KR20220002950A - 소양증의 치료 방법 - Google Patents

Abstract

본 개시내용은 대상에 데토미딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 국소적으로 투여함으로써 대상의 소양증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

소양증의 치료 방법

본 개시내용은 대상에 데토미딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 국소적으로 투여함으로써 대상의 소양증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

소양증은 긁고 싶은 욕구를 유발하는 불쾌한 감각이다. 이러한 상태는 매우 일반적으로 성인의 8 내지 16%가 특정 시점에 이로 인해 고통받고 있으며, 그 결과 환자의 삶의 질이 상당히 저하되는 것으로 추정된다. 현재까지, 임상 연구에서의 여러 시도에도 불구하고, 이러한 상태를 치료하기 위해 승인된 약물은 없다.

데토미딘은 진정 및 진통 효과가 있는 합성 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트이다. 이것은 현재 말 및 기타 대형 동물에 대한 다양한 경미한 외과 및 진단 절차와 관련하여 진정제 및 마취 전치료제로서 상표명 DORMOSEDAN®(Zoetis Services LLC, 뉴저지 파르시파니 소재)으로 처방에 의해 판매되고 있다. 이는 진통의 정도와 진정의 깊이를 증가시키기 위해 일반적으로 부토르파놀과 함께 사용되며, 이는 단기간의 정맥내 마취를 위해 케타민과 함께 사용될 수도 있다. DORMOSEDAN® 주입의 투여 경로는 전형적으로 근육내 또는 정맥내이지만, 약물은 설하 경로로 투여될 수 있는 겔(DORMOSEDAN GEL®)로서도 이용가능하다. 더욱 최근에는, 데토미딘은 국소 마취제로서 효과적인 것으로 나타났다.

본 발명은 데토미딘에 의한 소양증의 국소적 치료에 관한 것이다.

도 1: 시간에 따른 기계적 감응도의 그래프 표현.
도 2: x200(a) 및 x400(b, c) 확대 시 돼지 피부 생검의 면역염색 이미지.
도 3: 시간에 따른 스크래칭 이벤트의 그래프 표현.

본 발명은 본 개시내용의 일부를 형성하는 임의의 첨부 도면들 및 예들과 관련되어 취해지는 다음의 상세 설명을 참조함으로써 보다 쉽게 이해될 수 있다. 본 발명은 본원에 설명 및/또는 도시된 특정 제품, 방법, 조건 또는 파라미터로 제한되지 않으며, 본원에서 사용된 용어는 단지 예로서 특정 실시예를 설명하기 위한 것으로서 청구된 발명을 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.

본 문헌에 인용되거나 기재된 각각의 특허, 특허 출원 및 출판물의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

상기 및 본 개시내용 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 다음 용어 및 약어는 다음 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.

본 개시내용에서, 단수 형태들("a", "an", 및 "the")은 복수 참조물을 포함하고, 특정 수치 값에 대한 참조는 맥락이 명백하게 달리 제시하지 않는 한, 적어도 그러한 특정 값을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "입자"에 대한 언급은 하나 이상의 상기 입자들, 및 당업자에게 알려진 이의 등가물 등에 대한 언급이다. 추가로, 특정한 요소가 X, Y, 또는 Z"일 수 있다"로 제시된 경우, 이는 모든 경우에 요소에 대한 다른 선택을 배제하기 위한 용도로 의도되는 것은 아니다.

값이 근사로서 표현될 때, 선행된 "약"의 사용에 의해, 특정 값이 다른 실시형태를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 본원에서 사용된 바, "약 X(여기서 X는 수치 값임)"는 바람직하게는 언급된 값을 포함하여 이의 ±10%를 지칭한다. 예를 들어, 어구 "약 8"은 바람직하게는 7.2 내지 8.8의 값을 지칭하고; 다른 예로서, 어구 "약 8%"는 바람직하게는 7.2% 내지 8.8%의 값을 지칭한다. 존재하는 경우, 모든 범위는 포괄적이고, 결합 가능하다. 예를 들어, "1 내지 5"의 범위가 언급된 경우, 언급된 범위는 선택적으로 "1 내지 4", "1 내지 3", "1 내지 2", "1 내지 2 및 4 내지 5", "1 내지 3 및 5" 등의 범위를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 또한, 대안의 목록이 긍정적으로 제공되는 경우, 이와 같은 목록은 대안 중 임의의 것이 제외될 수 있는 실시형태도 포함할 수 있다. 예를 들어, "1 내지 5"의 범위가 기재되는 경우, 이와 같은 기재는 1, 2, 3, 4, 또는 5 중 어느 것이 제외되는 상황을 지지할 수 있고; 이에 따라, "1 내지 5"의 언급은 "2 제외 1 및 3 내지 5"를 지지할 수 있거나 단순히 "2는 포함되지 않음"을 지지할 수 있다. 어구 "적어도 약 x"는 "약 x" 및 "적어도 x" 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 또한 매개 변수 범위가 제공되는 경우, 그 범위 내의 모든 정수 및 그 10분의 1은 또한 본 발명에 의해 제공되는 것으로 이해된다. 예를 들어, "2 내지 5시간"은 2시간, 2.1시간, 2.2시간, 2.3시간 등에서 최대 5시간을 포함한다.

본원에서 사용된 바, "대상"은 인간 및 동물을 포함한다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.

본 발명은 대상의 피부에 데토미딘 또는 데토미딘을 포함하는 약학적 조성물을 국소 투여하는 것을 포함하는 대상에서 소양증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 대상에 국소 투여된 데토미딘의 양은 소양증을 치료하기에 충분하다. 소양증은 VAS, NRS, 삶의 질 및/또는 소양증 점수의 감소에 의해 또는 당업계에 알려진 다른 방법에 의해 치료된 것으로 입증될 수 있다.

데토미딘은 자유 염기 형태로서 또는 염으로서 국소 투여될 수 있다. 달리 제시되지 않는 한, 본 개시내용에서 "데토미딘"에 대한 언급은 자유 염기 형태의 데토미딘, 또는 데토미딘의 염을 지칭할 수 있다. 당업자는 데토미딘의 예시적인 약학적으로 허용가능한 염 형태를 쉽게 확인할 수 있다. 데토미딘의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 데토미딘 바이타르트레이트, 데토미딘 바이타르트레이트 하이드레이트, 데토미딘 하이드로클로라이드, 데토미딘 p-톨루엔술포네이트, 데토미딘 포스페이트, 데토미딘 티오세미카르바존, 데토미딘 술페이트, 데토미딘 트리플루오로아세테이트, 데토미딘 헤미펜타하이드레이트, 데토미딘 바이타르트레이트 헤미펜타하이드레이트, 데토미딘 펜타플루오로프로피오네이트, 데토미딘 p-니트로페닐하이드라존, 데토미딘 o-메틸옥심, 데토미딘 세미카르바존, 데토미딘 하이드로브로마이드, 데토미딘 뮤케이트, 데토미딘 올레에이트, 데토미딘 2염기성 포스페이트, 데토미딘 1염기성 포스페이트, 데토미딘 무기염, 데토미딘 유기염, 데토미딘 아세테이트 트리하이드레이트, 데토미딘 비스(헵타플루오로부티레이트), 데토미딘 비스(메틸카르바메이트), 데토미딘 비스(펜타플루오로프로피오네이트), 데토미딘 비스(피리딘 카르복실레이트), 데토미딘 비스(트리플루오로아세테이트), 데토미딘 클로르하이드레이트, 및 데토미딘 술페이트 펜타하이드레이트를 포함한다. 본 발명에 개시된 투여 형태의 특정한 실시형태에서, 데토미딘은 하이드로클로라이드 염으로서 존재한다. 특정한 실시형태에서, 데토미딘은 무수 데토미딘 하이드로클로라이드이다. 다른 실시형태에서, 데토미딘은 데토미딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트이다.

일부 실시형태에서, 소양증은 급성이다. 급성 소양증은 최대 연속 6주 동안의 상태의 징후로서 정의된다. 다른 실시형태에서, 소양증은 만성이다. 만성 소양증은 연속 6주 초과 동안의 상태의 징후로서 정의된다.

특정한 실시형태에서, 소양증의 기원은 알려지지 않았다. 다른 실시형태에서, 소양증은 피부학적, 신경학적, 정신병학적 또는 전신적 상태의 증상을 포함하거나, 혼합 기원을 갖는다.

소양증 피부학적 상태의 예는 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염, 지루성 피부염, 정체 피부염, 모공성 홍색 비강진, 장미색 비강진, 여드름, 포진 피부염, 심상성 천포창, 수포성 천포창, 편평태선, 결정성 양진, 만성 단순 태선, 아밀로이드 태선, 두드러기, 비만 세포증, 다형 광 발진, 광선 가려움증, 만성 양진, 광선 피부염, 임신성의 다형 발진, 호산구성 모낭염, 피부근염, 색소성 소양증, 경화성 태선, 수장족저농포증, 한포진, 특발성 건조증, 흉터, 화상, 화상 흉터, 켈로이드 흉터, 비후성 흉터, 반응성 약물 발진 및 전염성 또는 감염성 기원의 소양증을 포함한다.

소양증 전염성 상태의 예는 옴, 소아마비 및 절지동물 물림을 포함한다.

소양증 감염성 상태의 예는 진균, 기생충, 바이러스 및 세균 상태를 포함한다.

소양증 신경학적 상태의 예는 감각 이상, 상완요골 소양증, 대상포진 후 신경통, 뇌졸중, 소섬유 신경병증, 삼차신경 영양 증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 화학요법 유발 신경병증, HIV 관련 신경병증 및 다발성 경화증을 포함한다.

소양증 정신병학적 상태의 예는 우울, 불안, 정신병학적 찰상, 거식증 및 기생충 망상증을 포함한다.

소양증 전신적 상태는 만성 신부전, 요독증, 간 질환, 원발성 담즙성 담관염, 원발성 담즙성 간경변증, 담즙정체성 황달, C형 간염, 임신성의 담즙정체, 진성 다혈증, 철 결핍성 빈혈, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 혈액학적 또는 림프증식성 장애, 원발성 피부 림프종, 균상 식육종, 피부 T 세포 림프종, 악성 종양, 형질 세포 이상, 위 카르시노이드 종양, 갑상선 기능 항진증, 갑상선 기능 저하증, 부갑상샘 기능 항진증, 혈색소 침착증, 체강 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 전신 경화증, 당뇨병, 유암종 증후군, 피부근염, 피부경화증, 쇼그렌 증후군, 선형 면역글로불린 A(IgA) 질환, 이식편대숙주병, 다리에병, 헤일리-헤일리병, 포르피린증 및 아밀로이드증을 포함한다.

소양증은 소양증 유발원이 작은 가려움증 선택성의 미엘린화되지 않은 C-섬유의 수용체를 활성화할 때 발생하는 것으로 이해된다. 가려움증 선택성 뉴런의 두 개의 하위유형은 진피 조직에서 히스타민성 뉴런과 비히스타민성 뉴런으로 발견되며, 이들 각각은 뇌 활성화의 상이한 패턴과 상이한 경로를 갖는다.

히스타민성 뉴런은 주로 급성 소양증과 관련이 있다. 히스타민은 비만 세포 및 다른 면역 세포 및 각질 세포에 의해 방출된다. 히스타민성 뉴런에 대한 H1 및 H4 수용체는 히스타민에 결합하고, 포스포리파아제 시스템을 통해 TRPV1을 활성화한다. 여기된 히스타민성 뉴런은 또한 칼시토닌 유전자-관련 단백질 및 물질 P와 같은 뉴로펩티드를 방출하며, 이는 국소 혈관 확장, 혈장 유출 및 비만 세포 탈과립화와 같은 염증성 효과를 유발할 수 있다.

비히스타민성 뉴런은 히스타민 이외의 내인성/외인성 소양증 유발원에 의해 여기될 수 있고, 소양증에 관련된 다양한 수용체를 발현한다. 이러한 수용체는 포스포리파아제 또는 키나아제 시스템을 통해 TRPV1 또는 TRPA1를 활성화한다.

본원에 이의 전체가 포함되어 있는 국제공개 WO 2018129313호에 나타난 바와 같이, 데토미딘은 통증 치료를 위한 국소제로서 효과적인 것으로 입증되었다. 임의의 특정 이론에 구속되지 않으면서, 국소 투여된 경우, 데토미딘은 말초 통증 신호 전달의 억제와 유사한 방식으로 말초 소양증 신호 전달을 억제할 수 있다고 여겨진다. 추가로, 2-아드레날린 수용체 아고니스트로서의 이의 잘 확립된 용도 이외에, 놀랍게도, 데토미딘이 소양증을 국소적으로 치료하는 능력에 기여하는 것으로 여겨지는 다양한 부가적인 수용체 결합 특성을 보유한다는 것이 밝혀졌다.

특정한 실시형태에서, 데토미딘은 약 0.01 내지 약 5 wt%의 데토미딘을 포함하는 약학적 조성물로 국소 투여된다. 예를 들어, 약학적 조성물은 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.033, 0.04, 0.05, 0.06, 0.066, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.33, 0.4, 0.5, 0.6, 0.66, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.33, 1.5, 1.66, 2, 2.33, 2.5, 2.66, 3, 3.33, 3.5, 3.66, 4, 4.33, 4.5, 4.66 또는 5 wt%의 데토미딘을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 0.033, 0.1, 0.33 또는 1 wt%의 데토미딘을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 약학적 조성물은 0.1 wt%의 데토미딘을 포함한다. 다른 바람직한 실시형태에서, 약학적 조성물은 0.33 wt%의 데토미딘을 포함한다. 다른 바람직한 실시형태에서, 약학적 조성물은 1 wt%의 데토미딘을 포함한다.

특정한 실시형태에서, 국소 투여된 데토미딘은 소양증을 치료하기 위해 투여되는 유일의, 또는 단독의 활성제이다. 다른 실시형태에서, 국소 투여된 데토미딘은 적어도 하나의 부가적인 활성제와 함께 투여된다. 특정한 실시형태에서, 부가적인 활성제는 또한 약학적 조성물과 조합되어, 또는 개별적으로 국소 투여된다. 다른 실시형태에서, 부가적인 활성제는 경구 또는 비경구 투여된다. 비경구 투여의 예는 정맥내, 근육내, 피하, 직장, 설하, 협측, 흡입 및 척추강내 투여를 포함한다.

부가적인 활성제의 예는 코르티코스테로이드, 독세핀, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 프라목신, 리도카인, 프릴로카인, 케타민, 아미트립틸린, 캡사이신, 멘톨, 캄포르, 스트론튬, 토파시티닙, 크리사보롤, N-팔미토일에탄올아민, 항히스타민, SNRI, SSRI, 날트렉손, 부토파놀, 날푸라핀, 가바펜틴, 프레가발린, 아프레피탄트, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 우르소데옥시콜산, 리팜핀, 콜레스티라민, 페노바르비탈, 보툴리눔 독소 A, 날록산, ASN008, SNA-125, TS-022, KPL-716 및 오르베피탄트를 포함한다.

코르티코스테로이드의 예는 알클로메타손, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 코르티손, 데소나이드, 데스옥심메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 플루오시놀론, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴, 플루란드레놀라이드, 플루티카손, 할시노니드, 할로베타솔, 할로메타손, 하이드로코르티손, 모메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 틱소코르톨, 트리암시놀론 및 모메타손을 포함한다.

항히스타민의 예는 아크리바스틴, 아젤라스틴, 빌라스틴, 브로모디페닐히드라민, 브롬페니라민, 부클리진, 카르비녹사민, 세티리진, 클로로디펜히드라민, 클로르페니라민, 클레마스틴, 시클리진, 시프로헵타딘, 데슬로라타딘, 덱스브롬페니라민, 덱스클로르페니라민, 디멘히드리네이트, 디메틴덴, 디펜히드라민, 독실라민, 에바스틴, 엠브라민, 펙소페나딘, 하이드록시진, 레보카바스틴, 레보세티리진, 로라타딘, 메시진, 미르타자핀, 올로파타딘, 오르페나드린, 페닌다민, 페니라민, 페닐톨록사민, 프로메타진, 피릴라민, 루파타딘, 트리페레나민 및 트리프롤리딘을 포함한다.

SNRI의 예는 벤라팍신, 듈록세틴, 밀나시프란, 미르타자핀 및 레보밀나시프란을 포함한다.

SSRI의 예는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 시탈로프람 및 에스시탈로프람을 포함한다.

특정한 실시형태에서, 데토미딘은 소양증을 치료하기 위해 1일 1회 국소 투여된다. 다른 실시형태에서, 데토미딘은 소양증을 치료하기 위해 1일 2회 국소 투여된다. 다른 실시형태에서, 데토미딘은 소양증을 치료하기 위해 1일 3회 국소 투여된다.

데토미딘은 약학적 조성물의 형태로 소양증을 치료하기 위해 국소 투여된다. 소양증의 치료를 위한 데토미딘의 국소 투여용 약학적 조성물의 예는 겔, 크림, 연고, 에멀젼, 에뮤겔, 발포체, 현탁액 및 스프레이 패치를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 데토미딘은 겔 형태로 국소 투여된다.

일 실시형태에서, 본 발명은 0.033 wt%의 데토미딘 겔의 국소 투여를 포함하는 소양증 치료 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 0.1 wt%의 데토미딘 겔의 국소 투여를 포함하는 소양증 치료 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 0.33 wt%의 데토미딘 겔의 국소 투여를 포함하는 소양증 치료 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 1 wt%의 데토미딘 겔의 국소 투여를 포함하는 소양증 치료 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 투여는 1일 1회이다. 다른 실시형태에서, 투여는 1일 2회이다.

대상에 대한 약학적 조성물의 국소 투여는 데토미딘의 전신성 치료 효과를 달성하기 위해 요구된 것보다 적은 대상에서의 혈장 농도를 유도할 수 있다. 바람직하게는, 국소 투여는 치료 수준 이하의 전신 혈장 농도를 유지하며, 해당 신체 부위 외부에서 의학적으로 관련된 효과를 최소로 갖거나 효과가 전혀 없거나, 단순히 의학적으로 관련된 전신 효과를 최소로 갖거나 효과가 전혀 없도록 유지하면서, 수 주, 수 개월 이상 동안 지속될 수 있다.

특정한 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 소양증에 대한 연장된, 실질적으로 비전신성인 치료를 제공한다. 약학적 조성물이 소양증에 대한 치료를 제공할 수 있는 기간은 1일 1회 국소 적용되었을 때 24시간 이하이다. 특정한 실시형태에서, 약학적 조성물은 바람직하게는 1일 2회 적용되고, 상기 경우에, 2회의 국소 투여 중 첫번째에 의해 제공되는 소양증의 치료는 두번째 국소 투여까지 지속되는 지속 기간을 갖고, 두번째 일일 국소 투여는 다음날의 첫번째 국소 투여까지 지속되는 지속 기간을 갖는다. 본원에서 사용된 바, "실질적으로 비전신성"은 약학적 조성물이 국소 적용되는 신체 부위(예를 들어, 신체 일부)에 국소화되며, 해당 신체 부위 외부에서 의학적으로 관련된 효과를 최소로 갖거나 효과가 전혀 없거나, 단순히 의학적으로 관련된 전신 효과를 최소로 갖거나 효과가 전혀 없는 치료 효과를 지칭한다.

데토미딘의 겔, 크림, 연고, 에멀젼, 에뮤겔, 발포체, 현탁액 및 스프레이 패치의 예는 국제공개 WO 2018129313호 및 국제공개 WO 2020012415호에 기재되어 있고, 이들 각각은 전체가 본원에 참조로 포함된다.

국소 투여를 위한 데토미딘의 약학적 조성물은 또한 대상의 피부에 국소 투여하기에 적합한 담체를 포함할 수 있다. 담체는 예를 들어 가용화제, 완충제 또는 이 둘 모두를 포함할 수 있다. 또한, 담체는 친수성 상 구성원과 소수성 상 구성원의 혼합물일 수 있다. 하기 기재된 바, 제형은 또한 국소 형태를 제조하기 위해, 증점제 또는 겔화제, 보존제, 산화방지제, 투과 향상제, 에멀젼화제, 연화제, 또는 습윤제와 같은 하나 이상의 부가적인 성분들을 포함할 수 있다.

가용화제의 예는 알코올, 예컨대 당 알코올, 디올, 폴리올, 또는 폴리에테르 알코올, 지방산, 유기 용매, 왁스, 오일, 폴록사머, 시클로덱스트린, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 예를 들어, 가용화제는 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 3350), 프로필렌 글리콜, 폴록사머 124, 폴록사머 407, Labrasol®(카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드), Kleptose® HPB, Captisol® 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시형태에서, 가용화제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 임의의 조합이다. 예를 들어, 수혼화성 가용화제는 글리세롤 및 프로필렌 글리콜 둘 모두를 포함할 수 있다.

친수성 상 구성원의 예는 물, 글리세롤, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 벤질 알코올, 1,3-프로판디올, 1,2-펜탄디올, 프로필렌 카르보네이트, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 디메틸 이소소르비드, 테트라글리콜, 피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드, 헥실렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 친수성 상 구성원은 또한 완충 수용액을 포함할 수 있다. 예를 들어, 친수성 상 구성원은 0.01 내지 1.0 M의 시트레이트, 포스페이트, 트리스, 카르보네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 보레이트, 이미다졸, 말레에이트, 또는 4.5 내지 9.0의 pH에서의 프탈레이트 완충액을 포함할 수 있다.

소수성 상 구성원의 예는 방향족 탄화수소, 알칸, 시클로알칸, 알킨, 테르펜, 유기 오일, 미네랄 오일, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 예시적인 친수성 상 구성원은 미네랄 오일, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 알킬 벤조에이트, 부틸 스테아레이트, 디이소프로필 아디페이트, 디에틸헥실 아디페이트, 카프릴/카프릭 트리글리세리드, 이소세틸 스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸헥실 펠라그로네이트, 에틸헥실 스테아레이트, 디에틸헥실 숙시네이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, PPG-2 미리스틸 에테르 프로피오네이트, 펜타에리트리틸 테트라카프릴레이트/카프레이트, 펜타에리트리틸 테트라이소스테아레이트, PEG 2 스테아릴 에테르, 스테아레스-21, 및 이소트리데실 이소노나노에이트를 포함한다. 소수성 상 구성원의 예시적 분류군은 중쇄 트리글리세리드이다. 지방산 에스테르를 나타내는 추가의 소수성 상 구성원은 미국 특허출원공개 US 2012/0201863호에 개시되어 있고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

증점제 또는 겔화제의 예는 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 잔탄검, 카르보머(아크릴레이트 및 아크릴산 및 이의 유도체 중합체, 예컨대 Carbopol® 980(가교결합된 폴리아크릴레이트 중합체)), 포비돈(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 폴록사머, 폴리아미드-3(예를 들어, OleoCraft™ HP33), 및 다른 적절한 작용제를 포함할 수 있다.

보존제의 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 파라벤, 소르브산 및 이의 염, 벤조산 및 이의 염, 세트리모늄 브로마이드 및 클로라이드 염, 페녹시에탄올, 및 다른 작용제를 포함할 수 있다.

산화방지제의 예는 소듐 메타바이술파이트, 아스코르브산, 토코페릴 아세테이트(순수한 수성 제형용), 및 BHT 또는 BHA(소수성 제형용)를 포함할 수 있다.

투과 향상제의 예는 Transcutol® P(고도 정제된 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 EP/NF) 또는 디메틸이소소르비드(DMI)를 포함할 수 있다.

에멀젼화제의 예는 Tweens, Spans, 폴록사머(124, 407, 188), Brij S2 및 Brij 721, Crodex M(세테아릴 알코올 및 포타슘 세틸 포스페이트), Crodafos CES(세테아릴 알코올 및 디세틸 포스페이트 및 Ceteth-10 포스페이트(Crodafos CES), Cithrol DPHS(PEG 30 디폴리하이드록시스테아레이트), 시클로펜타실록산, 또는 마크로골 하이드록시스테아레이트를 포함할 수 있다.

연화제의 예는 Migliol 810 또는 812(카프릴릭-카프릭 트리글리세리드), 이소프로필 이소스테아레이트(Crodamol IPIS), 이소스테아릴 이소스테아레이트(Crodamol ISIS), PPG-11 스테아릴 에테르(Arlamol PS HE), 마크로골 6 글리세롤 카프릴로카프레이트(Glycerox 767HC), 또는 Labrasol®(카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드)을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않을 수 있다.

습윤제의 예는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 또는 1,2-펜탄디올을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않을 수 있다.

특정한 실시형태에서, 국소 약학적 조성물은 0.01 내지 5 wt%의 데토미딘 하이드로클로라이드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 겔화제, 및 약 4.5 내지 약 8.2의 pH에서 약학적 조성물을 유지시키기에 효과적인 완충액을 포함한다. 일부 실시형태에서, 국소 약학적 조성물은 0.01 내지 3 wt%의 데토미딘 하이드로클로라이드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 셀룰로오스 겔화제, 및 약 4.5 내지 약 6의 pH에서 약학적 조성물을 유지시키기에 효과적인 완충액을 포함한다. 일부 다른 실시형태에서, 국소 약학적 조성물은 0.05 내지 3 wt%의 데토미딘 하이드로클로라이드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 셀룰로오스 겔화제, 및 약 5 내지 약 6의 pH에서 약학적 조성물을 유지시키기에 효과적인 완충액을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 국소 약학적 조성물은 0.1 내지 2 wt%의 데토미딘 하이드로클로라이드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 셀룰로오스 겔화제, 및 약 5 내지 약 5.5의 pH에서 약학적 조성물을 유지시키기에 효과적인 완충액을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 국소 약학적 조성물은 0.1 내지 1 wt%의 데토미딘 하이드로클로라이드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 및 약 5 내지 약 5.5의 pH에서 약학적 조성물을 유지시키기에 효과적인 완충액을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 국소 약학적 조성물은 0.1 내지 1 wt%의 데토미딘 하이드로클로라이드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 및 약 5.2 내지 약 5.5의 pH에서 약학적 조성물을 유지시키기에 효과적인 완충액을 포함한다. 임의의 이들 실시형태는 추가로 보존제를 포함할 수 있다.

특정한 실시형태에서, 국소 약학적 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 0.01 중량%의 데토미딘을 포함한다. 일부 실시형태에서, 데토미딘은 약 0.01 내지 약 0.5 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 다른 실시형태에서, 데토미딘은 약 0.01 내지 약 0.25 중량% 범위의 양으로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 데토미딘은 약 0.01 내지 약 0.075 중량% 범위의 양으로 존재한다. 본원에서 논의된 바, 데토미딘의 모든 중량 백분율은 국소 약학적 조성물, 예를 들어 겔의 중량을 기준으로 계산된다.

약학적 조성물은 적용 후 피부 표면으로부터 적어도 부분적으로 증발하는 휘발성 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정한 실시형태에서, 완충액 성분은 수성이고, 수성 완충액 내에 함유되는 물은 휘발성 용매를 나타낸다. 적어도 부분적인 증발 후 잔류하는 제형의 부분은 "비휘발성" 또는 "잔류" 상으로서 지칭될 수 있고, 피부 표면으로부터 증발하는 제형의 휘발성 요소(들)는 "휘발성" 상을 나타낸다.

특정한 실시형태에서, 약학적 조성물은 국소 적용 후 잔류 상에서 데토미딘 또는 이의 염의 농도를 증가시키는 것을 보조하는 불활성 부형제를 포함할 수 있다. 실제로, 상기 부형제는 잔류 상의 다른 성분으로부터 데토미딘 또는 이의 염의 "염화 제거"를 유발할 수 있고, 이는 대상의 피부의 표면 상에서 데토미딘 또는 이의 염의 활성의 증가 효과를 가질 수 있고, 피부를 통한 약물의 투과성을 개선할 수 있다. 상기 불활성 부형제는 예를 들어 폴리올 또는 단순당, 예컨대 수크로오스, 덱스트로오스, 트레할로오스, 만니톨, 소르비톨, 또는 자일리톨을 포함할 수 있다.

특정한 실시형태에서, 약학적 조성물은 발포체를 포함할 수 있다. 본 개시내용에 따른 발포체는 예를 들어 중쇄 트리글리세리드, 미네랄 오일, 또는 이 둘 모두를 포함하는 소수성 상 구성원을 포함할 수 있다. 발포체 중 친수성 상 구성원은 예를 들어 하나 이상의 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 1,2-펜탄디올 또는 물을 포함할 수 있다.

약학적 조성물은 크림을 포함할 수 있다. 크림 제형에서, 소수성 상 구성원은 예를 들어 미네랄 오일, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 알킬 벤조에이트, 부틸 스테아레이트, 디이소프로필 아디페이트, 디에틸헥실 아디페이트, 카프릴/카프릭 트리글리세리드, 이소세틸 스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸헥실 펠라그로네이트, 에틸헥실 스테아레이트, 디에틸헥실 숙시네이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, PPG-2 미리스틸 에테르 프로피오네이트, 펜타에리트리틸 테트라카프릴레이트/카프레이트, 펜타에리트리틸 테트라이소스테아레이트, 이소트리데실 이소노나노에이트 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 친수성 상 구성원은 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 1,3-프로판디올, 1,2-펜탄디올, 헥실렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 크림 제형은 지방 알코올, 지방 알코올의 에스테르, 또는 이 둘 모두, 에멀젼화제, 연화제, 또는 이들 성분 각각을 포함하는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에 개시된 방법에 따르면, 국소 투여는 종래의 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 투여는 약학적 조성물의 분취량을 의사 또는 대상의 손에 전달함으로써 수행될 수 있으며, 이는 치료가 필요한 신체 부위의 피부 부위에 약학적 조성물을 바르고 문지르는 데 사용된다. 스프레이 패치의 경우, 약학적 조성물은 임의의 적합한 메커니즘, 예컨대 에어로졸, 미스터(mister), 스프레이 보틀 등을 사용하여 스프레이될 수 있다. 약학적 조성물은 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 기준에 대해 선택된 방식으로 국소 투여될 수 있다. 방법이 1일 2회 기준으로 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 경우, 적용 사이에 적절한 시간 간격이 사용되어야 한다. 예를 들어, 대상이 하루 중 16시간 동안 깨어 있는 경우, 첫번째 적용은 아침 중 수행될 수 있고, 두번째 적용은 저녁, 예를 들어 침대로 돌아가기 전에 수행될 수 있다.

실시예

하기 실시예는 당업자에게 본원에 개시되고 청구된 방법, 조성물 및 성분들의 제조 및 평가 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시된 것이며, 본 발명의 순전한 예시인 것으로 의도되고, 본 발명에 관해 발명자들이 고려하는 것의 범위를 제한하지 않는 것으로 의도된다.

실시예 1: 국소 데토미딘 겔

데토미딘 HCl을 함유하는 국소 제형을 제조하였다. 제조된 제형을 표 1에 기재한다.

실시예 2: 생체 외 결합 검정

인간 재조합 세포주를 사용하여 데토미딘 및 클로니딘의 비교 방사성 리간드 결합 검정을 수행하였다(Eurofins, 타이완 소재). 결과는 표 2에 나타나 있고, 여기서 50% 이상의 억제율은 상당한 반응을 입증한다. 나타난 모든 결과는 10 μM에서의 결과이고, 이는 H₄ 및 SST₄ 수용체 둘 모두에 대한 데토미딘의 이전에 알려지지 않은 결합 친화도를 확인했다.

실시예 3: 생체 외 기능성 검정

데토미딘 및 클로니딘의 세포 및 핵 수용체 기능성 및 효소 흡수 검정을 수행하였다(Eurofins, 프랑스 소재). 시험된 최고 농도는 10 μm였고, 이 농도 초과에서 가능한 활성은 검정에서 결정되지 않았다. 결과는 표 3에 나타나 있고, 이는 알파 아드레날린성 수용체에 대한 이의 알려진 아고니스트 활성 이외에, 데토미딘이 또한 H₄ 및 SST₄ 수용체 둘 모두에 대한 아고니스트 특성을 갖는다는 것을 입증한다. H₄ 및 SST₄ 아고니즘 둘 모두는 다양한 유형의 소양증의 국소 치료를 위한 잠재적인 경로로서 확인되었다.

실시예 4: 생체 외 β-어레스틴 검정

데토미딘이 H₄ 아고니스트 또는 역아고니스트로서 기능하는지 여부를 결정하기 위해, 히스타민(H₄ 아고니스트로 알려짐), A 943931(H₄ 안타고니스트로 알려짐) 및 데토미딘을 GPCR 내재화 검정을 사용하여 검정하였고, 이는 HRH₄의 어레스틴 매개 GPCR 내재화의 정량적 측정치를 제공하였다(Eurofins Discover X, USA). 결과는 표 4에 나타나 있고, 이는 데토미딘이 H₄ 아고니스트라는 것을 입증한다.

실시예 5: 돼지에서 말초 신경염 외상(PNT: Peripheral neuritis trauma) 유도 신경병성 통증

데토미딘의 진통 효과를 돼지에서 PNT 유도 신경병성 통증에서 평가하였다(MD Biosciences/Lahav Institute of Research, 이스라엘 소재). 30마리의 돼지를 마취시키고, 척추선과 평행하게, 대략 1 cm 측면에, 허리의 좌측 피부와 근막을 통해 8 내지 10 cm를 절개하였다. 근육이 수축되고, 좌골 신경이 노출되었다. 노출 후, 각각 이전에 완전 프로인트 아쥬반트에 침지된 3개의 3-0 실크 실을, 좌골 신경 다발의 측면 절반 주변에 느슨하게 묶음으로써(1 내지 2 mm 간격) PNT를 유도하였다.

수술 14일 후 그리고 만성 신경병성 통증이 확립된 후, 표 5에 나타난 프로토콜에 따라 치료를 개시하였다.

다음 14일 동안의 시점에서, 다양한 통증 및 움직임 매개 변수에 대해 동물을 평가하였다. 본 프레이(VF) 필라멘트를 사용하여 자극 유발 통증을 평가하였고, 이는 용량 의존성 진통 효과를 입증하는 것으로 나타났으며, 이때 데토미딘은 치료 0일째부터 VF 움츠림 역치를 증가시킴으로써 통계적으로 유의한 방식으로 플라시보에 비해 통증을 완화하였다. 12 내지 13 cm의 비둘기 깃털을 사용하는 촉각 자극은 데토미딘이 0일째에 빛(무통증) 자극에 대한 반응으로 용량 의존적으로 감소된 촉각 이질통을 입증했다는 것을 보였다. 자발적 통증 거동 및 일반 거동 점수(GBS: General Behavioral Score)는 투여 3시간 및 6시간 후 각각의 동물의 단독 행동 및 사회적 거동을 모니터링함으로써 평가되었고, 이는 데토미딘이 0일째에서부터 GBS 점수의 용량 의존적 감소를 입증하여 치료에 대한 반응으로 감소된 자발적 통증이 나타남을 보였다. 개방 필드 운동 시험은 운동 기능과 진정의 임의의 잠재적 징후를 평가하였고, 이는 데토미딘이 연구 전반에 걸쳐 임의의 용량 수준에서 운동 활성에 영향을 미치지 않았음을 보이며 데토미딘의 국소 투여가 동물에서 어떠한 진정 효과를 일으키지 않는 것이 나타남을 보였다. 자극 유발 통증 연구의 결과가 도 1에 나타나 있다. 이러한 결과는 신경병성 기원의 소양증과 관련된 유의한 병리학에서의 국소 데토미딘 효과를 보여준다.

연구 완료 후, 플라시보 처리된 동물의 다리의 외부 부위로부터 피부 생검을 취하고, 항 α2A 아드레날린성 수용체 다중클론 항체를 사용하여 면역염색하였다. x20 대물렌즈, 총 배율 x200, 눈금 바 100 μm(이미지 a) 또는 x40 대물렌즈, 총 배율 x400, 눈금 바 50 μm를 사용하여 염색된 조직의 이미지를 취했다(이미지 b 및 c). 염색 결과는 도 2에 나타나 있고, 이는 α2A 아드레날린성 수용체에 대한 표피(전체 두께)(Epi), 모낭(HF), 혈관(BV) 및 신경(N)에서의 양성 염색을 보여준다. 이러한 결과는 피부 및 국소 주변 조직에서 이전에 알려지지 않은 α2 아드레날린성 수용체의 존재를 확인시켜주고, 이는 잠재적으로 국소 투여될 때 실질적으로 비-전신적 양의 데토미딘이 치료적으로 효과적일 수 있도록 한다.

실시예 6: 급성 가려움증 모델

150 μl의 비히클 또는 0.10%, 0.33% 또는 1.00%의 실시예 1의 국소 제형을 연속 5일(1일에서 5일) 동안 8마리의 마우스(수컷 4마리, 암컷 4마리)의 군의 2 cm² 부위에 걸쳐 국소 투여하였다. 8마리의 추가 마우스의 활성 대조군에 5일째에 선택적 κ-오피오이드 아고니스트인 U-50,488(CAS 67198-13-4)의 단일 용량을 복강내 투여하였다.

4일째에, 1.00% 국소 제형 군의 2마리의 마우스(수컷 1마리, 암컷 1마리)가 죽었고, 모든 다른 마우스는 치료 프로토콜을 완료하였다. 5일째에, 대조 비히클 또는 데토미딘의 비히클 투여 30분 후, 0.4 mg의 클로로퀸을 마우스에 피하 주사하였다. 30분의 총 지속 기간에 걸쳐 클로로퀸 투여로부터 5분 간격으로 각각 5개의 군에 대해 가려움증 이벤트의 횟수를 기록하였다.

실시예 1의 각각의 국소 제형은 각각 0 내지 30분 사이에서 각각 5분 시점에 걸쳐 통계적으로 유의한 방식으로 가려움증 이벤트의 횟수를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. U-50,488은 0 내지 15분 사이에서 각각 5분 시점에 걸쳐 통계적으로 유의한 방식으로 가려움증 이벤트의 횟수를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 4일째에 2마리의 마우스가 사망한 것 외에는 시험된 임의의 용량에 대해 다른 이상 반응이 관찰되지 않았다. 시간에 따른 가려움증 이벤트의 횟수를 나타내는 그래프가 도 3에 나타나 있다.

실시예 7: 국소 데토미딘의 임상 효능

이중 맹검의, 비히클이 제어된 무작위 교차 디자인 연구에서, 국소 적용된 0.1 및 1 wt%의 데토미딘 하이드로클로라이드의 안전성 및 효능을 소양증의 치료를 위해 평가한다.

연구는 최대 7일의 스크리닝 기간으로 이루어지고, 그 동안 포함/제외 기준이 검토될 것이다. 포함/제외 기준을 만족하는 대상은 소양증에 대한 11-포인트 수치 등급 척도(NRS: Numeric Rating Scale)에서 적어도 5점을 갖고, 1주 스크리닝 기간을 완료할 것이다. 대상은 소양증 점수 및 수면 점수에 대한 NRS의 일일 다이어리를 완성할 것이다. 스크리닝 기간 종료점에서, 0일 이전의 7일 중 적어도 4일 동안 다이어리에 기록된 소양증 점수에 대한 NRS가 적어도 5인 대상체는 이를 지속할 것이다. 베이스라인 평가는 바이탈 사인, 소양증이 있는 체표면적, 피부 무결성, PQOL, 및 실험 결과에 대해 기록될 것이다. 베이스라인 기간 이후 2주의 치료 기간 1이 이어질 것이며, 여기서 대상은 14일 동안 QD 적용될 0.1 wt%의 데토미딘 하이드로클로라이드 겔 또는 플라시보 겔로 무작위 배정될 것이다. 2주의 치료 기간 동안, 대상은 소양증 점수 및 수면 점수에 대한 NRS의 일일 다이어리를 완성할 것이다. 14일째에, 대상은 일기, 부작용(AE), 병용 약물을 검토하고, 소양증, 피부 무결성, PQOL 및 실험 결과에 대한 체표면적을 기록하기 위해 클리닉으로 돌아올 것이다. 이때, 대상은 대상이 지난 7일 중 연속 4일 또는 4일째에 또는 56일이 지날 때에 대상이 다시 소양증에 대한 NRS에서 적어도 5점이 될 때까지 최대 56일 동안 휴약 기간에 들어갈 것이다. 이때, 대상은 2주 치료 기간 2에 들어갈 것이며, 이 기간 동안 대상은 치료 기간 1에 할당된 대체 치료를 받는 것을 제외하고는 치료 기간 1과 동일한 절차를 수행할 것이다.

Claims (27)

1. 치료적 유효량의 데토미딘을 이를 필요로 하는 대상에 국소 투여하는 것을 포함하는, 소양증의 치료 방법.
2. 제1항에 있어서, 소양증은 급성인, 방법.
3. 제1항에 있어서, 소양증은 만성인, 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 소양증의 기원은 알려지지 않은, 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 소양증은 피부학적, 신경학적, 정신병학적 또는 전신적 상태의 증상을 포함하거나, 혼합된 기원을 갖는, 방법.
6. 제5항에 있어서, 피부학적 상태는 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염, 지루성 피부염, 정체 피부염, 모공성 홍색 비강진, 장미색 비강진, 여드름, 포진 피부염, 심상성 천포창, 수포성 천포창, 편평태선, 결정성 양진, 만성 양진, 만성 단순 태선, 아밀로이드 태선, 두드러기, 비만 세포증, 다형 광 발진, 광선 가려움증, 광선 피부염, 임신성의 다형 발진, 호산구성 모낭염, 피부근염, 색소성 소양증, 경화성 태선, 수장족저농포증, 한포진, 특발성 건조증, 흉터, 화상, 화상 흉터, 켈로이드 흉터, 비후성 흉터, 반응성 약물 발진 또는 전염성 또는 감염성 기원을 포함하는, 방법.
7. 제6항에 있어서, 전염성 기원은 옴, 소아마비 또는 절지동물 물림을 포함하는, 방법.
8. 제6항에 있어서, 감염성 기원은 진균, 기생충, 바이러스 또는 세균인, 방법.
9. 제5항에 있어서, 신경학적 상태는 감각 이상, 상완요골 소양증, 대상포진 후 신경통, 뇌졸중, 소섬유 신경병증, 삼차신경 영양 증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 화학요법 유발 신경병증, HIV 관련 신경병증 또는 다발성 경화증을 포함하는, 방법.
10. 제5항에 있어서, 정신병학적 상태는 우울, 불안, 정신병학적 찰상, 거식증 또는 기생충 망상증을 포함하는, 방법.
11. 제5항에 있어서, 전신적 상태는 만성 신부전, 요독증, 간 질환, 원발성 담즙성 담관염, 원발성 담즙성 간경변증, 담즙정체성 황달, C형 간염, 임신성의 담즙정체, 진성 다혈증, 철 결핍성 빈혈, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 혈액학적 또는 림프증식성 장애, 원발성 피부 림프종, 균상 식육종, 피부 T 세포 림프종, 악성 종양, 형질 세포 이상, 위 카르시노이드 종양, 갑상선 기능 항진증, 갑상선 기능 저하증, 부갑상샘 기능 항진증, 혈색소 침착증, 체강 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 전신 경화증, 당뇨병, 유암종 증후군, 피부근염, 피부경화증, 쇼그렌 증후군, 선형 면역글로불린 A(IgA) 질환, 이식편대숙주병, 다리에병, 헤일리-헤일리병, 포르피린증 또는 아밀로이드증을 포함하는, 방법.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 데토미딘은 데토미딘 하이드로클로라이드인, 방법.
13. 제12항에 있어서, 데토미딘 하이드로클로라이드는 무수 데토미딘 하이드로클로라이드인, 방법.
14. 제12항에 있어서, 데토미딘 하이드로클로라이드는 데토미딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트인, 방법.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 투여는 약학적 조성물 형태의 투여이고, 상기 약학적 조성물은, 겔, 크림, 연고, 에멀젼, 에뮤겔, 발포체, 현탁액 또는 스프레이 패치 형태인, 방법.
16. 제15항에 있어서, 약학적 조성물은 겔 형태인, 방법.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 투여는 0.01 내지 5 wt%의 데토미딘을 포함하는, 방법.
18. 제17항에 있어서, 국소 투여는 0.033 wt%, 0.1 wt%, 0.33 wt% 또는 1 wt%의 데토미딘을 포함하는, 방법.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 투여는 단독의 활성제로서 데토미딘을 포함하는, 방법.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 단독의 활성제로서 데토미딘의 투여를 포함하는, 방법.
21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 부가적인 활성제의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
22. 제21항에 있어서, 부가적인 활성제는 코르티코스테로이드, 독세핀, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 프라목신, 리도카인, 프릴로카인, 케타민, 아미트립틸린, 캡사이신, 멘톨, 캄포르, 스트론튬, 토파시티닙, 크리사보롤, N-팔미토일에탄올아민, 항히스타민, SNRI, SSRI, 날트렉손, 부토파놀, 날푸라핀, 가바펜틴, 프레가발린, 아프레피탄트, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 우르소데옥시콜산, 리팜핀, 콜레스티라민, 페노바르비탈, 보툴리눔 독소 A, 날록산, ASN008, SNA-125, TS-022, KPL-716 또는 오르베피탄트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 부가적인 활성제의 투여는 국소적인, 방법.
24. 제21항 또는 제22항에 있어서, 부가적인 활성제의 투여는 경구적 또는 비경구적인, 방법.
25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 1일 1회인, 방법.
26. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 1일 2회인, 방법.
27. 치료적으로 유효하고, 실질적으로 비전신적 양의 데토미딘을 이를 필요로 하는 대상에 국소 투여하는 것을 포함하는, 소양증의 치료 방법.

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