BRPI0417858B1 - Derivative compounds of aniline and pharmaceutical composition that understand it - Google Patents

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Abstract

"composto, composição farmacêutica, e, uso de uma composição farmacêutica". a presente invenção refere-se aos derivados de anilina de fórmula geral i e ao seu uso como inibidores da recaptação de serotonina e preferivelmente também aos inibidores da recaptação de norepinefrina no tratamento de depressão, ansiedade, distúrbios afetivos, distúrbios de dor, distúrbio de hiperatividade com deficiência de atenção (adhd) e incontinência urinária de estresse.

Description

COMPOSTOS DERIVADOS DE ANILINA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE
OS COMPREENDE
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se aos compostos que são inibidores da recaptação de serotonina e preferivelmente também inibidores da recaptação de norepinefrina, e ao uso médico de tais compostos, por exemplo no tratamento de depressão, ansiedade, distúrbios afetivos, distúrbios de dor, distúrbio de hiperatividade com deficiência de atenção (ADHD) e incontinência urinária de estresse.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] A maioria dos antidepressivos correntemente disponíveis pode ser classificada em 3 classes: 1) inibidores de monoaminaoxidase (MAOis), 2) bloqueadores da recaptação de transportador de neurotransmissoraminado biogênico [serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) e dopamina (DA)], e 3) moduladores, especialmente bloqueadores de um ou mais dos receptores de 5-HT e/ou de NE.
[003] Visto que a depressão está associada com uma deficiência relativa de aminas biogênicas, o uso de bloqueadores de receptores de 5-HT e/ou de NE (isto é antagonistas de 5-HT e/ou de NE) não tem se mostrado bem sucedido no tratamento de depressão e de ansiedade e os tratamentos preferidos e correntemente mais eficientes são baseados na intensificação da neurotransmissão de 5-HT e/ou de NE pelo bloqueio de sua recaptação de volta da fenda sináptica (Slattery, D.A. et al., "The evolution of antidepressant mechanisms", fundamental and Clinicai pharmacology, 2004, 18, 1-21; Schloss, P. et al, "new insights into the mechanism of antidepressant therapy", Pharmacology and therapeutics, 2004,102, 47-60).
[004] Há anos que a inibição da recaptação de monoamina tem sido estudada para o tratamento de depressão, isto é em particular as monoaminas serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) e dopamina (DA).
[005] Inibidores da recaptação de serotonina seletivos (daqui em diante referidos como SSRIs) têm se tornado os agentes terapêuticos de primeira escolha no tratamento de depressão, de certas formas de ansiedade e de fobias sociais, porque em geral são efetivos, bem tolerados, e possuem um perfil de segurança favorável comparados com os antidepressivos tricíclicos clássicos. Drogas reivindicadas como sendo SSRIs são por exemplo fluoxetina, sertralina e paroxetina.
[006] Contudo, estudos clínicos sobre depressão indicam que a não-resposta aos SSRIs conhecidos é substancial, até 30%. Outro fator, muitas vezes negligenciado, no tratamento antidepressivo é a aquiescência, que possui um efeito bastante profundo sobre a motivação do paciente para continuar com a farmacoterapia. Primeiro de tudo, em geralhá um atraso no efeito terapêutico dos SSRIs. Às vezes, sintomas até mesmo pioram durante as primeiras semanas de tratamento. Segundo, disfunção sexual é em geral um efeito colateral comum aos SSRIs. Sem solucionar estes problemas, não é provável que ocorra progresso real na farmacoterapia de distúrbios de depressão e de ansiedade. Consequentemente, há uma necessidade do desenvolvimento de compostos capazes de melhorarem o tratamento de depressão e de outras doenças relacionadas com serotonina.
[007] Uma estratégia nova tem sido o desenvolvimento de inibidores de recaptação dual, por exemplo o efeito combinado de inibição da recaptação de serotonina e inibição da recaptação de norepinefrina (norepinefrina também é chamada de noradrenalina, NA) sobre a depressão é explorado em estudos clínicos tais como Duloxetina (Wong, "Duloxetine (LY-248686): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate", Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1691-1699) e Venlafaxina (Khan-A et al, 30 "Venlafaxine in depressed outpatients", Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141-144). Compostos possuindo tal efeito dual também são chamados de NSRis, "inibidores da recaptação de serotonina e de noradrenalina", ou NSRis, "inibidores-da recaptação de noradrenalina e de serotonina".
[008] Visto que tem sido mostrado que o tratamento com o inibidor seletivo da recaptação de NE, reboxetina, estimula neurônios 5-HT e medeia a liberação de 5-HT no cérebro (Svensson, T. et al, J. Neural. Transmission, 2004, 111, 127) deve haver uma vantagem sinérgica usando SNRI's no tratamento de depressão ou de ansiedade.
[009] Tem sido mostrado que o uso de SNRI's em estudos clínicos possui um efeito benéfico sobre dor (por exemplo síndrome de Fibromialgia, dor geral, dor nas costas, dor nos ombros, dor de cabeça, dor enquanto acordado e durante atividades diárias) e especialmente dor associada com depressão (Berk, M. Expert Rev. Neurotherapeutics 2003, 3, 47-451; Fishbain, D.A., et al. "Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants: A structured review" Pain Medicine 2000 1:310-316).
[0010] Também tem sido mostrado em estudos clínicos que SNRI's possuem um efeito benéfico em distúrbio de hiperatividade com deficiência de atenção (ADHD) (N. M. Mukaddes; Venlafaxine in attention déficit hyperactivity disorder, European Neuropsychopharmacology, Volume 12, Supplement 3, October 2002, Page 421).
[0011] Ainda mais, tem sido mostrado que SNRI's são efetivos para o tratamento de incontinência urinária de estresse (Dmochowski R.R. et al. "Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence", Journal of Urology 2003,170:4,1259-1263.) [0012] Em adição, Axford L. et al. descrevem o desenvolvimento de inibidores triplos da recaptação de 5-HT, de NE e de DA para o tratamento de depressão. (2003, Bioorganic & Medicai Chemistry Letters, 13, 3277-3280: "Biciclo[2.2.1.]heptanes as novel triple re-uptake inhibitors for the treatment of depression"). Wellbutrin (bupropiona) que possui atividade de recaptação de DA in vitro e in vivo, mostra eficácia antidepressiva. Outros estudos de combinação têm indicado que a adição de alguma afinidade no sítio de captação de DA pode ter algum benefício clínico (Nelson, J. C. J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 65; Masand, P. S. et al. Depression Anxiety 1998, 7, 89; Bodkin, J. A et al. Clin. Psychiatry 1997, 58,137).
[0013] A presente invenção proporciona derivados de 2-(lH-indolil-sulfanil)-benzil-amina, de fórmula I, que são inibidores da recaptação de serotonina. Em particular, a invenção proporciona compostos possuindo o efeito combinado de inibição da recaptação de serotonina e de inibição da recaptação de norepinefrina. Ainda mais, alguns dos compostos também são inibidores triplos da recaptação de 5-HT, de NE e de DA.
[0014] Sulfetos de difenila de fórmula (XVI) e suas variações têm sido descritos como inibidores da recaptação de serotonina e tem sido sugeridos para o uso no tratamento de depressão, cf. por exemplo US 5095039, US 4056632, EP 396827 Al e WO 9312080. EP 402097 descreve sulfetos de difenila substituídos com halogênio reivindicados como sendo inibidores seletivos de serotonina para o tratamento de depressão. Igualmente WO 9717325 descreve derivados de N,N-dimetil-2-(aril-tio)-benzil-amina reivindicados como sendo inibidores seletivos do transporte de serotonina e sugere o seu uso como antidepressivos. J. Jilek et al., 1989, Collect. Czeck Chem. Commwz., 54, 3294-3338 também descrevem vários derivados de sulfetos de dífenila, "fenil-tio-benzíl-aminas" como antídepressivos. Em adição, sulfetos de dífenila também são descritos em US 3803143 e reivindicados como antídepressivos úteis, (XVI) [0015] Várias publicações referem-se ao uso de derivados de sulfetos de dífenila como "radíofármacos" para formação de imagem SERT por SPECT ou formação de imagem PET, por exemplo "5, Oya et aL J, Med Chem. 2002, 45, 4716-4723" e "S. Oya et al. J. Med. Chem. 42,3, 333-335". P. Emond et al (J. Med. Chem (2002} 45, 1253-1258) e “S. Oya et al. (J. Med. Chem. 42, 3, 333-335) adícionalmente testam e discutem "sulfetos de dífenila" substituídos como ligantes seletivos de transportador de serotonína relativos aos transportadores de dopamina e de norepínefrina (DAT, NET) com medições de afinidades in vitro nos transportadores de dopamina, serotonina e norepínefrina.
[0016] WO 0066537 também descreve certos derivados de sulfetos de dífenila reivindicados como possuindo seletividade mais alta para SERT sobre NET e DAT.
[0017] ÜS 4.018,830 e US 4,055.665 descrevem "fenil-tío-aralquíl-aminas" e "2-fenil-tio-benzÍI-aminas" estruturalmente representadas como "AifS-Aii na qual Ari ê uma fenil-alquil-amina substituída e Ar2 é um anelHomocídico ou heterocidko de 5-6 átomos substituído ou não substituído, tal como um anel aromático, um anelHeteroaromático'1. Os compostos são reivindicados como sendo úteis para prevenir "arrítmias cardíacas".
[0018] K. Síndelar et al., "Collectíon of Czechoslovak Chemical Communications", (1991), 56(2}, 449-58, por K. Sindelar et al, descrevem variações de compostos de fórmula (XVI) na qual um dos anéis está substituído com um anel tiofeno com teste para seletividade como inibidor da recaptação de 5-HT e inibidor da recaptação de NA, respectívamente para uso como antidepressivos.
[0019] ÜS 6,596,741 82 e US 6,436,938 81 e US 6,410,736 81 descrevem derivados de biaril-éter (XVII) relatados para inibirem a recaptação de monoaminas, por exemplo serotonína, dopamina e/ou norepinefrína. (XVII) [0020] Nenhumas das referências citadas acima descrevem compostos compreendendo um grupo fndolindol como as indolil-sulfanil-benzil-armínas da presente invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0021] A presente invenção refere-se a um composto possuindo a fórmula geral I: na qual o átomo de enxofre está ligado no indol vía qualquer carbono do anel do indol e na qual R1- R13 são como definidos abaixo; como a base livre ou um sal do mesmo.
[0022] Em um outro aspecto a invenção proporciona um composto de fórmula I acima de acordo com o acima como a base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como um medicamento.
[0023] A invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com o acima como a base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0024] A invenção adicionalmente proporciona um método para o tratamento de um distúrbio afetivo, tal como depressão, distúrbios de ansiedade incluindo distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de pânico, ataques de pânico, fobias específicas, fobia social ou agorafobia em um corpo de animal vivo, incluindo um humano, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com o acima como a base livre ou um sal tal como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção refere-se em adição ao uso de um composto de acordo com o acima em um método de tratamento de distúrbios de dor, de ADHD e de incontinência urinária de estresse.
[0025] A invenção adicionalmente proporciona o uso de um composto de acordo com o acima como a base livre ou um sal tal como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio afetivo, tal como depressão, distúrbios de ansiedade incluindo distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de pânico, ataques de pânico, fobias específicas, fobia social ou agorafobia. A invenção adicionalmente proporciona o uso de um composto de acordo com o acima para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios de dor, de ADHD e de incontinência urinária de estresse.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições [0026] O termo "halogênio" significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. "Halo" significa halogênio.
[0027] A expressão "Ci-6-alqu(en/in)ila" significa um grupo Ci-6-alquila, um grupo C2-6-alquenila ou um grupo C2-6-alquinila.
[0028] O termo "Ci-6 alquila" refere-se a um grupo alquila ramificado ou não ramificado possuindo de um a seis átomos de carbono inclusive, incluindo mas não limitado a metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-2-propila e 2-metil-l-propila. Semelhantemente, o termo "C1-4 alquila" refere-se a um grupo alquila ramificado ou não ramificado possuindo de um a seis átomos de carbono inclusive, incluindo mas não limitado a metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-2-propila e 2-metil-l-propila.
[0029] O termo "C2-6 alquenila" designa tais grupos possuindo de dois a seis átomos de carbono, incluindo uma ligação dupla, incluindo mas não limitado a etenila, propenila e butenila.
[0030] O termo "C2-6 alquinila" designa tais grupos possuindo de dois a seis átomos de carbono, incluindo uma ligação tripla, incluindo mas não limitado a etinila, propinila e butinila.
[0031] A expressão "C3-8-ciclo-alqu(en)ila" significa um grupo C3-8-CÍCI0-alquila ou um grupo C3-s-ciclo-alquenila. O termo "C3-8-ciclo-alquila" designa um carbociclo monocíclico ou bicíclico possuindo três a oito átomos de C, incluindo mas não limitado a ciclo-propila, ciclo-pentila e ciclo-hexila. O termo "C3-8-CÍCI0-alquenila" designa um carbociclomonocíclico ou bicíclico possuindo três a oito átomos de C e uma ligação dupla, incluindo mas não limitado a ciclo-propenila, ciclo-pentenila e ciclo-hexenila.
[0032] Na expressão "C3-8-ciclo-alqu(en)il-Ci- 6-alqu(en/in)ila", os termos "C3-8-ciclo-alqu(en)ila" e "Ci-6-alqu(en/in)ila" são como definidos acima.
[0033] O termo "Ci-6-alqu(en/in)il-óxi" refere-se aos grupos de fórmula Ci-6-alqu(en/in)il-0-, na qual Ci-6-alqu(en/in)ila são como definidos acima.
[0034] Os termos "Ci-6-alqu(en/in)il-carbonila", "Ci-6-alqu(en/in)il-amino-carbonila" e "di-(Ci-6-alqu(en/in)il)amino-carbonila" referem-se aos grupos de fórmula Ci-6-alqu(en/in)il-CO-, Ci-6-alqu(en/in)il-NH-CO- e (Ci-6-alqu(en/in)il)2-N-CO-, respectivamente, nas quais Ci-6-alqu(en/in)ila são como definidos acima.
[0035] Nas expressões "Ci-6-alqu(en/in)il-amino", "di-(Ci-6-alquil)amino", "Ci-6-alqu(en/in)il-tio", "halo-Ci-6-alqu(en/in)ila", "halo-Ci-6-alqu(en/in)il-sulfonila", "halo-Ci-6-alqu(en/in)il-sulfanila", "Ci-6-alqu(en/in)il-sulfonila" e "Ci-6-alqu(en/in)il-sulfanila" etc., os termos "Ci-6-alqu(en/in)ila" e "halo" são como definidos acima.
[0036] A expressão "R1 e R2 juntos com o nitrogênio formam um anel de 4-7 membros contendo zero ou uma ligação dupla, opcionalmente o referido anel em adição ao referido nitrogênio compreende um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre" refere-se a um sistema de anéis heterocfclicos de um total de 4, 5, 6 ou 7 membros, tal como, por exemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperazina ou morfolina. Este sistema de anéis pode estar não substituído ou pode compreender um ou mais substituintes, tais como, por exemplo um máximo de um ou dois substituintes, um ou dois substituintes, por exemplo selecionados do grupo consistindo de halogênio, hidróxi, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6-alquil-tio, alquil-sulfonila, trifluorometila, trifluorometil-sulfonila, e Ci-6-alquil-carbonila.
[0037] Os átomos de indol são numerados de acordo com IUPAC
Commision on Nomenclature of Organic Chemístry guídelines {Rigaudí, J.;Klesnei, S. P. Nomenclature of Organic Chemistry Pergamon Press, (1979) ISBN 0080223699).
[0038] O termo "tratamento" como aqui usado em conexão com uma doença ou distúrbios também inclui prevenção conforme for o caso.
Compostos da invenção [0039] A presente invenção refere-se a um composto possuindo uma fórmula geral I na qual o átomo de enxofre é ligado no indol vía qualquer carbono de anel do indol e no qual -R*-R2 são índependentemente selecionados de hidrogênio, Ci-e-alqu(en/in)ila, Ca-g-ciclo-alqufenjila, e C3-s-ciclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila ou R1 e R2 juntos com o nitrogênio formam um anel de 4-7 membros contendo zero ou uma ligação dupla, opcionalmente o referido anel em adição ao referido nitrogênio compreende um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; -R3-R1Z são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, nítro, Ci-6-alqu(en/in)ila, C3-s-dclo-alqu(en)Ila, C^-s-cIclo-alqu(en}il-Ci-e-alqu(en/ín)ila, amino, Ci-6-alqu(en/in)il-amíno, di-(Ci-6-alqu(en/in)il-amino, 0,-6-alqu(en/in)il-carbonila, amino-carbonila, Ci-6-alqu(en/in)il-amino-carbonila, di- (Ci-6-alqu(en/ín)ÍI)amíno-carboníla, hídróxí, Ci-^-a lqu{en/in)il-óxi, Q-e- alqu(en/in)il-tio, halo-Ci-6-alqu(en/in)ila, haloCi-6-alqu(en/in)il-sulfonila, halo-Ci-6-alqu(en/in)il-sulfanila e Ci-6-alqu(en/in)il-sulfonila; e -R13 é selecionado de hidrogênio, Ci-6-alqu(en/in)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)ila e C3-8-ciclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila; como a base livre ou um sal do mesmo; desde que: -quando o átomo de enxofre estiver ligado via um átomo de número 2 do indol então R7 não existirá; -quando o átomo de enxofre estiver ligado via um átomo de número 3 do indol então R12 não existirá; -quando o átomo de enxofre estiver ligado via um átomo de número 4 do indol então R8 não existirá; -quando o átomo de enxofre estiver ligado via um átomo de número 5 do indol então R9 não existirá; -quando o átomo de enxofre estiver ligado via um átomo de número 6 do indol então R10 não existirá; e -quando o átomo de enxofre estiver ligado via um átomo de número 7 do indol então R11 não existirá.
[0040] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades de R^R2 estão dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos da invenção como a base livre e os sais dos mesmos: R^R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-6-alqu(en/in)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)ila e C3-8-ciclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila; R^R2 são independentemente selecionados de hidrogênio e Ci-6-alquila; R^R2 são independentemente selecionados de hidrogênio e Ci-4-alquila; R1 é hidrogênio e R2 é metila; R1 e R2 são metila; R1 e R2 são hidrogênio.
[0041] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades de R^R2 estão dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos da invenção como a base livre e os sais dos mesmos: R^R2 são independentemente selecionados de hidrogênio e Ci-6-alqu(en/in)ila; ou R1 e R2 juntos com o nitrogênio formam um anel de 4-7 membros contendo zero ou uma ligação dupla, opcionalmente o anel em adição ao nitrogênio compreende um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0042] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades de R*-R2 também estão dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos da invenção como a base livre e os sais dos mesmos: R1 e R2 juntos com o nitrogênio formam um anel de 4-7 membros, isto é incluindo 5 ou 6 membros, contendo zero ou uma ligação dupla, opcionalmente o referido anel em adição ao referido nitrogênio compreende um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, cujo sistema de anéis está não substituído; R1 e R2 juntos com o nitrogênio formam um anel de 4-7 membros, incluindo 5 ou 6 membros contendo zero ou uma ligação dupla, opcionalmente o referido anel em adição ao referido nitrogênio compreende um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, cujo sistema de anéis compreende um ou mais substituintes, tais como, por exemplo um máximo de um ou dois substituintes, por exemplo selecionado do grupo consistindo de hidróxi, Ci-6-alquila (por exemplo metila), halogênio (por exemplo fluoro ou cloro), Ci-6-alcóxi (por exemplo metóxi), Ci-e-alquil-tio, alquil-sulfonila, trifluorometila, trifluorometil-sulfonila e Ci 6-alquil-carbonila; R1 e R2 juntos com o nitrogênio formam um anel selecionado do grupo consistindo de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperazina ou morfolina, cujo anel pode estar não substituído ou pode compreender um ou mais substituintes, tais como, por exemplo um máximo de um ou dois substituintes, por exemplo selecionado do grupo consistindo de hidróxi, Ci-6-alquila (por exemplo metila), halogênio (por exemplo fluoro ou cloro), Ci-6-alcóxi (por exemplo metóxi), Ci-6-alquil-tio, alquil-sulfonila, trifluorometila, trifluorometil-sulfonila e Ci-6-alquil-carbonila.
[0043] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades de R3-R12 estão dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou sal dos mesmos: R3-R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-6-alquila, C3-s-ciclo-alquila, C3-s-ciclo-alquil-Ci-6-alquila, Ci-6-alquilóxi, Ci-6-alquil-tio e trifluorometila; R3-R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, cloro, fluoro, ciano, metila, metóxi, metil-tio e trifluorometila; R3-R12 são hidrogênio; R3-R12 são independentemente selecionados de hidrogênio e halogênio; R3-R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, cloro e fluoro, R3-R12 são independentemente selecionados de hidrogênio e cloro; R3-R12 são independentemente selecionados de hidrogênio e fluoro; pelo menos um de R3-R12 é fluoro ou cloro; R3-R12 são selecionados independentemente de hidrogênio e ciano; R3-R12 são selecionados independentemente de hidrogênio e Ci-6-alqu(en/in)ila; R3-R12 são selecionados independentemente de hidrogênio e Ci-6-alquila, tal como metila; R3-R12 são selecionados independentemente de hidrogênio e Ci-6-alqu(en/in)il-óxi, preferivelmente Ci-6-alcóxi, tal como metóxi; R3-R12 são selecionados independentemente de hidrogênio e Ci-6-alquil-tio, tal como metil-tio; R3-R12 são selecionados independentemente de hidrogênio e trifluorometila.
[0044] Dentro da invenção, são modalidades nas quais: um número limitado de R3-R12 são diferentes de hidrogênio, por exemplo pelo menos 3, ou pelo menos 5 ou pelo menos 6 de R3-R12 são hidrogênio; todos de R3-R12 são hidrogênio; apenas 1, 2, 3 ou 4 de R3-R12 é diferente de hidrogênio.
[0045] Em uma modalidade da invenção apenas 1, 2 ou 3 de R3-R12 são diferentes de hidrogênio, preferivelmente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, cloro, fluoro, ciano, metila, metóxi, metil-tio e trifluorometila.
[0046] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades de R3-R12 estão dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou sal dos mesmos: R3-R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-6-alqu(en/in)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila, hidróxi, Ci-6-alqu(en/in)il-óxi e halo-Cl-6-alqu(en/in)ila; R3-R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-6-alqu(en/in)ila, hidróxi, Ci-6-alqu(en/in)il-óxi e halo-Cl-6-alqu(en/in)ila; um de R3-R12 é halogênio tal como cloro ou bromo ou iodo ou fluoro; um de R3-R12 é ciano; um de R3-R12 é Ci-6-alqu(en/in)ila, tal como Ci-6-alquila, por exemplo metila ou etila; um de R3-R12 é hidróxi; um de R3-R12 é Ci-6-alqu(en/in)il-óxi, tal como Ci-6-alquilóxi, por exemplo metóxi; um de R3-R12 é halo-Ci-6-alqu(en/in)ila tal como halo-Ci-6-alquila, por exemplo trifluoro-metila.
[0047] Dentro da invenção, são modalidades nas quais: um de R3-R12 é diferente de hidrogênio; dois de R3-R12 são diferentes de hidrogênio; três de R3-R12 são diferentes de hidrogênio; quatro de R3-R12 são diferentes de hidrogênio.
[0048] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades de R3-R6 estão dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou sal dos mesmos R3-R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, Ci-6-alqu(en/in)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila, amino, Ci-6-alqu(en/in)il-amino, di-(Ci-6-alqu(en/in)il-amino, Ci-6-alqu(en/in)il-carbonila, amino-carbonila, Ci-6-alqu(en/in)il-amino-carbonila, di-(Ci-6-alqu(en/in)il)amino-carbonila, hidróxi, Ci-6-alqu(en/in)il-óxi, Ci-6-alqu(en/in)il-tio, halo-Ci-6-alqu(en/in)ila, halo-Ci-6-alqu(en/in)il-sulfonila, halo-Ci-6-alqu(en/in)il-sulfanila e Ci-6-alqu(en/in)il-sulfonila; R3-R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-6-alquila, C3-s-cido-alquila, C3-s-ciclo-alquila-Ci-6-alquila, amino, Ci-6-alquil-amino, di-(Ci-6-alquil-amino, Ci-6-alquil-carbonila, amino-carbonila, Ci-6-alquil-amino-carbonila, di-(Ci-6-alquil)amino-carbonila, hidróxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-alquil-tio, halo-Ci-6-alquila, halo-Ci-6-alquil-sulfonila, halo-Ci-6-alquil-sulfanila e Ci-6-alquil-sulfonila; R3-R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, Ci-6-alquilóxi e Ci-e-alquila; R3-R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, metóxi e metila; R3-R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, fluoro, cloro, metóxi e metila.
[0049] Dentro da invenção, são modalidades nas quais um número limitado de R3-R6 são diferentes de hidrogênio, por exemplo: apenas um ou dois de R3-R6 é diferente de hidrogênio; três de R3-R6 são hidrogênio e um de R3-R6 é halogênio; três de R3-R6 são hidrogênio e um de R3-R6 é metila; R4 é diferente de hidrogênio; R5 é diferente de hidrogênio; R4 é diferente de hidrogênio, por exemplo cloro, fluoro, metila ou metóxi, e o restante de R3-R6 é hidrogênio; R5 é diferente de hidrogênio, por exemplo cloro, fluoro, metila ou metóxi, e o restante de R3-R6 é hidrogênio; apenas um de R3-R6 é diferente de hidrogênio e é selecionado do grupo consistindo de fluoro, cloro, metila e metóxi; R3-R6 são hidrogênio.
[0050] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades de R3-R6 estão dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou sal dos mesmos: R3-R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-6-alqu(en/in)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)ila e C3-8-ciclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila; R3-R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio e Ci-6-alqu(en/in)ila; R3 é hidrogênio; R4 é selecionado de hidrogênio, halogênio e Ci-6-alqu(en/in)ila; R4 é hidrogênio; R4 é halogênio tal como cloro ou fluoro; R4 é Ci-6-alqu(en/in)ila tal como Ci-e-alquila por exemplo metila; R5 é selecionado de hidrogênio e halogênio; R5 é hidrogênio; R5 é halogênio tal como cloro; R6 é hidrogênio.
[0051] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades de R7-R12 estão dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou sal dos mesmos R7-R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, Ci-6-alqu(en/in)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila, amino, Ci-6-alqu(en/in)il-amino, di-(Ci-6-alqu(en/in)il-amino, Ci-6-alqu(en/in)il-carbonila, amino-carbonila, Ci-6-alqu(en/in)il-amino-carbonila, di-(Ci-6-alqu(en/in)il)amino-carbonila, hidróxi, Ci-6-alqu(en/in)il-óxi, Ci-6-alqu(en/in)il-tio, halo-Ci-6-alqu(en/in)ila, halo-Ci-6-alqu(en/in)il-sulfonila, halo-Ci-6-alqu(en/in)il-sulfanila e Ci-6-alqu(en/in)il-sulfonila.
[0052] Dentro da invenção, são modalidades nas quais um número limitado de R7-R12 são diferentes de hidrogênio, por exemplo: apenas um ou dois de R7-R12 é diferente de hidrogênio; apenas um de R7-R 12 é diferente de hidrogênio e o substituinte é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metila, fluoro, cloro ou metóxi; apenas dois de R7-R 12 é diferente de hidrogênio e os substituintes são selecionados independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, metila, fluoro, cloro ou metóxi.
[0053] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades de R7-R12 estão dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou sal dos mesmos R7-R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-6-alqu(en/in)ila, C3-8-cido-alqu(en)ila, C3-8-ddo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila, hidróxi, Ci-6-alqu(en/in)il-óxi e halo-Ci-6-alqu(en/in)ila. R7-R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-6-alqu(en/in)ila, hidróxi e halo-Ci-6-alqu(en/in)ila. R7 é selecionado de hidrogênio e Ci-6-alqu(en/in)ila; R7 é Ci-6-alqu(en/in)ila tal como Ci-e-alquila; R8 é selecionado de hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-6-alqu(en/in)ila, hidróxi e Ci-6-alqu(en/in)il-óxi; R8 é hidrogênio; R8 é halogênio tal como fluoro, cloro ou bromo; R8 é ciano; R8 é Ci-6-alqu(en/in)ila tal como Ci-6-alquila por exemplo metila; R8 é hidróxi; R8 é Ci-6-alqu(en/in)il-óxi tal como Ci-e-alquilóxi por exemplo metóxi; R10 é selecionado de hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-6-alqu(en/in)ila, hidróxi, Ci-6-alqu(en/in)il-óxi e halo-Ci-6-alqu(en/in)ila; R10 é hidrogênio; R10 é halogênio tal como fluoro, cloro, iodo ou bromo; R10 é ciano, R10 é Ci-6-alqu(en/in)ila tal como Ci-6-alquila por exemplo metila; R10é hidróxi; R10 é Ci-6-alqu(en/in)il-óxi tal como Ci-6-alquilóxi por exemplo metóxi; R10 é halo-Ci-6-alqu(en/in)ila tal como halo-Ci-6-alquila por exemplo trifluoro-metila; R11 é selecionado de hidrogênio, halogênio, Ci-6-alqu(en/in)ila, e Ci-6- alqu(en/in)il-óxi; R11 é hidrogênio; R11 é halogênio tal como fluoro ou cloro; R11 é Ci-6-alqu(en/in)ila tal como Ci-e-alquila por exemplo metila ou etila; R11 é Ci-6-alqu(en/in)il-óxi tal como Ci-e-alquilóxi por exemplo metóxi; R12 é selecionado de hidrogênio e Ci-6-alqu(en/in)ila; R12 é hidrogênio; R12 é Ci-6-alqu(en/in)ila tal como Ci-e-alquila por exemplo metila.
[0054] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades de R7 estão dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou sal dos mesmos R7 é hidrogênio; R7 é metila.
[0055] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades de R13 está dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou sal dos mesmos: R13 é selecionado de hidrogênio e Ci-6-alqu(en/in)ila; R13 é hidrogênio; R13 é Ci-6-alqu(en/in)ila tal como Ci-e-alquila por exemplo metila.
[0056] As modalidades acima referem-se aos compostos da invenção possuindo uma fórmula I.
[0057] Em particular, a presente invenção refere-se a um composto possuindo uma fórmula geral I na qual o átomo de enxofre está ligado no indol como indicado nas fórmulas IA a IF abaixo: e nas quais R^R13 são como aquí definidos, em particular nas quais R*-R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, e Ci.e-alqu(en/in)ila (por exemplo metila), C3 s-cÍclo-alqu(en)íla, Cs-g dclo-alquil-Ci-e-alquila, ou R1 e R2 juntos com 0 nitrogênio formam um anel de 4-7 membros contendo zero ou uma ligação dupla, opcíonalmente o anel em adição ao nitrogênio compreende um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; R3-R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio (por exemplo fluoro ou cloro), ciano, nitro, Ci-6-alqu(en/in)ila (por exemplo Ci-6-alquila, tal como metil), C3-8-cido-alqu(en)ila (por exemplo C3-s-cicloalquila), C3-8-ciclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila (por exemplo C3-s-ciclo-alquil-Ci-6-alquila), amino, Ci-6-alqu(en/in)il-amino (por exemplo Ci-6-alquil-amino), di-(Ci-6-alqu(en/in)il-amino (por exemplo, di-(Ci-6-alquil-amino), Ci-6-alqu(en/in)il-carbonila (por exemplo Ci-6-alquil-carbonila), amino-carbonila, Ci-6-alqu(en/in)il-amino-carbonila (por exemplo Ci-6-alquil-amino-carbonila), di-(Ci-6-alqu(en/in)il)amino-carbonila (por exemplo di-(Ci-6-alquil)amino-carbonila), hidróxi, Ci-6-aIqu(eη/ϊn)iI-óxi (por exemplo Ci-6-alcóxi, tal como metóxi), C1-6-alqu(en/in)il-tio (por exemplo Ci-6-alquil-tio, tal como metil-tio), halo-Ci-6-alqu(en/in)ila (por exemplo halo-Ci-6-alquila, tal como trifluorometila), halo-Ci-6-alqu(en/in)il-sulfonila (por exemplo trifluorometilsulfonila), halo-Ci-6-alqu(en/in)il-sulfanila (por exemplo trifluorometilsulfonila) e C1-6-alqu(en/in)il-sulfonila (por exemplo Ci-6-alquilsulfonila); - R13 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6-alqu(en/in)ila (Ci-6-alquila por exemplo metila), C3-8-ciclo-alqu(en)ila (por exemplo C3-s-ciclo-alquila) e C3-8-ciclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(em/in)ila (por exemplo C3-8-ciclo-alquil-Ci-6-alquila);
[0058] Uma modalidade preferida refere-se aos compostos da invenção possuindo uma fórmula IA. Qualquer uma das modalidades acima também serão modalidades de fórmula IA desde que R12 não exista em compostos de fórmula geral IA.
[0059] Outra modalidade refere-se aos compostos da invenção que não são de fórmula IA.
[0060] Uma outra modalidade refere-se aos compostos da invenção possuindo uma fórmula IB. Qualquer uma das modalidades acima também são modalidades de fórmula IB desde que R7 não exista em compostos de fórmula geralIB.
[0061] Outra modalidade refere-se aos compostos da invenção que não são de fórmula IB.
[0062] Uma outra modalidade refere-se aos compostos da invenção possuindo uma fórmula IC. Qualquer uma das modalidades acima também são modalidades de fórmula IC desde que R8 não exista em compostos de fórmula geral IC.
[0063] Outra modalidade refere-se aos compostos da invenção que não são de fórmula IC.
[0064] Uma outra modalidade refere-se aos compostos da invenção possuindo uma fórmula ID. Qualquer uma das modalidades acima também são modalidades de fórmula ID desde que R9 não exista em compostos de fórmula geral ID.
[0065] Outra modalidade refere-se aos compostos da invenção que não são de fórmula ID.
[0066] Uma outra modalidade refere-se aos compostos da invenção possuindo uma fórmula IE. Qualquer uma das modalidades acima também são modalidades de fórmula IE desde que R10 não exista em compostos de fórmula geral IE.
[0067] Outra modalidade refere-se aos compostos da invenção que não são de fórmula IE.
[0068] Uma outra modalidade refere-se aos compostos da invenção possuindo uma fórmula IF. Qualquer uma das modalidades acima também são modalidades de fórmula IF desde que R11 não exista em compostos de fórmula geral IF.
[0069] Outra modalidade refere-se aos compostos da invenção que não são de fórmula IF.
[0070] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades de fórmula IA estão dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou sal dos mesmos R8-Rn são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-6-alquila, C3-8-cido-alquila, C3-8-ciclo-alquil-Ci-6-alquila, amino, Ci-6-alquil-amino, di-(Ci-6)-alquil-amino, Ci-6-alquil-carbonila, amino-carbonila, Ci-6-alquil-amino-carbonila, di-(Ci-6-alquil)amino-carbonila, hidróxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-alquil-tio, halo-Ci-6-alquila, halo-Ci-6-alquil-sulfonila, halo-Ci-e-alquil-sulfanila e Ci-e-alquil-sulfonila; R8-Rn são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, metila, hidróxi, metóxi e trifluorometila; R8-Rn são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, metila e metóxi; R8-Rn são independentemente selecionados de hidrogênio, fluoro, cloro, metila e metóxi.
[0071] Dentro da invenção, são modalidades nas quais um número limitado de R8-Rn são diferentes de hidrogênio, por exemplo: apenas um de R8-Rn é diferente de hidrogênio e preferivelmente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, fluoro, cloro, metila e metóxi, enquanto o restante de R8-Rn são hidrogênio; dois de R811 são diferentes de hidrogênio e preferivelmente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, fluoro, cloro, metila e metóxi enquanto dois de R8'11 são hidrogênio.
[0072] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades de fórmula IA estão dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou sal dos mesmos: R8 é selecionado do grupo consistindo de halogênio (preferivelmente fluoro ou cloro), metila e metóxi e R7 e R911 são hidrogênio; R9 é selecionado do grupo consistindo de halogênio (preferivelmente fluoro ou cloro), metila e metóxi e R7, R8 e R1011 são hidrogênio.
[0073] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades de fórmula IA estão dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou sal dos mesmos: apenas um de R811 é diferente de hidrogênio e é selecionado do grupo consistindo de halogênio (por exemplo fluoro ou cloro), metila, metóxi, hidróxi e ciano.
[0074] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades de fórmula IA estão dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou sal dos mesmos: R8 é hidróxi; R8 é metóxi; R8 é metila; R8 é ciano; R8 é cloro; R8 é fluoro; em uma modalidade preferida, o restante de R8 a R11 são hidrogênio.
[0075] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades de fórmula IA estão dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou sal dos mesmos R9 é fluoro; R9 é cloro; R9 é bromo; R9 é iodo; R9é metóxi; R9 é metila; R9 é hidróxi; em uma modalidade preferida, o restante de R8 a R11 são hidrogênio.
[0076] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades de fórmula IA estão dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou sal dos mesmos R10 é fluoro; R10 é cloro; R10 é bromo; R10 é metila; R10 é ciano; R10 é CF3; R10 é metóxi; em uma modalidade preferida, o restante de R8 a R11 são hidrogênio.
[0077] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades de fórmula IA estão dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou sal dos mesmos R11 é metila; R11 é etila; R11 é metóxi; R11 é cloro; R11 é fluoro; em uma modalidade preferida, o restante de R8 a R11 são hidrogênio.
[0078] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades de fórmula IA estão dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou sal dos mesmos: R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, metila, fluoro e cloro.
[0079] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades de R13 estão dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou sal dos mesmos R13 é hidrogênio; R13 é Ci-6-alquila; R13 é Ci-4- alquila; R13 é metila.
[0080] Uma modalidade refere-se aos compostos de fórmula IA, na qual R13 é hidrogênio ou uma Ci-6-alquila, por exemplo uma Ci-4-alquila, tal como metila e na qual R^R11 são como aqui definidos.
[0081] Para ilustrar adicionalmente a invenção, sem limitação, as seguintes modalidades estão dentro do escopo da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou sal dos mesmos: o composto possui a fórmula IA na qual R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio ou Ci-6-alquila, preferivelmente C1-4-alquila, tal como metila, R3-R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, metila e halogênio, por exemplo cloro ou fluoro, R7 é hidrogênio ou metila, R811 são independentemente selecionados de hidrogênio, metila, metóxi e halogênio, por exemplo cloro ou fluoro, e R13 é hidrogênio, e na qual no máximo um ou dois de R8-Rn são diferentes de hidrogênio e no máximo um ou dois de R3-R6 são diferentes de hidrogênio.
[0082] Em uma outra modalidade, o composto de acordo com a invenção é selecionado da seguinte lista: como a base livre ou um sal dos mesmos, tal como um sal farmaceutícamente aceitável.
[0083] Um aspecto não limitante da invenção refere-se a tais compostos de acordo com as modalidades 1-87 abaixo; 1. Um composto representado pelas fórmulas gerais IA a IF; nas quaís -R*-R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-e-aiqu(en/ín)ila, Cj-rciclo-alqu(en)íla e Ca-aciclo-alqu(en)íl-Ci-6-aiqu(en/ín}ila; ou R1 e R2 juntos com o nitrogênio formam um anel de 4-7 membros contendo zero ou uma ligação dupla, opcionalmente o referido anel em adição ao referido nitrogênio compreende um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; -R3-R1Z são índependentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, Ci-6-alqu(en/ín)ila, C3-s-ciclo-aiqu(en)iia e C3-gciclo-alqu(en}il-Ci-6-alqu(en/ín)ila, amíno, Ci-s-alqu(en/in)íl-amíno, di-(Ci-6)-alqu(en/in)il-amÍno, Q-e- alqu(en/in)il-carbonila, amino-carbonila, Ci-6-alqu(en/in)il-amino-carbonila, di-(Ci-6-alqu(en/in)il)amino-carbonila, hidróxi, Ci-6-alqu(en/in)ilóxi, Ci-6-alqu(en/in)il-tio, halo-Ci-6-alqu(en/in)ila, halo-Ci-6-alqu(en/in)il-sulfonila, halo-Ci-6-alqu(en/in)il-sulfanila e Ci-6-alqu(en/in)il-sulfonila; e - Rl3 é selecionado de hidrogênio, Ci-6-alqu(en/in)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)ila e C3-8CÍclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila; 2. O composto de a modalidade 1, no qual R^R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-6-alqu(en/in)ila, C3-s-ciclo-alqu(en)ila e C3-8CÍCI0-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila; ou um sal do mesmo. 3. O composto de a modalidade 1, no qual R^R2 são independentemente selecionados de hidrogênio e Ci-6 -alquila; ou um sal do mesmo. 4. O composto da modalidade 1, no qual R1 é hidrogênio e R2 é metila; ou um sal do mesmo. 5. O composto da modalidade 1, no qual R1 e R2 são metila; ou um sal do mesmo. 6. O composto da modalidade 1, no qual Rxe R2 são hidrogênio; ou um sal do mesmo. 7. O composto da modalidade 1, no qual R1 e R2 juntos com o nitrogênio formam um anel de 4-7 membros contendo zero ou uma ligação dupla, opcionalmente o referido anel em adição ao referido nitrogênio compreende um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; ou um sal do mesmo. 8. O composto da modalidade 1, no qual R1 e R2 juntos com o nitrogênio formam um anel selecionado do grupo consistindo de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperazina ou morfolina; ou um sal do mesmo. 9. O composto de qualquer uma das modalidades 1-8, no qual R3-R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-6-alquila, C3-8-CÍCIo-aIquiIa, C3-8-ciclo-alquil-Ci-6-alquila, amino, Ci-6-alquil-amino, di-(Ci-6)-alquil-amino, Ci-6-alquil-carbonila, amino-carbonila, Ci-6-alquil-amino-carbonila, di-(Ci-6-alquil)amino-carbonila, hidróxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-alquil-tio, halo-Ci-6-alquila, halo-Ci-6-alquil-sulfonila, halo-Ci-6-alquil-sulfanila e Ci-e-alquil-sulfonila; ou um sal do mesmo 10. O composto de qualquer uma das modalidades 1-8, no qual R3-R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, Ci-6-alqu(en/in)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)ila e C3-8Ciclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila, amino, Ci-6-alqu(en/in)il-amino, di-(Ci-6)-alqu(en/in)il-amino, Ci-6-alqu(en/in)il-carbonila, amino-carbonila, Ci-6-alqu(en/in)il-amino-carbonila, di-(Ci-6-alqu(en/in)il)amino-carbonila, hidróxi, Ci-6-alqu(en/in)ilóxi, Ci-6-alqu(en/in)il-tio, halo-Ci-6-alqu(en/in)ila, halo-Ci-6-alqu(en/in)il-sulfonila, halo-Ci-6-alqu(en/in)il-sulfanila e Ci-6-alqu(en/in)il-sulfonila; ou um sal do mesmo. 11. O composto de qualquer uma das modalidades 1-8, no qual R3-R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-6-alquila, C3-8-cido-alquila, C3-s-ciclo-alquil-Ci-6-alquila, amino, Ci-6-alquil-amino, di-(Ci-6)-alquil-amino, Ci-6-alquil-carbonila, amino-carbonila, Ci-6-alquil-amino-carbonila, di-(Ci-6-alquil)amino-carbonila, hidróxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-alquil-tio, halo-Ci-6-alquila, halo-Ci-6-alquil-sulfonila, halo-Ci-6-alquil-sulfanila e Ci-e-alquil-sulfonila; ou um sal do mesmo. 12. O composto de qualquer uma das modalidades 1-8, no qual R3-R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, Ci-6-alquilóxi e Ci-6-alquila; ou um sal do mesmo. 13. O composto de qualquer uma das modalidades 1-8, no qual R3-R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, metóxi e metila; ou um sal do mesmo. 14.0 composto de qualquer uma das modalidades 1-13, no qual apenas um ou dois de R3-R6 é diferente de hidrogênio. 15.0 composto de qualquer uma das modalidades 1-13, no qual apenas um de R3-R6 é diferente de hidrogênio; ou um sal do mesmo. 16. O composto de qualquer uma das modalidades 1-9, no qual três de R3 R6 são hidrogênio e um de R3-R6 é halogênio; ou um sal do mesmo 17. O composto de qualquer uma das modalidades 1-9, no qual três de R3-R6 são hidrogênio e um de R3-R6 é metila; ou um sal do mesmo. 18. O composto de qualquer uma das modalidades 15-17, no qual R4 é diferente de hidrogênio; ou um sal do mesmo. 19. O composto de qualquer uma das modalidades 15-17, no qual R5 é diferente de hidrogênio; ou um sal do mesmo. 20. O composto de qualquer uma das modalidades 1-9, no qual R3-R6 são hidrogênio; ou um sal do mesmo. 21. O composto de qualquer uma das modalidades 1-20, no qual R13 é hidrogênio; ou um sal do mesmo. 22. O composto de qualquer uma das modalidades 1-20, no qual R13 é Ci-6-alquila; ou um sal do mesmo. 23. O composto de qualquer uma das modalidades 1-20, no qual R13 é metila; ou um sal do mesmo. 24. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23, no qual o composto possui a fórmula IA; ou um sal do mesmo. 25. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23, no qual o composto possui a fórmula IB; ou um sal do mesmo. 26. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23, no qual o composto possui a fórmula IC; ou um sal do mesmo. 27. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23, no qual o composto possui a fórmula ID; ou um sal do mesmo. 28. 0 composto de qualquer uma das modalidades 1-23, no qual o composto possui a fórmula IE; ou um sal do mesmo. 29. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23, no qual o composto possui a fórmula IF, ou um sal do mesmo. 30. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23, no qual o composto possui a fórmula IA e R7 é selecionado dos grupos consistindo de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, Ci-6-alqu(en/in)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)ila e C3-8Ciclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila, amino, Ci-6-alqu(en/in)il-amino, di-(Ci-6)-alqu(en/in)il-amino, Ci-6-alqu(en/in)il-carbonila, amino-carbonila, C1-6-alqu(en/in)il-amino-carbonila, di-(Ci-6-alqu(en/in)il)amino-carbonila, hidróxi, Ci-6-alqu(en/in)ilóxi, Ci-6-alqu(en/in)il-tio, halo-Ci-6-alqu(en/in)ila, halo-Ci-6-alqu(en/in)il-sulfonila, halo-Ci-6-alqu(en/in)il-sulfanila e C1-6-alqu(en/in)il-sulfonila; ou um sal do mesmo. 31. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23, no qual o composto possui a fórmula IA e R7 é selecionado dos grupos consistindo de hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-6-alquila, C3-s-ciclo-alquila, C3-8-ciclo-alquil-Ci-6-alquila, amino, Ci-6-alquil-amino, di-(Ci-6)-alquil-amino, Ci-6-alquil-carbonila, amino-carbonila, Ci-6-alquil-amino-carbonila, di-(Ci-6-alquil)amino-carbonila, hidróxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-alquil-tio, halo-Ci-6-alquila, halo-Ci-6-alquil-sulfonila, halo-Ci-6-alquil-sulfanila e Ci-6-alquil-sulfonila; ou um sal do mesmo. 32. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23, no qual o composto possui a fórmula IA e R7 é hidrogênio; ou um sal do mesmo. 33. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23, no qual o composto possui a fórmula IA e R7 é metila; ou um sal do mesmo. 34. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R8-Rn são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-6- alqu(en/in)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)ila e C3-8CÍclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila, amino, Ci-6-alqu(en/in)il-amino, di-(Ci-6)-alqu(en/in)il-amino, Ci-6-alqu(en/in)il-carbonila, amino-carbonila, Ci-6-alqu(en/in)il-amino-carbonila, di-(Ci-6-alqu(en/in)il)amino-carbonila, hidróxi, Ci-6-alqu(en/in)ilóxi, Ci-6-alqu(en/in)il-tio, halo-Ci-6-alqu(en/in)ila, halo-Ci-6-alqu(en/in)il-sulfonila, halo-Ci-6-alqu(en/in)il-sulfanila e Ci-6-alqu(en/in)il-sulfonila; ou um sal do mesmo. 35. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R8-Rn são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-6-alquila, C3-8-ciclo-alquila, C3-s-ciclo-alquil-Ci-6-alquila, amino, Ci-6-alquil-amino, di-(Ci-6)-alquil-amino, Ci-6-alquil-carbonila, amino-carbonila, Ci-6-alquil-amino-carbonila, di-(Ci-6-alquil)amino-carbonila, hidróxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-alquil-tio, halo-Ci-6-alquila, halo-Ci-6-alquil-sulfonila, halo-Ci-6-alquil-sulfanila e Ci-e-alquil-sulfonila; ou um sal do mesmo. 36. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R8-Rn são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, metila, hidróxi, metóxi e trifluorometila; ou um sal do mesmo. 37. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R8-Rn são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, metila e metóxi; ou um sal do mesmo. 38. O composto de qualquer uma das modalidades 34-36, no qual apenas um de R8-Rn é diferente de hidrogênio enquanto que o restante de R8-Rn são hidrogênio; ou um sal do mesmo. 39. O composto de qualquer uma das modalidades 34-36, no qual o composto possui a fórmula IA e dois de R811 são diferentes de hidrogênio e dois de R811 são hidrogênio; ou um sal do mesmo. 40. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou 30-37, no qual o composto possui a fórmula IA e R8 é selecionado dos grupos consistindo de halogênio, metila e metóxi; ou um sal do mesmo. 41. O composto da modalidade 40, no qual R911 são hidrogênio; ou um sal do mesmo. 42. O composto da modalidade 41, no qual R7 é hidrogênio; ou um sal do mesmo. 43. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou 30-37, no qual o composto possui a fórmula IA e R9 é selecionado dos grupos consistindo de halogênio, metila e metóxi; ou um sal do mesmo. 44. O composto da modalidade 43, no qual R8 e R10'11 são hidrogênio; ou um sal do mesmo. 45. O composto da modalidade 44, no qual R7 é hidrogênio; ou um sal do mesmo. 46. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e no qual R811 são hidrogênio; ou um sal do mesmo. 47. O composto da modalidade 38 ou 39, no qual substituinte(s) de R811 sendo diferentes de hidrogênio é/são selecionado(s) do grupo consistindo de halogênio, metila, metóxi, hidróxi, ciano; ou um sal do mesmo. 48. O composto da modalidade 1, no qual o composto possui a fórmula IA, e -R1 é hidrogênio e R2 é hidrogênio ou uma Ci-6-alquila; -R3-R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio e metila, no qual no máximo um ou dois de R3-R6 são diferentes de hidrogênio; -R7 é hidrogênio ou metila -R8'11 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, metila, e metóxi no qual no máximo um ou dois de R8-Rn são diferentes de hidrogênio; -R13 é hidrogênio, ou um sal do mesmo 49. O composto da modalidade 1 no qual o composto possui a fórmula IA, -R1 é hidrogênio e R2 é metila; -R3-R6 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 13-20; -R7 é hidrogênio -R8-Rn são como definidos na reivindicação 36-47 -R13 é hidrogênio; ou um sal do mesmo. 50. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R8 é hidróxi; ou um sal do mesmo 51. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R8 é metóxi; ou um sal do mesmo. 52. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R8 é metila; ou um sal do mesmo. 53. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R8 é ciano; ou um sal do mesmo. 54. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R8 é Cl; ou um sal do mesmo. 55. 0 composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R8 é F; ou um sal do mesmo. 56. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto o possui a fórmula IA e R9 é ciano; ou um sal do mesmo. 57. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R9 é F; ou um sal do mesmo. 58. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R9 é Cl; ou um sal do mesmo 59. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R9 é Br; ou um sal do mesmo. 60. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R9 é I; ou um sal do mesmo. 61. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R9 é metóxi; ou um sal do mesmo. 62. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R9 é metila; ou um sal do mesmo. 63. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R9 é hidróxi; ou um sal do mesmo. 64. 0 composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R10 é F; ou um sal do mesmo. 65. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R10 é Cl; ou um sal do mesmo. 66. O composto de qualquer uma das modalidades o 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R10 é Br; ou um sal do mesmo. 67. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R10 é metila; ou um sal do mesmo. 68. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R10 é ciano; ou um sal do mesmo. 69. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R10 é CF3; ou um sal do mesmo. 70. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fómmla IA e R10 é metóxi; ou um sal do mesmo. 71. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R11 é metila; ou um sal do mesmo. 72. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R11 é etila; ou um sal do mesmo. 73. 0 composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R11 é metóxi; ou um sal do mesmo. 74. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R11 é Cl; ou um sal do mesmo. 75. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R11 é F; ou um sal do mesmo. 76. O composto de qualquer uma das modalidades 50-75, no qual o restante de R8 a R11 são hidrogênio; ou um sal do mesmo. 77. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou com qualquer uma das modalidades 30-33, no qual o composto possui a fórmula IA e R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, metila, fluoro e cloro; ou um sal do mesmo. 78. O composto da modalidade 77, no qual pelo menos um de R10 e R11 é hidrogênio; ou um sal do mesmo. 79. O composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado do grupo consistindo em: [2-(lH-lndol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina;
[2-(5-ciano-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina;
[2-(4-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina;
[2-(4-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina;
[2-(5-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina;
[2-(5-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina;
Dimetil-[2-(7-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina;
[2-(7-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina;
[2-(5-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina;
[2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina;
[2-(6-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina;
Dimetil-[2-(2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina;
Dimetil-[2-(6-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina;
[2-(4-ciano-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina;
Dimetil-[2-(l-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina;
Dimetil-[2-(4-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina;
Dimetil-[2-(4-hidróxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina;
[2-(6-ciano-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina;
[2-(7-cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dirnetil-amina;
[2-(6-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina;
[2-(4-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina;
[2-(lH-lndol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(5-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
Metil-[2-(4-metil-l H-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina;
[2-(4-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
Metil-[2-(2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina;
[2-(5-Fluoro-2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
Metil-[2-(5-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina;
Metil-[2-(7-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina;
[2-(4-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(7-Etil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(6-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(5-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(6-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(5-Metóxi-4-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(5,6-Dimetóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(6-Bromo-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
Metil-[2-(6-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina;
[2-(4,7-Dimetóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(5-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(4-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(5-Bromo-l H-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(7-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[5-Cloro-2-(lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
Metil-[2-(6-trifluorometil-l H-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina;
[5-Hidróxi-2-(lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(4-Bromo-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(7-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(5-lodo-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(6-Ciano-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(lH-lndol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina;
[2-(3-metil-lH-indol-2-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(5,6-Dimetóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-fluoro-benzil]-metil-amina;
[5-Fluoro-2-(3-metil-lH-indol-2-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[5-Fluoro-2-(4-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(4-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-fluoro-benzil]-metil-amina;
[2-(7-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-fluoro-benzil]-metil-amina;
[5-Fluoro-2-(6-trifluorometil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[5-Fluoro-2-(7-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(4-Bromo-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-fluoro-benzil]-metil-amina; 3-(4-Fluoro-2-metil-amino-metil-fenil-sulfanil)-2-metil-lH-indol-4-ol; 3-(4-Fluoro-2-metil-amino-metil-fenil-sulfanil)-lH-indol-6-ol;
[5-Fluoro-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[5-Fluoro-2-(4-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(6-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-fluoro-benzil]-metil-amina;
[2-(5-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-fluoro-benzil]-metil-amina;
[5-Fluoro-2-(6-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[5-Fluoro-2-(5-metóxi-4-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(5-Bromo-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-fluoro-benzil]-metil-amina;
[5-Fluoro-2-(5-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(6-Bromo-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-fluoro-benzil]-metil-amina;
[5-Fluoro-2-(6-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[5-Fluoro-2-(6-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil ]-metil-amina;
[5-Fluoro-2-(2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[5-Fluoro-2-(5-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[5-Fluoro-2-(4-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[5-Fluoro-2-(7-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[5-Fluoro-2-(l-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[5-Fluoro-2-(5-fluoro-2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[5-Cloro-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[5-Cloro-2-(5-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[5-Cloro-2(7-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[5-Cloro-2(l-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[5-Cloro-2-(4-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[5-Cloro-2-(7-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[5-Cloro-2-(6-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[5-Cloro-2-(5-fluoro-2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(5-Fluoro-2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina;
Metil-[5-metil-2-(4-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina;
[2-(7-Etil-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina;
[2-(6-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina;
Metil-[5-metil-2-(2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina;
[2-(4-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina;
[2-(6-Bromo-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina;
[2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina;
[2-(4-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina; 3(4-Metil-2-metil-amino-metil-fenil-sulfanil)-lH-indol-6-ol;
[5-Cloro-2-(5-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[2-(6-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-rnetil-amina;
[2-(5-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina; 5-Fluoro-3-(2-piperidin-l-il-metil-fenil-sulfanil)- lH-indol; 5-Fluoro-3-(2-morfolin-4-il-metil-fenil-sulfanil)-lH-indol; 5-Fluoro-3-(2-pirrolidin-l-il-metil-fenil-sulfanil)-lH-indol;
[4-Cloro-2-(6-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(5-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(7-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(4-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(6-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(4-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(7-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(7-etil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(5-metóxi-4-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(5-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(6-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(7-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(4-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(5-cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(6-cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(4-cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(7-cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(l-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(3-metil-lH-indol-2-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(5-fluoro-2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-rrietil-amina; 2- (5-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil-amina; [2-(5-Fluoro-4-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina; [2-(4,5-Difluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina; [2-(4,6-Difluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina; 3- (2-Metil-amino-metil-fenil-sulfanil)-lH-indol-4-ol; 2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil-amina; [2-(5,6-Difluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina; 6-Fluoro-3-(2-metil-amino-metil-fenil-sulfanil)-lH-indol-5-ol; [2-(4-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina; [2-(lH-lndol-5-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina; [2-(lH-lndol-4-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina; [2-(lH-lndol-6-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina; [2-(lH-lndol-7-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina; ou como um sal dos mesmos. 80. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23, no qual o composto possui a fórmula IB e R12 é hidrogênio ou metila; ou um sal do mesmo. 81. Um composto de qualquer uma das modalidades 1-80 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso em um medicamento. 82 O uso de um composto de qualquer uma das modalidades 1-80 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios afetivos. 83. O uso de um composto de qualquer uma das modalidades 1-80 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a preparação de um medicamento para o tratamento de depressão, distúrbios de ansiedade, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de pânico, ataques de pânico, fobias específicas, fobia social ou agorafobia. 84. O uso de um composto de qualquer uma das modalidades 1-80 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a preparação de um medicamento para o tratamento de depressão. 85. Um método para o tratamento de um distúrbio afetivo compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de qualquer uma das modalidades 1-80 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. 86. Um método para o tratamento de depressão, distúrbios de ansiedade, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de pânico, ataques de pânico, fobias específicas, fobia social ou agorafobia compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de qualquer uma das modalidades 1-80 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. 87. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das modalidades 1-80 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0084] A presente invenção compreende as bases livres dos compostos da invenção. A presente invenção compreende adicionalmente sais dos compostos da invenção, tipicamente sais farmacologicamente aceitáveis. Tais sais incluem sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, sais de metal farmaceuticamente aceitáveis, sais de amônia e de amônia alquilado. Sais de adição de ácido incluem sais de ácidos inorgânicos bem como de ácidos orgânicos.
[0085] Exemplos de ácidos inorgânicos adequados incluem ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfâmico, nítrico e semelhantes.
[0086] Exemplos de ácidos orgânicos apropriados incluem ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiônico, benzoico, cinâmico, cítrico, fumárico, glicólico, itacônico, lático, metano-sulfônico, maleico, málico, malônico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metano-sulfônico, etano-sulfônico, tartárico, ascórbico, pamóico, bismetileno-salicílico, etano-dissulfônico, glicônico, citracônico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-amino-benzoico, glutâmico, benzeno-sulfônico, ácidos p-tolueno-sulfônico, ácidos teofilina-acéticos, bem como as 8-halo-teofilinas, por exemplo 8-bromo-teofilina e semelhantes.
[0087] Também intencionados como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são os hidratos, que os presentes compostos, são capazes de formar.
[0088] Em adição, os compostos desta invenção podem existir nas formas não-solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e semelhantes. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não-solvatadas para os propósitos desta invenção.
[0089] Os compostos da presente invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos e é intencionado que quaisquer isômeros ópticos (isto é, enantiômeros ou diastereômeros), como isômeros ópticos separados, puros ou parcialmente purificados e quaisquer misturas dos mesmos incluindo misturas racêmicas, isto é uma mistura de estereoisômeros, estão incluídos dentro do escopo da invenção.
[0090] Formas racêmicas podem ser resolvidas em antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação de sais diastereoméricos dos mesmos com um ácido opticamente ativo, e liberação do composto aminado opticamente ativo pelo tratamento com uma base. Outro método para resolver racematos em antípodas ópticos é baseado em cromatografia sobre uma matriz opticamente ativa. Compostos racêmicos da presente invenção também podem ser resolvidos em seus antípodas ópticos, por exemplo por cristalização fracionada. Os compostos da presente invenção também podem ser resolvidos pela formação de derivados diastereoméricos. Métodos adicionais para a resolução de isômeros ópticos, conhecidos por aquelas pessoas experientes na técnica, podem ser usados. Tais métodos incluem aqueles discutidos por J. Jaques, A. Collet and S. Wilen em "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981). Os compostos opticamente ativos também podem ser preparados a partir de materiais iniciais opticamente ativos.
[0091] Ainda mais, quando uma ligação dupla ou um sistema de anel parcial ou totalmente saturado estiver presente na molécula isômeros geométricos poderão ser formados. É intencionado que quaisquer isômeros geométricos, como isômeros geométricos separados, puros ou parcialmente purificados ou misturas dos mesmos sejam incluídos dentro do escopo da invenção. Igualmente, moléculas possuindo uma ligação com rotação restringida podem formar isômeros geométricos. Estes também são intencionados para estarem incluídos dentro do escopo da presente invenção.
[0092] Ainda mais, alguns dos compostos da presente invenção podem existir em formas tautoméricas diferentes e é intencionado que quaisquer formas tautoméricas que os compostos são capazes de formar estejam incluídas dentro do escopo da presente invenção.
[0093] A invenção também inclui pró-fármacos dos presentes compostos, que sob administração sofrem conversão química por processos metabólicos antes de se tomarem substâncias farmacologicamente ativas. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos de fórmula geral I, IA, IB, IC, IE ou IF. Procedimentos convencionais para a seleção e a separação de derivados de pró-fármaco são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Budngaard, Elsevier, 1985.
[0094] A invenção também inclui metabólitos ativos dos presentes compostos.
[0095] Como descrito acima os compostos da invenção, derivados de 2-(lH-indolil-sulfanil)-benzil-amina, são inibidores da recaptação de serotonina.
[0096] Consequentemente, uma modalidade da invenção refere-se aos compostos de fórmula I, IA, IB, IC, IE ou IF (por exemplo de fórmula IA) como a base livre ou um sal do mesmo, no qual R^R13 são como aqui descrito, cujos compostos são inibidores da recaptação de serotonina, isto é, por exemplo, possuem uma afinidade de ligação (IC50) de 5 μΜ ou menos, tipicamente de 1 μΜ ou menos, preferivelmente menos do que 500 nM ou menos do que 100 nM ou menos do que 50 nM, preferivelmente conforme medida pelo método descrito no Exemplo 9 - Ensaio de ligação de transportador.
[0097] Uma modalidade da invenção refere-se aos compostos de fórmula I, IA, IB, IC, IE ou IF (por exemplo de fórmula IA) como a base livre ou sais do mesmo, no qual R^R13 são como aqui descrito, cujos compostos são inibidores da recaptação de norepinefrina, isto é, por exemplo, possuem uma afinidade de ligação (IC50) de 5 μΜ ou menos, tipicamente de 1 μΜ ou menos, preferivelmente menos do que 500 nM, menos do que 100 nM ou menos do que 50 nM, preferivelmente conforme medida pelo método descrito no Exemplo 9 -Ensaio de ligação de transportador.
[0098] Uma outra modalidade da invenção refere-se aos compostos de fórmula I, IA, IB, IC, IE ou IF (por exemplo de fórmula (IA)) como a base livre ou um sal do mesmo, no qual R^R13 são como aqui descrito, cujos compostos são inibidores da recaptação de dopamina, isto é, por exemplo, possuem uma afinidade de ligação (IC50) de 5 μΜ ou menos, tipicamente de 1 μΜ ou menos, preferivelmente menos do que 500 nM, menos do que 100 nM ou menos do que 50 nM, preferivelmente conforme medida pelo método descrito no Exemplo 9 -Ensaio de ligação de transportador.
[0099] Em particular, a invenção proporciona compostos possuindo o efeito combinado de inibição da recaptação de serotonina e de inibição da recaptação de norepinefrina. Consequentemente, uma modalidade preferida refere-se aos compostos da invenção (isto é, os compostos de fórmula I, IA, IB, IC, IE ou IF (por exemplo de fórmula IA) para os quais R^R13 são como aqui descrito acima) sendo inibidores duais da recaptação de serotonina e de norepinefrina, isto é compostos da invenção que são ambos inibidores da recaptação de serotonina e inibidores da recaptação de norepinefrina, cada um dos quais são como definidos acima.
[00100] Em uma modalidade, é preferido para os compostos da invenção possuindo o efeito combinado de inibição da recaptação de serotonina e de inibição da recaptação de norepinefrina como descrito acima, que tais compostos também não sejam inibidores da recaptação de dopamina. Assim, esta modalidade refere-se aos compostos da invenção possuindo uma afinidade de ligação pelo transportador de serotonina que é pelo menos 5, preferivelmente pelo menos 10 ou ainda mais preferido pelo menos 20 ou 30 vezes maior do que a afinidade de ligação pelo transportador de dopamina, preferivelmente conforme medido pelos métodos descritos no Exemplo 9 -Ensaio de ligação de transportador.
[00101] Em um outro aspecto a invenção proporciona compostos possuindo o efeito combinado de inibição da recaptação de serotonina e inibição da recaptação de dopamina e de norepinefrina.
[00102] Consequentemente, uma modalidade preferida refere-se aos compostos da invenção (isto é os compostos de fórmula I, IA, IB, IC, IE ou IF (por exemplo de fórmula IA) para os quais R^R13 são como aqui descrito) que são inibidores triplos da recaptação de serotonina, de norepinefrina e de dopamina, isto é compostos da invenção que são ao mesmo tempo inibidores da recaptação de serotonina e inibidores da recaptação de norepinefrina e inibidores da recaptação de dopamina, cada um dos quais são como definidos acima.
Uso Farmacêutico [00103] Em um outro aspecto a invenção proporciona um composto de fórmula I, IA, IB, IC, IE ou IF para uso como um medicamento.
[00104] Como mencionado acima os compostos da invenção são inibidores do transportador de serotonina. Em particular são proporcionados compostos da invenção que são inibidores duais dos transportadores de serotonina e de noradrenalina. Assim os compostos da invenção podem ser úteis para o tratamento de um distúrbio ou de uma doença no(a) qual serotonina e/ou noradrenalina estão implicadas.
[00105] Consequentemente, em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto da invenção como a base livre ou um sal do mesmo para uso como um medicamento, isto é em particular um composto representado pela fórmula geral I, IA, IB, IC, IE ou IF, por exemplo fórmula IA, na qual: F^-R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-6-alqu(en/in)ila, C3-8-cido-alqu(en)ila e C3-sciclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila; ou R1 e R2 juntos com o nitrogênio formam um anel de 4-7 membros contendo zero ou uma ligação dupla, opcionalmente o referido anel em adição ao referido nitrogênio compreende um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; que a estrutura em anel é substituída ou não substituída como descrito aqui; R3-R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, Ci-6-alqu(en/in)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)ila, C3-8Ciclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila, amino, Ci-6-alqu(en/in)il-amino, di-(Ci-6)-alqu(en/in)il-amino, Ci-6-alqu(en/in)il-carbonila, amino-carbonila, Ci-6-alqu(en/in)il-amino-carbonila, di-(Ci-6-alqu(en/in)il)amino-carbonila, hidróxi, Ci-6-alqu(en/in)ilóxi, Ci-6-alqu(en/in)il-tio, halo-Ci-6-alqu(en/in)ila, halo-Ci-6-alqu(en/in)il-sulfonila, halo-Ci-6-alqu(en/in)il-sulfanila e Ci-6-alqu(en/in)il-sulfonila; e -R13 é selecionado de hidrogênio, Ci-6-alqu(en/in)ila, C3-s-ciclo-alqu(en)ila e C3-8CÍclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila; como a base livre ou um sal do mesmo; desde que: - quando o átomo de enxofre estiver ligado via o átomo de número 2 do indol então R7 não existirá; - quando o átomo de enxofre estiver ligado via o átomo de número 3 do indol então R12 não existirá; - quando o átomo de enxofre estiver ligado via o átomo de número 4 do indol então R8 não existirá; - quando o átomo de enxofre estiver ligado via o átomo de número 5 do indol então R9 não existirá; - quando o átomo de enxofre estiver ligado via o átomo de número 6 do indol então R10 não existirá; e - quando o átomo de enxofre estiver ligado via o átomo de número 7 do indol então R11 não existirá.
[00106] A expressão um composto da invenção significa qualquer uma das modalidades de fórmula I, IA, IB, IC, IE ou IF, em particular de fórmula IA aqui descrita.
[00107] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção com a base livre ou um sal do mesmo e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00108] Em uma modalidade da composição farmacêutica, o composto da invenção está presente em uma quantidade de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia.
[00109] A presente invenção também se refere ao uso de um composto da invenção como a base livre ou um sal do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio, no qual é benéfica uma inibição da recaptação de serotonina. O medicamento pode compreender qualquer uma das modalidades de fórmula I, IA, IB, IC, IE ou IF aqui descritas.
[00110] A presente invenção também se refere ao uso de um composto da invenção como a base livre ou um sal do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio, no qual é benéfico o efeito combinado de uma inibição da recaptação de serotonina e inibição da recaptação de norepinefrina. O medicamento pode compreender qualquer uma das modalidades de fórmula I, IA, IB, IC, IE ou IF aqui descritas.
[00111] A presente invenção também se refere ao uso de um composto da invenção como a base livre ou um sal do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio, no qual é benéfico o efeito combinado de uma inibição da recaptação de serotonina, inibição da recaptação de norepinefrina e de dopamina. O medicamento pode compreender qualquer uma das modalidades de fórmula I, ΙΑ, 1B, IC, IE ou IF aqui descritas.
[00112] Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE ou IF para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios afetivos, distúrbios de dor, ADHD e incontinência urinária de estresse.
[00113] Em particular a invenção também se refere ao uso de um composto da invenção como a base livre ou um sal do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios afetivos. Para ilustrar adicionalmente sem limitar a invenção, o distúrbio afetivo a ser tratado é selecionado do grupo consistindo de distúrbios depressivos e distúrbios de ansiedade.
[00114] Uma outra modalidade refere-se ao uso de um composto de fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE ou IF para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios depressivos. Tipicamente, o distúrbio depressivo a ser tratado é selecionado do grupo consistindo de distúrbio depressivo maior, depressão pós-natal, distimia e depressão associada com distúrbio bipolar, Alzheimer, psicose ou Parkinson. Para ilustrar adicionalmente sem limitar a invenção, uma modalidade da invenção refere-se ao tratamento de distúrbio depressivo maior; outra modalidade da invenção refere-se ao tratamento de depressão pós-natal, outra modalidade da invenção refere-se ao tratamento de distimia; outra modalidade da invenção refere-se ao tratamento de depressão associada com distúrbio bipolar, Alzheimer, psicose ou Parkinson. Para ilustrar adicionalmente sem limitara invenção, uma modalidade da invenção refere-se ao tratamento de depressão associada com distúrbio bipolar; outra modalidade da invenção refere-se ao tratamento de depressão associada com Alzheimer; outra modalidade da invenção refere-se ao tratamento de depressão associada com psicose; outra modalidade da invenção refere-se ao tratamento de depressão associada com Parkinson.
[00115] Em uma outra modalidade a invenção também se refere ao uso de um composto da invenção como a base livre ou um sal do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de depressão.
[00116] Em uma outra modalidade a invenção também se refere ao uso de um composto da invenção como a base livre ou um sal do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios de ansiedade. Tipicamente, os distúrbios de ansiedade a serem tratados são selecionados do grupo consistindo de distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de pânico, ataques de pânico, fobias específicas, fobia social ou agorafobia. Em uma outra modalidade a invenção também se refere ao uso de um composto da invenção como a base livre ou um sal do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbio de ansiedade generalizada. Em uma outra modalidade a invenção também se refere ao uso de um composto da invenção como a base livre ou um sal do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbio de ansiedade social. Em uma outra modalidade a invenção também se refere ao uso de um composto da invenção como a base livre ou um sal do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbio de estresse pós-traumático. Em uma outra modalidade a invenção também se refere ao uso de um composto da invenção como a base livre ou um sal do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbio obsessivo compulsivo. Em uma outra modalidade a invenção também se refere ao uso de um composto da invenção como a base livre ou um sal do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbio de pânico. Em uma outra modalidade a invenção também se refere ao uso de um composto da invenção como a base livre ou um sal do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de ataques de pânico. Em uma outra modalidade a invenção também se refere ao uso de um composto da invenção como a base livre ou um sal do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de fobias específicas. Em uma outra modalidade a invenção também se refere ao uso de um composto da invenção como a base livre ou um sal do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de fobia social. Em uma outra modalidade a invenção também se refere ao uso de um composto da invenção como a base livre ou um sal do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de agorafobia.
[00117] Um outro aspecto da invenção refere-se a um método para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio selecionada(o) do grupo consistindo de um distúrbio afetivo, tal como depressão, distúrbios de ansiedade incluindo distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de pânico, ataques de pânico, fobias específicas, fobia social e agorafobia em um corpo de animal vivo, incluindo um humano, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção como a base livre ou um sal do mesmo, isto é em particular de um composto representado pela fórmula geral I, IA, IB, IC, IE ou IF, por exemplo fórmula IA.
[00118] Em uma outra modalidade a presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I, IA, IB, IC, ID ou IE como a base livre ou um sal do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios de dor. Para adicionalmente ilustrar sem limitar a invenção, o distúrbio de dor a ser tratado é selecionado do grupo consistindo de síndrome de fibromialgia (FMS), dor geral, dor nas costas, dor nos ombros, dor de cabeça, bem como dor enquanto acordado e durante atividades diárias. Para adicionalmente ilustrar sem limitar a invenção, uma modalidade da invenção refere-se ao tratamento de síndrome de fibromialgia; outra modalidade da invenção refere-se ao tratamento de dor geral; outra modalidade da invenção refere-se ao tratamento de dor nas costas; outra modalidade da invenção refere-se ao tratamento de dor nos ombros; outra modalidade da invenção refere-se ao tratamento de dor de cabeça; outra modalidade da invenção refere-se ao tratamento de dor enquanto acordado e durante as atividades diárias.
[00119] Em uma outra modalidade a presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I, IA, IB, IC, ID ou IE como a base livre ou um sal do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbio de hiperatividade com deficiência de atenção.
[00120] Em uma outra modalidade a presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I, IA, IB, IC, ID ou IE como a base livre ou um sal do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de incontinência urinária de estresse.
Composições farmacêuticas [00121] Os compostos da invenção como a base livre ou um sal dos mesmos podem ser administrados sozinhos ou em combinação com excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, em doses quer únicas quer múltiplas.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas com diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis bem como com quaisquer outros excipientes e adjuvantes conhecidos de acordo com técnicas convencionais tais como aquelas descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
[00122] As composições farmacêuticas podem ser especificamente formuladas para administração por qualquer rota adequada tal como rota oral, retal, nasal, pulmonar, tópica (incluindo bucal ou sublingual), transdermal, intracisternal, intraperitoneal, vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradermal), a rota oral sendo preferida. Será reconhecido que a rota preferida dependerá da condição geral e da idade do indivíduo a ser tratado, da natureza da condição a ser tratada e do ingrediente ativo escolhido.
[00123] Composições farmacêuticas para administração oral incluem formas de dosagem sólidas tais como cápsulas, comprimidos, drágeas, pílulas, pastilhas, pós e grânulos. Onde apropriado, podem ser preparadas com revestimentos tais como revestimentos entéricos ou podem ser formuladas de modo a proporcionarem liberação controlada de ingrediente ativo tal como liberação prolongada ou sustentada de acordo com métodos bem conhecidos na técnica.
[00124] Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem soluções, emulsões, suspensões, xaropes e elixires.
[00125] Composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções, emulsões, suspensões, dispersões estéreis aquosas injetáveis ou não aquosas injetáveis bem como pós estéreis a serem reconstituídos em dispersões ou soluções estéreis injetáveis antes do uso. Formulações injetáveis de deposição também são contempladas como estando dentro do escopo da presente invenção.
[00126] Outras formas de administração adequadas incluem supositórios, sprays, pomadas, cremes, géis, inalantes, patchs dérmicos, implantes etc.
[00127] Em uma modalidade de composição farmacêutica, o composto da invenção é administrado em uma quantidade de cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. Convenientemente, os compostos da invenção são administrados em uma forma de dosagem unitária contendo os referidos compostos em uma quantidade de cerca de 0,01 mg a 100 mg. A dose diária total está normalmente dentro da faixa de cerca de 0,05-500 mg.
[00128] Uma dosagem oral típica está dentro da faixa de 0,001 mg de peso corporal por dia a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, preferivelmente de cerca de 0,01 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia administrada em uma ou mais dosagens tais como 1 a 3 dosagens. A dosagem exata dependerá da frequência e do modo de administração, do sexo, da idade, do peso e da condição geral do indivíduo tratado, da natureza e da severidade da condição tratada e de quaisquer doenças concomitantes a serem tratadas e de outros fatores evidentes para aquelas pessoas experientes na técnica.
[00129] As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária por métodos conhecidos por aquelas pessoas experientes na técnica. Uma forma de dosagem unitária típica para administração oral de uma ou mais vezes por dia tal como 1 a 3 vezes por dia pode conter de 0,01 mg a cerca de 1000 mg, preferivelmente de cerca de 0,05 mg a cerca de 500 mg, e com maior preferência de cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg.
[00130] Para rotas parenterais tal como administração intravenosa, intratecal, intramuscular e semelhante, doses tipicamente são da ordem de cerca de metade da dose empregada para administração oral.
[00131] Os compostos desta invenção são geralmente utilizados como a substância livre ou como um sal, tal como um seu sal farmaceuticamente aceitável. Um exemplo é um sal de adição de ácido de um composto possuindo a utilidade de uma base livre. Quando um composto da invenção contiver uma base livre tais sais poderão ser preparados em uma maneira convencional pelo tratamento de uma solução ou suspensão de uma base livre da invenção com um equivalente químico de um ácido tal como um ácido farmaceuticamente aceitável. Exemplos representativos são mencionados acima.
[00132] Para administração parenteral, soluções do composto da invenção em solução aquosa estéril, propilenoglicol aquoso, vitamina E aquosa, óleo de amendoim ou de gergelim podem ser empregadas. Tais soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas se necessário e o diluente líquido primeiro tornado isotônico com suficiente agente salino ou glicose. As soluções aquosas são particularmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Os meios aquosos estéreis empregados por técnicas padrão conhecidas por aquelas pessoas experientes na técnica estão todos prontamente disponíveis.
[00133] Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem materiais de enchimento ou diluentes sólidos inertes, solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos. Exemplos de veículos sólidos são lactose, terra alba, sacarose, ciclodextrina, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e alquil-ésteres inferiores de celulose. Exemplos de veículos líquidos são xarope, óleo de amendoim, azeite de oliva, fosfolipídios, ácidos graxos, aminas de ácido graxo, polioxietileno e água. Semelhantemente, o veículo ou diluente pode incluir qualquer material de liberação sustentada conhecido na técnica, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, sozinho ou misturado com uma cera. As composições farmacêuticas formadas pela combinação de composto da invenção com os veículos farmaceuticamente aceitáveis são então prontamente administradas em uma variedade de formas de dosagem adequadas para as rotas de administração descritas. As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária por métodos conhecidos na técnica de farmácia.
[00134] Formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas ou comprimidos, cada uma contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo, e que podem incluir um excipiente adequado. Ainda mais, as formulações oralmente disponíveis podem estar na forma de um pó ou grânulos, uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso, ou uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo.
[00135] Se um veículo sólido for usado para administração oral, a preparação poderá ser comprimido, por exemplo adicionada em uma cápsula de gelatina dura na forma de pó ou de pellet ou por exemplo na forma de um o trocisco ou pastilha. A quantidade de veículo sólido pode variar mas normalmente será de cerca de 25 mg a cerca de 1 g.
[00136] Se um veículo líquido for usado, a preparação poderá estar na forma de um xarope, uma emulsão, cápsula de gelatina mole ou líquido injetável estéril tal como uma solução ou suspensão líquida aquosa ou não-aquosa.
[00137] As formulações farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por métodos convencionais na técnica.
[00138] Por exemplo: comprimidos podem ser preparados por mistura de ingrediente ativo com diluentes e/ou adjuvantes comuns e subsequentemente por compressão da mistura em uma máquina de preparação de comprimidos convencional. Exemplos de adjuvantes ou diluentes compreendem: Amido de milho, amido de batata, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas e semelhantes. Quaisquer outros adjuvantes ou aditivos normalmente usados para tais propósitos tais como corantes, aromatízantes, conservantes etc, podem ser utilizados desde que sejam compatíveis com os ingredientes ativos.
[00139] Soluções para injeções podem ser preparadas pela dissolução do ingrediente ativo e possíveis aditivos em uma parte do solvente para injeção, preferivelmente água estéril, ajustando a solução para o volume desejado, esterilizando a solução e enchendo ampolas ou frascos adequados com a mesma. Qualquer aditivo adequado convencionalmente utilizado na técnica pode ser adicionado, tais como agentes de tonicidade, conservantes, antíoxídantes etc.
[00140] Em um outro aspecto a presente invenção refere-se a um método de preparar um composto da invenção como descrito a seguir. Métodos de preparação dos compostos da invenção [00141] Os compostos da invenção podem ser preparados como segue: [00142] Método 1 (para compostos de fórmula IA) Alquilação de uma amína de fórmula III com um derivado de alquilação de fórmula II: {11} (IIP nas quaís R^R13 são como aqui definidos, e L é um grupo de saída tal como por exemplo halogênio, mesilato ou tosilato; depois, o composto de fórmula IA é isolado como a base livre ou um sal tal como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
[00143] Método 2 {para compostos de fórmula IA) Redução de um derivado de amida de fórmula IV: (IV) na qual R^R13 são como aqui definidos; depois, o composto de fórmula IA é isolado como a base livre ou um sal tal como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
[00144] Método 3 {para compostos de fórmula IA, também para compostos de fórmula IB quando R12 t hidrogênio) Reação de um indol de fórmula V com um reagente de fórmula VI pelo uso de um catalisador: (V) (VI) nas quaís R^R13 são como aqui definidos; depois, o composto de fórmula IA ou o composto de fórmula IB quando R12 * hidrogênio é isolado como a base livre ou um sal tal como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
[00145] Método 4 (para compostos de fórmula IC) Redução de um derivado de amida de fórmula VII: (VII) na qual R^R13 são como aqui definidos; depois, o composto de fórmula IC é isolado como a base livre ou um sal tal como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
[00146] Método 5 (para compostos de fórmula 1D) Redução de um derivado de amida de fórmula VIII: (Vim na qual R^R13 são como aqui definidos; depois, o composto de fórmula ID é isolado como a base livre ou um sal tal como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
[00147] Método 6 (para compostos de fórmula IE) Redução de um derivado de amida de fórmula IX: na qual R^R13 são como aqui definidos; depois, o composto de fórmula IE é isolado como a base livre ou um sal tal como um sal de adição de ácído farmaceuticamente aceitável.
[00148] Método 7 (para compostos de fórmula IF) Redução de um derivado de amida de fórmula X: (AJ na qual R^R13 são como aqui definidos; depois, o composto de fórmula IF é isolado como a base livre ou um sal tal como um sal de adição de ácído farmaceuticamente aceitável.
[00149] Método 8 (para compostos de fórmula 1B com R12 = hidrogênio) Redução de um derivado de amida de fórmula XI: (X1J na qual R^R13 são como aqui definidos; depois, o composto de fórmula 1B é isolado como a base livre ou um sal tal como um sal de adição de ácído farmaceuticamente aceitável.
[00150] Método 9 (para compostos de fórmula IC com R2 = hidrogênio) Desproteção de um composto de fórmula XII: (XII) na qual R1, R3-R13 são como aqui definidos e R' é um grupo de proteção tal como um carbamato (tal como carbamato de metila, de etlla, de terc-butila, de alila, ou de benzila); depois, o composto de fórmula IC é isolado como a base livre ou um sal tal como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, [00151] Método 10 (para compostos de fórmula 1D com R2 = hidrogênio) Desproteção de um composto de fórmula XIII: (XIJl) na qual R1, R3-R13 são como aqui definidos e R" é um grupo de proteção tal como um carbamato (tal como carbamato de metila, de etila, de terc-butíla, de alila, ou de benzila); depois, o composto de fórmula ID é isolado como a base livre ou um sal tal como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, [00152] Método 11 (para compostos de fórmula IE com Rz = hidrogênio) Desproteção de um composto de fórmula XIV; (XIV) na qual R1, R3-R° são como aqui definidos e R' é um grupo de proteção tal como um carbamato (tal como carbamato de metila, de etila, deterc-butila, de alila, ou de benzila); depois, o composto de fórmula IE é isolado como a base livre ou um sal tal como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
[00153] Método 12 (para compostos de fórmula IF com R2 = hidrogênio) Desproteção de um composto de fórmula XV: (XV) na qual R1, R3-R° são como aqui definidos e R' é um grupo de proteção tal como um carbamato (tal como carbamato de metila, de etila, de terc-butila, de alila, ou de benzila); depois, o composto de fórmula IF é isolado como a base livre ou um sal tal como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
[00154] A alquilação de acordo com o método 1 é conveníentemente realizada em um solvente orgânico tal como um álcool ou uma cetona adequadamente ebulindo, preferivelmente na presença de uma base orgânica ou inorgânica (carbonato de potássio, diisopropil-etil-amina ou trietil-amina) na temperatura de refluxo, Alternativamente, a alquilação pode ser conduzida em uma temperatura fixa, que é diferente do ponto de ebulição, em um dos solventes acima mencionados ou em dimetil-formamida (DMF), dimetil-sulfóxido (DIVISO) ou N-metíl-pírrolidin-2-ona (NMP), preferivelmente na presença de uma base, Os derivados de alquilação de fórmula II podem ser derivados dos alcoóis benzílícos correspondentes que por sua vez são sintetizados dos ácidos benzoicos correspondentes por métodos de redução padrão por exemplo pelo uso de hidreto de alumínio e lítio. Os ácidos benzoicos correspondentes podem ser sintetizados por métodos análogos àqueles descritos em por exemplo Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N.; J.Heterocycl. Chem.; 36,1999, 643 -652. As aminas de fórmula III estão comercialmente disponíveis.
[00155] A redução de acordo com o método 2 é realizada por métodos padrões da literatura, isto é, pelo uso de um agente redutor como borano, alano ou hidreto de alumínio e lítio. Amidas de fórmula V podem ser preparadas por acoplamento dos ácidos benzoicos correspondentes (sintetizados por métodos análogos àqueles descritos em por exemplo Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J.Heterocycl. Chem.; 36,1999, 643 - 652 e Hamel, P.; Zajac, N.; Atkinson, J. G.; Girard, Y.; J. Org. Chem.; 59; 21; 1994; 6372-6377) com uma amina de fórmula III por métodos padrão, por exemplo via os ésteres ativados ou cloreto de ácido carboxílico ou pelo uso de ácidos carboxílicos em combinação com um reagente copulante tal como diciclo-hexil-carbodiimida.
[00156] A reação no método 3 pode ser realizada pela reação de um N- alquil-2,3-di-hidro-benzo[d]isotiazol de fórmula VI com um indol de fórmula V na presença de um agente ativador como por exemplo um ácido de Lewis ou por exemplo um agente oxidante como N-cloro-succinimida. A/-Alquil-2,3-di-hidro-benzo[d]isotiazois de fórmula VI podem ser preparados por métodos análogos àqueles descritos na literatura por exemplo Hoffmann, R. W.; Goldmann, S.; Chem.Ber. 111, 1978, 2716-2725 e Kanakarajan, K.; Meier, H.; Angew.Chem. 96, 1984, 220. Indois de fórmula V estão quer comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos padrão como descritos em trabalhos padrão como por exemplo Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Métodos de Química Orgânica), Georg-ThiemeVerlag, Stuttgart and Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York.
[00157] A redução de acordo com o método 4 é realizada por métodos padrão da literatura, isto é, pelo uso de um agente redutor como borano, alano ou hidreto de alumínio e lítio. Amidas de fórmula VII podem ser preparadas por acoplamento das 2-mercapto-benzamidas correspondentes (sintetizadas pela redução de 2,2'-ditio-benzamidas correspondentes análogas àquelas descritas em por exemplo Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D. W.; Bantle, G. W.; Morgans, D. J.; Ozer, R. S.; et al. J. Med.Chem. 40,1997, 2674-2687) com um 4- halo- ou 4-pseudo-halo indol por métodos análogos àqueles descritos na literatura por exemplo Schopfer, U.; Schlapbach, A. Tetrahedron; 57,2001, 3069-3073, nos quais "halo" é quer bromo quer iodo ou "pseudo-halo" é por exemplo triflato ou nonaflato. Quando R13 = hidrogênio na fórmula VII, então esta posição será protegida antes da reação de acoplamento e desprotegida após a reação de acoplamento de acordo com procedimentos padrão da literatura com grupos protetores padrão, por exemplo um grupo 4-metil-fenil-sulfonila ou um grupo terc-butóxi-carbonila.
[00158] A redução de acordo com o método 5 é realizada por métodos padrão da literatura, isto é, pelo uso de um agente redutor como borano, alano ou hidreto de alumínio e lítio. Amidas de fórmula VIII podem ser preparadas por acoplamento das 2-mercapto-benzamidas correspondentes (sintetizadas pela redução de 2,2'-ditio-benzamidas correspondentes análogas àquelas descritas em por exemplo Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D. W.; Bantle, G. W.; Morgans, D. J.; Ozer, R. S.; et al. J. Med.Chem. 40,1997, 2674-2687) com um 5- halo- ou 5-pseudo-halo indol por métodos análogos àqueles descritos na literatura por exemplo Schopfer, U.; Schlapbach, A. Tetrahedron; 57,2001, 3069-3073, nos quais "halo" é quer bromo quer iodo ou "pseudo-halo" é por exemplo triflato ou nonaflato. Quando R13 = hidrogênio na fórmula VIII, então esta posição será protegida antes da reação de acoplamento e desprotegida após a reação de acoplamento de acordo com procedimentos padrão da literatura com grupos protetores padrão, por exemplo um grupo 4-metil-fenil-sulfonila ou um grupo terc-butóxi-carbonila.
[00159] A redução de acordo com o método 6 é realizada por métodos padrão da literatura, isto é, pelo uso de um agente redutor como borano, alano ou hidreto de alumínio e lítio. Amidas de fórmula IX podem ser preparadas por acoplamento das 2-mercapto-benzamidas correspondentes (sintetizadas pela redução de 2,2'-ditio-benzamidas correspondentes análogas àquelas descritas em por exemplo Elworthy, Todd R.; Ford, Anthony P. D. W.; Bantle, Gary W.; Morgans, David J.; Ozer, Rachel S.; et al. J.Med.Chem. 40,1997, 2674-2687) com um 6-halo- ou 6-pseudo-halo indol por métodos análogos àqueles descritos na literatura por exemplo Schopfer, U.; Schlapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073, sendo que "halo" é quer bromo quer iodo ou "pseudo-halo" é por exemplo triflato ou nonaflato. Quando R13 = hidrogênio na fórmula IX, então esta posição será protegida antes da reação de acoplamento e desprotegida após a reação de acoplamento de acordo com procedimentos padrão da literatura com grupos protetores padrão, por exemplo um grupo 4-metil-fenil-sulfonila ou um grupo terc-butóxi-carbonila.
[00160] A redução de acordo com o método 7 é realizada por métodos o padrão da literatura, isto é, pelo uso de um agente redutor como borano, alano ou hidreto de alumínio e lítio. Amidas de fórmula X podem ser preparadas por acoplamento das 2-mercapto-benzamidas correspondentes (sintetizadas pela redução de 2,2'-ditio-benzamidas correspondentes análogas àquelas descritas em por exemplo Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D. W.; Bantle, G. W.; Morgans, D. J.; Ozer, R. S.; et al. J.Med.Chem. 40,1997, 2674-2687) com um 7-halo- ou 7-pseudo-halo indol por métodos análogos àqueles descritos na literatura por exemplo Schopfer, U.; Schlapbach, A. Tetrahedron-, 57,2001, 3069-3073, sendo que "halo" é quer bromo quer iodo ou "pseudo-halo" é por exemplo triflato ou nonaflato. Quando R13 = hidrogênio na fórmula X, então esta posição será protegida antes da reação de acoplamento e desprotegida após a reação de acoplamento de acordo com procedimentos padrão da literatura com grupos protetores padrão, por exemplo um grupo 4-metil-fenil-sulfonila ou um grupo terc-butóxi-carbonila.
[00161] A redução de acordo com o método 8 é realizada por métodos padrão da literatura, isto é, pelo uso de um agente redutor como borano, alano ou hidreto de alumínio e lítio. Amidas de fórmula X podem ser preparadas por rearranjo ácido (por exemplo tratamento em uma solução de ácido trifluoro-acético) de amidas de fórmula IV análogas aos métodos descritos na literatura (Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J. Heterocyclic Chem. 36, 1999, 643-652; Hamel, P.; Girard, Y.; Atkinson, J. G.; Org. Chem. 57,1992; 2694-2699).
[00162] A desproteção de acordo com o método 9 pode ser realizada por técnicas padrão, conhecidas por aquelas pessoas experientes na técnica e descritas no livro-texto Protective Groups in Organic Synthesis Greene, T.W.; Wuts, P. G. M. Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016. A amina protegida pode ser preparada em uma maneira semelhante como descrita na literatura pela reação de éster de ácido (2-mercapto-benzil)-metil-carbâmico apropriadamente substituído com 4-halo-indol ou 4-pseudo-halo-indol adequadamente substituído, nos quais "halo" é quer bromo quer iodo e "pseudo-halo" é por exemplo triflato ou nonaflato, de acordo com Schopfer, H.; Schlapbach, U.; Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073. Quando R13 = hidrogênio na fórmula XII, então esta posição será protegida antes da reação de acoplamento e desprotegida após a reação de acoplamento de acordo com procedimentos padrão da literatura com grupos protetores padrão, por exemplo um grupo 4-metil-fenil-sulfonila ou um grupo terc-butóxi-carbonila. O éster de ácido (2-mercapto-benzil)-metil-carbâmico apropriadamente substituído pode ser preparado a partir de éster de ácido (2-bromo-benzil)-metil-carbâmico apropriadamente substituído ou de éster de ácido (2-iodo-benzil)-metil- carbâmico apropriadamente substituído em uma reação de acoplamento catalisada por paládio com um trialquil-silano-tiol com subsequente dessililação com um doador de fluoreto tal como fluoreto de tetrabutil-amônio (Winn, M.; et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 4393-4403).
[00163] A desproteção de acordo com o método 10 pode ser realizada como descrita no método 9. A amina protegida pode ser preparada a partir do éster de ácido (2-mercapto-benzil)-metil-carbâmico apropriadamente substituído e do 5-halo-indol ou 5-pseudo-halo-indol apropriadamente substituídos, sendo que "halo" é quer bromo quer iodo e "pseudo-halo" é por exemplo triflato ou nonaflato, como descrito no método 9. Quando R13 = hidrogênio na fórmula XIII, então esta posição será protegida antes da reação de acoplamento e desprotegida após a reação de acoplamento de acordo com procedimentos padrão da literatura com grupos protetores padrão, por exemplo um grupo 4-metil-fenil-sulfonila ou um grupo terc-butóxi-carbonila.
[00164] A desproteção de acordo com o método 11 pode ser realizada como descrita no método 9. A amina protegida pode ser preparada a partir do éster de ácido (2-mercapto-benzil)-metil-carbâmico apropriadamente substituído e do 6-halo-indol ou 6-pseudo-halo-indol apropriadamente substituídos, sendo que "halo" é quer bromo quer iodo e "pseudo-halo" é por exemplo triflato ou nonaflato, como descrito no método 9. Quando R13 = hidrogênio na fórmula XIV, então esta posição será protegida antes da reação de acoplamento e desprotegida após a reação de acoplamento de acordo com procedimentos padrão da literatura com grupos protetores padrão, por exemplo um grupo 4-metil-fenil-sulfonila ou um grupo terc-butóxi-carbonila.
[00165] A desproteção de acordo com o método 12 pode ser realizada como descrita no método 9. A amina protegida pode ser preparada a partir do éster de ácido (2-mercapto-benzil)-metil-carbâmico apropriadamente substituído e do 7-halo-indol ou 7-pseudo-halo-indol apropriadamente substituídos, sendo que "halo" é quer bromo quer iodo e "pseudo-halo" é por exemplo triflato ou nonaflato, como descrito no método 9. Quando R13 = hidrogênio na fórmula XV, então esta posição será protegida antes da reação de acoplamento e desprotegida após a reação de acoplamento de acordo com procedimentos padrão da literatura com grupos protetores padrão, por exemplo um grupo 4-metil-fenil-sulfonila ou um grupo terc-butóxi-carbonila.
[00166] A invenção aqui descrita é adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.
EXEMPLOS Métodos Gerais [00167] Dados analíticos de LC-MS foram obtidos em um instrumento PE Sciex API150EX equipado com fonte de íon de fotoionização (APPI) e sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. As condições de LC (coluna Symmetry C18 de 4,6 mm x 30 mm com um tamanho de partícula de 3,5 pm) foram gradiente linear com eluentes A (água contendo 0,05% de TFA) e B (acetonitrila contendo 5% de água e 0,035% de TFA). Gradiente (tempo[min]/%B): (0,00/10,0); (4,00/100,0); (4,10/10,0); (5,00/10,0) com 2 ml/min. Pureza foi determinada por integração do traço de UV (254 nm) e ELS (SEDERE SEDEX 55 com banho de esfriamento Fleto CBN 8-30). Os tempos de retenção, Rt, são expressados em minutos.
[00168] Espectros de massa foram obtidos por um método de escaneamento alternado para dar informação de peso molecular. O íon molecular, MFI+, foi obtido em tensão de orificio baixa (5V) e fragmentação em tensão de orificio alta (100V).
[00169] Separação por LC-MS preparativa foi realizada no mesmo instrumento. As condições de LC (coluna Symmetry C18 de 10 mm x 50 mm) foram eluição em gradiente linear com eluentes A (água contendo 0,05% de TFA) e B (acetonitrila contendo 5% de água e 0,035% de TFA): (tempo[min]/%B): (0,00/20,0); (7,00/100,0); (7,10/20,0); (8,00/20,0) com 5,7 ml/min. Coleta de fração foi realizada por detecção de MS de fluxo dividido.
[00170] Para a cromatografia em coluna foi usado gel de sílica de fórmula Kieselgel 60, malha 230-400 ASTM. Para cromatografia de troca iônica foi empregado (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack cat. No. 220776). Antes do uso as colunas SCX foram pré-condicionadas com solução a 10% de ácido acético em metanol (3 ml).
Preparação de intermediários Exemplo 1 2-(lH-lndol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil-benzamida [00171] N^N^-Tetrametil^^-ditio-dibenzamida (Elworthy, Todd R.; Ford, Anthony P. D. W.; Bantle, Gary W.; Morgans, David J.; Ozer, Rachel S.; et a\.J.Med.Chem. 40,1997, 2674-2687) (12,80 g, 35,5 mmoles) foi dissolvida em 1,2-dicloro-etano (200 mL) sob Ar, e cloreto de sulfurila (2,9 mL, 4,84 g, 35,9 mmoles) foi cuidadosamente adicionado com agitação sob Ar. A mistura reacional foi agitada por 15 min na temperatura ambiente e a solução resultante foi adicionada lentamente (em gotas) em uma solução gelada (0QC) de indol (8,4 g, 71,7 mmoles) em DMS seca (180 ml) sob Ar. A mistura foi agitada a 09C sob Ar por 2,5 horas e então a reação foi interrompida pela adição de água (180 ml) e NaHC03 aquoso saturado (150 ml). Na emulsão resultante foi adicionado acetato de etila (250 ml). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (100 ml). A fase aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (2x100 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSÜ4 e evaporadas in vacuo para dar um óleo laranja escuro que cristalizou quando em repouso. O produto foi purificado e isolado por recristalização (acetonitrila) para dar 5,53 g (26%,) de produto cristalino (p.f. 195,6-197,69C). Do licor-mãe foram adicionalmente isolados 4,45 g (21%) de produto (p.f. 194,3- 196,4eC).
[00172] Os seguintes compostos foram preparados em uma maneira semelhante: 2-(4-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-N,N-dimetil-benzamida 2-(4-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-N,N-dimetil-benzamida 2-(4-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-N,N-dimetil-benzamida 2-(5-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-N,N-dimetil-benzamida 2-(5-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-N,N-dimetil-benzamida N,N-Dimetil-2-(7-metil-lH-indol-3-il-sulfanil) benzamida 2-(5-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-N,N-dimetil-benzamida 2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-N,N-dimetil-benzamida 2-(6-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-N,N-dimetil-benzamida N,N-Dimetil-2-(2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzamida 2-(6-Hidróxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-N,N-dimetil-benzamida 2-(7-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-N,N-dimetil-benzamida N,N-Dimetil-2-(4-metil-l H-indol-3-il-sulfanil)-benzamida N,N-Dimetil-2-(7-nitro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzamida 2-(4-Hidróxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-N,N-dimetil-benzamida 2-(4-Ciano-lH-indol-3-il-sulfanil)-N,N-dimetil-benzamida 2-(6-Ciano-lH-indol-3-il-sulfanil)-N,N-dimetil-benzamida 2-(7-Cloro-l H-indol-3-il-sulfanil)-N,N-dimetil-benzamida 2-(6-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-N,N-dimetil-benzamida N,N-Dimetil-2-(l-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzamida 2-(4-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-N,N-dimetil-benzamida N,N-Dimetil-2-(6-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzamida Exemplo 2 2-(lH-lndol-3-il-sulfanil)-N-metil-benzamida [00173] Carbonil-diimidazol (11 mmoles) foi adicionada em uma solução de ácido 2-(lH-indol-3-il-sulfanil)-benzoico (Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J.Heterocycl.Chem, 36,1999, 643 - 652) (10 mmoles) em THF seco (200 ml) e refluxada por 60 minutos sob argônio. Metil-amina (1M em THF; 40 ml) foi adicionada lentamente na mistura reacional e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi evaporada in vacuo e o produto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica usando acetato de etila como um eluente.
[00174] Os seguintes compostos foram preparados em uma maneira semelhante: 2-(5-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-N-metil-benzamida 2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-N-metil-benzamida 2-(2-Metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-N-metil-benzamida 2-(4-Metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-N-metil-benzamida 2-(4-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-N-metil-benzamida Exemplo 3 terc-butil-éster de ácido (2-mercapto-benzil)-metil-carbâmico [00175] terc-Butil-éster de ácido (2-iodo-benzil)-metil-carbâmico (5,0g, 14,4 mmoles) em tolueno seco (30 ml) foi adicionado em dois tubos Emrys Optimizer EXP de 20 ml. Em cada tubo foram adicionados em sequência tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (66 mg, 0,072 mmol), bis(2-difenil-fosfino-fenil)-éter (78 mg, 0,14 mmoles), triisopropil-silano-tiol (1,44 g, 7,56 mmoles) e terc-butóxido de sódio (900 mg, 9,36 mmoles). Os tubos foram vedados e submetidos ao aquecimento de microondas a 1609C por 15 minutos. Após esfriamento da mistura, o produto foi eluído através de uma camada de sílica com acetato de etila - heptano (1:10) para dar 5,2 g (88%) de terc-butil-éster de ácido metil-(2-triisopropil-silanil-sulfanil-benzil)-carbâmico. Este produto foi dissolvido em THF (70 ml) e esfriado para 09C. Fluoreto de tetrabutil-amônio tri- hidratado (4,21 g, 13,3 mmoles) dissolvido em THF (40 ml) foi adicionado em gotas a 09C e a mistura foi agitada nesta temperatura por 15 minutos. A mistura bruta foi derramada sobre uma camada de gel de sílica e o produto foi eluído com acetato de etila - heptano (1:2) para dar 3,2 g (100%) de terc-butil-éster de ácido (2-mercapto-benzil)-metil-carbâmico contaminado com traços de fluoreto de triisopropil-silano.
Exemplo 4 Compostos de fórmula I da invenção Síntese de: 1. [2-lH-lndol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina [00176] 2-(lH-lndol-3-il-sulfanil)-N,N-dimetil-benzamida (1 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano seco (30 ml). Na mistura foram adicionados 3 ml de borano 1 M em tetraidrofurano e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. Metanol (5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min e então evaporada in vacuo. A mistura foi redissolvida em acetato de etila (100 ml) e lavada com hidrogeno-carbonato de sódio saturado (20 ml), seca sobre MgSC>4 anidro e evaporada in vacuo. O produto foi cristalizado como um sal de oxalato por dissolução em acetona e adição de um equivalente de ácido oxálico.
[00177] Os seguintes compostos foram preparados em uma maneira semelhante e os dados analíticos são mostrados na tabela 1: 2. [2-(5-ciano- lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina 3. [2-(4-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina 4. [2-(4-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina 5. [2-(5-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina 6. [2-(5-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina 7. Dimetil-[2-(7-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina 8. [2-(7-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina 9. [2-(5-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina 10. [2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina 11. [2-(6-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina 12. Dimetil-[2-(2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina 13. Dimetil-[2-(6-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina 14. [2-(4-ciano-lH-indol-3-il-sul fanil)-benzil]-dimetil-amina 15. Dimetil-[2-(l-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina 16. Dimetil-[2-(4-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina 17. Dimetil-[2-(4-hidróxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina 18. [2-(6-ciano-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina 19. [2-(7-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina 20. [2-(6-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina 21. [2-(4-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-dimetil-amina Exemplo 5 Compostos de fórmula I Síntese de 22. [2-(lH-lndol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amma [00178] 2-Metil-2,3-di-hidro-benzoisotiazol (VI) (Hoffmann, R. W.; Goldman, S. Chem. Ber. 111,1978, 2716-2725) (75 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em THF (1 ml) e adicionado em indol (V) (140 mg, 0,60 mmol) sob Ar. Ácido tricloco-acético (90 mg, 0,55 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. 2 ml de NaOH IN (aq.) foram adicionados. Extração com acetato de etila (2 x 10 ml) e purificação por cromatografia flash sobre gel de sílica (eluente: acetato de etila então acetato de etila / metanol / trietil-amina) deu 88 mg de [2-(lH- lndol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina (rendimento de 67%).
[00179] Os seguintes compostos foram preparados em uma maneira semelhante e os dados analíticos são mostrados na tabela 1: 23. [2-(6-Fluoro-2H-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 24. [2-(5-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 25. Metil-[2-(4-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina 26. [2-(4-Cloro- lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 27. Metil-[2-(2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina 28. [2-(5-Fluoro-2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 29. Metil-[2-(5-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina 30. Metil-[2-(7-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina 31. [2-(4-Fluoro- lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 32. [2-(7-Etil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 33. [2-(6-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 34. [2-(5-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 35. [2-(6-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 36. [2-(5-Metóxi-4-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 37. [2-(5,6-Dimetóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 38. [2-(6-Bromo-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 39. Metil-[2-(6-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina 40. [2-(4,7-Dimetóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 41. [2-(5-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 42. [2-(4-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 43. [2-(5-Bromo-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 44. [2-(7-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 45. [5-Cloro-2-(lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 46. Metil-[2-(6-trifluorometil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina 47. [5-(Hidróxi-2-(lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 48. [2-(4-Bromo-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 49. [2-(7-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 50. [2-(5-lodo-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 51. [2-(6-Ciano-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 52. [2-(lH-lndol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina 53. [2-(3-metil-lH-indol-2-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 54. [2-(5,6-Dimetóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-fluoro-benzil]-metil- amina 55. [5-Fluoro-2-(3-metil-lH-indol-2-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 56. [5-Fluoro-2-(4-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 57. [2-(4-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-fluoro-benzil]-metil-amina 58. [2-(7-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-fluoro-benzil]-metil-amina 59. [5-Fluoro-2-(6-trifluorometil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil- amina 60. [5-Fluoro-2-(7-metóxi- lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 61. [2-(4-Bromo-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-fluoro-benzil]-metil-amina 62. 3-(4-Fluoro-2-metil-amino-rnetil-fenil-sulfanil)-2-rnetil-lH-indol-4-ol 63. 3-(4-Fluoro-2-metil-amino-metil-fenil-sulfanil)- lH-indol-6-ol 64. [5-Fluoro-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 65. [5-Fluoro-2-(4-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 66. [2-(6-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-fluoro-benzil]-metil-amina 67. [2-(5-Cloro- lH-indol-3-il-sulfanil)-5-fluoro-benzil]-metil-amina 68. [5-Fluoro-2-(6-metil- lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 69. [5-Fluoro-2-(5-metóxi-4-rnetil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 70. [2-(5-Bromo-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-fluoro-benzil]-metil-amina 71. [5-Fluoro-2-(5-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 72. [2-(6-Bromo- lH-indol-3-il-sulfanil)-5-fluoro-benzil]-metil-amina 73. [5-Fluoro-2-(6-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 74. [5-Fluoro-2-(6-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 75. [5-Fluoro-2-(2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 76. [5-Fluoro-2-(5-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 77. [5-Fluoro-2-(4-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 78. [5-Fluoro-2-(7-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 79. [5-Fluoro-2-(l-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 80. [5-Fluoro-2-(5-fluoro-2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil- amina 81. [5-Cloro-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 82. [5-Cloro-2-(5-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 83. [5-Cloro-2-(7-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 84. [5-Cloro-2-(l-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 85. [5-Cloro-2-(4-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 86. [5-Cloro-2-(7-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-rnetil-amina 87. [5-Cloro-2-(6-fluoro- lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 88. [5-Cloro-2-(5-fluoro-2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-rnetil-amina 89. [2-(5-Fluoro-2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina 90. Metil-[5-metil-2-(4-metil- lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina 91. [2-(7-Etil- lH-indol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina 92. [2-(6-Metóxi- lH-indol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina 93. Metil-[5-metil-2-(2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-amina 94. [2-(4-Metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina 95. [2-(6-Bromo-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina 96. [2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina 97. [2-(4-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina 98. 3-(4-Metil-2-metil-amino-metil-fenil-sulfanil)-lH-indol-6-ol 99. [5-Cloro-2-(5-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 100. [2-(6-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina 101. [2-(5-Cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina 105. [4-Cloro-2-(6-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 106. [4-Cloro-2-(2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 107. [4-Cloro-2-(5-metil- lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 108. [4-Cloro-2-(7-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 109. [4-Cloro-2-(4-metil- lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 110. [4-Cloro-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 111. [4-Cloro-2-(6-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 112. [4-Cloro-2-(4-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 113. [4-Cloro-2-(7-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 114. [4-Cloro-2-(7-etil- lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 115. [4-Cloro-2-(5-metóxi-4-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 116. [4-Cloro-2-(5-metóxi- lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 117. [4-Cloro-2-(6-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 118. [4-Cloro-2-(7-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 119. [4-Cloro-2-(4-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 120. [4-Cloro-2-(5-cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 121. [4-Cloro-2-(6-cloro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 122. [4-Cloro-2-(4-cloro- lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 123. [4-Cloro-2-(7-cloro- lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 124. [4-Cloro-2-(lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 125. [4-Cloro-2-(l-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-rnetil-amina 126. [4-Cloro-2-(3-metil-lH-indol-2-il-sulfanil)-benzil]-rnetil-amina 127. [4-Cloro-2-(5-fluoro-2-metil-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 129. [2-(5-Fluoro-4-metóxi-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 130. [2-(4,5-Difluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 131. [2-(4,6-Difluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 132. 3-(2-Metil-amino-metil-fenil-sulfanil)-lH-indol-4-ol 133. 2-(6-Fluoro- lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil-amina 134. [2-(5,6-Difluoro- lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina 135. 6-Fluoro-3-(2-metil-amino-metil-fenil-sulfanil)- lH-indol-5-ol 136. [2-(4-Cloro- lH-indol-3-il-sulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amina Exemplo 6 Compostos de fórmula I Síntese de 102. 5-Fluoro-3-(2-piperidin-l-il-metil-fenil-sulfanil)-lH-indol [00180] 6 ml de H2SO4 conc. foram adicionados em ácido 2,2'-ditio- dibenzóico (20 g, 65,3 mmoles) em 150 ml de metanol. A mistura reacional foi refluxada por três dias, esfriada para a temperatura ambiente e neutralizada com NaHC03 aquoso saturado. Metanol foi removido em vácuo. O resíduo foi extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSÜ4 e concentrada em vácuo para dar 17,8 g de dimetil-éster de ácido 2,2'-ditio-dibenzóico (53,2 mmoles, 82%). 1,20 ml de cloreto de sulfurila (15 mmoles) foram adicionados em 5,00 g de dimetil-éster de ácido 2,2'-ditio-dibenzóico (15 mmoles) em 40 ml de 1,2-dicloro-etano sob Ar a 0°C. A mistura reacional foi agitada por 15 min na temperatura ambiente e adicionada em 4,10 g de fluoro-lH-indol (30,3 mmoles) em 50 ml de THF seco sob Ar. A mistura reacional foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente e então a reação foi interrompida pela adição de NaHC03 aquoso saturado. Acetato de etila foi adicionado, as duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSÜ4 e concentrada em vácuo. 8,30 g de éster metílico de ácido 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzóico (27,5 mmoles, 92%) foram isolados após cromatografia flash sobre gel de sílica. 4,15 g de éster metílico de ácido 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzóico (13,8 mmoles) em 50 ml de THF seco foram adicionados em gotas em 0,58 g de LÍAIH4 (15,4 mmoles) em 20 ml de dietil-éter seco a 02C. 150 ml de THF seco foram adicionados e a mistura reacional foi agitada por 16 horas na temperatura ambiente. A reação foi interrompida com 1 ml de água e 1 ml de NaOH 2N. A mistura reacional foi agitada por 1 hora, então 2,5ml de água foram adicionados e agitação foi continuada por outra hora. A mistura foi filtrada, seca com MgS04 e concentrada em vácuo para dar 3,00 g de 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-fenil-metanol (11,0 mmoles, 80%). 0,275 g de cloreto de p-tolueno-sulfonila (1,44 mmoles) foi adicionado em 0,375 g de 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-fenil-metanol (1,37 mmoles) em 5 ml de THF seco a 09C. A mistura reacional foi agitada 2 horas a 05C e então adicionada em 2,75 mmoles de piperidina em 10 ml de THF e agitada 16 horas na temperatura ambiente. Água e acetato de etila foram adicionados na mistura reacional. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgS04 e concentrada em vácuo. 5-Fluoro-3- (2-piperidin-l-il-metil-fenil-sulfanil)-lH-indol foi isolado após cromatografia flash.
[00181] Os seguintes compostos foram preparados em uma maneira semelhante e os dados analíticos são mostrados na tabela 1: 103. 5-Fluoro-3-(2-morfolin-4-il-metil-fenil-sulfanil)-lH-indol 104. 5-Fluoro-3-(2-pirrolidin- l-il-metil-fenil-sulfanil)-lH-indol Exemplo 7 Compostos de fórmula I Síntese de 128. 2-(5-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil-amina [00182] 4,50 g de NaBH4(119 mmoles) foram adicionados em porções em 7,50 g de brometo de alila (62,0 mmoles) e 8,35 g de 2,2'-ditio-dibenzamida (27,4 mmoles, preparada a partir de ácido 2,2'-ditio-dibenzoico via cloreto de ácido 2,2'-ditio-dibenzoico) em 80 ml de metanol a 09C. A mistura reacional foi agitada 1 hora na temperatura ambiente. 50 ml de HCI IN foram adicionados e agitação foi continuada por 1 hora. Metanol foi removido em vácuo. O resíduo foi extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSÜ4 e concentrada em vácuo para dar 10,0 g de 2-alil-sulfanil-benzamida (51,7 mmoles, 94%). 2,1 g de LiAlhU (55 mmoles) foram adicionados em 6,0 g de 2-alil-sulfanil-benzamida (31 mmoles) em 50 ml de THF seco a 09C. A mistura reacional foi agitada por 16 horas na temperatura ambiente. A reação foi interrompida com 4 ml de água e 3 ml de NaOhh N. A mistura reacional foi agitada por 1 hora, então 9 ml de água foram adicionados e agitação foi continuada por outra hora. A mistura foi filtrada, seca com MgS04 e concentrada em vácuo para dar 5,05 g de 2-alil-sulfanil-benzil-amina (28,2 mmoles, 91%). 2,05 g de dicarbonato de di-terc-butila (9,37 mmoles) foram adicionados em 1,40 g de 2-alil-sulfanil-benzil- amina (7,81 mmoles) e uma quantidade catalítica de N, N-dimetil-4-amino- piridina em, 20 ml de THF. A mistura reacional foi agitada por 15 minutos na temperatura ambiente. 10 ml de ácido cítrico 20% foram adicionados e a mistura reacional foi agitada por 30 minutos. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila, as duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgS04 e concentrada em vácuo para dar terc-butil-éster de ácido (2-alil-sulfanil-benzil)-carbâmico em rendimento quantitativo. 0,70 g de NalÜ4 (3,3 mmoles) em 20 ml de água foi adicionado em O, 75 g de terc-butil-éster de ácido (2-alil-sulfanil-benzil)-carbâmico (2,7 mmoles) em 20 ml de metanol e agitado por 2 horas na temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada e metanol foi removido em vácuo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgS04 e concentrada a vácuo. O resíduo foi extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi redissolvida em 5 ml de THF e adicionada em 0,50 g de fluoro-lH-indol (3,7 mmoles) e 0,65 g de ácido tricloro-acético (4,0 mmoles) em 5 ml de THF e agitada por 16 horas a 505C. NaHCÜ3 aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados, e as duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSÜ4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash e 0,157 g de terc-butil-éster de ácido [2-(5-fluoro-lH- indol-3-il-sulfanil)-benzil]-carbâmico (0,42 mmol, 16%) foi isolado após recristalização em acetato de etila/ heptano. 8 ml de dietil-éter saturado com HCI foram adicionados em 0,157 g de terc-butil-éster de ácido [2-(5-fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-carbâmico (0,42 mmol) em 8 ml de metanol e agitados por 16 horas. A reação foi neutralizada com NaOH 2N e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCUe concentrada em vácuo para dar 0,112 g de 2-(5-Fluoro-lH-indol-3- il-sulfanil)-benzil-amina (98%).
[00183] O seguinte composto foi preparado em uma maneira semelhante e os dados analíticos são mostrados na tabela 1: 133. 2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil-amina Exemplo 8 Compostos de fórmula I Síntese de [2-(lH-lndol-5-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina [00184] Terc-butil-éster de ácido (2-mercapto-benzil)-metil-carbâmico (1,85 g, 7,30 mmoles) em tolueno seco (15 ml) é adicionado em um tubo de 20 ml Emrys Optimizer EXP. Tris(dibenzilideno-acetona)-dipaládio (334 mg, 0,37 mmol), bis(2-difenil-fosfino-fenil)-éter (197 mg, 0,37 mmol), 5-bromo-indol-l-caboxilato de terc-butila (2,38 g, 8,03 mmol) e terc-butóxido de potássio (860 mg, 7,67 mmoles) são adicionados. O vaso de reação é vedado e submetido ao aquecimento de microondas a 160°C por 15 minutos. Após esfriamento a mistura é derramada sobre uma camada de sílica e o produto é eluído com acetato de etila - heptano (1:4). 0,67 g (20%) de terc-butil-éster de ácido 5-{2-[(terc-butóxi-carbonil-metil-amino)-metil]-fenil-sulfanil}-indol-l- carboxílico é isolado e usado na etapa seguinte sem purificação. terc-Butil- éster de ácido 5-{2-[(terc-butóxi-carbonil-metil-amino)-metil]-fenil-sulfanil}- indol-l-carboxílico (0,67 g, 1,43 mmoles) em metanol (15 ml) e dietil-éter saturado com ácido clorídrico (15 ml) são agitados na temperatura ambiente por 1 hora e concentrados em vácuo. Gelo/água é adicionado na mistura restante e NaOH aquoso 28% é adicionado até pH 9. A fração aquosa é extraída com acetato de etila (3 x 15 ml). Frações orgânicas combinadas são secas com MgSCU e concentradas em vácuo. O produto é purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etila- trietil-amina (100:4) seguido por acetato de etila-etanol-trietil-amina (100:5:5). Após evaporação dos voláteis, são isolados 40 mg (10%) de [2-(lH-lndol-5-il- sulfanil)-benzil]-metil-amina.
[00185] Os seguintes compostos são preparados em um modo semelhante: [2-(lH-lndol-4-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina [2-(lH-lndol-6-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina [2-(lH-lndol-7-il-sulfanil)-benzil]-metil-amina Tabela 1. Massa molecular medida, tempo de retenção medido em HPLC (Rt, min) e purezas (%) por UV e ELDS
Exemplo 9 Ensaio de ligação de transportador Medições de captação de (3H)-5-HTem sinaptossomas cortícais de rato [00186] Cérebros inteiros de ratos machos Wístar (125-225 g), excluindo o cerebelo, são homogeneizados em sacarose 0,32 M suplementada com niaiamida lmM com um homogeneízador de teflon/vidro. O homogeneizado é centrifugado a 600 x g por 10 min a 4°C. O pellet é descartado e o sobrenadante é centrifugado a 20.000 x g por 55 min. O pellet final é homogeneizado (20 seg) neste tampão de ensaio (0,5 mg de tecido original/cavidade). Compostos de teste (ou tampão) e [3H]-5-HT 10 nM são adicionados em placas de 96 cavidades e brevemente agitados. Composição de tampão de ensaio; NaCI 123 mM, KCI 4,82 mM, CaCh 0,973 mM, MgS04 1,12 mM, NaiHPO* 12,66 mM, NaH2P04 2,97 mM, EDTA 0,162 mM, glicose 10 mM e ácido ascórbico 1 mM. Tampão é oxigenado com 95% O2 5% CO2 por 10 min a 37eC e pH é ajustado para 7,4. A incubação é iniciada pela adição de tecido em um volume de ensaio final de 0,2 ml. Após incubação de 15 min com radioligante a 37°C, amostras são filtradas diretamente sobre filtros de fibra de vidro Unifilter GF/C (embebidos por 1 hora em 0,1% de polietilenimina) sob vácuo e imediatamente lavados com 3 x 0,2 ml de tampão de ensaio. Captação não específica é determinada usando citalopram (concentração final de 10 μΜ). Citalopram é incluído como referência em todos os experimentos como curva de dose-resposta. Métodos de captação de [3H]-noradrenalina em sinaptossomas corticais de rádio [00187] Córtex fresco de ratos machos Wistar (125-225 g) são homogeneizados em sacarose 0,4M com um homogeneizador de vidro/teflon.
[00188] O homogeneizado é centrifugado a 600 x g por 10 min a 4°C. O pellet é descartado e o sobrenadante é centrifugado a 20.000 x g por 55 min. O pellet final é homogeneizado (20 seg) neste tampão de ensaio (6 mg de tecido original/ml = 4 mg/cavidade). Compostos de teste (ou tampão) e [3H]-noradrenalina 10 nM são adicionados em placas de 96 cavidades e brevemente agitados. Composição de tampão de ensaio: NaCI 123 mM, KCI 4,82 mM, CaCI2 0,973 mM, MgS041,12 mM, Na2HP0412,66 mM, NaH 2P04 2,97 mM, EDTA0,162 mM, glicose 10 mM e ácido ascórbico 1 mM. Tampão é oxigenado com 95% O2/ 5% C02 por 10 min a 37°C e pH é ajustado para 7,4. Após incubação de 15 min com radioligante a 37°C, as amostras são filtradas diretamente sobre filtros de fibra de vidro Unifilter GF/C (embebidos por 1 hora em 0,1% de polietilenimina) sob vácuo e imediatamente lavados com 3 x 1 ml de tampão de ensaio. Captação não específica é determinada usando talsupram (concentração final de 10 μΜ). Duloxetina é incluído como referência em todos os experimentos como curva de dose-resposta.
[00189] Resultados dos experimentos mostraram que os compostos de teste da invenção inibem a recaptação de serotonina e de norepinefrina com IC50 abaixo de 200 nM, exceto pelos compostos 80 e 88, que apresentam valores de IC50 para recaptação de norepinefrina de 240 nM e 430 nM, respectivamente.
Medições de captação de [3H]dopamina cm sinaptossomas de rato [00190] Preparação de tecido: ratos machos Wistar (125-250 g) são mortos por decapitação e o striatum é rapidamente dissecado e deixado em 40 vol (p/v) de sacarose 0,40 M gelada. O tecido é cuidadosamente homogeneizado (homogeneizador de vidro-teflon) e a fração P2 é obtida por centrifugação (1.000 g, 10 minutos e 40.000 g, 20 minutos, 4°C) e suspensa em 560 volumes de um tampão fosfato de Krebs-Ringer modificado, pH 7,4.
[00191] Tecido 0,25 mg/cavidade (140 pL) (tecido original) é misturado com a suspensão de teste. Após incubação de 5 minutos 3H-dopamina 12,5 nM é adicionada e a mistura é incubada por 5 minutos na RT.
[00192] A incubação é terminada por filtração das amostras sob vácuo através de filtros Whatman GF/C com uma lavagem de 1 ml de tampão. Os filtros são secos e fluido de cintilação apropriado Optiphase Supermix) é adicionado. Após armazenagem por 2 horas no escuro o conteúdo de radioatividade é determinado por contagem de cintilação líquida. Captação é obtida por subtração de ligação não específica e transporte passivo medido na presença de 100 μΜ de benztropina. Para determinação da inibição da captação são usadas dez concentrações de drogas cobrindo 6 décadas.
[00193] 3H-DA = cloridrato de 3,4-(anel=2,5,6-3-H)-dopamina da New England Nuclear, atividade específica de 30-50 Ci/mmol.
[00194] Hyttel, Biachem. Pharmacol 1978, 27,1063-1068;
[00195] Hyttel, Prog. Neuro-Psychoplarmacol & bil. Psychiat. 1982, 6, 277-295;
[00196] Hyttel & Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 1985, 56, suppl. 1,146- 153.
REIVINDICAÇÕES

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula geral (I); na qual o átomo de enxofre está ligado no indol via qualquer carbono de anel do indol e na qual; -R^R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-g-alqu(en/in}ila, C3-3-ciclo-alqu{en}ila, e C3-s-ciclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila ou R1 e R2 juntos com o nitrogênio formam um anel de 4-7 membros contendo zero ou uma ligação dupla, opcionalmente o referido anel em adição ao referido nitrogênio compreende um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; -R3-R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênío, dano, nítro, Ci-ralqu(en/in)íla, Ca-g-ciclo-alqu(en)ila, C3g-cÍdo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila, amino, Ci.6-alqu(en/in)il-amino, di-(Ci.6-alqu(en/in}il)-amino, Ci.&-alqu(en/in)il~carbonila, amino-carbonila, Ci-6-alqu(en/in)il-amÍno-carbonila, dí-(Ci-6-alqu(en/in)il)amino-carbonila, hidróxi, Ci.6-alqu{en/in)il-óxi, Ci-e-alqu(en/in)íl-tío., halo-Ci-6-alqu(en/in)íla, haIo-Ci-ralqu{en/ín)iI-sulfonila, halo-Ci-6-alqu(en/in)il-sulfanila e Ci-6-alqu(en/in)il-sulfonila; e -R13 é selecionado de hidrogênio, Ci-6-alqu(en/in)ila, C3-s-ciclo-alqu(en)ila e C3-a-ciclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila; como a base livre ou um sal do mesmo; desde que: - quando o átomo de enxofre estiver ligado via um átomo de número 2 do indol, então R7 não existirá; - quando o átomo de enxofre estiver ligado via um átomo de número 3 do indol, então R12 não existirá; - quando o átomo de enxofre estiver ligado via um átomo de número 4 do indol, então R8 não existirá; - quando o átomo de enxofre estiver ligado via um átomo de número 5 do indol, então R9 não existirá; - quando o átomo de enxofre estiver ligado via um átomo de número 6 do indol, então R10 não existirá; e - quando o átomo de enxofre estiver ligado via um átomo de número 7 do indol, então R11 não existirá.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio e Ci-6-alqu(en/in)ila; ou R1 e R2 juntos com o nitrogênio formam um anel de 4-7 membros contendo zero ou uma ligação dupla, opcionalmente o anel em adição ao nitrogênio compreende um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R3-R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-6-alqu(en/in)ila, hidróxi, Ci-e-aIqu(en/in)iI-óxi e halo-Ci-6-alqu(en/in)ila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3-R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio e Ci-6-alqu(en/in)ila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R7-R12 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-6-alqu(en/in)ila, hidróxi, Ci-6-alqu(en/in)il-óxi e halo-Ci-6-alqu(en/in)ila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R13 é selecionado de hidrogênio e Cie-alqu(en/in)ila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser selecionado da seguinte lista de compostos; como a base livre ou um sal dos mesmos.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é [2-{6-Fluoro-lH-indol-3-il-sulfanil)-benzil]-metil-amína como a base livre ou um sal do mesmo.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e pelo menos um diluente ou veículo farmaceutícamente aceitável.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença selecionada a partir de distúrbio depressivo maior, depressão pós-natal, distimia ou depressão associada com distúrbio dipolar, Doença de Alzheimer, psicose e Doença de Parkinson.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença selecionada a partir de distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de pânico, ataques de pânico, fobias específicas, fobia social e agorafobia.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença selecionada a partir de síndrome de fibromialgia, dor geral, dor nas costas, dor nos ombros, dor de cabeça e dor enquanto acordado e durante atividades diárias.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de distúrbio de hiperatividade com deficiência de atenção.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de incontinência urinária de estresse.
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