JP4367982B2 - 光学異性体の製造法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品等の合成原料として有用な光学異性体またはその塩の製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】
縮合芳香族誘導体として、例えば特開平2−96552号公報において、セロトニン受容体に対する作用薬あるいは拮抗薬の作用を有し中枢神経の疾患等の処置に適する化合物およびその光学異性体が記載されているが、光学異性体は光学分割して得られている。
特開平4−338358号公報には、置換ベンゾシクロアルカノイル−2−酢酸誘導体の合成法が開示されているが、光学異性体の製法には言及されていない。また、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry), 37巻, 2071−2078頁, 1994年 に記載の新規なプロリルエンドペプチダーゼ阻害薬の合成には、光学活性な2−テトラリン酢酸およびその類縁体が用いられている。しかしながら、該文献では、光学活性な2−テトラリン酢酸は1−(1−ナフチル)エチルアミンを使った光学分割法によって製造されている。
特開昭63−77842号公報には、心拍数低下作用および心臓の酸素要求量の減少作用を有し洞性頻拍の治療および虚血性心臓疾患の予防ならびに治療に適した縮合芳香族誘導体が記載されているが、光学異性体についての具体的記載例はない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
医薬品においては、ラセミ体よりも光学異性体の方が薬効がさらに際立って発揮されることがある。
光学異性体を得る方法として以下に示す方法があるが、工業的には適していない。すなわち、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いる光学分割により光学異性体を得る方法では、大量処理は困難であり、製造コストも高く工業的製造法としては適していない。また、光学活性な酸または塩基を用いる光学分割法では、理論収率が最大でも50%を超えることができず、また操作も煩雑であるため工業的製造法としては好ましくない。
従って、有用な光学異性体の、収率、純度、簡便性、経済性などの条件を満たす工業的に実施可能な製造法の確立が望まれている。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、縮合芳香族誘導体の光学異性体の製造法として、不斉水素化反応を種々検討したところ、遷移金属−光学活性ホスフィン錯体を用いると、効率的に目的とする光学異性体が選択的に得られることを見いだし、さらに鋭意研究した結果、本発明を完成するに至った。
【0005】
即ち、本発明は
(1)式
【化7】
〔式中、環Aは置換基を有していてもよい芳香環、Xは −(CH2)2−、−(CH2)3−、−O−(CH2)2−、−O−CH2−、−NR1−CH2− または −NR1−(CH2)2− (式中、R1は水素原子、アルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルを示す)、mは1ないし3の整数、Tはヒドロキシまたはアシルをそれぞれ示す。ただし、式
【化8】
(式中の各記号は前記と同意義を示す)で表される環が式
【化9】
(式中、Ra は水素原子、アミノ、アセチルアミノ、t−ブトキシカルボニルアミノまたはp−シアノベンゾイルアミノ、Xa は O または CH2 を示す)で表される環、およびTがカルボキシの場合、mは2または3である。〕で表される化合物〔以下、化合物(II)と略記することがある〕またはその塩を、遷移金属−光学活性ホスフィン錯体存在下に不斉水素化反応に付すことを特徴とする式
【化10】
〔式中、*は不斉炭素原子(不斉が誘起される炭素原子)の位置、各記号は前記と同意義をそれぞれ示す〕で表される化合物〔以下、化合物(I)と略記することもある〕の光学異性体またはその塩の製造法、
【0006】
(2)Xが −(CH2)2−、Tがアシル、および環Aが置換基を有していてもよいベンゼン環である上記(1)記載の製造法、
(3)式(II)で表される化合物がN,N−ジメチル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド、および式(I)で表される化合物がN,N−ジメチル−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミドである上記(1)記載の製造法、
(4)式(II)で表される化合物がN,N−ジエチル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド、および式(I)で表される化合物がN,N−ジエチル−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミドである上記(1)記載の製造法、
(5)遷移金属がルテニウム(Ru)である上記(1)記載の製造法、
【0007】
(6)光学活性ホスフィンが式
【化11】
〔式中、環Bはベンゼンまたはシクロヘキサン、Yは1ないし3個のアルキルまたはアルコキシで置換されていてもよいフェニルをそれぞれ示す〕で表される化合物である上記(1)記載の製造法、
(7)遷移金属−光学活性ホスフィン錯体が(R)配置または(S)配置のビス[[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル]ジクロロルテニウム]トリエチルアミンである上記(1)記載の製造法、および
【0008】
(8)式
【化12】
〔式中、*は不斉炭素原子(不斉が誘起される炭素原子)の位置、環A'はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシおよび置換基を有していてもよいアラルキルオキシから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環、m'は1または2、R2およびR3は同一または異なって水素原子またはアルキルをそれぞれ示す〕で表わされる化合物の光学異性体またはその塩等に関する。
【0009】
上記式中、環Aで示される「置換基を有していてもよい芳香環」における「芳香環」としては、例えば、芳香族同素環、芳香族複素環などが挙げられる。
該「芳香族同素環」としては、例えば、C6-14単環式または縮合多環式(2または3環式)芳香族同素環(例、ベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセンなど)などが挙げられる。なかでも、ベンゼンが好ましい。
該「芳香族複素環」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子1個以上(例えば1〜4個)を含む5ないし14員、好ましくは5ないし10員の芳香族複素環などが挙げられる。
具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト[2,3−b]チオフェン、フラン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、1H−インダゾール、プリン、4H−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環、またはこれらの環(好ましくは単環)が1ないし複数個(好ましくは1または2個)の芳香環(例、ベンゼン環等)と縮合して形成された環などが挙げられる。なかでも、フラン、ピロール、インドールが特に好ましい。
【0010】
該「置換基を有していてもよい芳香環」における「置換基」としては、例えば(1)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、(2)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、(3)ハロゲン化されていてもよいC3-6シクロアルキル、(4)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、(5)アシル、(6)アシルオキシ、(7)C6-10アリールオキシ(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど)、(8)ヒドロキシ、(9)アミノ、(10)C1-3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、(11)ニトロ、(12)シアノ、(13)モノ−C1-6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど)、(14)ジ−C1-6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、(15)5ないし7員飽和環状アミノ、(16)アシルアミノ、(17)置換基を有していてもよいアラルキルオキシなどが挙げられる。
該芳香環は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に1ないし4個、好ましくは1ないし3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【0011】
前記「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル」としては、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいC1-6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC3-6シクロアルキル」としては、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいC3-6シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)などが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4,4−ジクロロシクロヘキシル、2,2,3,3−テトラフルオロシクロペンチル、4−クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ」としては、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいC1-6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど)などが挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【0012】
前記「アシル」、「アシルオキシ」および「アシルアミノ」における「アシル」としては、後述のTで示される「アシル」と同様のものが挙げられる。「アシル」の好ましい例も、後述のTで示される「アシル」の好ましいものと同様のものが挙げられる。
前記「アシルアミノ」としては、例えば、上記「アシル」で1ないし2個置換されたアミノが挙げられ、好ましくは、
式:−NR6COR7、−NR6COOR7a または −NR6SO2R7a〔式中、R6は水素原子またはC1-6アルキル、R7は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、R7aは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す〕で表されるアシルアミノなどが挙げられる。
R6で示される「C1-6アルキル」は、後述のR5で示される「C1-6アルキル」と同様のものが挙げられる。
R7またはR7aで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、後述のR4で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものがそれぞれ挙げられる。
該「アシルアミノ」の好ましいものとしては、ホルミルアミノ、C1-6アルキル−カルボキサミド(例、アセタミドなど)、C6-10アリール−カルボキサミド(例、フェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミドなど)、C1-6アルコキシ−カルボキサミド(例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど)、C1-6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど)などが挙げられる。
【0013】
前記「アシルオキシ」としては、例えば、上記「アシル」1個で置換されたオキシが挙げられ、好ましくは、式:−O−COR8、−O−COOR8 または −O−CONHR8〔式中、R8は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す〕で表されるアシルオキシなどが挙げられる。
R8で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、後述のR4で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものがそれぞれ挙げられる。
該「アシルオキシ」の好ましい例としては、C1-6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど)、C6-10アリール−カルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシなど)、C1-6アルコキシ−カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど)、モノ−C1-6アルキル−カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど)、ジ−C1-6アルキル−カルバモイルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど)、C6-10アリール−カルバモイルオキシ(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど)、ニコチノイルオキシなどが挙げられる。
【0014】
前記「5ないし7員飽和環状アミノ」としては、例えば炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5ないし7員飽和環状アミノが挙げられ、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−1−イル、4−置換ピペラジン−1−イル、ピペリジノ、ピロリジン−1−イル、ヘキサメチレンイミン−1−イルなどが挙げられる。
該「4−置換ピペラジン−1−イル」における「置換基」としては、例えばC1-6アルキル、置換基を有していてもよいC6-14アリール、置換基を有していてもよいC7-19アラルキル、置換基を有していてもよい5ないし10員芳香族複素環基、アシルなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよいC6-14アリール」の「C6-14アリール」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−インデニル、2−アンスリルなどが挙げられる。好ましくはC6-10アリール、さらに好ましくはフェニルなどである。
該「置換基を有していてもよいC7-19アラルキル」の「C7-19アラルキル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチルなどが挙げられる。好ましくはベンジルなどである。
【0015】
該「置換基を有していてもよい5ないし10員芳香族複素環基」の「5ないし10員芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員芳香族複素環基が挙げられ、具体例として、例えば2−,3−または4−ピリジル、1−,2−または3−インドリル、2−または3−チエニルなどが挙げられる。好ましくは、2−,3−または4−ピリジルなどである。
これらの「置換基を有していてもよいC6-14アリール」、「置換基を有していてもよいC7-19アラルキル」および「置換基を有していてもよい5ないし10員芳香族複素環基」がそれぞれ有していてもよい「置換基」としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1-3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−C1-6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど)、ジ−C1-6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、カルボキシなどが1〜5個挙げられる。「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル」、「ハロゲン化されていてもよいC3-6シクロアルキル」および「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ」は、前記と同様のものが挙げられる。
前記「4−置換ピペラジン−1−イル」の「置換基」としての「アシル」としては、前述のアシルと同様のもの(後述のTにおけるアシルと同様のもの)が挙げられる。
前記「置換基を有していてもよいアラルキルオキシ」の「アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、1−ナフチルメチルオキシ、2−ナフチルメチルオキシ、2−アンスリルメチルオキシ、2−ビフェニリルメチルオキシ、3−ビフェニリルメチルオキシ、4−ビフェニリルメチルオキシなどのC7-19アラルキルオキシが挙げられる。中でもベンジルオキシ、4−ビフェニリルメチルオキシが好ましい。該「置換基を有していてもよいアラルキルオキシ」の「置換基」としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-3アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど)、C1-3アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど)などが1〜5個挙げられる。
【0016】
環Aとして好ましくは、環A'である。
環A'で示される「ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシおよび置換基を有していてもよいアラルキルオキシなどから選ばれる置換基1ないし3個を有していてもよいベンゼン環」について以下に述べる。
該「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
該「アルキル」としては、C1-6アルキルが好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。なかでも、C1-3アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど)が好ましい。
該「アルコキシ」としては、C1-6アルコキシが好ましく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。なかでも、C1-3アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど)が好ましい。
該「置換基を有していてもよいアラルキルオキシ」としては、前記と同様のものが挙げられる。
【0017】
上記式中、XにおけるR1で示される「アルキル」としては、C1-6アルキルが好ましく、その例としては、上記したものと同様のものが挙げられる。なかでも、C1-3アルキルが好ましい。
R1で示される「アルキルカルボニル」における「アルキル」としては、C1-6アルキルが好ましく、その具体例としては、上記したものと同様のものが挙げられ、なかでも、C1-3アルキルが好ましい。該アルキルカルボニルとしては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルなどのC1-6アルキル−カルボニルが挙げられる。
上記式中、R1で示される「アルコキシカルボニル」における「アルコキシ」としては、C1-6アルコキシが好ましく、その例としては、上記したものが挙げられる。なかでも、C1-3アルキルが好ましい。該アルコキシカルボニルとしては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどのC1-6アルコキシ−カルボニルが挙げられる。
Xとして好ましくは −(CH2)2− および −(CH2)3− である。さらに好ましくは −(CH2)2− である。
mは、1ないし3の整数を示し、特に、1または2が好ましい。
m'は、1または2を示し、特に、1が好ましい。
【0018】
Tで示される「アシル」としては、例えば、
式:−(C=O)−R4、−(C=O)−OR4、−(C=O)−NR4R5、
−(C=S)−NHR4、−SO2−R4a または −SO−R4a〔式中、R4は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、R4aは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、R4およびR5は同一または異なって、水素原子またはC1-6アルキルを示すか、あるいはR4とR5とは隣接する窒素原子と共に含窒素複素環を形成していてもよい〕で表されるアシルなどが挙げられる。
【0019】
R4またはR4aで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、炭化水素化合物から水素原子を1個取り除いた基を示し、例えば、鎖状または環状炭化水素基(例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルなど)などが挙げられる。このうち、以下のような炭素数1ないし19個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましい。
(a)C1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)、
(b)C2-6アルケニル(例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、2−ブテニルなど)、
(c)C2-6アルキニル(例えば、エチニル、プロパルギル、2−ブチニルなど)、
(d)C3-6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、該C3-6シクロアルキルは、1個のベンゼン環と縮合していてもよい、
(e)C6-14アリール(例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−インデニル、2−アンスリルなど)、好ましくはフェニル、
(f)C7-19アラルキル(例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチルなど)、好ましくはベンジル。
このうち、C1-6アルキル、C6-14アリール、C7-19アラルキルなどが好ましい。
【0020】
前記「アシル」としては、前記の式:−(C=O)−R4、−(C=O)−OR4、−(C=O)−NR4R5、−(C=S)−NHR4、−SO2−R4a または −SO−R4a において、R4が(i)水素原子、(ii)置換基としてハロゲン原子、C1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−C1-6アルキルアミノ、ジ−C1-6アルキルアミノまたはスルホを1ないし5個有していてもよい炭化水素基、または(iii)置換基としてハロゲン原子、C1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−C1-6アルキルアミノ、ジ−C1-6アルキルアミノまたはC6-10アリールオキシを1ないし5個有していてもよい複素環基、R4aが(i)置換基としてハロゲン原子、C1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−C1-6アルキルアミノ、ジ−C1-6アルキルアミノまたはスルホを1ないし5個有していてもよい炭化水素基、または(ii)置換基としてハロゲン原子、C1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−C1-6アルキルアミノ、ジ−C1-6アルキルアミノまたはC6-10アリールオキシを1ないし5個有していてもよい複素環基である場合が好ましい。
【0021】
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1-3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−C1-6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノなど)、ジ−C1-6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、スルホ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1-6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1-6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)、C6-10アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルなど)、C6-10アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニルなど)、C7-16アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど)、5〜6員複素環カルボニル(例、ニコチノイル、イソニコチノイル、2−テノイル、3−テノイル、2−フロイル、3−フロイル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、1−ピロリジニルカルボニルなど)、モノ−C1-6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど)、ジ−C1-6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど)、C6-10アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイルなど)、5〜6員複素環カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイルなど)、C1-6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど)、C6-10アリールスルホニル(例、ベンゼンスルホニル、1−ナフタレンスルホニル、2−ナフタレンスルホニルなど)、ホルミルアミノ、C1-6アルキル−カルボキサミド(例、アセタミドなど)、C6-10アリール−カルボキサミド(例、フェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミドなど)、C1-6アルコキシ−カルボキサミド(例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど)、C1-6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど)、C1-6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど)、C6-10アリールカルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシなど)、C1-6アルコキシ−カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど)、モノ−C1-6アルキル−カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど)、ジ−C1-6アルキル−カルバモイルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど)、C6-10アリール−カルバモイルオキシ(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど)、ニコチノイルオキシなどが挙げられる。
該「炭化水素基」は、例えば上記置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に1ないし5個、好ましくは1ないし3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
前記「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル」、「ハロゲン化されていてもよいC3-6シクロアルキル」および「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ」は、前記したものと同様のものが挙げられる。
【0022】
R4またはR4aで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員(単環、2環または3環式)複素環、好ましくは(i)5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環、(ii)5ないし10員非芳香族複素環または(iii)7ないし10員複素架橋環から任意の1個の水素原子を除いてできる1価基などが挙げられる。
上記「5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト[2,3−b]チオフェン、フラン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、1H−インダゾール、プリン、4H−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環、またはこれらの環(好ましくは単環)が1ないし複数個(好ましくは1または2個)の芳香環(例、ベンゼン環等)と縮合して形成された環などが挙げられる。
上記「5ないし10員非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。
上記「7ないし10員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンなどが挙げられる。
【0023】
該「複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、好ましくは、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の(単環式または2環式)複素環基が挙げられる。具体的には、例えば2−または3−チエニル、2−,3−または4−ピリジル、2−または3−フリル、2−,3−,4−,5−または8−キノリル、4−イソキノリル、ピラジニル、2−または4−ピリミジニル、3−ピロリル、2−イミダゾリル、3−ピリダジニル、3−イソチアゾリル、3−イソオキサゾリル、1−インドリル、2−インドリル、2−イソインドリニルなどの芳香族複素環基、例えば1−,2−または3−ピロリジニル、2−または4−イミダゾリニル、2−,3−または4−ピラゾリジニル、ピペリジノ、2−,3−または4−ピペリジル、1−または2−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノなどの非芳香族複素環基などである。
このうち、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含む5ないし6員の複素環基等がさらに好ましい。具体的には、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フリル、3−フリル、ピラジニル、2−ピリミジニル、3−ピロリル、3−ピリダジニル、3−イソチアゾリル、3−イソオキサゾリル、1−,2−または3−ピロリジニル、2−または4−イミダゾリニル、2−,3−または4−ピラゾリジニル、ピペリジノ、2−,3−または4−ピペリジル、1−または2−ピペラジニル、モルホリノなどが挙げられる。
【0024】
該「置換基を有していてもよい複素環基」は、例えば前記「置換基を有していてもよい芳香環」が有していてもよい置換基を1〜5個、好ましくは1〜3個有していてもよい。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
前記「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」が「アシル」、「アシルアミノ」または「アシルオキシ」の場合、該「アシル」、「アシルアミノ」および「アシルオキシ」における「アシル」としては、前述のものと同様のものが挙げられる。
R4とR5とが隣接する窒素原子と共に形成する「含窒素複素環」としては、例えば炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5ないし7員含窒素複素環などが挙げられ、例えば、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジンなどが挙げられる。
【0025】
上記「アシル」として好ましくは、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1-6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1-6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)、C6-10アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルなど)、C6-10アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニルなど)、C7-16アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど)、5〜6員複素環カルボニル(例、ニコチノイル、イソニコチノイル、2−テノイル、3−テノイル、2−フロイル、3−フロイル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、1−ピロリジニルカルボニルなど)、モノ−C1-6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど)、ジ−C1-6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど)、C6-10アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイルなど)、5〜6員複素環カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイルなど)、C1-6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど)、C6-10アリールスルホニル(例、ベンゼンスルホニル、1−ナフタレンスルホニル、2−ナフタレンスルホニルなど)などである。
【0026】
Tで示される「アシル」のさらに好ましい例としては、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1-6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1-6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)、モノ−C1-6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど)、ジ−C1-6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど)、C6-10アリールカルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイルなど)などである。中でも、モノ−C1-6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど)、ジ−C1-6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど)が挙げられる。
Tとしては、アシルが好ましい。なかでも、モノ−C1-6アルキル−カルバモイル、ジ−C1-6アルキル−カルバモイルなどが好ましい。
R2およびR3で示されるアルキルとしては、同一または異なって、C1-6アルキル(例は上記と同様)が好ましい。
化合物(I)として好ましくは、N,N−ジメチル−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミド、N,N−ジエチル−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミドなどである。
化合物(II)として好ましくは、N,N−ジメチル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド、N,N−ジエチル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミドなどである。
化合物(III)として好ましくは、N,N−ジメチル−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミド、N,N−ジエチル−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミドなどである。
【0027】
本発明の製造法においては、化合物(II)またはその塩を、遷移金属−光学活性ホスフィン錯体存在下に不斉水素化反応に付すことにより、化合物(I)の光学異性体またはその塩を選択的に製造する。
【0028】
【化13】
【0029】
本発明において用いられる「遷移金属−光学活性ホスフィン錯体」としては、例えば、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体、ロジウム−光学活性ホスフィン錯体、イリジウム−光学活性ホスフィン錯体、パラジウム−光学活性ホスフィン錯体、ニッケル−光学活性ホスフィン錯体などが挙げられる。中でもルテニウム−光学活性ホスフィン錯体が好ましい。
光学活性ホスフィンとしては、式
【化14】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物が好ましい。Yで示される「1ないし3個のアルキルまたはアルコキシで置換されていてもよいフェニル」における「アルキル」としては、C1-4アルキルが好ましい。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルが挙げられる。Yで示される「1ないし3個のアルキルまたはアルコキシで置換されていてもよいフェニル」における「アルコキシ」としては、C1-4アルコキシが好ましい。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシが挙げられる。
光学活性ホスフィンの例としては、例えば、特開昭61−63690号公報に記載の (R)−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル[(R)−(BINAP)]、(S)−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル[(S)−(BINAP)]、(R)−2,2'−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル[(R)−(p−トリル−BINAP)]、(S)−2,2'−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル[(S)−(p−トリル−BINAP)];特開平3−255090号公報に記載の (R)−2,2'−ビス[ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−1,1'−ビナフチル[(R)−(3,5−キシリル−BINAP)]、(S)−2,2'−ビス[ビス(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−1,1'−ビナフチル[(S)−(3,5−キシリル−BINAP)];特開平4−139140号公報に記載の (R)−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−5,5',6,6',7,7',8,8'−オクタヒドロ−1,1'−ビナフチル[(R)−(H8−BINAP)]、(S)−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−5,5',6,6',7,7',8,8'−オクタヒドロ−1,1'−ビナフチル[(S)−(H8−BINAP)]等が挙げられる。
上記式中、(R)ならびに(S)は上記光学活性ホスフィンの絶対配置を示す。
【0030】
遷移金属−光学活性ホスフィン錯体は、通常、ハロゲン(例、クロル等)、アミン(例、トリエチルアミン等)、有機酸(例、酢酸等)、アリール(例、ベンゼン等)などを配位子としてさらに有している場合もある。これらの錯体は調製後、単離精製することなく使用することもできる。
ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の好ましい例としてはルテニウムと(R)配置または(S)配置のどちらか一方の光学活性ホスフィンからなる以下の錯体が挙げられる。本明細書において、Etはエチルを示す。
ビス[[(R)または(S)−[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル]]ジクロロルテニウム]トリエチルアミン:[RuCl2[(R)または(S)−(BINAP)]]2NEt3と略す。
ビス[[(R)または(S)−[2,2'−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル]]ジクロロルテニウム]トリエチルアミン:[RuCl2[(R)または(S)−(p−トリル−BINAP)]]2NEt3と略す。
ビス[[(R)または(S)−[2,2'−ビス(ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−1,1'−ビナフチル]]ジクロロルテニウム]トリエチルアミン:[RuCl2[(R)または(S)−(3,5−キシリル−BINAP)]]2NEt3と略す。
ビス[[(R)または(S)−[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−5,5',6,6',7,7',8,8'−オクタヒドロ−1,1'−ビナフチル]]ジクロロルテニウム]トリエチルアミン:[RuCl2[(R)または(S)−(H8−BINAP)]]2NEt3と略す。
[(R)または(S)−[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル]]ルテニウムジアセテ−ト:Ru(CH3CO2)2[(BINAP)]と略す。
[(R)または(S)−[2,2'−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル]]ルテニウムジアセテ−ト:Ru(CH3CO2)2[(R)または(S)−(p−トリル−BINAP)]と略す。
[(R)または(S)−[2,2'−ビス[ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−1,1'−ビナフチル]]ルテニウムジアセテ−ト:Ru(CH3CO2)2[(R)または(S)−(3,5−キシリル−BINAP)]と略す。
[(R)または(S)−[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−5,5',6,6',7,7',8,8'−オクタヒドロ−1,1'−ビナフチル]]ルテニウムジアセテ−ト:Ru(CH3CO2)[(R)または(S)−(H8−BINAP)]と略す。
【0031】
(R)配置または(S)配置の光学活性ホスフィンを用いた以下のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体も用いられる。
[ルテニウムクロロ[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](ベンゼン)]クロリド:[RuCl(BINAP)(Ph)]Clと略す。
[ルテニウムクロロ[2,2'−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](ベンゼン)]クロリド:[RuCl(p−トリル−BINAP)(Ph)]Clと略す。
[ルテニウムクロロ[2,2'−ビス(ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](ベンゼン)]クロリド:[RuCl(3,5−キシリル−BINAP)(Ph)]Clと略す。
[ルテニウムクロロ[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−5,5',6,6',7,7',8,8'−オクタヒドロ−1,1'−ビナフチル](ベンゼン)]クロリド:[RuCl(H8−BINAP)(Ph)]Clと略す。
[ルテニウムブロモ[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](ベンゼン)]ブロミド:[RuBr(BINAP)(Ph)]Brと略す。
[ルテニウムブロモ[2,2'−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](ベンゼン)]ブロミド:[RuBr(p−トリル−BINAP)(Ph)]Brと略す。
[ルテニウムブロモ[2,2'−ビス(ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](ベンゼン)] ブロミド:[RuBr(3,5−キシリル−BINAP)(Ph)]Brと略す。
[ルテニウムブロモ[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−5,5',6,6',7,7',8,8'−オクタヒドロ−1,1'−ビナフチル](ベンゼン)] ブロミド:[RuBr(H8−BINAP)(Ph)]Brと略す。
[ルテニウムヨード[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](ベンゼン)]ヨージド:[RuI(BINAP)(Ph)]Iと略す。
[ルテニウムヨード[2,2'−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](ベンゼン)]ヨージド:[RuI(p−トリル−BINAP)(Ph)]Iと略す。
【0032】
[ルテニウムヨード[2,2'−ビス(ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](ベンゼン)] ヨージド:[RuI(3,5−キシリル−BINAP)(Ph)]Iと略す。
[ルテニウムヨード[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−5,5',6,6',7,7',8,8'−オクタヒドロ−1,1'−ビナフチル](ベンゼン)] ヨージド:[RuI(H8−BINAP)(Ph)]Iと略す。
[ルテニウムクロロ[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](p−シメン)]クロリド:[RuCl(BINAP)(p−シメン)]Clと略す。
[ルテニウムクロロ[2,2'−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](p−シメン)]クロリド:[RuCl(p−トリル−BINAP)(p−シメン)]Clと略す。
[ルテニウムクロロ[2,2'−ビス(ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](p−シメン)]クロリド:[RuCl(3,5−キシリル−BINAP)(p−シメン)]Clと略す。
[ルテニウムクロロ[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−5,5',6,6',7,7',8,8'−オクタヒドロ−1,1'−ビナフチル](p−シメン)]クロリド:[RuCl(H8−BINAP)(p−シメン)]Clと略す。
[ルテニウムブロモ[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](p−シメン)]ブロミド:[RuBr(BINAP)(p−シメン)]Brと略す。[ルテニウムブロモ[2,2'−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](p−シメン)]ブロミド:[RuBr(p−トリル−BINAP)(p−シメン)]Brと略す。
[ルテニウムブロモ[2,2'−ビス(ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](p−シメン)]ブロミド:[RuBr(3,5−キシリル−BINAP)(p−シメン)]Brと略す。
[ルテニウムブロモ[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−5,5',6,6',7,7',8,8'−オクタヒドロ−1,1'−ビナフチル](p−シメン)]ブロミド:[RuBr(H8−BINAP)(p−シメン)]Brと略す。
【0033】
[ルテニウムヨード[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](p−シメン)]ヨージド:[RuI(BINAP)(p−シメン)]Iと略す。
[ルテニウムヨード[2,2'−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](p−シメン)]ヨージド:[RuI(p−トリル−BINAP)(p−シメン)]Iと略す。
[ルテニウムヨード[2,2'−ビス(ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](p−シメン)] ヨージド:[RuI(3,5−キシリル−BINAP)(p−シメン)]Iと略す。
[ルテニウムヨード[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−5,5',6,6',7,7',8,8'−オクタヒドロ-1,1'−ビナフチル](p−シメン)] ヨージド:[RuI(H8−BINAP)(p−シメン)]Iと略す。
[ルテニウムクロロ[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](ベンゼン)]テトラフルオロボレート:[RuCl(BINAP)(Ph)]BF4と略す。
[ルテニウムクロロ[2,2'−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](ベンゼン)]テトラフルオロボレート:[RuCl(p−トリル−BINAP)(Ph)]BF4と略す。
[ルテニウムクロロ[2,2'−ビス(ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](ベンゼン)] テトラフルオロボレート:[RuCl(3,5−キシリル−BINAP)(Ph)]BF4と略す。
[ルテニウムクロロ[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−5,5',6,6',7,7',8,8'−オクタヒドロ−1,1'−ビナフチル](ベンゼン)] テトラフルオロボレート:[RuCl(H8−BINAP)(Ph)]BF4と略す。
[ルテニウムクロロ[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](ベンゼン)]テトラフェニルボレート:[RuCl(BINAP)(Ph)]B(Ph)4と略す。
[ルテニウムクロロ[2,2'−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル](ベンゼン)]テトラフェニルボレート:[RuCl(p−トリル−BINAP)(Ph)]B(Ph)4と略す。
[ルテニウムクロロ[2,2'−ビス(ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ−1,1'−ビナフチル](ベンゼン)] テトラフェニルボレート:[RuCl(3,5−キシリル−BINAP)(Ph)]B(Ph)4と略す。
[ルテニウムクロロ[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−5,5',6,6',7,7',8,8'−オクタヒドロ−1,1'−ビナフチル](ベンゼン)] テトラフェニルボレート:[RuCl(H8−BINAP)(Ph)]B(Ph)4と略す。
【0034】
RuCl2(BINAP)(DMF)2、
[RuCl2(BINAP)(DMF)]n、
RuCl2(p−トリル−BINAP)(DMF)2、
[RuCl2(p−トリル−BINAP)(DMF)]n、
RuCl2(3,5−キシリル−BINAP)(DMF)2、
[RuCl2(3,5−キシリル−BINAP)(DMF)]n、
RuCl2(H8-BINAP)(DMF)2、
[RuCl2(H8−BINAP)(DMF)]n、
[RuCl(BINAP)(DMF)3]Cl、
[Ru(BINAP)(DMF)4]Cl2、
[RuCl(p−トリル−BINAP)(DMF)3]Cl、
[Ru(p−トリル−BINAP)(DMF)4]Cl2、
[RuCl(3,5−キシリル−BINAP)(DMF)3]Cl、
[Ru(3,5−キシリル−BINAP)(DMF)4]Cl2、
[RuCl(H8−BINAP)(DMF)3]Cl、
[Ru(H8−BINAP)(DMF)4]Cl2。
上記式中、Ruはルテニウム、Bはボラン、CH3CO2は酢酸イオン、DMFはN,N-ジメチルホルムアミド、NEt3はトリエチルアミン、Phはベンゼン、nは1ないし3の整数、BINAPは2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチルをそれぞれ示す。
【0035】
本発明において用いられる遷移金属−光学活性ホスフィン錯体としては、中でも、(R)配置または(S)配置のビス[[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル]ジクロロルテニウム]トリエチルアミン:[RuCl2[(R)または(S)−(BINAP)]]2NEt3と略す、が最も好ましい。
前記ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体中の光学活性なホスフィンには(R)配置および(S)配置の2種の光学異性体が存在する。本発明において光学活性なホスフィンの(R)配置および(S)配置のどちらかの光学異性体を適宜選択すれば、目的とする式(I)で示される化合物の光学異性体〔以下、光学異性体(I)と略記することがある〕を選択的に得ることができる。
【0036】
本発明方法である不斉水素化反応は、自体公知の方法に従えばよく、例えば以下のオートクレーブ中水素加圧下で撹拌する方法などが挙げられる。
該反応は、不活性な有機溶媒中で行うことができる。該有機溶媒としては、炭化水素系溶媒(例、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなど)、アミド系溶媒(例、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなど) 、芳香族炭化水素系溶媒(例、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン等)、脂肪族エステル系溶媒(例、酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸n−ブチル等)、エーテル系溶媒(例、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素系溶媒(例、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素類など)、アルコール系溶媒(例、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノールなど)、ケトン系溶媒(例、アセトン、エチルメチルケトンなど)、スルホキシド系溶媒(例、ジメチルスルホキシドなど)、ニトリル系溶媒(例、アセトニトリル、プロピオニトリルなど)等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、また混合溶媒として用いてもよい。好ましい溶媒はアルコール系溶媒である。さらに好ましくはエタノールである。
該反応において、原料化合物(基質)である化合物(II)またはその塩の反応液中の濃度は1〜1000mg/ml、好ましくは50〜300mg/mlである。該反応において用いる遷移金属−光学活性ホスフィン錯体の量は、原料化合物(基質)1モルに対して0.00001〜1モル、好ましくは0.001〜0.1モルである。
該反応における反応温度は、室温(0℃〜30℃)〜100℃、好ましくは50〜80℃である。該反応における水素圧は、5〜100kg/cm2、好ましくは50〜100kg/cm2である。該反応における反応時間は、1〜48時間、好ましくは1〜6時間である。
該反応においては反応液中に、所望により、ルイス酸(例、三フッ化ホウ素−エーテル錯体、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化コバルトなど)、鉱酸(例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など)を適当量添加してもよい。
本発明の製造法で得られる光学異性体には、プラスの旋光度を示す化合物[(+)体]とマイナスの旋光度を示す化合物[(−)体]がある。
【0037】
本発明の製造法において用いられる化合物(II)またはその塩は、自体公知の反応を組み合わせることにより容易に製造することができる。または、次に挙げる方法、あるいはこれらに準じた方法により製造することができる。
その具体例としては以下の工程に記載の方法などが挙げられる。
【0038】
【化15】
【0039】
化合物(V)は容易に入手可能であり、自体公知の方法、例えば、置換ベンゾシクロアルカノイル−2−酢酸の合成例を開示している特開平4−338358号公報記載の方法に準じて製造してもよい。該置換ベンゾシクロアルカノイル−2−酢酸は自体公知の方法により、置換基Tの異なる化合物(V)に導くことができる。例えば、Tが、モノ−C1-6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど)、ジ−C1-6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど)、C6-10アリールカルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイルなど)、5〜6員複素環カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイルなど)である化合物(V)は、該置換ベンゾシクロアルカノイル−2−酢酸を自体公知のアミド化反応[例えば、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ(ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)第2版、アカデミックプレス社(ACADEMIC PRESS, INC.)1989年刊等に記載の方法]に準じて反応させることにより得ることができる。
【0040】
(工程1)
ケトンの還元工程
化合物(V)および金属水素化物を還元反応に付して化合物(VI)を得る。還元反応は、自体公知の方法、例えば、オーガニック・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ(ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)第2版、アカデミックプレス社(ACADEMIC PRESS, INC.)1989年刊等に記載の方法に準じて行うことができる。
具体的には、化合物(V)および約1〜20当量(好ましくは約1〜6当量)の金属水素化物を不活性溶媒中で反応させる。
該金属水素化物としては、例えば、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、ボラン錯体(例、ボラン−THF錯体、カテコールボランなど)、ジブチルアルミニウムヒドリド、およびこれら金属水素化物とルイス酸(例、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化コバルトなど)またはオキシ塩化リンとの混合物などが挙げられる。好ましい金属水素化物としては、水素化ホウ素ナトリウムあるいは水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合はアルコール系溶媒(例、メタノール、エタノール、プロパノール、tert−ブタノール等)が好ましく、水素化アルミニウムリチウムを用いる場合にはエーテル系溶媒(例、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)が好ましい。
反応温度は、用いる金属水素化物により異なるが、通常は室温〜約50℃である。反応時間は、約0.1〜18時間である。
【0041】
(工程2)
脱水工程
化合物(VI)を脱水反応に付して、化合物(II)を得る。該反応は通常の脱水反応(例えば、上記文献オーガニック・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ(ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)第2版、アカデミックプレス社(ACADEMIC PRESS, INC.)1989年刊等に記載の方法)に準じて行う。その具体例として、酸を用いる方法が挙げられる。
具体的には、化合物(VI)および触媒量〜約20当量(好ましくは、触媒量〜6当量)の酸を無溶媒中あるいは、不活性溶媒中で反応させる。酸としては、例えば、鉱酸(例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など)、有機酸(p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など)、ルイス酸(例、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素など)、ハロゲン化ケイ素試薬(例、ヨードトリメチルシラン、ブロモトリメチルシランなど)などが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、水、芳香族炭化水素系溶媒(例、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等)、脂肪族エステル系溶媒(例、酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸n−ブチル等)、エーテル系溶媒(例、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素系溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等)、酢酸などの単独またはこれらの二種以上を混合溶媒として用いる。好ましくは、化合物(VI)および触媒量のp−トルエンスルホン酸をトルエン中、約100℃〜130℃、約0.1〜5時間反応させる。
このようにして得られた化合物は、所望により、自体公知のアルキル化反応、アシル化反応、アミノ化反応、加水分解反応、還元反応等に付すことにより、目的とする化合物(II)を得る。
【0042】
化合物(II)の具体例としては、例えば、
N,N−ジメチル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド、
N,N−ジエチル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド、
N,N−ジプロピル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド、
N,N−ジブチル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド、
2−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]−1−(1−ピロリジニル)−1−エタノン、
2−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]−1−ピペリジノ−1−エタノン、
[6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]−N,N−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。
【0043】
本製造に用いられる原料化合物、中間体、および本発明方法により製造される化合物の塩としては、例えば無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など)などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機塩が挙げられる。
【0044】
本発明の製造法により得られる光学異性体(I)および式(III)で表される化合物の光学異性体〔以下、光学異性体(III)と略記することがある〕またはその塩は、例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.)、37巻、2071〜2078頁、1994年に記載のプロリルエンドペプチダーゼ阻害薬等の合成原料として用いることができる。さらに、本発明の製造法により得られる光学異性体(I)もしくは(III)またはそれらの塩を、自体公知の還元反応およびアルキル化反応等の組み合わせに付すことにより、特開昭63−77842号公報に記載の化合物の光学異性体を製造することができる。
また、光学異性体(I)、(III)またはそれらの塩は、アルキル化反応、アシル化反応、アミノ化反応、アミド化反応または還元反応等に付し、優れたアミロイドβ蛋白産生・分泌阻害作用を有する光学活性な縮合芳香族誘導体を製造する際の合成原料として用いることができる。例えば、式
【化16】
〔式中、環A''はアルコキシ等のスペーサーとなりうる基を置換基として有するベンゼン環、他の各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物を還元反応、脱O−アルキル反応次いでアルキル化反応に付すことにより、優れたアミロイドβ蛋白産生・分泌阻害作用を有する医薬品として有用な式
【化17】
〔Ar は環集合芳香族基(例、2−、3−または4−ビフェニリル等)、環A'''は環A''と同意義、Wは −CH2−O− 等の原子数1〜6のスペーサー、他の各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩〔以下、化合物(IV')と略記することがある〕を製造することができる。
【0045】
上記化合物(IV')は、優れたアミロイドβ蛋白産生・分泌阻害作用および分泌型APPの分泌促進作用を有し、毒性も低く、優れた脳内移行性を有するため、神経変性疾患;アミロイドアンジオパシー:脳血管障害による、頭部外傷による、または、脊髄損傷による神経障害などの予防・治療剤として、さらに、神経変性および神経障害によって惹起される種々の精神障害(例、うつ、不安、脅迫神経症、睡眠障害など)の改善剤としても有用である。好ましくは、神経変性疾患(例、アルツハイマー病、ダウン症、老年期痴呆、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症など)の予防・治療剤として、さらに好ましくは、アミロイドβ蛋白に起因する神経変性疾患(例、アルツハイマー病、ダウン症等)などの予防・治療剤として、特に好ましくは、アルツハイマーの予防・治療剤として有用である。
化合物(IV')は、自体公知の手段に従って製剤化することができる。化合物(IV')そのままあるいは薬理学的に許容される自体公知の担体を、製剤化工程において適宜、適量混合することにより医薬組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。
化合物(IV')の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えばアルツハイマー病治療薬として、成人(約60kg)に対し、経口剤として、1回当たり、有効成分(化合物(IV'))として約0.1〜500mg、好ましくは約1〜100mg、さらに好ましくは5〜100mgであり、1日1〜数回に分けて投与することができる。
【0046】
【発明の実施の形態】
以下に実施例および参考例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の実施例および参考例中で使用するエタノールはマグネシウムエトキシド存在下で、還流後、蒸留し、さらに脱気して用いた。化学収率は、単離収率または高速液体クロマトグラフィーで得られた収率である。光学活性体の光学純度(不斉収率)は鏡像体過剰率(%e.e.)で示した。該鏡像体過剰率は高速液体クロマトグラフィーにおける各鏡像体[(+)体と(−)体]の面積比から計算により導き出した。
以下の実施例および参考例において示す高速液体クロマトグラフィーの条件は、特記しない限り次のとおりである。
カラム:CHIRALCEL OD(ダイセル化学工業株式会社製、粒径:10μm、カラム径:4.6mm、カラム長:250mm)
移動層:ヘキサン/エタノール=97.5/2.5(v/v)
流速:1.0ml/min.
温度:30℃
検出:UV220nm
以下の実施例および参考例において示すプロトンNMR(1H−NMR)は、フリー体の重クロロホルム溶液として測定した。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s:シングレット(singlet)
t:トリプレット(triplet)
m:マルチプレット(multiplet)
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
Me:メチル
Et:エチル
THF:テトラヒドロフラン
WSC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【0047】
【実施例】
参考例1
N,N−ジメチル−(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)アセトアミド
【化18】
(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)酢酸(Eur. J. Med. Chem., 25巻、765頁、1990年に記載、53.8g, 230mmol)のアセトニトリル溶液(1L)にジメチルアミン塩酸塩(24.3g, 298mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(66.0g, 344mmol)、1−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物(35.1g, 230mmol)を加えた。反応液に氷冷下、トリエチルアミン(96ml, 689mmol)を加え、室温で48時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水および1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/トルエンで再結晶し、標題化合物(34g)を得た。
融点:102−104℃
【0048】
参考例2
N,N−ジメチル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド
【化19】
参考例1で得られたN,N−ジメチル−(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)アセトアミド(44.7g,180mmol)のメタノール溶液(1L)に水素化ホウ素ナトリウム(15g,397mmol)を氷冷下3回に分けて加えた。反応液を室温で2時間撹拌後、1N塩酸で中和し、反応液の量が3分の1程度になるまで減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のトルエン溶液(700ml)にアルゴン気流下、p−トルエンスルホン酸・水和物(700mg,4.06mmol)を加え、30分間加熱還流した。反応液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜酢酸エチル)で精製し標題化合物(37.5g)を油状物として得た。
1H−NMR δ;2.30(2H, t, J=8.0Hz), 2.83(2H, t, J=8.0Hz), 2.99 and 3.04(3H×2, s), 3.26(2H, s), 3.79(3H, s), 6.21(1H, s), 6.62-6.72(2H, m), 6.86-6.96(1H, m)
【0049】
実施例1
(−)−N,N−ジメチル−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミドの製造
【化20】
参考例2で得られたN,N−ジメチル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド(18.03g, 73.50mmol)と[RuCl2[(R)−BINAP]]2NEt3(1.24g, 0.734mmol)にエタノール160mlを加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧100kg/cm2、70℃で6時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラム(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:2)に付し、標題化合物(15.5g, 98.3%e.e.)を得た。
融点:70−71℃(再結晶溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)
[α]D 25=−61.3°(c=1.00, クロロホルム)
【0050】
参考例3
(−)−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−6−メトキシテトラリン 塩酸塩の製造
【化21】
実施例1で得られた(−)−N,N−ジメチル−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミド(0.807g)のTHF溶液(15ml)に、水素化アルミニウムリチウム(0.130g)を加えた。反応液を室温で15分間撹拌し、15分間加熱還流後、放冷した。反応液に水を加え、反応液から不溶物をろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン〜酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製後、4N塩酸−酢酸エチル溶液で処理し、生成した塩をメタノール/ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物(0.683g)を得た。
融点:193−195℃
[α]D 20=−68.0°(c=0.49,メタノール)
【0051】
参考例4
(−)−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−6−ヒドロキシテトラリン 塩酸塩の製造
【化22】
参考例3で得られた(−)−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−6−メトキシテトラリン 塩酸塩(0.563g)を48%臭化水素酸(10ml)に加えた。反応液を4時間加熱還流後、放冷した。反応液を1N水酸化ナトリウム水溶液で中性とし、10%炭酸カリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣を4N塩酸−酢酸エチル溶液で処理し、生成した塩をメタノール/ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物(0.480g)を得た。
融点:213−215℃
[α]D 20=−69.9°(c=0.55,メタノール)
【0052】
参考例5
(−)−6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩の製造
【化23】
参考例4で得られた(−)−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−6−ヒドロキシテトラリン 塩酸塩(0.437g)をフリー体とした後、DMF(10ml)に溶かし、60%油状水素化ナトリウム(0.122mg)を室温で加えた。反応液を50℃に昇温し、1時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、4−(クロロメチル)ビフェニル(0.344g)のDMF溶液(5ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル/ヘキサン=1/10〜1/4)で精製し、4N塩酸−酢酸エチルで処理した後、生成した塩をメタノール/ジイソプロピルエーテルより再結晶して、標題化合物(0.471g)を得た
融点:219−225℃(分解)
[α]D 20=−45.2°(c=0.52,メタノール)
光学純度:99%e.e.以上。
【0053】
実施例2
(+)−N,N−ジメチル−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミドの製造
【化24】
参考例2で得られたN,N−ジメチル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド(18.06g, 73.50mmol)と[RuCl2[(S)−BINAP]]2NEt3(1.24g, 0.734mmol)とを用い、実施例1と同様の反応および処理を行ない、標題化合物(15.8g, 98.7%e.e.)を得た。
融点:71−72℃(再結晶溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)
[α]D 25=+63.7°(c=1.00, クロロホルム)
【0054】
参考例6
(+)−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−6−メトキシテトラリン 塩酸塩の製造
【化25】
実施例2で得られた(+)−N,N−ジメチル−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミド(0.870g)のTHF溶液(15ml)に、水素化アルミニウムリチウム(0.203g)を加えた。混合液を室温で50分間撹拌し、30分間加熱還流後放冷した。反応液を参考例3と同様に処理して、標題化合物(0.749g)を得た。
融点:195−197℃
[α]D 20=+68.2°(c=0.55,メタノール)
【0055】
参考例7
(+)−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−6−ヒドロキシテトラリン 塩酸塩の製造
【化26】
参考例6で得られた(+)−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−6−メトキシテトラリン 塩酸塩(0.602g)を48%臭化水素酸(10ml)に加え、混合液を3.5時間加熱還流後、放冷した。反応液を参考例4と同様に処理して、標題化合物(0.490g)を得た。
融点:213−215℃
[α]D 20=+69.1°(c=0.52,メタノール)
【0056】
参考例8
(+)−6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩の製造
【化27】
参考例7で得られた(+)−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−6−ヒドロキシテトラリン 塩酸塩(0.424g)をフリー体とした後、DMF(10ml)に溶かし、60%油状水素化ナトリウム(0.106mg)を室温で加え、45分間撹拌した。反応液を50℃に昇温し、45分間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、4−(クロロメチル)ビフェニル(0.367g)のDMF溶液(5ml)を加え、室温で2時間撹拌した。得られた反応液を参考例5と同様に処理して、標題化合物(0.484g)を得た。
融点:220−226℃(分解)
[α]D 20=+46.0°(c=0.54,メタノール)
光学純度:99%e.e.以上
【0057】
参考例9
N,N−ジエチル−(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)アセトアミド
(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)酢酸(30g)のアセトニトリル(500ml)溶液にジエチルアミン(18.7g)、WSC(36.8g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(19.6g)を加えた。反応液を室温で2日間撹拌後、濃縮した。残さを酢酸エチルで希釈後、有機層を0.5N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、さらに酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物(26.8g)を得た。
融点:88−89℃
【0058】
参考例10
N,N−ジエチル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド
N,N−ジエチル−(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)アセトアミド(25g)のメタノール(400ml)溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(6.54g)を加えた。室温で30分間撹拌後、反応液に1N塩酸を滴下し、中和した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さを脱気したトルエン(300ml)に溶かし、p−トルエンスルホン酸一水和物(20mg)を加えた。反応液を1時間加熱還流後、室温まで冷却した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄後、乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(23.1g)を得た。
1H−NMR δ:1.10-1.25(6H, m), 2.31(2H, t, J=7.6 Hz), 2.82(2H, t, J=7.6 Hz), 3.23(2H, s), 3.26-3.48(4H, m), 3.78(3H, s), 6.22(1H, s), 6.62-6.72(2H, m), 6.84-6.96(1H, m).
【0059】
参考例11
(+)−2−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]−6−メトキシテトラリン 塩酸塩
(+)−N,N−ジエチル−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミド(8.8g)のTHF溶液(150ml)に水素化アルミニウムリチウム(1.45g)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した後、反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残さをアルミナカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製後、塩酸塩とし、メタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物(5.4g)を得た。
融点:144−145℃
[α]D 20=+61.5°(c=1.000,メタノール)
【0060】
参考例12
(−)−2−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]−6−メトキシテトラリン 塩酸塩
参考例11と同様の方法で標題化合物を得た。
融点:144−145℃(再結晶溶媒:メタノール−ジイソプロピルエーテル)[α]D 20=−60.8°(c=0.055,メタノール)
【0061】
参考例13
(+)−2−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]−6−ヒドロキシテトラリン
(+)−2−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]−6−メトキシテトラリン 塩酸塩(5.2g)を48%臭化水素酸(10ml)に加え、反応液を4時間加熱還流後、放冷した。反応液を1N水酸化ナトリウム水溶液で中性とし、10%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチル:THF=1:1の溶液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さをメタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物(4.5g)を得た。
融点:102−104℃
[α]D 20=+73.8°(c=0.226,メタノール)
【0062】
参考例14
(−)−2−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]−6−ヒドロキシテトラリン
標題化合物は参考例12と同様にして、参考例4の化合物から合成した。
融点:103−104℃(再結晶溶媒:メタノール−ジイソプロピルエーテル)
[α]D 20=−73.4°(c=1.001,メタノール)
【0063】
参考例15
(+)−6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩
(+)−2−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]−6−ヒドロキシテトラリン(4.5g)のDMF(60ml)溶液に0℃で60%油状水素化ナトリウム(1.46g)を加えた。反応液を室温で30分間撹拌後、氷冷下4−クロロメチルビフェニル(4.08g)のDMF(40ml)溶液を滴下した。反応液を2時間撹拌後、水に注ぎ、1N塩酸水溶液で中和し、飽和重曹水(50ml)を加え、酢酸エチル:THF=1:1の溶液で抽出した。有機層を乾燥後、濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル〜酢酸エチル:トリエチルアミン=4:1)で精製後、塩酸塩とし、さらにエタノール−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物(6g)を得た。
融点:151−153℃
[α]D 20=+42.1゜(c=0.504,メタノール)
光学純度:97.6%e.e.(HPLCにより決定)
【0064】
参考例16
(−)−6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩
参考例15と同様の方法で標題化合物を合成した。
再結晶溶媒;エタノール−ジイソプロピルエーテル
融点:151−153℃
[α]D 20=−40.6゜(c=0.500,メタノール)
光学純度:98.9%e.e.(HPLCにより決定)
参考例17
2−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−イル)エタノール
(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)酢酸(1g)のTHF溶液(20ml)に氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(0.4g)を加えた。室温で1時間撹拌後、反応液に氷冷下、飽和ロッシェル塩水溶液を徐々に加えた。試薬由来の無機物が沈殿後、上清をデカンテーションで分離した。有機層を乾燥後、濃縮した。残さをトルエン(20ml)に溶かし、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.1g)を加え、90℃で1時間、加熱撹拌した。反応液を冷却後、水洗・乾燥し、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(展開溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=1:1)、標題化合物(0.8g)を得た。
1H−NMR δ:2.25(2H,t), 2.45(2H,t), 2.80(2H,t), 3.77(2H,t), 3.79(3H,s), 6.28(1H,s), 6.70(2H,m), 6.93(1H,d).
【0065】
参考例18
N−イソプロピル−(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)アセトアミド
(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)酢酸(2.4g)のTHF溶液(30ml)にWSC(2.2g)、HOBT(1.6g)を加えた。反応液にイソプロピルアミン(1ml)とトリエチルアミン(1ml)を加えた。室温で24時間撹拌後、反応液に酢酸エチルを加え、2N塩酸、飽和重曹水で洗浄、乾燥後濃縮した。残さを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物(2.7g)を得た。
融点:144−145℃.
参考例19
N−エチル−(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)アセトアミド
(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)酢酸(2.4g)のTHF溶液(30ml)にWSC(2.2g)、HOBT(1.6g)を加えた。反応液にエチルアミン水溶液(70%、2ml)を加えた。室温で3時間撹拌後、反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和重曹水で洗浄、乾燥後濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(展開溶媒;酢酸エチル)し、さらに酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物(1.8g)を得た。
融点:115−116℃.
【0066】
参考例20
6−メトキシ−2−[2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]−1−テトラロン
(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)酢酸 (2.4g)のアセトニトリル溶液(30ml)にWSC(2.2g)、HOBT(1.6g)を加えた。反応液にピロリジン(1ml)を加えた。室温で18時間撹拌後、反応液に酢酸エチルを加え、2N塩酸、飽和重曹水で洗浄、乾燥後濃縮した。残さをアルミナカラムクロマトグラフィーで精製(展開溶媒:酢酸エチル)し、標題化合物(2.5g)を油状物として得た。
1H−NMR δ:1.6-2.2(5H,m), 2.2-2.41(2H,m), 2.8-3.34(4H,m), 3.3-3.7(4H,m) 3.85(3H,s), 6.69(1H,m), 6.84(1H,d), 7.93(1H,d).
参考例21
N,N−ジメチル−3−(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)プロピオンアミド
3−(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)プロピオン酸から参考例20記載の方法と同様にして製造した。
融点:104−105℃(再結晶溶媒:酢酸エチル/ヘキサン).
参考例22
N−イソプロピル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド
N−イソプロピル−(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)アセトアミド(2.6g)のエタノール溶液(50ml)に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(1g)を加えた。反応液を室温で14時間撹拌後濃縮した。残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、乾燥後濃縮した。残さにトルエン(100ml)とp−トルエンスルホン酸一水和物(0.3g)を加えた。反応液を120℃で2時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で洗浄、乾燥後濃縮した。残さを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し標題化合物(1.4g)を得た。
融点:146−148℃.
【0067】
参考例23
N−エチル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド
N−エチル−(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)アセトアミド(1.0g)のエタノール溶液(20ml)に水素化ホウ素ナトリウム(0.3g)を加えた。反応液を室温で48時間撹拌後水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、濃縮し、残さをトルエン(50ml)に溶かし、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.2g)と共に120℃で2時間撹拌した。冷却後、反応液を飽和重曹水で洗い、乾燥後濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(展開溶媒;酢酸エチル)し、さらに酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物(0.3g)を得た。
融点:96−97℃.
参考例24
2−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−イル)−1−(1−ピロリジニル)−1−エタノン
6−メトキシ−2−[2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]−1−テトラロン(2.0g)のエタノール(20ml)に水素化ホウ素ナトリウム(0.6g)を加えた。反応液を室温で24時間撹拌後水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、濃縮し、残さをトルエン(50ml)に溶かし、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.2g)と共に120℃で2時間撹拌した。冷却後、反応液を飽和重曹水で洗い、乾燥後濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(展開溶媒;酢酸エチル)し、標題化合物(1.3g)を得た。
1H−NMR δ:1.6-2.1(4H,m), 2.2-2.4(2H,m), 2.7-2.9(2H,m), 3.1-3.2(2H,m), 3.3-3.7(4H,m) 3.77(3H,s), 6.20(1H,m), 6.65(2H,m), 7.00(1H,m).
参考例25
N,N−ジメチル−3−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]プロピオンアミド
N,N−ジメチル−3−(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)プロピオンアミド(1g)のメタノール(20ml)溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(0.3g)を加えた。室温で30分撹拌後、反応液に1N塩酸水溶液を滴下し、中和した。反応液を減圧下留去後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さを脱気したトルエン(30ml)に溶かし、加熱還流した。加熱還流中の溶液の中にp−トルエンスルホン酸一水和物(10mg)を加えた。反応液を1時間加熱還流後、室温まで冷却した。反応液を飽和重曹水で洗浄後、減圧下留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:1)し、標題化合物(0.67g)を得た。
融点:47−48℃(再結晶溶媒:酢酸エチル/ヘキサン).
【0068】
参考例26
N−イソプロピル−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミド
N−イソプロピル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド(1g)をエタノール(30ml)に溶かし、10% Pd−C(0.2g)と共に室温、1気圧で終夜接触還元した。触媒をろ別後、ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(展開溶媒;酢酸エチル)し、さらに酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物(0.7g)を得た。
融点:107−108℃.
参考例27
N−エチル−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミド
N−エチル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド(0.1g)をエタノール(10ml)に溶かし、10% Pd−C(0.2g)と共に室温、1気圧で5時間接触還元した。触媒をろ別後、ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(展開溶媒;酢酸エチル)し、さらに酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物(0.08g)を得た。
融点:96−97℃.
参考例28
(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)酢酸
(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)カルボン酸メチル(5g)のトルエン(60ml)溶液にナトリウムメチラート(28%メタノール溶液;8.3ml)を加え、1.5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、ブロモ酢酸エチル(2.4ml)を加え、12時間撹拌した。反応液に氷水を加えトルエンで抽出した。トルエン層を濃縮し、残さに濃塩酸(50ml)、酢酸(50ml)、水(5ml)を加え2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水を加えトルエンで抽出した。トルエン層を1N水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出した。水層をトルエンで洗浄後、1N塩酸水溶液を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、シリカゲルカラムを通し原点物質を除いた後濃縮した。析出した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(1.3g)を得た。
融点163−165℃.
【0069】
参考例29
[6−(4−ビフェニリル)メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン]酢酸メチル
(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)酢酸(15g)の48%臭化水素酸(90ml)溶液を5時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残さをメタノール(150ml)に溶解後、氷冷下塩化チオニル(3.5ml)を滴下した。室温で2時間撹拌後、濃縮し水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。残さをDMF(70ml)に溶解し、炭酸カリウム(16.8g)、4−ビフェニルメチルクロリド(12.9g)を加え50℃で12時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水で3回、飽和食塩水で2回洗浄後、乾燥し濃縮した。析出した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(18g)を得た。
融点117.5−119℃.
参考例30
[6−(4−ビフェニリル)メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン]酢酸
[6−(4−ビフェニリル)メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン]酢酸メチル(18g)のメタノール(100ml)−THF(250ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、12時間加熱還流した。反応液を濃縮し1N塩酸水溶液」を加え酸性とし、酢酸エチル−THFの混合で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。析出した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(17g)を得た。
融点:172−173.5℃.
参考例31
[6−(4−ビフェニリル)メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン]−N,N−ジメチルアセトアミド
[6−(4−ビフェニリル)メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン]酢酸(17g)のTHF(250ml)−アセトニトリル(250ml)懸濁液にジメチルアミン塩酸塩(4.7g)、WSC(13.2g)、HOBT(6.8g)、トリエチルアミン(18.4ml) を加えた。反応液を室温で12時間撹拌後、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残さに水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1N塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、アルミナカラムで原点物質を除いた後、濃縮した。析出した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(18g)を得た。
融点:137.5−139.5℃.
【0070】
参考例32
[6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]−N,N−ジメチルアセトアミド
[6−(4−ビフェニリル)メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン]−N,N−ジメチルアセトアミド(17g)のメタノール(370ml)−酢酸エチル(370ml)懸濁液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(3.3g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を1N塩酸で中和した後、濃縮した。残さに水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥し濃縮した。残さをトルエン(550ml)に溶解しp−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩(0.55g)を加え、2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水、飽和食塩水で洗浄し乾燥後、濃縮した。析出した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(15.4g)を得た。
融点:125−130℃.
参考例33
(6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−イル)酢酸
(6−メトキシ−1−オキソ−2−テトラリン)酢酸(2.382g)のエタノール溶液(60ml)に室温で、水素化ホウ素ナトリウム(0.7g)を加えた。反応液を1時間加熱還流後、放冷した。反応液に水を加えたのち、1N塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さのトルエン溶液(50ml)にp−トルエンスルホン酸一水和物(0.12g)を加え、反応液を1時間加熱還流後、放冷した。反応液に、1N塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(1.047g)を得た。
融点:112−115℃(再結晶溶媒:酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル)
参考例34
(6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド
(6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(0.876g)およびトリエチルアミン(0.62ml)のTHF溶液(20ml)に氷冷下、クロロ炭酸エチル(0.54ml)のTHF溶液(10ml)を滴下した。反応液を氷冷下30分間撹拌後、28%アンモニア水(15ml)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をメタノール/ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物(0.443g)を得た。
融点:191−193℃.
【0071】
参考例35
N,N−ジメチル−(7−メトキシ−4,5−ジヒドロ−3H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)アセトアミド
1)(7−メトキシ−1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ−1H−シクロヘプテン−2−イリデン)酢酸
グリオキシル酸一水和物(18g)の水(40ml)、1,4−ジオキサン(50ml)溶液に7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシクロヘプテン−1−オン(25.0g)を加えた。ついで、濃硫酸(6.5ml)を加え、反応液を16時間還流した。反応液を冷却し、析出した結晶をろ取し、冷水、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物(21.9g)を得た。
融点:196−198℃.
2)(7−メトキシ−1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾシクロヘプテン)酢酸
(7−メトキシ−1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシクロヘプテン−2−イリデン)酢酸(21.0g)と亜鉛末(6.7g)の酢酸(150ml)、水(60ml)の混合液を2時間還流した。反応液を冷却し、不溶物をろ別した。ろ液に水を加え濃縮した。残さに水、塩化アンモニウム、酢酸エチルを加え、分液抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水で洗浄した後、乾燥、濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(18.9g)を得た。
融点:131−132℃.
3)N,N−ジメチル−(7−メトキシ−1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾシクロヘプテン)アセトアミド
(7−メトキシ−1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾシクロヘプテン)酢酸(18.5g)、ジメチルアミン塩酸塩(7.9g)、HOBT(11.4g)、WSC(21.4g)のアセトニトリル(500ml)溶液に0℃でトリエチルアミン(31.2ml)を加えた。室温で3日間撹拌後、反応液に水を加え、濃縮した。残さに酢酸エチルを加えて分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(展開溶媒;酢酸エチル/ヘキサン=1:2)した。得られた結晶をn−ヘキサンで洗浄して標題化合物(18.1g)を得た。
融点:89−90℃.
4)N,N−ジメチル−(7−メトキシ−4,5−ジヒドロ−3H−ベンゾクロヘプテン−2−イル)アセトアミド
N,N−ジメチル−(7−メトキシ−1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾシクロヘプテン)アセトアミド(12.5g)のメタノール(200ml)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(3.4g)を加えた。室温で1時間撹拌後、反応液にさらに0℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.7g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を冷却した後に水を加え、濃縮した。反応液に酢酸エチルを加えて分液抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水で洗浄した後、乾燥、濃縮した。残さにトルエンを加えて、置換濃縮した。残さの無水トルエン(200ml)溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(432mg)を加えて、30分間還流した。反応液にさらに、p−トルエンスルホン酸一水和物(432mg)を加えて、30分間還流した。反応液にさらに、p−トルエンスルホン酸1水和物(3.45g)を加えて、1時間還流した。反応液を冷却した後に、飽和重曹水を加えて分液抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(展開溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=1:2)し、標題化合物(3.36g)を得た。
1H−NMR(400MHz)δ: 1.98-2.01(2H, m), 2.32(2H, t, J=4Hz), 2.75-2.78(2H, m), 2.98(3H, s), 3.06(3H, s), 3.25(2H, s), 3.79(3H, s), 6.24(1H, s), 6.65-6.69(2H, m), 7.02(1H, d, J=8Hz).
【0072】
参考例36
(+)−6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩 1水和物
(+)−[6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−テトラリン]−N,N−ジメチルアセトアミド(3g)のTHF(60ml)溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(0.31g)を加え、室温で2時間撹拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物をろ別し、THFで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ濃縮し、残さを酢酸エチルに溶解し飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。残さをアルミナカラムクロマトグラフィーで精製(展開溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4)し、塩酸塩としてエタノールで再結晶し、標題化合物(2.31g)を得た。
融点:215−217℃(分解).
[α]D 20=+42.4°(c=1.00,メタノール).
【0073】
実施例3
(+)−N,N−ジエチル−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミドN,N−ジエチル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド(10.0g)とRu2Cl4[(S)−BINAP]2NEt3(618mg)に脱気したエタノール(170ml)を加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧100kg/cm2、70℃で6時間撹拌した。反応液を濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=2:1)およびアルミナカラムクロマトグラフィーで精製(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=4:1)し、標題化合物(8.8g)を得た。
[α]D 20=+54.0°(c=1.000,メタノール)
1H−NMR δ:1.00−1.22(6H, m), 1.30-1.56(1H, m), 1.88-2.08(1H, m), 2.20-2.50(4H, m), 2.70-3.00(3H, m), 3.26-3.46(4H, m), 3.77(3H, s), 6.60-6.75(2H, m), 6.96(1H, d, J=8.0Hz).
光学純度:94%e.e.(HPLCにより決定)
実施例4
(−)−N,N−ジエチル−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミドN,N−ジエチル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド(10.0g)とRu2Cl4[(R)−BINAP]2NEt3(618mg)に脱気したエタノール(170ml)を加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧100kg/cm2、70℃で6時間撹拌した。反応液を濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=2:1)し、標題化合物(8.88g)を得た。
[α]D 20=−53.0°(c=0.799,メタノール)
1H−NMR δ:1.00−1.22(6H, m), 1.30-1.56(1H, m), 1.88-2.08(1H, m), 2.20-2.50(4H, m), 2.70-3.00(3H, m), 3.26-3.46(4H, m), 3.77(3H, s), 6.60-6.75(2H, m), 6.96(1H, d, J=8.0Hz).
光学純度:93.7%e.e. (HPLCにより決定)
実施例5
N,N−ジメチル−3−(6−メトキシ−2−テトラリン)プロパンアミド
【化28】
N,N−ジメチル−3−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]プロピオンアミド(262mg,1mmol)とRu2Cl4[(S)−BINAP]2NEt3(17mg,0.01mmol)に脱気したエタノール(70ml)を加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧100kg/cm2、70℃で6時間撹拌した。反応液のキラルカラムを用いたHPLCによる分析の結果、還元体の化学収率は80.8%であった。得られたN,N−ジメチル−3−(6−メトキシ−2−テトラリン)プロパンアミドの光学異性体の混合物において各光学異性体の生成比は27.33(36.1min):72.67(45.3min)であった。かっこ内の時間は、各光学異性体の溶離時間を示す。
不斉収率(45.3% e.e.).
HPLC条件:
カラム:CHIRALCELOJ(4.6×250mm)
移動層:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=97/3/0.6
流速:1.0ml/min.
検出器:UV280nm
【0074】
実施例6
2−[6−メトキシ−2−テトラリン]エタノール
【化29】
2−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−イル)エタノール(206mg,1mmol)とRu2Cl4[(S)−BINAP]2NEt3(17mg,0.01mmol)に脱気したエタノール(70ml)を加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧100kg/cm2、70℃で6時間撹拌した。反応液のキラルカラムを用いたHPLCによる分析の結果、還元体の化学収率は49.6%であった。得られた2−[6−メトキシ−2−テトラリン]エタノールの光学異性体の混合物において各光学異性体の生成比は64.02(17.8min):35.98(22.6min)であった。かっこ内の時間は、各光学異性体の溶離時間を示す。
不斉収率(28.0% e.e.).
HPLC条件:
カラム:CHIRALCELOD(4.6×250mm)
移動層:ヘキサン/エタノール=97.5/2.5
流速:1.0ml/min
検出器:UV280nm
実施例7
N−イソプロピル−2−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミド
【化30】
N−イソプロピル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド(388mg,1.5mmol)とRu2Cl4[(S)−BINAP]2NEt3(25mg,0.015mmol)に脱気したエタノール180mlを加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧100kg/cm2、70℃で6時間撹拌した。反応液のキラルカラムを用いたHPLCによる分析の結果、還元体の化学収率は100%であった。得られたN−イソプロピル−2−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミドの光学異性体の混合物において各光学異性体の生成比は4.860(8.7min):95.14(12.8min)であった。かっこ内の時間は、各光学異性体の溶離時間を示す。
不斉収率(90.3% e.e.).
HPLC条件:
カラム:CHIRALCELOJ(4.6×250mm)
移動層:ヘキサン/エタノール=90/10
流速:1.0ml/min
検出器:UV280nm
【0075】
実施例8
N−エチル−2−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミド
【化31】
N−エチル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド(150mg,0.6mmol)とRu2Cl4[(S)−BINAP]2NEt3(10mg,0.006mmol)に脱気したエタノール(70ml)を加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧100kg/cm2、70℃で6時間撹拌した。反応液のキラルカラムを用いたHPLCによる分析の結果、還元体の化学収率は100%であった。得られたN−エチル−2−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミドの光学異性体の混合物において各光学異性体の生成比は11.75(10.1min):88.25(14.7min)であった。かっこ内の時間は、各光学異性体の溶離時間を示す。
不斉収率(76.5% e.e.).
HPLC条件:
カラム:CHIRALCELOJ(4.6×250mm)
移動層:ヘキサン/エタノール=90/10
流速:1.0ml/min
検出器:UV280nm
実施例9
N,N−ジメチル−(7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)アセトアミド
【化32】
N,N−ジメチル−(7−メトキシ−4,5−ジヒドロ−3H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)アセトアミド(259mg,1mmol)とRu2Cl4[(S)−BINAP]2NEt3(17mg,0.01mmol)に脱気したエタノール(70ml)を加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧100 kg/cm2、70℃で6時間撹拌した。反応液のキラルカラムを用いたHPLCによる分析の結果、還元体の化学収率は100%であった。得られたN,N−ジメチル−(7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)アセトアミドの光学異性体の混合物において各光学異性体の生成比は42.14(14.9min):57.86(18.2min)であった。かっこ内の時間は、各光学異性体の溶離時間を示す。
不斉収率(15.7% e.e.).
HPLC条件:
カラム:CHIRALCELOD(4.6×250mm)
移動層:ヘキサン/エタノール=97.5/2.5
流速:1.0ml/min.
検出器:UV280nm
【0076】
実施例10
(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミド
【化33】
(6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド(219mg,1mmol)とRu2Cl4[(S)−BINAP]2NEt3(17mg,0.01mmol)に脱気したエタノール(70ml)を加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧100kg/cm2、70℃で6時間撹拌した。反応液のキラルカラムを用いたHPLCによる分析の結果、還元体の化学収率は100%であった。得られた(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミドの光学異性体の混合物において各光学異性体の生成比は2.245(16.5min):97.75(25.8min)であった。かっこ内の時間は、各光学異性体の溶離時間を示す。
不斉収率(95.5% e.e.).
HPLC条件:
カラム:CHIRALPAKAD(4.6×250mm)
移動層:ヘキサン/エタノール=90/10
流速:1.0ml/min、検出器:UV280nm
実施例11
2−(6−メトキシ−2−テトラリン)−1−(1−ピロリジニル)−1−エタノン
【化34】
2−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−イル)−1−(1−ピロリジニル)−1−エタノン(293mg,1.08mmol)とRu2Cl4[(S)−BINAP]2NEt3(17mg,0.01mmol)に脱気したエタノール(70ml)を加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧100kg/cm2、70℃で6時間撹拌した。反応液のキラルカラムを用いたHPLCによる分析の結果、還元体の化学収率は100%であった。得られた2−(6−メトキシ−2−テトラリン)−1−(1−ピロリジニル)−1−エタノンの光学異性体の混合物において各光学異性体の生成比は97.72(18.1min):2.28(23.0min)であった。かっこ内の時間は、各光学異性体の溶離時間を示す。
不斉収率(95.4% e.e.).
HPLC条件:
カラム:CHIRALCELOD(4.6×250mm)
移動層:ヘキサン/エタノール=97.5/2.5
流速:1.0ml/min
検出器:UV280nm
【0077】
実施例12
(6−メトキシ−2−テトラリン)酢酸
【化35】
(6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(220mg, 1mmol)とRu2Cl4[(R)BINAP]2NEt3(17mg, 0.01mmol)に、脱気したエタノール(70ml)を加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧100kg/cm2、70℃で6時間撹拌した。反応液のキラルカラムを用いたHPLCによる分析の結果、還元体の化学収率は83.4%であった。得られた(6−メトキシ−2−テトラリン)酢酸の光学異性体の混合物において各光学異性体の生成比は91.57(8.79min):8.431(12.3min)であった。かっこ内の時間は、各光学異性体の溶離時間を示す。
不斉収率(83.1% e.e.).
HPLC条件:
カラム:CHIRALPAKAS(4.6×250mm)
移動層:ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸=95/5/0.1
流速:1.0ml/min.
検出器:UV220nm
実施例13
(+)−[6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−テトラリン]−N,N−ジメチルアセトアミド
【化36】
[6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]−N,N−ジメチルアセトアミド(5.0g,12.6mmol)とRu2Cl4[(S)−BINAP]2NEt3(213mg,0.12mmol)に脱気したエタノール(70ml)を加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧100kg/cm2、70℃で6時間撹拌した。キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、光学活性な(+)−[6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−テトラリン]−N,N−ジメチルアセトアミドの不斉収率は93.1%e.e.、化学収率は82.5%であった。
反応液を濃縮乾固し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム)で精製した。得られた結晶をメタノールで洗浄して標題化合物(3.5g)を得た。
融点:119−120℃.
旋光度:[α]D 25=+40.4゜(c=1.00,クロロホルム).
HPLC条件:
カラム:CHIRALCELOD(4.6×250mm)
移動層:ヘキサン/エタノール=80/20
流速:1.0ml/min.
検出器:UV280nm
溶離時間;9.79min.
【0078】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、縮合芳香族誘導体の光学異性体を高純度、高収率かつ簡便な方法で、効率よく工業的大量規模で製造することができる。
Claims (6)
- 式
- Tがヒドロキシ、−(C=O)−OR 4 または−(C=O)−NR 4 R 5 (式中、R 4 およびR 5 は同一または異なって、水素原子またはC 1−6 アルキルを示すか、あるいはR 4 とR 5 とは隣接する窒素原子と共に含窒素複素環を形成していてもよい)である、請求項1記載の製造法。
- Xが−(CH2)2−、Tが−(C=O)−R 4 、−(C=O)−OR 4 、−(C=O)−NR 4 R 5 、−(C=S)−NHR 4 、−SO 2 −R 4a または−SO−R 4a (式中、R 4a は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、R 4 およびR 5 は同一または異なって、水素原子またはC 1-6 アルキルを示すか、あるいはR 4 とR 5 とは隣接する窒素原子と共に含窒素複素環を形成していてもよい)、および環Aが置換基を有していてもよいベンゼン環である請求項1記載の製造法。
- 式(II)で表される化合物がN,N−ジメチル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド、および式(I)で表される化合物がN,N−ジメチル−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミドである請求項1記載の製造法。
- 式(II)で表される化合物がN,N−ジエチル−[6−メトキシ−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド、および式(I)で表される化合物がN,N−ジエチル−(6−メトキシ−2−テトラリン)アセトアミドである請求項1記載の製造法。
- 式
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