KR20020071973A - 2-아미노-니코틴아미드 유도체 및 그의 ｖｅｇｆ-수용체티로신 키나제 억제제로서의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제에 응답하는 질병의 치료를 위한 제약 조성물의 제조를 위한 단독의 또는 1종 이상의 다른 제약상 활성 화합물과 조합한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 가능한 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도; 및 신규한 2-아미노-니코틴아미드 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
n은 1 내지 6이고;
W는 O 또는 S이고;
R1및 R3은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고;
R2는 시클로알킬기, 아릴기, 또는 1개 이상의 고리 질소 원자와 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 기들은 각 경우 비치환되거나 또는 일치환 또는 다중치환되고;
R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내고;
X는 아릴기, 또는 하나 이상의 고리 질소 원자와 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 기들은 각 경우 비치환되거나 또는 일치환 또는 다중치환된다.

Description

2-아미노-니코틴아미드 유도체 및 그의 ＶＥＧＦ-수용체 티로신 키나제 억제제로서의 용도 {2-Amino-Nicotinamide Derivatives and Their Use as VEGF-Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors}
본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제에 응답하는 질병, 특히 종양성 질환, 망막증 또는 노화에 관련된 황반 변성의 치료를 위한 제약 조성물의 제조를 위한 단독의 또는 1종 이상의 다른 제약상 활성 화합물과 조합한 2-아미노-니코틴아미드 유도체의 용도; 동물, 특히 사람에서 상기 질병의 치료 방법; 신규한 2-아미노-니코틴아미드 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
안혈관신생, 예를 들면 망막증 (당뇨성 망막증 포함), 노화에 관련된 황반 변성, 건선, 혈관아세포종, 혈관종, 자궁내막증, 및 특히 종양성 질환, 예를 들면 소위 고상 종양 및 액상 종양 (예를 들면 백혈병)에 의해 야기되는 질환과 같은 질환들은 조절 불능의 혈관생성 (angiogenesis)과 관련이 있다고 알려져 있다.
최근의 연구 결과에 따르면, 배 발생과 정상적인 성장 중에, 또한 많은 병리학적 이상증과 질환에 있어서 혈관계 및 그의 구성요소의 성장 및 분화를 조절하는 네트워크의 중심에 "혈관 내피 성장 인자 (Vascular Endothelial Growth Factor)" (=VGEF; 종래에는 "혈관 투과성 인자 (Vascular Permeability Factor)" =VPF로 불림)로 알려진 혈관생성 인자가 그의 세포 수용체와 함께 놓여있다 [브레이어(Breier, G.)등의 문헌 [Trends in Cell Biology 6, 454-6 [1996]] 및 이 문헌에 언급된 참고문헌을 참조).
VEGF는 정상 세포계 및 종양 세포계에 의해 생산된 디술파이드로 연결된 46-kDa 당단백질 이합체이다. 이는 내피 세포-특이적 분열유발인자이며, 생체내 시험계 (예를 들면 토끼의 각막)에서 혈관생성 활성을 나타내고, 내피 세포 및 단핵세포에 대해 화학주성이고, 내피 세포에서 플라스미노겐 활성화인자를 유도하여 모세관의 형성 중 세포외기질의 단백분해에 의한 변형에 관여한다. 비견한 생물학적 활성을 나타내지만 분비 세포의 유형 및 헤파린-결합 능력은 상이한 다수의 VEGF 이소폼 (isoform)이 알려져 있다. 또한, VEGF군의 다른 요소, 예를 들면 "태반 성장 인자 (Placenta Growth Factor)" (PLGF) 및 VEGF-C가 존재한다.
VEGF 수용체는 막횡단성 수용체 티로신 키나제이다. 이들은 7개의 면역글로불린-유사 도메인을 갖는 세포외 도메인 및 세포내 티로신 키나제 도메인에 의해 특징지워 진다. 다양한 형태의 VEGF 수용체, 예를 들면 VEGFR-1, VEGFR-2, 및 VEGFR-3 등이 알려져 있다.
다수의 인간 종양, 특히 신경교종 및 암종은 높은 수준의 VEGF 및 그의 수용체를 발현한다. 이로부터 세포에 의해 방출된 VEGF가 측분비 (paracrine) 방식으로 모세 혈관의 성장 및 종양 내피의 증식을 촉진하고, 따라서 혈액 공급의 증가를 통해 종양의 성장을 가속화할 수 있다는 가설을 이끌어 냈다. VEGF 발현의 증가로 신경교종 환자에게 대뇌 부종이 발생하는 것을 설명할 수 있다. VEGF의 생체내에서 종양 혈관생성 인자로서의 역할에 대한 직접적인 증거는 VEGF 발현 또는 VEGF활성을 억제시킨 연구를 통해 얻었다. 이는 VEGF 활성을 억제하는 항체, 신호 전달을 억제하는 도미넨트-네가티브 형질의 VEGFR-2 돌연변이체, 또는 안티센스-VEGF RNA 방법을 이용하여 달성되었다. 모든 방법이 종양 혈관생성을 억제시킨 결과로 생체내에서 신경교종 세포계 또는 다른 종양 세포계의 성장을 감소시켰다.
혈관생성은, 종양이 최대직경 약 1 내지 2 mm를 초과하여 성장하는데 절대적인 필수요건으로 간주되며, 이 상한 이하에서는 산소 및 영양분이 확산에 의해 종양 세포로 공급될 수 있다. 모든 종양은 그의 기원 및 그의 발생 원인과 상관없이, 특정 크기에 도달한 후에는 그의 성장이 혈관생성에 좌우된다.
종양에 대한 혈관생성 억제제의 활성에 있어 세가지 주요 기작이 중요한 역할을 담당하고 있다: 1) 혈관 성장 (특히 모세혈관의 무혈관성 휴면 종양으로의 성장)을 억제하여, 그 결과 아포프토시스와 증식사이의 균형이 달성되어 종양의 어떠한 순 성장이 없고; 2) 종양에 출입하는 혈류를 제거하여 종양 세포의 이동을 방지하고; 3) 내피 세포의 증식을 억제하여, 통상적으로 혈관의 내피를 이루는 내피 세포에 의해 측분비에 의한 성장-자극 작용이 주위 조직에 부여되는 것을 피한다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 하기 화학식 I의 니코틴아미드 유도체가 유리한 약리학적 특성을 나타내는 신규한 종류의 화합물이고, 예를 들면 VEGF 수용체 티로신 키나제의 활성, 종양의 성장 및 VEGF-의존성 세포 증식, 및 상기 및 하기에 언급한 다른 질환을 억제하는데 유리함이 밝혀지게 되었다.
화학식 I의 화합물은, 예상치 못한 신규한 치료학적 접근법, 특히 혈관생성 및(또는) VEGF 수용체 티로신 키나제의 억제가 유용한 효과를 나타내는 질환의 치료 및 예방에 있어서 새로운 방법을 제공한다.
본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제에 응답하는 질병 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 N-옥시드 또는 가능한 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
상기 식에서,
n은 1 내지 6이고;
W는 O 또는 S이고;
R1및 R3은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고;
R2는 시클로알킬기, 아릴기, 또는 1개 이상의 고리 질소 원자와 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 기들은 각 경우 비치환되거나 또는 일치환 또는 다중치환되고;
R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내고;
X는 아릴기, 또는 하나 이상의 고리 질소 원자와 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노-또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 기들은 각 경우 비치환되거나 또는 일치환 또는 다중치환된다.
달리 제시하지 않는 한, 상기 및 이하 사용되는 일반 용어는 바람직하게는 본 개시사항에 관련하여 하기의 의미를 나타낸다.
접두어 "저급"은 최대 7 이하, 특히 최대 4 이하의 탄소수를 갖는 라디칼을 나타내며, 상기 라디칼은 직쇄이거나 하나 또는 여러 개의 가지가 있는 분지쇄이다.
화합물들, 염들 등과 같이 복수형으로 사용된 경우, 이는 하나의 화합물, 염 등의 의미도 갖는다.
임의의 비대칭 탄소 원자 (예를 들면 화학식 I의 화합물 중 R 및 R'가 저급 알킬인 것)은 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물들은 이성질체의 혼합물 또는 순수한 이성질체, 바람직하게는 에난티오머로서는 순수한 부분입체 이성질체로 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 가능한 호변이성질체에 관한 것이다.
X는 바람직하게 피리딜 또는 페닐이고, 가장 바람직하게는 3- 또는 4-피리딜이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서 X는 저급 알콕시에 의해 치환된다.
본 발명의 또다른 매우 바람직한 실시태양에서 X는 하기 화학식 X' (식 중, Rx는 수소 또는 저급 알킬임)와 같은 구조를 갖는다.
R2는 바람직하게 저급 알킬, 저급 알키닐, 할로겐, 바람직하게는 플루오로 및 트리플루오로메틸에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐; 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 tert-부틸에 의해 치환된 시클로헥실이다.
R3은 바람직하게는 수소이다.
W는 바람직하게는 O이다.
정수 n은 바람직하게는 1 또는 2이고, 매우 바람직하게는 1이다.
저급 알킬은 바람직하게는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄이고; 바람직하게는, 저급 알킬은 펜틸 (예, n-펜틸), 부틸 (예, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸), 프로필 (예, n-프로필 또는 이소프로필), 에틸 또는 메틸이다. 바람직하게 저급 알킬은 메틸, 프로필 또는 tert-부틸이다.
저급 아실은 바람직하게는 포르밀 또는 아세틸이다.
"아릴"은 라디칼의 방향족 고리 탄소 원자에 위치한 결합을 통해 분자에 결합된 방향족 라디칼이다. 바람직한 실시태양에서, 아릴은 탄소수 6 내지 14의 방향족 라디칼, 특히 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐 또는 페난트레닐이고, 비치환되거나 1개나 이상, 바람직하게는 3개 이하, 특히 1 또는 2개의 치환기, 특히 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아디니노, 우레이도, 머르캅토, 술포, 저급 알킬티오, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 저급 알칸술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬머르캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 예를 들면 특히 트리플루오로메탄 술포닐, 디히드록시보라 (-B(OH)2), 헤테로시클릴, 및 고리내 인접한 C-원자들에 결합된 저급 알킬렌 디옥시, 예를 들면 메틸렌 디옥시로부터 선택된 치환기로 치환된다. 아릴은 더욱 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 각 경우 비치환되거나 또는 할로겐, 특히 불소, 염소, 또는 브롬; 히드록시; 저급 알킬, 예를 들면 메틸에 의해, 또는 할로겐-저급 알킬, 예를 들면 트리플루오로메틸에 의해 에테르화된 히드록시; 저급 알킬, 예를 들면 메틸 또는 프로필; 저급 알키닐, 예를 들면 1-프로피닐; 에스테르화 카르복시, 특히 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들면 메톡시 카르보닐, n-프로폭시 카르보닐 또는 이소-프로폭시카르보닐; N-일치환된 카르바모일, 특히 저급 알킬, 예를 들면 메틸, n-프로필 또는 이소-프로필에 의해 일치환된 카르바모일; 치환된 알킬, 특히 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들면 메톡시 카르보닐 또는 에톡시 카르보닐에 의해 치환된 저급 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸;및 할로겐-저급 알킬, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 독립적으로 치환된다.
2개의 인접한 C-원자에 결합된 저급 알킬렌 디옥시에 의해 치환된 페닐의 형태인 아릴, 예를 들어 메틸렌 디옥시는 바람직하게는 3,4-메틸렌디옥시페닐이다.
시클로알킬기는 바람직하게는 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이고, 비치환되거나 또는 아릴에 대한 치환기로 상기 정의되어 있는 군으로부터 선택된 1개 이상, 특히 1 또는 2개 이상의 치환기에 의해 치환되거나, 가장 바람직하게는 메틸과 같은 저급 알킬, 메톡시 또는 에톡시와 같은 알콕시, 또는 히드록시로 치환될 수 있다.
치환된 알킬은 상기 정의한 바와 같이, 특히 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이고; 하나 이상, 특히 3개 이하의 치환기가 존재할 경우, 우선적으로 할로겐, 특히 불소, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 및 페닐-저급 알콕시카르보닐에서 선택된 기이다. 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.
일치환 또는 이치환된 아미노는, 특히 서로 독립적으로 저급 알킬, 예를 들면 메틸; 히드록시-저급 알킬, 예를 들면 2-히드록시에틸; 페닐-저급 알킬; 저급 알카노일, 예를 들면 아세틸; 벤조일; 치환된 벤조일 (여기서, 페닐 라디칼은 특히 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 및 카르바모일로부터 선택된 치환기로 치환된 라디칼임); 및 페닐-저급 알콕시카르보닐 (여기서, 페닐 라디칼은 비치환되거나 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 및 카르바모일로부터 선택된 치환기에 의해 치환됨)로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 치환된 아미노이고; 바람직하게는 N-저급 알킬아미노 (예, N-메틸아미노), 히드록시-저급 알킬아미노 (예, 2-히드록시에틸아미노), 페닐-저급 알킬-아미노 (예, 벤질아미노), N,N-디-저급 알킬아미노, N-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬페닐아미노, 저급 알카노일아미노, (예, 아세틸아미노), 또는 벤조일아미노 및 페닐-저급 알콕시카르보닐-아미노를 포함하는 군에서 선택된 치환기인데, 여기서 각 경우의 페닐 라디칼은 비치환되거나, 특히 니트로 또는 아미노에 의해, 또한 할로겐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 카르바모일 또는 아미노카르보닐-아미노에 의해 치환된다.
할로겐은 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.
에테르화 히드록시는 특히 C8-C20알킬옥시, 예를 들면 n-데실옥시, 저급 알콕시 (바람직함), 예를 들면 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 또는 n-펜틸옥시, 페닐-저급 알콕시, 예를 들면 벤질옥시 또는 페닐옥시, 또는 상기한 C8-C20알킬옥시 군 의 대체기로 또는 그에 추가하여, 예를 들면 n-데실옥시, 할로겐-저급 알콕시, 예를 들면 트리플루오로메틸옥시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시이다.
에스테르화 히드록시는 특히 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 예를 들면 tert-부톡시카르보닐옥시, 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐옥시, 예를 들면 벤질옥시카르보닐옥시이다.
에스테르화 카르복시는 특히 저급 알콕시카르보닐, 예를 들면 tert-부톡시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐, 페닐-저급 알콕시카르보닐, 또는 페닐옥시카르보닐이다.
알카노일은 우선적으로 알킬카르보닐이고, 특히 저급 알카노일, 예를 들면 아세틸이다.
N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일은 특히 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 및 히드록시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 말단 질소 원자에서 치환된다.
알킬페닐티오는 특히 저급 알킬페닐티오이다.
알킬페닐술포닐은 특히 저급 알킬페닐술포닐이다.
알킬페닐술피닐은 특히 저급 알킬페닐술피닐이다.
1개 이상의 고리 질소 원자 및 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 각 경우 비치환되거나 또는 일치환 또는 다중치환되는 모노- 또는 비시클릭기는 화학식 I의 분자에 결합하고 있는 헤테로아릴 라디칼 고리가 불포화 상태인 헤테로시클릭 잔기를 의미하고 바람직하게는 고리이며; 적어도 결합하고 있는 고리에서는 (임의로는, 융합되어 있는고리에서도) 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로원자에 의해 각각 대체되어 있고; 여기서, 결합하고 있는 고리는 바람직하게는 5 내지 12, 보다 바람직하게는 5 내지 7개의 고리 원자를 가지며; 비치환되거나, 또는 상기 아릴에 대한 치환기로 상기 정의되어 있는 군으로부터 선택된 하나 이상, 특히 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나, 가장 바람직하게는 메틸과 같은 저급 알킬, 메톡시 또는 에톡시와 같은 저급 알콕시, 또는 히드록시로 치환될 수 있고; 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기는 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 푸리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 프테리디닐, 인돌리지닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라자닐 및 벤조[d]피라졸로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기는 피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 예를 들어 1-벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 특히 5-인다졸릴, 피리딜, 특히 2-, 3- 또는 4-피리딜, 이소퀴놀리닐, 특히 3-이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 특히 4-퀴놀리닐, 인돌릴, 특히 3-인돌릴, 티아졸릴, 또는 벤조[d]피라졸로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 한 바람직한 실시태양에서, 피리딜 라디칼은 질소 원자에 대한 오르토 위치에서 히드록시에 의해 치환되므로 적어도 부분적으로는 상응하는 호변이성질체 형태, 즉 피리딘-(1H)2-온으로 존재한다.
헤테로시클릴은 특히 질소, 산소, 및 황을 포함하는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고, 전체 또는 부분적으로 불포화될 수 있고, 비치환되거나 특히 저급 알킬, 예를 들면 메틸에 의해 치환되는 5 또는 6-원의 헤테로시클릭계이고; 2-메틸피리미딘-4-일, 옥사졸-5-일, 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일, 1H-피라졸-3-일, 및 1-메틸-피라졸-3-일로부터 선택된 라디칼이 바람직하다.
염은 특히 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염이다.
상기 염은, 예를 들면 산 부가 염으로, 바람직하게는 염기성 질소 원자를 함유한 화학식 I의 화합물과 유기 또는 무기산에 의해 형성되며, 특히 제약상 허용가능한 염이다. 적합한 무기산은, 예를 들면 할로겐산 (예, 염산), 황산, 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예를 들면 카르복실산, 아인산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예를 들면 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자산, 예를 들면 아스코르브산이다.
음으로 하전된 라디칼, 예를 들면 카르복시 또는 술포의 존재하에, 염기와의 염을 형성할 수 있고, 예를 들면 금속 또는 암모늄 염, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 (예, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘), 또는 암모니아 또는 적합한 아민, 예를 들면 3급 단일아민, 예를 들면 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들면 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 암모늄 염이 있다.
염기성기 및 산성기가 동일한 분자에 존재할 경우, 화학식 I의 화합물은 내부 염을 형성할 수도 있다.
단리 및 정제를 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들면 피크레이트 또는 퍼콜레이트를 사용할 수 있다. 치료 용도를 위해서는 오직 제약상 허용가능한 염 또는 유리 화합물만이 사용되며 (제약 제제의 형태로 사용가능함), 따라서 이들이 바람직하다.
유리 형태의 신규 화합물과, 신규한 화합물의 정제 또는 확인시 중간체로 사용될 수 있는 염을 비롯한 그들의 염의 형태 사이의 밀접한 관계의 측면에서, 상기 및 하기 유리 화합물에 대한 모든 언급은 적합하고도 편리하게 그에 상응하는 염도 언급하는 것으로 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드는 상기 및 하기에 기재한 바와 같은 중요한 약리학적 특성을 갖는다.
본 발명의 화합물의 VEGF-수용체 티로신 키나제 활성의 억제제로서의 효능은 다음과 같이 설명될 수 있다.
VEGF-수용체 티로신 키나제에 대한 활성 시험. 시험은 Flt-1 VEGF-수용체 티로신 키나제를 사용하여 수행한다. 상세한 과정은 다음과 같다: pH 7.5의 트리스·HCl 20 mM 중 30 ㎕의 키나제 용액 (10 ng의 Flt-1의 키나제 영역, 시부야 (Shibuya) 등의 문헌 [Oncogene 5, 519-24 [1990]]), 3 mM 이염화 망간 (MnCl2), 3 mM 염화 마그네슘 (MgCl2), 10 μM의 나트륨 바나데이트, 0.25 mg/㎖의 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 20000, 1mM 디티오트레이톨 및 3 ㎍/㎕ 폴리(Glu, Tyr) 4:1 (시그마 (Sigma, Buchs, Switzerland)), 8 μM의 [33P]-ATP (0.2 μCi), 1% 디메틸 술폭시드, 및 0 내지 100 μM의 시험될 화합물을 10분 동안 실온에서 함께 인큐베이션한다. 이어서, pH 7의 0.25 M 에틸렌디아민테트라아세테이트 (EDTA) 10 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시킨다. 다중채널 분배기 (랩 시스템즈 (LAB SYSTEMS, USA))를 사용하여, 20 ㎕의 분취액을 PVDF (=폴리비닐 디플루오라이드) 임모빌론 (Immobilon) P 멤브레인 (밀리포어 (Millipore, USA))에 Gibco-BRL 마이크로타이터 필터 분기관을 통해 공급하고 및 진공 장치에 연결한다. 액체를 완전히 제거한 후에, 막을 연속적으로 0.5% 인산 (H3PO4)이 들어 있는 조에서 4회 세척하고 에탄올로 1회 세척하고, 매번 진탕하면서 10분 동안 인큐베이션하고, 이어서 휴렛팩커드 탑카운트 매니폴드 (Hewlett Packard TopCount Manifold)에 장착하고 10 ㎕의 마이크로신트 (Microscint) (등록상표) (β-섬광 계수 액체)를 첨가한 후 방사능을 측정한다. IC50-값은 세가지 농도 (대개, 0.01, 0.1, 및 1 μmol)에서 각 화합물의 억제 백분율을 선형 회귀 분석하여 결정한다. 화학식 I의 화합물에서 얻어지는 IC50-값은 1 내지 1000 nM의 범위, 바람직하게는 1 내지 100 nM의 범위이다.
본 발명의 화합물의 항종양 효능은 다음과 같이 생체내에서 입증할 수 있다.
누드 생쥐 이종이식 모델에서 생체내 활성: 암컷 BALB/c 누드 생쥐 (8 내지 12 주, 노바티스 동물 농장 (Novartis Animal Farm, Sisseln, Switzerland))을 무균 조건하에 물과 먹이를 자유롭게 주며 사육한다. 종양은 플로렌 (Forene, 등록상표, 애봇 (Abbott, Switzerland)) 마취하에 13-게이지 투관침을 사용하여 종양 세포 (예를 들면 Du 145 전립선 암 세포계 (ATCC No. HTB 81; 문헌 [Cancer Research 37, 4049-58 (1978)]참조))를 생쥐에 피하 주사하거나 또는 종양 단편 (약 25 mg)을 생쥐의 좌측 옆구리에 피하 이식함으로써 유발시킨다. 시험 화합물을 사용한 치료는 종양이 평균 부피 100 mm3에 도달하면 즉시 시작한다. 종양의 성장은 주 당 2 내지 3회 및 최후 치료 24시간 후 두 수직 축의 길이를 결정함으로써 측정한다. 종양의 부피는 공지된 방법 (에반스 (Evans) 등의 문헌 [Brit. J. Cancer 45, 466-8 [1982]] 참조)에 따라서 계산한다. 종양 방지 효능은 치료한 동물의 종양의 부피에 있어 평균 증가치를 치료받지 않은 동물 (대조 표준)의 종양의 부피에 있어서 평균 증가치로 나눈 후 100을 곱하여 결정하며, T/C%로 표현된다. 종양의 퇴화 (%로 주어짐)는 치료 개시 시점에서의 평균 종양의 부피에 대해 가장 작은 평균 종양의 부피로 기록한다. 시험 화합물은 매일 위관영양법으로 투여한다.
별법으로 다른 세포계도 동일한 방법으로 사용할 수 있으며, 예를 들면
- MCF-7 유방선암 세포계 (ATCC No. HTB 22; 문헌 [J. Natl. Cancer Inst.(Bethesda) 51, 1409-16 [1973]] 참조);
- MDA-MB 468 유방선암 세포계 (ATCC No. HTB 132; 문헌 [In Vitro 14, 911-15 [1978]] 참조);
- MDA-MB 231 유방선암 세포계 (ATCC No. HTB 26; 문헌 [J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 [1974]] 참조);
- 콜로 (Colo) 205 결장암 세포계 (ATCC No. CCL 222; 문헌 [Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]] 참조);
- HCT 116 결장암 세포계 (ATCC No. CCL 247; 문헌 [Cancer Res. 41, 1751-6 [1981]] 참조);
- DU145 전립선암 세포계 DU 145 (ATCC No. HTB 81; 문헌 [Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]] 참조); 및
- PC-3 전립선암 세포계 PC-3 (ATCC No. CRL 1435; 문헌 [Cancer Res. 40, 524-34 [1980]] 참조)이 있다.
VEGF-유도 KDR-수용체 자동인산화의 억제는 또한 시험관 내 세포 시험으로 더욱 확증할 수 있다: 영구적으로 인간의 VEGF 수용체 (KDR)를 발현하는 트랜스팩션된 CHO 세포를 6-웰 세포-배양판에 담긴 완전 배양 배지에 파종하고 (10% 송아지 태아 혈청 = FCS) 37℃에서 5% CO2조건하에 이들이 약 80%의 융합성을 나타낼 때까지 인큐베이션한다. 이어서, 시험 화합물을 배양 배지 (FCS 무함유, 0.1% 소 혈청 알부민을 사용) 중에 희석하여 세포에 첨가한다. (대조 표준은 시험 화합물이없는 배지로 이루어진다.) 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 재조합 VEGF를 첨가한다; 최종 VEGF 농도는 20 ng/㎖이다. 37℃에서 추가로 5분 동안 인큐베이션한 후, 세포를 빙냉한 PBS (인산 완충 염수)로 2회 세척하고 즉시 웰 당 100 ㎕의 용해 완충액중에 세포를 용해한다. 이어서, 용해액을 원심분리하여 세포 핵을 제거하고, 상청액의 단백질 농도를 상용 단백질 분석기 (BIORAD)를 사용하여 결정한다. 이어서, 용해액을 즉시 사용하거나 경우에 따라서 -20℃에서 저장한다.
샌드위치 ELISA를 수행하여 KDR-수용체 인산화를 측정한다: KDR에 대한 모노클로날 항체 (예, Mab 1495.12.14; 토우빈 (H. Towbin)에 의해 제조됨)를 흑색 ELISA 판 (OptiPlateTMHTRF-96, Packard)에 고정시킨다. 이어서, 판을 세척하고, 남아있는 유리 단백질-결합 부위는 PBS 중 1% BSA로 포화시킨다. 이어서, 세포 용해액 (웰 당 20 ㎍의 단백질)을 상기 판에서 하룻밤 동안 4℃에서 알칼리성 포스파타제 (PY20:AP, 트랜스덕션 래보러터리즈 (Transduction Laboratories))와 결합된 항-포스포티로신 항체와 함께 인큐베이션한다. 판을 다시 세척하고, 이어서 발광 AP 기질 (CDP-Star, 즉석식, Emerald II 장비; TROPIX)을 사용하여 포착된 인산화 수용체에 대한 항-포스포티로신 항체의 결합을 나타낸다. 발광은 팩커드 탑 카운트 미세판 섬광 계수기 (Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count))로 측정한다. 양성 대조 표준 (VEGF로 자극)과 음성 대조 표준 (VEGF로 자극하지 않음)간의 신호 차이는 VEGF-유도 KDR-수용체 인산화 (= 100%)에 상응한다. 시험 물질의 활성은 VEGF-유도 KDR-수용체 인산화의 억제%로 계산되며, 최대 절반 억제를 유도하는 물질의 농도는 ED50 (50% 억제하는 유효 투여량)으로 정의된다. 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 0.25 nM 내지 1000 nM, 바람직하게는 0.25 내지 250 nM 범위의 ED50값을 나타냈다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드는, 영양에 관련된 인자에 의해 매개되는 신호 전달에 관여하는, 다양한 등급의 다른 티로신 키나제, 예를 들면 Abl 키나제, Src류로부터의 키나제, 특히 c-Src 키나제, Lck 및 Fyn; 또한, EGF류의 키나제, 예를 들면 c-erbB2 키나제 (HER-2), c-erbB3 키나제, c-erbB4 키나제; 인슐린형 성장 인자 수용체 키나제 (IGF-1 키나제), 특히 PDGF-수용체 티로신 키나제류의 구성원, 예를 들면 PDGF-수용체 키나제, CSF-1-수용체 키나제, Kit-수용체 키나제 및 VEGF-수용체 키나제; 및 세린/트레오닌 키나제 (상기 모두는 인간의 세포를 비롯한 포유류 세포 중 성장 조절 및 변태에 중요한 역할을 함)를 억제한다.
c-erbB2 티로신 키나제 (HER-2)의 억제는, 예를 들면 EGF-R 단백질 키나제 (하우스 (House) 등의 문헌 [Europ. J. Biochem. 140, 363-7 [1984]] 참조)의 억제와 동일한 방법으로 측정할 수 있다. erbB2 키나제는 그 자체로 공지된 방법을 사용하여 (아끼야마 (T. Akiyama) 등의 문헌 [Science 232, 1644 [1986]] 참조) 단리하여 그의 활성을 측정할 수 있다.
상기의 연구에 기초하여, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 특히 단백질 키나제에 의존하는 질환, 특히 증식성 질환에 대한 치료 효능을 나타낸다.
통증에 대한 화학식 I의 화합물의 활성은 외상지각 (통증)의 하기 모델로 나타낼 수 있다. 이 모델에서, 효모의 면내 주사에 의해 야기되는 통각과민은 동물이 비명을 지르거나 인가된 압력 패드로부터 발을 뺄 때 까지 발에 압력을 증가시킴으로써 측정된다. 이 모델은 COX 억제제에 응답하고, 3 mg/kg의 디클로페낙이 양성 대조 표본으로 사용된다.
방법: 수컷 스프라규 다울리 쥐의 비명 또는 발을 빼는 동작을 유도하는데 요구되는 기준 압력을 (대략 180 g의 체중, 이파 크레도사로부터 공급됨) 측정하고 (처치 2 시간 전), 이어서 물 중 100 ㎕의 20% 이스트 현탁액을 뒷발에 면내 주사한다. 쥐를 2 시간 후 (시점 0 시간) 시험 화합물 (3, 10 또는 30 mg/kg), 디클로페낙 (3 mg/kg) 또는 비히클 (염수)으로 경구 치료하고, 압력 시험을 투여 후 1 내지 2시간 반복한다. 이탈리아의 우고 바실레 (Ugo Basile, Italy)에서 공급한 표준 장치를 사용하여, 비히클-치료된 동물과 상기 시점에서의 화합물-치료한 동물의 비명 또는 발을 빼는 동작의 유도에 요구되는 압력을 비교하였다.
상기 연구에 기초하여, 화학식 I의 화합물은 놀랍게도 통증의 치료에 적합하다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드는 특히 단백질 키나제에 좌우되는 다른 질환, 특히 증식성 질환에 대한 치료 효능을 나타낸다.
VEGF-수용체 티로신 키나제 활성의 억제제로 이들의 효능에 기초하여, 화학식 I의 화합물은 우선적으로 혈관의 성장을 억제하고, 따라서, 예를 들면 조절 불능의 혈관생성에 관련된 다수의 질환, 특히 안혈관신생, 예를 들면 망막증, 노화에 관련된 황반 변성, 건선, 혈관아세포종, 예를 들면 혈관종, 사구체맥관막 세포 증식 질환, 예를 들면 만성 또는 급성 신장 질환, 예를 들면 당뇨성 신증, 악성 신경화증, 혈전증의 미세혈관생성 증후군 또는 이식 거부, 또는 특히 염증성 신장 질환, 예를 들면 사구체신염, 특히 사구체맥관막증식 사구체신염, 용혈성-뇨독성 증후군, 당뇨성 신증, 과민성 신경화증, 죽종, 동맥 재발협착증, 자가면역 질환, 당뇨병, 자궁내막증, 만성 천식 및 특히 종양성 질환 (고상 종양 및 백혈병 및 다른 "액상 종양", 특히 c-kit, KDR, flt-1 및 Flt-3을 발현하는 것들), 예를 들면 특히 유방암, 결장암, 폐암 (특히 소세포성 폐암), 전립선 암 또는 카포시 육종에 의해 야기되는 다수의 질환에 유효하다. 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-옥시드)는 종양의 성장을 억제하고, 특히 종양의 전이성 확대 및 미세 전이 종양의 성장을 방지하는데 적합하다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여할 수 있고, 조합 치료법은 일정한 조합물의 형태를 취하거나 본 발명의 화합물과 1종 이상의 다른 치료제를 교대로 또는 서로 독립적으로 투여하거나, 또는 일정한 조합물과 1종 이상의 다른 치료제를 조합 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 그 외에도 또는 추가로 특히 화학치료, 방사능치료, 면역치료, 외과 수술 또는 이들의 조합 치료와 함께 종양의 치료에 투여할 수 있다. 장기간 치료는 상기한 바와 같이 다른 치료법에 관련한 아쥬반트 치료도 가능하다. 다른 가능한 치료법은 종양의 퇴화 후에 환자의 상태를 유지하기 위한 치료이거나, 예를 들면 위독한 환자에 있어서 화학예방치료이다.
조합 가능한 치료제는 특히 1종 이상의 세포증식억제성 또는 세포독성 화합물, 예를 들면 화학치료제 또는 폴리아민 생합성의 억제제, 단백질 키나제, 특히 세린/트레오닌 단백질 키나제, 예를 들면 단백질 키나제 C의 억제제, 또는 티로신단백질 키나제, 예를 들면 표피 성장 인자 수용체 티로신 키나제, 세포질, 음성 성장 조절제, 예를 들면 TGF-β 또는 IFN-β, 아로마타제 억제제, 전형적인 세포증식억지제, 및 SH2 도메인과 인산화 단백질의 상호작용 억제제를 포함하는 군으로부터 선택된 다수이다.
본 발명에 따른 화합물은 인간의 예방 및 바람직하게는 치료 관리 뿐만 아니라, 다른 온혈동물, 예를 들면 상업적으로 유용한 동물, 예를 들면 설치류, 예를 들면 생쥐, 토끼 또는 쥐, 또는 기니아-피그도 치료한다. 상기 화합물은 상기한 시험계에서 대조 표준으로 사용되어 다른 화합물과 비교할 수도 있다.
통상적으로, 본 발명은 시험관내 또는 생체내에서의 VEGF-수용체 티로신 활성의 억제를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드는, 예를 들면 온혈동물 "숙주", 특히 인간으로부터 얻은 종양을, 상기 화합물에 대한 감도를 조사하여 원숙주의 종양 감소를 위한 가능한 치료 방법의 확인 및 결정을 위해 생쥐에 이식하여 상기 화합물에 의한 치료 후 성장의 감소를 시험하는 진단 목적으로 사용할 수도 있다.
하기 언급하는 바람직한 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드의 군에 있어서, 상기한 일반적인 정의로부터의 치환기의 정의는, 적절하게 이용하여 예를 들면 보다 일반적인 정의를 보다 구체적인 정의 또는 특히 바람직한 정의로 대체할 수 있다.
특히, 본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제에 응답하는 질병 치료용 제약 조성물의 제조를 위한,
n이 1 내지 6이고;
W가 O 또는 S이고;
R1및 R3이 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고;
R2가 시클로알킬기, 아릴기, 또는 하나 이상의 고리 질소 원자와 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 기들은 각 경우 비치환되거나 또는 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머르캅토, 술포, 저급 알킬티오, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 저급 알칸-술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬머르캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 디히드록시-보라 (-B(OH)2), 헤테로시클릴, 및 고리내 인접한 C-원자들에 결합된 저급 알킬렌 디옥시로부터 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
R 및 R'가 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
X가 아릴기, 또는 하나 이상의 고리 질소 원자와 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노-또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 기들은 각 경우 비치환되거나 또는 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머르캅토, 술포, 저급 알킬티오, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 저급 알칸-술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬머르캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 디히드록시-보라 (-B(OH)2), 헤테로시클릴, 및 고리내 인접한 C-원자들에 결합된 저급 알킬렌 디옥시로부터 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 가능한 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제에 응답하는 질병 치료용 제약 조성물의 제조를 위한,
n이 1 내지 3이고;
W가 O 또는 S이고;
R1및 R3이 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고;
R2가 각 경우 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐에 의해 일치환 또는 이치환되는 시클로헥실, 페닐, 인다졸릴, 티아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조[d]피라졸릴 또는 이소퀴놀리닐을 나타내고, 여기서 각 라디칼 R2는 비치환되거나 또는 할로겐으로 일치환 또는 다중치환될 수 있고;
R 및 R'가 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
X가 각 경우 비치환되거나 또는 옥소, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 일치환 또는 다중치환되는 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 퀴놀릴을 나타내는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 가능한 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 바람직한 실시태양은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제에 응답하는 질병 치료용 제약 조성물의 제조를 위한,
n이 1 또는 2이고;
W가 O이고;
R1및 R3이 수소를 나타내고;
R2가 각 경우 비치환되거나 또는 저급 알킬 또는 저급 알키닐에 의해 일치환 또는 이치환되는 시클로헥실, 페닐, 인다졸릴, 티아졸릴 또는 이소퀴놀리닐을 나타내고, 여기서 각 라디칼 R2는 비치환되거나 또는 할로겐으로 일치환 또는 다중치환될 수 있고;
R 및 R'가 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
X가 각 경우 비치환되거나 또는 옥소, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 일치환 또는 다중치환되는 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 퀴놀릴을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 가능한 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 화합물은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제에 응답하는 질병인 종양성 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 가능한 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제에 응답하는 질병인 망막증 또는 노화에 관련된 황반 변성의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 가능한 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I (라디칼 및 기호들은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물 또는 N-옥시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 질병에 유효한 양으로 이러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, VEGF-수용체 티로신 키나제 활성의 억제에 응답하는 질병의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은
n이 1 내지 6이고;
W가 O 또는 S이고;
R1및 R3이 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고;
R2가 시클로알킬기, 아릴기, 또는 1개 이상의 고리 질소 원자와 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 기들은 각 경우 비치환되거나 또는 일치환 또는 다중치환되고;
R 및 R'가 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
X가 아릴기, 또는 1개 이상의 고리 질소 원자와 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 기들은 각 경우 비치환되거나 또는 일치환 또는 다중치환되고;
단, n이 1이고 W가 O이고 R1, R3, R, R'가 수소이고 X가 페닐이고 R2가 3-트리플루오로메틸페닐 또는 2-메톡시페닐인 화학식 I의 화합물을 제외하는, 화학식 I의 화합물, 또는 N-옥시드 또는 그의 가능한 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은
n이 1 내지 6이고;
W가 O 또는 S이고;
R1및 R3이 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고;
R2이 시클로알킬기, 아릴기, 또는 1개 이상의 고리 질소 원자와 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 기들은 각 경우 비치환되거나 또는 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머르캅토, 술포, 저급 알킬티오, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 저급 알칸-술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬머르캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 디히드록시-보라 (-B(OH)2), 헤테로시클릴, 및 고리내 인접한 C-원자들에 결합된 저급 알킬렌 디옥시로부터 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
R 및 R'가 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
X가 아릴기, 또는 1개 이상의 고리 질소 원자와 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 기들은 각 경우 비치환되거나 또는 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머르캅토, 술포, 저급 알킬티오, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 저급 알칸-술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬머르캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 디히드록시-보라 (-B(OH)2), 헤테로시클릴, 및 고리내 인접한 C-원자들에 결합된 저급 알킬렌 디옥시로부터 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
단, n이 1이고 W가 O이고 R1, R3, R, R'가 수소이고 X가 페닐이고 R2가 3-트리플루오로메틸페닐 또는 2-메톡시페닐인 화학식 I의 화합물을 제외하는, 화학식 I의 화합물, 또는 N-옥시드 또는 그의 가능한 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
바람직한 것은
n이 1 내지 3이고;
W가 O 또는 S이고;
R1및 R3이 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고;
R2가 각 경우 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐에 의해 일치환 또는 이치환되는 시클로헥실, 페닐, 인다졸릴, 티아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조[d]피라졸릴 또는 이소퀴놀리닐을 나타내고, 여기서 각 라디칼 R2가 비치환되거나 또는 할로겐으로 일치환 또는 다중치환될 수 있고;
R 및 R'가 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
X가 각 경우 비치환되거나 또는 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 N-저급 알킬 카르바모일에 의해 일치환 또는 다중치환되는 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 퀴놀릴을 나타내고;
단, n이 1이고 W가 O이고 R1, R3, R, R'가 수소이고 X가 페닐이고 R2가 3-트리플루오로메틸페닐 또는 2-메톡시페닐인 화학식 I의 화합물을 제외하는, 화학식 I의 화합물, 또는 N-옥시드 또는 그의 가능한 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염이다.
특히 바람직한 것은,
n이 1 또는 2이고;
W가 O이고;
R1및 R3이 수소를 나타내고;
R2가 각 경우 비치환되거나 또는 저급 알킬 또는 저급 알키닐에 의해 일치환 또는 이치환된 시클로헥실, 페닐, 인다졸릴, 티아졸릴 또는 이소퀴놀리닐을 나타내고, 여기서 각 라디칼 R2가 비치환되거나 또는 할로겐으로 일치환 또는 다중치환될 수 있고;
R 및 R'가 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
X가 각 경우 비치환되거나 또는 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 N-저급 알킬 카바모일에 의해 일치환 또는 다중치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜또는 퀴놀릴을 나타내고;
단, n이 1이고 R, R'가 수소이고 X가 페닐이고 R2가 3-트리플루오로메틸페닐 또는 2-메톡시페닐인 화학식 I의 화합물을 제외하는, 화학식 I의 화합물, 또는 N-옥시드 또는 그의 가능한 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염이다.
상기에 "여기서 각 라디칼 R2는 비치환되거나 또는 할로겐으로 일치환 또는 다중치환될 수 있고"라 표현한 R2의 정의에서, 언급된 기 (시클로헥실, 페닐, 인다졸릴 등) 상의 치환기인 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐은 그 자신이 할로겐으로 임의로 치환된다는 것을 나타낸다. 따라서, 이 정의는 특히 트리플루오로메틸페닐 또는 비스(트리플루오로메틸)-페닐과 같은 라디칼 R2를 포함한다.
매우 바람직한 것은,
2-[2-(4-피리딜)에틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3,4-비스(트리플루오로메틸)-페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[5-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(트랜스-4-tert-부틸-시클로헥산)-3-피리딘카르복사미드,
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-n-프로필-페닐)-3-피리딘카르복사미드,
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-n-부틸-페닐)-3-피리딘카르복사미드,
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-n-펜틸-페닐)-3-피리딘카르복사미드,
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(1-프로피닐)-페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(5-인다졸릴)-3-피리딘카르복사미드,
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-이소퀴놀리닐)-3-피리딘카르복사미드,
2-[(피리딘-6(1H)-온-3-일)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드로 구성된 화합물의 군으로부터 선택된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
또한, 매우 바람직한 것은
2-(페닐메틸아미노)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘-카르복사미드, 히드로클로라이드,
2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘-카르복사미드,
2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-(시스-4-tert-부틸-시클로헥실)-3-피리딘카르복사미드,
2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(1-옥시도-4-피리딜)메틸아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[3-(N-메틸-카르복사미도)페닐]메틸아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(1-메틸-피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘-카르복사미드,
2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[4-프로피닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[4-프로피닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[4-프로피닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(3-히드록시페닐)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[4-프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[4-프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(n-프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(5-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드,
2-[(4-히드록시페닐)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘-카르복사미드,
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(벤조[d]피라졸-5-일)-3-피리딘카르복사미드,
2-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]아미노-N-(3-이소퀴놀리닐)-3-피리딘카르복사미드,
2-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]아미노-N-(벤조[d]피라졸-5-일)-3-피리딘-카르복사미드,
2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-(3-이소퀴놀리닐)-3-피리딘카르복사미드,
2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-(벤조[d]피라졸-5-일)-3-피리딘-카르복사미드,
2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-(시스-4-tert-부틸-시클로헥실)-3-피리딘카르복사미드,
2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-(트랜스-4-tert-부틸-시클로헥실)-3-피리딘-카르복사미드,
2-[(1-옥시도-4-피리딜)메틸아미노]-N-[4-프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[4-에틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[3,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
2-[(1-메틸-피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸아미노]-N-[3,4-비스(트리플루오로메틸)-페닐]-3-피리딘카르복사미드로 구성된 화합물의 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물은, 임의로 염기 및 적합한 촉매, 예를 들어 구리 (I) 화합물의 존재하 및 임의로 불활성 용매의 존재하에서 화학식 II의 피리딘 유도체를 화학식 III의 아민과 반응시키고;
상기 출발 물질 II 및 III은 필요할 경우 보호된 형태의 관능기가 존재하고(하거나) 염-형성기가 존재하고 염 형태의 반응이 가능한 경우 염의 형태로도 존재할 수 있는 경우에;
화학식 I의 화합물의 보호된 유도체 중 임의의 보호기를 제거하고;
바람직하다면 수득가능한 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물 또는 그의 N-옥시드로 전환시키고, 화학식 I의 유리 화합물을 염으로 전환시키고, 수득가능한 화학식 I의 염을 유리 화합물 또는 또다른 염으로 전환시키고(시키거나) 화학식 I의 이성질체 화합물의 혼합물을 각각의 이성질체로 분리하는 것을 특징으로 하는, 그 자체로 공지되었지만 본 발명의 신규 화합물의 합성, 특히 R1, R2, R3,R, R', X, W 및 n이 화학식 I의 화합물에 정의된 것과 같은 화학식 I의 합성에는 사용되지 않은 방법에 의해 제조될 수 있다.
R3-NH-(CRR')n-X
상기 식에서, W, R1및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 이탈기, 예를 들어 할로겐, 바람직하게는 클로로이고,
n, R, R', R3및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
다르게는, 연결기 중의 질소 원자에 결합된 탄소 원자에 부착된 R'가 수소인 본 발명의 화합물은 환원제의 존재하에서 화학식 IV의 아미노피리딘을 화학식 V의 카르보닐 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
X-C(RR')n-1-CR=O
상기 식에서,
R1및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
X, n, R 및 R'은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 V의 카르보닐 화합물은 반응성 유도체의 형태로 존재할 수도 있으나, 유리 알데히드 또는 케톤이 바람직하다. 화학식 V의 화합물의 반응성 유도체로는, 예를 들면 상응하는 비술파이트 부가생성물 또는 특히 화학식 V의 화합물과 알콜 (예, 저급 알칸올)의 세미아세탈, 아세탈, 세미케탈 또는 케탈; 또는 티오아세탈 또는 화학식 V의 화합물과 머르캅탄 (예, 저급 알칸술파이드)의 티오케탈이 있다.
환원성 알킬화는 바람직하게는 촉매, 특히 탄소와 같은 담체 물질에 결합되어 있는 귀금속 촉매, 예를 들면 백금 또는 특히 팔라듐, 또는 라니 니켈과 같은 중금속 촉매의 존재하에 상압 또는 0.1 내지 10 MPa의 압력하에 수소화하거나, 또는 물의 존재 또는 부재하에 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 또는 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 시클릭 에테르과 같은 통상의 용매 중 적합한 산, 바람직하게는 비교적 약산, 예를 들면 저급 알칸카르복실산, 특히 아세트산, 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산의 존재하에 복합 수소화물, 예를 들면 보로하이드라이드, 특히 알칼리 금속 시아노보로하이드라이드, 예를 들면 나트륨 시아노보로하이드라이드에 의한 환원을 수행한다.
방법의 상세한 설명:
하기 방법의 더욱 상세한 설명에서, 달리 나타내지 않는 한 R1, R2, R3, R, R' X, W 및 n은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 III의 화합물의 반응은 바람직하게는 극성 용매, 예를 들어 알코올 (예, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 3-에틸-3-펜탄올), 디메틸아세타미드-, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 중 및 바람직하게는 불활성 분위기, 예를 들어 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 수행된다. 반응에 사용되는 염기는 통상의 염기, 예를 들어 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 또는 유기 염기, 예를 들어 3급 아민 (예, 에틸디이소프로필아민), 또는 방향족 아민 (예, 피리딘)로부터 선택될 수 있거나, 또는 화학식 III의 시약의 과량 존재하에서 선택될 수 있다. 탄산 칼륨을 사용하여 양호한 결과를 얻었다. 반응은 구리 이온 촉매 또는 니켈 염에 의해 촉매 작용이 일어난다. 바람직하게는, 산화구리(I) 또는 요오드화구리(I)가 촉매로 사용된다. 화합물은 바람직하게는 0.5 내지 24 시간, 예를 들어 120 분 동안 실온 내지 용매의 환류 온도에서 반응된다. 디메틸포름아미드를 반응에 대한 용매로 선택한 경우, 온도는 예를 들어 바람직하게는 80 ℃ 내지 용매의 환류 온도 이하의 범위이다.
보호기
화학식 II, III 및(또는) IV의 화합물 중의 1종 이상의 다른 관능기, 예를 들면 카르복시, 히드록시, 아미노, 또는 머르캅토를, 그들이 반응에 참여하지 않아야 하기 때문에 보호되거나 보호될 필요가 있는 경우, 보호기는 펩티드 화합물, 및세팔로스포린 및 페니실린 및 핵산 유도체 및 당류의 합성에 통상적으로 사용되는 기들이다.
보호기는 미리 전구체 중에 존재할 수 있고 목적하지 않는 부반응, 예를 들면 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매 분해 및 유사한 반응으로부터 중요 관능기를 보호한다. 보호기의 특징은 그 자신이 용이하게, 즉 목적하지 않는 부반응 없이 반응하고 가용매 분해, 환원, 광분해 또는 효소 활성에 의해, 예를 들면 생리학적 조건과 유사한 조건하에 제거되며, 최종 생성물에는 존재하지 않는 것이다. 당업계의 숙련인은 상기 언급하고 하기한 반응에 적합한 보호기를 인지하거나 용이하게 제조할 수 있다.
상기 보호기에 의한 상기 관능기의 보호, 보호기 자체 및 이들의 제거는, 예를 들면 맥오미 (J.F.W. McOmie)의 문헌 ["Protective Groups in Organ1c Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], 그린 (T.W. Greene)의 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981], 문헌 ["The Peptides"; Volume 3 (편집자: 그로스 (E. Gross) 및 마인호퍼 (J. Meienhofer)), Academic Press, London and New York 1981], 문헌 ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], 쟈쿱케 (H.-D. Jakubke) 및 제샤이트 (H. Jescheit)의 문헌 ["Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 레만 (Jochen Lehmann)의 문헌 ["Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and Derivate), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]와 같은 표준 참조 문헌에 기재되어 있다.
본 발명의 한 실시태양에서, 2-메톡시피리딜 라디칼을 포함하는 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 클로로포름과 같은 할로겐화 알칸 중 약 20 내지 35 시간 동안 45 ℃ 내지 70 ℃에서 트리메틸실릴 요오다이드를 사용한 처리 후, 임의로는 메탄올을 사용한 처리에 의해 2-히드록시피리딜 라디칼을 포함하는 화학식 I의 화합물로 변형된다.
추가의 방법 단계
목적에 따라 수행하는 추가의 방법에서는, 반응에 참여하는 출발 화합물의 관능기가 비보호된 형태로 존재할 수 있거나, 예를 들면 "보호기"라는 소제목하에 상기한 1종 이상의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 이어서, 상기한 방법에 따라 보호기는 전체적으로 또는 부분적으로 제거된다.
염-형성기를 지닌 화학식 I의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 산 또는 적합한 음이온 교환 시약을 사용하는 처리에 의해 얻을 수 있다. 두개의 산 분자를 갖는 염 (예를 들면 화학식 I의 화합물의 이할로겐화물)은 화합물 당 1개의 산 분자를 갖는 염 (예를 들면 단일할로겐화물)으로 전환될 수도 있는데; 이는 가열 용융에 의해 수행될 수 있거나, 예를 들면 승온, 예를 들면 130℃ 내지 170℃ 조건하의 고진공하에 고체를 가열하여 화학식 I의 화합물의 1분자 당 1분자의 산을 제거할 수 있다.
염은 통상적으로 적합한 염기성 화합물, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 또는 알칼리 금속 수산화물, 대표적으로 탄산 칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리함으로써 유리 화합물로 전환될 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예를 들면 부분입체 이성질체의 혼합물은 적합한 분리법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 그들의 상응하는 이성질체들로 분리될 수 있다. 부분입체 이성질체 혼합물, 예를 들면 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 및 유사한 방법에 의해 그들의 개별 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 이 분리는 출발 화합물의 수준에서 또는 화학식 I의 화합물에서 수행할 수 있다. 에난티오머는, 예를 들면 에난티오머로는 순수한 키랄 산을 사용하는 염 형성, 또는 키랄 리간드를 함유한 크로마토그래피용 기재를 사용하는 크로마토그래피, 예를 들면 HPLC에 의한 부분입체 이성질체 염의 형성을 통해 분리될 수 있다.
W가 O인 화학식 I의 화합물은 할로겐화 탄소 수화물, 예를 들면 디클로로메탄, 또는 비양성자성 용매, 예를 들면 톨루엔 또는 크실렌 중에서 약 30℃ 내지 환류 온도 조건하에, 예를 들면 적합한 황 화합물, 예를 들면 로슨의 시약 (2,4-비스-(4-메톡시페닐)2,4-디티옥소-1,2,3,4-디티아포스페탄)과의 반응을 사용하여 W가 S인 각각의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 수소인 화학식 I의 화합물은, 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 귀금속 촉매 (특히 분산된 형태로), 예를 들면 구리, 또는 귀금속 염, 예를 들면 염화 구리(I) 또는 황산 구리(II)의 존재하에, 예를 들면 디아조 저급 알킬 화합물,특히 디아조메탄과의 반응에 의해 R1이 저급 알킬인 각각의 화합물로 전환될 수 있다. 또한, 저급 알킬할로겐화물과의 반응도 가능하며, 또는 이탈기를 함유한 다른 저급 알칸, 예를 들면 강한 유기 술폰산, 예를 들면 저급 알칸 술폰산 (임의로는 플루오로와 같은 할로겐으로 치환됨), 방향족 술폰산 (예, 바람직하게는 메틸과 같은 저급 알킬, 브로모와 같은 할로겐, 및(또는) 니트로로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 벤젠-술폰산)에 의해 에스테르화된 저급 알킬 알콜, 예를 들면 메탄 술폰산, 트리메탄 술폰산 또는 p-톨루올 술폰산에 의해 에스테르화된 저급 알킬 알콜과의 반응도 가능하다. 알킬화는 특히 수용액 및(또는) 극성 용매, 통상적으로 알콜류, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 에틸렌 글리콜, 에테르류, 통상적으로 디옥산, 아미드류, 통상적으로 디메틸포름아미드, 또는 페놀류, 통상적으로 페놀의 존재하에, 및 또한 비수성 조건하에 비극성 용매, 통상적으로, 벤젠 및 톨루엔 중에서, 또는 벤젠/물 에멀젼 중에서 수행하는데, 에테르, 예를 들면 디에틸에테르 중 산성 또는 염기성 촉매, 예를 들면 침출액, 통상적으로 수산화나트륨 용액의 존재하에, 또는 고상 촉매, 통상적으로 히드라진으로 도핑된 산화 알루미늄의 존재하에, 통상적으로 약 0℃ 내지 상응하는 반응 혼합물의 비등점, 바람직하게는 20℃ 내지 환류 온도에서, 경우에 따라서 증가된 압력하에, 예를 들면 밀봉된 관에서 비등점을 초과하는 온도를 사용하는 것이 가능하고(하거나) 불활성 가스, 통상적으로 질소 또는 아르곤 조건 하에 사용가능하다.
본 장에서 언급한 전환과 유사한 반응은 적합한 중간체 수준에서도 수행할수 있음이 강조되어야 한다.
일반적인 방법 조건
본 명세서에서 기재한 모든 방법 단계는 공지된 반응 조건, 바람직하게는 구체적으로 언급된, 용매 또는 희석액, 바람직하게는 사용된 시약에 불활성이고 촉매, 축합화제 또는 중화제, 예를 들면 이온 교환체, 반응 및(또는) 반응물의 형태에 따라서 통상적으로 H+ 형태인 양이온 교환체의 부재 또는 존재하에 이들을 용해시킬 수 있는 것들의 부재 또는 통상적으로 존재하에, 감소된, 정상, 증가된 온도, 예를 들면 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 150℃, 예를 들면 -80℃ 내지 -60℃, 실온, -20℃ 내지 40℃ 또는 사용된 용매의 비등점 범위에서, 대기압 또는 폐쇄 용기 중 적합한 압력하에, 및(또는) 불활성 분위기, 예를 들면 아르곤 또는 질소하에 수행할 수 있다.
염-형성기를 함유할 경우, 염은 모든 출발 화합물 및 중간체에 존재할 수 있다. 또한, 염은 반응이 그로 인해 방해받지 않을 경우, 상기 화합물의 반응 중에 존재할 수 있다.
모든 반응 단계에서, 생성된 이성질체 혼합물은 "추가의 방법 단계"란에서 기술한 바와 같이 이들의 개별 이성질체, 예를 들면 부분입체 이성질체 또는 에난티오머로 분리되거나, 또는 이성질체의 임의의 혼합물, 예를 들면 라세미체 또는 부분입체 이성질체 혼합물로 분리될 수 있다.
특정한 경우, 통상적으로 수소화 방법에서는, 예를 들면 개별 이성질체의 보다 용이한 회수가 가능한 입체선택적 반응을 달성할 수 있다.
당해 반응에 적합하도록 선택될 수 있는 용매로는 방법의 설명에서 달리 언급되지 않을 경우, 예를 들면 물, 에스테르, 통상적으로 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들면 디에틸 아세테이트, 에테르, 통상적으로 지방족 에테르, 예를 들면 디에틸에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 액상 방향족 탄화수소, 통상적으로 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 통상적으로 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 통상적으로 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 통상적으로 디클로로메탄, 산 아미드, 통상적으로 디메틸포름아미드, 염기, 통상적으로 헤테로-시클릭 질소 염기, 예를 들면 피리딘, 카르복실산, 통상적으로 저급 알칸카르복실산, 예를 들면 아세트산, 카르복실산 무수물, 통상적으로 저급 알칸산 무수물, 예를 들면 아세트산 무수물, 시클릭, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 통상적으로 시클로헥산, 헥산, 또는 이소펜탄, 또는 이와 같은 용매의 혼합물, 예를 들면 수용액이 포함된다. 상기 용매 혼합물은, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분배를 통한 처리에서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 중간체로 임의의 단계에서 얻을 수 있는 화합물로부터 출발하고 누락된 단계를 수행하거나, 또는 임의의 단계에서 방법을 중단시키거나, 또는 반응 조건하에 출발 물질을 형성하거나, 또는 상기 출발 물질을 반응성 유도체 또는 염의 형태로 사용하거나, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 화합물을 제조하고 상기 화합물을 반응계 내에서 제조하는 형태의 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시태양에서 바람직한 상기 화합물을 얻는 출발 물질로부터 시작하는 방법은 특히 바람직하고, 보다 바람직하며(하거나), 가장 바람직하다.
바람직한 실시태양에서 화학식 I의 화합물은 실시예에서 정의된 방법 및 방법 단계에 따라서 또는 그와 유사하게 제조된다.
또한, 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 수화물의 형태로 얻을 수 있거나, 또는 이들의 결정은, 예를 들면 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다 (용매화물로 존재함).
제약 제제, 제조 방법 및 용도
본 발명은 또한 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제에 응답하는 종양성 질환의 치료 방법에 관한 것이며, 이 방법은 화학식 I (식 중, 라디칼 및 기호는 화학식 I에 대해 상기 정의된 의미를 가짐)의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명이 또다른 실시태양은 망막증 또는 노화에 관련된 황반 변성의 치료방법에 관한 것이며, 상기 방법은 화학식 I (식 중, 라디칼 및 기호는 화학식 I에 대해 상기 정의된 의미를 가짐)의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염을 상기 질병에 대해 유효한 양으로 이러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 활성 성분으로 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드를 포함하고 특히 도입부에서 언급한 질병의 치료에 사용될 수 있는 제약 조성물에 관한 것이다. 온혈 동물, 특히 인간에 장내 투여 (예를 들어, 비강, 구강, 직장을 통한), 특히 경구 투여 및 비경구 투여, 예를 들면 정맥내, 근육내 또는 피하 투여용 조성물이 특히 바람직하다. 조성물은 활성 성분 단독으로 또는 바람직하게는 제약상 허용가능한 담체를 함께 포함한다. 활성 성분의 투여량은 치료될 질환 및 종별, 연령, 체중 및 개별 증상, 개별 약력학 자료, 및 투여 형태에 좌우된다.
본 발명은 특히 화학식 I의 화합물, 그의 호변이성질체, N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염, 또는 수화물 또는 용매화합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인체 또는 동물의 예방 또는 특히 치료 관리를 위한 방법에서 사용되는 제약 조성물, 그의 제조 방법 (특히, 종양 치료용 조성물의 형태) 및 종양성 질환, 특히 상기한 바와 같은 것들의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 활성 성분으로 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 (활성 성분)을 포함하는 제약 제제의 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
바람직한 실시태양에서, 제약 제제는 혈관생성 또는 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제에 응답하는 질환, 예를 들면 건선 또는 특히 종양성 질환에 걸린 온혈 동물, 특히 인간 또는 상업적으로 유용한 포유류에 투여하기에 적합하고, 혈관생성 또는 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제를 위한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용가능한 염, 및 염-형성기가 존재할 경우 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체도 함께 포함한다.
상기 치료를 필요로 하는, 특히 상기 질환에 걸린 온혈 동물, 특히 인간 또는 상업적으로 유용한 포유류의 종양 및 다른 증식성 질환의 예방 또는 특히 치료관리를 위한 제약 조성물은 활성 성분으로 상기 질환에 대해 예방 또는 특히 치료적으로 활성량의 신규한 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드를 포함하는 것이 또한 바람직하다.
제약 조성물은 대략 1% 내지 대략 95%의 활성 성분, 바람직한 실시태양에서 대략 20% 내지 대략 90%의 활성 성분으로 이루어진 단일 투여 형태 및 바람직한 실시태양에서 대략 5% 내지 대략 20%의 활성 성분으로 이루어진 단일 투여 형태가 아닌 형태로 이루어진다. 단위 투여 형태는, 예를 들면 코팅 및 코팅되지 않은 정제, 앰플, 바이알, 좌약, 또는 캡슐이다. 또한, 투여 형태는, 예를 들면 연고, 크림, 페이스트, 포말, 팅크, 립-스틱, 점적액, 분무제, 분산액 등이다. 일례로 약 0.05 g 내지 약 1.0 g의 활성 성분을 함유하는 캡슐을 들 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면 통상의 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조법에 의해 제조된다.
활성 성분의 용액을 사용하는 것이 바람직하고, 현탁액 또는 분산액, 특히 등장성 수용액, 예를 들면 활성 성분을 단독으로 또는 담체, 예를 들면 만니톨을 함께 포함하는 동결건조 조성물의 경우, 사용전에 용해될 수 있다. 제약 조성물은 무균화시킬 수 있고(있거나) 부형제, 예를 들면 방부제, 안정화제, 습윤제 및(또는) 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및(또는) 완충액을 포함할 수 있으며 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면 통상의 용해 및 동결건조법에 의해 제조된다. 상기 용액 또는 현탁액은 점도-증가제, 통상적으로 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 또는 젤라틴, 또는 용매화제, 예를 들면 트윈 (Tween) 80 (등록상표) [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노-올레에이트; 아이씨아이 아메리카 인크 (ICI Americas, Inc, USA)의 등록상표]를 포함할 수 있다.
오일 중 현탁액은 오일 성분으로 주사 목적에 통상적인 식물, 합성 또는 반합성 오일을 포함한다. 상기 물질에서, 산 성분으로 탄소수 8 내지 22, 특히 12 내지 22의 장쇄 지방산, 예를 들면 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화 산, 예를 들면 올레산, 엘라이드산, 에룩산, 브라시드산 또는 리놀레산을 함유하고, 목적하는 경우 항산화제, 예를 들면 비타민 E, β-카로텐 또는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔을 함유하는 액상 지방산 에스테르로 구성될 수 있는 것이 특히 언급된다. 이와 같은 지방산 에스테르의 알콜 성분은 최대 6의 탄소수를 갖고 일가 또는 다가, 예를 들면 일-, 이- 또는 삼가의 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 그의 이성질체로, 특히 글리콜 및 글리세롤이다. 따라서, 지방산 에스테르로 하기의 화합물, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, "Labrafil M 2375" (폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레에이트; 가테포스 (Gattefosse, Paris)), "Labrafil M 1944 CS" (불포화 폴리글리콜화 글리세리드, 살구씨유의 알콜 첨가 분해 반응으로 제조되고 글리세리드와 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 구성됨; 가테포스사), "Labrasol" (포화 폴리글리콜화 글리세리드, TCM의 알콜 첨가 분해 반응으로 제조되고 글리세리드와 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 구성됨; 가테포스사), 및(또는) "Miglyol 812" (쇄길이 C8내지 C12의 포화 지방산의 트리글리세리드; 휼스 아게 (Huls AG, Germany)), 그 중에서 특히 면화씨유, 아몬드유, 올리브유, 비버향유, 참기름, 대두유 보다 특히 땅콩유가 언급된다.
주사가능한 제제의 제조는, 예를 들면 앰플 또는 바이알을 충전하고 용기를 밀봉하는 것과 같이 통상적으로 무균 조건하에 수행한다.
경구 투여용 제약 조성물은, 예를 들면 활성 성분을 1종 이상의 고상 담체와 배합하고 목적하는 경우 생성된 혼합물을 과립화하고 혼합물 또는 과립을 처리하고 목적하는 경우 또는 필요한 경우 추가의 부형제를 첨가하여 정제 또는 정제 코어를 형성함으로써 얻을 수 있다.
적합한 담체는 특히 충전제, 예를 들면 당류, 예를 들면 락토오스, 사카로오스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로오스 제제 및(또는) 인산 칼슘, 예를 들면 트리칼슘 포스페이트 또는 인산수소 칼슘, 및 결합제, 예를 들면 전분, 예를 들면 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및(또는) 폴리비닐피롤리돈, 및(또는) 목적하는 경우 붕해제, 예를 들면 상기한 전분, 카르복시메틸 전분, 가교화 폴리비닐피롤리돈, 아르긴산 또는 그의 염, 예를 들면 아르긴산 나트륨이다. 부가 부형제는 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들면 실릭산, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 예를 들면 스테아르산 마그네슘 또는 칼슘, 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜, 또는 그의 유도체이다.
정제 코어는 그 중에서도 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 이산화 티타늄을 포함하는 농축 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중 코팅 용액, 또는 장내 코팅의 제조를 위해 적합한 셀룰로오스 제제의 용액, 예를 들면 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트의 사용을 통한 적합한, 임의로는 장내 코팅이 제공될 수 있다. 염료 또는 안료는, 예를 들면 확인의 목적 또는 활성 성분의 상이한 투여량을 나타내기 위해 정제 또는 정제 코팅에 첨가될 수 있다.
또한, 경구 투여용 제약 조성물로는 젤라틴로 이루어진 캡슐, 및 젤라틴과 가소제, 예를 들면 글리세롤 또는 소르비톨로 이루어진 연질의 밀봉된 캡슐이 포함된다. 경질의 캡슐은 과립의 형태, 예를 들면 충전제와의 혼합물, 예를 들면 옥수수 전분, 결합제, 및(또는) 활택제, 예를 들면 탈크 또는 스테아르산 마그네슘, 및 임의로는 가소제를 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서는, 활성 성분이 바람직하게는 적합한 액상 부형제, 예를 들면 지방산 오일, 파라핀 오일 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜, 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르에 용해되거나 현탁되고 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 형의 안정화제 및 세정제도 첨가될 수 있다.
직장 투여에 적합한 제약 조성물은, 예를 들면 활성 성분과 좌약 기재의 배합물로 이루어진 좌약이다. 적합한 좌약 기재는, 예를 들면 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급의 알칸올이다.
비경구 투여의 경우, 점도-증가 물질, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 소르비톨 및(또는) 덱스트란, 및 목적하는 경우 안정화제를 함유하는 수용성 형태 중 활성 성분의 수용액, 예를 들면 수용성 염, 또는 수성 주사 현탁액이 적합하다. 활성 성분은 임의로는 부형제와 함께 동결건조된 형태일 수 있고, 적합한 용매의 첨가에 의해 비경구 투여 전에 용액화될 수 있다.
비경구 투여에 사용된 용액은 주사 용액으로도 사용가능하다.
바람직한 방부제는, 예를 들면 항산화제, 예를 들면 아스코르브산, 또는 살균제, 예를 들면 소르브산 또는 벤조산이다.
본 발명은 또한 상기 언급한 병리학적 증상 중 하나의 치료 과정 및 방법에 관한 것이다, 특히 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제 또는 혈관생성의 억제에 응답하는 질환, 특히 상응하는 종양성 질환 또는 건선에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드는 상기와 같이 또는 특히 제약 조성물의 형태로 상기 질환의 예방 또는 치료에 바람직한 유효량으로 치료가 필요한 온혈 동물, 예를 들면 인간에 투여될 수 있다. 체중이 약 70 kg인 인간의 경우 투여될 일일 투여량은 본 발명의 화합물 대략 0.05 g 내지 대략 5 g, 바람직하게는 대략 0.25 g 내지 대략 1.5 g이다.
또한, 본 발명은 특히 1종 이상의 상기 언급한 질환, 특히 종양성 질환 또는 건선, 보다 특히 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제 또는 혈관생성의 억제에 응답하는 질환의 치료 및 예방 관리를 위한 제약 제제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용가능한 염, 특히 바람직하게는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
각 경우에 사용된 바람직한 투여량, 조성물, 및 제약 제제 (약제)의 제조 방법을 다음과 같이 기술한다.
출발 물질
신규한 출발 물질 및(또는) 중간체, 뿐만 아니라 이들의 제조 방법은 마찬가지로 본 발명의 주제이다. 바람직한 실시태양에서는 이와 같은 출발 물질 및 바람직한 화합물을 얻을 수 있도록 선택된 반응 조건이 사용된다.
화학식 II 및 III의 출발 물질은 공지되어 있고, 시판 중이거나, 또는 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 그에 따라서 합성될 수 있다.
예를 들어, 화학식 II의 피리딘 유도체는 화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 화합물의 반응에 의해 얻어질 수 있다.
R1-NH-R2
상기 식에서,
W는 화학식 I에 대해 기재된 의미를 갖고, Y는 할로겐, 바람직하게는 클로로이고, Y'는 이탈기, 예를 들어 알킬티오, 아지드, 또는 바람직하게는 할로겐, 예를 들어 클로로이고,
라디칼 R1및 R2는 화학식 I에 대해 상기 기재된 의미를 갖는다.
온도는 바람직하게는 냉각 또는 반응 혼합물의 희석에 의해 반응 도중 0 ℃ 내지 실온으로 조심스럽게 조절된다. 임의로는, 수성 알칼리를 첨가하여 양성자화된 이탈기, 예를 들어 HCl과 합한다. 예를 들어, 반응은 불활성 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에탄올, 디메틸포름아미드 또는 테르라히드로푸란 중 화학식 VII의 아민 및 임의로는 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘을 알칼리의 수용액, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산 칼륨의 용액에 첨가하고, 동일 또는 상이한 불활성 용매 중 화학식 VI의 화합물을 아민 VII의 알칼리성 용액에 적가함으로써 수행된다.
나머지의 모든 출발 물질은 공지되어 있고, 공지된 방법으로 제조될 수 있거나 시판중이며, 특히 실시예에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
출발 물질의 제조시, 반응에 참여하지 않고 존재하는 관능기는 경우에 따라 보호되어야 한다. 바람직한 보호기, 이들의 도입 및 제거는 "보호기" 또는 실시예 부분에 기재되어 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한함이 없이 본 발명을 설명하는 것이다.
온도는 섭씨 (℃)로 측정되었다. 달리 나타내지 않는 경우, 반응은 실온에서 수행된다.
A) 중간체의 제조:
중간체 1a: 2-클로로-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-피리딘카르복사미드
에틸 아세테이트 (40 mL) 중 3-아미노벤조트리플루라이드 (스위스 부크수 소재의 플루카; 2.5 mL, 2.90 g, 18 mmol)의 용액을 수산화나트륨 (40 mL, 1 M)의 교반 수용액에 실온에서 첨가하였다. 이어서 30 분에 걸쳐 무수 에틸 아세테이트 (25 mL) 중 2-클로로니코티노일 클로라이드 (영국 랭커셔 소재의 랑케스터 신더시스; 3.52 g, 20 mmol)의 용액을 적가하여 상기 교반 용액을 처리하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고 합한 추출물을 물 (2 x 100 mL), 염산 (2 x 100 mL, 2 M), 물 (2 x 100 mL), 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (2 x 100 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (1 x 100 mL)으로 연속적으로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 재결정에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정성 고체 (m.p. 117 - 118 ℃)로 얻었다.
하기 화합물을 적합한 아민 (공급자는, 예를 들면 플루카 또는 알드리치 (둘 다 스위스 부크수 소재임), 또는 괄호 안에 언급된 회사임)을 사용하는 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 1b: 2-클로로-N-(4-브로모-3-트리플루오로메틸페닐)-3-피리딘카르복사미드, m.p. 173-174 ℃, 4-브로모-3-트리플루오로메틸아닐린을 사용
중간체 1c: 2-클로로-N-[3,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,m.p. 167-169 ℃, 3,4-비스(트리플루오로메틸)아닐린 (영국 더비셔 소재의 플루오로켐 (Fluorochem))을 사용
중간체 1d: 2-클로로-N-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-피리딘카르복사미드, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸아닐린 (영국 더비셔 소재의 플루오로켐)을 사용
중간체 1e: 2-클로로-N-(트랜스-4-tert-부틸-시클로헥실)-3-피리딘카르복사미드, m.p. 135-136 ℃, 트랜스-4-tert-부틸-시클로헥실아민 (영국 랭커셔 소재의 랑케스터 신더시스 (Lancaster Synthesis))을 사용
중간체 1f: 2-클로로-N-(시스-4-tert-부틸-시클로헥실)-3-피리딘카르복사미드, m.p. 171-173 ℃, 시스-4-tert-부틸-시클로헥실아민 (영국 랭커셔 소재의 랑케스터 신더시스)을 사용
중간체 1g: 2-클로로-N-(4-프로필페닐)-3-피리딘카르복사미드, m.p. 107-110 ℃, 4-n-프로필아닐린을 사용
중간체 1h: 2-클로로-N-(4-부틸페닐)-3-피리딘카르복사미드, m.p. 96-98 ℃, 4-n-부틸아닐린을 사용
중간체 1i: 2-클로로-N-(4-펜틸페닐)-3-피리딘카르복사미드, m.p. 94-96 ℃, 4-n-펜틸아닐린을 사용
중간체 1j: 2-클로로-N-(5-인다졸릴)-3-피리딘카르복사미드, m.p. 233-255 ℃
, 5-아미노인다졸을 사용
중간체 1k: 2-클로로-N-(3-이소퀴놀리닐)-3-피리딘카르복사미드, m.p. 180 ℃, 3-아미노이소퀴놀린 (영국 소재의 메이브릿지 케미칼 캄파니 리미티드 (Maybridge Chemical Co. Ltd.))을 사용
중간체 1l: 2-클로로-N-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-피리딘카르복사미드, m.p. 140-141 ℃, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸아닐린을 사용
중간체 1m: 2-클로로-N-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드, m.p. 74-76 ℃, 4-t-부틸아닐린을 사용
중간체 1n: 2-클로로-N-[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드, 3-t-부틸아닐린 (영국 소재의 메이브릿지 케미칼 캄파니 리미티드)를 사용
중간체 1o: 2-클로로-N-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-피리딘카르복사미드, m.p. 104-105 ℃, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸아닐린을 사용
중간체 1p: 2-클로로-N-(2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐)-3-피리딘카르복사미드, m.p. 142-143 ℃, 2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린 (영국 더비셔 소재의 플루오로켐)을 사용
중간체 1q: 2-클로로-N-(2-메틸-5-트리플루오로메틸페닐)-3-피리딘카르복사미드, m.p. 182-183 ℃, 2-메틸-5-트리플루오로메틸아닐린 (영국 더비셔 소재의 플루오로켐)을 사용
중간체 2: 2-클로로-N-[4-(1-프로피닐)페닐]-3-피리딘카르복사미드
무수 톨루엔 (50 mL) 중 4-브로모아닐린 (0.86 g, 5.0 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 10 분 동안 퍼징하였다. 이어서, 트리부틸-1-프로피닐스탄난 (2.5 g, 6.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (0.15 g)을 첨가하고 얻어진혼합물을 100 ℃에서 10 시간 동안 아르곤 분위기하에서 가열하였다. 혼합물을 냉각 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켜 조 4-(1-프로피닐)벤젠아민을 오일로 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트 (15 mL) 중 용해하고 수산화나트륨 (12 mL, 1 M)의 교반 수용액에 실온에서 첨가하였다. 이어서 교반 용액을 30 분에 걸쳐 무수 에틸 아세테이트 (20 mL) 중 2-클로로니코티노일 클로라이드 (영국 랭커셔 소재의 랑케스터 신더시스; 1.06 g, 6 mmol)의 용액을 적가하면서 처리하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고 합한 추출물을 물 (2 x 40 mL), 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (2 x 40 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (1 x 40 mL)으로 연속하여 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이를 헥산 중 50 % 에틸 아세테이트의 용출액으로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에테르-헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 베이지색 결정성 고체 (m.p. 136 - 138 ℃)로 얻었다.
B) 실시예
실시예 1: 2-[[2-(4-피리딜)에틸]아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드
4-피리딘에탄아민 (영국 콘월 소재의 메이브릿지 케미칼 캄파니 리미티드; 0.31 g, 2.5 mmol)을 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-클로로-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드 (중간체 1a; 0.90 g, 3 mmol), 분말상 탄산칼륨(0.35 g, 2.5 mmol) 및 요오드화구리(1) (0.48 g, 2.5 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 이어서 얻어진 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 후 100 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 물 (100 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 암모니아 (2 x 50 mL, 10 %)의 수용액으로 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 에틸 아세테이트의 용출액으로 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정재하고 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 무색 결정성 고체 (m.p. 128-138 ℃)로 얻었다.
실시예 2: 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드
중간체 1a (6.00 g, 20 mmol) 및 4-피리딘메탄아민 (30 mL)의 혼합물을 150 ℃에서 16 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 탄산수소나트륨 (100 mL)의 포화 수용액에 이어 물 (4 x 50 mL) 및 포화된 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 건조하고 (Na2SO4) 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트의 용출액으로 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정성 고체 (m.p. 152-153 ℃)로 얻었다.
실시예 3 내지 16의 화합물을 실시예 1 및 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 적절한 아민 사용하고, 임의로는 또다른 통상의 제조 방법 (예, 트리메틸실릴요오다이드를 이용한 탈메틸화)을 사용함으로써 제조하였다.
실시예 3: 2-[(2-메틸-4-피리딜)메틸아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘-카르복사미드; m.p. 144-142 ℃
실시예 4: (a) 2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘-카르복사미드; m.p. 89-90 ℃.
(b) 2-[(6-메톡시-5-피리드-3-일)메틸아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘-카르복사미드 디히드로클로라이드; m.p. 185 ℃
실시예 5: 2-[(3-메톡시페닐)메틸아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘-카르복사미드
실시예 6: 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[3,4-비스(트리플루오로메틸)-페닐]-3-피리딘카르복사미드; m.p. 194-196 ℃
실시예 7: 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드, m.p. 195-196 ℃
실시예 8: 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-(트랜스-4-tert-부틸-시클로헥실)-3-피리딘카르복사미드, m.p. 165-167 ℃
실시예 9: 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[4-(n-프로필)페닐]-3-피리딘카르복사미드, m.p. 147-149 ℃
실시예 10: 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[4-(n-부틸)페닐)-3-피리딘카르복사미드, m.p. 107-108 ℃
실시예 11: 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[4-(n-펜틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,m.p. 106-107 ℃
실시예 12: 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[4-(1-프로피닐)페닐]-3-피리딘카르복사미드, m.p. 216-221 ℃
실시예 13: 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-(5-인다졸릴)-3-피리딘카르복사미드, m.p. 225-230 ℃
실시예 14: 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-(3-이소퀴놀리닐)-3-피리딘카르복사미드, m.p. 191-195 ℃
실시예 15: 2-(페닐메틸아미노)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드, 히드로클로라이드, m.p. 203-207 ℃
실시예 16: 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드, m.p. 172-173 ℃
실시예 17: 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[4-(tert-부틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드, m.p. 186-187 ℃
실시예 18: 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[3-((tert-부틸에틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드, m.p. 162-163 ℃
실시예 19: 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘-카르복사미드, m.p. 137-140 ℃
실시예 20: 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드, m.p. 164-165 ℃
실시예 21: 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드, m.p. 146-147 ℃
실시예 22: 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드, m.p. 155-156 ℃
실시예 23: 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-(시스-4-tert-부틸-시클로헥실)-3-피리딘카르복사미드, m.p. 103-106 ℃
실시예 24: 2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드; m.p. 123-125 ℃
실시예 25: 2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드; m.p. 107-108 ℃
실시예 26: 2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드; m.p. 144-146 ℃
실시예 27: 2-[4-[(1-옥소-4-피리딜)메틸아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드; m.p. 169-171 ℃
실시예 28: 2-[4-[3-(N-메틸-카르복사미도)페닐]메틸아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드
메탄올 (50 mL) 중 2-아미노-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-피리딘카르복사미드 (0.56 g, 2.0 mmol), 3-포르밀-N-메틸벤자미드 (0.50 g, 2.4 mmol) 및 아세트산 (0.5 mL)의 혼합물을 25 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.40 g, 90 %, 5.75 mmol)을 30 분에 걸쳐 조금씩 첨가하고 혼합물을 8 시간 동안 교반한 후 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고탄산수소나트륨 (50 mL)의 포화된 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 5 분 더 교반하고 여과하여 조 생성물을 얻고, 이를 이소프로판올로부터 결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정성 고체 (m.p. 208-210 ℃)로 얻었다.
실시예 29: 2-[(1-메틸-피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드
2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드를 140 ℃에서 18 시간 동안 가열하여 조 생성물을 얻고, 이를 디클로로메탄 중 10 % 에탄올의 용출액으로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 표제 화합물을 베이지색 결정성 고체 (m.p. 224-225 ℃)로 얻었다.
실시예 30: 2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[4-프로피닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드
무수 톨루엔 (50 mL) 중 2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-피리딘카르복사미드 (실시예 24; 0.96 g, 2.0 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 20 분 동안 40 ℃에서 퍼징하였다. 이어서 트리부틸-1-프로피닐스탄난 (1.0 g, 2.4 mmol) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (60 mg)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 아르곤 분위기하 100 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 수산화나트륨 (20 mL, 0.1 M)의 수용액으로 처리하고 공기로 2 시간 동안 퍼징하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 이어서 유기상을 물 (2 x 40 mL) 및 포화된 수성 염화나트륨 (1 x 40mL)으로 연속적으로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하여 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 헥산 중 50 % 에틸 아세테이트의 용출액으로 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 연황색 결정성 고체 (m.p. 109 - 111 ℃)로 얻었다.
실시예 31 내지 32의 화합물을 실시예 30에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 적절한 아릴브로마이드를 사용하여 제조하였다:
실시예 31: 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[4-프로피닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드; m.p. 213-217 ℃, 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드 (실시예 20)를 사용
실시예 32: 2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[4-프로피닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드; m.p. 211-218 ℃, 2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드 (실시예 35)을 사용
실시예 33: 2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드
클로로포름 (30 mL) 중 2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘-카르복사미드 (실시예 4; 1.4 g, 3.5 mmol) 및 트리메틸실릴 요오다이드 (스위스 부크수 소재의 플루카; 1.4 mL, 10.3 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 28 시간 동안 교반하였다. 이어서 냉각된 혼합물을 메탄올 (2 mL)로 처리하고 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 암모니아 수용액 (100 mL, 10 %)으로 처리하여 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 여과하고 감압하에서 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이를 고온 에탈 아세테이트로부터의 재결정에 의해 정제하여 무색 결정성 고체인 표제 화합물 (200 - 202 ℃)를 얻었다.
실시예 34 내지 38의 화합물을 실시예 33과 유사한 방법에 의해 적절한 메콕시 피리딘을 사용함으로써 제조하였다:
실시예 34: 2-[(3-히드록시페닐)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드; m.p. 143-146 ℃, 2-[(3-메톡시페닐)메틸아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드 (실시예 5)를 사용
실시예 35: 2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드; m.p. 202-205 ℃, 2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드 (실시예 24)를 사용
실시예 36: 2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드; m.p. 219-222 ℃, 2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드 (실시예 25)를 사용
실시예 37: 2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드; m.p. 196-201 ℃, 2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드 (실시예 26)를 사용
실시예 38: 2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[4-프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드; m.p. 220-224 ℃, 2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-2-[(2-메톡시-5-피리딜)메틸아미노]-N-[4-프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드 (실시예 39)를 사용
실시예 39: 2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[4-프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드
메탄올 (100 mL) 중 2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[4-프로피닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드 (실시예 30; 1.87 g, 4.25 mmol)의 용액을 22 ℃ 대기압하 탄소상 5 % 백금 (0.4 g)에서 수소화시켰다. 계산량의 수소를 13 시간 동안 용해하였다. 이어서 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물 얻고, 이를 디클로로메탄-헥산으로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정질 고체 (m.p. 51-61 ℃)로 얻었다.
실시예 40: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(n-프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드 (m.p. 147-149 ℃)를 실시예 39와 유사하게 2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[4-프로피닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드 (실시예 31)을 사용하여 얻었다.
실시예 41: 하기 화합물들은 상기 기재된 공정에 따라 얻어질 수 있다:
실시예 41a: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(5-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드
실시예 41b: 2-[(4-히드록시페닐)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드
실시예 41c: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(벤조[d]피라졸-5-일)-3-피리딘카르복사미드
실시예 41d: 2-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]아미노-N-(3-이소퀴놀리닐)-3-피리딘카르복사미드
실시예 41e: 2-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]아미노-N-(벤조[d]피라졸-5-일)-3-피리딘카르복사미드
실시예 41f: 2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-(3-이소퀴놀리닐)-3-피리딘카르복사미드
실시예 41g: 2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-(벤조[d]피라졸-5-일)-3-피리딘-카르복사미드
실시예 41h: 2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-(시스-4-tert-부틸-시클로헥실)-3-피리딘카르복사미드
실시예 41i: 2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-(트랜스-4-tert-부틸-시클로헥실)-3-피리딘카르복사미드
실시예 41j: 2-[(1-옥시도-4-피리딜)메틸아미노]-N-[4-프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드
실시예 41k: 2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[4-에틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드
실시예 41l: 2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[3,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드
실시예 41m: 2-[(1-메틸-2-옥소-1H-피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸아미노]-N-[3,4-비스(트리플루오로메틸)-페닐]-3-피리딘카르복사미드
실시예 42: 연질 캡슐
각각 상기 실시예에서 언급된 화학식 I의 화합물 중 1종의 0.05 g을 활성 성분으로 포함하는 5000개의 연질 젤라틴 캡슐을 하기와 같이 제조하였다.
조성
활성 성분 250 g
라우로글리콜 2 리터
제조 방법: 분쇄된 활성 성분을 라우로글리콜 (Lauroglykol, 등록상표, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 가테포스 에스. 에이 (Gattefosse S.A., Saint Priest, France))에 현탁하고 습식 분쇄기로 분쇄하여 약 1 내지 3 ㎛의 입경을 얻었다. 이어서, 혼합물의 일부 0.419 g을 캡슐 충전기를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

Claims (15)

  1. VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제에 응답하는 질병 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 가능한 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    n은 1 내지 6이고;
    W는 O 또는 S이고;
    R1및 R3은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고;
    R2는 시클로알킬기, 아릴기, 또는 1개 이상의 고리 질소 원자와 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 기들은 각 경우 비치환되거나 또는 일치환 또는 다중치환되고;
    R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내고;
    X는 아릴기, 또는 하나 이상의 고리 질소 원자와 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 기들은 각 경우 비치환되거나 또는 일치환 또는 다중치환된다.
  2. 제1항에 있어서, VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제에 응답하는 질병 치료용 제약 조성물의 제조를 위한,
    n이 1 내지 6이고;
    W가 O 또는 S이고;
    R1및 R3이 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고;
    R2가 시클로알킬기, 아릴기, 또는 하나 이상의 고리 질소 원자와 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 기들은 각 경우 비치환되거나 또는 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머르캅토, 술포, 저급 알킬티오, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 저급 알칸-술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬머르캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 디히드록시-보라 (-B(OH)2), 헤테로시클릴, 및 고리내 인접한 C-원자들에 결합된 저급 알킬렌 디옥시로부터 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
    R 및 R'가 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    X가 아릴기, 또는 하나 이상의 고리 질소 원자와 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 기들은 각 경우 비치환되거나 또는 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머르캅토, 술포, 저급 알킬티오, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 저급 알칸-술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬머르캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 디히드록시-보라 (-B(OH)2), 헤테로시클릴, 및 고리내 인접한 C-원자들에 결합된 저급 알킬렌 디옥시로부터 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 가능한 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  3. 제1항에 있어서, VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제에 응답하는 질병 치료용 제약 조성물의 제조를 위한,
    n이 1 내지 3이고;
    W가 O 또는 S이고;
    R1및 R3이 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고;
    R2가 각 경우 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐에 의해 일치환 또는 이치환되는 시클로헥실, 페닐, 인다졸릴, 티아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조[d]피라졸릴 또는 이소퀴놀리닐을 나타내고, 여기서 각 라디칼 R2는 비치환되거나 또는 할로겐으로 일치환 또는 다중치환될 수 있고;
    R 및 R'가 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    X가 각 경우 비치환되거나 또는 옥소, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 일치환 또는 다중치환되는 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 퀴놀릴을 나타내는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 가능한 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  4. 제1항에 있어서, VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제에 응답하는 질병 치료용 제약 조성물의 제조를 위한,
    n이 1 또는 2이고;
    W가 O이고;
    R1및 R3이 수소를 나타내고;
    R2가 각 경우 비치환되거나 또는 저급 알킬 또는 저급 알키닐에 의해 일치환 또는 이치환되는 시클로헥실, 페닐, 인다졸릴, 티아졸릴 또는 이소퀴놀리닐을 나타내고, 여기서 각 라디칼 R2는 비치환되거나 또는 할로겐으로 일치환 또는 다중치환될 수 있고;
    R 및 R'가 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    X가 각 경우 비치환되거나 또는 옥소, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 일치환 또는 다중치환되는 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 퀴놀릴을 나타내는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 가능한 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  5. 제1항에 있어서, 질병이 종양성 질환인 제약 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 가능한 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  6. 제1항에 있어서, 질병이 망막증 또는 노화에 관련된 황반 변성인 제약 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 가능한 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  7. 화학식 I (라디칼 및 기호들은 제1항에 정의된 바와 같음)의 화합물 또는 N-옥시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 질병에 유효한 양으로 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, VEGF-수용체 티로신 키나제 활성의 억제에 응답하는 질병의 치료 방법.
  8. n이 1 내지 6이고;
    W가 O 또는 S이고;
    R1및 R3이 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고;
    R2가 시클로알킬기, 아릴기, 또는 1개 이상의 고리 질소 원자와 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 기들은 각 경우 비치환되거나 또는 일치환 또는 다중치환되고;
    R 및 R'가 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    X가 아릴기, 또는 1개 이상의 고리 질소 원자와 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 기들은 각 경우 비치환되거나 또는 일치환 또는 다중치환되고;
    단, n이 1이고 W가 O이고 R1, R3, R, R'가 수소이고 X가 페닐이고 R2가 3-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐 또는 2-클로로-3-피리딜이거나, 또는 X가 4-메톡시페닐이고 R2가 2-클로로-3-피리딜이거나, 또는 X가 4-피리딜이고 R2가 4-[3-(3-피리딜)-5-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-페닐인 화학식 I의 화합물, 및 n이 1이고 W가 O이고 R1, R3, R, R'가 수소이고 R1이 메틸이고 R2가 2-클로로-3-피리딜이고 X가 페닐인 화학식 I의 화합물을 제외하는, 화학식 I의 화합물, 또는 N-옥시드 또는 그의 가능한 호변 이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서,
    n이 1 내지 6이고;
    W가 O 또는 S이고;
    R1및 R3이 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고;
    R2이 시클로알킬기, 아릴기, 또는 1개 이상의 고리 질소 원자와 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 기들은 각 경우 비치환되거나 또는 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머르캅토, 술포, 저급 알킬티오, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 저급 알칸-술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬머르캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 디히드록시-보라 (-B(OH)2), 헤테로시클릴, 및 고리내 인접한 C-원자들에 결합된 저급 알킬렌 디옥시로부터 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
    R 및 R'가 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    X가 아릴기, 또는 1개 이상의 고리 질소 원자와 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 기들은 각 경우 비치환되거나 또는 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머르캅토, 술포, 저급 알킬티오, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 저급 알칸-술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬머르캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 디히드록시-보라 (-B(OH)2), 헤테로시클릴, 및 고리내 인접한 C-원자들에 결합된 저급 알킬렌 디옥시로부터 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
    단, n이 1이고 W가 O이고 R1, R3, R, R'가 수소이고 X가 페닐이고 R2가 3-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐 또는 2-클로로-3-피리딜이거나, 또는 X가 4-메톡시페닐이고 R2가 2-클로로-3-피리딜이거나, 또는 X가 4-피리딜이고 R2가 4-[3-(3-피리딜)-5-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-페닐인 화학식 I의 화합물, 및 n이 1이고 W가 O이고 R1, R3, R, R'가 수소이고 R1이 메틸이고 R2가 2-클로로-3-피리딜이고 X가 페닐인 화학식 I의 화합물을 제외하는, 화학식 I의 화합물, 또는 N-옥시드 또는 그의 가능한 호변 이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염.
  10. 제8항에 있어서,
    n이 1 내지 3이고; W가 O 또는 S이고; R1및 R3이 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고; R2가 각 경우 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐에 의해 일치환 또는 이치환되는 시클로헥실, 페닐, 인다졸릴, 티아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조[d]피라졸릴 또는 이소퀴놀리닐을 나타내고, 여기서 각 라디칼 R2가 비치환되거나 또는 할로겐으로 일치환 또는 다중치환될 수 있고; R 및 R'가 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; X가 각 경우 비치환되거나 또는 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 N-저급 알킬 카르바모일에 의해 일치환 또는 다중치환되는 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 퀴놀릴을 나타내고; 단, n이 1이고 W가 O이고 R1, R3, R, R'가 수소이고 X가 페닐이고 R2가 3-트리플루오로메틸페닐 또는 2-메톡시페닐인 화학식 I의 화합물을 제외하는, 화학식 I의 화합물, 또는 N-옥시드 또는 그의 가능한 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염.
  11. 제8항에 있어서,
    n이 1 또는 2이고; W가 O이고; R1및 R3이 수소를 나타내고; R2가 각 경우 비치환되거나 또는 저급 알킬 또는 저급 알키닐에 의해 일치환 또는 이치환되는 시클로헥실, 페닐, 인다졸릴, 티아졸릴 또는 이소퀴놀리닐을 나타내고, 여기서 각 라디칼 R2가 비치환되거나 또는 할로겐으로 일치환 또는 다중치환될 수 있고; R 및 R'가 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; X가 각 경우 비치환되거나 또는 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 N-저급 알킬 카르바모일에 의해 일치환 또는 다중치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 퀴놀릴을 나타내고; 단, n이 1이고 R, R'가 수소이고 X가 페닐이고 R2가 3-트리플루오로메틸페닐 또는 2-메톡시페닐인 화학식 I의 화합물을 제외하는, 화학식 I의 화합물, 또는 N-옥시드 또는 그의 가능한 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염.
  12. 제8항에 있어서,
    2-[2-(4-피리딜)에틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3,4-비스(트리플루오로메틸)-페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[5-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(트랜스-4-tert-부틸-시클로헥산)-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-n-프로필-페닐)-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-n-부틸-페닐)-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-n-펜틸-페닐)-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(1-프로피닐)-페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(5-인다졸릴)-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-이소퀴놀리닐)-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(피리딘-6(1H)-온-3-일)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드로 구성된 화합물의 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제8항에 있어서,
    2-(페닐메틸아미노)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘-카르복사미드, 히드로클로라이드,
    2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘-카르복사미드,
    2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-(시스-4-tert-부틸-시클로헥실)-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(1-옥시도-4-피리딜)메틸아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[3-(N-메틸-카르복사미도)페닐]메틸아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(1-메틸-피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘-카르복사미드,
    2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[4-프로피닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[4-프로피닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[4-프로피닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(3-히드록시페닐)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[4-프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[4-프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(n-프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(5-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(4-히드록시페닐)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘-카르복사미드,
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(벤조[d]피라졸-5-일)-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]아미노-N-(3-이소퀴놀리닐)-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]아미노-N-(벤조[d]피라졸-5-일)-3-피리딘-카르복사미드,
    2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-(3-이소퀴놀리닐)-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-(벤조[d]피라졸-5-일)-3-피리딘-카르복사미드,
    2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-(시스-4-tert-부틸-시클로헥실)-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-(트랜스-4-tert-부틸-시클로헥실)-3-피리딘-카르복사미드,
    2-[(1-옥시도-4-피리딜)메틸아미노]-N-[4-프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[4-에틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[3,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드,
    2-[(1-메틸-피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸아미노]-N-[3,4-비스(트리플루오로메틸)-페닐]-3-피리딘카르복사미드로 구성된 화합물의 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 그의 호변이성질체, N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제.
  15. 염기 및 구리 (I) 화합물의 존재하 및 임의로 불활성 용매의 존재하에서 화학식 II의 피리딘 유도체를 화학식 III의 아민과 반응시키고;
    상기 출발 물질 II 및 III은 필요할 경우 보호된 형태의 관능기가 존재하고(하거나) 염-형성기가 존재하고 염 형태의 반응이 가능한 경우 염의 형태로도 존재할 수 있는 경우에;
    화학식 I의 화합물의 보호된 유도체 중 임의의 보호기를 제거하고;
    바람직하다면 수득가능한 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물 또는 그의 N-옥시드로 전환시키고, 화학식 I의 유리 화합물을 염으로 전환시키고, 수득가능한 화학식 I의 염을 유리 화합물 또는 또다른 염으로 전환시키고(시키거나) 화학식 I의 이성질체 화합물의 혼합물을 각각의 이성질체로 분리하는 것을 특징으로 하는, 제8항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    R3-NH-(CRR')n-X
    상기 식에서, W, R1및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고 Y는 할로겐이고,
    n, R, R', R3및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
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