KR20030020450A - 벤지미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 치료적 용도 - Google Patents

벤지미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 치료적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식 (I)의 벤지미다졸 유도체에 관한 것으로: 여기서 X는 질소 원자 또는 탄소 원자를 나타내며, X가 질소 원자를 나타낼때: R3는 수소 원자 또는 C1-C4알킬기를 나타내거나, 또는 존재하지 않아 이차 또는 삼차 아민을 포함하는 화학식 I의 화합물을 생성하며; R4는 수소 원자 또는 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 임의적으로 치환된 C3-C7헤테로시클로알킬, -(CH2)p-헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 페닐카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, -(CH2)pCOOR, 임의적으로 치환된 페닐술포닐기를 나타내고; X가 탄소 원자를 나타낼 때: R3는 수소 원자 또는 -NR5R6, -N(R5)3 +, -NHCOR7, -CONHR5, -COR7, -NHCONH2, -OH 또는 -CH2OH기를 나타내며, R4는 수소 원자 또는 임의적으로 치환된 -(CH2)p-페닐기, -(CH2)p-헤테로아릴 또는 -(CH2)tNR7R8기를 나타낸다. 본 발명은 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제가 관여된 질환을 예방하거나 또는 치료하는 의약품을 제조하는 치료상에 유용하다.

Description

벤지미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 치료적 용도{BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, PREPARATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 벤지미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 치료적 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
여기서:
R1은 수소 원자, C1-C4 알킬기, 할로겐 원자, 니트로기 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내며,
R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내며,
X는 질소 원자 또는 탄소 원자를 나타내며,
n은 1 또는 2이고,
m은 1 또는 2이고,
또한 X가 질소 원자를 나타낼때:
R3는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내어 사차 암모늄을 포함하는 화학식 I의 화합물을 생성하거나, 또는 대신 존재하지 않아 이차 또는 삼차 아민을 포함하는 화학식 I의 화합물을 생성하고,
R4는 수소 원자,
C1-C6 알킬기,
C3-C7 시클로알킬기,
C1-C4 알킬기 또는 -COOR 기 (여기서, R은 C1-C6 알킬기를 나타냄)로 임의적으로 치환된 C3-C7 헤테로시클로알킬기,
p가 0 내지 4의 범위일 수 있고 헤테로아릴기가 피리딜, 아미노피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴 및 티에닐기에서 선택되고, C1-C4 알킬기로 임의적으로 치환된 -(CH2)p-헤테로아릴기,
헤테로아릴기가 퓨릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 이미다졸릴기에서 선택된 헤테로아릴카르보닐기,
페닐기가 임의적으로 할로겐 원자로 치환된 페닐카르보닐기,
(C1-C6) 알킬카르보닐기,
p가 0 내지 4의 범위일 수 있고 R이 C1-C6 알킬기를 나타내는 -(CH2)pCOOR기,
페닐 핵에 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, C1-C4 알킬기, 니트로기 또는C1-C4 알콕시기로 임의적으로 치환된 페닐술포닐기, 또는
p가 0 내지 4의 범위일 수 있고 페닐기가 오르토 및(또는) 메타 및(또는) 파라 위치에 C1-C4 알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, C1-C4 알콕시기, (C1-C4) 알콕시페닐기, C1-C4 알킬아미노기, C1-C4 디알킬아미노기, -NHCHO기 또는 -NHCOR'기 (여기서, R'은 C1-C4 알콕시기를 나타내거나 또는 디메틸아미노기로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타냄)중에서 서로 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 기로 임의적으로 치환된 -(CH2)p-페닐기를 나타내고,
또한 X가 탄소 원자를 나타낼 때:
R3는 수소 원자, -NR5R6기, -N(R5)3 +기, -NHCOR7기, -CONHR5기, -COR7기, -NHCONH2기, -OH기 또는 -CH2OH기를 나타내며,
R4는 수소 원자,
p가 0 내지 4의 범위일 수 있고 페닐기가 C1-C4 알킬기, 니트로기, 아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기 또는 C1-C4 알콕시기 중에서 서로 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 기로 임의적으로 치환된 -(CH2)p-페닐기,
p가 0 내지 4의 범위일 수 있고 헤테로아릴기가 C1-C4 알킬기로 임의적으로 치환된 이미다졸릴기, 피리딜기, 아미노피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기에서 선택된 -(CH2)p-헤테로아릴기, 또는
t가 0 또는 1인 -(CH2)tNR7R8기를 나타내며,
단 R4가 -NR7R8기를 나타낼 때, R3는 -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2및 -OH기 외의 것이고,
R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내고,
R7 및 R8은 서로 독립적으로 C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내거나, 또는 함께 부가적인 질소 원자를 임의적으로 포함하는 포화된 5 내지 7-원 고리, 예를 들어 1-피페리딜기, 1-피롤리디닐기 또는 1-피페라지닐기를 형성하며, 이 고리는 탄소 원자 또는 R7 및 R8이 부착된 질소를 포함한 질소 원자에 C1-C4 알킬기 또는 -COOR"기 (여기서, R"은 페닐 또는 (C1-C4) 알킬페닐기를 나타냄)로 임의적으로 치환되어 사차 암모늄을 형성하고,
R1 = R2 = R2' = R3 = H이고, X = C이고, n = m = 1이고 R4가 4-이미다졸릴기 또는 5-메틸-4-이미다졸릴기를 나타내는 두 화합물은 예외이다.
상기 두 화합물은 특허 출원 EP 646 583의 표의 화합물 16 및 17로서, 5-HT3및 5-HT4형 세로토닌 수용체 리간드로서 개시되어 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서 그것들은 거울상 이성체 또는 부분 입체 이성체 형태로 존재할 수 있다. 이 거울상 이성체 및 부분 입체 이성체들, 및 라세믹 혼합물을 포함한 그것들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 화합물은 염기 또는 약제상 허용되는 산과의 부가 염의 형태로 존재할 수 있다. 그러한 부가염은 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 본문에서 하기 용어가 정의된다.
"(Cq-Cr)알킬기"는 q 및 r이 정수인 q 내지 r개의 탄소 원자로 구성된 선형 또는 분지 포화 지방족기를 의미하는데; 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-부틸, 펜틸 등의 기가 언급될 수 있다.
"할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"C3-C7 시클로알킬기"는 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하고 있는 고리형 알킬 기를 의미하는데; 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기가 언급될 수 있다.
"C3-C7 헤테로시클로알킬기"는 3 내지 7개의 탄소 원자 및 또한 하나 이상의 이종 원자, 예를 들어 질소 원자를 함유하고 있는 고리형 알킬 기를 의미하는데; 특히 피페리딜기가 언급될 수 있다.
"(C1-C4)알콕시페닐기"는 x가 1 내지 4의 범위일 수 있는 화학식 -O-(CH2)x-페닐기를 의미한다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중 바람직한 화합물은
R1은 수소 원자, C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내며,
R2는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내며,
R2'는 수소 원자를 나타내며,
X는 질소 원자를 나타내며,
n은 1 또는 2이고,
m은 1 또는 2이고,
R3는 수소 원자를 나타내어 사차 암모늄을 포함하는 화학식 I의 화합물을 생성하거나, 또는 대신 존재하지 않아 이차 또는 삼차 아민을 포함하는 화학식 I의 화합물을 생성하며,
R4는 수소 원자,
C1-C6 알킬기,
C3-C7 시클로알킬기,
C1-C4 알킬기로 임의적으로 치환된 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐기,
헤테로아릴기가 퓨릴기 및 피리딜기에서 선택된 헤테로아릴카르보닐기,
페닐기가 임의적으로 할로겐 원자로 치환된 페닐카르보닐기,
(C1-C6) 알킬카르보닐기,
p가 0 내지 4의 범위일 수 있고 R이 C1-C6 알킬기를 나타내는 -(CH2)pCOOR기,
페닐술포닐기,
C1-C4 알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, C1-C4 알콕시기, (C1-C4)알콕시페닐기, (C1-C4)디알킬아미노기, -NHCHO기 또는 -NHCOR'기 (여기서, R'은 C1-C4 알콕시기를 나타내거나 또는 디메틸아미노기로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타냄) 중에서 서로 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 기로 임의적으로 치환된 페닐기,
p가 0 내지 4의 범위일 수 있는 -(CH2)p-페닐기,
p가 0 내지 4의 범위일 수 있는 -(CH2)p-피리딜기,
p가 0 내지 4의 범위일 수 있는 -(CH2)p-티에닐기,
C1-C4 알킬기 또는 -COOR기 (여기서, R은 C1-C6 알킬기를 나타냄)로 임의적으로 치환된 (C3-C7)헤테로시클로알킬기를 나타내는 화합물, 또는
R1은 수소 원자를 나타내며,
R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내며,
X는 탄소 원자를 나타내며,
n은 1 또는 2이고,
m은 1이고,
R3는 수소 원자, -NR5R6기, -N(R5)3 +기, -NHCOR7기, -CONHR5기, -NHCONH2기, -OH기 또는 -CH2OH기를 나타내며,
R4는 수소 원자,
벤질기 (즉 p가 1인 -(CH2)p-페닐기),
C1-C4 알킬기, 니트로기, 아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기 또는 C1-C4 알콕시기 중에서 서로 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 기로 임의적으로 치환된 페닐기,
C1-C4 알킬기로 임의적으로 치환된 이미다졸릴기 또는 피리딜기에서 선택된 헤테로아릴기,
-NR7R8기를 나타내며,
단 R4가 -NR7R8기를 나타낼 때, R3는 -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2및 -OH기 외의 것을 나타내고,
R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내고,
R7 및 R8은 서로 독립적으로 C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내거나, 또는 함께 부가적인 질소 원자를 임의적으로 포함하는 포화된 5 내지 7-원 고리를 형성하며, 이 고리는 탄소 원자 또는 R7 및 R8기가 부착된 질소 원자를 포함한 질소 원자에 C1-C4 알킬기 또는 -COOR"기 (여기서, R"은 페닐 또는 C1-C4 알킬페닐기임)로 임의적으로 치환되어 사차 암모늄을 형성하고,
R1 = R2 = R2' = R3 = H이고, X = C이고, n = m = 1이고 R4가 4-이미다졸릴기 또는 5-메틸-4-이미달졸릴기를 나타내는 두 화합물은 예외인 화합물이다.
후자의 바람직한 화합물 중에서 가장 특별히 바람직한 것은
R1은 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기를 나타내며,
R2는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며,
R2'는 수소 원자를 나타내며,
X는 질소 원자를 나타내며,
n은 1 또는 2이고,
m은 1 또는 2이고,
R3는 수소 원자를 나타내어 사차 암모늄을 포함하는 화학식 I의 화합물을 생성하거나, 또는 대신 존재하지 않아 이차 또는 삼차 아민을 포함하는 화학식 I의 화합물을 생성하고,
R4는 수소 원자,
C1-C4 알킬기,
C6-C7 시클로알킬기,
C1-C4 알킬기로 임의적으로 치환된 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐기,
헤테로아릴기가 퓨릴기 및 피리딜기에서 선택된 헤테로아릴카르보닐기,
페닐기가 임의적으로 할로겐 원자로 치환된 페닐카르보닐기,
(C3-C5)알킬카르보닐기,
p가 0 또는 1이고 R이 C1-C4 알킬기를 나타내는 -(CH2)pCOOR기,
페닐술포닐기,
메틸기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, (C1-C4)알콕시페닐기, 디메틸아미노기, -NHCHO기 또는 -NHCOR'기 (여기서, R'은 C1-C4 알콕시기를 나타내거나, 또는 디메틸아미노기로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타냄) 중에서 서로 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 기로 임의적으로 치환된 페닐기,
p가 1, 2, 3 또는 4인 -(CH2)p-페닐기,
p가 1 내지 3의 범위일 수 있는 -(CH2)p-피리딜기,
p가 2인 -(CH2)p-티에닐기,
메틸기 또는 -COOR기 (여기서, R은 C1-C4 알킬기를 나타냄)로 임의적으로 치환된 C6-C7 헤테로시클로알킬기를 나타내는 화학식 I의 화합물, 또는
R1은 수소 원자를 나타내며,
R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며,
X는 탄소 원자를 나타내며,
n은 1 또는 2이고,
m은 1이고,
R3는 수소 원자, -NR5R6기, -N(CH3)3 +기, -NHCOR7기, -CONHR5기, -NHCONH2기, -OH기 또는 -CH2OH기를 나타내며,
R4는 수소 원자,
벤질기,
할로겐 원자 및 트리플루오로메틸기 중에서 서로 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 기로 임의적으로 치환된 페닐기,
메틸기로 임의적으로 치환된 이미다졸릴기, 또는 피리딜기에서 선택된 헤테로아릴기,
-NR7R8기를 나타내며,
단 R4가 -NR7R8기를 나타낼 때 R3는 -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2및 -OH기 외의 것을 나타내고,
R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내고,
R7 및 R8은 서로 독립적으로 C1-C4 알킬기를 나타내거나, 또는 함께 부가적인 질소 원자를 임의적으로 포함하는 포화된 5 내지 7-원 고리를 형성하며, 이 고리는 탄소 원자 또는 R7 및 R8이 부착된 질소 원자를 포함한 질소 원자에 메틸기 또는 -COOR"기 (여기서, R"은 (C1-C4) 알킬페닐기임)로 임의적으로 치환되어 사차 암모늄을 형성하고,
R1 = R2 = R2' = R3 = H이고, X = C이고, n = m = 1이고 R4가 4-이미다졸릴기 또는 5-메틸-4-이미다졸릴기를 나타내는 두 화합물은 예외인 화학식 I의 화합물이다.
하기 본문에서, "이탈기"란 용어는 전자 쌍의 이탈을 동반하여 결합의 불균일 분해에 의해서 분자로부터 용이하게 분해될 수 있는 기를 의미한다. 따라서 이런 기는 예를 들면 치환 반응 동안에 다른 기에 의해서 용이하게 대체될 수 있다. 이같은 이탈기는 예를 들면 할로겐 또는 메실, 토실, 트리플레이트, 아세틸 등 같은 활성화 히드록실기이다. 이탈기의 예 및 그의 제조에 대한 참고 사항은 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March 3rd Edition, Wiley Interscience pp. 310-316]에 나와 있다.
본 발명에 따르는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해서 하기 합성 반응식1에 따라서 방법이 실행된다. 본 방법에 따르면, 화학식 (II)의 유도체 (여기서, R1, R2, R2' 및 n은 상기 정의된 것과 같고 A는 바람직하게는 할로겐인 이탈기를 나타냄)는 화학식 (III)의 아민 (여기서, X, R3, R4 및 m은 상기 정의된 것과 같음)의 존재하에 실온 및 용매의 끓는점 사이의 온도에서 이소아밀 알콜 같은 알콜, 테트라히드로퓨란 또는 TGME (트리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르) 같은 에테르 또는 톨루엔 같은 탄화수소일 수 있는 용매에서 반응되어 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 반응은 예를 들면 특허 출원 EP 646 583호 또는 문헌 [J. Med. Chem. (1986) 29 1178-1183,Tetrahedron Letters(1997) 32 5607-5610,Tetrahedron Letters(1999) 55 12829-12842 andTetrahedron Letters(1999) 40 6875-6879]에 기술된 것과 같이 불화 칼륨 같은 알칼리 메탈 할리드의 존재 또는 팔라듐- 또는 니켈-기재된 촉매의 존재하에, 2,6-디메틸루티딘 또는 tert-부톡시화 나트륨 같은 염기의 존재하에 실행될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 자유 일차 또는 이차 아민 작용기를 포함할 때, 화학식 (II)의 유도체를 상기 아민 작용기가 tert-부틸 카바메이트 (BOC) 같은 통상적인 아민-보호기로 보호된 화학식 (III)의 아민과 반응시켜서 또한 얻어질 수 있다. 이렇게 얻어진 보호 아민 작용기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 이 때 자유 아민 작용기를 함유하는 원하는 화합물 (I)을 얻기 위하여 공지의 방법 중 하나에 따라서 처리된다. 아민-보호기 및 탈보호 방법의 예는 특별히 문헌 [T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley, Ed., 1991]에 나와 있다.
화학식 (II)의 화합물이 하기 반응식 2에 따라서, 당분야 기술인에게 공지인 작업 조건에 따라서 화학식 (IV)의 화합물 (여기서, R1, R2, n 및 R2'은 상기 정의된 것과 같음)을 포스포릴 클로리드와 같은 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조된다.
화학식 (IV)의 화합물은 상기 합성 반응식 2에 기술된 방법에 따라서 제조될수 있다. 본 방법의 한 변형에 따르면, 화학식 (V)의 디아민 (여기서, R1, R2, R2' 및 n은 상기 정의된 것과 같음)은 카르보닐디이미다졸 (CDI)과 같은 포스겐 유도체와 결합된다. 다른 변형에 따르면, R1이 상기 정의된 것과 같은 화학식 (VI)의 유도체는 R2가 상기 정의된 것과 같은 화학식 (VIII, R = C1-C4 알킬)의 알킬화제로 알킬화되어 n = 1 이고 R2' = H의 화학식 (VII)의 생성물을 얻게 하거나, 또는 R2 및 R2'이 상기 정의한 것과 같고 Y는 이탈기인 화학식 (IX, R = C1-C4 알킬)의 제제로 알킬화되어 n = 2인 화학식 (VII)의 생성물을 얻게 한다. 따라서 얻어진 화합물 (VII)은 그 후에 카르복실산 (VII, R = H) 또는 산 염화물 (VII, R = Cl) 같은 산 유도체로 전환되고 그 후에 당분야 기술인에게 공지인 작업 조건하에서 고리화되어 직접적으로 화학식 (II)의 중간체를 얻게 한다. 두 번째 변형과 비슷한 방법이 특히 특허 출원 JP 55111406 또는 문헌 [Tetrahedron Letters(1995) 36 1387-1390]에 기술되어 있다.
대신, R2 및 R2'가 수소 원자를 나타내지 않는 화학식 (II)의 화합물이 R2'가 수소 원자를 나타내는 상응하는 화합물 (II)로부터 Z가 이탈기, 바람직하게는 요오드를 나타내는 R2'Z 유형의 약제에 의한 알킬화에 의해 수소 원자를 나타내는 제조될 수 있다. 본 반응은 당분야 기술인에게 공지인 방법에 따라서 염기의 존재하에 디메틸포름아미드, 에테르 또는 테트로히드로퓨란 같은 용매에서 실행될 수 있다.
화학식 (III), (V), (VI), (VIII) 및 (IX)의 화합물은 시판되고 있거나 또는 당분야 기술인에게 공지인 작업 조건에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명의 주제는 또한 화학식 (II)의 신규 합성 중간체이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 예로서 보여진 화합물의 숫자는 본 발명에 따르는 많은 화합물들의 화학 구조를 설명하는 하기 표에 나오는 화합물을 언급한다.
실시예 1: 화학식 (II)의 중간체의 제조
1.1 2-클로로-4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온의 제조 (A = Cl, R1 = H, R2 = R2' = H, n = 1)
본 화합물을 일본 특허 JP 55111406호에 기술된 4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2,6-(1H,5H)디온 (IV) 화합물로부터 얻었다. 화합물 (IV) 10 g을 환류 응축기가 장치된 250 ml 삼구 플라스크에서 1.5 시간 동안 옥시염화 인 38.6 ml 및 염화 암모늄 6.3 g과 환류하에 반응시켰다. 그 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고 얼음에 부은 뒤, pH 9가 될 때까지 강한 교반을 시키면서 20 % 수성 암모니아 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 250 mL로 두 번 추출하고, 황산 마그네슘에서 건조하고, 여과한 뒤 증발시켰다. 백색 고체 9.81 g을 얻었고 하기 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.1H NMR (200 MHz, δ ppm) DMSO D6: 7.8 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (t, 1H), 4.5 (t, 2H), 3.0 (t, 2H).
1.2 1-클로로-8,9-디히드로-7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-6-온의 제조 (A = Cl, R1 = H, R2 = R2' = H, n = 2)
1.2.1: 에틸 3-(2-클로로벤지미다졸-1-일)부티레이트
오일중의 60% 분산액으로서 소듐 히드리드 (2.88 g, 72 mmol)를 자기 교반기, 첨가 깔때기 및 응축기가 장치된 1 L 삼구 플라스크에 질소 분위기 하에서 도입하고, 펜탄으로 두 번 세척하고 소량의 디메틸포름아미드를 첨가하고, 무수 디메틸포름아미드 (200 mL)중의 에틸 4-브로모부티레이트 (14.78 g, 72 mmol)의 용액을 뒤따라 첨가하였다. 실온에서 한 시간 동안 교반한 뒤, 무수 디메틸포름아미드 (200 mL)에 용해된 2-클로로-1H-벤지미다졸 (10.0 g, 65.5 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 8 시간 동안 65 ℃에서 가열하고 그 후에 밤새 실온에서 보존하였다. 디메틸포름아미드를 증발시킨 뒤, 잔재를 에틸 아세테이트에서 흡수하고 포화 염화 나트륨을 이용하여 유기상을 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조한 뒤, 여과하고 농축하였다. 조 생성물 (22 g)을 석유 에테르에서의 10 % 내지 30 % 에틸 아세테이트의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔 (750 g)에서 플래쉬 크로마토그래피하여 황색 오일 (16.58 g, 95%)의 형태로 표제 화합물을 얻었다.1H NMR (300 MHz, δ ppm) CDCl3: 1.25 (t, 3H), 2.15 (quint., 2H), 2.40 (t, 2H), 4.15 (quartet, 2H), 4.25 (t, 2H), 7.20-7.40 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H).
1.2.2: 리튬 3-(2-클로로-1-벤지미다졸릴)부톡시드
테트라히드로퓨란 (180 ml)에 용해한 에틸 에스테르 (16.58 g, 62.2 mmol)를 자기 교반을 시키면서 1 L 단구 둥근 바닥 플라스크에 도입한 뒤 수산화 리튬 수용액 (1.49 g, 24 mmol, 증류수 100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 반응하도록 하고, 테트라히드로퓨란 및 물을 증발시키고 잔재는 에틸 에테르 (2 L)에서 흡수한 뒤 2 시간 동안 교반하였다. 얻은 백색 침전물을 여과하고, 에틸 에테르로 세척한 뒤 오산화인에서 베인-펌푸 (vane-pump) 진공하에 완전히 건조하여 백색 결정 형태의 예상 화합물 (14 g, 92%)을 얻었다. 하기 단계를 위한 추가의 정제없이 화합물을 사용하였다.1H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6 + εD2O: 1.85 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.60 (d, 1H). LC-MS: MH+= 239 (산).
1.2.3: 1-클로로-8,9-디히드로-7H-2,9a-디아자벤조[cd]-아줄렌-6-온
리튬 염 (11.95 g, 49.7 mmol)을 자기 교반기, 응축기 및 첨가 깔대기가 장치된, 아르곤 분위기 하의 2 L 삼구 플라스크에 도입한 뒤, 오산화인 (1 L)에서 신선하게 증류한 1,2-디클로로에탄을 첨가하였다. 옥살릴 클로리드 (8.55 mL, 102 mmol)를 교반시키면서 급속히 첨가하고 반응 혼합물을 약 40 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. 그때 얻은 중간체 산 염화물에 염화 알루미늄 (19.54 g, 154.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 결과 혼합물을 냉각하고 그 후에 얼음/염 혼합물에 부은 뒤 1,2-디클로로에탄을 이용하여 추출하고, 유기상을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조한 뒤 여과하고 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 (800 g)에서 조 생성물 (10.6 g)을 디클로로메탄에서의 20% 에틸 아세테이트로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 결정의 형태로 예상 생성물 (7.06 g, 65 %)을 얻었다.1H NMR (300 MHz, δ ppm) CDCl3: 2.40 (quint., 2H), 3.15 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.05 (d, 1H). LC-MS: MH+= 221.
1.3 2-클로로-5-메틸-4,5-디히드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온의 제조 ( A = Cl, R1 = H, R2 = CH3, R2' = H, n = 1)
1.3.1: 메틸 1-메틸-3-(2-클로로-1-벤지미다졸-일)프로피오네이트
클로로포름 (100 mL)에 용해한 2-클로로-1H-벤지미다졸 (15.25 g, 100 mmol)을 자기 교반기, 첨가 깔때기 및 응축기가 장치된, 질소 분위기하의 1 L 삼구 플라스크에 도입하였다. 그 후에, 트리톤 (Triton) B (47 mL, 110 mmol) 및 메틸 메타크릴레이트 (107 mL, 1 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하고 냉각한 뒤 클로로포름을 증발시켰다. 잔재를 에틸 아세테이트에서 흡수하고 유기상을 물로 3 번, 포화 염화 나트륨 용액으로 한 번 세척하였다. 조 생성물 (16.0 g)을 석유 에테르에서의 에틸 아세테이트 30 % 내지 70 %의 용출 구배로 실리카 겔 (1 kg)에서 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 결정의 형태로 예상 생성물 (10.1 g, 40%)를 얻었다.1H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1.15 (d, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.25 (dd, 1H), 4.50 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.60 (m, 2H).
1.3.2: 리튬 1-메틸-3-(2-클로로-1-벤지미다졸릴)-프로피오네이트
본 화합물을 상기 1.2의 제조에 기술된 방법에 따라서 메틸 1-메틸-3-(2-클로로-1-벤지미다졸릴)프로피오네이트를 수산화 리튬으로 처리하여 얻었다.1H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6 + εD2O: 1.35 (d, 3H), 2.60 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.60 (d, 1H). LC-MS: MH+= 239 (산).
1.3.3: 2-클로로-5-메틸-4,5-디히드로이미다조[4,5,1-ij]-퀴놀린-6-온
본 화합물을 상기 1.2에 기술된 방법에 따라서 리튬염으로부터 얻어지는데, 리튬 염을 순차적으로 옥살릴 클로리드로 처리하여 중간체 산 염화물을 얻고, 염화 알루미늄으로 처리하여 얻었다.1H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1.40 (d, 3H), 3.20 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.85 (d, 1H). LC-MS: MH+= 221.
1.4 2-클로로-4,5-디히드로-9-메틸이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온의 제조 (A = Cl, R1 = 9-CH3, R2 = R2' = H, n = 1)
1.4.1. 2-히드록시-4-메틸벤지미다졸
2,3-디아미노톨루엔 (5 g, 41 mmol), 1,1-카르보닐디이미다졸 (7.3 g, 45 mmol) 및 무수 DMF 50 mL을 연속으로 자기 교반을 하면서 아르곤 분위기에서 250 mL 이구 플라스크에 도입하였다. 혼합물을 4 시간 동안 90 - 95 ℃에서 가열한 후에 용매를 진공하에서 증류 제거하고 잔재를 물 (250 mL)에서 흡수하고 에틸 아세테이트 (3 X 250 mL)로 추출하였다. 추출 과정 동안에 형성된 불용성 생성물을 회수하고 (4.8 g) 결합된 유기상을 다시 포화 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4에서 건조하고, 여과한 뒤 농축하여 원하는 생성물 (6 g, 정량적)의 추가의 1.2 g을 얻었다.1H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2.27 (s, 3H), 6.72 (m, 2H), 6.82 (m, 1H).
1.4.2. 2-클로로-4-메틸벤지미다졸
2-히드록시-4-메틸벤지미다졸 (5.92 g, 40 mmol) 및 포스포릴 클로리드 40 mL을 자기 교반을 하면서 아르곤 분위기에서 250 mL 이구 플라스크에 도입하였다. 혼합물을 20 시간 동안 환류하고 포스포릴 클로리드을 진공에서 증발시켰다. 얻은 고체를 물 (250 mL)에 흡수시키고, 28 % 수성 암모니아를 사용하여 pH = 8로 중화하고 수성상을 에틸 아세테이트 (3 X 250 mL)를 사용하여 추출하였다. 일상적인 워크-업 후에 93 % 수율로 표제 생성물 (6.23 g)을 얻었다.1H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2.47 (s, 3H), 7.01 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.32 (d, 1H).
1.4.3. 메틸 1-메틸-3-(2-클로로-4-메틸-1-벤지미다졸릴)프로피오네이트
표제 화합물을 실시예 1.3.1에 기술된 방법에 따라서 제조하였다 (7.85 g, 94%).1H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2.48 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.56 (s, 3H), 4.49 (t, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.44 (d, 1H).
1.4.4. 리튬 1-메틸-3-(2-클로로-4-메틸-1-벤지미다졸릴)프로피오네이트
표제 화합물을 실시예 1.3.2에 기술된 방법에 따라서 제조하였다 (6.94 g, 94%).1H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2.3 (dd, 2H), 2.48 (s, 3H), 4.32 (dd, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.41 (d, 1H) (산).
1.4.5. 2-클로로-4,5-디히드로-9-메틸이미다조 [4,5,1-ij]퀴놀린-6-온
표제 화합물을 실시예 1.3.3에 기술된 방법에 따라서 제조하였다 (4.72 g,76%).1H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2.58 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.52 (d, 1H).
실시예 2: 1-(6-옥소-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)-4-피페리디노피페리딘 (R1 = R2 = R2' = R3 = H, R4 = 1-피페리딜, X = C, n = m = 1) (화합물 45)
상기 1.1에 기술된 화학식 (II)의 클로로 유도체 400 mg, 디메틸포름아미드 5 mL, 불화 칼륨 70 mg, 2,6-루티딘 0.2 mL 및 4-피페리디노피페리딘 500 mg을 140 ℃ 에서 2 시간 동안 함께 반응시켰다. 용액을 증발시킨 뒤, 잔재를 실리카 겔 (용출액: 디클로로메탄 + 8 % 메탄올)에서 크로마토그래피하였다. 백색 고체의 형태인 생성물 375 mg을 얻었다.1H NMR (200 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1.2-2.2 (m, 12H), 3.0 (M, 3H), 3.2-3.4 (m, 4H), 4.2 (d, 2H), 4.65 (t, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.8 (d, 1H).
실시예 3: 1-메틸-1-[1-(6-옥소-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)-4-피페리디닐]피페리디늄 클로리드 (R1 = R2 = R2' = R3 = H, R4 =N-메틸-1-피페리딜, X = C, n = 1, m = 1) (화합물 48)
3.1: 4-(N-피페리디노) Boc 피페리딘
4-옥소-N-Boc 피페리딘 3.98 g, 피페리딘 1.7 g 및 Ti (IV) 이소프로폭시드 7.1 g을 질소 하에서 삼구 둥근 바닥 플라스크에서 함께 혼합하였고, 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 그 후에 무수 에탄올 20 mL 및 NaBH3CN 850 mg을첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 반응하도록 하고, 물 5 mL을 첨가하고 혼합물을 5 분 동안 교반하고 와트만 페이퍼를 통하여 여과하였다. 분홍색 용액을 증발시키고, 잔재를 에틸 아세테이트 100 mL에서 흡수하고 용액을 황산 마그네슘에서 건조하고 증발시켰다. 얻은 잔재를 실리카 100 g에서 크로마토그래피하고 아세톤으로 용출하였다. NMR 스펙트럼이 예상 구조에 상응하는, 결정화한 오일 2.2 g을 얻고, 생성물을 하기 단계를 위한 추가의 정제 없이 사용하였다.
3.2:N-Boc-4-(N-메틸피페리디늄)피페리딘 클로리드
상기 화합물 (2.2 g)을 빛 없이 17 시간 동안 CH3I 5 mL과 함께 교반하고, 증발시켰다. 백색 결정 3.10 g을 얻고 하기 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
3.3: 4-(N-메틸피페리디늄)피페리딘 클로리드
상기 결정을 에테르에 포화된 염화 수소 용액 5 mL가 첨가된 디클로로메탄 20 mL에 현탁시켰다. 얻은 점착성 침전물을 메탄올 20 mL에 재용해하고, 건조 증발시키고 메탄올 5 mL에서 흡수하였다. 이 용액을 0 ℃로 냉각하고, 소듐 메톡시드 (메탄올중의 30 %) 1.35 mL을 첨가하고 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 여과하고 진공 펌푸로 증발시켰다. 얻은 아민을 그 다음의 커플링을 위한 추가의 정제없이 사용하였다.
3.4:
1-메틸-1-[1-(6-옥소-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)-4-피페리딜]피페리디늄 클로리드
디메틸포름아미드 5 mL중의 2-클로로-4,5-디히드로-6H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 400 mg, 불화 칼륨 70 mg, 2,6-루티딘 0.2 mL 및 4-(N-메틸피페리디늄)피페리딘 클로리드 1.6 g을 아르곤 하에서 삼구 플라스크에 첨가하고 140 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 펌푸에서 증발하고 얻은 잔재를 실리카 H (머크, Merck) 70 g을 사용하여 (용출액: 10 % 메탄올 및 0.5 % 트리에틸아민과 디클로로메탄) 크로마토그래피하였다. 순수한 생성물 50 mg을 얻었고, 그것의 NMR 스펙트럼은 원하는 구조에 상응하였다.
실시예 4:
2-[4-(4-디메틸아미노-페닐)피페라진-1-일]4,5-디히드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 (R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, R4 = 파라-디메틸아미노페닐, X = N, n = m = 1) (화합물 58)
4.1: 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-디메틸아미노-페닐)피페라진
1-브로모-4-N,N-디메틸아닐린 (0.85 g, 4.25 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.039 g, 0.17 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1-1'-비나프틸 (BINAP) (0.17 g, 0.25 mmol) 및 tBuOK (0.67 g, 5.95 mmol)를 자기 교반을 하면서 질소 분위기 하에서 응축기가 장치된 둥근 바닥 플라스크에 연속적으로 도입하였다. 플라스크를 질소를 사용하여 세 번 퍼지하고, 톨루엔 (25 mL) 및N-tert-부톡시카르보닐피페라진 (0.95 g, 5.1 mmol)을 도입하고 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 뒤, 에텔 아세테이트를 첨가하고 유기상을 물로 두 번 세척하였다. 황산 나트륨에서 유기상을 건조하고, 여과하고 농축한 뒤, 잔재 (1.38 g)를 얻어서, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (9/1 내지 1/1)의 구배를 가진 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 50 % 수율로 얻었다 (0.67 g).1H NMR (300 MHz, δppm) CDCl3: 1.47 (s, 9H), 2.99 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 6.72 (d, 2H), 6.89 (d, 2H).
4.2:N-1-(4-디메틸아미노페닐)피페라진
실시예 1.1 (0.67 g, 2.2 mmol)에 기재된 생성물을 플루오로아세트산 (플루오로아세트산, 20 mL)에 용해하고 실온에서 2.5 시간 동안 자기 교반 하면서 유지하였다. 트리플루오로아세트산을 증발시킨 뒤, 잔기를 포화 탄산 나트륨에서 흡수하고 수성상을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화 나트륨 용액으로 중성이 되도록 세척하고 황산 나트륨에서 건조하고 농축하였다. 실리카 겔에서 잔재를 크로마토그래피하고 (95/5/0.1 디클로로메탄/메탄올/NH4OH), 표제 생성물을 수율 69%로 얻었다 (0.31 g, Rf: 0.1).
4.3: 2-[4-(4-디메틸아미노페닐)피페라진-1-일]4,5-디히드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온
상기 1.1에 기술된 클로로 중간체 (0.2 g, 0.969 mmol), 트리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 (TGME) 1 mL, 루티딘 (0.125 mL, 1.07 mmol), 불화 세슘 (0.148 g, 0.969 mmol) 및 TGME (1 mL) 중의 실시예 1.2의 유도체 (0.219 g, 1.07 mmol) 용액을 자기 교반하면서 응축기가 장치된 둥근 바닥 플라스크에 연속적으로 도입하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 140 ℃에서 가열하고, 냉각되도록 하고, 물을 첨가하고 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 유기상을 물로 두 번 세척하고 황산 나트륨에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔재 (0.38 g)를 실리카 겔 (에틸 아세테이트)에서 크로마토그래피하고 얻은 오일 (0.246 g)을 소량의 디클로로메탄에 흡수하고 에테르를 첨가하여 결정화하였다. 예상 화합물에 해당하는 백색 고체 (0.208 g, 57 %)를 여과하였다. LC-MS: MH+ = 376.1H NMR (360 MHz, δppm) DMSO D6: 2.79 (s, 6H), 3.0 (t, 2H), 3.14 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 4.47 (t, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.60 (d, 1H).
실시예 5: 2-[4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐)피페라진-1-일]-4,5-디히드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 (R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-tert-부틸옥시카르보닐아미노페닐, n = m = 1) (화합물 57)
5.1: 1-[2-(트리메틸실릴)에틸카르보닐]-4-(4-니트로페닐)피페라진
테트라히드로퓨란 (220 mL) 중의 1-(4-니트로페닐)피페라진 (10 g, 48.31 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에틸 p-니트로페닐 카보네이트 (14.4 g, 50.73 mmol)의 용액을 자기 교반을 하면서 3 시간 동안 환류하고 그 후에 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔재를 디클로로메탄에서 흡수하고 유기상을 1N 수산화나트륨으로 4 번 및 물로 두 번 세척하였다. 그 후에 유기상을 황산 나트륨에서 건조하고, 여과하고 농축하였고; 얻은 오일상 잔재를 하기 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다 (12 g, 수율 71 %).1H NMR (300 MHz, δppm) CDCl3: 0.04 (s, 9H), 1.02 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 4.22 (m, 2H), 6.82 (d, 2H), 8.13 (d, 2H).
5.2: 1-[2-(트리메틸실릴)에틸카르보닐]-4-(4-아미노페닐)피페라진
에탄올 300 mL 중의 상기 니트로 유도체 (12 g, 34.2 mmol) 및 라니 (Raney) 니켈 4 내지 5 압설자 분량의 혼합물을 격렬한 자기 교반을 하면서 18 시간 동안 대기압에서 수소 분위기에서 유지하였다. 여과 및 농축 뒤에, 얻은 잔재를 하기 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였는데, NMR 및 LC-MS에 따르면 약 50% 존재하는 예상 생성물을 정제하기가 어려웠다.1H NMR (300 MHz, δppm) CDCl3: 0.04 (s, 9H), 1.03 (m, 2H), 2.96 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 4.18 (m, 2H), 불순물 존재 때문에 방향족 양자는 결정할 수 없었음.
5.3: 1-[2-(트리메틸실릴)에틸카르보닐]-4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)피페라진
테트라히드로퓨란 (50 mL) 중의 상기 단계로부터의 조 반응 혼합물 (31 mmol로 평가) 및 디-tert-부틸디카보네이트 (7.5 g, 34.1 mmol)를 응축기가 장치된 둥근 바닥 플라스크에 연속적으로 도입하고 그 혼합물을 44 시간 동안 환류하였다. 테트라히드로퓨란을 증발시키고, 잔재를 물/에틸 아세테이트 혼합물에서 흡수하고 유기상을 물로 두 번 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨에서 건조하고 농축하고,잔재를 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다 (1/1 디클로로메탄/에틸 아세테이트). 얻은 불순물을 하기 단계를 위한 추가의 정제 없이 사용하였다. LC-MS: MH+ = 422.
5.4: 1-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)피페라진
테트라히드로퓨란 (60 mL) 중의 상기 중간체 (3 g, 7.12 mmol로 간주) 및 테트라부틸암모늄 플루오리드 (3.37 g, 10.68 mmol)를 자기 교반을 하면서 응축기가 장치된 둥근 바닥 플라스크에 연속적으로 도입하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하고 농축하고, 잔재를 물 및 에틸 아세테이트에서 흡수하였다. 유기상을 물 및 포화 염화 나트륨으로 두 번 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하고 농축하였다. 본 표제 화합물 (0.99 g, 3 단계에 걸쳐서 50 %)을 실리카 겔에서 크로마토그래피 (90/10/0.1 디클로로메탄/메탄올/NH4OH)하여 얻었다.1H NMR (300 MHz, δppm) CDCl3: 1.50 (s, 9H), 3.04 (m, 8H), 6.60 (s, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.23 (d, 2H).
5.5: 2-[4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)피페라진-1-일]-4,5-디히드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온
상기 1.1에서 기술된 클로로 중간체 (0.7 g, 3.39 mmol), TGME (7 mL), 루티딘 (0.43 mL, 3.73 mmol), 불화 세슘 (0.514 g, 3.39 mmol) 및 1-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)피페라진 (1.03 g, 3.73 mmol)을 자기 교반을 하면서 응축기가 장치된 둥근 바닥 플라스크에 연속적으로 도입하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 140 ℃에서 가열하고 냉각하고, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번추출하였다. 유기상을 물로 두 번 세척한 뒤, 황산 나트륨에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 실리카 겔에서 잔재를 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배: 75/25 내지 1/1)하여 예상 화합물을 얻고, 그 후에 디클로로메탄/에테르 혼합물에서 결정화하여 백색 고체 (1.1 g, 73%)를 얻었다. LC-MS: MH+ = 448.1H NMR (500 MHz, δppm) DMSO D6: 1.45 (s, 9H), 3.00 (t, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 4.47 (t, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.61 (d, 1H).
실시예 6: 2-[4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일]4,5-디히드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 디히드로클로리드 (R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, R4 = 파라-아미노페닐, X = N, n = m = 1) (화합물 50)
에탄올 중의 염화수소 가스의 용액을 실시예 5의 화합물 (0.22 g, 0.497 mmol)에 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 결과 혼합물을 농축하고 에테르로부터 연화한 뒤 백색 고체의 형태로 예상 화합물 (0.155 g, 80 %)을 얻었다.
실시예 7:
2-[4-(4-아세트아미도페닐)피페라진-1-일]4,5-디히드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 (R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, R4 = 파라-아세트아미도페닐, X = N, n = m = 1) (화합물 60)
실시예 6의 화합물 (0.20 g, 0.48 mmol) 및 트리에틸아민 (80 μL, 0.572 mmol)을 DMF (4 mL) 중의 아세트산 (27 μL, 0.468 mmol) 및 카르보닐디이미다졸 (0.152 g, 0.936 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 70 ℃에서 자기 교반하면서 유지하였다. 진공 하에서 DMF를 증발시킨 다음에, 잔재를 물에 흡수하고 연화시킨 뒤, 얻은 고체를 여과하였다. 이 고체를 최소량의 디클로로메탄 및 에테르로 세척하여 예상 화합물 (0.12 g, 64 %)를 얻었다.
실시예 8: 2-(4-n-프로필피페라진-1-일)-4,5-디히드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 디히드로클로리드 (R1 = R2 = R2' = R4 = H, X = N, R3 = n-프로필, n = m = 1) (화합물 26)
상기 1.1로부터의 화학식 (II)의 중간체 (0.2 g, 0.969 mmol), 트리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 (TGME) 1 mL, 루티딘 (0.37 mL, 3.30 mmol), 불화 세슘 (0.148 g, 0.969 mmol) 및 TGME (1 mL) 중의 N-프로필피페라진 디히드로브로미드 (0.296 g, 1.18 mmol)의 용액을 연속적으로 자기 교반시키며 응축기가 장치된 둥근 바닥 플라스크에 도입하였다. 반응 혼합물을 2 시간 15 분 동안 140 ℃에서 가열하고, 냉각한 뒤, 포화 탄산 나트륨 용액 및 고체 염화 나트륨을 첨가하고 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 유기상을 포화 염화 나트륨 용액으로 두 번 세척하고 황산 나트륨에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 얻은 잔재를 실리카 겔 (95/5/0.5 디클로로메탄/메탄올/NH4OH)에서 크로마토그래피하고 얻은 오일의 디히드로클로리드 염 (0.203 g)을 소량의 디클로로메탄에 용해하고 무수 에테르에 염화 수소 가스의 포화 용액을 첨가하여 합성하였다. 예상 생성물에 상응하는 백색 고체 (0.23 g) 를 여과했다.
실시예 9: 2-(4-tert-부틸옥시-카르보닐피페라진-1-일)-4,5-디히드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 (R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R4 =tert-부틸옥시카르보닐, n = m = 1) (화합물 12)
상기 1.1에 기술된 중간체 (0.25 g, 1.2 mmol), TGME (1.5 mL), 루티딘 (0.155 mL, 1.33 mmol), 불화 세슘 (0.184 g, 1.21 mmol) 및 TGME (1.5 mL) 중의tert-부틸-1-피페라진 카르복실레이트 (0.237 g, 1.28 mmol)의 용액을 자기 교반시키며 응축기가 장치된 둥근 바닥 플라스크에 연속적으로 도입하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 120 ℃에서 가열하고 냉각하고, 물을 첨가하고 이 혼합물을 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 유기상을 물로 두 번 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 얻은 잔재를 실리카 겔 (1/1 디클로로메탄/에틸 아세테이트)에서 크로마토그래피하여 백색 고체의 형태로 예상 화합물 (0.315 g, 73 %)을 얻었다.
실시예 10: 2-(피페라진-1-일)-4,5-디히드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 디히드로클로리드 (R1 = R2 = R2' = R3 = R4 = H, X = N, n = m = 1) (화합물 13)
무수 에테르 중의 염화수소 가스의 포화 용액을 최소량의 메탄올에 미리 용해한 실시예 9의 화합물 (0.1 g, 0.28 mmol)에 첨가하고, 그 혼합물을 밤새 실온에서 자기 교반시키며 유지하였다. 이 혼합물을 농축하고 잔재를 메탄올/디클로로메탄 혼합물에서 결정화하였다. 예상 화합물을 백색 고체 (0.07 g)의 형태로 얻었다.
실시예 11: 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4,5-디히드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 디히드로클로리드 (R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, R4 = COCH3, X = N, n = m = 1) (화합물 15)
실시예 10의 화합물 (0.085 g, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민 (75 μL, 0.52 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중의 아세트산 (20 μL, 0.349 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (0.055 g, 0.349 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (55 μL, 0.349 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 실온에서 자기 교반하에 유지하고 에틸 아세테이트 및 1N 염산 용액으로 희석하였다. 조 생성물을 일반적인 산-염기 추출 및 수성 세척으로 얻고, 이어서 황산 나트륨에서 유기상을 건조하고 증발하였다. 실리카 겔 (95/5 디클로로메탄/에탄올)에서 크로마토그래피를 하여 예상 화합물 (0.04 g)을 얻었다.
실시예 12: 2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일)-4,5-디히드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 디히드로클로리드 (R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, R4 = 4-피리딜, X = N, n = m = 1) (화합물 23)
상기 1.1에 기술된 중간체 (0.2 g, 0.969 mmol), TGME (1 mL), 루티딘 (125 μL, 0.969 mmol), 불화 세슘 (0.148 g, 0.969 mmol) 및 TGME (1 mL) 중의 1-(4-피리딜)피페라진 (0.238 g, 1.02 mmol)의 용액을 자기 교반시키며 응축기가 장치된둥근 바닥 플라스크에 도입하였다. 반응 매질을 1 시간 50 분 동안 140 ℃에서 가열한 뒤 냉각하고, 포화 탄산 나트륨 용액 및 고체 염화 나트륨을 첨가하고 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 유기상을 포화 염화 나트륨 용액으로 두 번 세척하고 황산 나트륨에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔재를 실리카 겔 (95/5/0.5 디클로로메탄/메탄올/NH4OH)에서 크로마토그래피하여 백색의 고체 형태인 예상 화합물 (0.071 g)을 얻었다.
실시예 13:
2-(4-벤질피페리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 디히드로클로리드 (R1 = R2 = R2' = R3 = H, R4 = 벤질, X = C, n = m = 1) (화합물 1)
무수 톨루엔 (8 mL)에 용해된 상기 1.1에 기술된 중간체 (0.206 g, 1 mmol), tert-부톡시화 칼륨 (0.157 mg, 1.4 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.04 g, 0.06 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.009 g, 0.04 mmol) 및 톨루엔 (2 mL) 중의 N-벤질피페라진 용액 (0.21 g, 1.2 mmol)의 용액을 자기 교반시키며 질소 분위기 하에서 응축기가 장치된 둥근 바닥 플라스크에 도입하였다. 반응 혼합물을 밤새 85 ℃에서 가열한 뒤 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 연속적으로 물 (3 번) 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔재를 크로마토그래피(0.24 g, 8/2 디클로로메탄/에틸 아세테이트)하여 예상 화합물 (0.075 g)을 얻었다.
실시예 14: 1-(6-옥소-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)-4-페닐-4-피페리딘카르복사미드 (R1 = R2 = R2' = H, R3 = CONH2, R4 = 페닐, X = C, n = m = 1) (화합물 43)
14.1: 화학식 (III)의 화합물: 4-페닐-피페리딘-4-카르복사미드
본 화합물을 문헌 [Bioorg. Med. Cehm. Lett.7(19), 1997, 2531-2536]에 기술된 합성에 따라서 얻었다.
14.2: 1-(6-옥소-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)-4-페닐-4-피페리딘카르복사미드
상기 1.1에 기술된 화합물 (II) 300 mg, 디메틸포름아미드 5 mL, 불화 칼륨 70 mg, 2,6-루티딘 0.2 mL 및 상기 기술된 화합물 (IV) 510 mg을 질소 하에서 50 mL 삼구 플라스크에 도입하였다. 혼합물을 140 ℃에서 4 시간 동안 교반하고 그 후에 고진공 하에서 증발하였다. 얻은 잔재를 디클로로메탄 중의 2 % 메탄올 혼합물을 이용하여 실리카 겔 (70-200 미크론)에서 크로마토그래피하였다. 얻은 생성물을 최소량의 뜨거운 아세톤으로부터 재결정화하였다. 백색 결정 270 mg을 얻었다. NMR 스펙트럼에서의 시그날이 예상 생성물에 해당하였다:
실시예 15: 1-(6-옥소-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)-4-페닐-4-아미노피페리딘 디히드로클로리드 (R1 = R2 = R2' = H, R3 = NH2, R4 = 페닐, X = C, n = m = 1) (화합물 46)
농축 수성 염산 용액 4 mL을 메탄올 5 mL에 미리 용해된, 상기 기술된 방법에 따라서 생산된, 표에서의 화합물 42 (0.53 g, 1.21 mmol)에 첨가하고 30 분 동안 실온에서 자기 교반하에 유지하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔재를 무수 에탄올에 흡수하고 그 때 재증발하여 건조하였다. 예상 화합물 (0.45 g)을 백색 고체의 형태로 얻었다.
실시예 16:
2-[4-(4-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-4,5-디히드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 (R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-히드록시페닐, n = m = 1) (화합물 71)
16.1. 2-클로로-4,5-디히드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 에틸렌 케탈
1,2 디클로로에탄 (10 mL) 중의 상기 1.1에 기술된 중간체 (0.6 g, 2.9 mmol)의 용액, 에틸렌 글리콜 (0.216 g, 3.49 mmol), p-톨루엔설폰 산 (0.01 g) 및 트리메틸 오르토포메이트 (0.372 g, 3.49 mmol)을 연속적으로 자기 교반하면서 응축기가 장치된 둥근 바닥 플라스크에 도입하고 혼합물을 1,2-디클로로에탄 13 mL로 완성하였다. 결과 혼합물을 24 시간 동안 환류하고, 동량의 시약 (에틸렌 글리콜, p-톨루엔설폰 산 및 트리메틸 오르토포르메이트)를 첨가하고 그 혼합물을 추가의 18 시간 동안 가열하였다. 용매을 증발한 후에 잔재를 에틸 아세테이트에서 흡수하고 묽은 탄산 나트륨 용액 및 물로 세척하고, 유기상을 건조하고 증발시켜 건조하였다. 잔재를 실리카 겔 (구배: 순수 디클로로메탄에서 96/4 디클로로메탄/에틸 아세테이트로)에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (0.54 g, 74 %)를 얻었다. MH+ = 251.
16.2. 2-[4-(4-벤질옥시-페닐)피페라진-1-일]-4,5-디히드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 에틸렌 케탈의 제조
상기 16.1에 기술된 중간체 (0.54 g, 2.16 mmol), TGME (3 mL), 루티딘 (277 μL, 2.38 mmol), 불화 세슘 (0.328 g, 2.16 mmol) 및 1-(4-벤질옥시페닐)피페라진 (0.725 g, 2.38 mmol)을 자기 교반시키며 응축기가 장치된 둥근 바닥 플라스크에 도입하였다. 반응 매질을 3 시간 동안 100 ℃에서 가열하고 루티딘 (300 μL, 2.57 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 8 시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 물을 첨가하고 그 결과 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 유기상을 물로 두 번 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 얻은 잔재를 실리카 겔 (90/10 디클로로메탄/에틸 아세테이트에서 40/60 디클로로메탄/에틸 아세테이트로의 구배 및 에틸 아세테이트에서 95/5 에틸 아세테이트/메탄올로의 구배)에서 두 번 크로마토그래피하여 정제하여 케탈 작용기의 가수분해로부터 생긴 약 50 % 케톤으로 오염된 예상 화합물을 얻었다 (0.365 g).
16.3. 2-[4-(4-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-4,5-디히드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 에틸렌 케탈의 제조
실시예 16.2로부터의 화합물 (0.365 g), 에탄올 (60 mL), 디클로로메탄 (약 0.5 mL) 및 10 % 목탄 상의 팔라듐 (0.04 g)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 도입하고 자기 교반시키며 실온에서 17 시간 동안 수소 분위기에서 유지하였다. 여과 및 용매의 증발후에 잔재를 실리카 겔 (디클로로메탄에서 94/6 디클로로메탄/메탄올로의 구배)에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (0.132 g)을 얻었다.
16.4. 2-[4-(4-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-4,5-디히드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온의 제조
2-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]-4,5-디히드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 (0.055 g, 0.14 mmol)을 테트라히드로퓨란 11 mL에 용해하고 수성 5 % 염산 용액 3.6 mL을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 및 50 ℃에서 2 시간 동안 자기 교반하에 두었다. 물로 희석한 뒤, 혼합물을 탄산수소 나트륨으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고 유기상을 황산 나트륨에서 건조하였다. 일상적인 워크-업 후에, 잔재를 실리카 겔 (디클로로메탄에서 94/6 디클로로메탄/메탄올의 구배)에서 크로마토그래피하여 정제하여 표제 생성물 (0.027 g, 55 %)을 얻었다.
실시예 17: 2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-4,5,-디히드로-9-메틸이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 (R1 = 9-CH3, R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-플루오로페닐, n = m = 1) (화합물 84)
상기 1.4에 기술된 중간체 (0.2 g, 0.907 mmol), TGME (2 mL), 루티딘 (0.116 mL, 0.998 mmol), 불화 세슘 (0.138 g, 0.907 mmol) 및 4-플루오로페닐피페라진 (0.180 g, 0.998 mmol)을 자기 교반을 하면서 응축기가 장치된 둥근 바닥 플라스크에 연속적으로 도입하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 140 ℃에서 가열하고 냉각하고, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 유기상을 물로 두 번 세척하고 황산 나트륨에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 얻은 잔재를 실리카 겔 (순수 디클로로메탄에서 98/2 디클로로메탄/메탄올로의 구배)에서 크로마토그래피하여 백색 고체의 형태로 예상 화합물 (0.206 g, 62 %)을 얻었다.
실시예 18: 1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-3-메틸-8,9-디히드로-7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-6-온 (R1 = 3-CH3, R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-플오로페닐, n = 2, m = 1) (화합물 85)
1-클로로-3-메틸-8,9-디히드로-7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-6-온 (0.2 g, 0.852 mmol), TGME (2 mL), 루티딘 (0.109 mL, 0.937 mmol), 불화 세슘 (0.130 g, 0.852 mmol) 및 4-플루오로페닐피페라진 (0.169 g, 0.973 mmol)을 자기 교반을 하면서 응축기가 장치된 등근 바닥 플라스크에 연속적으로 도입하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 140 ℃에서 가열하고 냉각하고, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 일상적인 워크-업 후에, 얻은 잔재를 실리카 겔 (순수 디클로로메탄으로부터 60/40 디클로로메탄/에틸 아세테이트로의 구배)에서 크로마토그래피하여 백색 고체의 형태로 표제 화합물 (0.137 g, 42 %)을 얻었다.
실시예 19: 2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-4,5-디히드로-7-메틸이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 (R1 = 7-CH3, R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-플루오로페닐, n = m = 1) (화합물 83)
2-클로로-4,5-디히드로-7-메틸이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 (0.245 g, 1.1 mmol), TGME (2.5 mL), 루티딘 (0.161 mL, 1.21 mmol), 불화 세슘 (0.167 g, 1.1 mmol) 및 4-플루오로페닐피페라진 (0.219 g, 1.1 mmol)을 자기 교반을 하면서 응축기가 장치된 등근 바닥 플라스크에 연속적으로 도입하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 140 ℃에서 가열하고 냉각하고, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 일상적인 워크-업 후에, 얻은 잔재를 실리카 겔 (80/20 디클로로메탄/에틸 아세테이트에서 40/60 디클로로메탄/에틸 아세테이트로의 구배)에서 크로마토그래피하여 백색 고체의 형태로 표제 화합물 (0.26 g, 65 %)을 얻었다.
실시예 20: 2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-4,5-디히드로-8-메틸이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 (R1 = 8-CH3, R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-플루오로페닐, n = m = 1) (화합물 82)
표제 화합물을 실시예 19에 기술된 조건을 이용하여 2-클로로-4,5-디히드로-8-메틸이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 및 2-클로로-4,5-디히드로-7-메틸이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온의 1/2 혼합물로부터 얻었다. 실리카 겔에서의 크로마토그래피 후에, 두 번의 연속적인 결정화를 하여 4 % 만의 다른 이성체로 오염된 원하는 이성체 (0.053 g, 양호 이성체에 대하여 계산된 수율: 48 %)를 얻었다.
실시예 21: 2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-4,5-디히드로-7-메톡시이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 (R1 = 7-OCH3, R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-플루오로페닐, n = m = 1) (화합물 81)
표제 화합물을 실시예 19에 기술된 조건을 이용하여 2-클로로피페라진-1-일-4,5-디히드로-7-메톡시이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온으로부터 얻었다 (29%).
하기 표는 일반식 (I)에 해당하는 본 발명의 많은 화합물의 화학 구조 및 물리적 성질을 설명한다. 본 화학식에서 n = 1 또는 2 인지에 따라서, 하기 화학식 (I)의 두 화합물은 각각에 대하여 벤지미다졸 핵에서의 원자단 숫자가 매겨져 있다.
본 표에서:
HCl은 히드로클로리드를 나타내고 CF3CO2H는 트리플루오로아세테이트 염을 나타내고, 그 반면에 "-"는 유리 형태의 화합물을 나타내고,
Me, Et, n-Pr 및 tBu는 각각 메틸, 에틸, n-프로필 및 tert-부틸기를 나타내고,
Bn 및 Ph는 각각 벤질 및 페닐기를 나타내고,
달리 언급되는 경우를 제외하고, NMR 분석은 양자 NMR에 해당하고 그 측정은 d6-DMSO에서 실행된다. * 및 **은 측정이 각각 360 MHz 및 500 MHz에서 실행되는 것을 의미한다. 이러한 유형의 표시가 없다면, 그 때 측정은 200 MHz에서 실행된다.
본 발명의 화합물은 PARP 또는 폴리(ADP-리보오즈)폴리머라제에 대한 억제효과를 결정하기 위해서 약리 실험을 거쳤다.
본 발명의 화합물은 하기 시험의 대상이 되었다.
PARP의 효소 활성에 대한 화합물의 효과
재조합 인간 PARP-1 (hPARP-1)을 바쿨로바이러스 발현 시스템 [Gineret al., Gene(1992) 114 279-283]을 이용하여sf9세포로 생산하였다. 효소를 70 % 황산 암모늄으로 침전한 뒤에 얻어진 세포 추출물로부터 부분적으로 정제했다. 얻은 hPARP-1 용액으로 하기 표준 시험 조건에서 NAD+로부터 니코티나미드 0.5-0.7 nmol을 얻을 수 있었다. 시험 화합물을 pH 8로 버퍼된 부분적으로 정제된 hPARP-1의 존재하에, 100 μL당 Tris-HCl 50 mM, MgCl210 mM, 아세트산아연 20 μM, 디티오트레이톨 1.5 mM, 히스톤 0.2 μg 및 올리고누클레오티드 (GGAATTCC) 0.1 μg을 함유하는 배양액에 용해하였다. 효소 반응을 NAD+ (0.2 mM)를 첨가하여 시작하고 20 분 동안 실온에서 관찰하였다. 반응을 4 ℃에서 HClO4(1.2 M)을 첨가하여 중지하였다. 원심분리 후에, 상층부를 HPLC {샨돈 울트라베이스 C8 칼럼 (Shandon Ultrabase C8 column)}하여 분석하였다. 등용매 용출을 6 분 동안 1.25 mL/분으로 주입된, 6 % 아세토니트릴을 함유하는 pH 4.5의 인산염 버퍼 (0.1 M)을 이용하여 실행하였다. 생성된 니코티나미드를 265 nm에서 용출액의 UV 흡광도를 측정하여 검출하고 니코티나미드의 외부 표준 (2 nmol)을 이용하여 형성된 피크에 대하여 상대적으로 정량화했다. 본 발명의 화합물의 다양한 농도의 존재하에 측정된 잔재 hPARP-1 활성을 그 화합물의 부재시 얻은 활성과 비교하였다. 모든 측정을 두 번이상 실행하고, IC50수치를 효과-용량의 S자 식을 이용하여 산출하였다.
이 시험에서 가장 활성이 있는 화합물을 5 내지 500 nM의 IC50수치로 특성을 나타내었다.
더우기, 본 발명에 따르는 화합물은 또한 PARP-2에 대하여 활성이 있는데, 이 효소에 대하여 가장 활성이 있는 화합물을 5 내지 500 nM의 IC50수치로 특성을 나타내었다.
따라서 본 발명의 화합물이 PARP에 대하여, 특히 PARP-1 및 PARP-2에 대하여 선택적인 억제 활성이 있는 것으로 보였다.
따라서 본 발명의 화합물은 의약품, 특히 PARP-억제 의약품의 제조에 이용될 수 있다. 이들 의약품은 치료 용도로 쓰일 수 있는데, 특히 심근경색증, 심장 허혈, 심장 기능부전, 죽상 동맥 경화, PTCA 또는 우회술 후의 혈관 재협착, 허혈, 외상 또는 혈전색전성 사고에 의한 뇌허혈증 및 뇌경색, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅톤 무도병과 같은 신경 퇴화성 질병, 특히 허혈 원인 또는 신장 이식으로 인한 급성 신장 기능 부전, 심장 이식후에 나타나는 증세의 예방 또는 치료 및 이식 거부 반응 및 조직 이식으로 인한 가속화된 죽상 동맥 경화, 염증성 병변, 면역 장애, 류마티스성 질병, 당뇨 및 췌장염, 패혈성 쇼크, 급성 호흡 곤란증, 종양 및 전이, 자가면역 질환, AIDS, 간염, 건선, 혈관염, 궤양성 대장염, 다발성 경화증 및 근무력증의 치료 용도로 쓰일 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 PARP 효소가 관여된 질환을치료하고 예방하는 의약품을 제조하는 데 이용될 수 있다.
다른 견지에 따르면, 본 발명의 주제는 상기와 같이 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제 또는 PARP가 관여된 질환을 치료하거나 또는 예방하는 의약품의 생산을 위한, R1 = R2 = R2' = R3 = H이고, X = C이고, n = m = 1이고 R4가 4-이미다졸릴기 또는 5-메틸-4-이미다졸릴기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
최종적으로, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이 제약 조성물은 본 발명에 따른 화합물의 효과적인 용량 및 또한 하나 이상의 적합한 제약 부형제를 함유한다. 상기 부형제는 원하는 제약 형태 및 투여 방식에 따라서 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 기관내, 비강내, 경피성 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서 상기 화학식 (I)의 활성 성분, 또는 그의 가능한 염 또는 수화물은 상기 질환 또는 질병의 예방 또는 치료를 위해서 동물 또는 사람에게 통상적인 제약 부형제와 혼합되어서 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여 형태는 정제, 겔 캡슐, 가루, 미립 및 경구 용액 또는 현탁액 같은 경구 루트 형태 및, 설하, 구강, 기관내 및 비강내 투여 형태, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다. 국소적인 적용을 위해서, 본 발명에 따르는 화합물은 크림, 연고 또는 로션으로 이용될 수 있다.
하루에 투여되는 활성 성분의 용량은 경구, 비경구 또는 직장 경로로 0.1 내지 1000 mg/kg의 범위일 수 있다. 더 높거나 낮은 용량이 적합한 특별한 경우가 있을 수 있는데, 이 용량 또한 본 발명의 일부분이다. 일반적인 관행에서, 각 환자에게 적당한 용량은 투여 방식 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라서 의사에 의해서 결정된다.
정제 형태의 고체 조성물이 제조될 때, 주요 활성 성분은 겔라틴, 전분, 락토오스, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 아라비아 고무 등과 같은 제약 부형제와 혼합된다. 정제는 수크로스, 셀룰로스 유도체 또는 다른 물질로 도포될 수 있다. 정제는 직접적인 정제화, 건조 제립법, 습식 제립법 또는 고온 용융의 다양한 기술에 의해서 만들어질 수 있다.
겔 캡슐 형태의 제조는 활성 성분을 희석제와 혼합하고 얻어진 혼합물을 연질 또는 경질 겔 캡슐에 부어서 얻어진다.
예를 들면 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜 같은 약학적으로 상용적인 분산제 및/또는 습윤제를 함유하는 수성 현탁액, 등장 식염수 또는 무균 및 주사 가능한 용액이 비경구 투여에 이용될 수 있다.
본 발명의 다른 견지에 따르면, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제상 허용되는 염의 투여를 포함하는 상기의 병변의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (10)

  1. 거울상 이성체 또는 부분 입체 이성체 형태 또는 라세믹 혼합물을 포함한 각종 형태의 혼합물, 및 염기 또는 약제상 허용되는 산과의 부가 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
    <화학식 I>
    여기서:
    R1은 수소 원자, C1-C4 알킬기, 할로겐 원자, 니트로기 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내며,
    R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내며,
    X는 질소 원자 또는 탄소 원자를 나타내며,
    n은 1 또는 2이고,
    m은 1 또는 2이고,
    또한 X가 질소 원자를 나타낼때:
    R3는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내어 사차 암모늄을 포함하는 화학식 I의 화합물을 생성하거나, 또는 대신 존재하지 않아 이차 또는 삼차 아민을 포함하는 화학식 I의 화합물을 생성하고,
    R4는 수소 원자,
    C1-C6 알킬기,
    C3-C7 시클로알킬기,
    C1-C4 알킬기 또는 -COOR 기 (여기서, R은 C1-C6 알킬기를 나타냄)로 임의적으로 치환된 C3-C7 헤테로시클로알킬기,
    p가 0 내지 4의 범위일 수 있고 헤테로아릴기가 피리딜, 아미노피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴 및 티에닐기에서 선택되고, C1-C4 알킬기로 임의적으로 치환된 -(CH2)p-헤테로아릴기,
    헤테로아릴기가 퓨릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 이미다졸릴기에서 선택된 헤테로아릴카르보닐기,
    페닐기가 임의적으로 할로겐 원자로 치환된 페닐카르보닐기,
    (C1-C6) 알킬카르보닐기,
    p가 0 내지 4의 범위일 수 있고 R이 C1-C6 알킬기를 나타내는 -(CH2)pCOOR기,
    페닐 핵에 할로겐 원자, 트리플루오로, C1-C4 알킬기, 니트로기 또는 C1-C4 알콕시기로 임의적으로 치환된 페닐술포닐기, 또는
    p가 0 내지 4의 범위일 수 있고 페닐기가 C1-C4 알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, C1-C4 알콕시기, (C1-C4) 알콕시페닐기, C1-C4 알킬아미노기, C1-C4 디알킬아미노기, -NHCHO기 또는 -NHCOR'기 (여기서, R'은 C1-C4 알콕시기를 나타내거나 또는 디메틸아미노기로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타냄)중에서 서로 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 기로 임의적으로 치환된 -(CH2)p-페닐기를 나타내고,
    또한 X가 탄소 원자를 나타낼 때:
    R3는 수소 원자, -NR5R6기, -N(R5)3 +기, -NHCOR7기, -CONHR5기, -COR7기, -NHCONH2기, -OH기 또는 -CH2OH기를 나타내며,
    R4는 수소 원자,
    p가 0 내지 4의 범위일 수 있고 페닐기가 C1-C4 알킬기, 니트로기, 아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기 또는 C1-C4 알콕시기 중에서 서로 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 기로 임의적으로 치환된 -(CH2)p-페닐기,
    p가 0 내지 4의 범위일 수 있고 헤테로아릴기가 C1-C4 알킬기로 임의적으로 치환된 이미다졸릴기, 피리딜기, 아미노피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기에서 선택된 -(CH2)p-헤테로아릴기, 또는
    t가 0 또는 1인 -(CH2)tNR7R8기를 나타내며,
    단 R4가 -NR7R8기를 나타낼 때, R3는 -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2및 -OH기 외의 것이고,
    R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내고,
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내거나, 또는 함께 부가적인 질소 원자를 임의적으로 포함하는 포화된 5 내지 7-원 고리를 형성하며, 이 고리는 탄소 원자 또는 R7 및 R8이 부착된 질소를 포함한 질소 원자에 C1-C4 알킬기 또는 -COOR"기 (여기서, R"은 페닐 또는 (C1-C4) 알킬페닐기를 나타냄)로 임의적으로 치환되어 사차 암모늄을 형성하고,
    R1 = R2 = R2' = R3 = H이고, X = C이고, n = m = 1이고 R4가 4-이미다졸릴기 또는 5-메틸-4-이미다졸릴기를 나타내는 두 화합물은 예외인 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 원자, C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내며,
    R2는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내며,
    R2'는 수소 원자를 나타내며,
    X는 질소 원자를 나타내며,
    n은 1 또는 2이고,
    m은 1 또는 2이고,
    R3는 수소 원자를 나타내어 사차 암모늄을 포함하는 화학식 I의 화합물을 생성하거나, 또는 대신 존재하지 않아 이차 또는 삼차 아민을 포함하는 화학식 I의 화합물을 생성하며,
    R4는 수소 원자,
    C1-C6 알킬기,
    C3-C7 시클로알킬기,
    C1-C4 알킬기로 임의적으로 치환된 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐기,
    헤테로아릴기가 퓨릴기 및 피리딜기에서 선택된 헤테로아릴카르보닐기,
    페닐기가 임의적으로 할로겐 원자로 치환된 페닐카르보닐기,
    (C1-C6) 알킬카르보닐기,
    p가 0 내지 4의 범위일 수 있고 R이 C1-C6 알킬기를 나타내는 -(CH2)pCOOR기,
    페닐술포닐기,
    C1-C4 알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, C1-C4 알콕시기, (C1-C4)알콕시페닐기, (C1-C4)디알킬아미노기, -NHCHO기 또는 -NHCOR'기 (여기서, R'은 C1-C4 알콕시기를 나타내거나 또는 디메틸아미노기로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타냄) 중에서 서로 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 기로 임의적으로 치환된 페닐기,
    p가 0 내지 4의 범위일 수 있는 -(CH2)p-페닐기,
    p가 0 내지 4의 범위일 수 있는 -(CH2)p-피리딜기,
    p가 0 내지 4의 범위일 수 있는 -(CH2)p-티에닐기,
    C1-C4 알킬기 또는 -COOR기 (여기서, R은 C1-C6 알킬기를 나타냄)로 임의적으로 치환된 (C3-C7)헤테로시클로알킬기이거나, 또는
    R1은 수소 원자를 나타내며,
    R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내며,
    X는 탄소 원자를 나타내며,
    n은 1 또는 2이고,
    m은 1이고,
    R3는 수소 원자, -NR5R6기, -N(R5)3 +기, -NHCOR7기, -CONHR5기, -NHCONH2기, -OH기 또는 -CH2OH기를 나타내며,
    R4는 수소 원자,
    벤질기,
    C1-C4 알킬기, 니트로기, 아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기 또는 C1-C4 알콕시기 중에서 서로 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 기로 임의적으로 치환된 페닐기,
    C1-C4 알킬기로 임의적으로 치환된 이미다졸릴기 또는 피리딜기에서 선택된 헤테로아릴기,
    -NR7R8기를 나타내며,
    단 R4가 -NR7R8기를 나타낼 때, R3는 -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2및 -OH기 외의 것을 나타내고,
    R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내고,
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내거나, 또는 함께 부가적인 질소 원자를 임의적으로 포함하는 포화된 5 내지 7-원 고리를 형성하며, 이 고리는 탄소 원자 또는 R7 및 R8기가 부착된 질소 원자를 포함한 질소 원자에 C1-C4 알킬기 또는 -COOR"기 (여기서, R"은 페닐 또는 C1-C4 알킬페닐기임)로 임의적으로 치환되어 사차암모늄을 형성하고,
    R1 = R2 = R2' = R3 = H이고, X = C이고, n = m = 1이고 R4가 4-이미다졸릴기 또는 5-메틸-4-이미달졸릴기를 나타내는 두 화합물은 예외인 것을 특징으로 하는,
    거울상 이성체 또는 부분 입체 이성체 형태 또는 라세믹 혼합물을 포함한 각종 형태의 혼합물, 및 염기 또는 약제상 허용되는 산과의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서,
    R1은 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기를 나타내며,
    R2는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며,
    R2'는 수소 원자를 나타내며,
    X는 질소 원자를 나타내며,
    n은 1 또는 2이고,
    m은 1 또는 2이고,
    R3는 수소 원자를 나타내어 사차 암모늄을 포함하는 화학식 I의 화합물을 생성하거나, 또는 대신 존재하지 않아 이차 또는 삼차 아민을 포함하는 화학식 I의화합물을 생성하고,
    R4는 수소 원자,
    C1-C4 알킬기,
    C6-C7 시클로알킬기,
    C1-C4 알킬기로 임의적으로 치환된 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐기,
    헤테로아릴기가 퓨릴기 및 피리딜기에서 선택된 헤테로아릴카르보닐기,
    페닐기가 임의적으로 할로겐 원자로 치환된 페닐카르보닐기,
    (C3-C5)알킬카르보닐기,
    p가 0 또는 1이고 R이 C1-C4 알킬기를 나타내는 -(CH2)pCOOR기,
    페닐술포닐기,
    메틸기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, (C1-C4)알콕시페닐기, 디메틸아미노기, -NHCHO기 또는 -NHCOR'기 (여기서, R'은 C1-C4 알콕시기를 나타내거나, 또는 디메틸아미노기로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타냄) 중에서 서로 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 기로 임의적으로 치환된 페닐기,
    p가 1, 2, 3 또는 4인 -(CH2)p-페닐기,
    p가 1 내지 3의 범위일 수 있는 -(CH2)p-피리딜기,
    p가 2인 -(CH2)p-티에닐기,
    메틸기 또는 -COOR기 (여기서, R은 C1-C4 알킬기를 나타냄)로 임의적으로 치환된 C6-C7 헤테로시클로알킬기를 나타내거나, 또는
    R1은 수소 원자를 나타내며,
    R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며,
    X는 탄소 원자를 나타내며,
    n은 1 또는 2이고,
    m은 1이고,
    R3는 수소 원자, -NR5R6기, -N(CH3)3 +기, -NHCOR7기, -CONHR5기, -NHCONH2기, -OH기 또는 -CH2OH기를 나타내며,
    R4는 수소 원자,
    벤질기,
    할로겐 원자 및 트리플루오로메틸기 중에서 서로 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 기로 임의적으로 치환된 페닐기,
    메틸기로 임의적으로 치환된 이미다졸릴기, 또는 피리딜기에서 선택된 헤테로아릴기,
    -NR7R8기를 나타내며,
    단 R4가 -NR7R8기를 나타낼 때 R3는 -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2및 -OH기 외의 것을 나타내고,
    R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내고,
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 C1-C4 알킬기를 나타내거나, 또는 함께 부가적인 질소 원자를 임의적으로 포함하는 포화된 5 내지 7-원 고리를 형성하며, 이 고리는 탄소 원자 또는 R7 및 R8이 부착된 질소 원자를 포함한 질소 원자에 메틸기 또는 -COOR"기 (여기서, R"은 (C1-C4) 알킬페닐기임)로 임의적으로 치환되어 사차 암모늄을 형성하고,
    R1 = R2 = R2' = R3 = H이고, X = C이고, n = m = 1이고 R4가 4-이미다졸릴기 또는 5-메틸-4-이미다졸릴기를 나타내는 두 화합물은 예외인 것을 특징으로 하는,
    거울상 이성체 또는 부분 입체 이성체 형태 또는 라세믹 혼합물을 포함한 각종 형태의 혼합물, 및 염기 또는 약제상 허용되는 산과의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 하기 화학식 (II)의 유도체를 하기 화학식 (III)의 아민의 존재하에 알콜, 에테르 또는 탄화수소일 수 있는 용매에서 염기의 존재, 알칼리 금속 할리드의 존재 또는 팔라듐- 또는 니켈-기재된 촉매의 존재하에 반응시켜 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    여기서, R1, R2, R2' 및 n은 제1항에서 정의된 것과 같고 A는 이탈기를 나타낸다.
    <화학식 III>
    여기서, X, R3, R4 및 m은 제1항에서 정의된 것과 같다.
  5. 합성 중간체로서 유용한, 제4항에 정의된 화학식 (II)의 화합물.
  6. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약품.
  7. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 적합한 제약 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  8. 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제가 관여된 질환을 예방하거나 또는 치료하는 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  9. 심근경색증, 심장 허혈, 심장 기능부전, 죽상 동맥 경화, PTCA 또는 우회술후의 혈관 재협착, 허혈, 외상 또는 혈전색전성 사고에 의한 뇌허혈증 및 뇌경색, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅톤 무도병과 같은 신경 퇴화성 질병, 특히 허혈 원인 또는 신장 이식으로 인한 급성 신장 기능 부전, 심장 이식후에 나타나는 증세의 예방 또는 치료 및 이식 거부 반응 및 조직 이식으로 인한 가속화된 죽상 동맥 경화, 염증성 병변, 면역 장애, 류마티스성 질병, 당뇨 및 췌장염, 패혈성 쇼크, 급성 호흡 곤란증, 종양 및 전이, 자가면역 질환, AIDS, 간염, 건선, 혈관염, 궤양성 대장염, 다발성 경화증 및 근무력증의 치료를 위한 의약품의 제조를 위한, 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  10. 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제 효소가 관여된 질환을 치료하거나 또는 예방하는 의약품의 생산을 위한, R1 = R2 = R2' = R3 = H이고, X = C이고, n = m = 1이고 R4가 4-이미다졸릴기 또는 5-메틸-4-이미다졸릴기를 나타내는, 제1항에 따르는 화학식 (I)의 화합물의 용도.
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