CN104230896A - 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类苯并咪唑-2-哌嗪杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体的，本发明涉及一种通式（Ⅰ）所示的新的苯并咪唑-2-哌嗪杂环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的用途。

Description

苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其制备方法以及含有该化合物的药物组合物、以及其作为治疗剂和作为聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的用途。
背景技术
化疗药物和电离辐射治疗是治疗癌症的两种常用方法。这两种治疗方法均会诱发DNA单链和/或双链断裂进而产生细胞毒性作用，目标肿瘤细胞由于染色体损伤从而死亡。作为响应DNA损伤信号的一个重要结果是细胞周期调控位点信号被激活，其目的在于保护细胞在DNA损伤的情况下不进行有丝***从而避免细胞损伤。在大多数情况下，肿瘤细胞在表现出细胞周期调控位点信号缺损的同时具有很高的增值率。因此可以推断，肿瘤细胞中存在特定的DNA修复机制，可以快速响应并修复与增殖调节相关的染色体损伤，从而使其自身幸免于一些治疗药物的细胞毒性作用并保持继续存活。
在临床应用中，化疗药物的有效浓度或治疗辐射强度可以对抗这些DNA修复机制，保证对目标肿瘤细胞的杀伤效果。然而，肿瘤细胞通过增强其DNA损伤修复机制能够对治疗产生耐受作用，使之从致命的DNA损伤中存活下来。为了克服产生的耐受性，通常需要增加治疗药物的剂量或提高辐射强度，这一做法将对病灶附近的正常组织产生不利影响，从而使治疗过程伴有严重的不良反应，进而加大了治疗风险。同时，不断增加的耐受性将会降低治疗效果，因此可以推断，通过对DNA损伤信号修复机制的调节，能够以肿瘤细胞特异性的方式实现对DNA损伤药剂的细胞毒性的提高。
以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性为特征的PARPs（Poly（ADP-ribose）polymerases），构成了18种细胞核酶核细胞质酶的超家族。这种聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可以调节目的蛋白的催化活性和蛋白质间相互作用，并且对许多基本生物过程进行调控，包括DNA修复，细胞死亡，基因组稳定性也与之相关。
PARP-1活性约占总的细胞PARP活性的80%，它和与其最相近的PARP-2共同成为PARP家族中具备修复DNA损伤能力的成员。作为DNA损伤的感应器和信号蛋白，PARP-1可以快速检测并直接结合至DNA损伤位点，之后诱导聚集DNA修复所需的多种蛋白，进而使DNA损伤得以修复。当细胞中的PARP-1缺乏时，PARP-2可以替代PARP-1实现DNA损伤的修复。研究表明，与正常细胞相比，PARPs蛋白在实体瘤中的表达普遍增强。此外，对于DNA修复相关基因缺失（如BRCA-1或BRCA-2）的肿瘤（如乳腺肿瘤和卵巢癌），表现出对PARP-1抑制剂的极端敏感，这表明PARP抑制剂作为单剂在治疗这种被成为三阴性乳腺癌方面的潜在用途。同时，由于DNA损伤修复机制是肿瘤细胞应对化疗药物和电离辐射治疗产生耐受作用的主要机制，因此PARP-1被认为是探索新的癌症治疗方法的一个有效靶点。
早期开发设计的PARP抑制剂是以作为PARP催化底物的NAD的烟酰胺作为模板，开发其类似物。这些抑制剂作为NAD的竞争性抑制剂，与NAD竞争PARP的催化位点，进而阻止聚（ADP-核糖）链的合成。没有聚（ADP-核糖基化）修饰下的PARP无法从DNA损伤位点解离下来，将导致其他参与修复的蛋白质无法进入损伤位点，进而不能执行修复过程。因此，在细胞毒性药物或辐射的作用下，PARP抑制剂的存在使DNA受损的肿瘤细胞最终死亡。
此外，作为PARP催化底物而被消耗的NAD，是细胞合成ATP过程中必不可少的因此。在高PARP活性水平下，细胞内的NAD水平会显著下降，进而影响胞内的ATP水平。由于胞内的ATP含量不足，细胞无法实现ATP依赖的程序化死亡过程，只能转向坏死这一特殊凋亡过程。在坏死的过程中，大量的炎症因子会被释放出来，从而对其他器官和组织产生毒性作用。因此，PARP抑制剂也可以用于治疗与这一机制有关的多种疾病，包括神经退行性疾病（如老年痴呆症，亨廷顿舞蹈症，帕金森病），糖尿病，缺血或缺血再灌注过程中的并发疾病，如心肌梗死和急性肾衰竭，循环***疾病，如感染性休克，及炎症性疾病，如慢性风湿病等。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种新的苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物及其衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢产物前体或前药。
本发明的目的之二在于提供以所述苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物作为活性成分的药物组合物。
本发明的目的之三在于提供上述苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物的制备方法。
本发明的目的之四在于提供上述苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物在药物中的应用。
作为本发明第一方面的苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物，其为通式（I）所示的化合物：
其中，通式（Ⅰ）中，R为氢或者卤素；
X、Y、Z其中一个为氮，其余为碳氢或者X、Y、Z均为碳氢；
R1为氢、C1-C6烷基、甲氧基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基、CONR2R3和NR2R3；
R2为氢、C1-C6烷基；
R3为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或NR2R3一起环合形成***啉基、四氢吡咯基和哌啶基。
进一步优选地，本发明提供的结构如通式（Ⅰ）所示的化合物，其中：R为氢或者氟；
X、Y、Z其中一个为氮，其余为碳氢或者X、Y、Z均为碳氢；
R1为氢、C1-C4烷基、甲氧基、三氟甲基、氟、硝基、氰基、CONR2R3和NR2R3；
R2为氢、C1-C4烷基；
R3为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或NR2R3一起环合形成***啉基、四氢吡咯基。
最优选地，本发明通式（Ⅰ）所示的化合物为如下化合物（1）～（37）：
所述的通式（Ⅰ）化合物为对映异构体、非对映异构体、构象异构体中的任意一种或任意两者或三者的混合物。
所述通式（Ⅰ）化合物为药学可接受的衍生物。
本发明所述通式（Ⅰ）化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。
本发明所述药学上可接受的盐为通式（Ⅰ）化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或苹果酸盐。
在本发明的一个优选实施例中，所述通式（Ⅰ）的苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物为2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物以及其可药用盐。
作为本发明第二方面的通式（Ⅰ）所示的化合物的制备方法，其反应式如下：
其中，R和R1的定义如上所述；具体步骤如下：
步骤1）：取代的2，3-二胺基苯甲酸甲酯与羰基二咪唑环合反应，得到取代的2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅱ）；
步骤2）：步骤1）得到的取代的2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅱ）与三氯氧磷进行氯化反应，得到取代的2-氯-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅲ）；
步骤3）：在碱存在下，将步骤2）得到的取代的2-氯-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅲ）与哌嗪进行亲核取代反应，得到取代的2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅳ）；
步骤4）：将步骤3）得到的取代的2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅳ）在氨甲醇溶液中发生酯基的胺解反应，得到取代的2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（Ⅴ）；
步骤5）：将步骤4）得到的取代的2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（Ⅴ）与酸发生偶联反应、或与醛发生还原胺化反应，生成通式（Ⅰ）所示的化合物。
作为本发明第三方面的药用组合物，包含构成活性成分的治疗有效量的通式（Ⅰ）化合物和一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。或者包含构成活性成分的治疗有效量的通式（Ⅰ）化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
作为本发明第三方面的药用组合物，包含构成活性成分的治疗有效量的通式（Ⅰ）化合物的药学可接受的衍生物和一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。或者包含构成活性成分的治疗有效量的通式（Ⅰ）化合物的药学可接受的衍生物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
作为本发明第三方面的药用组合物，包含构成活性成分的治疗有效量的通式（Ⅰ）化合物的药学上可接受的盐和一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。或者包含构成活性成分的治疗有效量的通式（Ⅰ）化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注射剂。
所述的药物组合物中，所述通式（Ⅰ）化合物以游离形式存在。
作为本发明第四方面的应用，其中是所述通式（Ⅰ）化合物在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是所述通式（Ⅰ）化合物的药学可接受的衍生物在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是所述通式（Ⅰ）化合物的可药用的盐在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是所述药物组合物在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
作为本发明第四方面的应用，其中是所述通式（Ⅰ）化合物在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是所述通式（Ⅰ）化合物的药学可接受的衍生物在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是所述通式（Ⅰ）化合物的可药用的盐在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是所述药物组合物在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是所述通式（Ⅰ）化合物在制备用于肿瘤强化放疗的药物中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是所述通式（Ⅰ）化合物的药学可接受的衍生物在制备用于肿瘤强化放疗的药物中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是所述通式（Ⅰ）化合物的可药用的盐在制备用于肿瘤强化放疗的药物中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是所述药物组合物在制备用于肿瘤强化放疗的药物中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是所述通式（Ⅰ）化合物在制备用于肿瘤化疗的药物中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是所述通式（Ⅰ）化合物的药学可接受的衍生物在制备用于肿瘤化疗的药物中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是所述通式（Ⅰ）化合物的可药用的盐在制备用于肿瘤化疗的药物中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是所述药物组合物在制备用于肿瘤化疗的药物中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是所述通式（Ⅰ）化合物在制备缺乏同源重组（HR）依赖性的DNA双链断裂（DSB）修复的个体化癌症治疗的药物中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是所述通式（Ⅰ）化合物的药学可接受的衍生物在制备缺乏同源重组（HR）依赖性的DNA双链断裂（DSB）修复的个体化癌症治疗的药物中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是所述通式（Ⅰ）化合物的可药用的盐在制备缺乏同源重组（HR）依赖性的DNA双链断裂（DSB）修复的个体化癌症治疗的药物中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是所述药物组合物在制备缺乏同源重组（HR）依赖性的DNA双链断裂（DSB）修复的个体化癌症治疗的药物中的应用。
作为优选地，所述癌症为含有一种或多种通过HR修复DNA的DSB的能力相对于正常细胞而减低或丧失的癌细胞的癌症。
作为优选地，所述癌症为具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突变表型的癌症。
作为优选地，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者***癌。
为了检验本发明提供的化合物对于PARP酶的作用水平，采用生化水平酶活性测试来确定本发明的各种化合物对PARP酶的活性。
PARP是一种转录后修饰酶，DNA损伤可以激活该酶，PARP在体内的催化过程主要是一种NAD依赖的poly（ADP-ribose）过程，其底物主要是包括PARP在内的一些核蛋白，histone为其中一种，本发明通过测定PARP在NAD作用下对包被于96孔板中Histone poly（ADP-ribose）程度，测定PARP活性，相应地测定PARP抑制剂作用后PARP活性，从而评价该类化合物对PARP活性的抑制程度。
具体实施方式
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。
本发明中，术语“C1-C6烷基”是指具有直链或支链部分并含有1至6个碳原子的饱和一价烃基。此类基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
术语“卤素”和“卤代”是指F、Cl、Br、I。
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、（D）或（L）苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药用载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖（例如乳糖、甘露醇等）、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药（剂）学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。
本发明公开了一种化合物及该化合物作为聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
制备实施例
实施例1
化合物（1）：2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备，具体反应式如下：
步骤1：2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的制备
在一个溶有2,3-二胺基苯甲酸甲酯（0.8g,4.8mmol）的无水四氢呋喃溶液（20mL）中加入羰基二咪唑（1.56g,9.6mmol），升温至回流，反应8小时后冷却，减压除去溶剂，残余物经快速柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=5：1）得到淡黄色固体化合物a：2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（0.3g，收率33%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=193。
步骤2：2-氯-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的制备
将化合物a：2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（1.1g,5.7mmol）加入三氯氧磷（8mL），升温至回流，反应8小时后冷却，减压除去溶剂，残余物经快速柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=5：1）得到白色固体化合物b：2-氯-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（1.5g，收率100%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=211。
步骤3：2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的制备
将溶有化合物b：2-氯-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（59mg,0.28mmol）的二甲基甲酰胺（5mL）中加入哌嗪（110mg,1.12mmol），升温至100℃，反应8小时后冷却，减压除去溶剂，残余物经快速柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=10：1）得到白色固体化合物c：2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（100mg，收率100%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=261。
步骤4：2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
将溶有化合物c：2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（100mg,0.28mmol）的四氢呋喃溶液（5mL）中加入氨水（5mL），升温至70℃，封管反应8小时后冷却，减压除去溶剂，残余物经快速柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=10：1）得到白色固体化合物d：2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（20mg，收率28%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=246。
步骤5：2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
将溶有化合物d：2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（74mg,0.3mmol）的二甲基甲酰胺（5mL）中加入2-氯嘧啶（34mg,0.3mmol）和三乙胺（30mg,0.3mmol），升温至100℃，反应8小时后冷却，减压除去溶剂，残余物经快速柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=10：1）得到化合物（1）：2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（32mg，收率33%）。LC-MS(ESI):m/z324(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.10(br,1H),9.16(br,1H),8.44-8.38(m,2H),7.62-7.54(m,2H),7.36-7.32(m,1H),7.01-6.95(m,1H),6.70-6.63(m,1H),3.89(br,4H),3.67(br,4H)。
实施例2
化合物（2）：2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物d：2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与2-氯-5-氟嘧啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（2）：2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（30mg，收率72%）。LC-MS(ESI):m/z342(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.92(br,1H),9.13(br,1H),8.50(s,2H),7.60(d,1H,J=7.8Hz),7.52(br,1H),7.32(d,1H,J=7.8Hz),6.98(t,1H,J=7.8Hz),3.87-3.83(m,4H),3.67-3.64(m,4H)。
实施例3
化合物（3）：2-(4-(5-乙胺基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物d：2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与2-氯-5-乙胺基嘧啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（3）：2-(4-(5-乙胺基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（23mg，收率42%）。LC-MS(ESI):m/z367(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.08(br,1H),7.92(s,2H),7.78-7.72(m,2H),7.66-7.60(m,2H),7.22-7.16(m,1H),4.71-4.67(m,2H),4.19-4.15(m,2H),3.73-3.70(m,4H),2.65-2.60(m,2H),1.37(t,3H,J=4.5Hz)。
实施例4
化合物（4）：2-(4-(5-乙酰胺基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物d：2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与2-氯-5-乙酰胺基嘧啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（4）：2-(4-(5-乙酰胺基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（12mg，收率22%）。LC-MS(ESI):m/z381(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.85(br,1H),9.89(br,1H),9.14(s,1H),8.54(s,2H),7.60(d,1H,J=7.5Hz),7.51(br,1H),7.31(d,1H,J=7.5Hz),6.98(t,1H,J=7.5Hz),3.84-3.65(m,8H),2.00(s,3H)。
实施例5
化合物（5）：2-(4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物d：2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与2-氯-5-甲氧基嘧啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（5）：2-(4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（17mg，收率41%）。LC-MS(ESI):m/z354(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.86(br,1H),9.15(br,1H),8.25(s,2H),7.60(d,1H,J=7.5Hz),7.51(br,1H),7.31(d,1H,J=7.5Hz),6.98(t,1H,J=7.5Hz),3.77(br,7H),3.64(br,4H)。
实施例6
化合物（6）：2-(4-(5-胺基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物d：2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与2-氯-5-胺基嘧啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（6）：2-(4-(5-胺基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（190mg，收率83%）。LC-MS(ESI):m/z339(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.12(br,1H),7.60-7.25(m,7H),7.00-6.95(m,1H),3.67(br,8H)。
实施例7
化合物（7）：2-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物d：2-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与4-氯嘧啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（7）：2-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（25mg，收率65%）。LC-MS(ESI):m/z324(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.85(br,1H),9.09(br,1H),8.53(s,1H),8.22(d,1H,J=8.1Hz),7.60(d,1H,J=7.5Hz),7.50(br,1H),7.33(d,1H,J=7.5Hz),6.99(t,1H,J=7.5Hz),6.91(d,1H,J=8.1Hz),3.80-3.79(m,4H),3.68-3.66(m,4H)。
实施例8
化合物（8）：2-(4-(3-乙胺基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物d：2-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与2-氯-3-乙胺基吡啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（8）：2-(4-(3-乙胺基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（13mg，收率36%）。LC-MS(ESI):m/z366(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.02(br,1H),9.18(br,1H),7.62-7.50(m,4H),7.34-7.31(m,1H),7.00-6.89(m,3H),3.77-3.74(m,4H),3.14-3.10(m,4H),2.00-1.93(m,2H),0.85-0.80(m,3H)。
实施例9
化合物（9）：2-(4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物d：2-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与2-氯-4-三氟甲基嘧啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（9）：2-(4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（36mg，收率55%）。LC-MS(ESI):m/z392(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.87(br,1H),9.13(br,1H),8.72(d,1H,J=4.8Hz),7.61(d,1H,J=7.8Hz),7.53(br,1H),7.33(d,1H,J=7.8Hz),7.07(d,1H,J=4.8Hz),6.99(t,1H,J=7.8Hz),3.94(br,4H),3.69(br,4H)。
实施例10
化合物（10）：2-(4-(6-三氟甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物d：2-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与6-氯-4-三氟甲基嘧啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（10）：2-(4-(6-三氟甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（40mg，收率61%）。LC-MS(ESI):m/z392(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.88(br,1H),9.12(br,1H),8.66(s,1H),7.61(d,1H,J=7.5Hz),7.53(br,1H),7.35(s,1H),7.33(d,1H,J=7.5Hz),6.99(t,1H,J=7.5Hz),3.92(br,4H),3.69(br,4H)。
实施例11
化合物（11）：2-(4-(5-甲基胺甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物d：2-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与6-氯-3-甲基胺甲酰基吡啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（11）：2-(4-(5-甲基胺甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（15mg，收率24%）。LC-MS(ESI):m/z380(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.86(br,1H),9.14(br,1H),8.6(s,1H),8.24(br,1H),7.96(d,1H,J=9.6Hz),7.61(d,1H,J=7.8Hz),7.52(br,1H),7.32(d,1H,J=7.8Hz),7.01-6.92(m,2H),3.77(br,4H),3.67(br,4H),2.74(d,3H,d=4.2Hz)。
实施例12
化合物（12）：2-(4-(5-胺甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物d：2-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与6-氯-3-胺甲酰基吡啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（12）：2-(4-(5-胺甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（25mg，收率41%）。LC-MS(ESI):m/z366(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.86(br,1H),9.14(br,1H),8.64(s,1H),7.99(d,1H,J=7.8Hz),7.79(br,1H),7.60(d,1H,J=9.0Hz),7.51(br,1H),7.32(d,1H,J=7.8Hz),7.17(br,1H),7.01-6.91(m,2H),3.78(br,4H),3.67(br,4H)。
实施例13
化合物（13）：2-(4-(2-三氟甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物d：2-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与4-氯-2-三氟甲基吡啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（13）：2-(4-(2-三氟甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（7mg，收率13%）。LC-MS(ESI):m/z391(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.88(br,1H),9.13(br,1H),8.34-8.29(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.53(br,1H),7.35-7.30(m,2H),7.12-7.09(m,1H),7.03-6.97(m,1H),3.70-3.64(m,8H)。
实施例14
化合物（14）：2-(4-(5-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物d：2-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与2-氯-5-氰基咪啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（14）：2-(4-(5-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（40mg，收率71%）。LC-MS(ESI):m/z349(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.88(br,1H),9.09(br,1H),8.80(s,2H),7.60(d,1H,J=7.2Hz),7.53(br,1H),7.33(d,1H,J=7.2Hz),6.99(t,1H,J=7.2Hz),4.01(br,4H),3.69(br,4H)。
实施例15
化合物（15）：2-(4-(5-二甲基胺甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物d：2-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与6-氯-3-二甲基胺甲酰基吡啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（15）：2-(4-(5-二甲基胺甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（35mg，收率44%）。LC-MS(ESI):m/z394(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.11(br,1H),9.19(br,1H),8.24(s,1H),7.66-7.59(m,2H),7.53(br,1H),7.34-7.31(m,1H),7.00-6.91(m,2H),3.73-3.70(m,8H),2.96(s,6H)。
实施例16
化合物（16）：6-氟-2-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备，具体反应式如下：
步骤1：5-氟-3-硝基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺)苯甲酸的制备：
冰浴下，将2-三氟乙酰胺-5-氟-苯甲酸（2.5g,10mmol）缓慢的加入发烟硝酸（14mL）中，反应在冰浴下继续搅拌1小时后倒入冰水中，过滤得到白色固体化合物e：5-氟-3-硝基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺)苯甲酸（1.9g,收率65%）。MS(ESI)m/z:[M-H]-=295。
步骤2：2-胺基-5-氟-3-硝基苯甲酸的制备：
将10%氢氧化钠水溶液（20mL）加入溶有化合物e：5-氟-3-硝基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺)苯甲酸（1.18g,4mmol）的乙醇溶液（20mL）中，反应升温至80℃搅拌3小时。减压除去乙醇，残余物用盐酸调节pH至4，过滤，得黄色固体化合物f：2-胺基-5-氟-3-硝基苯甲酸（0.72g,收率90%）MS(ESI)m/z:[M-H]-=199。
步骤3：2-胺基-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯的制备：
冰浴下，将二氯亚砜（2.38g）缓慢滴加入溶有化合物f：2-胺基-5-氟-3-硝基苯甲酸（0.8g,4mmol）的甲醇溶液（20mL）中，加热至回流，反应8小时后冷却，减压除去溶剂，残余物经快速柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=5：1）得到黄色固体化合物g：2-胺基-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（0.5g，收率58%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=215。
步骤4：2,3-二胺基-5-氟苯甲酸甲酯的制备
将10%钯碳（0.7g）加入溶有化合物g：2-胺基-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（7g,32.7mmol）的甲醇（50mL）溶液中，常温下氢化7小时，过滤，残余物经快速柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=5：1）得到黄色固体化合物h：2,3-二胺基-5-氟苯甲酸甲酯（2.16g，收率36%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=185。
步骤5：6-氟-2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的制备
采用实施例1制备化合物（1）步骤1类似的方法，，通过化合物h：2,3-二胺基-5-氟苯甲酸甲酯与羰基二咪唑（CDI）环合制得化合物i：6-氟-2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（711mg，收率37%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=211。
步骤6：2-氯-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的制备
采用实施例1制备化合物（1）步骤2类似的方法，通过化合物i：6-氟-2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯与三氯氧磷发生氯代反应制得化合物j：2-氯-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（681mg，收率94%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=229。
步骤7：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤3类似的方法，通过化合物j：2-氯-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯与哌嗪发生亲核取代反应制得化合物k：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（430mg，收率65%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=279。
步骤8：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
将溶有化合物k：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（100mg,0.28mmol）的四氢呋喃溶液（5mL）中加入氨水（5mL），升温至70℃，封管反应8小时后冷却，减压除去溶剂，残余物经快速柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=10：1）得到白色固体化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（20mg，收率28%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=246。
步骤9：6-氟-2-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与4-氯嘧啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（16）：6-氟-2-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（21mg，收率48%）。LC-MS(ESI):m/z342(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.04(br,1H),9.10(br,1H),8.52(s,1H),8.22(d,1H,J=7.2Hz),7.71(br,1H),7.33-7.2(m,1H),7.19-7.17(m,1H),6.90(d,1H,J=7.2Hz),3.80(br,4H),3.66(br,4H)。
实施例17
化合物（17）：6-氟-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与2-氯-5-氟嘧啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（17）：6-氟-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（27mg，收率87%）。LC-MS(ESI):m/z360(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.11(br,1H),8.49(s,2H),7.71-7.69(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.18-7.15(m,1H),3.84-3.82(m,4H),3.68-3.65(m,4H)。
实施例18
化合物（18）：2-(4-(5-(二甲酰胺)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与6-氯-3-二甲基胺甲酰基吡啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（18）：2-(4-(5-(二甲酰胺)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（14mg，收率18%）。LC-MS(ESI):m/z412(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.57(br,1H),9.12(br,1H),8.23(s,1H),7.70-7.63(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.18-7.14(m,1H),6.94-6.91(m,1H),3.72(br,8H),2.95(s,6H)。
实施例19
化合物（19）：2-(4-(5-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与2-氯-5-氰基咪啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（19）：2-(4-(5-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（43mg，收率77%）。LC-MS(ESI):m/z367(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.11(br,1H),9.07(br,1H),8.80(s,2H),7.72(br,1H),7.33-7.29(m,1H),7.20-7.16(m,1H),4.00(br,4H),3.69(br,4H)。
实施例20
化合物（20）：6-氟-2-(4-(3-甲基酰胺吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与2-氯-N-甲基烟酰胺发生芳香亲核取代反应制得化合物（20）：6-氟-2-(4-(3-甲基酰胺吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（28mg，收率52%）。LC-MS(ESI):m/z398(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.21(br,1H),9.10(br,1H),8.41(br,1H),8.26-8.25(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.68(br,1H),7.32-7.28(m,1H),7.18-7.15(m,1H),6.96-6.92(m,1H),3.69(br,8H),2.79(s,3H)。
实施例21
化合物（21）：6-氟-2-(4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与2-氯-5-三氟甲基吡啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（21）：6-氟-2-(4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（23mg，收率52%）。LC-MS(ESI):m/z409(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.32(br,1H),9.10(br,1H),8.44(s,1H),7.85-7.81(m,1H),7.70(br,1H),7.32-7.28(m,1H),7.19-7.15(m,1H),7.06-7.02(m,1H),3.81(br,4H),3.70(br,4H).
实施例22
化合物（22）：6-氟-2-(4-(5-甲基酰胺基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与2-氯-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺发生芳香亲核取代反应制得化合物（22）:6-氟-2-(4-(5-甲基酰胺基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（17mg，收率29%）。LC-MS(ESI):m/z399(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.01(br,1H),9.08(br,1H),8.78(s,2H),8.37(br,1H),7.73(br,1H),7.34-7.27(m,1H),7.19-7.13(m,1H),3.98(br,4H),3.67(br,4H),2.75(s,3H)。
实施例23
化合物（23）：6-氟-2-(4-(6-甲基酰胺基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺发生芳香亲核取代反应制得化合物（23）：6-氟-2-(4-(6-甲基酰胺基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（20mg，收率27%）LC-MS(ESI):m/z399(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.05(br,1H),9.11(br,1H),8.84(br,1H),7.87(d,1H,J=10.5Hz),7.74(br,1H),7.44-7.41(m,1H),7.31(d,1H,J=10.5Hz),7.20-7.17(m,1H),3.90(br,4H),3.72(br,4H),2.80(s,3H)。
实施例24
化合物（24）：6-氟-2-(4-(5-甲基酰胺基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备：
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与6-氯-N-甲基烟酰胺发生芳香亲核取代反应制得化合物（24）：6-氟-2-(4-(5-甲基酰胺基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（6mg，收率13%）。LC-MS(ESI):m/z398(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.58(br,1H),9.12(br,1H),8.62(s,1H),8.04-7.98(m,1H),7.72(s,1H),7.32-7.26(m,2H),7.17-7.15(m,1H),6.98-6.92(m,1H),3.75-3.69(m,8H),2.73(s,3H)。
实施例25
化合物（25）：6-氟-2-(4-(5-甲基酰胺基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与5-氯-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺发生芳香亲核取代反应制得化合物（25）：6-氟-2-(4-(5-甲基酰胺基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（38mg，收率64%）。LC-MS(ESI):m/z399(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.05(br,1H),9.09(br,1H),8.62(s,1H),8.39(br,1H),8.34(s,1H),7.72(br,1H),7.33-7.29(m,1H),7.19-7.17(m,1H),3.88(br,4H),3.70(br,4H),2.77(s,3H)。
实施例26
化合物（26）：2-(4-(5-乙基酰胺基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与5-氯-N-乙基吡嗪-2-甲酰胺发生芳香亲核取代反应制得化合物（26）：2-(4-(5-乙基酰胺基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（19mg，收率31%）。LC-MS(ESI):m/z413(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.09(br,1H),9.11(br,1H),8.63(s,1H),8.44-8.42(m,1H),8.34(s,1H),7.73(br,1H),7.33-7.29(m,1H),7.20-7.17(m,1H),3.87(br,4H),3.71(br,4H),3.28(q,2H,J=6.9Hz),1.09(t,3H,J=6.9Hz)。
实施例27
化合物（27）：6-氟-2-(4-(5-异丙基酰胺基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与5-氯-N-异丙基吡嗪-2-甲酰胺发生芳香亲核取代反应制得化合物（27）：6-氟-2-(4-(5-异丙基酰胺基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（22mg，收率28%）。LC-MS(ESI):m/z427(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.04(br,1H),9.09(br,1H),8.63(s,1H),8.32(s,1H),8.05-8.00(m,1H),7.70(br,1H),7.34-7.29(m,1H),7.20-7.16(m,1H),4.09(sep,1H,J=6.6Hz),3.88(br,4H),3.71(br,4H),1.15(d,6H,J=6.6Hz)。
实施例28
化合物（28）：2-(4-(5-叔丁基酰胺基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与5-氯-N-叔丁基吡嗪-2-甲酰胺发生芳香亲核取代反应制得化合物（28）：2-(4-(5-叔丁基酰胺基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（29mg，收率35%）。LC-MS(ESI):m/z441(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.04(br,1H),9.09(br,1H),8.62(s,1H),8.31(s,1H),7.71(br,1H),7.53(br,1H),7.33-7.29(m,1H),7.20-7.16(m,1H),3.86(br,4H),3.71(br,4H),1.37(s,9H)。
实施例29
化合物（29）：6-氟-2-(4-(5-(吡咯啉-1-酰基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与(5-氯吡嗪-2-基)(吡咯啉-1-基)甲酮发生芳香亲核取代反应制得化合物（29）：6-氟-2-(4-(5-(吡咯啉-1-酰基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（14mg，收率17%）。LC-MS(ESI):m/z441(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.04(br,1H),9.08(br,1H),8.51(s,1H),8.34(s,1H),7.71(br,1H),7.33-7.29(m,1H),7.19-7.16(m,1H),3.86(br,4H),3.70(br,4H),3.47-3.45(m,4H),1.86-1.83(m,4H)。
实施例30
化合物（30）：6-氟-2-(4-(5-(***啉-4-酰基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与(5-氯吡嗪-2-基)(***啉-2-基)甲酮发生芳香亲核取代反应制得化合物（30）：6-氟-2-(4-(5-(吡咯啉-1-酰基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（32mg，收率37%）。LC-MS(ESI):m/z455(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.04(br,1H),9.09(br,1H),8.41(s,1H),8.35(s,1H),7.71(br,1H),7.34-7.30(m,1H),7.20-7.16(m,1H),3.85(br,6H),3.70(br,4H),3.62(br,6H)。
实施例31
化合物（31）：6-氟-2-(4-(6-三氟甲基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与3-氯-6-三氟甲基哒嗪发生芳香亲核取代反应制得化合物（31）：6-氟-2-(4-(6-三氟甲基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（15mg，收率20%）。LC-MS(ESI):m/z410(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.05(br,1H),9.10(br,1H),7.94-7.85(m,1H),7.71(br,1H),7.51-7.47(m,1H),7.34-7.30(m,1H),7.21-7.17(m,1H),3.93(br,4H),3.72(br,4H)。
实施例32
化合物（32）：6-氟-2-(4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与5-溴-2-三氟甲基吡啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（32）：6-氟-2-(4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（23mg，收率19%）。LC-MS(ESI):m/z409(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.09(br,1H),8.50(s,1H),7.72-7.66(m,2H),7.52-7.48(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.20-7.16(m,1H),3.72(br,4H),3.54(br,4H)。
实施例33
化合物（33）：6-氟-2-(4-(2-三氟甲基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与5-溴-2-三氟甲基嘧啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（33）：6-氟-2-(4-(2-三氟甲基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（12mg，收率16%）。LC-MS(ESI):m/z410(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.04(br,1H),9.09(br,1H),8.69(s,2H),7.71(br,1H),7.32-7.29(m,1H),7.20-7.17(m,1H),3.73(br,4H),3.62(br,4H)。
实施例34
化合物（34）：6-氟-2-(4-(5-三氟甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与2-氯-5-三氟甲基嘧啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（34）：6-氟-2-(4-(5-三氟甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（8mg，收率14%）。LC-MS(ESI):m/z410(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.02(br,1H),9.09(br,1H),8.75(s,2H),7.72(br,1H),7.33-7.29(m,1H),7.20-7.17(m,1H),4.00(br,4H),3.69(br,4H)。
实施例35
化合物（35）：6-氟-2-(4-(5-三氟甲基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与2-氯-5-三氟甲基吡嗪发生芳香亲核取代反应制得化合物（35）：6-氟-2-(4-(5-三氟甲基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（60mg，收率90%）。LC-MS(ESI):m/z410(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.04(br,1H),9.09(br,1H),8.51(s,1H),8.50(s,1H),7.71(br,1H),7.33-7.30(m,1H),7.20-7.17(m,1H),3.89(br,4H),3.71(br,4H)。
实施例36
化合物（36）：2-(4-(5-二甲基酰胺基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与5-氯-N,N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺发生芳香亲核取代反应制得化合物（36）：2-(4-(5-二甲基酰胺基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（29mg，收率37%）。LC-MS(ESI):m/z413(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.02(br,1H),9.09(br,1H),8.37(s,1H),8.34(s,1H),7.71(br,1H),7.33-7.30(m,1H),7.20-7.16(m,1H),3.83(br,4H),3.73(br,1H),3.07(s,3H),2.98(s,3H)。
实施例37
化合物（37）：2-(4-(5-氰基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与5-氯-2-氰基吡嗪发生芳香亲核取代反应制得化合物（37）：2-(4-(5-氰基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（40mg，收率58%）。LC-MS(ESI):m/z367(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.05(br,1H),9.07(br,1H),8.59(s,1H),8.49(s,1H),7.69(s,1H),7.33-7.29(m,1H),7.20-7.16(m,1H),3.93(br,4H),3.71(br,4H)。
实施例38
化合物（38）：2-(4-(2-氰基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与5-溴-2-氰基嘧啶发生芳香亲核取代反应制得化合物（38）：2-(4-(2-氰基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（18mg，收率26%）。LC-MS(ESI):m/z367(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.03(br,1H),9.08(br,1H),8.63(s,2H),7.73-7.65(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.22-7.17(m,1H),3.73-3.69(m,8H)。
实施例39
化合物（39）：6-氟-2-(4-(2-甲基酰胺基嘧啶-2-基)哌嗪-5-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与5-溴-N-甲基嘧啶-2-甲酰胺发生芳香亲核取代反应制得化合物（39）:6-氟-2-(4-(2-甲基酰胺基嘧啶-2-基)哌嗪-5-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（16mg，收率29%）。LC-MS(ESI):m/z399(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.02(br,1H),9.08(br,1H),8.67(s,2H),8.34(br,1H),7.71(br,1H),7.33-7.27(m,1H),7.19-7.12(m,1H),3.99(br,4H),3.68(br,4H),2.72(s,3H)。
实施例40
化合物（40）：2-(4-(2-乙基酰胺基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与5-溴-N-乙基嘧啶-2-甲酰胺发生芳香亲核取代反应制得化合物（40）:2-(4-(2-乙基酰胺基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（17mg，收率23%）。LC-MS(ESI):m/z413(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.01(br,1H),9.09(br,1H),8.64(s,2H),8.31(br,1H),7.72(br,1H),7.34-7.27(m,1H),7.19-7.13(m,1H),3.96(br,4H),3.65(br,4H),3.26(q,2H,J=6.9Hz),1.07(t,3H,J=6.9Hz)。
实施例41
化合物（41）：2-(4-(2-二甲基酰胺基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
采用实施例1制备化合物（1）步骤5类似的方法，通过化合物l：6-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺与5-溴-N-二甲基嘧啶-2-甲酰胺发生芳香亲核取代反应制得化合物（41）:2-(4-(2-二甲基酰胺基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备（19mg，收率26%）。LC-MS(ESI):m/z413(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.03(br,1H),9.07(br,1H),8.63(s,2H),8.32(br,1H),7.72(br,1H),7.31-7.26(m,1H),7.18-7.13(m,1H),3.97(br,4H),3.67(br,4H),3.08(s,3H),2.97(s,3H)。
生物学评价
实验原理：
核蛋白的多聚ADP核糖化是发生在DNA损伤应答时的翻译后。PARP，全称是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，在有NAD存在时，催化多聚（ADP-核糖）连接到临近的核蛋白上，从而引发经由碱基切补修复通路的DNA修复机制。Trevigen公司生产的HT UniversalChemiluminescent PARP Assay Kit能够测量出这种被生物素标记的ADP-核糖与组蛋白的结合水平。
试剂与耗材
1.HT Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit with Histone-coated StripWells，美国Trevigen，货号：4676-096-K。
2.读板仪，美国Perkin Elmer，EnVision Multilabel Plate Reader。
溶液与缓冲液
1.洗液含有0.1%Triton X-100的PBS溶液。
2.20X PARP缓冲液用去离子水将20X PARP缓冲液稀释20倍即得到1X缓冲液，该缓冲液被用来稀释重组PARP酶，PARP Cocktail和被测试化合物。
3.10X PARP Cocktail按照以下方法配制1X PARP Cocktail：10X PARP Cocktail2.5μl/well，10X活化DNA2.5μl/well，1X PARP缓冲液20μl/well。
4.PARP Enzyme仅在使用前，用1X PARP缓冲液小心稀释重组酶，稀释好的酶溶液要尽快使用，未用完的要废弃掉。
5.Strep-HRP仅在使用前，用1X Strep稀释液稀释Strep-HRP500倍得到1X溶液。
6.化学发光底物仅在使用前，将相同体积的PeroxyGlow A和B溶液混合均匀得到辣根过氧化物酶的底物。
实验方法
化合物配制
1.用DMSO将10mM各被测化合物母液稀释至10uM，1uM。
2.仅在实验开始前，将溶解在DMSO中的每个化合物的梯度浓度溶液用1X PARP缓冲液稀释20倍，得到5X的化合物溶液，即可用来进行检测，阳性对照(POSITIVE)和阴性对照（NEGATIVE）孔为1X PARP缓冲液（DMSO含量5%）。
操作步骤
1.每孔加入50μl1X PARP缓冲液润湿组蛋白，在室温孵育孔板30分钟，然后将孔里的1X PARP缓冲液吸出，并在纸巾上将残留液体拍干净。
2.根据化合物（1）至（37），将稀释好的5X化合物溶液加入对应的孔中，每孔10μl，阳性对照(POSITIVE)和阴性对照（NEGATIVE）孔为1X PARP缓冲液（DMSO含量5%）
3.用1X PARP缓冲液将PARP酶稀释至每15μl溶液含有0.5Unit，然后在除了阴性对照孔以外的其他孔加入15μl酶溶液，阴性对照孔只加入1X PARP缓冲液，室温孵育孔板10分钟。
4.继续加入25μl的1X PARP Cocktail到每个孔中。
5.27℃孵育孔板60分钟。
6.孵育结束后，将孔里的反应液吸出，并在纸巾上将残留液体拍干净。接着用含有0.1%Triton X-100的PBS溶液冲洗孔板4遍，每次每孔用200μl，并在纸巾上将残留液体拍干净。
7.接下来，在每孔中加入稀释好的1X Strep-HRP溶液，然后在27℃孵育孔板60分钟。
8.孵育结束后，将孔里的反应液吸出，并在纸巾上将残留液体拍干净。接着用含有0.1%Triton X-100的PBS溶液冲洗孔板4遍，每次每孔用200μl，并在纸巾上将残留液体拍干净。
9.洗板结束后，将相同体积的PeroxyGlow A和B溶液混合均匀，每孔加入100μl，立即放入读板仪记录化学发光信号。
数据处理
每孔中的读数需要被转换成抑制率。化合物的抑制率可以使用下列公式计算得出：
注：阳性对照孔读数为positive孔读数，意义为酶100%活性；阴性对照孔读数为negative孔读数，意义为酶0%；活性X为每个样品各个浓度的读数。
表1化合物对PARP-1酶的抑制活性
化合物编号 100nM浓度的抑制率（%） 30nM浓度的抑制率（%） IC50值
（1） 76 59 48nM
（2） 69 42 49nM
（3） 13 6 3579nM
（4） 53 27 106nM
（5） 60 32 74nM
（6） 54 26 98nM
（7） 85 73 17nM
（8） 16 8 928nM
（9） 31 16 217nM
（10） 64 38 55nM
（11） 78 59 25nM
（12） 77 57 25nM
（13） 69 43 49nM
（14） 78 57 28nM
（15） 70 44 54nM
（16） 91 78 9nM
（17） 78 56 26nM
（18） 77 56 30nM
（19） 93 77 9nM
（20） 67 39 48nM
（21） 60 32 68nM
（22） 93 71 10nM
（23） 89 78 12nM
（24） 65 45 45nM
（25） 92 79 7nM
（26） 94 80 7nM
（27） 86 66 14nM
（28） 78 53 25nM
（29） 88 71 12nM
（30） 92 78 9nM
（31） 95 80 8nM
（32） 84 66 15nM
（33） 98 88 5nM
（34） 60 36 56nM
（35） 91 76 9nM
（36） 92 83 8nM
（37） 98 87 3nM
（38） 95 84 6nM
（39） 92 78 9nM
（40） 93 77 9nM
（41） 92 75 8nM
表1中列出的活性数据充分显示，本发明的化合物都是PARP-1的抑制剂，其中实施例中，化合物（1），（2），（5），（6），（7），（10），（11），（12），（13），（14），（15），（16），（17），（18），（19），（20），（21），（22），（23），（24），（25），（26），（27），（28），（29），（30），（31），（32），（33），（34），（35），（36），（37），（38），（39），（40），（41）的IC50值不大于100nM，化合物（16），（19），（25），（26），（30），（31），（33），（35），（36），（37），（38），（39），（40），（41）的IC50值不大于10nM。

Claims (108)

1.苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物，其为通式（Ⅰ）所示的化合物：
其中，通式（Ⅰ）中：
R为氢或者卤素；X、Y、Z其中一个为氮，其余为碳氢或者X、Y、Z均为碳氢；
R1为氢、C1-C6烷基、甲氧基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基、CONR2R3和NR2R3；
R2为氢、C1-C6烷基；
R3为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或NR2R3一起环合形成***啉基、四氢吡咯基和哌啶基。
2.根据权利要求1所述的苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物，其特征在于，所述通式（Ⅰ）所示的化合物，其中，
R为氢或者氟；
X、Y、Z其中一个为氮，其余为碳氢或者X、Y、Z均为碳氢；
R1为氢、C1-C4烷基、甲氧基、三氟甲基、氟、硝基、氰基、CONR2R3和NR2R3；
R2为氢、C1-C4烷基；
R3为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或NR2R3一起环合形成***啉基、四氢吡咯基。
3.根据权利要求1所述苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物，其特征在于，所述通式（Ⅰ）所示的化合物为如下化合物（1）～（37）：
4.如权利要求1所述的嘧啶并咪唑类化合物，其特征在于，所述的通式（Ⅰ）化合物为对映异构体、非对映异构体、构象异构体中的任意一种或任意两者或三者的混合物。
5.如权利要求1所述的嘧啶并咪唑类化合物，其特征在于，所述通式（Ⅰ）化合物为药学可接受的衍生物。
6.如权利要求1所述的嘧啶并咪唑类化合物，其特征在于，所述通式（Ⅰ）化合物以药学上可接受的盐的形式存在。
7.如权利要求6所述的嘧啶并咪唑类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为通式（Ⅰ）化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或苹果酸盐。
8.如权利要求1所述的嘧啶并咪唑类化合物，其特征在于，所述通式（Ⅰ）的苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物为2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物以及其可药用盐。
9.权利要求1所述通式（Ⅰ）所示的化合物的制备方法，其反应式如下：
其中，R和R1的定义如上所述；具体步骤如下：
步骤1）：取代的2，3-二胺基苯甲酸甲酯与羰基二咪唑环合反应，得到取代的2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅱ）；
步骤2）：步骤1）得到的取代的2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅱ）与三氯氧磷进行氯化反应，得到取代的2-氯-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅲ）；
步骤3）：在碱存在下，将步骤2）得到的取代的2-氯-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅲ）与哌嗪进行亲核取代反应，得到取代的2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅳ）；
步骤4）：将步骤3）得到的取代的2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅳ）在氨甲醇溶液中发生酯基的胺解反应，得到取代的2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（Ⅴ）；
步骤5）：将步骤4）得到的取代的2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（Ⅴ）与酸发生偶联反应、或与醛发生还原胺化反应，生成通式（Ⅰ）所示的化合物。
10.药用组合物，包含构成活性成分的治疗有效量的通式（Ⅰ）化合物和一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注射剂。
12.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述通式（Ⅰ）化合物以游离形式存在。
13.药用组合物，包含构成活性成分的治疗有效量的通式（Ⅰ）化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注射剂。
15.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述通式（Ⅰ）化合物以游离形式存在。
16.药用组合物，包含构成活性成分的治疗有效量的通式（Ⅰ）化合物的药学可接受的衍生物和一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注射剂。
18.如权利要求16所述的药物组合物，所述的药物组合物中，所述通式（Ⅰ）化合物以游离形式存在。
19.药用组合物，包含构成活性成分的治疗有效量的通式（Ⅰ）化合物的药学可接受的衍生物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注射剂。
21.如权利要求19所述的药物组合物，所述的药物组合物中，所述通式（Ⅰ）化合物以游离形式存在。
22.药用组合物，包含构成活性成分的治疗有效量的通式（Ⅰ）化合物的药学上可接受的盐和一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注射剂。
24.如权利要求22所述的药物组合物，所述的药物组合物中，所述通式（Ⅰ）化合物以游离形式存在。
25.药用组合物，包含构成活性成分的治疗有效量的通式（Ⅰ）化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注射剂。
27.如权利要求25所述的药物组合物，所述的药物组合物中，所述通式（Ⅰ）化合物以游离形式存在。
28.权利要求1或2或3或4或8所述通式（Ⅰ）化合物在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
29.如权利要求28所述的应用，其特征在于，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
30.权利要求5所述通式（Ⅰ）化合物的药学可接受的衍生物在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
31.如权利要求30所述的应用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
32.权利要求6或7所述通式（Ⅰ）化合物的可药用的盐在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
33.如权利要求32所述的应用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
34.权利要求10至12任一项所述药物组合物在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
35.如权利要求34所述的应用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
36.权利要求13至15任一项所述药物组合物在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
37.如权利要求36所述的应用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
38.权利要求16至18所述药物组合物在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
39.如权利要求38所述的应用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
40.权利要求19至21所述药物组合物在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
41.如权利要求40所述的应用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
42.权利要求22至25任一项所述药物组合物在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
43.如权利要求42所述的应用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
44.权利要求25至27所述药物组合物在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
45.如权利要求44所述的应用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
46.权利要求1或2或3或4或8所述通式（Ⅰ）化合物在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。
47.权利要求5所述通式（Ⅰ）化合物的药学可接受的衍生物在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。
48.权利要求6或7所述通式（Ⅰ）化合物的可药用的盐在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。
49.权利要求10至12任一项权利要求所述药物组合物在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。
50.权利要求13至15任一项权利要求所述药物组合物在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。
51.权利要求16至18任一项权利要求所述药物组合物在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。
52.权利要求19至21任一项权利要求所述药物组合物在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。
53.权利要求22至24任一项权利要求所述药物组合物在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。
54.权利要求25至27任一项权利要求所述药物组合物在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。
55.权利要求1或2或3或4或81所述通式（Ⅰ）化合物在制备用于肿瘤强化放疗的药物中的应用。
56.权利要求5所述通式（Ⅰ）化合物的药学可接受的衍生物在制备用于肿瘤强化放疗的药物中的应用。
57.权利要求6或7所述通式（Ⅰ）化合物的可药用的盐在制备用于肿瘤强化放疗的药物中的应用。
58.权利要求10至12任一项权利要求所述药物组合物在制备用于肿瘤强化放疗的药物中的应用。
59.权利要求13至15任一项权利要求所述药物组合物在制备用于肿瘤强化放疗的药物中的应用。
60.权利要求16至18任一项权利要求所述药物组合物在制备用于肿瘤强化放疗的药物中的应用。
61.权利要求19至21任一项权利要求所述药物组合物在制备用于肿瘤强化放疗的药物中的应用。
62.权利要求22至24任一项权利要求所述药物组合物在制备用于肿瘤强化放疗的药物中的应用。
63.权利要求25至27任一项权利要求所述药物组合物在制备用于肿瘤强化放疗的药物中的应用。
64.权利要求1或2或3或4或8所述通式（Ⅰ）化合物在制备用于肿瘤化疗的药物中的应用。
65.权利要求5所述通式（Ⅰ）化合物的药学可接受的衍生物在制备用于肿瘤化疗的药物中的应用。
66.权利要求6或7所述通式（Ⅰ）化合物的可药用的盐在制备用于肿瘤化疗的药物中的应用。
67.权利要求10至12任一项权利要求所述药物组合物在制备用于肿瘤化疗的药物中的应用。
68.权利要求13至15任一项权利要求所述药物组合物在制备用于肿瘤化疗的药物中的应用。
69.权利要求16至18任一项权利要求所述药物组合物在制备用于肿瘤化疗的药物中的应用。
70.权利要求19至21任一项权利要求所述药物组合物在制备用于肿瘤化疗的药物中的应用。
71.权利要求22至24任一项权利要求所述药物组合物在制备用于肿瘤化疗的药物中的应用。
72.权利要求25至27任一项权利要求所述药物组合物在制备用于肿瘤化疗的药物中的应用。
73.权利要求1或2或3或4或8所述通式（Ⅰ）化合物在制备缺乏同源重组（HR）依赖性的DNA双链断裂（DSB）修复的个体化癌症治疗的药物中的应用。
74.如权利要求73所述的应用，其中所述癌症为含有一种或多种通过HR修复DNA的DSB的能力相对于正常细胞而减低或丧失的癌细胞的癌症。
75.如权利要求73所述的应用，其中所述癌症为具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突变表型的癌症。
76.如权利要求73所述的应用，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者***癌。
77.权利要求5所述通式（Ⅰ）化合物的药学可接受的衍生物在制备缺乏同源重组（HR）依赖性的DNA双链断裂（DSB）修复的个体化癌症治疗的药物中的应用。
78.如权利要求77所述的应用，其中所述癌症为含有一种或多种通过HR修复DNA的DSB的能力相对于正常细胞而减低或丧失的癌细胞的癌症。
79.如权利要求77所述的应用，其中所述癌症为具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突变表型的癌症。
80.如权利要求77所述的应用，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者***癌。
81.权利要求6或7所述通式（Ⅰ）化合物的可药用的盐在制备缺乏同源重组（HR）依赖性的DNA双链断裂（DSB）修复的个体化癌症治疗的药物中的应用。
82.如权利要求81所述的应用，其中所述癌症为含有一种或多种通过HR修复DNA的DSB的能力相对于正常细胞而减低或丧失的癌细胞的癌症。
83.如权利要求81所述的应用，其中所述癌症为具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突变表型的癌症。
84.如权利要求81所述的应用，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者***癌。
85.权利要求10至12所述药物组合物在制备缺乏同源重组（HR）依赖性的DNA双链断裂（DSB）修复的个体化癌症治疗的药物中的应用。
86.如权利要求85所述的应用，所述癌症为含有一种或多种通过HR修复DNA的DSB的能力相对于正常细胞而减低或丧失的癌细胞的癌症。
87.如权利要求85所述的应用，所述癌症为具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突变表型的癌症。
88.如权利要求85所述的应用，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者***癌。
89.权利要求13至15所述药物组合物在制备缺乏同源重组（HR）依赖性的DNA双链断裂（DSB）修复的个体化癌症治疗的药物中的应用。
90.如权利要求89所述的应用，所述癌症为含有一种或多种通过HR修复DNA的DSB的能力相对于正常细胞而减低或丧失的癌细胞的癌症。
91.如权利要求89所述的应用，所述癌症为具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突变表型的癌症。
92.如权利要求89所述的应用，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者***癌。
93.权利要求16至18所述药物组合物在制备缺乏同源重组（HR）依赖性的DNA双链断裂（DSB）修复的个体化癌症治疗的药物中的应用。
94.如权利要求93所述的应用，所述癌症为含有一种或多种通过HR修复DNA的DSB的能力相对于正常细胞而减低或丧失的癌细胞的癌症。
95.如权利要求93所述的应用，所述癌症为具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突变表型的癌症。
96.如权利要求93所述的应用，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者***癌。
97.权利要求19至21所述药物组合物在制备缺乏同源重组（HR）依赖性的DNA双链断裂（DSB）修复的个体化癌症治疗的药物中的应用。
98.如权利要求97所述的应用，所述癌症为含有一种或多种通过HR修复DNA的DSB的能力相对于正常细胞而减低或丧失的癌细胞的癌症。
99.如权利要求97所述的应用，所述癌症为具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突变表型的癌症。
100.如权利要求97所述的应用，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者***癌。
101.权利要求22至24所述药物组合物在制备缺乏同源重组（HR）依赖性的DNA双链断裂（DSB）修复的个体化癌症治疗的药物中的应用。
102.如权利要求101所述的应用，所述癌症为含有一种或多种通过HR修复DNA的DSB的能力相对于正常细胞而减低或丧失的癌细胞的癌症。
103.如权利要求101所述的应用，所述癌症为具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突变表型的癌症。
104.如权利要求101所述的应用，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者***癌。
105.权利要求25至27所述药物组合物在制备缺乏同源重组（HR）依赖性的DNA双链断裂（DSB）修复的个体化癌症治疗的药物中的应用。
106.如权利要求105所述的应用，所述癌症为含有一种或多种通过HR修复DNA的DSB的能力相对于正常细胞而减低或丧失的癌细胞的癌症。
107.如权利要求105所述的应用，所述癌症为具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突变表型的癌症。
108.如权利要求105所述的应用，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者***癌。
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