KR20030017500A

KR20030017500A - 알파 2-아드레날린 작용제 성분을 함유하는 조성물

Info

Publication number: KR20030017500A
Application number: KR1020027014270A
Authority: KR
Inventors: 오레스트 오레즈닉; 에드워드디.에스. 커슬레이크
Original assignee: 알레간 인코포레이티드
Priority date: 2000-07-14
Filing date: 2001-07-09
Publication date: 2003-03-03
Also published as: US6673337B2; US20020032201A1; EP1365811A2; CA2402405A1; ZA200207413B; AU2001273269B2; WO2002005853A2; TWI287998B; PL360707A1; NO20024221D0; JP2004504279A; RU2311928C2; JP2008231122A; KR100757656B1; CN100569291C; HUP0303197A3; US6641834B2; HUP0303197A2; CN1460026A; JP4927298B2

Abstract

본 발명은 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 효과를 개선시키는데 유용한 조성물에 관한 것으로, 이 조성물은 담체 성분, 알파-2-아드레날린 작용제 성분, 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 용해를 돕는 용해도 개선 성분을 포함한다. 한 가지 구체예에서, 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 알파-2-아드레날린 작용제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 용해도 개선 성분은 카르복시메틸셀룰로오스를 포함한다.

Description

알파 2-아드레날린 작용제 성분을 함유하는 조성물 {COMPOSITIONS CONTAINING ALPHA-2-ADRENERGIC AGONIST COMPONENTS}

알파-2-아드레날린 작용제 성분은 화학적 형태, 예를 들어 화합물, 이온, 복합체 등을 포함하며, 알파-2-아드레날린 수용체상에서 작용하거나 이 수용체에 결합하여 치료학적 효과를 제공하는데 효력이 있다. 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 작용제 자체, 이들의 일부 및 모든 전구체, 이들의 대사 산물, 및 이들의 배합물을 의미한다. 알파-2-아드레날린 작용제 성분을 갖는 제형 조성물의 계속된 도전 과제 중 하나는 이 성분을 더욱 효과적이게 하는 것이다. 예를 들어, 액체 조성물중의 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 종종 이 조성물의 액체 담체중에 용해되는 잇점이 있다. 이러한 용해도는 균일하고 정확한 투여를 촉진시킨다.

부가적으로, 시약 또는 투여된 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 생물계 또는 생물학적 환경에 유리하게 용해되어야 하는데, 예를 들어 세포막 또는 지질 이중층을 통해 효과적이거나 개선된 생체내 확산이 이루어지는 것이다. 높은 pKa,예를 들어 7 보다 큰 pKa를 갖는 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 이 pKa에 근접한 pH 밸브에서 지질막을 통해 확산이 매우 잘되는 경향이 있는데, 그 이유는 이러한 환경에서 이 성분이 중성에서 알칼리성 생물학적 환경으로 현저하게 이온화되지 않기 때문이다. 그러나, 알파-2-아드레날린 작용제 성분 중 일부는 중성에서 알칼리성 생물학적 pH로 용해되지 않는다. 이러한 불용성은 막 확산력을 감소시켜, 주어진 투여량에서 알파-2-아드레날린 작용제 성분을 덜 효과적이고/거나 이 성분의 치료학적 효과를 더욱 일정치 않게 한다. 또한, 용해된 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 그밖의 다른 잇점, 예를 들어 알파-2-아드레날린 작용제 성분과 상호작용하는 조직에 대한 자극을 감소시키는 잇점을 제공한다.

알파-2-아드레날린 작용제 성분을 함유하는 신규 조성물에 대한 요구는 계속되고 있다.

본 발명은 알파 2-아드레날린 작용제 성분을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 본 발명은 치료학적으로 유효한 농도로 개선된 용해도를 갖는 알파-2-아드레날린 작용제 성분을 함유하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 요약

신규한 알파-2-아드레날린 작용제 성분 함유 조성물을 개발하였다. 본 발명의 조성물은 최소한 알파-2-아드레날린 작용제 성분을 조성물, 바람직하게는 조성물이 투여되거나 도입된 환경, 예를 들어 사람의 눈과 같은 생물학적 환경중에 용해시키는데 돕거나 보조하는데 효과적인 일부 물질을 함유한다. 바람직하게, 본 발명에 따른 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 용해는 지질막에 대한 이 성분의 전달을 촉진시킨다. 또한, 바람직하게 이러한 용해도는 약물의 더욱 신뢰적이고 재생가능한 투여 형태를 제공한다. 부가적으로, 보존제를 포함하는 알파-2-아드레날린 작용제 성분 함유 조성물이 개발되어 왔으며, 보존제는 실질적인 장점을 제공하는데, 예컨대 알파-2-아드레날린 작용제 성분 및/또는 이 조성물이 투여되면서 보존 효과가 유지된 환자와의 불리한 상호작용을 감소시킨다.

본 발명의 조성물은 바람직하게 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 겉보기 수용해도를 증가, 바람직하게는 중성보다 높은 pH에서 증가시킴으로써 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 효능을 개선시킨다. 본 발명은 아드레날린 작용제 성분 뿐만 아니라, 용해도 개선 성분(solubility enhancing components: SEC)을 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 용해도를 개선시키기에 유효한 양으로 포함한다. 바람직하게 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 SEC가 없는 유사한 조성물에 비해서, 약 7 이상의 pH를 갖는 본 발명의 조성물에 더욱 잘 용해될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물의 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 SEC가 없는 유사한 조성물중의 알파-2-아드레날린 작용제 성분에 비해서 본 발명의 조성물이 투여되는 중성, 바람직하게는 알칼리성 생물학적 환경중에 더욱 잘 용해될 수 있다.

한 가지 구체예에서, 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 아미노-이미다졸린, 이미다졸린, 이미다졸, 아제핀, 티아진, 옥사졸린, 구아니딘, 카테콜아민, 이들의 생물학적으로 혼화가능한 염과 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게, 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 퀴녹살린 성분을 포함한다. 퀴녹살린 성분은 퀴녹살린, 이들의 생물학적으로 혼화가능한 염, 이들의 에스테르, 이들의 다른 유도체 등, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 퀴녹살린 유도체의 비제한적인 예로는 (2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린, 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린, 및 이들의 생물학적으로 혼화가능한 염 및 이들의 에스테르, 바람직하게는 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린의 타르트레이트 등 및 이들의 혼합물이 포함된다. 이하에서, 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린의 타르트레이트는 "브리모니딘 타르트레이트(Brimonidine tartrate)"라고 언급한다.

바람직한 구체예에서, 앞서 언급된 바와 같은 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 알파-2A-아드레날린 수용체, 알파-2B-아드레날린 수용체 및/또는 알파-2D-아드레날린 수용체에 특이적이다.

한 가지 구체예에서, 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 본 발명의 조성물중에서 이온화되지 않는다. 바람직하게, 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 또한 본 발명의 조성물이 투여되는 생물학적 환경중에서 이온화되지 않는다.

한 가지 유용한 구체예에서, SEC는 다음이온성 성분을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "다음이온성 성분"은 화학적 형태, 예를 들어, 음이온으로 하전된 종, 예컨대 하나 이상의 독립 음이온 전하, 즉 다수의 독립 음이온 전하를 포함하는 음이온으로 하전된 중합체 물질에 관한 것이다. 바람직하게, 다음이온성 성분은 다수의 음이온 전하를 갖는 중합체 물질 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

특히 유용한 다음이온성 성분은 아크릴산으로부터 유도된 음이온성 중합체(아크릴산, 아크릴레이트 등 및 이들의 혼합물로부터 유도된 중합체를 포함), 메타크릴산으로부터 유도된 음이온성 중합체(메타크릴산, 메타크릴레이트 등 및 이들의 혼합물로부터 유도된 중합체를 포함), 알긴산으로부터 유도된 음이온성 중합체(알긴산, 알기네이트 등 및 이들의 혼합물로부터 유도된 중합체를 포함), 아미노산으로부터 유도된 음이온성 중합체(아미노산, 아미노산 염 등 및 이들의 혼합물로부터 유도된 중합체를 포함) 등 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 매우 유용한 다음이온성 성분은 음이온성 셀룰로오스 유도체 및 이들의 혼합물, 특히 카르복시메틸셀룰로오스로부터 선택된 성분이다.

다음이온성 성분은 바람직하게 실질적으로 음이온성이어서 알파-2-아드레날린 성분과 상호작용하거나 다르게 영향을 미치는데, 특히 알파-2-아드레날린 성분의 용해도를 증가시킨다. 이러한 상호작용은 바람직하게 알파-2-아드레날린 성분을 치료학적으로 유효한 농도로 충분하게 완전히 용해되게 한다. 본 발명의 조성물중의 SEC의 양은 바람직하게 약 0.1 내지 약 30%(w/v), 더욱 바람직하게는 약 0.2 내지 약 10%(w/v), 및 특히 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.6%(w/v)이다.

본 발명의 조성물은 담체 성분, 예를 들어 수성 액체 담체 성분을 포함한다. 한 가지 구체예에서, 본 발명의 성분은 약 7 이상, 바람직하게는 약 7 내지 약 9의 pH를 가지며, 안과적으로 허용가능하다.

바람직한 구체예에서, 조성물이 투여된 환자에게 하나 이상의 치료학적 잇점을 제공하기에 유효한 양의 알파-2-아드레날린 작용제 성분, 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 용해도를 증가시키기에 유효한 양의 음이온성 셀룰로오스 유도체 및 수성 액체 담체 성분을 포함하는 조성물이 제공된다. 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 바람직하게 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린의 타르트레이트를 포함한다. 음이온성 셀룰로오스 유도체는 바람직하게 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함한다. 조성물중의 음이온성 셀룰로오스 유도체의 농도는 약 0.2 내지 약0.6%(w/v) 이어야 한다.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 안과적으로 허용가능하며, 예를 들어 본 발명의 조성물은 조성물이 투여된 사람이나 동물의 눈에 해로울 수 있는 유독하거나 독성인 성분을 포함하지 않는다.

본 발명의 한 가지 광범위한 일면에서, 복합체가 조성물중에 형성된다. 한 가지 구체예에서, 복합체는 하나 이상의 퀴녹살린 성분으로부터 유도된 단량체 유닛을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 복합체는 이량체이다. 특히 바람직한 구체예에서, 복합체는 브로모디딘 타르트레이트의 복합체, 특히 이의 이량체이다.

본 발명의 또 다른 일면에서, 알파-2-아드레날린 작용제 성분과 최소한 조성물을 보존하는데 도움을 주기에 유효한 양의 보존제 성분을 포함하는 조성물이 제공된다. 바람직하게, 보존제 성분은 옥시-클로로 성분, 예컨대 생물학적으로 허용가능하고, 화학적으로 안정하며 조성물 중의 알파-2-아드레날린 작용제 성분 또는 이 조성물이 투여된 환자에게 실질적으로 또는 상당히 유해한 영향을 미치지 않는 화합물, 이온 및 복합체 등을 포함한다. 상기 조성물은 바람직하게 조성물 또는 조성물이 투여된 환자에게서 시클로덱스트린이 상당히 유리된 것이다.

본원에 기술된 특징 또는 특징들의 조합은 본 발명의 범위내에 포함되는 것이며, 단 상기 조합으로 포함된 특징들은 문맥, 상세한 설명 및 당업자들의 지식으로부터 자명해질 것이므로 서로 모순되지 않음을 조건으로 한다.

본 발명의 부가의 장점 및 일면들은 하기의 상세한 설명 및 청구범위에서 자명해질 것이다.

도면의 간단한 설명

도 1은 여러 가지 카르복시메틸셀룰로오스 농도에서 pH에 대한 브리모니딘 타르트레이트의 용해도를 도시한 그래프이다.

발명의 상세한 설명

알파-2-아드레날린 작용제 성분과 SEC를 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 본 발명의 조성물중의 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 더욱 잘 용해될 수 있도록 제조되었으며 치료제로서 더욱 효과적으로 이용될 수 있다. 본 발명의 조성물중에 사용된 SEC는 이온화된 알파-2-아드레날린 작용제 성분, 이온화 되지 않은 알파-2-아드레날린 작용제 성분, 또는 이들 모두를 용해시키는데 효과적일 수 있다. 본 발명의 조성물은 액체 담체 성분을 포함하며 액체, 예를 들어 수성 액체, 용액의 특징을 갖는다.

바람직하게, 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 비교가능한 농도에서 SEC가 없는 유사한 조성물중의 동일한 알파-2-아드레날린 작용제 성분에 비해, 7 이상의 pH에서 본 발명의 조성물중에서 증가된 용해도를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 비교가능한 농도에서 SEC가 없는 유사한 조성물중의 동일한 알파-2-아드레날린 작용제 성분에 비해, 약 7 내지 약 10의 pH에서 본 발명의 조성물중에서 증가된 용해도를 갖는다.

어떠한 이론이나 기작에 국한되는 않는 한, 용해된 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 용해되지 않은 알파-2-아드레날린 작용제 성분에 비해 지질막을 더욱 잘통과할 수 있는 것으로 보인다. 또한, 용해된 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 물리적으로 더 작아서 지질막을 통해 물리적으로 더욱 잘 투과하거나 확산될 수 있다.

한 가지 구체예에서, 본 발명의 SEC는 알파-2-아드레날린 작용제 성분을 치료학적으로 유효한 농도로 도입된 생물학적 환경중에 용해시킬 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 조성물이 도입된 생물학적 환경은 약 7 내지 약 9의 pH를 갖는다. 예를 들어, SEC와 알파-2-아드레날린 작용제 성분을 포함하는 조성물은 pH가 약 7인 눈의 각막에 투여될 수 있으며, 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 투여된 영역에 실질적으로 용해된다. 추가로, 한 가지 구체예에서, 투여된 영역에서 SEC에 의해 용해된 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 SEC에 의해 용해되지 않은 알파-2-아드레날린 작용제 성분 보다 더 용이하게 생물학적 지질막을 통해 확산한다. 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 용해도는 바람직하게 알파-2-아드레날린 작용제 성분과 접촉하거나 상호작용하는 민감한 조직에 대한 자극을 감소시킨다.

유용한 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 바람직하게 SEC의 존재로 인해 잇점을 얻도록 선택된다. 일반적으로, 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 SEC의 존재에 의해 증가된 겉보기 용해도, 바람직하게는 증가된 겉보기 수용해도를 갖는다.

알파-2-아드레날린 작용제 성분의 예로는 아민을 함유하는 분자가 포함된다. 바람직하게, 알파-2-아드레날린 작용제 성분은 7 보다 큰 pKa, 더욱 바람직하게는 약 7 내지 9의 pKa를 갖는 아민 함유 분자이다.

알파-2-아드레날린 작용제 성분은 알파-2-아드레날린 작용제를 포함한다.본원에서 사용되는 용어인 알파-2-아드레날린 작용제는 화합물, 이온, 복합체등과 같은 화학적 형태를 포함하며, 순수 교감신경 파괴 반응을 일으켜서, 예컨대 교감후신경절 신경 종말상의 시냅스 전 알파-2- 수용체 또는 평활근 세포상의 시냅스 후 알파-2 수용체에 결합시킴으로써 조절을 향상시킨다. 교감신경 파괴 반응은 교감 신경계에 전달된 충격 효과의 억제, 감소, 또한 예방을 특징으로 한다. 본 발명의 알파-2-아드레날린 작용제는 시냅스 전 알파-2-아드레날린 수용체와 결합하여, 네거티브 피드백이 신경 노르에피네프린의 이탈을 감소시키게 한다. 부가적으로, 이러한 작용제는 또한 시냅스 후 알파-2 아드레날린 수용체상에서 작용하여, 베타-아드레날린 수용체로 자극된 시클릭 AMP의 형성을 억제하며, 이것은 다른 세포내 경로상의 시냅스후 알파-2 아드레날린 수용체의 효과 뿐만 아니라, 섬모근의 이완에 기여한다. 시냅스 전 또는 시냅스 후 알파-2-아드레날린 수용체에서의 활성은 아드레날린 영향을 감소시킨다. 감소된 아드레날린 영향은 콜린성 신경 지배로부터 초래되는 수축을 증가시킨다. 알파-2 아드레날린 작용제는 또한 신경 보호 활성을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린은 알려지지 않은 메카니즘을 통해 신경 보호 활성을 갖는 알파-2-아드레날린 작용제이다.

하기에 기재된 특정 기 및 화합물은 본 발명에 유용한 알파-2 아드레날린 작용제의 대표적인 예이지만, 본 발명은 이에 국한되지는 않는다: 클로니딘, 아프라클로니딘을 포함한, 이미노-이미다졸린; 나파졸린, 크시메타졸린, 테트라히드로졸린 및 트라마졸린을 포함한, 이미다졸린; 데토미딘, 메데토미딘 및 덱스메데토미딘을 포함한 이미다졸린; B-HT 920 (6-알릴-2-아미노-5,6,7,8 테트라히드로-4H-티아졸 [4,5-d]-아제핀 및 B-HT 933을 포함한, 아제핀; 크실라진을 포함한 티아진; 릴메니딘을 포함한, 옥사졸린; 구아나벤즈 및 구안파신을 포함한, 구아니딘; 카테콜아민 등 및 이들의 유도체.

특히 유용한 알파-2 아드레날린 작용제는 퀴녹살린 성분을 포함한다. 한 가지 구체예에서, 퀴녹살린 성분은 퀴녹살린과 이의 유도체 및 이의 혼합물을 포함한다. 바람직하게, 퀴녹살린의 유도체는 (2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린을 포함한다. 더욱 바람직하게, 퀴녹살린의 유도체는 5-할라이드-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린을 포함한다. 5-할라이드-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린의 "할라이드"는 플루오르, 염소, 요오드, 바람직하게는 브롬일 수 있으며, 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린을 형성한다. 특히 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용된 퀴녹살린 유도체는 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린의 타르트레이트( 또는 브리모니딘 타르트레이트라고 함)를 포함한다.

다른 유용한 퀴녹살린 유도체는 널리 공지되어 있다. 퀴녹살린의 유용한 유도체의 예로는 버케(Burke) 등의 미국 특허 제 5,703,077호에 기술된 것이 포함된다. 또한 다니엘위츠(Danielwicz) 등의 제 3,890,319호에 기술된 것도 포함된다. 버케 등의 특허 및 다니엘위츠 등의 특허는 본원에 참고문헌으로서 인용된다.

퀴녹살린 및 이의 유도체, 예를 들어 브리모니딘 타르트레이트는 아민 함유 물질이며, 바람직하게 7 보다 큰 pKa, 바람직하게는 약 7.5 내지 9의 pKa를 갖는다.

알파-2 아드레날린 작용제로도 작용하는 상기 화합물의 유사체는 구체적으로 본 발명에 포함되는 것으로 본다.

바람직하게, 알파-2 아드레날린 작용제, 예를 들어 상기에 언급된 작용제는 알파-2A 아드레날린 수용체, 알파-2B 아드레날린 수용체 및 알파-2D 아드레날린 수용체를 활성화시키는데 효과적이다.

한 가지 구체예에서, 알파-2 아드레날린 작용제, 예를 블어 브리모니딘 타르트레이트는 조성물중에서 실질적으로 이온화되지 않는다. 또 다른 구체예에서, 아드레날린 화합물은 이들이 투여된 환경, 예를 들어 각막에서 실질적으로 이온화되지 않는다. 어떠한 이론이나 기작에 국한되지 않는 한, 아드레날린 화합물의 이온화되지 않은 형태는 지질막 이중층에 대한 투과를 촉진시키는 것으로 보인다.

적합한 SEC는 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 한 가지 구체예에서, SEC는 피롤리니돈 성분을 포함한다. 피롤리니돈 성분의 예로는 폴리비닐피롤리디논 및 이의 유도체가 있다. 바람직한 구체예에서, SEC는 다음이온성 성분을 포함한다. 유용한 다음이온성 성분으로는 불량하게 용해된 알파-2-아드레날린 작용제의 겉보기 용해도, 바람직하게는 수용해도를 증가시키는데 효과적이고/거나, 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 안정성을 개선시키고/거나 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 원하지 않은 부작용을 감소시키는 물질이 포함되나, 이에 국한되지는 않는다. 추가로, 다음이온성 성분은 바람직하게 사용되는 농도에서 안과적으로 허용가능하다. 부가적으로, 다음이온성 성분은 바람직하게 세개(3)의 음 전하 또는 더 많은 음(또는 네거티브) 전하를 포함한다. 다음이온성 성분이 중합체 물질인 경우, 중합체물질의 각각의 반복 단위는 독립의 음이온 전하를 포함하는 것이 바람직하다. 특히 유용한 음이온 성분은 수용성, 예를 들어 알파-2-아드레날린 성분을 함유하는 수성 액체 매질과 같은 유용한 수성 액체 매질중에 사용된 농도에서 용해되는 성분이다.

다음이온성 성분은 바람직하게 실질적으로 음이온을 띠어서 알파-2-아드레날린 작용제 성분과 상호작용한다. 이러한 상호작용은 알파-2-아드레날린 작용제을 용해시키고/거나 담체 성분, 예를 들어 액체 매질중에 용해된 알파-2-아드레날린 작용제 성분을 유지시키는데 바람직한 것으로 보인다.

다음이온성 성분은 또한 다수의 음이온 전하를 갖는 하나 이상의 중합체 물질을 포함한다. 그 예로는 하기 물질들이 포함된다:

금속 카르복시메틸녹말;

금속 카르복시메틸히드록시에틸녹말;

가수분해된 폴리아크릴아미드 및 폴리아크릴로니트릴 헤파린; 및

다음 화합물의 단독중합체 및 공중합체:

아크릴산 및 메타크릴산,

금속 아크릴레이트 및 메타크릴레이트,

알긴산

금속 알기네이트,

비닐술폰산,

금속 비닐술폰산,

아미노산, 예컨대 아스파르산, 글루탐산 등,

아미노산의 금속 염,

p-스티렌술폰산,

금속 p-스티렌술포네이트,

2-메타크릴로일옥시에틸술폰산,

금속 2-메타크릴로일옥시에틸술포네이트,

3-메타크릴로일옥시-2-히드록시프로필술폰산,

금속 3-메타크릴로일옥시-2-히드록시프로필술포네이트,

2-아크릴아미도-2-메틸프로판술폰산,

금속 2-아크릴아미도-2-메틸프로판술포네이트,

알릴술폰산,

금속 알릴술포네이트 등.

또 다른 구체예에서, 다음이온성 성분은 높은 pH, 예를 들어 7 이상의 pH에서 이온화된 형태로 존재하는 경향이 있는 음이온성 폴리사카라이드를 포함한다. 하기는 본 발명에 따라 사용되는 음이온성 폴리사카라이드의 몇몇 예이다.

폴리덱스트로스는 포유류에 의해 단지 부분적으로 대사되는 덱스트로스의 불규칙하게 결합된 축합 중합체이다. 이 중합체는 소량의 소르비톨, 시트르산 및 글루코오스를 함유할 수 있다.

나트륨 콘드로이틴 술페이트로도 공지되어 있는 콘드로이틴 술페이트는 사람의 조직, 구체적으로 연골, 뼈, 힘줄, 인대 및 관벽의 모든 부분에서 발견되는 뮤코폴리사카라이드이다. 이 폴리사카라이드는 상어의 연골로부터 추출되고 정제된 것이다.

캐러기난은 반복되는 칼락토오스 유닛과 3,6 안히드로갈락토오스 유닛을 갖는 선형 폴리사카라이드이며, 이들 유닛은 모두 교호적인 1-3 및 베타 1-4 글리사이드 결합에 의해 결합되고, 황화 또는 비황화될 수 있다. 캐러기난은 홍조(red seaweed) 및 이리쉬 모스(irish moss)로부터 가열 추출되는 히드로콜로이드이다.

말토덱스트린은 물의 존재하에 녹말과 산 및/또는 효소의 반응에 의해 형성되는 수용성 글루코오스 중합체이다.

본 발명에 사용되는 다른 음이온 폴리사카라이드는 친수성 콜로이드 물질이며, 겔란 검과 같은 천연 검, 알기네이트 검, 즉 암모늄, 알긴산의 알칼리 금속염, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 키노산(탈아세틸화된 키틴의 일반적인 명칭)이 유용하다. 키틴은 폴리-(N-아세틸-D-글루코사민)을 포함하는 천연 생성물이다. 겔란 검은 슈도모나스 엘로디아(pseudomonas elodea)의 발효로부터 생성되어 세포외 헤테로폴리사카라이드를 수득한다. 이용가능한 알기네이트 및 키토산은 미국 뉴욕 컴맥에 소재한 프로탄 인코포레이티드(Protan, Inc.)로부터 수득된 건조 분말이다. 겔란 검은 미국 샌디에고 칼리프에 소재한 머크 앤 코포레이션 인코포레이티드(Merk & Co., Inc.)의 "Kelco Division"으로부터 이용가능하다.

일반적으로, 알기네이트는 암모늄 염 외에, 알칼리 금속 알기네이트, 예컨대 알긴산의 나트륨, 칼륨, 리튬, 루비듐 및 세슘 염, 및 모노-, 디- 또는 트리-에탄올아민 알기네이트, 아닐린 알기네이트 등과 같은 유기 염기의 가용성 알기네이트를 포함하는 수용성 알기네이트 중 어느 하나일 수 있다. 일반적으로, 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.2 내지 약 1 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3.0 중량%의 겔란, 알기네이트 또는 키토산 이온 폴리사카라이드가 본 발명의 겔 조성물을 수득하는데 사용된다.

바람직하게, 음이온성 폴리사카라이드는 고리화된다. 더욱 바람직하게는, 고리화된 음이온성 폴리사카라이드는 10개 미만의 단량체 유닛을 포함한다. 특히 바람직하게는, 고리화된 폴리사카라이드는 6개 미만의 단량체 유닛을 포함한다.

한 가지 구체예에서, 고리화된 음이온성 폴리사카라이드의 특히 유용한 기로는 시클로덱스트린이 포함된다. 시클로덱스트린 기의 예로는 α-시클로덱스트린, α-시클로덱스트린의 유도체, β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린의 유도체, γ-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린의 유도체, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸에틸-β-시클로덱스트린, 디에틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 등 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 국한되지는 않는다. 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린은 본 발명에서 바람직한 고리화된 음이온 폴리사카라이드이다. 본 발명에 사용된, 상기 언급된 시클로덱스트린을 포함하는 SEC는 사용된 농도에서 본 발명의 조성물이 투여된 포유류, 사람에게 비독성인 점에서 유용하다. 본원에서 시클로덱스트린에 관해 사용된 용어 "유도체"는 시클로덱스트린 성분으로 실질적으로 작용하는, 예를 들어 본원에 기술된 바와 같이 활성 성분의 용해도 및/또는 안정성을 개선시키고/거나 활성 성분의 원하지 않은 부작용을 감소시키고/거나 활성 성분과의 포괄적 복합체를 형성하며, 시클로덱스트린의 특징적인 화학적 구조를 갖는 모든 치환되거나 다르게 변형된 화합물을 의미한다.

시클로덱스트린 및/또는 이들의 유도체가 SEC로서 사용될지라도, 본 발명의 한 가지 구체예는 시클로덱스트린 및/또는 이들의 유도체와 다른 SEC를 포함할 수 있다.

특히 유용하고 바람직한 다음이온성 성분으로는 음이온성 셀룰로오스 유도체가 포함된다. 음이온성 셀룰로오스 유도체는 금속 카르복시메틸셀룰로오스, 금속 카르복시메틸히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 이들의 유도체를 포함한다.

본 발명의 다음이온성 성분은 종종 이온화되지 않은 상태, 예를 들어 고체 상태로, 동반 또는 반대 이온, 특히 이온화되지 않은 다음이온성 성분이 전기적으로 중성이 되도록 독립 음이온 전하의 수와 같은 다수의 독립 양이온과 결합되어 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 이온화되지 않은 다음이온성 성분은 산 형태 및/또는 하나 이상의 금속과 결합된 형태로 존재할 수 있다. 다음이온성 성분은 바람직하게 안과적으로 허용가능하기 때문에, 이온화되지 않은 다음이온성 성분과 관련된 금속이 사용된 농도에서 안과적으로 허용가능한 것이 바람직하다. 특히 유용한 금속으로는 알칼리 금속, 예를 들어 나트륨과 칼륨; 알칼리토금속, 예를 들어 칼슘과 마그네슘, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 나트륨은 이온화되지 않은 다음이온성 성분중에 반대 이온을 제공하는데 매우 유용하다. 이온화되지 않은 상태에서 H⁺및 금속 양이온과 다른 양이온과 결합된 다음이온성 성분이 본 발명에서 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물중의 SEC의 양은 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 용해도가 최소한 다소 증가하고 생물학적으로 허용되는 양으로 존재하는 한 그다지 중요하지 않다. 그 양은 본 발명의 조성물중에서 및/또는 사람 또는 동물에게 투여된 후에 원하는 기능(들)을 수행하는데 효과적이어여 한다. 한 가지 구체예에서, SEC, 바람직하게 다음이온성 성분의 양은 본 발명의 조성물중에서 알파-2-아드레날린 작용제 성분을 최소한 다량, 더욱 바람직하게는 실질적으로 모두 착화시키는데 충분한 양이다. 한 가지 유용한 구체예에서, 본 발명의 조성물중의 다음이온성 성분의 양은 조성물의 약 0.1 내지 약 30% (w/v) 범위이다. 바람직하게, 다음이온성 성분의 양은 약 0.2 내지 약 10% (w/v) 범위이다. 더욱 바람직하게, 다음이온성 성분의 양은 약 0.2 내지 약 0.6% (w/v) 범위이다. 특히 바람직하게, 다음이온성 성분은 카르복시메틸셀룰로오스이며, 조성물중에 약 0.2 내지 약 0.6% (w/v) 범위로 존재한다. 본 발명의 조성물중에서 카르복시메틸셀룰로오스의 특히 유용한 농도는 약 0.5% 이다.

한 가지 구체예에서, SEC, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스는 조성물중에 알파-2-아드레날린 작용제 성분을 용해시키는 것을 돕는다. SEC가 이온화된 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 용해를 도울 수 있을지라도, 본 발명에서 사용된 SEC는 이온화되지 않은 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 용해도 도울 수 있는 것이 바람직하다. 예를 들어, 한 가지 구체예에서, 카르복시메틸셀룰로오스는 이온화된 알파-2-아드레날린 작용제 성분을 용해시키는 것을 도울 수 있다. 또 다른 구체예에서, 카르복시메틸셀룰로오스는 이온화되지 않은 알파-2-아드레날린 작용제 성분을 용해시키는 것을 도울 수 있다. 바람직한 구체예에서, 카르복시메틸셀룰로오스는 조성물중에 이온화된 브리모딘 타르트레이트를 용해시키는 것을 돕는다. 더욱 바람직하게, 카르복시메틸셀룰로오스는 조성물중에 이온화되지 않은 브리모딘 타르트레이트를 용해시키는 것을 돕는다.

한 가지 구체예에서, 조성물은 또한 조성물의 보존을 돕는 보존제 성분(들)을 포함할 수 있다. 보존제 성분은 다음이온성 성분이 존재하는 본 발명의 조성물중에 유효하고 효율적이도록 선택되며, 바람직하게 조성물이 사람 또는 동물에게 투여되는 경우에 독성이 감소되며, 더욱 바람직하게는 실질적으로 독성이 거의 없다.

약제학적 조성물중에 일반적으로 사용되는, 조성물의 보존을 돕는 보존제 또는 보존제 성분은 종종 가용화제와 함께 사용되는 경우에 덜 효과적이다. 특정 예에서, 이러한 감소된 보존 효능은 증가된 양의 보존제를 사용함으로 보완될 수 있다. 그러나, 민감하거나 섬세한 신체 조직이 관련된 경우, 이러한 접근은 이용될 수 없는데, 그 이유는 보존제 자체가 조성물이 투여된 사람 또는 동물에게서 일부 부작용 또는 과민성을 유발할 수 있기 때문이다.

바람직하게, 본 발명에서 조성물, 바람직하게는 알파-2-아드레날린 작용제성분의 보존을 돕는 보존제 성분은 약 1% (w/v) 또는 약 0.8% (w/v) 미만의 농도가 효과적이며, 500 ppm (w/v) 이하, 예를 들어 약 10 ppm (w/v) 또는 약 200 ppm (w/v) 미만의 범위일 수 있다. 본 발명에 따른 보존제 성분은 바람직하게 벤즈알코늄 클로라이드의 경우보다 더 작은 크기로 다음이온성 성분과 복합체를 형성하는 물질을 포함한다.

본 발명의 보존제 성분의 매우 유용한 예로는 산화성 보존제 성분, 예를 들어 옥시-클로로 성분, 과산화물, 과염, 과산 등 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 국한되지는 않는다. 본 발명에 따라 보존제로서 유용한 옥시-클로로 성분의 특정 예로는 하이포아염소산염 성분, 예를들어 하이포아염소산염; 염소산염 성분, 예를 들어 염소산염; 과염소산염 성분, 예를 들어 과염소산염; 및 아염소산염 성분이 포함된다. 아염소산염 성분의 예로는 안정화된 이산화염소(SCD), 금속 아염소산염, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 아염소산염 등 및 이들의 혼합물이 포함된다. 기술적 등급 (또는 USP 등급)의 아염소산 나트륨은 매우 유용한 보존제 성분이다. 많은 아염소산염 성분, 예를 들어 SCD의 정확한 화학적 조성은 완전히 이해되지 않는다. 특정 아염소산염 성분의 제조 또는 생성은 본원에서 참고문헌으로서 인용된 맥니콜라스(McNicholas)의 미국 특허 제 3,278,447호에 기술되어 있다. 유용한 SCD 생성물의 특정 예로는 리오 린다 케미컬 컴파니 인코포레이티드(Rio Linda Chemical Company, Inc.)에서 제품명 "Dura Klor"로 시판되는 제품 및 인터내셔널 디옥사이드 인코포레이티드(International Dioxide, Inc.)에서 제품명 "Anthium Dioxide"로서 시판되는 제품이 포함된다. 특히 유용한 SCD는 알러간 인코포레이티드(Allergan, Inc.)에서 제품명 "Purite^TM"으로 시판되는 제품이다. 산화성 보존제 성분의 다른 예로는 퍼옥시 성분이 포함된다. 예를 들어, 과산화수소 안정화제, 예컨대 디에틸렌 트리아민 펜타(메틸렌 포스폰산) 또는 1-히드록시에틸리덴-1,1-디포스폰산으로 안정화된 미량의 퍼옥시 성분은 안구에 사용되도록 고안된 성분에 사용하기 위한 보존제로서 이용될 수 있다. 또한, 궁극적으로 어느 퍼옥시 성분이든지 물중에서 가수분해되어 과산화수소를 생성하는 한 사용될 수 있다. 유효량의 과산화수소를 제공하는 과산화수소 공급원의 예로는 나트륨 퍼보레이트 데카히드레이트, 과산화나트륨 및 과산화우레아가 포함된다. 과아세트산, 유기 퍼옥시 화합물은 본 발명의 시스템을 이용하여 안정화될 수 없음이 발견되었다. 예를 들어, 본원에서 참고문헌으로서 인용된 마틴(Martin) 등의 미국 특허 제 5,725,887호를 참조한다.

산화성 보존제 성분과 다른 보존제가 조성물중에 포함될 수 있다. 보존제의 선택은 투여 경로에 따라 좌우될 수 있다. 한 가지 경로에 의해 투여되는 조성물에 적합한 보존제는 또 다른 경로에 의한 투여를 방해하는 단점을 가질 수 있다. 비강 및 안구용 조성물에 있어서, 바람직한 보존제는 4차 암모늄 화합물, 특히 일반적으로 "벤즈알코늄 클로라이드"로 공지된 알킬 벤질 디메틸 암모늄 화합물 등의 혼합물을 포함한다. 그러나, 흡입에 의해 투여되는 조성물에 있어서 바람직한 보존제는 클로르부톨 등이다. 특히, 직장으로 투여되는 조성물에 사용될 수 있는 다른 보존제는 p-히드록시벤조산의 알킬 에스테르 및 이의 혼합물, 예컨대 제품명"Nipastat"로 시판되는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 에스테르 등의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 또 다른 일면에서, 알파-2-아드레날린 작용제 성분, 조성물의 보존을 최소한 돕기기 유효한 양, 바람직하게는 보존하기에 유효한 양의 보존제 성분 및 액체 담체 성분을 포함하는 조성물에 제공된다. 바람직하게, 보존제 성분은 (1) 조성물중에서 또는 조성물이 투여된 환자에게서 알파-2-아드레날린 작용제 성분에 실질적으로 또는 상당히 불리한 영향을 미치지 않으며, (2) 실질적으로 생물학적으로 허용되고 화학적으로 안정한 화합물, 이온, 복합체 등과 같은 옥시 클로로 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 상기 조성물은 알파-2-아드레날린 작용제 성분, 옥시-클로로 성분 및 액체 담체 성분을 포함하며, 바람직하게는 시클로덱스트린이 유리된 것이다.

본 발명에 사용된 담체 성분은 비독성인 것으로 선택되며, 본 발명의 조성물, 조성물의 사용 또는 조성물이 투여된 사람이나 동물에 대해서 유해한 영향을 실질적으로 미치지 않는다. 한 가지 구체예에서, 담체 성분은 액체 담체이다. 바람직한 구체예에서, 담체 성분은 수성 액체 담체 성분이다. 특히 유용한 수성 액체 담체 성분은 염수, 예를 들어 통상적인 염수 용액 또는 통상적인 완충 염수 용액으로쿼 유도된 것이다. 수성 액체 담체는 바람직하게 약 6 내지 약 9 또는 약 10의 pH, 바람직하게는 약 6 내지 약 8의 pH, 더욱 바람직하게는 약 7.5의 pH를 갖는다. 액체 매질은 바람직하게 안과적으로 허용가능한 삼투성 수준, 예를 들어 약 200 mOsmol/kg 이상, 더욱 바람직하겐즌 약 200 내지 약 400 mOsmol/kg을 갖는다.특히 유용한 구체예에서, 담체 성분의 삼투질 농도 또는 삼투성은 실질적으로 눈, 특히 사람의 눈의 분비액의 삼투성에 상응한다.

한 가지 구체예에서, SEC 및 알파-아드레날린 작용제 성분을 함유하는 담체 성분은 25℃에서 약 0.01cps(centipoise)를 초과하는 점도, 바람직하게는 25℃에서 약 1cps를 초과하는 점도, 더욱 바람직하게는 25℃에서 약 10cps를 초과하는 점도르 ㄹ갖는다. 바람직한 구체예에서, 조성물은 점도가 25℃에서 약 50cps이며, 통상적인 완충 염수 용액, 카르복시메틸셀룰로오스 및 브리모니딘 타르트레이트를 포함한다.

수성 액체 담체 성분의 pH 및 이에 따른 조성물의 pH가 원하는 범위로 유치되게 하기 위해서, 수성 액체 담체 성분은 하나 이상의 완충제 성분을 포함할 수 있다. 어느 적합한 완충제 성분이든 사용될 수 있을지라도, 상당량의 이산화염소를 생성시키지 않거나 상당량의 가스, 예컨대 CO₂를 발생시키지 않는 성분을 선택하는 것이 바람직하다. 완충제 성분은 무기성인 것이 바람직하다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 완충제 성분이 본 발명에 유용하게 사용된다.

어느 적합한 안과적으로 허용되는 삼투성 성분(들)이나 사용될 수 있는데, 단 이러한 성분(들)은 수성 액체 담체 성분의 다른 성분과 혼합가능하고 본 발명의 조성물이 투여되는 사람 또는 동물을 유해하게 할 수 있는 해롭거나 독성인 성질을 갖지 않는 경우에 그러하다. 유용한 삼투성 성분의 예로는 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 덱스트로스, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물이 포함된다.한 가지 구체예에서, 삼투성 성분은 무기염 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

본 발명의 조성물은 통상적으로 수성 액체 또는 비수성 액체중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 액체 에멀션으로서 존재할 수 있다. 본 발명의 조성물은 희석액, 조미제, 표면활성제, 농후제, 윤활제 등과 같은 하나 이상의 부가 성분을 포함할 수 있으며, 이러한 부가 성분은 통상적으로 동일한 일반적인 형태의 조성물중에 사용된다.

수성 현탁액 형태의 본 발명의 조성물은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 고무 및 아카시아 고무이며; 분산 또는 습윤 제제는 천연 포스파티드, 예컨대 레시틴, 또는 산화 에틸렌과 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시에탄올, 또는 산화 에틸렌과 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올레이트, 또는 산화 에틸렌과 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레이트 등 및 이들의 혼합물일 수 있다. 이러한 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 조미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스, 사카린 등 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 오일성 현탁액 형태로 식물성 오일, 예를 들어 올리브유, 참기름 또는 코코넛유, 또는 액체 파라핀과 같은 광유중에서 제형화될 수 있다. 이러한 현탁액은 농후제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 앞서 제시된 바와 같이, 감미제 및 조미제가 첨가되어 맛좋은 구강 섭취 제조물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 또한 수중유 에멀션 형태일 수 있다. 오일상은 올리브유 또는 아라키스 오일과 같은 식물성 오일, 액체 파라핀과 같은 광유 등 및 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀션화제는 아카시아 고무 또는 트래거캔스 고무와 같은 천연 고무, 콩 레시틴과 같은 천연 포스파티드, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노-올레이트, 및 부분 에스테르와 산화 에틸렌의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레이트일 수 있다. 에멀션은 또한 감미제 및 조미제를 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르 형태의 본 발명의 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 감미제로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 진통제, 조미제 및 착색제를 함유할 수 있다.

어느 특정 사람 또는 동물에 대한 구체적인 투여 수준은 사용된 활성 성분의 활성도, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 방식, 배설 정도, 약물 배합 및 치료를 진행하는 특정 조건의 엄격함에 따라 좌우된다.

본 발명의 한가지 일면에서, 복합체가 본 발명의 조성물중에서 형성된다. 한 가지 구체예에서, 복합체는 퀴녹살린 성분의 하나 이상의 단량체 유닛을 포함한다. 퀴녹살린 성분의 예로는 퀴녹살린, (2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린, 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린, 이들의 염, 이들의 에스테르, 이들의 다른 유도체 등 및 이들의 혼합물이 포함된다. 예를 들어, 한 가지 구체예에서, 본 발명의 복합체는 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린 단량체 유닛의 컨쥬게이션을 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 복합체는 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린 단량체 유닛과 브리모니딘 타르트레이트 단량체 유닛의 컨쥬게이션을 포함할 수 있다.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 복합체는 이량체이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 이량체는 퀴녹살린 및 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린을 포함할 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 따른 이량체는 2개의 브리모니딘 타르트레이트 단량체 유닛을 포함한다.

어떠한 이론 또는 기작에 국한시키지 않는 한, 산화성 보존제 성분, 예를 들어 옥시클로로 성분, 과산화물, 과염, 과산 등 및 이들의 혼합물과 같은 과산화물 형성제 또는 강한 산화제는 복합체, 바람직하게는 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 복합체의 형성을 촉진시킬 수 있다. 예를 들어, 브리모니딘 타르트레이트 단량체 유닛의 이량체는 아염소산염, 바람직하게는 안정화된 이산화염소의 존재하에 형성되는 것으로 보인다.

추가로, 단량체 또는 단량체 하위 유닛을 함께 유지시켜 복합체, 바람직하게는 올리고머 및 더욱 바람직하게는 이량체를 형성하는 단량체들 사이의 상호작용은 공유결합, 이온결합, 소수성 결합, 정전기적 결합, 수소 결합, 기타 화학적 및/또는 물리학적 상호작용 등 및 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다. 이러한 복합체는 액체, 예를 들어 수성 액체 매질중에서 해리될 수 있다.한 가지 구체예에서, 단량체 또는 단량체 하위 유닛은 공유 결합과 다른 작용에 의해 함께 유지된다. 한 가지 구체예에서, 단량체 또는 단량체 서브 유닛은 정전기적 결합 또는 정전기력에 의해 함께 유지된다.

하기의 비제한적인 실시예는 본 발명의 특정 일면을 예시하는 것이다.

실시예 1

브리모니딘 타르트레이트의 pKa는 약 7.78 이다. 제형, 안용액중의 0.5% (w/v) 브리모니딘 타르트레이트의 pH-용해도 프로필을 23℃에서 약 5 내지 약 8의 pH 범위로 설정하였다. 표 1 참조. 치료학적 활성을 갖는 한, 0.5% 이외의 아드레날린 작용제 농도가 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 유사하게, 온도는 다양하게 선택될 수 있으며, 예를 들어 용해도 곡선은 37℃(98.6℉)에서 수행될 수 있다. 제형 비이클은 먼저 물중에 폴리비닐 알코올(PVA)을 분해시킴으로써 제조하였다. 교반을 계속시키면서 PVA를 필요한 정제수 총량의 약 1/3에 첨가하였다. 슬러리를 20 내지 30분 동안 교반시킨 후 계속 교반시키면서 80 내지 95℃로 가열시켰다. 온도가 80 내지 90℃에 도달한 후 1시간 이내에 혼합물을 열원으로부터 제거하고 추가 10분 동안 교반시켜 균질성을 보장하였다(파트 I). 브리모니딘 타르트레이트를 제외한 안용액의 다른 성분을 필요한 정제수 총량의 추가 1/3로 별도 용기중에서 용해시켰다(파트 II). 그후, PVA 혼합물(파트 I)을 여러 세정 분량의 정제수를 사용하여 파트 II로 정량대로 옮겼다. pH를 조절하지 않으면서 용액을 정제수를 사용하여 최종 분량으로 맞추었다.

브리모니딘 타르트레이트의 중량을 측정하고 앞서 언급된 제형 비이클 5ml를 함유하는 10ml시험관에 옮겼다. 그후, 묽은 수산화나트륨 및/또는 묽은 염산을 사용하여 각 샘플의 pH를 원하는 값으로 조정하였다. 샘플을 교반판상의 선반에 놓고 빠른 속도로 교반시켜 2일 동안 균일한 혼합이 이루어지게 하였으며, 선반과 교반판 사이에 분리막을 놓아 교반판에서부터 샘플까지의 열 확산을 방지하였다. 실험실 온도는 연구 내내 측정하였으며, 23±1℃로 관찰되었다.

2일 동안 교반시키고 나서, 각 샘플의 pH를 측정한 후, 각 샘플의 약 1ml를 초원심분리관(폴리프로필렌)에 넣고 10분 동안 4,000rpm으로 원심분리시켰다. 상청액을 1㎛ 필터 유닛(Whatman, 13mm, PTFE)를 통해 여과시켰다. 여과물의 처음 3-4 방울은 버리고; 나머지 여과물을 취하고 HPLC 이동상으로 정량대로 희석하였다. 그후, 브리모니딘 타르트레이트의 양을 정량하기 위해 브리모니딘 타르트레이트를 검정하기 위해서 희석 샘플을 바로 HPLC 칼럼(Dupont Zorbax, 250㎜×4.6㎜, 5㎛)상에 주입시켰다. 10.05% 브리모니딘 타르트레이트의 대조물을 pH 6.3 내지 6.5에서 제형 비이클중에서 제조하고, 원심분리 및 여과 전(처리하지 않은 상태)과 후(처리한 상태)에 검정하였다. 이상을 행하여 이들 샘플 제조물의 2 단계중에 브리모니딘 타르트레이트의 가능한 손실을 평가하였다. 재생성을 보장하기 위해서, 상기 연구를 연속 2일에 걸쳐 반복하였다.

표 I : 안용액중의 0.5% 브리모니딘 타르트레이트

성분	%(w/v)
브리모니딘 타르트레이트벤즈알코늄 클로라이드, NF폴리비닐 알코올, USP염화나트륨, USP시트르산나트륨, 이수화물, USP염산, NF 또는pH 조정을 위한 수산화나트륨, NF정제수, USP	0.500.00501.40.660.455-8나머지 양

제형 비이클중의 브리모니딘 타르트레이트에 대한 용해도 자료는 표 II에 제시하였다. 그 결과는 브리모니딘 타르트레이트의 용해도는 매우 pH 의존적이며 5 내지 8의 pH에 대해서 2자리 이상의 크기로 차이가 나는 것을 보여주고 있다. 용해도는 pH가 증가함에 따라 급격하게 감소한다. 처리된 대조물과 처리되지 않은 대조물에 대한 결과는 매우 근접하며, 이는 원심분리 및 여과가 브리모니딘 타르트레이트의 실질적인 손실을 유발하지 않는 것을 제시하는 것이다. 2일 동안 연속적으로 수득한 2가지 용해도 프로필은 서로 일치한다.

표 II : 5 내지 8의 pH 범위에서 안용액중의 브리모니딘 타르트레이트 용해도

	연구 1	연구 2
샘플	pH^a	용해도^e	pH^a	용해도^e
1	5.55	≥164.4^b	5.50	≥200.6^b
2	5.92	132.6	5.92	160.8
3	6.14	30.4	6.06	50.1
4	6.57	7.55	6.90	3.19
5	7.00	2.69	7.40	1.19
6	7.45	1.17	7.77	0.63
7	7.83	0.62	7.86	0.58
8	-	-	7.88	0.54
처리하지 않은대조물	-	0.486^c	-
처리한 대조물	-	0.484^d	-
a 2일 동안 교반시킨 후 원심분리 및 여과를 위해 샘플을 회수하기 전에 측정한 값b 샘플 중량을 기준으로 한 이론적 농도를 나타낸다. 샘플 용액은 투명하였으며, 이것은 브리모니딘 타르트레이트가 모두 용해된 것을 나타내는 것이다.c 원심분리 및 여과 단계 전의 대조물에서의 브리모니딘 타르트레이트 농도d 원심분리 및 여과 단계 후의 대조물에서의 브리모니딘 타르트레이트 농도e % (w/v/)

실시예 2

SEC 및 옥시-클로로 성분을 함유하는 조성물(용액)중의 브리모니딘 타르트레이트의 pH 용해도 프로필을 결정하였다. 특히, 여러가지 pH 조건에서 브리모니딘 타르트레이트의 용해도에 대한 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), SEC의 효과를 측정하였다. 표 III에서 브리모니딘 타르트레이트로 처리한 CMC의 여러 농도는 0%, 0.056%, 0.17%, 0.5%, 1.5% (w/v)였다.

또한 표 III에서 시험된 샘플은 등장성 성분, 완충제 성분 및 안정화된 이산화염소 (Purite^TM)을 함유하였다. 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 2수화물, 및 염화마그네슘 6수화물은 USP 등급이었다. 붕산 및 붕산나트륨 10수화물은 NF 등급이었다.

표 III

	샘플 1	샘플 2	샘플 3	샘플 4	샘플 5
브리모니딘 타르트레이트	0.2%	0.2%	0.2%	0.2%	0.2% (w/v)
CMC	0.0%	0.056%	0.17%	0.5%	1.5% (w/v)
안정화된 이산화염소^a	0.005%	0.005%	0.005%	0.005%	0.005% (w/v)
염화나트륨	0.58%	0.58%	0.58%	0.58%	0.58% (w/v)
염화칼륨	0.14%	0.14%	0.14%	0.14%	0.14% (w/v)
염화칼슘 2수화물	0.02%	0.02%	0.02%	0.02%	0.02% (w/v)
염화마그네슘 6수화물	0.006%	0.006%	0.006%	0.006%	0.006% (w/v)
붕산	0.2%	0.2%	0.2%	0.2%	0.2% (w/v)
붕산나트륨 10수화물	0.14%	0.14%	0.14%	0.14%	0.14% (w/v)
a 알러간 인코포레이트(Allergan, Inc.)에서 제품명 Purite^TM으로 시판됨

각 샘플(1-5)를 pH가 약 7 내지 약 10 이 되게 하였다. 샘플 용액을 함유하는 유리병을 실험실 회전자에 넣고 실온(약 21℃)에서 15일 동안 평형화를 위해 방치하였다. 샘플 용액을 포어 크기가 0.45㎛인 25㎜ 직경 폴리술폰 셀룰로오스 아세테이트 시린지형 필터를 사용하여 여과하였다. 여과된 용액을 브리모니딘에 대해 검정하였다.

통상적인 HPLC 및 검출 기술을 사용하여 용해된 브리모니딘 타르트레이트의 농도를 검출하고 측정하였다. 표 IV 참조. 용해도를 각 CMC 농도에 있어서의 pH에 대해 도시하였다. 실험 데이터 점을 비선형 최소 제곱 방식(nonlinear least squares routine)을 사용한 변형된 "Henderson-Hasselbalch" 방정식으로 도시하였다 (Deltagraph version 4.0 DeltaPoint, Inc.). 도 1 참조. R²값은 실험값과 이론값 사이의 적합도가 0.991 이상으로 양호함을 보여주고 있다.

표 IV

	브리모니딘 타르트레이트의 용해도 (%)
pH	0% CMC	0.056% CMC	0.17% CMC	0.5% CMC	1.5% CMC
6.67		0.9302		1.4464
6.68	1.4256		1.4200
6.93			0.7302
7.10				0.3693
7.11	0.2064	0.2828
7.35					0.1904
7.56				0.1451
7.68	0.0786
7.77		0.0721
7.81			0.0735
8.10					0.0498
8.46				0.0313
8.50	0.0286
8.55			0.0328
8.67					0.0311
9.93		0.0234
9.94				0.0250
10.05			0.0241
10.09	0.0218
10.11					0.0222

도 1은 브리모니딘 타르트레이트가 CMC 농도가 증가함에 따라 증가하는 경향이 있음을 명백하게 도시하고 있다. 예를 들어, pH 7.5에서, 0% CMC를 갖는 샘플은 1000ppm의 브리모니딘 타르트레이트를 얻었으며, 0.056% CMC에서는 1300ppm; 0.17% CMC에서는 1300ppm; 및 0.5% CMC에서는 1600ppm을 얻었다. pH 7.5에서, 1.5% CMC를 갖는 샘플은 약 1400ppm을 얻었으며, 이는 0.5% CMC를 갖는 유사한 용액의 경우보다 적은 값이다. 이점에서, 이러한 관찰의 원인이 무엇인지는 명백하지 않다. 그럼에도 불구하고, 브리모니딘 타르트레이트는 CMC가 없는 용액 보다는 1.5% CMC를 갖는 용액중에서 더욱 잘 용해된다.

CMC는 또한 생물학적 환경, 예를 들어 각막의 생물학적 환경에서 브리모니딘 타르트레이트를 용해시키는데 효과적이다.

실시예 3

브리모니딘 타르트레이트 이량체.

브리모니딘 타르트레이트를 아염소산염을 포함하는 조성물이 있는 시험관에 첨가하였다. 시험관을 10일 동안 평형화시켰다. 시험관으로부터 수득한 샘플을 분석하였다. 브리모니딘 타르트레이트 단량체 유닛의 일부가 컨쥬게이트되어 이량체를 형성함이 관찰되었다.

본 발명은 다양한 특정 실시예 및 구체예에 관해 기술되었지만 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니며, 하기 청구범위로 다양하게 실시될 수 있음이 이해되어야 한다.

Claims

조성물이 투여된 환자에게서 치료학적 잇점을 제공하기에 유효한 양의 알파-2-아드레날린 작용제 성분;

용해도 개선 성분이 없는 유사한 조성물중의 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 용해도에 비해서 조성물중의 동일한 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 용해도를 증가시키기에 유효한 양의 용해도 개선 성분; 및

액체 담체 성분을 포함하는 조성물.
제 1항에 있어서, 알파-2-아드레날린 작용제 성분이 이미노-이미다졸린, 이미다졸린, 이미다졸, 아제핀, 티아진, 옥사졸린, 구아니딘, 카테콜아민, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물로부터 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 치료학적으로 활성인 성분이 퀴녹살린 성분을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 3항에 있어서, 퀴녹살린 성분이 퀴녹살린, 이의 유도체 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
제 3항에 있어서, 퀴녹살린 성분이 퀴녹살린, (2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린, 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린, 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린의 타르트레이트, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 치료학적으로 활성인 성분이 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린의 타르트레이트를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 알파-2-아드레날린 작용제 성분이 실질적으로 이온화되지 않음을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 알파-2-아드레날린 작용제 성분이 조성물이 투여된 생물학적 환경중에서 실질적으로 이온화되지 않음을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 알파-2-아드레날린 작용제 성분이 용해도 개선 성분이 없는 유사한 조성물중의 알파-2-아드레날린 작용제 성분에 비해 지질막을 통한 확산이 증가됨을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 알파-2-아드레날린 작용제 성분이 알파-2A-아드레날린 수용체의 작용제, 알파-2B-아드레날린 수용체의 작용제, 알파-2D-아드레날린 수용체의 작용제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 용해도 개선 성분이 용해도 개선 성분이 없는 유사한 조성물중의 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 생물학적 환경에서의 용해도에 비해 동일한 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 생물학적 환경에서의 용해도를 증가시키는데 효과적임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 용해도 개선 성분이 다음이온성 성분을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 12항에 있어서, 다음이온성 성분이 음이온성 셀룰로오스 유도체, 아크릴산으로부터 유도된 음이온성 중합체, 메타크릴산으로부터 유도된 음이온성 중합체, 알긴산으로부터 유도된 음이온성 중합체, 아미노산으로부터 유도된 음이온성 중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 용해도 개선 성분이 음이온성 셀룰로오스 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 용해도 개선 성분이 카르복시메틸셀룰로오스 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 용해도 개선 성분이 약 0.1 내지 약 30% (w/v)의 양으로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 용해도 개선 성분이 약 0.2 내지 약 10% (w/v)의 양으로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 용해도 개선 성분이 약 0.1 내지 약 0.6% (w/v)의 양으로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 액체 담체 성분이 수성 액체 담체 성분임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 용액임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, pH가 7 이상임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, pH가 약 7 내지 약 9 임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 안과적으로 허용가능함을 특징으로 하는 조성물.
조성물이 투여된 환자에게서 치료학적 잇점을 제공하기에 유효한 양의 알파-2-아드레날린 작용제 성분;

알파-2-아드레날린 작용제 성분의 용해도를 증가시키기에 유효한 양의 음이온성 샐룰로오스 유도체; 및

수성 액체 담체 성분을 포함하는 조성물.
제 24항에 있어서, 알파-2-아드레날린 작용제 성분이 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린의 타르트레이트를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 24항에 있어서, 음이온성 셀룰로오스 유도체가 카르복시메틸셀룰로오스를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 24항에 있어서, 음이온성 셀룰로오스 유도체가 약 0.2 내지 약 0.6%(w/v)의 양으로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
조성물이 투여된 환자에게서 치료학적 잇점을 제공하기에 유효한 양의 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린의 타르트레이트;

5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린의 타르트레이트의 용해도를증가시키기에 유효한 양의 용해도 개선 성분; 및

수성 액체 담체 성분을 포함하는 조성물.
제 28항에 있어서, 용해도 개선 성분이 카르복시메틸셀룰로오스를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 28항에 있어서, 안과적으로 허용가능함을 특징으로 하는 조성물.
하나 이상의 퀴녹살린 성분으로부터 유도된 단량체 유닛을 포함하는 복합체.
제 31항에 있어서, 퀴녹살린 성분이 퀴녹살린, (2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린, 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린, 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린의 타르트레이트, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 복합체.
제 31항에 있어서, 퀴녹살린 성분이 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린의 타르트레이트임을 특징으로 하는 복합체.
퀴녹살린 성분으로부터 유도된 단량체 유닛을 포함하는 올리고머.
제 34항에 있어서, 퀴녹살린 성분이 퀴녹살린, (2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린, 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린, 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린의 타르트레이트, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 올리고머.
제 34항에 있어서, 퀴녹살린 성분이 5-브로모-6-(2-이미도졸린-2-일아미노) 퀴녹살린의 타르트레이트임을 특징으로 하는 올리고머.
제 34항에 있어서, 이량체임을 특징으로 하는 올리고머.
제 35항에 있어서, 이량체임을 특징으로 하는 올리고머.
제 36항에 있어서, 이량체임을 특징으로 하는 올리고머.
조성물이 투여된 환자에게서 치료학적 잇점을 제공하기에 유효한 양의 알파-2-아드레날린 작용제 성분;

조성물 보존을 최소한 돕기에 유효한 양의 옥시-클로로 성분; 및

액체 담체 성분을 포함하는 조성물로서,

실질적으로 시클로덱스트린이 유리된 조성물.
제 40항에 있어서, 알파-2-아드레날린 작용제 성분이 이미노-이미다졸린, 이미다졸린, 이미다졸, 아제핀, 티아진, 옥사졸린, 구아니딘, 카테콜아민, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물로부터 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
제 40항에 있어서, 치료학적으로 활성인 성분이 퀴녹살린 성분을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 42항에 있어서, 퀴녹살린 성분이 퀴녹살린, 이의 유도체 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
제 40항에 있어서, 용해도 개선 성분이 없는 유사한 조성물중의 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 용해도에 비해서 조성물중의 동일한 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 용해도를 증가시키기에 유효한 양의 용해도 개선 성분을 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 44항에 있어서, 용해도 개선 성분이 이 성분을 갖지 않는 유사한 조성물중의 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 생물학적 환경에서의 용해도에 비해서 생물학적 환경에서의 동일한 알파-2-아드레날린 작용제 성분의 용해도를 증가시키는데 효과적임을 특징으로 하는 조성물.
제 44항에 있어서, 용해도 개선 성분이 다음이온성 성분을 포함함을 특징으로 하는 조성물.