WO1994011356A1 - 2-alkoxytetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof - Google Patents

2-alkoxytetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof Download PDF

Info

Publication number
WO1994011356A1
WO1994011356A1 PCT/JP1993/001590 JP9301590W WO9411356A1 WO 1994011356 A1 WO1994011356 A1 WO 1994011356A1 JP 9301590 W JP9301590 W JP 9301590W WO 9411356 A1 WO9411356 A1 WO 9411356A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
reaction
same
general formula
yield
Prior art date
Application number
PCT/JP1993/001590
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Hideyuki Watanabe
Masao Yaso
Daisuke Mochizuki
Original Assignee
Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha filed Critical Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
Publication of WO1994011356A1 publication Critical patent/WO1994011356A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel 2-alkoxytetrahydroquinoxaline derivative, a method for producing the same, an anti-sickness agent, an anti-sickness agent, an antiemetic, an anti-vertigo agent, an antidepressant, an anxiolytic, and an anti-anxiety agent. And other pharmaceutical uses.
  • JP-A-63-107968 discloses a 2- [2- (4-substituted phenyl-1-piperazinyl) ethoxy] -1,5,6,7,8-tetrahydrido quinoxaline derivative, It has been described that it has an inhibitory action on aggregation, a vasodilatory action, and an inhibitory action on lipid peroxide production, but there is no description on its usefulness related to the serotonin nervous system.
  • the first object of the present invention is to provide the following general formula (1)
  • R and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a trifluoromethyl group, and n represents an integer of 2 to 5). Or a non-toxic salt thereof.
  • a second object of the present invention is to provide a compound of the general formula (2)
  • R 1 and R 2 have the same meanings as described above, and reacting the compound represented by the general formula (1) or a nontoxic salt thereof. To provide.
  • a third object of the present invention is to provide a therapeutic agent for serotonin nervous system-related diseases, comprising a compound represented by the general formula (1) or a non-toxic salt thereof as an active ingredient.
  • the compound (1) of the present invention is produced, for example, by reacting a compound represented by the general formula (2) with a compound represented by the general formula (3) in an inert solvent.
  • the group X in the general formula (2) represents a reactive leaving group for alkylation.
  • the term "leaving group” means a group capable of increasing the reactivity with the compound (3) and leaving.
  • Examples thereof include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and an alkyl or arylsulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, and a p-toluenesulfonyloxy group.
  • a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom
  • an alkyl or arylsulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, and a p-toluenesulfonyloxy group.
  • the compound (2) is a novel compound that has not been described in the literature.
  • Y represents a halogen atom
  • R 3 represents a lower alkyl group
  • n is the same as defined above.
  • the compound represented by the general formula (7) is reacted in an inert solvent.
  • R 3 and n have the same meanings as described above, and the compound (7) is reduced with a reducing agent in an inert solvent to obtain a compound of the general formula (8)
  • n has the same meaning as described above
  • a halogenating agent such as thionyl chloride or a sulfonylation such as methanesulfonyl chloride in an inert solvent. It is obtained by reacting with an agent and converting to a leaving group X.
  • the compound (2) is obtained by converting the compound (4) into a compound represented by the general formula (9)
  • the compound (7) and the compound (8) are novel compounds not described in any literature.
  • the compound (4) used in the above reaction is a known compound, and can be synthesized according to the method described in JP-B-63-107968.
  • Compound (6) and compound (9) are known compounds and are listed in the reagent catalog.
  • Examples of the alkali metal reagent used in the reaction for obtaining the compound (5) from the compound (4) include lithium methoxide, sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, and potassium methoxide.
  • Metal alkoxides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, and the like; Although the use ratio of the alkali metal reagent may be basically equivalent to that of the compound (4), it is usually used in a slightly excessive amount.
  • Examples of the reaction solvent used in the reaction for obtaining the compound (5) from the compound (4) include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, and t-butanol.
  • the above reaction may be carried out at a temperature of ⁇ 10 ° C. to room temperature. Usually performed at a temperature between 5 ° and 0 °. The reaction is completed in 10 minutes to 1 hour. The amount of the solvent may be appropriately selected, and the volume is, for example, 5 to 100 times that of the compound (4).
  • the compound (6) is reacted with the obtained compound (5). Examples of the compound (6) used in this reaction include methyl bromoacetate or ethyl ester, methyl methyl acetate or methyl acetate.
  • Methyl ester methyl 3-bromopropionate or ethyl ester, methyl 3-methyl propionate or ethyl ester, methyl 4-bromobutyrate or ethyl ester, methyl 4-methyl butyrate or ethyl ester, 5-methyl methyl valerate or ethyl ester, 5- And methyl valerate methyl or ethyl ester.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • Preferred solvents include, for example, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, acetonitrile, acetone, t Butyl alcohol and the like can be mentioned.
  • the amount of the inert solvent to be used may be appropriately selected, and an example of the amount is 10 to 200 times the volume of the compound (6).
  • the use ratio of the compound (6) may be basically equivalent to that of the compound (5), but is usually used in a slightly excessive amount.
  • the above reaction may be performed under heating conditions from room temperature, for example, at 50 to 120 ° C.
  • the reaction time may be appropriately selected depending on the combination of the compound (5) and the compound (6), the reaction temperature and the like, and the reaction may be terminated after confirming that the reaction has sufficiently proceeded.
  • the reaction is performed in 1 hour to 1 day. finish.
  • the obtained compound (7) is reduced with a reducing agent to obtain a compound (8).
  • the reducing agent used in this reduction reaction is an alkali hydride such as lithium aluminum hydride. A metal object is mentioned.
  • the ratio of the reducing agent to be used may be basically equivalent to that of the compound (7), but it is usually 1 to 5 equivalents, particularly preferably 1 to 2 equivalents.
  • the inert solvent used in the above reduction reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • Preferred examples of the solvent include tetrahydrofuran and 1,4-dioxane.
  • the amount of the solvent may be appropriately selected, and an example of the solvent is 10 to 200 times the volume of the compound (7).
  • the above reaction may be carried out at a temperature of from 120 ° C. to room temperature, for example, from 110 ° C. to 10 ° C.
  • the reaction time is affected by the reaction temperature and the like, but may be terminated after confirming that the reaction has sufficiently proceeded. Usually, the reaction is completed within 1 hour to 1 day.
  • a conventionally known method may be used. For example, a hydroxyl group can be converted to a halogen atom by halogenation with a halogenating agent such as thionyl chloride or phosphorus pentachloride.
  • a hydroxyl group into an alkyl or arylsulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group
  • the corresponding alkylsulfonyl chloride or a Reel sulfonyl chloride for example, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like may be used.
  • the above conversion reaction may be carried out in an inert solvent, for example, a solvent such as methylene chloride or chloroform, and the halogenating agent may be about 11.2 equivalents of the compound (8).
  • This conversion reaction may be carried out at room temperature or lower temperature, for example, under ice-cooling, usually for 1 hour to 1 day.
  • the amount of the solvent may be appropriately selected, but preferably the compound (8) 5100 times the capacity of the above is exemplified.
  • a method of reacting the compound (4) with the compound (9) has been described.
  • Examples of the compound (9) used in this reaction include 12-dibromoethane, 12-dichloroethane, 1-bromo-12-chloroethane, 13-dibromopropane, 1,3-dichloropropane, and 1-bromo one 3 - black port Pro 0 emissions, 1, 4-dibromobutane, 1 4-dichloro-butane, 1 - bromo one 4 - chlorobutane, 1 5 - jib port Mopentan, 1 5-dichloro-pentane, 1-bromo-5 _ black port Dihalogenated alkynes such as pentane.
  • the inert solvent used in the reaction between compound (4) and compound (9) may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and is not particularly limited.
  • Preferred examples of the solvent include benzene, toluene, and xylene Dimethylformamide, acetonitrile, acetone and the like.
  • the amount of the inert solvent may be appropriately selected, and an example of the amount is 100,000 times the volume of the compound (4).
  • a deoxidizing agent include inorganic or organic bases, such as carbonates, bicarbonates or hydrides of alkali metal such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, and sodium hydride, or triethylamido.
  • Pyridine, Tertiary amines such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendecar 7-ene (DBU).
  • reaction accelerator such as sodium iodide or potassium iodide may be added.
  • the compound (4) and the compound (9) may be used in the equivalent ratio basically, but usually 1 to 5 equivalents, particularly preferably 1.2 to 2.0 equivalents of the compound (9) are used. Can be Further, it is generally preferable to use an equivalent of the deoxidizing agent with the compound (9).
  • the above reaction can proceed at room temperature, but is usually preferably performed under heating conditions, for example, under solvent reflux conditions.
  • the reaction time is affected by the combination of the compound (4) and the compound (9), the reaction temperature and the like, but may be terminated after confirming that the reaction has sufficiently proceeded.
  • the reaction is usually completed in one hour to several days.
  • the compound (2) thus obtained is reacted with the compound (3) to obtain the target compound (1) of the present invention.
  • the compound (3) used in this reaction is represented by the general formula (1)
  • R 2 and R 2 in 3 are the same or different and are each defined as a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a trifluoromethyl group.
  • the halogen atom defined above means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the lower alkyl group means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a branched chain, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl group and the like.
  • the lower alkoxy group means an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may have a branched chain, and includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxy groups.
  • the above compound (3) is a known substance, and many of them are commercially available and can be obtained from reagent catalogs and the like. Further, it can be synthesized by a known method.
  • the inert solvent used in the reaction between compound (2) and compound (3) may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and is not particularly limited. Preferred solvents include, for example, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, acetonitrile, acetone and the like.
  • the amount of the solvent may be appropriately selected, and an example of the solvent amount is 10 to 200 times the volume of the compound (2).
  • the deoxidizing agent examples include inorganic or organic bases, for example, carbonates, bicarbonates or hydrides of alkali metals such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydride, and triethylamid. Pyridine, tertiary amines such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendant 7-ene (DBU).
  • the compound (2) and the compound (3) may basically be reacted in an equivalent amount, but usually the compound (3) is used in an amount of 1 to 5. equivalents, particularly preferably 1.2 to 2.0. Used in equivalent.
  • the deoxidizing agent is preferably used in an equivalent amount to the normal compound (3).
  • the above reaction can proceed at room temperature, but is usually preferably performed under heating conditions, for example, under solvent reflux conditions.
  • the reaction time may be appropriately selected depending on the combination of the compounds, the reaction temperature, and the like, and may be appropriately terminated by confirming that the reaction has sufficiently proceeded by thin layer chromatography, high performance liquid chromatography, or the like.
  • the reaction is usually completed in one hour to several days.
  • the insolubles in the reaction mixture are removed by filtration, the filtrate is concentrated, and the residue is subjected to column chromatography using silica gel or the like. It is carried out by first separating and purifying.
  • the compound (2) and the precursor compound used in the production of the target compound (1) of the present invention may or may not be purified from each reaction product, but in the case of purification, for example, It is preferable to purify by a known purification method such as column chromatography using a carrier such as silica gel.
  • target compound (1) of the present invention include the compounds shown in Table 1 below.
  • the compound (1) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable non-toxic salt thereof, if necessary.
  • salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, tartaric acid, citric acid, glycolic acid, gluconic acid, succinic acid, lingic acid, glutamic acid.
  • salts with organic acids such as acetic acid, aspartic acid and methanesulfonic acid.
  • these salts can be produced by a known method for obtaining a salt from a free base.
  • a methanol solution of hydrochloric acid Z may be added to the compound of the present invention (1) to precipitate a hydrochloride, which may be recovered.
  • an organic solvent such as gethyruether may be added thereto.
  • the thus-obtained compound (1) of the present invention and the nontoxic salt thereof have a high affinity for the serotonin 1A receptor as described later, and have a serotonin nervous action such as an anti-motion sickness effect by animal experiments.
  • the therapeutic agent for serotonergic nervous system-related diseases of the present invention may be administered orally or parenterally, such as by injection including intravenous drip. However, it is generally about 0.1 mg 20 mg Og Z kg as compound (1) per adult day.
  • Dosage forms for the above formulation include injections, tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and for the production thereof, are pharmaceutically acceptable according to these formulations
  • Various pharmaceutical carriers and the like can be used.
  • excipients such as starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, inorganic salts, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydrid Binders such as roxypropylcellulose, crystalline cellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, starch, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, disintegrators such as hydroxypropylcellulose, sodium lauryl sulfate Surfactants such as soy lecithin, sucrose fatty acid ester, polysorbate 80, talc, wax, hydrogenated food oil, sucrose fatty acid ester, polysorbate 80, talc, wax, hydrogenated food oil,
  • the drug of the present invention can also be used as an emulsion, syrup or elixir.
  • distilled water for injection physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, propylene glycol, polyethylene glycol and the like can be generally used as a diluent. If necessary, disinfectant, preservative, safe Thickening agents, tonicity agents, soothing agents and the like may be added.
  • the compound (1) of the present invention to be tested is indicated by the compound number described in the Examples and used in the form of its hydrochloride.
  • Rat hippocampal membrane fraction prepared above (approximately 1 0 0 ⁇ 2 0 0 g protein content) and 3 H - 8 -OH-D P AT (. New England 'New CLEA NEN) (final concentration 0. 5 n M) and pargyline (pargy 1ine, manufactured by Sigma) (final concentration of 10 was allowed to react at 30 ° C for 30 minutes, and the reaction was stopped by suction filtration with a Kettmann GFZC filter to stop the reaction. The radioactivity adsorbed by the filter was measured with a liquid scintillation counter, and the obtained measurement value was used as the total binding amount (TB) Serotonin (final concentration: 10 fiM) was added to the above composition and reacted similarly. The measured value of each compound was defined as the non-specific binding amount (NB) A sample of each compound at an appropriate concentration was added instead of serotonin and reacted to obtain a measured value (DTB). (C) K i value calculation method
  • the binding inhibition rate of the sample at a certain concentration was calculated by the following formula.
  • Binding inhibition rate (%) 100-(DTB-NB) ⁇ (TB-NB) x 100 Determine the binding inhibition rate at an appropriate concentration (from high concentration to low concentration) for each sample, and plot the concentration on the horizontal axis. The binding inhibition ratio was plotted on the vertical axis and the logarithmic value of, and a curve was drawn by the nonlinear least squares method to determine the IC 50 value (concentration that inhibits 50% binding) of each sample.
  • the Ki value was calculated by the following formula.
  • Table 2 shows the results of measuring the Ki value for the serotonin 1 A (5HT 1 A) receptor.
  • Sunks were used as experimental animals. Sunks are small animals of the shrew family, and are known to cause motion sickness and vomiting [Biological Science 41, 538 (1990)]. When a simple acceleration stimulus is applied to Suntas, it causes symptoms equivalent to motion sickness in humans (motion sickness) and eventually causes vomiting. It is said that the cause of motion sickness is that abnormalities occur between information such as vision and sense of balance, or when a stimulus that is not remembered in the past is felt. It is thought that higher-order functions are involved. Therefore, if this vomiting can be suppressed by a drug, it is useful as an anti-sway agent, an anti-sickness agent, an antiemetic, an anti-vertigo agent and the like.
  • test compound was intraperitoneally administered to Sunks, 30 minutes later, an acceleration stimulus having an amplitude of 4 cm and a frequency of 1 Hz was given, and the occurrence of vomiting was observed for 10 minutes.
  • Table 3 shows the results of measuring the effects of Sunks motion sickness on vomiting.
  • the compound of the present invention is indicated by a compound number.
  • the saline-administered group exhibited 100% motion sickness and caused vomiting within 2 minutes after the start of stimulation.
  • the compound (1) hydrochloride of the present invention is administered in advance, the onset of vomiting is completely prevented, and these compounds are useful as anti-sway agents, anti-emetic agents, anti-sickness agents, anti-vertigo agents and the like.
  • the compound (1) (hydrochloride) of the present invention exhibits strong affinity for serotonin 1A receptor, and is an anti-inflammatory agent, an anti-sickness agent, an antiemetic, an anti-vertigo agent, an antidepressant. It is useful as a therapeutic agent for serotonin nervous system-related diseases such as drugs, anxiolytics, and eating disorder ameliorating agents.
  • the obtained compound was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid / methanol, and crystallized by adding diethyl ether thereto, followed by filtration to obtain a hydrochloride.
  • Example 1 the same reaction was carried out by using 11- (2-fluorophenyl) pidazine hydrochloride 26 O mg (1.2 mM) instead of 11- (2-methoxyphenyl) pidazine.
  • the title compound was obtained. Yield 208 mg (54.2% yield)
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 1 a similar reaction was carried out using 1- (3-trifluoromethylphenyl) piperazine (276 mg, 1.2 mM) instead of 1- (2-methoxyphenyl) piperazine. Performed to give the title compound. Yield 401 mg (Yield 92.4%)
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 6 [4- ⁇ 4- (2,3-xylyl) -11-piperazinyl ⁇ butoxy] -5,6,7,8-tetraquinoline [compound 4995]
  • Example 5 1- The same reaction was carried out using 27_2 mg (1.2 mM) of 1_ (2,3-xilyl) pidazine hydrochloride instead of phenylbiperazine to obtain the title compound. Yield 2 64 mg (67% yield)
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.

Abstract

A compound represented by general formula (1) or a nontoxic salt thereof, a process for producing the same, and a remedy for diseases related to the serotoninergic neuron system containing the same as the active ingredient, wherein R1 and R2, which may be the same or different from each other, represent each hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl; and n represents an integer of 2 to 5. The compound (1) and nontoxic salts thereof show a strong affinity for serotonin 1A receptors and are useful as remedies for diseases related to the serotoninergic neuron system, such as a motion sickness remedy, space sickness remedy, antiemetic, vertigo remedy, antidepressant, anxiolytic, and ameliorant for eating disorder.

Description

明 細 書  Specification
2—アルコキシテ トラハイ ド口キノキサリ ン誘導体、  2-alkoxytetrahydroquinoxaline derivative,
その製法および用途 The manufacturing method and use
技術分野 Technical field
本発明は、 新規な 2—アルコキシテトラハイ ドロキノキサリン誘導体、 そ の製造法および抗動揺病剤、 抗宇宙酔い剤、 制吐剤、 抗めまい剤、 抗うつ剤、 抗不安剤、 摂食障害改善剤等の医薬用途に関する。  The present invention relates to a novel 2-alkoxytetrahydroquinoxaline derivative, a method for producing the same, an anti-sickness agent, an anti-sickness agent, an antiemetic, an anti-vertigo agent, an antidepressant, an anxiolytic, and an anti-anxiety agent. And other pharmaceutical uses.
背景技術 Background art
セロ トニン 1 A受容体に親和性を有する化合物が、 抗動摇病剤、 抗宇宙酔 い剤、 制吐剤、 抗めまい剤、 抗うつ剤、 抗不安剤、 摂食障害改善剤等として 有用なことが知られており、 これらの化合物について既に多くの報告がなさ れている 〔日本臨床 47卷、 1 989年増刊号、 第 1 24 1— 1 248頁、 J . P. F e i g h n e v , W. F. Boy e r, P s y c ho p a t ho l o gy, 22， 2 1 (1 989) 、 P. R. S a x e n a, C. M. V i 1 1 a 1 o n, T i P S, 1 1， 95 (1 990) 、 N. Ma t s uk i, e t a 1. ， J p n . J. Ph a rma c o l. Su pp l. ， 5 8， 3 1 3 ( 1 992 ) 等〕 。 また、 特開昭 63— 1 07968号公報には、 2 - 〔2— （4—置換フヱニル一 1ーピペラジニル） エトキシ〕 一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノキサリ ン誘導体が開示され、 血小板凝集抑制作用、 血管拡張作用、 過酸化脂質生成抑制作用を有することが記載されているが、 セロ トニン神経系に関連する有用性については記載はない。  Compounds with affinity for serotonin 1 A receptor are useful as anti-disease, anti-sickness, anti-emetic, anti-vertigo, anti-depressant, anxiolytic, anorexia, etc. Many reports have already been made on these compounds [Japanese Journal of Clinical Studies, Vol. 47, 1989 extra number, pp. 1241-1248, JP Feighnev, WF Boy er, P syc ho pat ho logy, 22, 21 (1 989), PR S axena, CM V i 1 1 a 1 on, Ti PS, 11, 95 (1 990), N. Mats uk i, eta 1., Jpn. J. Pharmacol. Suppl., 58, 313 (1992), etc.]. JP-A-63-107968 discloses a 2- [2- (4-substituted phenyl-1-piperazinyl) ethoxy] -1,5,6,7,8-tetrahydrido quinoxaline derivative, It has been described that it has an inhibitory action on aggregation, a vasodilatory action, and an inhibitory action on lipid peroxide production, but there is no description on its usefulness related to the serotonin nervous system.
発明の開示 Disclosure of the invention
より優れたセロトニン神経系に関連する薬理作用を有する化合物を広く検 索、 見出し、 これを提供することが望まれていた。 本発明者らは、 かかる課題を解決することを目的とし、 種々の化合物を合 成し、 それらの薬理作用について検討していたところ、 下記式 （ 1 ) で表さ れる 2—アルコキシ一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノキサリン誘導体 は文献未記載であり、 優れたセロトニン 1 Αレセプ夕一親和性および優れた 薬理作用を有することを見出し、 本発明を完成した。 There has been a desire to search, find, and provide compounds that have better pharmacological effects related to the serotonin nervous system. The present inventors have synthesized various compounds and studied their pharmacological actions for the purpose of solving such problems. As a result, 2-alkoxy-1,5 represented by the following formula (1) was obtained. The 6,7,8-tetrahide quinoxaline derivative has not been described in the literature, and has been found to have excellent affinity for serotonin 1-recept and excellent pharmacological action, thus completing the present invention.
従って、 本発明の第 1の目的は次の一般式 （1 )  Accordingly, the first object of the present invention is to provide the following general formula (1)
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
( 1 )  (1)
(式中、 R , および R 2 は同一かまたは異なり、 各々水素原子、 ハロゲン原 子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはトリフルォロメチル基を、 n は 2〜 5の整数を示す） で表される化合物またはその無毒性塩を提供するも のである。 (Where R and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a trifluoromethyl group, and n represents an integer of 2 to 5). Or a non-toxic salt thereof.
本発明の第 2の目的は、 不活性溶媒中、 一般式 （2 )
Figure imgf000004_0002
A second object of the present invention is to provide a compound of the general formula (2)
Figure imgf000004_0002
(式中、 Xはアルキル化のための反応性脱離基を示し、 nは前記と同じ意味 を示す） で表される化合物と一般式 （3 ) (Wherein X represents a reactive leaving group for alkylation, and n represents the same meaning as described above) and a compound represented by the general formula (3)
Figure imgf000004_0003
(式中、 R , および R 2 は前記と同じ意味を示す） で表される化合物を反応 させることを特徴とする前記一般式 （ 1 ) で表される化合物またはその無毒 性塩の製造法を提供するものである。
Figure imgf000004_0003
Wherein R 1 and R 2 have the same meanings as described above, and reacting the compound represented by the general formula (1) or a nontoxic salt thereof. To provide.
また、 本発明の第 3の目的は、 前記一般式 （ 1 ) で表される化合物または その無毒性塩を有効成分とするセロトニン神経系関連疾患治療剤を提供する ものである。  A third object of the present invention is to provide a therapeutic agent for serotonin nervous system-related diseases, comprising a compound represented by the general formula (1) or a non-toxic salt thereof as an active ingredient.
本発明化合物 （1 ) は、 例えば不活性溶媒中、 一般式 （2 ) で表される化 合物と一般式 （3 ) で表される化合物を反応させることにより製造される。 上記一般式 （2 ) における基 Xはアルキル化のための反応性脱離基を示す 力 脱離基とは、 上記化合物 （3 ) との反応性を高め、 脱離しうる基を意味 し、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 沃素原子のハロゲン原子や、 メタンスルホニルォキシ基、 ベンゼンスルホニルォキシ基、 p—トルエンス ルホニルォキシ基等のアルキルまたはァリ一ルスルホニルォキシ基等が例示 される。  The compound (1) of the present invention is produced, for example, by reacting a compound represented by the general formula (2) with a compound represented by the general formula (3) in an inert solvent. The group X in the general formula (2) represents a reactive leaving group for alkylation. The term "leaving group" means a group capable of increasing the reactivity with the compound (3) and leaving. Examples thereof include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and an alkyl or arylsulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, and a p-toluenesulfonyloxy group. .
上記化合物 （2 ) は、 文献未記載の新規化合物であって、 例えば、 式 （4 The compound (2) is a novel compound that has not been described in the literature.
)
Figure imgf000005_0001
)
Figure imgf000005_0001
で表される化合物をメタノールなどのアルコール溶媒中、 ナトリウムメ トキ サイ ド等のアルカリ金属アルコキサイ ドと反応せしめ、 次いで、 アルコール を減圧留去するか、 又はテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、 水素化ナト リウム、 水素化力リウム等の水素化アル力リ金属物と反応させることにより、 一般式 （ 5 )
Figure imgf000006_0001
Is reacted with an alkali metal alkoxide such as sodium methoxide in an alcoholic solvent such as methanol, and then the alcohol is distilled off under reduced pressure or sodium hydride in an organic solvent such as tetrahydrofuran. By reacting with a metal hydride such as lithium hydride, the general formula (5)
Figure imgf000006_0001
(式中、 Μはナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属原子を示す） で表され る化合物を得、 該化合物 （5) に一般式 （6) (Wherein Μ represents an alkali metal atom such as sodium and potassium), and the compound (5) is represented by the general formula (6)
Υ - (CH2 ) n -！ -COORs (6) Υ-(CH 2 ) n-! -COORs (6)
(式中、 Yはハロゲン原子を、 R3 は低級アルキル基を示し、 nは前記と同 じ意 4 (Wherein, Y represents a halogen atom, R 3 represents a lower alkyl group, and n is the same as defined above.)
味を示す） で表される化合物を不活性溶媒中にて反応せしめて一般式 （7)
Figure imgf000006_0002
The compound represented by the general formula (7) is reacted in an inert solvent.
Figure imgf000006_0002
(式中、 R3 および nは前記と同じ意味を示す） で表される化合物を得、 該 化合物 （7) を不活性溶媒中還元剤で還元して一般式 （8)
Figure imgf000006_0003
Wherein R 3 and n have the same meanings as described above, and the compound (7) is reduced with a reducing agent in an inert solvent to obtain a compound of the general formula (8)
Figure imgf000006_0003
(式中、 nは前記と同じ意味を示す） で表される化合物を得、 該化合物 （8 ) の水酸基を不活性溶媒中チォニルクロライ ド等のハロゲン化剤又はメタン スルホニルクロライ ド等のスルホニル化剤と反応せしめて、 脱離基 Xに変換 することにより得られる。 (Wherein n has the same meaning as described above), and the hydroxyl group of the compound (8) is converted to a halogenating agent such as thionyl chloride or a sulfonylation such as methanesulfonyl chloride in an inert solvent. It is obtained by reacting with an agent and converting to a leaving group X.
また、 前記化合物 （2) は前記化合物 （4) を一般式 （9)  The compound (2) is obtained by converting the compound (4) into a compound represented by the general formula (9)
Y - (CH2 ) n 一 Z (9) Y-(CH 2 ) n one Z (9)
(式中、 Zはハロゲン原子を示し、 Yおよび nは前記と同じ意味を示す） で 表される化合物と不活性溶媒中にて反応せしめることにより得ることもでき る o (Wherein, Z represents a halogen atom, and Y and n have the same meaning as described above) It can also be obtained by reacting the compound represented with the compound in an inert solvent.o
前記の化合物 （7 ) および化合物 （8 ) は文献未記載の新規化合物である。 上記の反応において使用される化合物 （4 ) は公知の化合物であって、 特 開昭 6 3 - 1 0 7 9 6 8号公報に記載されている方法に準じて合成できる。 また化合物 （6 ) および化合物 （9 ) は公知の化合物であって、 試薬カタ ログに掲載されている。  The compound (7) and the compound (8) are novel compounds not described in any literature. The compound (4) used in the above reaction is a known compound, and can be synthesized according to the method described in JP-B-63-107968. Compound (6) and compound (9) are known compounds and are listed in the reagent catalog.
化合物 （4 ) から化合物 （5 ) を得る反応に用いられるアルカリ金属試薬 としては、 リチウムメ トキサイ ド、 ナトリウムメ トキサイ ド、 カリウムメ ト キサイ ド、 ナトリウムェトキサイ ド、 カリウムェトキサイ ド、 カリウム一 t ーブトキサイ ド、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の アル力リ金属アルコキサイ ドまたは水素化アル力リ金属物等が挙げられる。 該アルカリ金属試薬の使用割合は化合物 （4 ) と基本的に当量でよいが、 通常はやや過剰に使用される。  Examples of the alkali metal reagent used in the reaction for obtaining the compound (5) from the compound (4) include lithium methoxide, sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, and potassium methoxide. Metal alkoxides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, and the like; Although the use ratio of the alkali metal reagent may be basically equivalent to that of the compound (4), it is usually used in a slightly excessive amount.
化合物 （4 ) から化合物 （5 ) を得る反応に用いられる反応溶媒としては メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノール、 t—ブタノ一ルなど のアルコールが挙げられる。  Examples of the reaction solvent used in the reaction for obtaining the compound (5) from the compound (4) include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, and t-butanol.
上記の反応は、 — 1 0 °Cから室温下で行えばよい。 通常は— 5 ° 〜0 ° で 行われる。 反応時間は 1 0分間〜 1時間で反応が終了する。 溶媒量は適宜の 量を選択すればよいが、 化合物 （4 ) の 5〜 1 0 0倍の容量が例示される。 次に、 得られた化合物 （5 ) に化合物 （6 ) を反応させるのであるが、 こ の反応で使用される化合物 （6 ) の例としては、 ブロモ酢酸メチルまたはェ チルエステル、 クロ口酢酸メチルまたはェチルエステル、 3—ブロモプロピ オン酸メチルまたはェチルエステル、 3—クロ口プロピオン酸メチルまたは ェチルエステル、 4一ブロモ酪酸メチルまたはェチルエステル、 4—クロ口 酪酸メチルまたはェチルエステル、 5—プロモ吉草酸メチルまたはェチルェ ステル、 5—クロ口吉草酸メチルまたはェチルエステル等が挙げられる。 上記反応に用いられる不活性溶媒としては、 反応に悪影響を与えない溶媒 であれば特に限定されないが、 好ましい溶媒としては、 例えばベンゼン、 ト ルェン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 アセトン、 t 一ブチルアルコール等が挙げられる。 不活性溶媒の使用量は適宜の量を選択 すればよいが、 化合物 （6 ) の 1 0〜2 0 0倍の容量が例示される。 化合物 ( 6 ) の使用割合は化合物 （5 ) と基本的には当量でよいが、 通常はやや過 剰に使用される。 The above reaction may be carried out at a temperature of −10 ° C. to room temperature. Usually performed at a temperature between 5 ° and 0 °. The reaction is completed in 10 minutes to 1 hour. The amount of the solvent may be appropriately selected, and the volume is, for example, 5 to 100 times that of the compound (4). Next, the compound (6) is reacted with the obtained compound (5). Examples of the compound (6) used in this reaction include methyl bromoacetate or ethyl ester, methyl methyl acetate or methyl acetate. Methyl ester, methyl 3-bromopropionate or ethyl ester, methyl 3-methyl propionate or ethyl ester, methyl 4-bromobutyrate or ethyl ester, methyl 4-methyl butyrate or ethyl ester, 5-methyl methyl valerate or ethyl ester, 5- And methyl valerate methyl or ethyl ester. The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Preferred solvents include, for example, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, acetonitrile, acetone, t Butyl alcohol and the like can be mentioned. The amount of the inert solvent to be used may be appropriately selected, and an example of the amount is 10 to 200 times the volume of the compound (6). The use ratio of the compound (6) may be basically equivalent to that of the compound (5), but is usually used in a slightly excessive amount.
上記反応は、 室温から加熱条件下にて行えばよく、 例えば 5 0〜1 2 0 °C で行われる。 反応時間は化合物 （5 ) と化合物 （6 ) の組合せや、 反応温度 等により適宜選択し、 充分反応が進行したことを確認して終了すればよいが、 通常、 1時間〜 1日で反応が終了する。  The above reaction may be performed under heating conditions from room temperature, for example, at 50 to 120 ° C. The reaction time may be appropriately selected depending on the combination of the compound (5) and the compound (6), the reaction temperature and the like, and the reaction may be terminated after confirming that the reaction has sufficiently proceeded. Usually, the reaction is performed in 1 hour to 1 day. finish.
次に、 得られた化合物 （7 ) を還元剤で還元して化合物 （8 ) を得るので ある力《、 この還元反応において使用される還元剤としては、 リチウムアルミ ニゥムハイ ドライ ド等の水素化アルカリ金属物が挙げられる。  Next, the obtained compound (7) is reduced with a reducing agent to obtain a compound (8). The reducing agent used in this reduction reaction is an alkali hydride such as lithium aluminum hydride. A metal object is mentioned.
還元剤の使用割合は化合物 （7 ) と基本的には当量でよいが、 通常は 1〜 5当量、 特に好ましくは 1〜2当量用いるとよい。  The ratio of the reducing agent to be used may be basically equivalent to that of the compound (7), but it is usually 1 to 5 equivalents, particularly preferably 1 to 2 equivalents.
上記還元反応に用いられる不活性溶媒としては、 反応に悪影響を与えない 溶媒であれば、 特に限定されないが、 好ましい溶媒としては、 例えばテトラ ヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン等が挙げられる。 溶媒量は適宜の量を選 択すればよいが、 化合物 （7 ) の 1 0〜2 0 0倍の容量が例示される。  The inert solvent used in the above reduction reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Preferred examples of the solvent include tetrahydrofuran and 1,4-dioxane. The amount of the solvent may be appropriately selected, and an example of the solvent is 10 to 200 times the volume of the compound (7).
上記の反応は、 一 2 0 °Cから室温条件下にて行えばよく、 例えば一 1 0 °C 〜 1 0 °Cで行われる。 反応時間は反応温度などにより影響されるが、 反応が 充分進行したことを確認して終了すればよい。 通常は 1時間〜 1日で反応が 終了する。 次に、 得られた化合物 （8 ) を化合物 （2 ) に変換するには、 従 来公知の方法を用いればよい。 例えば、 水酸基をハロゲン原子に変換するに は、 チォニルクロライ ド、 五塩化リン等のハロゲン化剤でハロゲン化すれば よい。 また、 水酸基をメタンスルホニルォキシ基、 ベンゼンスルホニルォキシ基、 p一 トルエンスルホニルォキシ基等のアルキルまたはァリ一ルスルホニルォ キシ基に変換するには、 それぞれに対応するアルキルスルホニルクロライ ド またはァリールスルホニルクロライ ド、 例えばメタンスルホニルクロライ ド、 p― トルエンスルホニルクロライ ド等を使用すればよい。 The above reaction may be carried out at a temperature of from 120 ° C. to room temperature, for example, from 110 ° C. to 10 ° C. The reaction time is affected by the reaction temperature and the like, but may be terminated after confirming that the reaction has sufficiently proceeded. Usually, the reaction is completed within 1 hour to 1 day. Next, in order to convert the obtained compound (8) to the compound (2), a conventionally known method may be used. For example, a hydroxyl group can be converted to a halogen atom by halogenation with a halogenating agent such as thionyl chloride or phosphorus pentachloride. To convert a hydroxyl group into an alkyl or arylsulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group, the corresponding alkylsulfonyl chloride or a Reel sulfonyl chloride, for example, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like may be used.
上記の変換反応は、 不活性溶媒、 例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム等の 溶媒中で行えばよく、 ハロゲン化剤は、 化合物 （8 ) の 1 1 . 2当量程度 を使用すればよい。 この変換反応は、 室温またはそれより低い温度、 例えば 氷冷下の条件で、 通常 1時間〜 1 日行えばよい、 溶媒量は適宜の量を選択す ればよいが、 好ましくは化合物 （8 ) の 5 1 0 0倍の容量が例示される。 . 前記において、 前記化合物 （2 ) を得る別法として、 前記化合物 （4 ) と' 前記化合物 （9 ) を反応させる方法を挙げた。 この反応に使用される化合物 ( 9 ) の例としては、 1 2—ジブロモェタン、 1 2—ジクロロェタン、 1—ブロモ一 2—クロロェタン、 1 3—ジブロモプロパン、 1 , 3—ジク ロロプロ ン、 1 —ブロモ一 3 —クロ口プロ 0ン、 1 , 4—ジブロモブタン、 1 4—ジクロロブタン、 1 —ブロモ一 4 —クロロブタン、 1 5 —ジブ口 モペンタン、 1 5—ジクロロペンタン、 1—ブロモー 5 _クロ口ペンタン 等のジハロゲン化アル力ンが挙げられる。 The above conversion reaction may be carried out in an inert solvent, for example, a solvent such as methylene chloride or chloroform, and the halogenating agent may be about 11.2 equivalents of the compound (8). This conversion reaction may be carried out at room temperature or lower temperature, for example, under ice-cooling, usually for 1 hour to 1 day. The amount of the solvent may be appropriately selected, but preferably the compound (8) 5100 times the capacity of the above is exemplified. In the above, as another method of obtaining the compound (2), a method of reacting the compound (4) with the compound (9) has been described. Examples of the compound (9) used in this reaction include 12-dibromoethane, 12-dichloroethane, 1-bromo-12-chloroethane, 13-dibromopropane, 1,3-dichloropropane, and 1-bromo one 3 - black port Pro 0 emissions, 1, 4-dibromobutane, 1 4-dichloro-butane, 1 - bromo one 4 - chlorobutane, 1 5 - jib port Mopentan, 1 5-dichloro-pentane, 1-bromo-5 _ black port Dihalogenated alkynes such as pentane.
化合物 （4 ) と化合物 （9 ) との反応に用いられる不活性溶媒としては、 反応に悪影響を与えない溶媒であればよく、 特に限定されないが、 好ましい 溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムァ ミ ド、 ァセトニトリル、 アセトン等が挙げられる。 不活性溶媒量は適宜の量 を選択すればよいが、 化合物 （4 ) の 1 0 2 0 0倍の容量が例示される。 また、 上記反応においては、 脱酸剤を存在させることが好ましい。 この脱 酸剤としては、 無機または有機の塩基が挙げられ、 例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 重炭酸ナトリウム、 水素化ナトリウム等のアル力リ金属の 炭酸塩、 重炭酸塩もしくは水素化物、 またはトリェチルァミ ン、 ピリジン、 1， 8—ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデカー 7—ェン （DBU) 等の 第 3級アミ ン等が挙げられる。 The inert solvent used in the reaction between compound (4) and compound (9) may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and is not particularly limited. Preferred examples of the solvent include benzene, toluene, and xylene Dimethylformamide, acetonitrile, acetone and the like. The amount of the inert solvent may be appropriately selected, and an example of the amount is 100,000 times the volume of the compound (4). In the above reaction, it is preferable to use a deoxidizing agent. Examples of the deoxidizing agent include inorganic or organic bases, such as carbonates, bicarbonates or hydrides of alkali metal such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, and sodium hydride, or triethylamido. Pyridine, Tertiary amines such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendecar 7-ene (DBU).
さらに、 上記反応においては、 ヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウムのよう な反応促進剤を添加してもよい。  Further, in the above reaction, a reaction accelerator such as sodium iodide or potassium iodide may be added.
化合物 （4) と化合物 （9) の使用割合は基本的には当量で反応せしめれ ばよいが、 通常は化合物 （9) を 1〜5当量、 特に好ましくは 1. 2〜2. 0当量用いられる。 また、 脱酸剤は、 通常化合物 （9) と当量を用いること が好ましい。  The compound (4) and the compound (9) may be used in the equivalent ratio basically, but usually 1 to 5 equivalents, particularly preferably 1.2 to 2.0 equivalents of the compound (9) are used. Can be Further, it is generally preferable to use an equivalent of the deoxidizing agent with the compound (9).
上記反応は、 室温でも進行し得るが、 通常は加熱条件下、 例えば、 溶媒還 流条件下にて行うことが好ましい。 反応時間は、 化合物 （4) と化合物.（9 ) の組合せや反応温度等により影響されるが、 反応が充分に進行したことを 確認して終了すればよい。 通常は 1時間〜数日で反応は完了する。  The above reaction can proceed at room temperature, but is usually preferably performed under heating conditions, for example, under solvent reflux conditions. The reaction time is affected by the combination of the compound (4) and the compound (9), the reaction temperature and the like, but may be terminated after confirming that the reaction has sufficiently proceeded. The reaction is usually completed in one hour to several days.
このようにして得られた化合物 （2) に化合物 （3) を反応させて本発明 の目的化合物 （ 1 ) を得るのであるが、 この反応で使用される化合物 （3) としては、 一般式 （3) における R, および R2 基が同一かまたは異なり、 各々水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはト リフルォロメチル基として定義される化合物である。 上記で定義されるハロ ゲン原子はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 沃素原子を意味する。 低級ァ ルキル基は分鎖を有してもよい炭素数 1〜4個のアルキル基を意味し、 例え ば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル基等が挙げられる。 低級アルコキシ基は分鎖を有していてもよい炭素数 1〜4個のアルコキシ基 を意味し、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブ トキシ基等が挙げられる。 The compound (2) thus obtained is reacted with the compound (3) to obtain the target compound (1) of the present invention. The compound (3) used in this reaction is represented by the general formula (1) And R 2 and R 2 in 3) are the same or different and are each defined as a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a trifluoromethyl group. The halogen atom defined above means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. The lower alkyl group means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a branched chain, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl group and the like. The lower alkoxy group means an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may have a branched chain, and includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxy groups.
上記の化合物 （3) は公知物質であり、 その多くは市販されており、 試薬 カタログなどより入手可能である。 また、 公知の方法により合成することが できる。 化合物 （2) と化合物 （3) との反応に用いられる不活性溶媒とし ては、 反応に悪影響を与えない溶媒であればよく、 特に限定されないが、 好 ましい溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホル ムアミ ド、 ァセトニトリル、 アセトン等が挙げられる。 溶媒量は、 適宜の量 を選択すればよいが、 化合物 （2) の 1 0〜2 0 0倍の容量が例示される。 上記反応においては、 脱酸剤を存在させることが好ましい。 この脱酸剤と しては無機または有機の塩基が挙げられ、 例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナト リウム、 重炭酸ナトリウム、 水素化ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、 重炭酸塩もしくは水素化物、 またはトリェチルァミ ン、 ピリジン、 1， 8— ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデ力一 7—ェン （DBU) 等の第 3級ァ ミ ン等が例示される。 上記反応においては、 化合物 （2) と化合物 （3) は基本的には当量反応せしめればよいが、 通常は化合物 （3) を 1〜5.当量、 特に好ましくは 1. 2〜2. 0当量用いられる。 また、 脱酸剤は、 通常化合 物 （3) と当量を用いることが好ましい。 The above compound (3) is a known substance, and many of them are commercially available and can be obtained from reagent catalogs and the like. Further, it can be synthesized by a known method. The inert solvent used in the reaction between compound (2) and compound (3) may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and is not particularly limited. Preferred solvents include, for example, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, acetonitrile, acetone and the like. The amount of the solvent may be appropriately selected, and an example of the solvent amount is 10 to 200 times the volume of the compound (2). In the above reaction, it is preferable to use a deoxidizing agent. Examples of the deoxidizing agent include inorganic or organic bases, for example, carbonates, bicarbonates or hydrides of alkali metals such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydride, and triethylamid. Pyridine, tertiary amines such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendant 7-ene (DBU). In the above reaction, the compound (2) and the compound (3) may basically be reacted in an equivalent amount, but usually the compound (3) is used in an amount of 1 to 5. equivalents, particularly preferably 1.2 to 2.0. Used in equivalent. The deoxidizing agent is preferably used in an equivalent amount to the normal compound (3).
上記反応は、 室温でも進行し得るが、 通常は加熱条件下、 例えば、 溶媒還 流条件下にて行うことが好ましい。 反応時間は、 化合物の組合せや反応温度 等により適宜選択し、 反応が充分に進行したことを薄層クロマトグラフィー、 高速液体クロマトグラフィ一等により確認して適宜終了すればよい。 通常は 1時間〜数日で反応は完了する。  The above reaction can proceed at room temperature, but is usually preferably performed under heating conditions, for example, under solvent reflux conditions. The reaction time may be appropriately selected depending on the combination of the compounds, the reaction temperature, and the like, and may be appropriately terminated by confirming that the reaction has sufficiently proceeded by thin layer chromatography, high performance liquid chromatography, or the like. The reaction is usually completed in one hour to several days.
化合物 （2) と化合物 （3) との反応液から目的の化合物 （ 1 ) を採取す るには、 反応液中の不溶物を濾去し、 濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルなど のカラムクロマトグラフィ一により分離精製することにより行われる。  To collect the desired compound (1) from the reaction mixture of the compound (2) and the compound (3), the insolubles in the reaction mixture are removed by filtration, the filtrate is concentrated, and the residue is subjected to column chromatography using silica gel or the like. It is carried out by first separating and purifying.
本発明の目的化合物 （1 ) の製造に使用される化合物 （2) およびその前 駆化合物は、 各々各反応物中から精製してもしなくてもよいが、 精製する場 合には、 例えば、 シリカゲルなどの担体を用いるカラムクロマトグラフィー などの公知の精製法により精製することが好ましい。  The compound (2) and the precursor compound used in the production of the target compound (1) of the present invention may or may not be purified from each reaction product, but in the case of purification, for example, It is preferable to purify by a known purification method such as column chromatography using a carrier such as silica gel.
本発明の目的化合物 （1 ) の具体例としては、 例えば、 次の第 1表に示す 化合物を挙げることができる。  Specific examples of the target compound (1) of the present invention include the compounds shown in Table 1 below.
第 1表
Figure imgf000012_0001
Table 1
Figure imgf000012_0001
本発明化合物 （ 1 ) は、 必要に応じて、 その医薬上許容される無毒性塩と することができる。 このような塩の例としては、 塩酸、 硫酸、 リ ン酸などの 無機酸との塩、 酢酸、 プロピオン酸、 酒石酸、 クェン酸、 グリコール酸、 グ ルコン酸、 コハク酸、 リ ンゴ酸、 グルタ ミ ン酸、 ァスパラギン酸、 メタンス ルホン酸などの有機酸との塩などが挙げられる。  The compound (1) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable non-toxic salt thereof, if necessary. Examples of such salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, tartaric acid, citric acid, glycolic acid, gluconic acid, succinic acid, lingic acid, glutamic acid. And salts with organic acids such as acetic acid, aspartic acid and methanesulfonic acid.
これらの塩を本発明化合物 （ 1 ) から得るには、 公知の遊離塩基から塩を 得る方法によって製造することができる。 例えば、 本発明化合物 （ 1 ) に 1 当量以上の塩酸 Zメタノール溶液を加え、 塩酸塩を析出させ、 これを回収す ればよい。 塩が析出し難い場合には、 これにジェチルェ一テルなどの有機溶 媒を加えてもよい。 かく して得られた本発明化合物 （ 1 ) およびその無毒 性塩は、 後記の通り、 セロ トニン 1 Aリセプターに高い親和性を有し、 さら に動物実験によって抗動揺病作用等のセロ トニン神経系が関与する疾患に作 用することが確認されたので、 セロ' トニン神経系関連疾患治療剤となしうる ものであるが、 このような治療剤を調製するには、 本発明化合物 （ 1 ) また はその無毒性塩と薬学的に許容される医薬担体とを組合せ、 公知方法により 製剤化すればよい。 In order to obtain these salts from the compound (1) of the present invention, they can be produced by a known method for obtaining a salt from a free base. For example, one equivalent or more of a methanol solution of hydrochloric acid Z may be added to the compound of the present invention (1) to precipitate a hydrochloride, which may be recovered. If the salt is difficult to precipitate, an organic solvent such as gethyruether may be added thereto. The thus-obtained compound (1) of the present invention and the nontoxic salt thereof have a high affinity for the serotonin 1A receptor as described later, and have a serotonin nervous action such as an anti-motion sickness effect by animal experiments. Works for diseases involving It has been confirmed that it can be used as a therapeutic agent for serotonin nervous system-related diseases. To prepare such a therapeutic agent, the compound of the present invention (1) or a non-toxic salt thereof is used. What is necessary is just to combine with a pharmaceutically acceptable pharmaceutical carrier and formulate it by a well-known method.
本発明のセロ トニン神経系関連疾患治療剤は、 通常経口投与もしくは点滴 を含む注射等の非経口投与すればよく、 その投与量は、 投与経路、 被投与者 の年齢、 体重、 症状等によって異なるが、 一般には成人 1 日当り、 化合物 （ 1 ) として 0 . 1 m g 2 0 O m g Z k g程度である。  The therapeutic agent for serotonergic nervous system-related diseases of the present invention may be administered orally or parenterally, such as by injection including intravenous drip. However, it is generally about 0.1 mg 20 mg Og Z kg as compound (1) per adult day.
上記製剤化のための剤型としては、 注射剤、 錠剤、 丸薬、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤などが挙げられるが、 その製造のためには、 これらの製剤に応じ た薬学的に許容される各種医薬担体等を用いることができる。 例えば、 錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤などの経口用製剤の調製に当たっては、 澱粉、 乳糖、 白 糖、 マンニット、 カルボキシメチルセルロース、 コーンスターチ、 無機塩類 などの賦形剤、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 結晶セルロース、 ェチルセルロース、 ポリ ビニルピロリ ドン、 マクロゴールなどの結合剤、 澱粉、 ヒ ドロキシプロピル スターチ、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナト リウム、 ヒ ドロキプロピルセルロースなどの崩壊剤、 ラウリル硫酸ナトリウ ム、 大豆レシチン、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリソルベート 8 0などの界面 活性剤、 タルク、 ロウ、 水素添加食物油、 ショ糖脂肪酸エステル、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、 流動性促進剤、 矯味剤等を用いることができる。  Dosage forms for the above formulation include injections, tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and for the production thereof, are pharmaceutically acceptable according to these formulations Various pharmaceutical carriers and the like can be used. For example, in preparing oral preparations such as tablets, granules, capsules, etc., excipients such as starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, inorganic salts, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydrid Binders such as roxypropylcellulose, crystalline cellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, starch, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, disintegrators such as hydroxypropylcellulose, sodium lauryl sulfate Surfactants such as soy lecithin, sucrose fatty acid ester, polysorbate 80, talc, wax, hydrogenated food oil, sucrose fatty acid ester, magne stearate Um, lubricants such as calcium stearate, fluidity promoters, can be used corrigents.
また、 本発明の薬剤は、 ェマルジヨン剤、 シロップ剤、 エリキシル剤とし ても使用することができる。  The drug of the present invention can also be used as an emulsion, syrup or elixir.
非経口剤を調製するには、 希釈剤として一般に注射用蒸留水、 生理食塩水、 ブドウ糖水溶液、 注射用植物油、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリ コールなどを用いることができる。 さらに必要に応じ、 殺菌剤、 防腐剤、 安 定剤、 等張化剤、 無痛化剤などを加えてもよい。 In order to prepare a parenteral preparation, distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, propylene glycol, polyethylene glycol and the like can be generally used as a diluent. If necessary, disinfectant, preservative, safe Thickening agents, tonicity agents, soothing agents and the like may be added.
発明の効果  The invention's effect
次に、 本発明化合物 （ 1 ) およびその無毒性塩について、 その薬理作用を 検討した結果を示す。  Next, the results of examining the pharmacological effects of the compound (1) of the present invention and its nontoxic salts will be described.
試験する本発明化合物 （1 ) は実施例記載の化合物番号で表示し、 その塩 酸塩の形で使用した。  The compound (1) of the present invention to be tested is indicated by the compound number described in the Examples and used in the form of its hydrochloride.
1. セロ トニン 1 A (5 HT 1 A) レセプタ一に対する親和性  1. Affinity for serotonin 1 A (5 HT 1 A) receptor
( 1 ) 実験方法  (1) Experimental method
(A) ラット海馬膜画分の調製  (A) Preparation of rat hippocampal membrane fraction
S D系雄性ラット （7週令、 チヤ一ルス · リバ一） を断頭後、 すばやく脳を 取り出し、 これに氷冷下 5 0 mMトリス ·塩酸緩衝液 （p H 7. 4 ) を加え て懸濁し、 ホモジネートした。 このホモジネートを遠心分離 （4 8 0 0 0 g、After decapitation of a male SD rat (7-week-old, charles liver), the brain was quickly removed, and suspended in ice-cold 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4). And homogenized. Centrifuge this homogenate (480 000 g,
1 5分） し、 その沈渣を上記緩衝液で再懸濁した。 内在性のセロニトンを分 解するために、 懸濁液を 3 0°Cで 2 0分間保温した後、 遠心分離 （ 4 8 0 0After 15 minutes), the precipitate was resuspended in the above buffer. Incubate the suspension at 30 ° C for 20 minutes to degrade endogenous seroniton, then centrifuge (4800)
0 g、 1 5分） し、 その沈渣を海馬膜画分とした。 0 g for 15 minutes), and the sediment was used as a hippocampal membrane fraction.
(B) 3H— 8—ヒ ドロキン一ジプロピルァミノテトラリン （ 3H— 8— 0(B) 3 H—8—Hydroquinone-dipropylaminotetralin ( 3 H—8—0
H— DP AT) 結合能の測定方法 H—DP AT)
上記で調製したラット海馬膜画分 （約 1 0 0〜2 0 0 g蛋白量） と 3H - 8 -OH-D P AT (ニューイングランド 'ニュークレア社。 NEN) ( 最終濃度 0. 5 n M) およびパージリン （ p a r g y 1 i n e、 シグマ社製 ) (最終濃度 1 0 を 3 0°Cで 3 0分間反応させた後、 反応液をヮッ ト マン GFZCフィルターで吸引濾過することにより反応を停止させ、 フィル タ一にて吸着した放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定し、 得 られた測定値を総結合量 （TB) とした。 上記組成にセロトニン （最終濃度 1 0 fiM を加えて同様に反応させたものの測定値を非特異的結合量 （NB ) とした。 セロトニンの代わりに適宜の濃度の各化合物の検体を加えて反応 させ、 測定値 （DTB) を得た。 (C) K i値計算法 Rat hippocampal membrane fraction prepared above (approximately 1 0 0~2 0 0 g protein content) and 3 H - 8 -OH-D P AT (. New England 'New CLEA NEN) (final concentration 0. 5 n M) and pargyline (pargy 1ine, manufactured by Sigma) (final concentration of 10 was allowed to react at 30 ° C for 30 minutes, and the reaction was stopped by suction filtration with a Kettmann GFZC filter to stop the reaction. The radioactivity adsorbed by the filter was measured with a liquid scintillation counter, and the obtained measurement value was used as the total binding amount (TB) Serotonin (final concentration: 10 fiM) was added to the above composition and reacted similarly. The measured value of each compound was defined as the non-specific binding amount (NB) A sample of each compound at an appropriate concentration was added instead of serotonin and reacted to obtain a measured value (DTB). (C) K i value calculation method
ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算式で算出した。  The binding inhibition rate of the sample at a certain concentration was calculated by the following formula.
結合阻害率 （％) = 1 00 - (DTB-NB) ÷ (TB-NB) x 1 00 各検体毎に適宜の濃度 （高濃度から低濃度まで） における結合阻害率を求め、 横軸に濃度の対数値、 縦軸に結合阻害率をプロットし、 非線型最小二乗法に て曲線を引き、 各検体の I C 50値 （50%結合阻害する濃度） を求めた。  Binding inhibition rate (%) = 100-(DTB-NB) ÷ (TB-NB) x 100 Determine the binding inhibition rate at an appropriate concentration (from high concentration to low concentration) for each sample, and plot the concentration on the horizontal axis. The binding inhibition ratio was plotted on the vertical axis and the logarithmic value of, and a curve was drawn by the nonlinear least squares method to determine the IC 50 value (concentration that inhibits 50% binding) of each sample.
K i値は次の計算式で算出した。  The Ki value was calculated by the following formula.
K i = I C 50 ÷ ( 1 + CL) /Kd)  K i = I C 50 ÷ (1 + CL) / Kd)
〔L〕 ；実験に用いた放射性リガンド濃度 （0. 2 nM)  [L]; concentration of radioligand used in the experiment (0.2 nM)
Kd ；放射性リガンドのレセプタ一に対する親和性を表す濃度 （0. 7 1 7 4 nM) Kd: concentration indicating the affinity of the radioligand for the receptor (0.7 174 nM)
I C 50 ； リセプターと放射性リガンドとの結合を 50%阻害する薬物濃度 ( 2 ) 測定結果  I C 50; concentration of drug that inhibits binding between receptor and radioligand by 50% (2) Measurement results
セロ トニン 1 A (5HT 1 A) レセプタ一に対する K i値を測定した結果 は第 2表の通りである。  Table 2 shows the results of measuring the Ki value for the serotonin 1 A (5HT 1 A) receptor.
第 2表 被験化合物 （塩酸塩） 5 HT 1 A K i (nM)  Table 2 Test compound (hydrochloride) 5 HT 1 A K i (nM)
522 1 4 522 1 4
5 1 9 5. 4  5 1 9 5. 4
302 0. 8  302 0.8
5 1 3 1. 2  5 1 3 1.2
4 94 2. 8  4 94 2.8
3 03 4. 3  3 03 4.3
304 4. 5 (第 2表に続く） 304 4.5 (Continued in Table 2)
3 0 5 5 . 1  3 0 5 5. 1
4 9 5 2 1  4 9 5 2 1
2 . 抗動揺病作用 2. Anti-sway activity
( 1 ) 測定方法  (1) Measurement method
実験動物としてスンクスを使用した。 スンクスはトガリネズミ科の小型動 物であり、 動揺病や嘔吐を起こす動物として知られている 〔生体の科学 4 1 ， 5 3 8 ( 1 9 9 0 ) 〕 。 スンタスに単純な加速度刺激を加えると、 人での 乗り物酔いに相当する症状 （動揺病） を呈し最終的に嘔吐を引き起こす。 動 揺病の発生原因としては、 視覚と平衡感覚などの情報間に異常が起きたり、 過去に記憶されていない刺激を感じたときに生じるといわれており、 内耳一 前庭核経路の障害および脳の高次機能が関与していると考えられている。 従 つて、 薬物によりこの嘔吐を抑えることができれば、 抗動揺病剤、 抗宇宙酔 い剤、 制吐剤、 抗めまい剤等として有用である。  Sunks were used as experimental animals. Sunks are small animals of the shrew family, and are known to cause motion sickness and vomiting [Biological Science 41, 538 (1990)]. When a simple acceleration stimulus is applied to Suntas, it causes symptoms equivalent to motion sickness in humans (motion sickness) and eventually causes vomiting. It is said that the cause of motion sickness is that abnormalities occur between information such as vision and sense of balance, or when a stimulus that is not remembered in the past is felt. It is thought that higher-order functions are involved. Therefore, if this vomiting can be suppressed by a drug, it is useful as an anti-sway agent, an anti-sickness agent, an antiemetic, an anti-vertigo agent and the like.
スンクスに被験化合物を腹腔内投与し、 その 3 0分後に振幅 4 c m ·頻度 1 H zの加速度刺激を与え嘔吐の発現有無を 1 0分間観察した。  The test compound was intraperitoneally administered to Sunks, 30 minutes later, an acceleration stimulus having an amplitude of 4 cm and a frequency of 1 Hz was given, and the occurrence of vomiting was observed for 10 minutes.
( 2 ) 測定結果  (2) Measurement results
スンクス動揺病嘔吐に対する作用を測定した結果は第 3表の通りである。 本発明化合物は化合物番号で示す。  Table 3 shows the results of measuring the effects of Sunks motion sickness on vomiting. The compound of the present invention is indicated by a compound number.
第 3表 被験化合物 投与量 嘔吐するまでの時間 例数 生理食塩水 1分 3 5秒 ± 8秒 4 6  Table 3 Test compound Dose Time to vomiting Number of subjects Physiological saline 1 min 35 sec ± 8 sec 4 6
3 0 3 (塩酸塩） 1 m g / k g 嘔吐せず 4 (第 3表に続く）
Figure imgf000017_0001
3 0 3 (hydrochloride) 1 mg / kg No vomiting 4 (Continued in Table 3)
Figure imgf000017_0001
以上の測定結果によれば、 生理食塩水投与群は 1 0 0 %動揺病を呈し、 剌 激開始後 2分以内に嘔吐を引き起こした。 ところが、 予め本発明化合物 （ 1 ) 塩酸塩を投与すると、 嘔吐の発現は完全に阻止され、 これらの化合物は抗 動揺病剤、 制吐剤、 抗宇宙酔い剤、 抗めまい剤等として有用である。  According to the above measurement results, the saline-administered group exhibited 100% motion sickness and caused vomiting within 2 minutes after the start of stimulation. However, when the compound (1) hydrochloride of the present invention is administered in advance, the onset of vomiting is completely prevented, and these compounds are useful as anti-sway agents, anti-emetic agents, anti-sickness agents, anti-vertigo agents and the like.
尚、 本発明化合物 （1 ) 塩酸塩のいずれの化合物もマウス 3匹に 5 0 m g / k g腹腔内投与で死亡例を認めず、 安全性の高いことが確認された。  In addition, none of the compounds of the compound of the present invention (1) hydrochloride was intraperitoneally administered to 50 mice / 50 mg / kg in three mice, which confirmed that the compound was highly safe.
上記の結果の通り、 本発明の化合物 （1 ) (塩酸塩） は、 セロトニン 1 A レセプターに対し強い親和性を示し、 抗動摇剤、 抗宇宙酔い剤、 制吐剤、 抗 めまい剤、 抗うつ剤、 抗不安剤、 摂食障害改善剤等のセレ トニン神経系関連 疾患治療剤として有用である。  As described above, the compound (1) (hydrochloride) of the present invention exhibits strong affinity for serotonin 1A receptor, and is an anti-inflammatory agent, an anti-sickness agent, an antiemetic, an anti-vertigo agent, an antidepressant. It is useful as a therapeutic agent for serotonin nervous system-related diseases such as drugs, anxiolytics, and eating disorder ameliorating agents.
実施例  Example
次に、 本発明の目的化合物 （1 ) およびその塩酸塩、 その製造の例とその 中間体に関し、 実施例および参考例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。 尚、 各参考例および各実施例で得られた目的化合物の物性、 即ち核磁気共 鳴スぺク トルおよび質量分析の結果は後記の第 4表および第 5表に記載する。 参考例 1  Next, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Reference Examples for the target compound (1) of the present invention, its hydrochloride, examples of its production and intermediates thereof. The physical properties of the target compound obtained in each Reference Example and each Example, that is, the results of nuclear magnetic resonance spectrum and mass spectrometry are described in Tables 4 and 5 below. Reference example 1
2—ハイ ド口キシー 5， 6， 7 , 8—テ トラハイ ド口キノキサリ ン グリ シンアミ ド塩酸塩 1 1 . 0 5 g ( 0 . 1 M) をメタノール 2 0 0 m 1 に溶解し、 これに一 3 0 °C以下に冷却下シクロへキサン一 1， 2—ジオン 1 3 . 4 4 g ( 0 . 1 2 M) のメタノール （ 3 0 m 1 ) 溶液を加えた後、 1 2 . 5 N— N a O H水溶液 2 0 m 1を滴下した。 滴下後、 一 3 0 °C以下で 3 0分 、 更に室温で 3時間攪拌した。 反応液に濃塩酸 2 5 m lを加え、 1 0分間攪 拌した後、 重曹 1 5 gを加えた。 反応混合物を減圧下で溶媒を留去した後、 残渣に水を加え、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をアセトンより再結晶して表題の化 合物を得た。 収量 9. 3 6 2 (収率6 2, 4 %) 2-Hex mouth 5,6,7,8-Tetrahide mouth quinoxaline glycinamide hydrochloride 11.05 g (0.1 M) was dissolved in methanol 200 ml and dissolved in this. A solution of 13.3.4 g (0.12 M) of methanol (30 m 1) in cyclohexane-1,2-dione (12.5 N) was added under cooling to below 30 ° C. — 20 ml of an aqueous NaOH solution was added dropwise. After the dropwise addition, the mixture was stirred at 130 ° C or lower for 30 minutes and further at room temperature for 3 hours. 25 ml of concentrated hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 10 minutes, and then 15 g of sodium bicarbonate was added. After distilling off the solvent of the reaction mixture under reduced pressure, Water was added to the residue, and the mixture was extracted three times with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from acetone to give the title compound. Yield 9.3 6 2 (Yield 62, 4%)
参考例 2 Reference example 2
2 _ ( 3—エトキシカルボニルプロポキシ） 一 5， 6， 7， 8—テトラ ハイ ドロキノキサリン  2 _ (3-ethoxycarbonylpropoxy) -1,5,6,7,8-tetrahydroxyquinoxaline
2—ハイ ドロキシー 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノキサリン 1. 5 g ( 1 0 mM) をメタノール 3 O m lに溶解し、 1規定ナトリウムメ トキサ イ ドのメタノール溶液 1 0 m 1を加え、 減圧にて溶媒を留去し、 ナトリウム 塩とした。 これを N， N—ジメチルホルムアミ ド （DMF) 3 0 m lに溶解 . し、 4一ブロモ酪酸ェチルエステル 1. 9 5 g ( 1 0 mM) を加え、 1 0 0 ' °Cにて一夜加熱攪拌した。 反応後、 減圧にて溶媒を留去し、 残渣に水を加え、 クロ口ホルムにて抽出 （2回） した。 クロ口ホルム層を芒硝にて乾燥し、 溶 媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （和光純薬製、 C - 2 0 0 , 4 0 g、 トルエン：酢酸ェチル = 1 0 : 1 ) を行って表題の化合 物を得た。 収量 1. 5 9 g (収率 6 0. 3 %)  Dissolve 1.5 g (10 mM) of 2-hydroxy 5,6,7,8-tetrahydric quinoxaline in 3 O ml of methanol and add 10 ml of 1N sodium methoxide in methanol. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a sodium salt. This was dissolved in 30 ml of N, N-dimethylformamide (DMF), and 1.95 g (10 mM) of 4-ethyl bromobutyrate was added, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. overnight. did. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform (twice). The port-form layer was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (Wako Pure Chemical Industries, C-200, 40 g, toluene: ethyl acetate = 10: 1). Was performed to obtain the title compound. Yield 1.59 g (Yield 60.3%)
参考例 3 Reference example 3
2— ( 4—ハイ ド口キシブトキシ） 一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口 キノキサリン  2- (4-hydroxixoxy) 1,5,6,7,8-tetrahydrazine quinoxaline
2 _ ( 3—エトキシカルボニルプロポキシ） 一 5， 6， 7， 8—テトラノヽ イ ド口キノキサリン 1. 8 4 g (7. 0 mM) をテトラヒ ドロフラン （TH F) 1 0 m 1 に溶解し、 氷冷した。 これを水素化リチウムアルミニウム 3 1 9 mg (8. 4 mM) の THF 1 5 m l懸濁液に氷冷下少しづつ滴下し、 同 温度で 2時間攪拌した後、 2 N_HC 1を加え pHを酸性にした。 析出した 沈澱物を濾過し、 水洗した。 濾液をクロ口ホルムにて抽出し （2回） 、 有機 層を合わせ芒硝にて乾燥した後、 減圧にて溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （和光純薬製、 C— 2 0 0、 5 0 g、 クロ口ホル ム ： メタノ一ル= 2 0 0 : 1 ) を行って表題の化合物を得た。 収量 1. 5 5 g (収率 1 0 0 %) Dissolve 1.84 g (7.0 mM) of 2_ (3-ethoxycarbonylpropoxy) -1,5,6,7,8-tetranoide quinoxaline in 10 ml of tetrahydrofuran (THF), Ice cooled. This was added dropwise to a suspension of 319 mg (8.4 mM) of lithium aluminum hydride in 5 ml of THF under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. I made it. The deposited precipitate was filtered and washed with water. The filtrate was extracted with a black hole form (twice), the organic layers were combined, dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (C-20 0, 50 g, black mouth holder M: methanol = 200: 1) to give the title compound. Yield 1.55 g (100% yield)
参考例 4 Reference example 4
2— ( 4 _メタンスルホニルォキシブトキシ） 一 5， 6， 7， 8—テト ラハイ ドロキノキサリン  2- (4-Methanesulfonyloxybutoxy) 1,5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline
. 2— （4 _ハイ ドロキシブトキン） 一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ドロキ ノキサリン 1. 5 5 g (6. 9 8 mM) を塩化メチレン 3 0 m 1に溶解し氷 冷した。 これにトリェチルァミン 1. 1 7 m l (8. 4 mM) を加え、 メタ ンスルホニルクロリ ド 0. 5 9 m l (7. 7 mM) を滴下した後、 同温度で 2. 5時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルム 2 0 m lを加え、 有機層を希炭 . 酸ナトリウム水溶液で洗浄した。 水層はさらにクロ口ホルムで抽出し、 有機' 層を合わせ芒硝にて乾燥した後、 減圧にて溶媒を留去し表題の化合物を得た。 収量し 9 2 g (収率 9 1. 7 )  .2- (4_Hydroxybutokin) 1.5,6,7,8-tetrahydroxyquinoxaline (1.55 g, 6.98 mM) was dissolved in 30 ml of methylene chloride and cooled on ice. To this, 1.17 ml (8.4 mM) of triethylamine was added, and 0.59 ml (7.7 mM) of methansulfonyl chloride was added dropwise, followed by stirring at the same temperature for 2.5 hours. To the reaction mixture was added 20 ml of chloroform, and the organic layer was washed with a dilute aqueous sodium carbonate solution. The aqueous layer was further extracted with chloroform, the organic layers were combined, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 9 2 g (Yield 91.7)
参考例 5 Reference example 5
2 - (4一クロロブトキシ） 一 5 6， 7 , 8—テトラハイ ドロキノキ サリン  2-(4-Chlorobutoxy) 1 56, 7, 8-Tetrahydroxy quinoxaline
2—ハイ ド口キシ一 5， 6， 7， 8 テトラハイ ド口キノキサリン 3 0 0 mg (2 mM) を DMF 5 m 1に溶解し、 これに 1， 8—ジァザビシクロ 〔 5. 4. 0〕 ゥンデ力一 7—ェン （DBU) 3 6 0 / 1 (2. 4 mM) 、 1 —ブロモー 4—クロロブタン 2 7 7〃 1 (2. 4 mM) を加え、 6 0°Cにて 2 2時間加熱攪拌した。 反応後、 減圧にて DMFを留去し、 残渣に炭酸カリ ゥム水溶液を加え、 クロ口ホルム抽出した。 クロ口ホルム層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 濾過し、 減圧にて溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （メルク製、 、 A r t 7 7 3 4、 2 0 g、 クロ口ホルム ) にて精製して表題の化合物を得た。 収量 2 6 3 mg (收率 5 4. 7 %) 参考例 6  2,6,7,8 Tetrahydrido quinoxaline 300 mg (2 mM) was dissolved in 5 ml of DMF, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] ndene was dissolved in 5 ml of DMF. Add 7-ene (DBU) 360/1 (2.4 mM) and 1-bromo-4-chlorobutane 277-1 (2.4 mM), and add 22 hours at 60 ° C. The mixture was heated and stirred. After the reaction, DMF was distilled off under reduced pressure, and an aqueous solution of potassium carbonate was added to the residue, followed by extraction with chloroform. The port-form layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (manufactured by Merck Co., Ltd., Art 734, 20 g, ) To give the title compound. Yield 2 63 mg (Yield 54.7%) Reference Example 6
2—エトキシカルボニルメ トキシ一 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ドロキ ノキサリン 2-Ethoxycarbonyl methoxide 5, 6, 7, 8-Tetrahydroxy Noxaline
参考例 2において、 4一ブロモ酪酸ェチルエステルの代わりにブロモ酢酸 ェチルエステル 1. 6 7 g ( 1 0 mM) を用いて同様の反応を行い、 表題の 化合物を得た。 収量 4. 0 4 （収率8 6 %)  In Reference Example 2, the same reaction was carried out using 1.67 g (10 mM) of bromoacetic acid ethyl ester instead of 4-monobromobutyric acid ethyl ester to obtain the title compound. Yield 4.04 (86% yield)
参考例 7 Reference Example 7
2— （ 2—ハイ ドロキシエトキシ） 一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口 キノキサリン  2- (2-hydroxyethoxy) 1,5,6,7,8-tetrahydroxide quinoxaline
参考例 3において、 2— ( 3—エトキシカルボニルプロボキシ） 一 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口キノキサリンの代わりに、 2—エトキンカルボニル メ トキシー 5， 6， 7， 8—テトラハイ ドロキノキサリン 1. 6 5 g (·7 m M) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 0. 9 5 g (収 率 7 0 %)  In Reference Example 3, 2- (3-ethoxycarbonylpropoxy) -1,5,6,7,8-tetrahydrido quinoxaline was replaced by 2-ethoxyquincarbonyl methoxy 5,6,7,8-tetrahydroxyquinoxaline The same reaction was carried out using 1.65 g (· 7 mM) to obtain the title compound. Yield 0.95 g (Yield 70%)
参考例 8 Reference Example 8
2— (3—クロ口プロポキシ） 一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノ キサリン  2- (3-chloropropoxy) 1,5,6,7,8-tetrahide quinoxaline
2—ハイ ドロキシー 5， 6 , 7， 8—テトラハイ ド口キノキサリン 1. 5 g ( 1 0 mM) をァセトニトリル 4 0 m lに溶解し、 これに炭酸力リウム 2. 7 6 g (2 0 mM) 、 1ーブロモー 3—クロ口プロパン 1. 1 9 m l (2 0 mM) を加えて、 2時間加熱還流した。 不溶物を濾去し濾液を得、 減圧にて 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メルク製、 A r t 7 7 3 4. 4 2 g、 クロ口ホルム） にて精製し表題の化合物を得た。 収 量 1. 4 7 g (收率 6 7 %  1.5 g (10 mM) of 2-hydroxy 5,6,7,8-tetrahydrid quinoxaline was dissolved in 40 ml of acetonitrile, and 2.76 g (20 mM) of potassium carbonate was added thereto. 1-bromo-3-chloropropane (1.19 ml, 20 mM) was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The insoluble material was removed by filtration to obtain a filtrate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (Merck, Art 7324.42 g, chloroform) to give the title compound. The compound was obtained. Yield 1.47 g (Yield 67%)
参考例 9 Reference Example 9
2— (5—クロ口ペントキシ） 一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノ キサリン  2- (5-pentoxy) pentoxine 1, 5, 6, 7, 8-tetraquinoline quinoxaline
参考例 8において、 1—ブロモー 3—クロロプロパンの代わりに 1 ーブロ モー 5—クロ口ペンタン 1. 5 8 m l ( 1 2 mM) を用いて同様の反応を行 い、 表題の化合物を得た。 収量 2. 4 6 g (収率 9 7 % In Reference Example 8, the same reaction was carried out using 1.58 ml (12 mM) of 1-bromo-5-chloropentane instead of 1-bromo-3-chloropropane. To give the title compound. Yield 2.46 g (97% yield)
実施例 1 Example 1
2 - 〔4一 { 4 - (2—メ トキシフエ二ル） 一 1―ピペラジニル } ブト キシ〕 一 5， 6, 7， 8—テトラハイ ド口キノキサリン 〔化合物 3 0 2  2- [4- {4- (2-Methoxyethoxy) 1-1-piperazinyl} butoxy] -1,5,6,7,8-Tetrahydrid quinoxaline [Compound 30 2
2— （ 4一メタンスルホニルォキシブトキシ） 一 5， 6， 7， 8—テトラ ハイ ド口キノキサリン 3 0 O mg ( 1 mM) をァセトニトリル 1 0 m 1 に溶 解し、 炭酸力リウム 2 0 8 mg ( 1. 5 mM) 、 1 一 （2—メ トキシフエ二 ル） ピぺラジン 2 3 1 mg .( 1. 2 mM) を加え、 1 5時間加熱還流した。 不溶物を濾過し、 ァセトニトリルで洗浄して濾液を得た後、 減圧にて溶媒を 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メルク製、 A r t 7 7 3 4、 2 0 g、 クロロホルム ： メタノ一ル二 2 0 0 : 1 ) にて精製して 表題の化合物を得た。 収量 3 8 9 mg (収率 9 8. 2 %) 2— (4-Methanesulfonyloxybutoxy) 1,5,6,7,8—Tetrahydride quinoxaline 30 O mg (1 mM) is dissolved in acetonitrile 10 m 1, and potassium carbonate 208 mg (1.5 mM) and 11 (2-methoxyphenyl) piperazine 23 1 mg (1.2 mM) were added, and the mixture was heated under reflux for 15 hours. The insolubles were filtered and washed with acetonitrile to obtain a filtrate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (manufactured by Merck, Alt 774, 20 g, chloroform: methanol 200: 1) to obtain the title compound. Yield 3 89 mg (98.2% yield)
得られた化合物を 8. 9 N塩酸 Zメタノールに溶解し、 これにジェチルェ —テルを加えて結晶化させ、 濾取して塩酸塩を得た。  The obtained compound was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid / methanol, and crystallized by adding diethyl ether thereto, followed by filtration to obtain a hydrochloride.
実施例 2 Example 2
2— [ 4 - { 4 - (2—フルオロフヱニル） 一 1—ピペラジニル } ブト キシ〕 一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノキサリン 〔化合物 3 0 3 )  2 -— [4- {4- (2-Fluorophenyl) 1-1-piperazinyl} butoxy] -1-5,6,7,8-tetrahide quinoxaline [Compound 303]
実施例 1において、 1 一 （2—メ トキシフヱニル） ピぺラジンの代わりに 1一 （2—フルオロフェニル） ピぺラジン塩酸塩 2 6 O mg ( 1. 2 mM) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 2 0 8 mg (収率 5 4. 2 %)  In Example 1, the same reaction was carried out by using 11- (2-fluorophenyl) pidazine hydrochloride 26 O mg (1.2 mM) instead of 11- (2-methoxyphenyl) pidazine. The title compound was obtained. Yield 208 mg (54.2% yield)
実施例 1 と同様にして塩酸塩を得た。  A hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
実施例 3 Example 3
2— 〔4— {4一 （ 3— トリフルォロメチルフエニル） 一 1ーピペラジ 二ル} ブトキシ〕 一 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口キノキサリン 〔ィヒ 合物 3 0 4〕 2- [4- {4- (3-trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl} butoxy] 1,5,6,7,8-tetrahydrazine quinoxaline [Ich Compound 304)
実施例 1において、 1一 （2—メ トキシフヱニル） ピぺラジンの代わりに 1 — ( 3— トリフルォロメチルフエニル） ピペラジン 2 7 6 mg ( l . 2 m M) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 4 0 1 mg (収 率 9 2. 4 %)  In Example 1, a similar reaction was carried out using 1- (3-trifluoromethylphenyl) piperazine (276 mg, 1.2 mM) instead of 1- (2-methoxyphenyl) piperazine. Performed to give the title compound. Yield 401 mg (Yield 92.4%)
実施例 1 と同様にして塩酸塩を得た。  A hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
実施例 4 Example 4
2— 〔4— { 4 - (3—メチルフヱニル） 一 1 —ピペラジニル } ブトキ シ〕 ー 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口キノキサリン 〔化合物 3 0 5〕 実施例 1において、 1— (2—メ トキシフヱニル） ピぺラジンの代わりに 1 — (3—メチルフヱニル） ピぺラジン 2塩酸塩 2 9 9 mg ( 1. 2 mM) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 1 8 8 mg (収率 4 9. 5 %)  2— [4— {4- (3-Methylphenyl) 1-1—piperazinyl} butoxy] -5,6,7,8-tetrahide-opening quinoxaline [Compound 2005] In Example 1, 1— (2— The same reaction was carried out using 1- (3-methylphenyl) pidazine dihydrochloride (299 mg, 1.2 mM) in place of methoxyphenyl) pirazine to obtain the title compound. Yield 188 mg (Yield 49.5%)
実施例 1 と同様にして塩酸塩を得た。  A hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
実施例 5 Example 5
2— {4— ( 4ーフヱニル一 1—ピペラジニル） ブトキン） - 5 , 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノキサリン 〔化合物 4 9 4〕  2- (4- (4-Phenyl-1-1-piperazinyl) butine) -5,6,7,8-tetrahide quinoxaline [Compound 494]
2— (4—クロロブトキシ） 一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノキサ リ ン 2 4 1 mg ( 1 mM) をァセトニトリノレ 1 O m l に溶解し、 これに炭酸 カリウム 2 0 8 mg ( l . 5 mM) 、 1—フエ二ルビペラジン 1 9 5 m g ( 1. 2 mM) およびヨウ化ナトリウム 1 4 9 mg ( l mM) を加え、 2 3時 間加熱還流した。 不溶物を濾過し、 ァセトニトリルで洗浄して濾液を得た後、 減圧にて溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メ ノレク製、 A r t 7 7 3 4、 2 0 g、 クロロホルム ： メタノ一ル = 1 0 0 : 1 ) にて精製し、 表題の化合物を得た。 収量 2 2 8 mg (収率 6 1 %)  2- (4-chlorobutoxy) -1,5,6,7,8-tetrahydridoquinoxaline 24 1 mg (1 mM) was dissolved in acetonitrile 1 O ml, and potassium carbonate 208 mg (l (1.5 mM), 1-phenylbiperazine (195 mg, 1.2 mM) and sodium iodide (149 mg, 1 mM), and the mixture was refluxed for 23 hours. The insolubles were filtered and washed with acetonitrile to obtain a filtrate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (manufactured by Menorect, Alt 774, 20 g, chloroform: methanol = 1100: 1) to obtain the title compound. Yield 228 mg (Yield 6 1%)
実施例 1 と同様にして塩酸塩を得た。  A hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
実施例 6 2— 〔 4一 {4 - ( 2 , 3—キシリル） 一 1—ピペラジニル } ブトキシ 〕 ー 5， 6， 7， 8—テ トラハイ ド口キノキサリ ン 〔化合物 4 9 5〕 実施例 5において、 1—フヱニルビペラジンの代わりに 1 _ (2， 3—キ シリル） ピぺラジン塩酸塩 2 7 2 mg ( 1. 2mM) を用いて同様の反応を 行い、 表題の化合物を得た。 収量 2 6 4 mg (収率 6 7 %) Example 6 2- [4- {4- (2,3-xylyl) -11-piperazinyl} butoxy] -5,6,7,8-tetraquinoline [compound 4995] In Example 5, 1- The same reaction was carried out using 27_2 mg (1.2 mM) of 1_ (2,3-xilyl) pidazine hydrochloride instead of phenylbiperazine to obtain the title compound. Yield 2 64 mg (67% yield)
実施例 1 と同様にして塩酸塩を得た。  A hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
実施例 7 Example 7
2— 〔2— (4 - (2—メ トキシフヱニル） 一 1一ピペラジニル } ェト キン〕 ー 5， 6， 7， 8—テ トラハイ ド口キノキサリ ン 〔化合物 5 2 2 3  2— [2— (4- (2-Methoxyphenyl) 11-piperazinyl} ethoxyquin] -5,6,7,8—Tetrahydrid quinoxaline [Compound 5 2 3
2— (2—ハイ ドロキシエトキン） 一 5， 6， 7， 8—テ トラハイ ドロキ ノキサリン 2 9 1 mg ( l . 5 mM) を塩化メチレン 1 5 m l に溶解し、 こ れにトリエチルァミ ン 0. 2 5 m l ( 1. 8 mM) を加え氷冷下メタンスル ホニルクロライ ド 0. 1 3 m l ( 1. 6 5 mM) を滴下した後、 室温で 2. 5時間撹拌した。 反応液にクロ口ホルムを加え、 有機層を炭酸カリウム水溶 液で洗浄し、 水層を更にクロ口ホルムで抽出した。 有機層を合わせて無水硫 酸ナ ト リウムで乾燥し、 濾過後、 減圧濃縮して 2— （2—メタンスルホニル ォキシエトキシ） 一 5， 6, 7, 8—テ トラハイ ド口キノキサリ ン 4 0 8 m gを得た。 これをァセトニトリノレ 1 0 m lに溶解し、 炭酸力リウム 0. 3 1 g (2. 2 5 mM) 、 1— ( 2—メ トキシフエ二ル） ピペラジン 3 4 6 m g ( 1. 8 mM) を加え 2 4時間加熱還流した。 不溶物を濾過し、 ァセトニト リルで洗浄して濾液を得た後、 減圧にて溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー （メルク製、 A r t 7 7 3 4、 2 0 g、 クロロホ ルム ： メタノール = 1 0 0 ： 1 ) にて精製し、 表題の化合物を得た。 収量 5 3 2 mg (収率 9 6 %)  2— (2-Hydroxyethoxyquin) -1,5,6,7,8—Tetrahydroxyquinoxaline 29 1 mg (1.5 mM) is dissolved in methylene chloride (15 ml), and triethylamine (0.25) is added. Then, 0.13 ml (1.65 mM) of methanesulfonyl chloride was added dropwise under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. To the reaction solution was added chloroform, the organic layer was washed with an aqueous solution of potassium carbonate, and the aqueous layer was further extracted with chloroform. The organic layers were combined, dried over sodium sulfate anhydride, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 2- (2-methanesulfonyloxyethoxy) -1,5,6,7,8-tetrahedral quinoxaline 408 mg I got This was dissolved in 10 ml of acetone nitrile, and 0.31 g (2.25 mM) of potassium carbonate and 1- (2-methoxyphenyl) piperazine (346 mg (1.8 mM)) were added thereto. The mixture was heated under reflux for 4 hours. The insoluble material was filtered, washed with acetonitrile to obtain a filtrate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (manufactured by Merck, Alt 774, 20 g, chloroform: methanol = 100: 1) to obtain the title compound. Yield 5 3 2 mg (Yield 96%)
実施例 1 と同様にして塩酸塩を得た。  A hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
実施例 8 2— 〔3— {4一 （2—メ トキシフエ二ル） 一 1—ピペラジニル } プロ ポキシ〕 一 5， 6， 7， 8—テ トラハイ ド口キノキサリン 〔化合物 5 1 9〕 Example 8 2- [3- {4-1 (2-methoxyphenyl) 1-1-piperazinyl} propoxy] -1,6,7,8-tetrahydroquinoxaline [Compound 511]
2— （ 3—クロ口プロポキシ） 一 5， 6， 7, 8—テ トラハイ ド口キノキ サリ ン 2 2 7mg ( 1 mM) をァセ トニトリル 1 Om lに溶解し、 これに炭 酸カリウム 2 0 8 mg ( l . 5 mM) 、 1— (2—メ トキシフエニル） ピぺ ラジン 2 3 1 mg (l . 2 mM) およびヨウ化ナ ト リウム 1 4 9mg ( 1 m M) を加え、 2 6時間加熱還流した。 不溶物を濾過し、 ァセトニト リルで洗 浄して濾液を得た後、 減圧にて溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク ロマ トグラフィ一 （メルク製、 A r t 7 7 3 4、 2 0 g、 クロロホルム ： メ タノ一ル = 1 0 0 : 1 ) にて精製し、 表題の化合物を得た。 収量 5 3 m g ( 収率 1 4 %)  2- (3-chloropropoxy) 1,5,6,7,8-Tetrahydrid quinoxaline (227 mg, 1 mM) is dissolved in 1 ml of acetonitrile and added to potassium carbonate. 8 mg (l. 5 mM), 1- (2-methoxyphenyl) piperazine 23 1 mg (l.2 mM) and sodium iodide 149 mg (1 mM) were added and added for 26 hours. Heated to reflux. The insolubles were filtered, washed with acetonitrile to obtain a filtrate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (manufactured by Merck, Alt 774, 20 g, chloroform: methanol = 1100: 1) to obtain the title compound. Yield 53 mg (Yield 14%)
実施例 1と同様にして塩酸塩を得た。  A hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
実施例 9  Example 9
2 - 〔5— { 4 - (2—メ トキシフエ二ル） 一 1ーピペラジニル } ペン トキシ〕 一 5, 6， 7， 8—テ トラハイ ド口キノキサリ ン 〔化合物 5 1 3〕  2- [5- {4- (2-Methoxyethoxy) 1-1-piperazinyl} pentoxy] -1,6,7,8-Tetrahydrid quinoxaline [Compound 513]
2— ( 5 _クロ口ペン トキシ） 一 5， 6， 7， 8—テ トラハイ ド口キノキ サリ ン 2 5 5 mg (1 mM) をァセ トニト リル 1 0m lに溶解し、 これに炭 酸カリウム 2 0 8mg ( 1. 5 mM) 、 1一 （2—メ トキシフエ二ル） ピぺ ラジン 2 3 1 mg (l . 2 mM) およびヨウ化ナ ト リウム 1 4 9mg ( 1 m M) を加え、 2 5時間加熱還流した。 不溶物を濾過し、 ァセトニト リルで洗 浄して濾液を得た後、 減圧にて溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マ トグラフィー （メルク製、 A r t 7 7 3 4， 2 0 g クロ口ホルム ： メ タノ一ル= 1 0 0 : 1 ) にて精製し、 表題の化合物を得た。 収量 2 5 8 mg (収率 6 3 %)  2— (5_6,6,7,8) —5,6,7,8—Tetrahydrid quinoxalin 255 mg (1 mM) was dissolved in 10 ml of acetonitrile and added Add potassium 208 mg (1.5 mM), 1- (2-methoxyphenyl) piperazine 23 1 mg (1.2 mM) and sodium iodide 149 mg (1 mM). The mixture was refluxed for 25 hours. The insolubles were filtered, washed with acetonitrile to obtain a filtrate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (manufactured by Merck, Alt 735, 20 g, chromatographic form: methanol = 100: 1) to obtain the title compound. Yield 258 mg (63% yield)
実施例 1と同様にして塩酸塩を得た。 第 4表 A hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1. Table 4
Figure imgf000025_0001
(第 4表に続く）
Figure imgf000025_0001
(Continued from Table 4)
Figure imgf000026_0001
第 5表
Figure imgf000026_0001
Table 5
Figure imgf000027_0001
(第 5表に続く）
Figure imgf000027_0001
(Continued from Table 5)
3 0 5 1. 6〜2. 0 (8 H, m) 、 2. 3 1 (3 H， 3 8 1 s) 、 2. 4 6 (2 H, t， J = 7. 4) 、 2. (MfT ) 5〜2. 7 (4 H, m) 、 2. 7〜2. 9 (4 H 2 3 1 ， m) . 3. 1〜 3. 3 ( 4 H, m) 、 4. 3 0  3 0 5 1.6 to 2.0 (8 H, m), 2.31 (3 H, 38 1 s), 2.46 (2 H, t, J = 7.4), 2. (MfT) 5 to 2.7 (4H, m), 2.7 to 2.9 (4H231, m) .3.1 to 3.3 (4H, m), 4.30
( 2 H, t， J = 6. 3) 、 6. 6〜6. 8 ( 3 H, m) 、 7. 1〜7. 2 ( 1 H， m) 、 7. 9  (2H, t, J = 6.3), 6.6 to 6.8 (3H, m), 7.1 to 7.2 (1H, m), 7.9
5 ( 1 H, s)  5 (1 H, s)
1. 6 5〜； I . 8 (4 H, m) 、 1. 8 5〜し 3 6 7 9 (4 H， m) 、 2. 4 6 (2 H， t , J = 7. (MIT ) 4) 、 2. 6 1 (4 H， t , J = 5. 0) 、 2. 1.65 ~; I.8 (4 H, m), 1.85 ~ 3 679 (4 H, m), 2.46 (2 H, t, J = 7. (MIT) 4), 2.61 (4 H, t, J = 5.0), 2.
7〜2. 9 (4 H, m) 、 3. 2 1 (4 H, t ,  7-2.9 (4 H, m), 3.2 1 (4 H, t,
J = 5. 0) 、 4. 3 0 (2 H， t, J = 6. 3  J = 5.0), 4.30 (2 H, t, J = 6.3
) . 6. 8〜6. 9 ( 1 H, m) 、 6. 9 3 ( 2  ) .6.8 to 6.9 (1H, m), 6.93 (2
H, d， J = 7. 9) 、 7. 2 6 (2 H, t， J  H, d, J = 7.9), 7.26 (2 H, t, J
= 7. 9) 、 7. 9 6 (1 H， s)  = 7. 9), 7. 96 (1 H, s)
4 9 5 1. 6 5〜 1. 8 (4 H, m) 、 1. 8〜 1. 9 3 9 5 4 9 5 1.65 to 1.8 (4 H, m), 1.8 to 1.93 9 5
5 (4 H, m) 、 2. 2 2 (3 H, s) 、 2. 2 (MIT ) 5 (4 H, m), 2.2 (3 H, s), 2.2 (MIT)
6 (3 H， s) 、 2. 4 8 (2 H， t， J = 7. 6 (3 H, s), 2.48 (2 H, t, J = 7.
4) 、 2. 6 2 (4 H， b r . s) 、 2. 7〜2  4), 2.62 (4 H, b r .s), 2.7-2
• 9 (4 H， m) 、 2. 9 1 (4 H, t， J = 5  • 9 (4 H, m), 2.91 (4 H, t, J = 5
. 0) 、 4. 3 0 (2 H, t， J = 6. 3) 、 6  0), 4.30 (2 H, t, J = 6.3), 6
. 8 9 ( 1 H, d， J = 6. 9) 、 6. 9 2 ( 1  . 8 9 (1 H, d, J = 6.9), 6.92 (1
H, d， J = 7. 3) 7. 0〜 7. 1 ( 1 H, (第 5表に続く） H, d, J = 7.3) 7.0 to 7.1 (1 H, (Continued from Table 5)
m) 、 7. 9 6 ( 1 H, s)  m), 7.96 (1H, s)
5 2 2 1. 7 5〜 1. 9 (4 H， m) 、 2. 6 5〜 2 ·. 3 6 9 5 2 2 1.75 to 1.9 (4 H, m), 2.65 to 2
8 5 ( 1 0 H， m) 、 3. 0 8 (4 H, b r . s (MH+ ) ) , 3. 8 6 (3 H， s) 、 4. 1 3 (2 H, t 8 5 (10H, m), 3.08 (4H, br.s (MH + )), 3.86 (3H, s), 4.13 (2H, t
， J = 7. 1 ) 、 6. 8〜7. 0 5 (4 H, m)  , J = 7.1), 6.8 to 7.05 (4 H, m)
、 8. 0 3 ( 1 H, s )  , 8.03 (1 H, s)
5 1 9 1. 8 5〜； L . 9 (4 H, m) 、 1. 9 5〜2. 3 8 3 5 1 9 1.85-L. 9 (4 H, m), 1.95-2.3 3
0 5 (2 H, m) 、 2. 5 9 (2 H， t， J = 7 (MH÷ ) . 4) 、 2. 6 9 (4 H, b r. s) 、 2. 7〜 0 5 (2 H, m), 2.59 (2 H, t, J = 7 (MH ÷ ) .4), 2.69 (4 H, b r.s), 2.7 to
2. 9 (4 H， m) 、 3. 1 1 (4 H, b r . s  2.9 (4 H, m), 3.1 1 (4 H, b r .s
) , 3. 8 7 (3 H, s) 、 4. 3 5 ( 2 H, t  ), 3.87 (3 H, s), 4.35 (2 H, t
， J = 6. 4) 、 6. 8 5〜7. 0 (4 H, m)  , J = 6.4), 6.85 to 7.0 (4 H, m)
、 7. 9 6 ( 1 H, s)  , 7.96 (1 H, s)
5 1 3 1. 4 5〜 1. 6 (4 H, m) . 1. 7 5〜 1. 4 1 1 5 1 3 1.45 to 1.6 (4 H, m) .1.75 to 1.4 1 1
9 (6 H, m) 、 2. 4 4 (2 H, t , J = 7. (MH÷ ) 6) 、 2. 6 6 (4 H， b r. s) 、 2. 7〜2 9 (6 H, m), 2.44 (2 H, t, J = 7. (MH ÷ ) 6), 2.66 (4 H, br.s), 2.7 to 2
. 9 (4 H, m)、 3. 1 1 (4 H, b r. s)  9 (4 H, m), 3.1 1 (4 H, b r.s)
、 3. 8 6 (3 H, s) 、 4. 2 7 (2 H, t，  , 3.86 (3 H, s), 4.27 (2 H, t,
J = 6. 6) 、 6. 8 0〜 7. 0 5 (3 H， m)  J = 6.6), 6.80 to 7.05 (3H, m)
、 7. 9 5 ( 1 H， s )  , 7.95 (1 H, s)

Claims

1. 一般式 （ 1 ) 1. General formula (1)
-一-one
Figure imgf000030_0001
脅
Figure imgf000030_0001
Threat
求 1 )  (Request 1)
の 2  of 2
8  8
(式中、 R, および R2 は同一かまたは異なり、 各々水素原子、 ハロゲン原 囲 (Wherein, R and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom
子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはトリフルォロメチル基を、 n は 2〜5の整数を示す） で表される化合物またはその無毒性塩。 Or a non-toxic salt thereof, wherein n is an integer of 2 to 5, or a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a trifluoromethyl group.
2. 不活性溶媒中、 一般式 （2)  2. In an inert solvent, general formula (2)
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0002
(式中、 Xはアルキル化のための反応性脱離基を示し、 nは前記と同じ意味 を示す） で表される化合物と一般式 （3) (Wherein X represents a reactive leaving group for alkylation, and n has the same meaning as described above) and a compound represented by the general formula (3)
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000030_0003
(式中、 R, および R2 は前記と同じ意味を示す） で表される化合物を反応 させることを特徴とする一般式 （1 )
Figure imgf000031_0001
(Wherein, R and R 2 have the same meanings as described above), characterized by reacting a compound represented by the general formula (1):
Figure imgf000031_0001
( 1 )  (1)
(式中、 、 R2 および nは前記と同じ意味を示す） で表される化合物ま たはその無毒性塩の製造法。 (Wherein, R 2 and n have the same meanings as described above) or a non-toxic salt thereof.
3. —般式 （1 )  3. —General formula (1)
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0002
( 1 )  (1)
(式中、 R, および R2 は同一かまたは異なり、 各々水素原子、 ハロゲン原 子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはトリフルォロメチル基を、 n は 2〜 5の整数を示す） で表される化合物またはその無毒性塩を有効成分と するセロ トニン神経系関連疾患治療剤。 (Wherein, R and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a trifluoromethyl group, and n represents an integer of 2 to 5). A therapeutic agent for serotonin nervous system-related diseases, comprising a compound or a non-toxic salt thereof as an active ingredient.
PCT/JP1993/001590 1992-11-18 1993-11-04 2-alkoxytetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof WO1994011356A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4/308786 1992-11-18
JP30878692 1992-11-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1994011356A1 true WO1994011356A1 (en) 1994-05-26

Family

ID=17985292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1993/001590 WO1994011356A1 (en) 1992-11-18 1993-11-04 2-alkoxytetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO1994011356A1 (en)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63107968A (en) * 1986-06-30 1988-05-12 Toyo Jozo Co Ltd 2-substituted alkoxy-3-substituted-pyrazines compound

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63107968A (en) * 1986-06-30 1988-05-12 Toyo Jozo Co Ltd 2-substituted alkoxy-3-substituted-pyrazines compound

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200403224A (en) Novel compounds
WO1997047601A1 (en) Fused heterocyclic compounds and medicinal uses thereof
JPH054983A (en) Isoquinolinone derivative, its production and 5-ht3 receptor antagonist containing the derivative as active component
KR20030020450A (en) Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JPS6287585A (en) N-substituted diphenylpiperidines
JPH02138266A (en) 6-phenyl-3-(piperazinylalkyl)-2,4(1h,3h)-pyrimidine dione derivative
JPH02503200A (en) New derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine and their production method
JP2002504549A (en) Benzylpiperazinyl- and benzylpiperidinylethanone derivatives, their preparation and their use as dopamine D4 receptor antagonists
KR20010042904A (en) Optically active tetrahydrobenzindole derivatives
JPH0225481A (en) 2-((4-piperadinyl)methyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline derivative and its production and adaptation thereof to treatment
KR100243514B1 (en) Pyrroloazepine derivative
JP2001521935A (en) 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzoxyazine and 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzothiazine: ligands specific to dopamine receptor subtypes
JPH0733744A (en) Imidazole derivative and its salt
WO1994011356A1 (en) 2-alkoxytetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof
JPH05247052A (en) 4-(4-piperidinyl)-thieno-(3,2-c)pyridine derivative of n-alkyl-gultalimide
WO1994011363A1 (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof
JPH069622A (en) 2-alkoxyquinoxaline derivative, its production and its use
JPH07300474A (en) Tetrahydroquinoxaline derivative and use thereof
US4760065A (en) Trifluoromethyl substituted tetracyclic quinazolin-ones having tranquilizing activity
JPS5970675A (en) Benzoxazine derivative
JPH06206873A (en) 2-alkoxytetrahydroquinoxaline derivative and its use
JPH07309868A (en) 5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative and its use
JPH07309867A (en) Tryptamine derivative and its use
WO1994008964A1 (en) N-phenethylazepine derivative and use thereof
JPH06199815A (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative and its use

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase