethyl acetate, gave compound 77 as the free amine (120 mg). The free amine was then dissolved in ethyl acetate (25 mL), 1M HCl in diethyl ether (0.4 mL, 1.5 eq) was added and the resulting mixture was stirred for 1 hour. The solvent was removed at 50 ° C. under reduced pressure and the resulting residue was dried at 56 ° C. under high vacuum to give 77 HCl salt as an off-white powder (126 mg, (M + H) ⁺ = 467, mp 164.5-168.0 ° C).
[0498]
Example 78
2- (4-Tetrahydrothiopyranylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8-methyl-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one
[0499]
Process 1
[0500]
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[0501]
A mixture of tetrahydrothiopyran-4-one 5 g (43 mmol), sodium acetate trihydrate 29.26 g (215 mmol) and hydroxylamine hydrochloride 14.94 g (215 mmol) in 200 mL of ethanol was refluxed for 6 hours. The mixture was diluted with 400 mL of ice water mixture and extracted with ethyl acetate (2 × 150 mL). The extract was washed with brine, dried, filtered and concentrated under reduced pressure to give 5.6 g (quantitative yield) of oxime (white solid). 2 g (15 mmol) of this oxime in 30 mL of THF was added dropwise to 76 mL (76 mmol) of 1M LAH / THF solution at room temperature. After the addition was complete, the mixture was refluxed for 7 hours, cooled to 5 ° C., and 2.9 mL of water was carefully added dropwise to the reaction mixture, followed by 2.9 mL of 15% aqueous NaOH and 8.7 mL of water. The suspension was stirred for 30 minutes, filtered through celite and washed with 300 mL of ethyl acetate. The filtrate was removed under reduced pressure (<50 ° C.) to give 1.62 g of 4-aminotetrahydrothiopyran (yield 92.3%).
[0502]
Process 2
[0503]
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[0504]
A mixture of 1 g (2.9 mmol) of sulfone (1) and 0.67 g (5.7 mmol) of 4-aminotetrahydrothiopyran in 1.5 mL of NMP was placed in an oil bath at 85 ° C. until the reaction was complete. Heated for hours. The reaction mixture was cooled and diluted with 100 mL of water. Extracted with ethyl acetate (2 × 75 mL). The combined ethyl acetate solution was washed again with water (2 × 75 mL) and brine, dried, filtered and concentrated under reduced pressure. The compound was purified by column chromatography on silica gel (100 g) using 5% methanol in dichloromethane to give 0.77 g (77% yield). 0.2 g of this sulfide in 2 mL of dichloromethane was stirred with 0.62 mL (1.2 eq) of 1M HCl / ether for 30 minutes. The solvent is evaporated and 206 mg of the desired HCl salt of 2- (4-tetrahydrothiopyranylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8-methyl-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one. (Mass spectrometry: MH ⁺ = 387, mp 232.1-233.1 ° C).
[0505]
Example 79
2- (S-oxo-4-tetrahydrothiopyranylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8-methyl-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one
[0506]
2- (S, S-Dioxo-4-tetrahydrothiopyranylamino) -6- (2-chlorophenyl) -8-methyl-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one
[0507]
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[0508]
To a cooled solution (5 ° C.) of 0.2 g (0.5 mmol) of sulfide in 50 mL of dichloromethane was added 0.13 g (0.57 mmol) of 77% 3-chloroperbenzoic acid. After 15 minutes, an aliquot of the reaction was subjected to TLC and the sulfide was completely converted to sulfoxide (n = 1) and trace amounts of sulfone (n = 2). An additional 0.04 g of 77% 3-chloroperbenzoic acid was added to the mixture and more sulfoxide converted to the sulfone, which was stirred for an additional 30 minutes. The mixture was poured into 10% aqueous sodium bisulfite and extracted with dichloromethane. The organic solution was washed with 10% aqueous sodium bicarbonate solution, then with brine, dried, filtered and concentrated. Purification and separation of sulfoxide and sulfone with 3 x 20 × 40 cm preparative TLC SiO eluting with 5% methanol in dichloromethane ₂ Done with a plate. 68 mg of sulfoxide (racemic compound) was recovered and dissolved in 3 mL of dichloromethane. 0.25 mL of 1M HCl / ether was added and the suspension was stirred for 30 minutes. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 70 mg of the desired sulfoxide HCl salt. (Mass spectrometry: MH ⁺ = 403, melting point 205.6-207.3 ° C)
[0509]
Sulfone (higher R from preparative TLC plate _f ) 0.15 g was also recovered. This was dissolved in 3 mL of dichloromethane and 0.54 mL of 1M HCl / ether was added. The suspension was stirred for 30 minutes, filtered and washed with ether to give 112 g of the desired sulfone HCl salt. (Mass spectrometry: MH ⁺ = 419, melting point).
[0510]
Example 80
This example illustrates an alternative method for preparing 6- (2-chlorophenyl) -8-methyl-2-methylthio-8-hydropyridino [2,3-d] pyrimidin-7-one (VI).
[0511]
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[0512]
Preparation of 3,3-diethoxy-2-formylpropionitrile potassium salt (II)
To a stirred solution of 3,3-diethoxypropane-nitrile (I, 283.80 g, 1.98 mol) and methyl formate (148.80 g, 2.48 mol) in anhydrous THF (1.1 L) at 10 ° C., 1.0 M potassium tert-butoxide in THF (2.2 L, 2.2 mol) was added. The temperature was maintained in the range of 10-15 ° C. during the 45 minute addition. After the addition, the resulting slurry was stirred at ambient room temperature for 2 hours. Hexane (400 mL) was then added and stirring was continued for another 20 minutes. The slurry was filtered and the cake was washed with 1/1 hexane / THF and dried in a vacuum oven at 60 ° C. overnight. The yield of light tan powder was 302.5 g (73.0%). ¹ H-NMR (CD ₃ OD) was consistent with the desired structure (II).
[0513]
Preparation of 4-amino-2-sulfanylpyrimidine-5-carbaldehyde (III)
A slurry of thiourea (92.8 g, 1.22 mol) in ethanol (90 mL) was heated to reflux and stirred vigorously. To this slurry was added 3,3-diethoxy-2-formylpropionitrile potassium salt (II) (222.20 g, 1% in 25% sodium methoxide / methanol (85.5 mL, 0.37 mol) and ethanol (285 mL). .06 mol) suspension was added in 5 portions over 10 minutes while maintaining reflux conditions (or the latter slurry was heated to 50 ° C. to make a homogeneous solution for addition). Also good). Additional ethanol (150 mL) was added to facilitate stirring. This thick slurry turned bright yellow after the addition but was refluxed for an additional hour. The mixture was then cooled and the solvent was distilled off on a rotary evaporator until almost dry. The residue was dissolved in water (940 mL). The crude product was precipitated from solution by the addition of 30% acetic acid (280 mL) and isolated by filtration using a sintered glass funnel with an intermediate frit. The cake was washed with water (800 mL). Purify by grinding in hot water (1 L) for 30 minutes, then cooling and filtering, and after drying in a vacuum oven at 60 ° C. overnight, 118.9 g (72.3%) of product is bright yellow (In subsequent preparations, this grinding has proved unnecessary). According to HPLC, the purity was 98.67%. ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Was consistent with the desired structure (III).
[0514]
Preparation of 4-amino-2-methylthiopyrimidine-5-carbaldehyde (IV)
4-Amino-2-sulfanyl-pyrimidine-5-carbaldehyde (III) (100.00 g, 644.4 mmol) and 325 mesh potassium carbonate (178.10 g, 1.29 mol) in acetone (1.5 L). To the solution was added iodomethane (128.10 g, 902.2 mmol) dropwise over 20 minutes with gentle cooling. The mixture was stirred over the weekend at ambient room temperature. As (III) remained by TLC, an additional aliquot of iodomethane (8 mL) was added and stirring was continued overnight. When TLC was applied again, some (III) remained, so additional iodomethane was added (8 mL) and stirring was continued for another 24 hours. According to HPLC 95.9% S-alkylated product and 3.7% compound (III). The solvent was distilled off on a rotary evaporator until the reaction mixture was almost dry. Water (1 L) was added to the residue and the product was collected by filtration and washed with water (200 mL). The product was dried in a vacuum oven at 60 ° C. overnight. The yield was 103.37 g (94.8%). According to HPLC 95.8% (IV) and 4.2% (III).
[0515]
Preparation of 6- (2-chlorophenyl) -2-methylthio-8-hydropyridino [2,3-d] pyrimidin-7-one (V)
(IV) (10.00 g, 59.1 mmol), ethyl 2- (2-chlorophenyl) acetate (14.40 g, 71.8 mmol), NMP (115 mL) and 325 mesh potassium carbonate (29.00 g, 209.8 mmol) ) Was heated at 95 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled and diluted with water (800 mL). The resulting slurry was stirred overnight and filtered to isolate the product (V). The filter cake was washed with water and dried in a vacuum oven at 60 ° C. overnight. The isolated yield was 14.9 g (83.0%) of a dark tan solid. The purity was 98.3% as analyzed by HPLC.
[0516]
Preparation of 6- (2-chlorophenyl) -8-methyl-2-methylthio-8-hydropyridino [2,3-d] pyrimidin-7-one (VI)
(V) a mixture of (0.25 g, 0.82 mmol), NMP (5 mL), potassium carbonate (0.11 g, 0.82 mmol) and iodomethane (0.14 g, 0.96 mmol) at ambient room temperature under nitrogen. Stir overnight. Water (15 mL) was added and stirring was continued for 24 hours. The slurry was filtered and the filter cake was washed with water (10 mL). According to HPLC, the purity was 97.8%.
[0517]
Example 81
[0518]
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[0519]
To pyridone 68 (1.6 g, 4.5 mmol) in NMP (10 mL) was added sodium hydride (188 mg, 4.7 mmol) and the mixture was stirred for 45 minutes followed by (2-iodoethoxy) triisopropylsilane. (1.62 g, 5 mmol) was added. After 12 hours, the mixture was poured into water, extracted into ethyl acetate, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo, and the residue was purified by column chromatography on silica gel using 95: 5 dichloromethane / methanol. . The column fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo to give a solid that was suspended in ethyl acetate. Hydrochloric acid (1.0M / Et ₂ O, 1.2 eq.) Gave a salt that was filtered and dried to give 262 mg of the desired product. Mass spectrum: MH + = 401, melting point 217-220.
[0520]
Example 82
[0521]
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[0522]
To pyridone 68 (500 mg, 1.4 mmol) in NMP (5 mL) was added sodium hydride (56 mg, 1.4 mmol) and the mixture was stirred for 45 min, followed by iodoacetonitrile (0.11 mL, 1.54 mmol). Was added. After 12 hours, the mixture was poured into water, extracted into ethyl acetate, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo, and the residue was purified by column chromatography on silica gel using 97: 3 dichloromethane / methanol. . The column fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo to give a solid suspended in ethyl acetate. Hydrochloric acid (1.0M / Et ₂ O, 1.2 eq.) Gave a salt which was filtered and dried to give 62 mg of the desired product. Mass spectrum: MH + = 395, melting point 230.2-230.4.
[0523]
Example 83
[0524]
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[0525]
To sulfone (1) (0.4 g, 1.2 mmol) in NMP (1 mL) was added 4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidine (0.74 mg, 4.7 mmol) and the mixture was Stir at 75 ° C. for 20 minutes. The mixture was diluted with water (30 mL) and the suspension was stirred for 30 minutes. The solid was filtered and washed with 100 mL water and 50 mL ether. After air drying for 30 minutes, 0.376 g of the desired product was obtained. To 0.27 g of this solid in 2 mL of dichloromethane was added hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.2 eq) was added and the resulting salt was filtered and dried to give 264 mg of the desired product. Mass spectrometry: MH + = 426, melting point> 300 ° C.
[0526]
Example 84
[0527]
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[0528]
To sulfone (1) (0.16 g, 0.47 mmol) in NMP (1 mL) was added tetrahydro-3-thiophenamine 1,1-dioxide (0.19 g, 1.4 mmol) and the mixture was added at 70 ° C. for 30 minutes. Stir for minutes. The mixture was diluted with water and the solid was filtered and washed with water and ether. The crude solid is then purified from 5: 95: 0.01 methanol / dichloromethane / NH. ₄ Purification by column chromatography on silica gel using OH. The obtained solid was suspended in dichloromethane and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.2 eq) was added. The resulting salt was filtered and dried to give 150 mg of the desired product. Mass spectrum: MH + = 405, mp 256-260.
[0529]
Example 85
[0530]
Embedded image

[0531]
A mixture of sulfone (1) (105 mg, 0.3 mmol) and 4-aminomorpholine (0.3 mL, 3.0 mmol) was stirred at 60 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled and chromatographed on silica gel eluting with dichloromethane to give a white powder (91 mg, (M + H) ⁺ = 372, melting point 243.3-244.0 ° C.).
[0532]
Example 86
[0533]
Embedded image

[0534]
Process 1
A mixture of S-3- (N-tritylamino) tetrahydrofuran (literary procedure, Barlos, Kleomenis; Papaioanou, Dionysios; Patrianakou, Stella; Sanida, Chariklia; Cs. 6; 1987; prepared by 474-475) (5.12 g, 0.0155 mol) and concentrated hydrochloric acid (5 mL) were heated to reflux in ethanol (60 mL) for 15 min and concentrated. The residue was stirred in hot ether (100 mL), filtered, washed with ether and dried in vacuo to give (S) -3-aminotetrahydrofuran hydrochloride.
[0535]
Process 2
A mixture of sulfone (1) (1.877 g), (S) -3-aminotetrahydrofuran hydrochloride (0.66 g) and di-isopropylamine (3.73 mL) was added until TLC indicated that the sulfone was consumed. , Refluxed in dry acetonitrile (20 mL). The solvent was removed and the residue was partitioned between ethyl acetate and brine. The organic layer was separated, dried and concentrated. The crude product was purified on silica gel (1% MeOH / CH ₂ Cl ₂ ) To obtain the desired product (0.6 g). The product is MeOH / CH ₂ Cl ₂ And treated with 2 mL of 1N HCl in ether, evaporated and dried to give the hydrochloride salt, mp 171.9-173 ° C., MS 357 (M + H).
[0536]
Example 87
[0537]
Embedded image

[0538]
Process 1
A solution of sulfide 2.4 (8.2 g) in dry DMF was added to K. ₂ CO ₃ (4.1 g) and ethyl iodide (5 mL) were stirred overnight at room temperature. The mixture was stirred in EtOAc (300 mL) and brine (200 mL). The organic layer was separated, washed with brine, dried and concentrated to give the crude product.
[0539]
Process 2
To a solution of the above product in THF (170 mL) was added Oxone® (41 g) in water (170 mL) at 0-5 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours and diluted with EtOAc (600 mL) and water (200 mL). The organic layer was separated, washed with brine (3x), dried and concentrated to give the sulfone.
[0540]
Process 3
A mixture of sulfone (2.23 g) and 4-amino-tetrahydropyran (1.17 g) in NMP (0.4 mL) was stirred at 120 ° C. for 1 hour and then cooled to room temperature. Methanol (5 mL) was added and the mixture was stirred for 10 minutes. The solid was filtered and washed with cold methanol. The resulting solid is CH ₂ Cl ₂ And treated with 5 mL of 1-2N HCl in methanol. After evaporation of the solvent, the residue was recrystallized from isopropanol / ethyl acetate to give the final product (1.45 g). Melting point: 185.3-190.1 ° C.
[0541]
Example 88
[0542]
Embedded image

[0543]
Process 1
A mixture of sulfide (5.0 g), isobutylene oxide (3 mL) and potassium carbonate (2.6 g) in DMF (20 mL) was stirred at 80 ° C. overnight. Additional isobutylene oxide (1.0 mL) was added and the mixture was stirred for an additional 8 hours. After aqueous treatment with EtOAc and brine, 5.8 g of crude product was obtained.
[0544]
Process 2
To the above sulfide (5.8 g) in THF (150 mL) was added a solution of Oxone® (3.5 g) in water (150 mL) at 0-5 ° C. The mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 4 hours. EtOAC (400 mL) was added and the layers were separated. The organic layer was washed with brine (3 × 200 mL), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the desired sulfone (6.0 g), which was used in the next step without purification. .
[0545]
Process 3
A crude product was obtained by stirring a mixture of sulfone (5.0 g) and 4-aminotetrahydrothiopyran (2.4 g) in NMP (4 mL) at 100 ° C. for 1 h and aqueous treatment with EtOAc and brine. Which was purified by column chromatography (silica gel, 30-35% EtOAc / hexanes) to give 2.3 g of a solid. MP 105-108.5 ° C, MS 445 (M + H).
[0546]
Process 4
CH ₂ Cl ₂ To a solution of the above compound (2.3 g) in 90 mL at 0-5 ° C., CH ₂ Cl ₂ A solution of MCPBA (2.6 g) in 70 mL was added. The mixture was then stirred overnight at room temperature and concentrated. The residue was partitioned between EtOAc and brine. The organic layer is separated and saturated NaHCO 3 ₃ Wash (5x), dry, concentrate, and column chromatograph (silica gel, 2-3% MeOH / CH ₂ Cl ₂ ). The product (1.3 g) was converted to CH ₂ Cl ₂ Dissolved in / EtOAc and treated with 3 mL of 1M HCl in ether. The resulting solid was filtered, washed with ether and recrystallized from MeOH / EtOH to give the hydrochloride salt (0.65 g), mp 223.72-230.2 ° C., MS 477 (M + H).
[0547]
Example 89
Sulfone (89)
[0548]
Embedded image

[0549]
Process 1
To a solution of ethyl 4-chloro-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate [Aldrich, 24 g, 103 mmol] in 250 mL of acetonitrile was added 4-fluoroaniline (22.75 g, 205 mmol) at room temperature. After stirring for 2 days, the mixture was heated at 60 ° C. for 4 hours. The resulting solid was filtered and washed with EtOAc. The filtrate was concentrated, diluted in EtOAc (300 L), washed with brine, dried (MgSO4). ₄ ), Filtered and concentrated to give the crude product. The crude product was stirred with hexane (400 mL) and then filtered to give 23 g of ethyl 4- (4-fluorophenyl) amino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate as a white solid.
[0550]
Process 2
Lithium aluminum hydride (3.0 g) was stirred in dry tetrahydrofuran (300 mL) at 5 ° C. and 4- (4-fluorophenyl) amino-2-methylthio-pyrimidine-5--5 in dry tetrahydrofuran (250 mL). A solution of ethyl carboxylate (22.5 g) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. An additional 1.0 M lithium aluminum hydride solution in THF (55 mL) was added at 5 ° C. and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water (9 mL) was added dropwise and the resulting mixture was stirred for 30 minutes. Thereafter, an aqueous solution of sodium hydroxide (2M, 9 mL) was added dropwise, followed by water (12 mL). The resulting suspension was stirred at room temperature for 17 hours and then filtered. The filtration residue was washed with tetrahydrofuran (2 ×, 100 mL) and the combined filtrate and washings were concentrated. The residue was suspended in ethyl acetate / hexane-1 / 2 (200 mL), the solid was filtered and dried to give 14 g of 4- (4-fluorophenyl) amino-2-methylthiopyrimidine-5-methanol as a yellow solid. It was.
[0551]
Process 3
A solution of 4- (4-fluorophenyl) amino-2-methylthiopyrimidine-5-methanol (14.5 g) in 260 mL of dichloromethane was treated with manganese dioxide (58 g). The resulting suspension was stirred for 5 hours and filtered through celite. The filtration residue was washed with dichloromethane (100 mL), and the combined filtrate and washings were concentrated to give a solid. The solid was stirred with ether (100 mL) and filtered to give 8.6 g of 4- (4-fluorophenyl) amino-2-methylthiopyrimidine-5-carboxaldehyde as a white solid.
[0552]
Process 4
Aldehyde (8.6 g, 0.033 mol), ethyl O-chlorophenylacetate (8 g) and 1,3,4,6,7,8-hexahydro-2H-pyrimido [1,2a] pyrimidine polymer linkage [Aldrich The base from 2.5 g] was mixed with NMP (60 mL) and stirred at 120 ° C. for 4 days. An additional 1.4 g of base was added and the mixture was stirred at 120 ° C. for a further 3 days. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through a pad of celite and washed with NMP (10 mL). The filtrate was poured into water (600 mL) and extracted with EtOAc (3 × 500 mL). The organic layers were combined, washed with brine (3 ×), dried over Na 2 SO 4, filtered and concentrated. The resulting solid was triturated with hot ether to give the product (6.5 g).
[0553]
Process 5
To a solution of the above sulfide (6.4 g) in THF (70 mL) was added a solution of Oxone® (27.3 g) in water (90 mL) at 0-5 ° C. The mixture was then stirred at room temperature for 5 hours and diluted with EtOAc (600 mL) and water (250 mL). The organic layer was separated and washed with brine (3x) and Na ₂ SO ₄ , Filtered and concentrated to give sulfone (89) (5.5 g). MP 115.5-117 ° C, MS 430 (M + H).
[0554]
Example 90
[0555]
Embedded image

[0556]
Process 1
Toluenesulfonyl chloride (61.9 g, 11.9 g, 2-fluoroethanol [13.85 g, 216.2 mmol, Aldrich Chemicals] and pyridine (50 mL) in dichloromethane (50 mL) at 0 ° C. with stirring. .5 equivalents) was added. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 5 hours and then placed in the refrigerator overnight. The next day, the reaction was quenched with 150 mL of ice water, dichloromethane and pyridine were removed under reduced pressure at 0 ° C. and diluted with ethyl acetate (600 mL). The aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate (1 × 200 mL). Combine the organic layers and wash with 0.5N HCl (3 × 200 mL) until pH = 2, wash with saturated sodium bicarbonate (2 × 200 mL) and brine (1 × 200 mL), and dry over magnesium sulfate. Filter and concentrate to give a colorless oil that crystallizes on standing tosylate (46.5 g, M ⁺ = 218) was obtained as a white powder.
[0557]
Process 2
To a 0 ° C. solution of sulfide 2.4 (4.06 g, 13.4 mmol) in DMF (200 mL) was added a 60% NaH dispersion in oil (0.59 g, 1.1 eq). The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and a solution of the above tosylate (3.8 g, 1.3 eq) in DMF (25 mL) was added dropwise. The resulting mixture was stirred from 0 ° C. to room temperature overnight and then diluted with ethyl acetate (600 mL) and water (200 mL). The organic layer is separated and washed with water (3 × 200 mL), saturated sodium bicarbonate (1 × 200 mL)) and brine (2 × 200 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to a semi-solid material. (9.16 g) was obtained. Hexane (400 mL) was added to the crude material and stirred for 15 minutes. The solvent was decanted and the residue was concentrated and the N-monofluoroethyl compound (4.92 g, (M + H) ⁺ = 350, mp 114.7-118.1 ° C) as a tan powder.
[0558]
Process 3
To a 0 ° C. solution of the above N-monofluoroethyl compound (4.8 g, 13.4 mmol) in tetrahydrofuran (75 mL) was added Oxone® (20.6 g, 2.0.6 g) in water (75 mL). 5 equivalents) solution was added dropwise. After the addition was complete, the ice bath was removed and the resulting mixture was stirred at room temperature for 7 hours and then kept at 0 ° C. overnight. The reaction was further stirred at room temperature for 5 hours and then diluted with ethyl acetate (600 mL) and water (250 mL). The organic layer is separated and washed with water (3 × 250 mL) and brine (1 × 250 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to the desired sulfone (5.4 g, (M + H). ⁺ = 382, mp 156.0-168.0 ° C.) as a tan yellowish powder.
[0559]
Process 4
A mixture of the sulfone (2.7 g, 7.07 mmol), 4-amino-tetrahydropyran (2.15 g, 3 eq) and NMP (2.7 mL) was stirred at 110 ° C. for 3.5 hours. The heating and stirring were then stopped and the mixture was left overnight. The next day, ethyl acetate (180 mL) and water (65 mL) were added and the layers were separated and then separated. The organic layer was washed with water (2 × 65 mL) and brine (1 × 65 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 2.6 g of crude product. Purification by column chromatography on silica gel eluting with 25% ethyl acetate in hexanes gave the free amine (1.267 g, (M + H) ⁺ = 403). The free amine was taken up in dichloromethane (50 mL) and 1M HCl in diethyl ether (4.5 mL, 1.5 eq) was added with stirring. The resulting mixture was stirred for 5 minutes and then the solvent was removed at 55 ° C. under reduced pressure. Dry under high vacuum at 56 ° C. for 24 hours to give the desired compound as the HCl salt (1.247 g, (M + H) ⁺ = 403).
[0560]
Example 91
Sulfide hydrazide 91
[0561]
Embedded image

[0562]
To a solution of sulfide 2.4 (2.10 g, 6.59 mmol) in DMF (60 mL) at 0 ° C. was added a dispersion of 60% sodium hydride (266 mg, 1.0 eq) in oil. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then diphenylphosphinyl-O-hydroxylamine (Tetrahedron Let., Vol 23, No. 37, 3835-3836, 1982) (1.854 g, 1.26). Equivalent) was added in one portion. After 1 minute, a large amount of precipitate was formed and an additional 100 mL of DMF was added to allow stirring. Stir for 1 hour and pour the reaction into a mixture of ethyl acetate (700 mL) and water (200 mL). The aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate (125 mL). The combined ethyl acetate layers were washed with water (5 × 150 mL) and brine (1 × 150 mL), dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated and sulfide hydrazide (2.3 g, mp 183.4-184.184). 2 ° C, (M + H) ⁺ = 319) was obtained as an off-white powder.
[0563]
Example 92
[0564]
Embedded image

[0565]
Sulfide hydrazide 91 (250 mg, 0.78 mmol) and 4-amino-tetrahydropyran (397 mg, 5 equivalents) were combined and stirred at 150 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (35 mL) and water (25 mL). The organic layer was separated and washed with water (2 × 25 mL) and brine (1 × 25 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product (300 mg). Purification by preparative TLC eluting with 5% methanol in dichloromethane gave the free amine [209 mg, mp 117.4-121.3 ° C., (M + H) ⁺ = 372.1]. The free amine (200 mg, 0.538 mmol) was taken up in dichloromethane (5 mL) and ethyl acetate (20 mL). To this solution was added 1M HCl in diethyl ether (0.8 mL, 1.5 eq) and stirred for 2 h. The solvent was removed under reduced pressure at 55 ° C. and dried under vacuum at 56 ° C. for 24 hours to give the desired compound [171 mg, mp 207.1-215.9 ° C. ⁺ = 372] as an off-white powder.
[0566]
Example 93
[0567]
Embedded image

[0568]
Step A: Preparation of benzyl 1-benzylpiperidin-4-ylcarbamate
[0569]
Embedded image

[0570]
To a 0 ° C. solution of 4-amino-1-benzylpiperidine (41.2 g, 216.5 mmol) and triethylamine (51.3 mL, 369 mmol) in 600 mL of tetrahydrofuran was added 30 mL of benzyl chloroformate (31 mL, 217 mmol). Over 45 minutes, the reaction temperature was added dropwise at a rate to maintain 5-10 ° C. After the addition was complete, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 12 hours. Solvents and volatiles were removed under reduced pressure. Water (500 mL) and ethyl acetate (1.2 L) were then added and the phases were separated. The organic layer is washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2 ×, 150 mL) and brine, ₄ Dried, filtered and concentrated to give a tan liquid, which was subjected to column chromatography [SiO 2 ₂ , EtOAc / Hexane- (30/70 to EtOAc-100) to give 27.8 g of amine as a white solid (mass spectrometry: M + = 324, mp 79.1-79.6 ° C.).
[0571]
Step B: Preparation of benzyl piperidin-4-ylcarbamate
[0572]
Embedded image

[0573]
To a solution of benzylamine (27.8 g, 85.7 mmol) in 400 mL of methylene chloride at room temperature was added dropwise a solution of ethyl 1-chloro-chloroformate (25.4 g, 178 mmol) in 50 mL of methylene chloride through an addition funnel. . After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Solvent and volatiles were removed under reduced pressure and methanol (500 mL) was added. The reaction mixture was heated to reflux with stirring for 1 hour, cooled to room temperature and concentrated to give 26.3 g of piperidine as an off-white solid (mass spectrometry: M + 1 = 235, mp 190.7-192. 2 ° C).
[0574]
Step C: Preparation of benzyl 1- (methylsulfonyl) piperidin-4-ylcarbamate
[0575]
Embedded image

[0576]
Protected piperidine (10 g, 42.7 mmol) and triethylamine (12 mL, 86.7 mmol) were dissolved in 500 mL of methylene chloride at room temperature. Methanesulfonyl chloride (4.3 mL, 55.5 mmol) in 20 mL of methylene chloride was added dropwise through the addition funnel. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Solvents and volatiles were removed under reduced pressure. An aqueous solution of ethyl acetate (500 mL) and hydrochloric acid (0.5 M, 350 mL) was added to the reaction mixture and the two phases were separated. The organic layer was washed with an aqueous solution of hydrochloric acid (0.5M, 2 × 100 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate (3 × 100 mL) and brine, ₄ , Filtered and concentrated to give 9.2 g of methanesulfonamide (melting point 148.6-152.8 ° C.).
[0577]
Step D: Preparation of 1- (methylsulfonyl) piperidin-4-amine
[0578]
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[0579]
To a solution of methanesulfonamide (9.2 g, 29.5 mmol) in 200 mL of tetrahydrofuran in a 500 mL round bottom flask was added palladium on carbon (10%, 2-3 g) at room temperature under a nitrogen atmosphere. The reactor was flushed with hydrogen gas (3x). A balloon of hydrogen gas was placed on the reaction flask and the solution was stirred for 15 hours (adding more catalyst and refilling the hydrogen balloon as needed). Methylene chloride (100 mL) was added to the reaction and the residue was filtered through a celite pad. The filtrate was concentrated to give 4.63 g of the desired amine (mass spectrometry: M + 1 = 179, melting point 65.3-65.7 ° C.).
[0580]
Process E:
[0581]
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[0582]
A mixture of sulfide hydrazide 91 (255 mg, 0.8 mmol), 4-amino-1-methanesulfonylpiperidine (200 mg, 1.4 eq) and NMP (0.3 mL) was stirred at 150 ° C. for 2 days. The resulting mixture was diluted with methanol (8 mL), ethyl acetate (180 mL) and water (65 mL). The organic layer was separated, washed with water (2 × 60 mL) and brine (1 × 60 mL) and concentrated to give 640 mg of crude product. Purification by preparative TLC eluting with 8% methanol in dichloromethane gave the free amine (180 mg, mp 180.0-194.0 ° C., (M + H) ⁺ = 449).
[0583]
To a solution of the free amine (180 mg, 0.40 mmol), dichloromethane (20 mL) and methanol (3 mL) in ethyl acetate (150 mL) was added 1M HCl in diethyl ether (0.6 mL, 1.5 eq). The resulting mixture was stirred for 2 hours and then the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dried at 56 ° C. under high vacuum for 18 hours to give the desired compound as an off-white powder [168 mg, mp 180.7-213.2 ° C., (M + H) ⁺ = 449].
[0584]
Example 94
1,1-dioxo-4-aminothiopyran
[0585]
Embedded image

[0586]
Process 1
To a 0 ° C. mixture of 1.0 N NaOH (25 mL, 25 mmol) and 4-aminotetrahydrothiopyran (2.34 g, 20 mmol) was added dropwise 3.14 mL (22 mmol) benzyl chloroformate. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, filtered, washed twice with water, stirred with hexane, filtered and dried in a vacuum oven to give 4.4 g of carbamate as a white solid. (M + H) ⁺ = 252.
[0587]
Process 2
To a carbamate (40 g, 159 mmol) solution in dichloromethane, 3-chloroperoxybenzoic acid (75%, 75 g, 320 mmol) was added in several portions over 1 hour. The reaction mixture was stirred for 12 hours, filtered, washed twice with a 10% solution of sodium sulfite, washed three times with a 10% solution of sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the sulfone ( 37.5 g) was obtained. M ⁺ = 283.
[0588]
Process 3
To a mixture of sulfone (3.0 g, 10.6 mmol) in 50 mL of ethanol was added 5% palladium on carbon (300 mg). The reaction mixture was hydrogenated using a Paar hydrogenator at 40 psi for 8 hours. The obtained solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated to obtain 1.5 g of an amine. (M + H) ⁺ = 150.
[0589]
Example 95
[0590]
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[0591]
A mixture of sulfide hydrazide 91 (660 mg, 2.07 mmol), amino-sulfone (500 mg, 2 eq) and NMP (0.5 mL) was stirred at 150 ° C. for 3 days. According to TLC, a significant amount of starting material was still present, so additional amino-sulfone (200 mg, 1.34 mmol) was added and the mixture was stirred for another day. According to TLC, no starting material remained. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with methanol (230 mL) and dichloromethane (150 mL), and 10 g of silica gel was added. The mixture was concentrated and the residue was loaded onto a flash column (silica gel, 20 g) and eluted with 1% methanol in dichloromethane to give 623 mg of impure product. The mixture was further purified by preparative TLC eluting with undiluted ethyl acetate to give the free amine [70 mg, (M + H). ⁺ = 420]. The free amine (70 mg, 0.17 mmol) was taken up in dichloromethane (10 mL) and methanol (10 mL), then 1M HCl in diethyl ether (0.3 mL, 1.5 eq) was added. The resulting mixture was stirred for 5 minutes, concentrated and dried under high vacuum at 56 ° C. for 16 hours to give the desired product (62 mg, mp 240.0-243.0 ° C.) as an off-white powder. .
[0592]
Example 96
[0593]
Embedded image

[0594]
Process 1
To a solution of sulfide hydrazide 91 (291 mg, 0.913 mmol) in methanol (30 mL) and acetic acid (10 mL) was added isobutyraldehyde (0.11 mL, 1.3 eq) followed by sodium cyanoborohydride (58 mg, 1 equivalent) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 40 minutes and then diluted with ethyl acetate (175 mL). The organic layer was separated and washed with saturated sodium bicarbonate (4 × 60 mL) until basic, washed with brine (1 × 60 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to a crude product. 400 mg was obtained. Purified by preparative TLC eluting with 20% ethyl acetate in hexanes and N-alkylated sulfide hydrazide (319 mg, (M + H) ⁺ = 375) was obtained as an off-white foamy powder.
[0595]
Process 2
To a 0 ° C. solution of N-alkylated sulfide hydrazide (319 mg, 0.85 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) was added dropwise a solution of Oxone® (523 mg, 1 eq) in water (15 mL). did. The resulting mixture was gradually warmed to room temperature over 4 hours and then diluted with ethyl acetate (300 mL). The organic layer was separated and washed with water (4 × 150 mL) and brine (1 × 150 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give the desired compound as an off-white foam. (308 mg, (M + H) ⁺ = 391).
[0596]
Process 3
A mixture of N-alkylated sulfoxide hydrazide (300 mg, 0.768 mmol), 4-amino-tetrahydropyran (233 mg, 3 eq) and NMP was stirred at 80 ° C. for 35 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (90 mL). The organic layer was separated and washed with water (3 × 25 mL) and brine (1 × 25 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 327 mg of crude product. Purification by preparative TLC eluting with 5% methanol in dichloromethane gave the free amine. The free base was then dissolved in dichloromethane (20 mL) and 1M HCl in diethyl ether (1.15 mL, 1.5 eq) was added at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 minutes and then the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dried under high vacuum at 56 ° C. for 24 hours to give the desired compound [239 mg, mp 111.3-117.5 ° C., (M + H) ⁺ = 428] as an off-white powder.
[0597]
Example 97
[0598]
Embedded image

[0599]
Process 1
A mixture of sulfide hydrazide 91 (500 mg, 1.57 mmol) and 4-morpholine carbonyl chloride (0.5 mL, 2.6 eq) in pyridine (40 mL) was stirred at 90 ° C. for 7 hours. Pyridine was removed under reduced pressure at 50 ° C. and the residue was diluted with ethyl acetate (175 mL). The organic layer was washed with diluted HCl / brine (3 × 75 mL) and brine (75 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give a quantitative yield of N-acylated sulfide hydrazide. [(M + H) ⁺ = 432].
[0600]
Process 2
To a 0 ° C. solution of N-acylated sulfide hydrazide (0.785 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) was added dropwise Oxone® (483 mg, 1 eq) in water (15 mL). The resulting solution was gradually warmed to room temperature over 4 hours and diluted with ethyl acetate (175 mL) and water (50 mL). The organic layer was separated and washed with water (3 × 50 mL) and brine (1 × 50 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated, N-acylated sulfoxide hydrazide [209 mg, (M + H) ⁺ = 448] was obtained as a foam.
[0601]
Process 3
A mixture of N-acylated sulfoxide hydrazide (209 mg, 0.0468 mmol), 4-amino-tetrahydropyran (142 mg, 3 eq) and NMP was stirred at 90 ° C. for 1 hour, cooled to room temperature and ethyl acetate (35 mL). And diluted with water (25 mL). The organic layer was separated, washed with water (2 × 25 mL) and brine (1 × 25 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 293 mg of crude product. Purification by preparative TLC eluting with 5% methanol in dichloromethane gave the free amine [36 mg, (M + H) ⁺ = 485]. The free base was dissolved in dichloromethane, then 1.0 M HCl in diethyl ether (0.11 mL, 1.5 eq) was added and the resulting mixture was stirred for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure at 55 ° C. and dried under high vacuum at 56 ° C. for 24 hours to give the desired compound [38 mg, (M + H) ⁺ = 485] was obtained as an off-white powder.
[0602]
Example 98
[0603]
Embedded image

[0604]
Process 1
To a solution of sulfide hydrazide 91 (500 mg, 1.57 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added 37% formaldehyde (aq) (0.65 mL, 5 eq) followed by sodium cyanoborohydride (155 mg, 1.6 eq). ) Was added. The resulting mixture was stirred for 15 minutes and then acetic acid was added as needed to maintain a neutral pH. The resulting mixture was stirred for 2 hours while acetic acid was added occasionally to maintain the pH neutral. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (300 mL) and water (150 mL). The organic layer was separated and washed with saturated sodium bicarbonate (3 × 150 mL) and brine (1 × 150 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 651 mg of crude product. Purification by flash column chromatography eluting with 15% ethyl acetate in hexanes afforded N, N-dialkylated sulfide hydrazide [37 mg, (M + H) ⁺ = 347].
[0605]
Process 2
To a 0 ° C. solution of N, N-dialkylated sulfide hydrazide (37 mg, 0.107 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL) was added dropwise Oxone® (66 mg, 1 eq) in water (3 mL). Added. The resulting mixture was gradually warmed to room temperature over 4 hours, stored at 0 ° C. overnight, and diluted with ethyl acetate (35 mL) and water (20 mL). The organic layer was separated and washed with water (2 × 20 mL) and brine (1 × 20 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give N, N-dialkylated sulfoxide hydrazide [35 mg, (M + H) ⁺ = 363].
[0606]
Process 3
A mixture of N, N-dialkylated sulfoxide hydrazide (35 mg, 0.0965 mmol), 4-amino-tetrahydropyran (39 mg, 4 eq) and NMP was stirred at 80 ° C. for 35 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (35 mL) and water (25 mL). The organic layer was separated, washed with water (2 × 25 mL) and brine (1 × 25 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 39 mg of crude product. Purification by preparative TLC eluting with 5% methanol in dichloromethane gave the free amine (29 mg). The free amine was dissolved in dichloromethane (5 mL) and 1M HCl in diethyl ether (0.1 mL, 1.5 eq) was added. The resulting mixture was stirred for 2 minutes. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is dried under high vacuum at 56 ° C. for 24 hours to give the desired product [29 mg, (M + H) ⁺ = 400] was obtained as an off-white powder.
[0607]
Example 99
[0608]
Embedded image

[0609]
A mixture of sulfone (89) (354 mg, 0.823 mmol), 4-amino-tetrahydropyran (250 mg, 3 eq) and NMP (0.3 mL) was stirred at 110 ° C. for 35 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (170 mL) and water (70 mL). The organic layer was separated, washed with water (2 × 70 mL) and brine (1 × 70 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 393 mg of crude product. Purification by preparative TLC eluting with 65% ethyl acetate in hexanes gave the free amine [261 mg, (M + H) ⁺ = 451, melting point 281.7-283.4 ° C.]. The amine was dissolved in dichloromethane (15 mL) and methanol (2 mL) and 1M HCl in diethyl ether (0.8 mL, 1.5 eq) were added. The resulting mixture was stirred for 1 h after which the solvent was removed under reduced pressure and the material was dried at 56 ° C. under high vacuum to give the desired compound [252 mg, (M + H) ⁺ = 451, melting point 150.0-154.0 ° C].
[0610]
Example 100
[0611]
Embedded image

[0612]
Process 1
To a solution of benzyl sulfide (5 g, 12.1 mmol) in DMF (50 mL) was added potassium carbonate (1.05 eq, 1.76 g) followed by 2-iodoethanol (1.42 mL, 1.5 eq). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (300 mL) and water (150 mL). The organic layer was separated and concentrated to a volume of about 150 mL without heating. The white solid was collected by vacuum filtration and air dried on the frit for 2 hours. The solid was further dried under vacuum to give N-alkylated hydroxyethyl sulfide [4.139 g, mp 155.6-156.2 ° C. (M + H) ⁺ = 424].
[0613]
Process 2
To a 0 ° C. solution of N-alkylated hydroxyethyl sulfide (4.13 g, 9.06 mmol) in tetrahydrofuran (200 mL) was added Oxone® (11.13 g, 2 eq.) In water (200 mL). ) The solution was added dropwise. After the addition was complete, the ice bath was removed and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into a mixture of ethyl acetate (700 mL) and water (400 mL). The organic layer was separated, washed with water (7 × 500 mL) and brine (5 × 500 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 2.2 g of N-alkylated hydroxyethylsulfone. Some of the compounds crystallized when dried over magnesium sulfate and in a separatory funnel. The aqueous layers were combined and further extracted with dichloromethane (3 × 300 mL). To these extracts was added magnesium sulfate dry powder from the initial organic phase and the slurry was stirred overnight. The mixture was filtered and concentrated to give an additional 2 g of the desired product [mp 197.1-198.7, (M + H) ⁺ = 456].
[0614]
Process 3
A mixture of N-alkylated hydroxyethylsulfone (1 g, 2.19 mmol), 4-amino-tetrahydrothiopyran (385 mg, 1.5 eq) and NMP (0.5 mL) was stirred at 100 ° C. for 2.5 hours. . The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (50 mL) and water (40 mL) and stirred for 20 minutes. The organic layer was separated and washed with water (2 × 45 mL) and brine (1 × 45 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 1 g of crude product. Purification by flash column chromatography on silica gel eluting with 20% ethyl acetate in dichloromethane gave the desired compound [519 mg, mp 195.1-195.4 ° C., (M + H) ⁺ = 417] was obtained as an off-white powder.
[0615]
Process 4
To a 0 ° C. solution of sulfide free amine (500 mg, 1.2 mmol) in dichloromethane (50 mL) was added dropwise a solution of MCPBA (724 mg, 3.5 eq) in dichloromethane (50 mL). The resulting mixture was gradually warmed from 0 ° C. to room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure at 55 ° C. and the resulting residue was diluted with ethyl acetate (180 mL) and saturated sodium bicarbonate (60 mL). The organic layer was separated and washed with saturated sodium bicarbonate (3 × 60 mL) and brine (1 × 60 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 528 mg of crude sulfone free amine. Purification by flash column chromatography on silica gel, eluting with a gradient of 1% methanol in dichloromethane to 2% methanol in dichloromethane, sulfone free amine (279 mg, mp 155.0-155.9 ° C., (M + H) ⁺ = 449) was obtained as an off-white powder. The free amine (278 mg, 0.62 mmol) was taken up in ethyl acetate (50 mL) and then 1M HCl in diethyl ether (1 mL, 1.5 eq) was added. The resulting mixture was stirred for 1 hour and then the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dried at 56 ° C. under high vacuum to give the desired compound [242 mg, mp 182.0-186.0, (M + H) ⁺ = 449] was obtained as an off-white powder.
[0616]
Example 101
[0617]
Embedded image

[0618]
A mixture of silver nitrate (1.10 g, 6.50 mmol) and sodium hydroxide (0.52 g, 13.0 mmol) in 5 mL of water was stirred at room temperature for 15 minutes. The resulting silver oxide was collected by vacuum filtration, washed with water and dried in vacuo, after which a solution of trans-aminocyclohexanol adduct 38 (0.500 g, 1.30 mmol) in 2 mL of tetrahydrofuran was added to it. Methyl chloride (0.16 mL, 2.60 mmol) was also added. The reaction mixture was stirred at 40 ° C. overnight, then raised to 60 ° C. and after 5 days, more methyl iodide (1.30 mmol, 0.08 mL) was added and stirred for 5 days. did.
[0619]
Purification by flash chromatography (10-50% acetone / hexane) also provided the desired product shown above, as well as the N-methylated isomer. Each product is taken up individually in methanol and hydrochloric acid (1.0 M / Et ₂ O, 1.0 eq), re-evaporated to dryness, then washed with ethyl ether, filtered, dried and the desired O-methylated product (mp 189.0-192.0 ° C). ) 0.157 g and 0.069 g of N-methylated product (melting point 130.3-130.5 ° C.).
[0620]
Example 102
Step A: Preparation of 4-ethylsulfanyl-butan-2-one:
[0621]
Embedded image

[0622]
Methyl vinyl ketone (7.3 g, 8.45 mL, 0.105 mol) was added dropwise to a 5 ° C solution of ethanethiol (6.2 g, 7.4 mL, 0.1 mol) and 3 drops of DBU in 50 mL of THF. did. The solution mixture was allowed to stir overnight at ambient temperature, then the mixture was concentrated in vacuo to give 13.6 g of the desired ketone.
[0623]
Step B: Preparation of 4-ethylsulfanyl-butan-2-one oxime:
[0624]
Embedded image

[0625]
4-Ethylsulfanyl-butan-2-one (13.6 g, 0.1 mol), sodium acetate trihydrate (68 g, 0.5 mol) and hydroxylamine hydrochloride (34.7 g, 0.00 mol) in 500 mL of ethanol. 5 mol) was heated to reflux for 3 hours. The mixture was cooled and concentrated in vacuo. The residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate (2 × 200 mL). The organic layers were combined, washed with brine, dried, filtered and concentrated in vacuo to give 14.7 g of oxime.
[0626]
Step C: Preparation of 2-amino-4-ethylsulfanyl-butane:
[0627]
Embedded image

[0628]
To a solution of lithium aluminum hydride (1M, 120 mL, 0.12 mol) in tetrahydrofuran was added dropwise 4-ethylsulfanyl-butan-2-one oxime (6 g, 0.04 mol) in 30 mL of tetrahydrofuran. After the addition was complete, the mixture was stirred under reflux for 4 hours. The suspension was cooled with an ice-water bath and water (4.6 mL) and 20 mL of tetrahydrofuran was added dropwise, followed by aqueous sodium hydroxide (15%, 4.6 mL). Additional water (13.8 mL) was then added and the reaction mixture was stirred for 30 minutes, filtered through a pad of celite and rinsed with ethyl acetate (300 mL). The filtrate was dried (brine, MgSO ₄ ) And evaporated under reduced pressure to give 3.43 g of 2-amino-4-ethylsulfanyl-butane (mass spectrometry: M + 1 = 134).
[0629]
Process D:
[0630]
Embedded image

[0631]
A solution of sulfone (1) (0.55 g, 1.6 mmol) and 2-amino-4-ethylsulfanyl-butane (0.63 g, 4.8 mmol) in 10 mL of tetrahydrofuran was refluxed for 1 hour. The solution is cooled and concentrated in vacuo and the product is purified by column chromatography on silica eluting with 5% ethyl acetate in dichloromethane, 421 mg of a racemic mixture of 102A (mass spectrometry: M + 1 = 403) and 102A of aziridine. 31 mg of a compound (mass analysis: M + 1 = 401, melting point 160 to 167 ° C.) was obtained.
[0632]
Example 103
This example describes an assay protocol for measuring in vitro inhibition of p-38 (MAP) kinase.
[0633]
The in vitro p-38 MAP kinase inhibitory activity of the compounds of the present invention is described in Ahn, N .; G. J. et al. Biol. Chem. Vol. 266 (7), 4220-4227, (1991), with a slight modification using the p-38 kinase γ- ³³ It was determined by measuring the transfer of γ-phosphate from P-ATP to Myelin Basic Protein (MBP).
[0634]
The phosphorylated form of recombinant p38 MAP kinase was expressed in E. coli with SEK-1 and MEKK and then purified by affinity chromatography using a nickel column.
[0635]
Phosphorylated p38 MAP kinase is a kinase buffer (20 mM 3- (N-morpholino) propanesulfonic acid, pH 7.2, 25 mM β-glycerol phosphate, 5 mM ethylene glycol-bis (beta-aminoethyl ether) -N, N. , N ′, N′-tetraacetic acid, 1 mM sodium vanadate, 1 mM dithiothreitol, 40 mM magnesium chloride). Test compounds dissolved in DMSO or DMSO alone (control) were added and the samples were incubated at 30 ° C. for 10 minutes. MBP and γ- ³³ The kinase reaction was initiated by the addition of a substrate cocktail containing P-ATP. After further incubation at 30 ° C. for 20 minutes, the reaction was terminated by adding 0.75% phosphoric acid. The phosphocellulose membrane (Millipore, Bedford, Mass.) Is then used to remove the phosphorylated MBP with residual γ- ³³ Separated from P-ATP and quantified using a scintillation counter (Packard, Meriden, Conn.).
[0636]
The compounds of the present invention were active in this assay. P-38 inhibitory activity of some compounds of the invention (IC, the concentration that causes 50% inhibition of the measured p-38 enzyme, IC ₅₀ Is represented as follows:
[0637]
[Table 2]

[0638]
Example 104
This example describes an in vitro assay for evaluating inhibition of LPS-induced TNF-α production in THP1 cells.
[0639]
The ability of the compounds of the invention to inhibit TNF-α release was measured using a slightly modified method described in Blifeld et al., Transplantation, 51: 498-503 (1991).
[0640]
(A) Induction of TNF biosynthesis:
THP-1 cells in medium [RPMI with 15% fetal bovine serum, 0.02 mM 2-mercaptoethanol (Gibco-BRL, Gaithersburg, Md.)] 2.5 × 10 ⁶ Suspended at a concentration of cells / mL and then placed in a 96 well plate (0.2 mL aliquots in each well). Test compounds were dissolved in DMSO and then diluted with medium to a final DMSO concentration of 5%. A 25 μL aliquot of test solution or medium alone containing DMSO (control) was added to each well. The cells were incubated for 30 minutes at 37 ° C. LPS (Sigma, St. Louis, MO) was added to the wells at a final concentration of 0.5 μg / ml and the cells were incubated for an additional 2 hours. At the end of the incubation, the culture supernatant was collected and the amount of TNF-α present was measured using an ELISA assay as described below.
[0641]
(B) ELISA measurement method:
The amount of human TNF-α present is determined by Reimund, J. et al. M.M. Et al., GUT. Vol. 39 (5), 684-689 (1996), and measured by a specific capture ELISA assay using two anti-TNF-α antibodies (2TNF-H12 and 2TNF-H34).
[0642]
Polystyrene 96-well plates were coated with 50 μl per well of antibody 2TNF-H12 (10 μg / mL) in PBS and incubated overnight at 4 ° C. in a humidified chamber. Plates were washed with PBS, then blocked with 5% nonfat dry milk in PBS for 1 hour at room temperature and washed with 1% BSA (bovine serum albumin) in PBS.
[0643]
TNF standards were prepared from a stock solution of human recombinant TNF-α (R & D Systems, Minneapolis, MN). The concentration of the standard product in the measurement method was set by six semilogarithmic serial dilution methods starting from 10 ng / mL.
[0644]
A 25 μL aliquot of the culture supernatant or TNF standard or medium alone (control) is mixed with a 25 μL aliquot of biotinylated monoclonal antibody 2TNF-H34 (2 μg / mL in PBS containing 0.1% BSA), then Added to each well. Samples were incubated for 2 hours at room temperature with gentle shaking and then washed 3 times with 0.1% BSA in PBS. 50 μl of a peroxidase-streptavidin (Zymed, South San Francisco, Calif.) Solution containing 0.416 μg / mL peroxidase-streptavidin and 0.1% BSA in PBS was added to each well. Samples were incubated for an additional hour at room temperature and then washed 4 times with 0.1% BSA in PBS. 50 μL of O-phenylenediamine solution (1 μg / mL O-phenylenediamine and 0.2 M citrate buffer, 0.03% hydrogen peroxide in pH 4.5) is added to each well and the sample is 30 in the dark at room temperature. Incubated for minutes. Sample and reference optical densities were read at 450 nm and 650 nm, respectively. The TNF-α level was determined from the graph for the optical density at 450 nm versus the concentration used.
[0645]
IC ₅₀ The value was defined as the concentration of test compound corresponding to a half-maximal decrease in 450 nm absorbance.
[0646]
Example 105
This example describes an in vivo assay for evaluating inhibition of LPS-induced TNF-α production in mice (or rats).
[0647]
The ability of the compounds of the invention to inhibit TNF-α release in vivo is described by Zanetti et al. Immunol. 148: 1890 (1992) and Sekut et al. Lab. Clin. Med. , 124: 813 (1994), using a slightly modified method.
[0648]
Female BALB / c mice (Charles River, Hollister, Calif.) Weighing 18-21 grams were acclimated for one week. Groups containing 8 mice each, 0.9% sodium chloride, 0.5% sodium carboxymethylcellulose, suspended or dissolved in an aqueous vehicle (CMC vehicle) containing 0.4% polysorbate 80,0.9% benzyl alcohol The test compound or vehicle alone (control group) was orally administered. Thirty minutes later, mice were injected intraperitoneally with 20 μg of LPS (Sigma, St. Louis, MO). After 1.5 hours, the mice were CO ₂ Slaughtered by inhalation and blood was collected by cardiac puncture. The blood is clarified by centrifugation at 15,600 × g for 5 minutes, and the serum is transferred to a clean tube and ELISA assay (Biosource International, Camarillo, Calif.) According to the manufacturer's protocol. Frozen at −20 ° C. until analysis of TNF-α.

Claims (29)

下記式：

〔式中、
Ｒ^１は、水素又はアルキルであり；
Ｒ^２は、置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスピロシクロアルキル、アラルコキシ、アルコキシ、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｎ−アルキル（ここで、ｎは、１又は２である）又は−ＳＯ_２Ａｒ^２であり；
Ｒ^３は、水素、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、−ＮＲ^ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ（ここで、Ｒ^ａは、水素又はアルキルであり、Ｒ^ｂは、ヘテロシクリル又はヘテロアルキルである）、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アシル又はフタルイミドアルキルであり；そしてＡｒ^１及びＡｒ^２のそれぞれは、独立にアリールである〕で示される化合物、又はその薬剤学的に許容されうる塩若しくはプロドラッグ。Following formula:

[Where,
R ¹ is hydrogen or alkyl;
R ² is substituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl, heteroalkyl substituted cycloalkyl, heterosubstituted cycloalkyl-alkyl, heterocyclyl, heterocyclylspirocycloalkyl, aralkoxy, alkoxy, -alkylene-S (O) _n -alkyl (where , N is 1 or 2) or —SO ₂ Ar ² ;
R ³ is hydrogen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, —NR ^a —C (═O) —R ^b (where R ^a is hydrogen or alkyl, and R ^b is heterocyclyl or hetero Alkyl), alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, haloalkyl, heteroalkyl, cyanoalkyl, -alkylene-C (O) -R, where R is hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino, monoalkyl amino or dialkylamino), an acyl or phthalimido alkyl; and each of Ar ¹ and Ar ^2, compounds represented by aryl] independently, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof. Ａｒ^１が、場合により置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。2. A compound according to claim 1 wherein Ar < ¹ > is optionally substituted phenyl. Ａｒ^１が、１個又は２個、好ましくは１個のハロ、アルキル又はメトキシ基で独立に置換されたフェニル基である、請求項２記載の化合物。3. A compound according to claim 2, wherein Ar < ¹ > is a phenyl group independently substituted with one or two, preferably one halo, alkyl or methoxy group. Ａｒ^１が、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル又は２−メトキシフェニルである、請求項３記載の化合物。The compound according to claim 3, wherein Ar ¹ is 2-chlorophenyl, 2-fluorophenyl, 2-methylphenyl or 2-methoxyphenyl. 下記式：

で示される、請求項４記載の化合物。Following formula:

In indicated by 5. The compound of claim 4, wherein. Ｒ^３が、水素、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、−ＮＲ^ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ（ここで、Ｒ^ａは、水素又はアルキルであり、Ｒ^ｂは、ヘテロシクリル又はヘテロアルキルである）、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノメチル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル又は−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（Ｒは、請求項１と同義である）である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。R ³ is hydrogen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, —NR ^a —C (═O) —R ^b (where R ^a is hydrogen or alkyl, and R ^b is heterocyclyl or hetero Is alkyl), alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cyanomethyl, heteroalkyl, aryl, aralkyl or -alkylene-C (O) -R, wherein R is as defined in claim 1. The compound of any one of these. Ｒ^３が、水素、アミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、（モルホリノホルミル）アミノ、メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロフェニル、ベンジル、カルボキシメチルもしくはメトキシカルボニルメチル、エチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−フタルイミドプロピルである、請求項６記載の化合物。R ³ is hydrogen, amino, dimethylamino, isopropylamino, (morpholinoformyl) amino, methyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropyl, cyanomethyl, 2-hydroxyethyl, 4-fluorophenyl, benzyl, carboxy 7. A compound according to claim 6 which is methyl or methoxycarbonylmethyl, ethyl, 2-fluoroethyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl or 2-phthalimidopropyl. Ｒ^３が、水素である、請求項７記載の化合物。R ³ is hydrogen, according to claim 7 compound according. Ｒ^３が、メチルである、請求項７記載の化合物。R ³ is methyl, claim 7 compound according. Ｒ^１が、水素である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。The compound according to any one of claims 1 to 9, wherein R ¹ is hydrogen. Ｒ^１が、メチルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。The compound according to any one of claims 1 to 9, wherein R ¹ is methyl. Ｒ^２が、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、アラルコキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル−アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロ置換シクロアルキル−アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。R ² is, heterosubstituted cycloalkyl, heteroalkyl substituted cycloalkyl, aralkoxy, alkoxy, alkylsulfonyl - alkyl, heterocyclyl, or heterosubstituted cycloalkyl - alkyl, any one compound according to claims 1-11. Ｒ^２が、ヘテロ置換シクロアルキル又はヘテロシクリルである、請求項１２記載の化合物。R ² is a heterosubstituted cycloalkyl or heterocyclyl, wherein compound of claim 12. Ｒ^２が、４−ヘテロ置換シクロヘキシルである、請求項１３記載の化合物。R ² is 4 hetero-substituted cyclohexyl, claim 13 A compound according. Ｒ^２が、４−ヒドロキシシクロヘキシルである、請求項１４記載の化合物。R ² is 4-hydroxycyclohexyl, claim 14 A compound according. Ｒ^２が、ヘテロシクリルである、請求項１３記載の化合物。R ² is heterocyclyl, 13. The compound according. Ｒ^２が、置換されたピペリジニル基である、請求項１６記載の化合物。The compound according to claim 16, wherein R ² is a substituted piperidinyl group. Ｒ^２が、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルである、請求項１７記載の化合物。R ² is, N- methanesulfonyl - piperidin-4-yl, claim 17 A compound according. Ｒ^２が、４−テトラヒドロピラニル基である、請求項１６記載の化合物。The compound according to claim 16, wherein R ² is a 4-tetrahydropyranyl group. Ｒ^２が、アルキルスルホニル−アルキルである、請求項１２記載の化合物。R ² is alkylsulfonyl - alkyl, 12. A compound according. Ｒ^２が、（１，１−ジメチル−２−メチルスルホニル）エチル及び（１，１−ジメチル−３−メチルスルホニル）プロピルからなる群より選択される、請求項２０記載の化合物。R ² is (1,1-dimethyl-2-methylsulfonyl) ethyl and (1,1-dimethyl-3-methylsulfonyl) selected from the group consisting of propyl, 20. A compound according. 薬剤学的に許容しうる賦形剤及び請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物を含むことを特徴とする組成物。21. A composition comprising a pharmaceutically acceptable excipient and the compound of any one of claims 1-20. 請求項１記載の化合物の製造方法であって、式（Ｉｇ）：

で示される化合物を、式：Ｒ^１Ｒ^２ＮＨのアミンと、式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＡｒ^１は、請求項１と同義であり；
ｎは、０〜２、好ましくは１又は２の整数であり；そして
Ｒ^６は、アルキル基である〕で示される化合物を生成させるのに充分な条件下で接触させる工程を含むことを特徴とする方法。A process for the preparation of a compound according to claim 1, comprising the formula (Ig):

A compound of formula: R ¹ R ² NH and a compound of formula (I):

[Where,
R ¹ , R ² , R ³ and Ar ¹ are as defined in claim 1;
n is an integer of 0 to 2, preferably 1 or 2, and R ⁶ is an alkyl group], and the method includes a step of contacting under conditions sufficient to form a compound represented by how to. 請求項２３の方法により製造される化合物。24. A compound produced by the method of claim 23. 薬剤学的に活性な物質としての請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。22. A compound according to any one of claims 1 to 21 as a pharmaceutically active substance. ｐ３８介在性障害の治療を必要とする患者に、有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、ｐ３８介在性障害の治療方法。A method of treating a p38 mediated disorder, comprising administering an effective amount of the compound of claim 1 to a patient in need of treatment for a p38 mediated disorder. ｐ３８介在性障害の治療用医薬の製造方法。A method for producing a medicament for the treatment of p38-mediated disorders. 前記ｐ３８介在性障害が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群及び慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、請求項２６又は２７記載の方法。28. The method of claim 26 or 27, wherein the p38 mediated disorder is selected from the group consisting of arthritis, Crohn's disease, Alzheimer's disease, irritable bowel syndrome, adult respiratory distress syndrome and chronic obstructive pulmonary disease. 本明細書に記載される発明。The invention described herein.