KR20240045074A - 브리모니딘을 포함하는 안과용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 브리모니딘 또는 이의 염, SBE-β-CD 또는 이의 염 및 잔탄검을 포함하는 안전하고 안정성 및 치료 효과가 우수한 안과용 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 브리모니딘 또는 이의 염을 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다.
브리모니딘(brimonidine)은 알파-2-아드레날린 작용제(alpha-2-adrenergic agonist)로서 녹내장 및/또는 고안압(ocular hypertension)을 가진 환자의 안압을 하강시키는 약물이다.
브리모니딘을 함유하는 대표적인 안과용 제제로는, 브리모니딘 주석산염을 0.15%로 포함하는 Alphagan®-P (Allergan, Inc.)이 있고, 1일 3회 점안하는 것으로 처방되고 있다.
안과용 제제의 특성 상, 안구에 자극을 최소화할 수 있는 생체 적합한 범위의 pH를 갖는 것이 바람직하고, 변색되거나 침전이 발생하지 않는 보관 안정성을 가져야 한다. 하지만, 브리모니딘은 pH 7 보다 높은 조건에서 용해도가 급격히 저하되는 특성이 있어 생체 적합한 범위로서 pH 7 초과 pH 8 이하에서 투명 성상을 갖는 수용액제로 제제화 하는데 어려움이 있다.
특히, 안과용 제제에서 더욱 상승된 치료 효과 및 복용 편의성을 확보를 위해서 유효성분의 함량을 높이는 것을 고려할 수 있지만, 브리모니딘의 경우에는 생체 적합한 pH 범위 내에서는 충분히 용해시키기 어렵기 때문에 생체 적합성을 유지하면서도 높은 농도의 브리모니딘을 함유하는 안과용 제제의 개발에 한계가 있다.
본 발명은 안정적으로 용해된 브리모니딘을 포함하고, 안전하게 안구에 투여될 수 있으며, 보관 시 석출 발생 및 성상 변화 없이 안정한 상태를 유지할 수 있는, 브리모니딘 또는 이의 염을 포함하는 안과용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 안과용 조성물은 브리모니딘 또는 이의 염; 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBE-β-CD) 또는 이의 염; 및 잔탄검(Xanthan gum)을 포함한다.
본 발명의 실시예들에 있어서, '브리모니딘'은 화학명이 5-브로모-6-(2-이미다졸리디닐리덴아미노)퀴녹살린(5-bromo-6-(2-imidazolidinylideneamino)Quinoxaline)인 화합물을 나타낸다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 브리모니딘의 염은 브리모니딘 타르타르산염(Brimonidine Tartrate)을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 브리모니딘 또는 이의 염을 안과용 조성물 전체 부피에 대하여 0.01 w/v% 이상, 0.1 w/v% 이상, 0.2 w/v% 이상 또는 0.3 w/v% 이상으로 포함할 수 있고, 10 w/v% 이하, 5 w/v% 이하, 1 w/v% 이하, 0.9 w/v% 이하, 0.8 w/v% 이하, 0.7 w/v% 이하, 0.6 w/v% 이하 또는 0.5 w/v% 이하로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 안과용 조성물은 브리모니딘 또는 이의 염을 0.01 내지 10 w/v%, 0.1 내지 5 w/v%, 0.1 내지 1 w/v%, 0.2 내지 1 w/v%, 0.3 내지 1 w/v%, 0.2 내지 0.5 w/v%, 0.3 내지 0.5 w/v% 또는 0.1 내지 0.5 w/v%로 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 안과용 조성물은 브리모니딘 또는 이의 염을 안과용 조성물 전체 부피에 대하여 0.2 w/v% 이상 포함할 수 있다. 일례로, 브리모니딘 또는 이의 염을 0.2 내지 1 w/v%, 0.3 내지 1 w/v%로 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 안과용 조성물은 브리모니딘 또는 이의 염을 안과용 조성물 전체 부피에 대하여 0.3 w/v% 이상 포함할 수 있으며, 0.5 w/v% 이하 포함할 수 있다. 일례로, 브리모니딘 또는 이의 염을 0.3 내지 0.5 w/v%로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, SBE-β-CD의 염은 특별히 제한되는 것은 아니나 금속염을 포함할 수 있다. 예를 들어, SBE-β-CD의 염은 나트륨염일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 SBE-β-CD 또는 이의 염을 1 w/v% 이상, 3 w/v% 이상, 5 w/v% 이상 또는 6 w/v% 이상으로 포함할 수 있고, 15 w/v% 이하, 10 w/v% 이하 또는 8 w/v%로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 안과용 조성물은 SBE-β-CD 또는 이의 염을 1 내지 15 w/v%, 1 내지 10 w/v%, 3 내지 10 w/v%, 5 내지 10 w/v%, 6 내지 10 w/v%, 5 내지 8 w/v% 또는 6 내지 8 w/v%로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 잔탄검을 0.01 w/v% 이상, 0.1 w/v% 이상으로 포함할 수 있고, 10 w/v% 이하, 6 w/v% 이하, 3 w/v% 이하, 1 w/v% 이하, 0.8% 이하, 0.6 w/v% 이하로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 안과용 조성물은 잔탄검을 0.01 내지 10 w/v%, 0.01 내지 6 w/v%, 0.1 내지 3 w/v%, 0.1 내지 1 w/v%, 0.1 내지 0.6 w/v% 또는 0.01 내지 1 w/v%로 포함할 수 있다.
본 발명의 안과용 조성물에 따르면, SBE-β-CD 또는 이의 염과 잔탄검을 포함함으로써 제조 공정 중에서 브리모니딘 또는 이의 염을 안정적으로 충분히 용해시킬 수 있고, 보관 시 석출 발생 및 성상 변화 없이 안정한 상태를 유지할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물의 pH는 7.2 이상, 7.3 이상 또는 7.4 이상일 수 있고, 9 이하, 8 이하일 수 있다. 예를 들어, 상기 안과용 조성물의 pH는 7.2 내지 9, 7.2 내지 8, 7.3 내지 8, 또는 7.4 내지 8일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 0.2 w/v% 이상의 브리모니딘 또는 이의 염; SBE-β-CD 또는 이의 염; 및 잔탄검을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 0.3 w/v% 이상의 브리모니딘 또는 이의 염; SBE-β-CD 또는 이의 염; 및 잔탄검을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 브리모니딘 또는 이의 염; SBE-β-CD 또는 이의 염; 및 잔탄검을 포함하며, pH가 7.2 내지 8일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 0.2 w/v% 이상의 브리모니딘 또는 이의 염; SBE-β-CD 또는 이의 염; 및 잔탄검을 포함하며, pH가 7.2 내지 8일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 0.3 w/v% 이상의 브리모니딘 또는 이의 염; SBE-β-CD 또는 이의 염; 및 잔탄검을 포함하며, pH가 7.4 내지 8일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 0.3 내지 0.5 w/v%의 브리모니딘 또는 이의 염; 1 내지 10 w/v%의 SBE-β-CD 또는 이의 염; 및 0.1 내지 0.6 w/v%의 잔탄검을 포함하며, pH가 7.2 내지 8일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 완충제, pH 조절제, 용해보조제, 서방화제, 점증제, 등장화제 등의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 완충제는 아세트산, 인산, 붕산, 이들의 염 및/또는 이들의 수화물 또는 무수물 등을 1 이상 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 완충제는 적절한 pH의 유지를 위해 적절한 양으로 첨가될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, pH 조절제는 염산, 수산화나트륨 등을 사용할 수 있다. pH 조절제는 적절한 범위의 pH를 얻기 위하여 필요한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 용해보조제로서 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 점증제로서, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스계 화합물 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 안과 조성물은 물을 포함하는 투명한 성상을 갖는 용액일 수 있다. 본 발명의 실시예들에 있어서 수성 매질로 사용되는 물은 안과용 제제의 제조에 적합한 멸균 정제수, 주사용수 등일 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 안과용 조성물은 물을 포함하는 수성 점안용 조성물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 20℃ 내지 40℃의 온도에서 보관 시 적어도 3개월 동안 계속하여 투명하며 안정한 용액일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 70℃의 온도에서 보관 시 적어도 2주 동안 계속하여 투명하며 안정한 용액일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 브리모니딘 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하며, 브리모니딘 또는 이의 염이 나타내는 약리 활성을 나타낼 수 있다. 구체적으로 상기 안과용 조성물은 녹내장 및/또는 고안압증의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 브리모니딘 또는 이의 염 이외에 추가 유효 성분을 더 포함할 수 있다. 상기 추가 유효 성분의 예로서는, 라타노프로스트(latanoprost), 비마토프로스트(bimatoprost), 트라보프로 스트(travoprost), 타플루프로스트(tafluprost), 네타르수딜(netarsudil), 카르테올롤(carteolol), 티모프틱 (timoptic), 티몰롤(timolol), 베탈옥솔(betaloxol), 레보부놀롤(levobunolol), 메티프라놀롤(metipranolol), 브린졸아미드(brinzolamide), 도르졸아미드(dorzolamide), 아세타졸아미드(acetazolamide), 메타졸아미드 (methazolamide) 또는 이들 각각의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 함께 브리모니딘 또는 이의 염과 조합되어 이용될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 일회용 또는 다회용일 수 있으며, 구체적으로는 일회용일 수 있다. 상기 안과용 조성물이 다회용인 경우, 상기 조성물은 보존제를 더 포함할 수 있다. 상기 보존제는 벤잘코늄클로라이드, 폴리쿼터늄-1(예를 들어, 폴리콰드) 등의 4차 암모늄 화합물; 클로로헥시딘 등의 구아니딘계 화합물; 클로로부탄올; 수은 방부제 등일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 1일 1회 내지 3회 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 안과용 조성물은 1일 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다.
본 발명의 안과용 조성물은 안정적으로 용해된 브리모니딘을 포함함으로써 투명한 성상의 수용액제로 제공될 수 있다. 또한, 본 발명의 안과용 조성물은 보관 시, 석출이 발생하지 않고, 색상 등의 성상 변화 없이 안정한 상태를 유지할 수 있다. 또한, 상기 안과용 조성물은 유효성분의 함량, pH 등 물리화학적 특성 등이 잘 유지되고, 유연물질 발생이 적은 우수한 안정성을 갖는다. 따라서 본 발명의 안과용 조성물은 장기간 동안 안정한 상태를 유지할 수 있어, 안전하게 안구에 투여될 수 있고, 부작용 없이 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 안과용 조성물의 제조 방법은, 브리모니딘 또는 이의 염과, SBE-β-CD 또는 이의 염 및 잔탄검을 포함하는 혼합 용액을 준비하는 단계를 포함한다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 혼합 용액을 준비하는 단계는, 브리모니딘 또는 이의 염과, SBE-β-CD 또는 이의 염 및 잔탄검을 물에 용해시킴으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 혼합 용액은 멸균 공정이 수행된 용액일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 혼합 용액을 준비하는 단계는,
브리모니딘 또는 이의 염과, SBE-β-CD 또는 이의 염을 물에 용해시켜 제1 용액을 제조하는 단계;
잔탄검을 물에 용해시켜 제2 용액을 제조하는 단계; 및
상기 제1 용액 및 상기 제2 용액을 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액에 대해서 멸균 공정이 수행된 후에 이들을 혼합하여 상기 혼합 용액을 제조할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 혼합 용액을 준비하는 단계에서의 제1 용액, 제2 용액 및 혼합 용액은, 각각 독립적으로 완충제, pH 조절제, 용해보조제, 서방화제, 점증제, 등장화제 등의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 혼합 용액을 준비하는 단계에서의 제1 용액, 제2 용액 및 혼합 용액 중 적어도 어느 하나는 브리모니딘 또는 이의 염 이외의 추가 유효 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 안과용 조성물의 제조 방법은, 상기 혼합 용액에 pH 조절제를 첨가하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 안과용 조성물의 제조 방법에서, 브리모니딘 또는 이의 염과, SBE-β-CD 또는 이의 염 및 잔탄검, 그리고 추가되는 첨가제들 및 추가 유효 성분은 앞서 설명한 바와 실질적으로 동일하므로, 중복되는 상세한 설명은 생략한다.
본 발명의 안과용 조성물은 안정적으로 용해된 브리모니딘을 포함함으로써 투명한 성상의 수용액제로 제공될 수 있다.
또한, 본 발명의 안과용 조성물은 보관 시, 석출이 발생하지 않고, 색상 등의 성상 변화 없이 안정한 상태를 유지할 수 있다.
또한, 상기 안과용 조성물은 유효성분의 함량, pH 등 물리화학적 특성 등이 잘 유지되고, 유연물질 발생이 적은 우수한 안정성을 갖는다.
따라서 본 발명의 안과용 조성물은 장기간 동안 안전하게 안구에 투여될 수 있고, 안정한 상태를 유지할 수 있어 부작용 없이 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 실험예 1의 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 실험예 2의 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 실험예 2의 결과를 나타낸 도면이다.
이하, 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실험예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실험예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
제조예 1: 안과용 조성물 1 내지 3의 제조
하기 표 1에 기재된 성분 및 함량에 따라 조성물 1 내지 3을 제조하였다.
구체적으로, 브리모니딘 타르타르산염, 무수인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨 일수화물 및 SBE-β-CD 나트륨을 물에 용해시킨 뒤 필터 멸균공정을 하여 제1 용액을 준비하였다. 별도로, 잔탄검을 물에 용해시키고 고온고압 멸균공정을 하여 제2 용액을 준비하였다. 상기 제1 용액 및 제2 용액을 혼합하고 무균화된 수산화나트륨으로 pH를 조절하여 조성물 1을 제조하였다.
조성물 2는 SBE-β-CD 나트륨을 제외하고 조성물 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
조성물 3은 무균화 공정이 수행된 제1 용액을 준비하고, 수산화나트륨으로 pH를 조절하여 제조하였다.
제조된 조성물 1 내지 3의 pH는 약 7.2 였다.
[표 1]
실험예 1: 성상 및 안정성 평가
조성물 2 및 조성물 3은 제조 직후에 바로 석출이 일어나는 것을 확인하였다. 반면, 조성물 1은 투명한 용액으로 얻어졌다(도 1).
추가로, 조성물 1에 대해서는 실온(25℃), 30℃, 40℃ 각각에서 3개월 동안 및 70℃에서 2주 동안 보관하고 석출 여부를 관찰하였다. 그 결과, 상기 모든 보관 조건에서 석출 없이 투명한 성상을 유지한 것을 확인하였다.
이를 통해 본 발명의 SBE-β-CD 및 잔탄검을 포함하는 조성물 1의 안정성이 매우 우수함을 알 수 있다.
제조예 2: 안과용 조성물 4 내지 8의 제조
상기 조성물 1의 제조방법과 동일한 방법으로 하기 표 2에 기재된 성분 및 함량에 따라 조성물 4 내지 8을 제조하였다.
[표 2]
실험예 2: 성상 및 안정성 평가
조성물 4 내지 8 모두 투명한 용액으로 제조되었으며 석출이 발생한 조성물은 없었다.
또한, 조성물 4 내지 8 모두 70℃에서 2주 동안 보관하여도 색상 변화 및 석출 발생 없이 투명한 성상을 유지하는 것으로 확인되었다(도 2).
이를 통해 본 발명의 SBE-β-CD 및 잔탄검을 포함하는 조성물의 안정성이 매우 우수함을 알 수 있다.
실험예 3: 안정성 평가
상기 조성물 6을 70℃에서 1주 동안 보관한 뒤, pH, 삼투압 및 점도를 측정하였다. 점도는 회전 점도계(Brookfield 점도계)를 이용하고, 스핀들 18(spindle 18), 25±0.5℃의 조건에서 Torque 값이 최대한 100%가 되는 속도로 측정하였다.
조성물 6의 pH, 삼투압 및 점도는 보관 후에도 실질적으로 변화 없이 안정적으로 유지됨을 확인하였다(표 3).
[표 3]
이를 통해 본 발명의 SBE-β-CD 및 잔탄검을 포함하는 조성물의 안정성이 매우 우수함을 알 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (10)
- 브리모니딘 또는 이의 염;
설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBE-β-CD) 또는 이의 염; 및
잔탄검을 포함하는,
안과용 조성물. - 제1항에 있어서, 브리모니딘 또는 이의 염을 조성물 전체 부피에 대해서 0.2 w/v% 이상 포함하는,
안과용 조성물. - 제2항에 있어서, 브리모니딘 또는 이의 염을 조성물 전체 부피에 대해서 0.2 w/v% 내지 1 w/v%로 포함하는,
안과용 조성물. - 제1항에 있어서, 브리모니딘의 염으로서 브리모니딘 타르타르산염을 포함하는,
안과용 조성물. - 제1항에 있어서, SBE-β-CD 또는 이의 염을 조성물 전체 부피에 대해서 1 내지 15 w/v%로 포함하는,
안과용 조성물. - 제1항 또는 제5항에 있어서, 잔탄검을 조성물 전체 부피에 대해서 0.01 내지 1 w/v%로 포함하는,
안과용 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, pH가 7.2 내지 8인,
안과용 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 안과용 조성물은 물을 포함하는 투명 용액인,
안과용 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 안과용 조성물은
완충제, pH 조절제, 용해보조제, 서방화제 및 점증제 중에서 선택된 적어도 1 이상의 첨가제를 포함하는,
안과용 조성물. - 제1항에 있어서,
20℃ 내지 40℃의 온도에서 보관 시 적어도 3개월 동안 계속하여 투명 용액이거나, 70℃의 온도에서 보관 시 적어도 2주 동안 계속하여 투명 용액인,
안과용 조성물.
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