KR20020070330A - 하이드로겔계 약물 투여 형태 - Google Patents

하이드로겔계 약물 투여 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 내부에서 각각 별도의 영역을 갖는 약물-함유 조성물 및 수-팽윤성 조성물을 포함하는 심재를 갖는 피복된 심재를 포함하는 제어 방출 투여 형태에 관한 것이다. 약물-함유 조성물은 저-용해도 약물 및 약물-비말 동반제를 포함한다. 심재 주위의 피복물은 수-투과성 및 수-불용성이고 하나 이상의 수송 포트(port)를 갖고 있다. 본 발명은 특정 약물 방출 프로파일을 갖는 다양한 제제를 개시하고 있다.

Description

하이드로겔계 약물 투여 형태{HYDROGEL-DRIVEN DRUG DOSAGE FORM}
약물을 방출하기 위한 삼투성 및 하이드로겔계 약물 수송 장치는 장기간 동안 당해 분야에 공지되어 있다. 예시적인 투여 형태는 미국 특허 제 4,327,725 호에 기재된 바와 같이 하이드로겔을 팽윤시킴으로써 반투과성 벽에 있는 통로를 통해 수송되는 약물 및 팽윤성 하이드로겔 층을 함유하는 구획을 둘러싸는 반투과성 벽을 포함하는 정제; 미국 특허 제 4,612,008 호에 기재된 바와 같이 2개의 삼투제, 2개의 신장성 중합체 및 약물을 함유하는 구획을 둘러싸는, 외부의 유동체에 투과성이거나 약물에 불투과성인 벽을 포함하는 다른 정제; 미국 특허 제 4,624,848 호에 기재된 바와 같이 사용 환경으로 확산에 의해 약물을 방출하는 팽윤성 하이드로겔 매트릭스 심재중에 분산된 약물; 미국 특허 제 4,851,232 호에 기재된 바와 같이 약물 심재를 둘러싸는 벽으로 구성된 다양한 각각의 소환약을 포함하는 하이드로겔 저장소; 및 미국 특허 제 5,516,527 호에 기재된 바와 같이, 하나의 층이 하이드로겔과 혼합된 약물이고 다른 층이 하이드로겔인 이중층 정제를 포함한다.
상기 기재된 통상적인 투여 형태는 기능적이지만, 그럼에도 불구하고 이러한 투여 형태는 다양한 단점을 갖고 있다. 제어 방출 투여 형태는 투여 형태로부터 사용 환경으로 실질적으로 모든 약물을 이상적으로 수송해야 한다. 그러나, 특히 약물의 수성 용해도가 낮은 경우에 삼투성 및 하이드롤계 투여 형태에 의해 야기되는 일반적인 문제는 하이드로겔 또는 다른 팽윤성 물질이 완전히 팽윤된 후에도 잔류 약물이 정제 내부에 남아 있다는 것이다. 이러한 잔류 약물이 흡수되지 않으므로, 상기 투여 형태는 모든 약물을 사용 환경으로 방출하는 시스템의 파괴를 보상하기 위해 증가량의 약물을 필요로 하게 된다.
또한, 제어 방출 투여 형태는 특정 크기의 제약 조건내에서 작용하고 거의 또는 모든 약물을 사용 환경으로 수송할 수 있어야 한다. 특히 인간을 위한 투여 형태는 크기에 제한되며 중량이 일반적으로 1g 미만, 더욱 바람직하게는 700mg 미만이다. 그러나, 몇 가지 유형의 약물에 있어서, 투여량은 투여 형태의 중량의 절반 이상일 수 있다. 매우 작은 투여 형태가 팽윤성 물질 또는 기타 부형제를 사용할 수 있기 때문에, 약물의 수송을 제공하는 수-팽윤성 물질은 투여량이 높은 경우에 있어서 매우 효과적으로 약물의 수송을 제공할 수 있어야 한다.
또한, 투여 형태가 사용 환경으로 도입되자마자 비교적 신속히 약물을 압출하기 시작하는 경우가 바람직하다. 그러나, 수많은 수송 시스템은 약물을 압출하기 전에 시간 지체를 나타낸다. 이는 특히 약물이 낮은 수성 용해도를 갖거나 소수성인 문제에 기인한다. 몇 가지 기술들이 시간 지체를 감소하기 위해 제안되었지만 각각의 기술은 그 자체의 단점을 갖고 있다. 하나의 기술은 투여 형태 주위에 얇은 피복물을 사용함으로써 높은 투과성 피복물을 제공하는 것이다. 이러한 기술은 유동체의 더욱 신속한 흡수를 제공하는 반면, 얇은 피복물은 강도가 약하여 사용중에 파괴되거나, 또는 출하 동안 손상하기 쉬운 투여 형태에 대하여 충분한 보호를 제공하지 못한다. 다른 기술은 공극, 또는 수-팽윤성 물질과 연락하는 하나 이상의 통로를 제공함을 포함하지만, 이는 허용불가능한 양의 잔류 약물을 야기하는 경우가 많다. 또 다른 기술은 즉각 방출 약물 제형으로 투여 형태를 피복시킴을 포함하지만, 이는 추가의 제조 단계를 필요로 하고 투여 형태에 바람직하지 못한 2개의 상이한 방출 속도를 제공한다.
통상적인 삼투성 및 하이드로겔계 약물 수송 시스템에 따른 또 다른 문제는 상기 투여 형태가 오스마겐트(osmagent)의 존재를 필요로 하는 경우가 많다는 것이다. 오스마겐트는 주위 피복물의 장벽을 통과하여 삼투압 구배를 야기하기 위해 선택된다. 삼투압 구배는 물을 정제로 침투시켜 수압을 충분히 증가하게 함으로써 수송 포트(port)를 통해 약물을 압출하게 한다. 이러한 오스마겐트는 투여 형태의 중량을 증가시킴으로써 투여 형태중에 포함될 수 있는 약물의 양을 제한하게 한다. 또한, 투여 형태중에 오스마겐트와 같은 추가 성분의 존재로 인하여 투여 형태를 통해 성분의 균일한 농도를 보증할 필요가 있기 때문에 제조 비용을 증가시키고, 압착 특성 및 약물 안정성에 대한 역효과와 같은 다른 결점이 발생할 수 있다.
따라서, 잔류 약물이 매우 적게 되도록 사용 환경으로 약물을 매우 효과적으로 수송하고, 투여량 크기를 최소화하기 위해 많은 약물 부하를 하고, 사용 환경에 도입된 후 즉시 약물을 방출하기 시작하고, 필요한 성분의 수를 제한하는 조절 방출 투여 형태는 당해 분야에서 여전히 필요하다. 당해 분야의 숙련자에게 명백하게 될 상기 필요 조건 및 기타는 하기에 상세히 요약되고 기재되는 본 발명에 의해 충족된다.
발명의 요약
본 발명의 다양한 양태는 약물-함유 조성물 및 수-팽윤성 조성물을 포함하는 심재를 갖는 조절 방출 약물 투여 형태를 제공한다. 약물-함유 조성물 및 수-팽윤성 조성물은 심재내에서 별도의 영역을 갖는다. 약물-함유 조성물은 저-용해도 약물 및 약물-비말 동반제를 포함한다. 심재 주위의 피복물은 수-투과성 및 수-불용성이며, 이를 통해 하나 이상의 수송 포트를 갖는다.
본 발명의 제 1 양태로, 약물-함유 조성물은 약 3.5 이상의 팽윤비를 갖는 팽윤제 및 약물-함유 조성물의 15 중량% 이상을 포함하는 약물-비말 동반제를 추가로 포함한다.
본 발명의 제 2 양태로, 약물-함유 조성물 대 수-팽윤성 조성물의 질량비는 1.5 이상의 값을 갖고, 수-팽윤성 조성물은 수-팽윤제 및 정제화 보조제를 포함하고 3.5 이상의 팽윤비 및 3 Kp/cm2(이때, Kp는 킬로폰드(kilopond)임) 이상의 강도를 갖는다.
본 발명의 제 3 양태로, 수-팽윤성 조성물은 팽윤제를 포함한다. 심재 주위의 피복물은 1 Kp/cm2의 최소 내구력 및 1.0 ×10-3g/cm2·시간 이상의 최소 유수량(water flux)(40/75)을 갖는다.
본 발명의 제 4 양태로, 피복물은 다공성이고 용매, 친수성 셀룰로스 중합체 및 비-용매를 포함하는 실질적인 균질 용액으로부터 형성된다.
본 발명의 제 5 양태로, 약물-함유 조성물은 유동화제를 추가로 포함한다. 사용 환경으로 도입된 후, 투여 형태는 저-용해도 약물의 70 중량% 이상을 약 12시간내에 사용 환경으로 방출한다.
본 발명의 제 6 양태로, 약물-함유 조성물은 가용화제를 추가로 포함한다. 약물이 염기성인 경우, 가용화제는 유기산일 수 있다.
본 발명의 제 7 양태로, 저-용해도 약물은 비결정질 분산액의 형태이다.
본 발명의 제 8 양태로, 본 발명의 투여 형태로 치료 효과량의 약물을 투여함으로써 약물을 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 하나의 방법이 제공된다.
하나의 양태로, 투여 형태는 농축-강화 중합체를 포함한다.
본 발명의 다양한 양태는 다음과 같은 하나 이상의 이점을 갖는다. 본 발명의 투여 형태는 더욱 적은 양의 팽윤 물질을 사용하여 목적하는 사용 환경으로 더욱 많은 양의 약물을 더욱 효과적으로 수송할 수 있고, 또한 통상적인 조성물 보다 잔류 약물의 양을 더욱 적게 한다. 또한, 상기 조성물은 통상적인 조성물과 비교하여 더욱 높은 약물 부하를 가능하게 한다. 또한, 상기 조성물은 통상적인 삼투성 조절 방출 투여 형태 보다 더욱 신속히 사용 환경으로 약물을 수송하기 시작한다. 상기 투여 형태는 사용 환경으로 투여될 경우 심재내에서 초과 압력의 결과로서 파열에 의해 파괴되는 피복물을 갖지 않은 저-용해도 약물을 신속히 수송할 수 있다. 또한, 투여 형태는 저-용해도 약물을 가용화된 형태로 수송할 수 있다.
본 발명의 상기 및 기타 목적, 특징 및 이점은 첨부한 도면과 함께 하기 본 발명의 상세한 설명을 고려할 경우 더욱 용이하게 이해될 것이다.
본 발명은 사용 환경으로의 저-용해도 촉진제 또는 약물의 제어 방출을 제공하는 투여 형태에 관한 것이다.
도 1 은 본 발명의 투여 형태에 대한 예시적인 양태의 개략적인 단면도이다.
본 발명은 주로 확산과는 반대로 투여 형태로부터 주로 물을 흡수하고 약물을 방출함으로써 저-용해도 약물의 제어 방출을 제공하도록 특별히 설계된 조절 방출 투여 형태를 제공한다. 도 1은 약물-함유 조성물(14) 및 수-팽윤성 조성물(16)을 포함하는 심재(12)를 갖는 투여 형태(10)의 예를 나타낸다. 약물-함유 조성물 및 수-팽윤성 조성물은 심재내에서 별도의 영역을 갖는다. "별도의 영역"이란 2개의 조성물이 실질적으로 함께 혼합되지 않도록 별도의 부피를 가짐을 의미한다. 물론, 소량의 조성물은, 예를 들어 이중층 사이의 계면에서 서로 접촉하고 있어 혼합할 수 있다. 피복물(18)은 심재(12)를 둘러싸고 수-투과성 및 수-불용성이고, 이를 통해 하나 이상의 수송 포트(20)를 갖는다. 일반적으로, 심재(12)는위장("GI")관과 같은 사용 환경으로부터 피복물(18)을 통해 물을 흡수한다. 이렇게 흡수된 물은 수-팽윤성 조성물(16)을 팽윤시킴으로써 심재(12)내의 압력을 증가시킨다. 또한, 흡수된 물은 약물-함유 조성물의 유동성을 증가시킨다. 심재(12)와 사용 환경의 압력 차이는 유동성 약물-함유 조성물(14)을 방출하게 한다. 피복물(18)은 완전하게 유지되기 때문에, 약물-함유 조성물(14)은 수송 포트(들)(20)를 통해 심재(12)로부터 사용 환경으로 압출된다. 수-팽윤성 조성물(16)은 약물을 함유하고 있지 않기 때문에, 거의 모든 약물은 수송 포트(들)(20)를 통해 압출되고 잔류 약물이 매우 적게 남는다.
본 발명의 투여 형태는 확산 보다는 오히려 주로 "압출"에 의해 약물을 사용 환경으로 방출한다. 본원에 사용된 용어 "압출"은 확산 메카니즘 또는 장치의 덩어리의 부식에 의한 수송과 구분되는 수력에 의해 피복물중의 하나 이상의 수송 포트 또는 공극을 통해 일부 또는 모든 약물로부터 투여 형태의 외부로 탈출시키거나 강제로 밀어내는 것으로 의도된다. 약물은 심재(12)중에서 용해가능한 범위까지 수용액중 고체의 현탁액의 형태로 주로 압출에 의해 방출되거나 용액일 수 있다.
본원에 사용된 약물의 "방출"에 대한 언급은 (1) 수송 후 포유동물의 GI관내의 유동체와 접촉하도록 투여 형태의 내부로부터 외부로 약물을 수송하거나, 또는 (2) 하기 기재된 바와 같이 시험관내 시험에 의해 투여 형태의 평가를 위한 시험 매질과 접촉하도록 투여 형태의 내부로부터 약물을 수송함을 의미한다. 그러므로, "사용 환경"에 대한 언급은 생체내의 GI 유동체 또는 시험관내 시험 매질일 수 있다. "사용 환경"으로의 "도입"은 사용 환경이 생체내일 경우에 섭취하거나 삼키거나 삽입물 또는 좌제를 사용하거나, 또는 사용 환경이 시험관내일 경우에 시험 매질중에 놓음을 포함한다.
방출 특성
본 발명의 투여 형태의 중요한 특성은 제어 방법으로 약물을 사용 환경으로 수송하는 것이다. 투여 형태는 하기 기준을 만족시키는 약물 농축 방출 프로파일을 제공한다.
첫째로, 본 발명의 몇 가지 양태에 있어서, 투여 형태는 사용 환경으로 도입된 후 즉시 약물 방출을 시작한다. 수송의 신속한 개시가 바람직할 경우, 투여 형태는 사용 환경으로 도입된 후 2시간내에 바람직하게는 5 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 10 중량% 이상의 약물을 방출하며, 이때 백분율은 심재에 최초 존재하는 약물의 총질량과 비교하여 심재로부터 방출된 약물의 질량에 상응한다. 약물의 방출을 신속히 시작함으로써, 투여 형태는 사용 환경중의 최대 약물 농도를 달성하기 위해 필요한 시간을 감축시키고 약물이 사용 환경중에 있는 동안 시간의 총량을 증가시키므로, 흡수가 증가하고 생체 이용률이 커지게 되는 결과를 가져온다.
둘째로, 투여 형태는 약물을 제어 방법, 바람직하게는 실질적으로 일정한 속도로 방출한다. 그러므로, 투여 형태는 사용 환경으로 도입된 후 약 60 중량% 이하, 바람직하게는 50 중량% 이하의 약물을 2시간내에 사용 환경으로 방출한다.
셋째로, 투여 형태로부터 약물의 방출 속도는 약물의 실질적인 분획이 혈류중에 흡수되는 시간의 틀내에 약물을 방출하기에 충분히 커야 한다. 특히, 투여 형태는 사용 환경으로 도입된 후 약 60 중량%, 바람직하게는 70 중량%의 약물을 16시간내에 사용 환경으로 방출한다. 약물-함유 조성물중에 유동화제를 포함하면 약물을 사용 환경으로 더욱 신속하게 수송하는 것이 바람직한 경우에 특히 유용하다. 특히, 사용 환경으로 도입된 후 70 중량%의 약물을 12시간내에 사용 환경으로 수송하는 것이 바람직한 경우, 본 발명은 작용 동안 투여 형태 피복물을 파열하거나 파손하지 않고 신속하게 약물을 방출한다.
넷째로, 투여 형태는 24시간 후 비교적 소량의 잔류 약물을 남기고, 투여 형태내에 포함된 실질적인 양의 약물을 방출한다. 높은 투여량의 저-용해도 약물을 수송하는 것이 바람직한 경우, 소량의 잔류 약물을 수득하기는 특히 어렵다. 본 발명의 투여 형태는 사용 환경으로 도입된 후 80 중량% 이상, 바람직하게는 90 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상의 약물을 24시간내에 사용 환경으로 방출한다.
시험관내 시험은 투여 형태가 본 발명의 범위내에서 방출 프로파일을 제공하는지를 측정하는데 사용될 수 있다. 시험관내 시험은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 하나의 예로는 서트랄린 HCl에 대하여 하기 기재된 "잔량 시험"이 있다. 투여 형태는 37℃에서 2시간동안 위 환경 모의 완충용액(10mM HCl, 100mM NaCl, pH 2.0, 261 mOsm/kg) 900㎖를 포함하는 교반된 USP 유형 2 디쏘에테(dissoette) 플라스크중에 먼저 넣은 후, 빼내어 탈이온수로 세척하고 소장 내용물 모의 완충용액(6mM KH2PO4, 64mM KCl, 35mM NaCl, pH 7.2, 210 mOsm/kg) 900㎖를 포함하는 교반된 USP 유형 2 디쏘에테 플라스크로 옮겼다. 양쪽 플라스크에서, 투여 형태가 플라스크의 바닥과 떨어져서 유지되는 철망 지지체중에 투여 형태를 넣고, 모든 표면을 이동성 방출 용액에 노출시키고 용액을 50 rpm의 속도로 회전하는 패들(paddle)을 사용하여 교반시켰다. 각각의 시간 간격에서, 용액으로부터 단일 투여 형태를 빼내어 방출된 물질을 표면으로부터 제거하고 투여 형태를 반으로 잘라 회수 용액(1:1 중량/중량의 에탄올:물, 0.1N HCl을 사용하여 3으로 조정된 pH) 100㎖중에 넣고 주위 온도에서 밤새 격렬하게 교반시켜 투여 형태의 잔류 약물을 용해하였다. 용해된 약물을 함유하는 회수 용액의 시료를 필터의 공극 크기가 0.45μm인 겔만 나일론(Gelman Nylon; 등록상표) 아크로디스크(Acrodisc; 등록상표) 13을 사용하여 여과하고 바이알(vial)중에 넣고 마개를 씌웠다. 잔류 약물을 HPLC로 분석하였다. 약물 농도는 약물 표준 물질의 흡광도에 대한 시료의 UV 흡광도를 비교함으로써 계산하였다. 각각의 시간 간격에서 방출되는 양을 수득하기 위해 약물의 총량으로부터 정제중의 잔류량을 공제하였다.
다른 시험관내 시험은 직접 시험으로, USP 아세트산 나트륨 완충액(27mM 아세트산 및 36mM 아세트산 나트륨, pH 4.5) 또는 88mM NaCl과 같은 수용체 용액 900㎖를 포함하는 교반된 USP 유형 2 디쏘에테 플라스크중에 투여 형태의 시료를 넣었다. 자동 수용체 용액 대체물을 갖는 반켈(VanKel) VK 8000 자동 시료 채취용 디쏘에테를 사용하여 주기적인 간격으로 시료를 채취하였다. 정제를 상기 철망 지지체중에 넣고 패들 높이를 조정하고 37℃에서 50 rpm으로 디쏘에테 플라스크를 교반시켰다. 자동 시료 채취기 디쏘에테 장치는 수용체 용액의 시료를 주기적으로 제거하도록 프로그램되어 있고 약물 농도는 상기 기술된 방법을 사용하여 HPLC로 분석하였다. 약물이 일반적으로 투여 형태로부터 비말 동반 중합체중의 현탁액으로 압출되기 때문에, 약물이 방출될 때와 시험 매질중에 용해될 때 사이의 시간 지체의 경우가 많으므로 직접 시험으로 측정하였다. 상기 시간 지체는 약물의 용해도, 시험 매질 및 약물-함유 조성물의 성분에 따라 좌우되지만, 전형적으로 30 내지 90분내에 있다.
다른 방법으로, 생체내 시험은 투여 형태가 본 발명의 범위내에서 약물 방출 프로파일을 제공하는지를 결정하는데 사용될 수 있다. 그러나, 생체내 방법은 원래 어렵고 복잡하기 때문에, 궁극적인 사용 환경이 인간 GI관인 경우가 많지만 시험관내 방법은 투여 형태를 평가하기 위해 사용하는 것이 바람직하다. 투여 형태는 인간 또는 개의 군에 투약되고, 약물 방출 및 약물 흡수는 (1) 혈액을 주기적으로 채취하여 약물의 혈청 또는 혈장 농도를 측정하거나, (2) 항문에서 방출되는 투여 형태에 잔존하는 약물의 양(잔류 약물)을 측정하거나, 또는 (3) (1) 및 (2) 모두에 의해 검사된다. 두 번째 방법으로, 잔류 약물은 시험 대상체의 항문으로부터 방출하자마자 정제를 회수하고 시험관내 잔류 시험에 대하여 상기 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 투여 형태중의 잔류 약물의 양을 측정함으로써 측정된다. 최초 투여 형태중 약물의 양과 잔류 약물의 양의 차는 입-항문 통과 시간 동안 방출된 약물의 양의 수치이다. 상기 시험은 단일 약물 방출 시점만을 제공하기 때문에 제한된 유용성을 갖지만 시험관내 및 생체내 방출 사이의 상관 관계를 입증하는데 유용하다.
약물 방출 및 흡수를 검사하는 하나의 생체내 방법에 있어서, 혈청 또는 혈장의 약물 농도는 가로 좌표(x-축)의 혈액 시료 시간에 대한 세로 좌표(y-축)에 작도(plotting)하였다. 이어서 상기 자료는 와그너-넬슨(Wagner-Nelson) 또는 루-리겔맨(Loo-Riegelman) 분석과 같은 임의의 통상적인 분석을 사용하여 약물 방출 속도를 측정하는데 분석될 수 있다. 또한, 문헌[Welling, "Pharmacokinetics: Processes and Mathematics", ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc., Washington, D.C., 1986] 참조. 상기 방법으로 자료를 처리함으로써 명백한 생체내 약물 방출 프로파일을 수득하였다.
약물-함유 조성물
도 1을 다시 참조할 경우, 약물 투여 형태(10)의 심재(12)의 약물-함유 조성물(14)은 적어도 저-용해도 약물 및 비말 동반제, 바람직하게는 추가 부형제를 포함한다. 약물-함유 조성물은 수-팽윤성 조성물과 실질적으로 다른 별도의 영역을 가지며, 심재의 약 50 내지 90 중량%, 바람직하게는 60 내지 85 중량%, 더욱 바람직하게는 70 중량% 초과를 포함한다. 바람직하게는, 약물-함유 조성물(14)은 투여 형태를 둘러싸는 피복물과 접촉해 있다.
약물은 실질적으로 임의의 촉진 치료제일 수 있으며, 약물-함유 조성물(14)의 0.1 내지 65 중량%를 포함할 수 있다. 수송되는 투여량이 높을 경우, 약물이 약물-함유 조성물(14)의 35 중량% 이상을 포함하는 것이 바람직하다. 약물은 임의의 형태, 예를 들어 결정질 또는 비결정질일 수 있다. 또한, 약물은 고체 분산액의 형태일 수 있다. 약물이 "저-용해도 약물"인 경우, 본 발명은 특별한 유용성을 발견하였다. 본원에서, "저-용해도 약물"은 사용 환경내에서 작용하는 동안 약물의 일부 이상이 용해되지 않고 현탁액으로 수송되도록 용해도가 충분히 낮음을 일반적으로 의미한다. 소량의 피복정제에 있어서, 약물 용해도 및 투여량 대 수성 용해도 비는 모든 약물이 모두 용해되고 용액으로서 수송되기 위해서는 상당히 높아야 한다. 특히, "저-용해도 약물"은 약물이 "실질적으로 수-불용성"(약물이 0.01 mg/㎖ 미만의 생리학적으로 적절한 pH(예를 들어, pH 1 내지 8)에서 최대 수성 용해도를 가짐을 의미함)이거나, 또는 "빈약하게 수용성", 즉 생리학적으로 적절한 pH에서 약 1 내지 2 mg/㎖의 최소 수성 용해도를 갖거나 생리학적으로 적당한 pH에서 약 20 내지 40 mg/㎖ 만큼 높은 최소 수성 용해도를 갖는 적당한 수성 용해도에 비하여 훨씬 낮음을 의미한다. 일반적으로는, 약물의 투여량 대 수성 용해도가 10㎖ 초과, 더욱 전형적으로는 100㎖ 초과임을 의미할 수 있으며, 이때 약물 용해도는 USP 모의 위 및 장 완충액을 포함하는 임의의 생리학적으로 적당한 수용액(예를 들어, pH 값이 1 내지 8임)중에서 관찰되는 최소 값(mg/㎖)이고 투여량은 mg이다. 약물은 중성(예를 들어 유리산, 유리 염기 또는 양쪽성 이온)의 형태이거나, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태 뿐만 아니라 무수, 수화 또는 용매화 형태 및 전구 약물의 형태로 적용될 수 있다.
바람직한 유형의 약물로는 항고혈압제, 항진정제, 항불안제, 항응고제(anticlotting agent), 항경련제, 혈당-강하제, 충혈 완화제, 항히스타민제, 진해제, 항-염증제, 항정신병제, 인식 강화제, 콜레스테롤-감소제, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 억제제, 고-밀도 지단백질 강화제, 항비만제, 자가 면역 장애제, 항-발기불능제, 항세균제 및 항진균제, 최면제, 항-파킨슨증제, 항생제, 항바이러스제, 항-종양제, 바르비투레이트, 진정제, 영양제, 베타 차단제, 토제, 항-토제, 이뇨제, 항응고제(anticoagulant), 강심제, 안드로겐, 코르티코이드, 동화 작용제, 성장 호르몬 분비 촉진제, 항-감염제, 관상 동맥 혈관 확장제, 탄산 탈수 효소 억제제, 항원생동물제, 위장관제, 세로토닌 길항제, 마취제, 혈당 저하제, 도파민 작용제, 항-알츠하이머병(Alzheimer's disease)제, 항-궤양제, 혈소판 억제제 및 글리코겐 포스포릴라제 억제제 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 의해 수송가능한 상기 및 기타 유형 약물 및 치료제의 특정 예는 단지 예로서만 하기에 설명된다. 항고혈압제의 특정 예로는 프라조신, 니페디핀, 트리아조신, 암로디핀 및 독사조신 메실레이트; 항불안제의 특정 예로는 하이드록시진; 혈당-강하제의 특정 예로는 글리피지드; 항-발기불능제의 특정 예로는 실데나필 시트레이트; 항-종양제의 특정 예로는 클로람부실, 로무스틴 및 에키노마이신; 항-염증제의 특정 예로는 베타메타손, 프레드니솔론, 피록시캄, 아스피린, 플루르비프로펜 및 (+)-N-{4-[3-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아; 바르비투레이트의 특정 예로는 페노바르비탈; 항바이러스제의 특정 예로는 아실로비르, 넬피나비르 및 비라졸; 비타민/영양제의 특정 예로는 레티놀 및 비타민 E; β-차단제의 특정 예로는 티몰올 및 나돌올; 토제의 특정 예로는 아포모르핀; 이뇨제의 특정 예로는 클로르탈리돈 및 스피로놀락톤; 항응고제(anticoagulant)의 특정 예로는 디쿠마롤; 강심제의 특정 예로는 디곡신 및 디지톡신; 안드로겐의 특정 예로는 17-메틸테스토스테론 및 테스토스테론; 무기 코르티코이드의 특정 예로는 데속시코르티코스테론; 스테로이드성 최면제/마취제의특정 예로는 알팍살론; 동화 작용제의 특정 예로는 플루옥시메스테론 및 메탄스테놀론; 항우울제의 특정 예로는 플루옥세틴, 피록시딘, 벤라팍신, 서트랄린, 파록세틴, 설피리드, [3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(레틸프로 필)-아민 및 3,5-디메틸-4-(3'-펜톡시)-2-(2',4',6'-트리메틸페녹시)피리딘; 항생제의 특정 예로는 암피실린 및 페니실린 G; 항-감염제의 특정 예로는 벤즈알코늄 클로라이드 및 클로르헥시딘; 관상 동맥 혈관 확장제의 특정 예로는 니트로글리세린 및 미오플라진; 최면제의 특정 예로는 에토미데이트; 탄산 탈수 효소 억제제의 특정 예로는 아세트아졸아미드 및 클로르졸아미드; 항진균제의 특정 예로는 에코나졸, 테르코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸 및 그리세오풀빈; 항원생동물제의 특정 예로는 메트로니다졸; 이미다졸-형 항-종양제의 특정 예로는 투불라졸; 항구충제의 특정 예로는 티아벤다졸, 옥스펜다졸 및 모란텔; 항히스타민제의 특정 예로는 아스테미졸, 레보카바스틴, 세티리진 및 신나리진; 충혈 완화제의 특정 예로는 슈도에페드린; 항정신병제의 특정 예로는 플루스피릴렌, 펜플루리돌, 리스페리돈 및 지프라시돈; 위장관제의 특정 예로는 로페르아미드 및 시사프리드; 세로토닌 길항제의 특정 예로는 케탄세린 및 미안세린; 마취제의 특정 예로는 리도카인; 혈당 저하제의 특정 예로는 아세토헥스아미드; 항-토제의 특정 예로는 디멘하이드리네이트; 항세균제의 특정 예로는 코트리목사졸; 도파민 작용제의 특정 예로는 L-DOPA; 항-알츠하이머제의 특정 예로는 THA 및 도네페질; 항-궤양제/H2 길항제의 특정 예로는 파모티딘; 진정제/최면제의 특정 예로는 클로르디아제폭사이드 및 트리아졸람; 혈관 확장제의 특정 예로는 알프로스타딜; 혈소판 억제제의 특정 예로는 프로스타실린; ACE 억제제/항고혈압제의 특정 예로는 에날라프릴산 및 리시노프릴; 테트라실린 항생제의 특정 예로는 옥시테트라실린 및 미노실린; 마크롤라이드 항생제의 특정 예로는 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신 및 스피라마이신; 글리코겐 포스포릴라제 억제제의 특정 예로는 [R-(R*S*)]-5-클로로-N-[2-하이드록 시-3-{메톡시메틸아미노}-3-옥소-1-(페닐메틸)-프로필]-1H-인돌-2-카복스아미드 및 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-옥시프로필]아미드가 포함된다.
본 발명에 의해 수송가능한 약물의 추가 예로는 글루코스-강하 약물 클로르프로프아미드; 항진균제 클루코나졸; 항-고콜레스테롤제 아토르바스타틴; 항정신병제 티오틱센; 불안제 하이드록시진 및 독세핀; 항-고혈압제 암로디핀; 항-염증제 피록시캄, 셀리콕십, 발디콕십 및 카르프로펜; 및 항생제 카르베니실린 인다닐, 바캄피실린, 트롤레안도마이신 및 독시실린이 있다.
다른 양태로, 약물은 고체 비결정질 분산액의 형태로 존재한다. 고체 비결정질 분산액은 약물의 주요 부분이 실질적으로 비결정질이거나 비-결정질 상태이도록 중합체중에 약물이 분산됨을 의미하며, 상기 비-결정질 성질은 X선 회절 분석 또는 시차 주사 열량 분석법에 의해 입증될 수 있다. 분산액은 약물의 약 5 내지 90 중량%, 바람직하게는 10 내지 70 중량%를 포함할 수 있다. 중합체는 수용성 및 불활성이고 바람직하게는 농축-강화제이다. 고체 비결정질 분산액을 제조하기에 적합한 중합체 및 방법은 통상적으로 양수된 미국 특허원 제 09/459,059 호 및 제09/495,061 호에 개시되어 있고 본원에 관련 개시내용이 참조로 인용된다. 적합한 분산액 중합체로는 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르 및 셀룰로스 에스테르/에테르와 같은 이온화성 및 비-이온화성 셀룰로스 중합체; 및 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈의 공중합체 및 폴리비닐 아세테이트와 같은 하이드록실, 알킬아실옥시 및 사이클리카미도로 구성된 군에서 선택된 치환기를 갖는 비닐 중합체 및 공중합체가 포함된다. 특히 바람직한 중합체로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT) 및 폴리비닐 피롤리돈(PVP)이 포함된다. 가장 바람직하게는 HPMCAS, HPMCP, CAP 및 CAP이다.
약물-함유 조성물(14)은 비말 동반제를 포함해야 한다. 비말 동반제의 용도는 저-용해도에 기인하여 비말 동반제의 부재하에 심재(12)내에서 충분히 용해되어 압출 되지 않는 저-용해도 약물에 요구된다. 비말 동반제는 수송 포트(들)(20)를 통해 약물을 사용 환경으로 수송하는데 보조하기 위해 약물을 부유시키거나 비말 동반한다. 임의의 특정 학설에 의해 제한되지 않기를 원하며, 동일시간에 충분한 잔류 유동체가 비말 동반제를 약물과 함께 수송 포트(들)를 통과하도록 하는 동안에 물을 투여 형태내로 흡수하자마자 비말 동반제가 약물을 부유시키거나 비말 동반하도록 약물-함유 조성물에 점도를 충분히 부여한다고 사료된다. 비말 동반제로서 물질의 유용성과 물질의 수용액의 점도 사이에 우수한 상관 관계가 있음이 밝혀졌다. 비말 동반제는 일반적으로는 높은 수-용해도를 가지며, 작용시50cp(centipoise) 이상, 바람직하게는 200cp 이상의 점도를 갖는 수용액을 형성하는 물질이다.
약물-함유 조성물중에 존재하는 비말 동반제의 양은 약물-함유 조성물의 약 20 내지 98 중량%일 수 있다. 비말 동반제는 단일 물질이거나 물질들의 혼합물일 수 있다. 상기 물질의 예로는 폴리올, 및 에틸렌 글리콜 올리고머 또는 프로필렌 글리콜 올리고머와 같은 폴리에스테르 올리고머가 포함된다. 또한, 다기능 유기산과 양이온성 물질(예를 들어, 아미노산, 또는 칼슘염과 같은 다가 염)의 혼합물이 사용될 수 있다. 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리비닐 알콜, PVP, 셀룰로스(예를 들어, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), HPMC, 메틸 셀룰로스(MC), 카복시메틸 셀룰로스(CMC) 또는 카복시에틸 셀룰로스(CEC)), 젤라틴, 크산탄 검, 또는 상기에 열거한 중합체와 유사한 점도를 갖는 수용액을 형성하는 임의의 기타 수용성 중합체와 같은 중합체가 특히 바람직하다. 비말 동반제는 특히 바람직하게는 비-가교 결합된 PEO, 또는 PEO와 상기에 열거된 다른 물질과의 혼합물이다.
저-용해도 약물 및 중합체 비말 동반제가 약물-함유 조성물의 약 80 중량% 이상으로 구성될 경우, 비말 동반제는 투여 형태를 둘러싸는 수-투과성 피복물을 팽윤시키고 파열시키는 대신에 약물 및 비말 동반제가 모두 투여 형태로부터 신속히 압출될 수 있도록 충분히 유동체가 되는 충분한 저분자량을 가져야 한다. 그러므로, 예를 들어, PEO가 약물-비말 동반제일 경우, 약 100,000 내지 약 300,000 달톤의 분자량을 갖는 것이 일반적으로 바람직하다. 본원 및 청구의 범위중에 중합체의 분자량에 대한 언급은 평균 분자량이다.
저-용해도 약물 및 비말 동반제가 약물-함유 조성물의 약 80 중량% 미만으로 구성될 경우, 더욱 큰 점성 비말 동반제의 더욱 작은 부분이 바람직하다. 예를 들어, 비말 동반제가 PEO일 경우, 더욱 큰 분자량의 PEO의 더욱 낮은 분획이 약 500,000 내지 800,000 달톤인 것이 사용될 수 있다. 그러므로, 바람직한 PEO 분자량과 약물 및 비말 동반제인 약물-함유 조성물의 중량 분율 사이에 역비례 관계가 있다. 그러므로, 중량 분율이 약 0.9 내지 약 0.8, 약 0.7, 약 0.6으로 감소됨에 따라 바람직한 PEO 분자량은 각각 약 200,000 내지 약 400,000 달톤, 약 600,000 달톤, 약 800,000 달톤으로 증가하고, 비말 동반제의 중량 분율도 상응하여 감소한다(약물의 중량 분율은 각각 일정함). 특정 배합물에 있어서, 비말 동반제에 대한 최적의 PEO 분자량 은 20 내지 50%의 값 보다 높거나 낮게 다양할 수 있음을 유념해야 한다. 마찬가지로, HEC, HPC, HPMC 또는 MC와 같은 기타 중합체 비말 동반제의 적절한 분자량을 선택할 경우, 약물-함유 조성물중에 비말 동반제의 중량 분율이 감소함에 따라 비말 동반제에 대한 분자량도 커지는 것이 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 하나의 양태로, 약물-함유 조성물은 팽윤제 뿐만 아니라 저-용해도 약물 및 약물-비말 동반제를 포함한다. 팽윤제는 일반적으로 물의 존재하에 실질적으로 팽창하는 수-팽윤성 중합체이다. 이러한 패윤성 중합체가 소량 포함되어도 약물 수송의 개시, 속도 및 완료를 상당히 향상시킬 수 있다. 팽윤제의 팽윤정도는 3 내지 16 Kp/cm2의 "강도"를 갖는 물질의 콤팩트(compact)를 형성하기 위해 압착기중에서 팽윤제의 입자를 압착함으로써 평가할 수 있으며, 이때 강도는 힘의 방향에 대한 최대 단면적 평균량(cm2)으로 나누어진, 쉴로이니거(Schleuniger) 정제 경도 시험기 모델 6D로 측정된 콤팩트의 경도(Kp)이다. 예를 들어, 약 500mg의 팽윤제는 "f-압착기"를 사용하여 13/32 인치 다이중에서 압착할 수 있다. 콤팩트의 팽윤성은 유리 원통내의 2개의 다공성 유리 프리트(frit) 사이에 넣고, 모의 위 또는 장 완충액, 또는 물과 같은 생리학적으로 적절한 시험 매질과 접촉시킴으로써 측정한다. 초기 부피로 나누어진 시험매질과 접촉한지 16 내지 24시간 후 수-팽윤된 콤팩트의 부피는 팽윤제의 "팽윤비"라고 명명한다. 일반적으로, 약물 층내에 포함하기에 적합한 팽윤제는 물이 시험 매질일 경우에 3.5 이상, 바람직하게는 5 초과의 팽윤비를 갖는 수-팽윤성 중합체이다.
바람직한 유형의 팽윤제로는 이온성 중합체가 포함된다. 이온성 중합체는 일반적으로 생리학적으로 적절한 pH 1 내지 8의 일부 이상에 대하여 수용액중에 실질적으로 이온화되는 수많은 작용기를 갖는 중합체이다. 이러한 이온화성 작용기로는 카복실산 및 그의 염, 설폰산 및 그의 염, 아민 및 그의 염, 및 피리딘 염이 포함된다. 이온성 중합체를 고려하기 위해서는, 중합체가 중합체의 그램 당 0.5 밀리-당량 이상의 이온화성 작용기를 가져야한다. 이러한 이온성 중합체 팽윤제로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 상표명 엑스플로탭(EXPLOTAB)로 시판중인 고체, 크로스카멜로스 나트륨, 및 상표명 AC-DI-SOL로 시판중인 고체가 포함된다.
약물-함유 조성물이 저-용해도 약물, 약물-비말 동반제 및 팽윤제를 포함하는 본 발명의 하나의 양태로, 팽윤제는 약물-함유 조성물(14)의 약 2 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 양태로, 팽윤제는 0 내지 약 20 중량%의 양으로 존재하거나 존재하지 않는다.
본 발명의 다른 양태로, 약물-함유 조성물은 유동화제를 추가로 포함한다. 본에서 사용된 바와 같이, "유동화제"는 투여 형태가 사용 환경으로 도입될 때 약물-함유 조성물이 물을 흡수하자마자 신속히 유동체가 되는 수용성 화합물이다. 약물-함유 조성물의 신속한 유동화는 조성물이 초과 압력의 증가 없이 투여 형태로부터 압출될 수 있게 한다. 이 결과, 시간 지체는 비교적 단축된다. 즉, 투여 형태의 사용 환경으로 도입과 약물 수송의 개시 사이의 시간은 비교적 단축된다. 또한, 유동화제를 포함할 경우 심재내의 압력이 감소하므로, 투여 형태의 심재를 둘러싸는 피복물의 파손 위험이 감소하게 된다. 이는 비교적 빠른 약물의 방출 속도를 필요로 하고 통상적으로 비교적 얇고 약한 높은 수-투과성 피복물의 사용을 필요로 할 경우에는 특히 중요하다(이때, 약물의 빠른 속도란 투여 형태에 최초 존재하는 저-용해도 약물의 70 중량% 초과가 12시간내에 방출하여 투여 형태가 사용 환경으로 도입됨을 일반적으로 의미한다).
유동화제는 본질적으로 물이 심재로 흡수될 때 약물-함유 조성물의 유동성을 신속히 증가시키는 임의의 수용성 화합물일 수 있다. 이러한 화합물은 주어진 양의 물을 흡수하자마자 약물-함유 조성물이 유동화제를 포함하지 않는 유사한 약물-함유 조성물에 비하여 보다 우수한 유동체가 신속히 되도록 일반적으로 30 mg/㎖이상의 수성 용해도를 갖고 일반적으로 비교적 저분자량(10,000 달톤 미만)을 갖는다. 보다 우수한 유동체는 수송 포트(들)를 통해 약물을 압출시키는데 필요한 압력이 유동화제가 없는 유사한 조성물 보다 더욱 낮음을 의미한다. 이렇게 증가된 유동성은 일시적일 수 있으며, 증가된 유동성이 투여 형태를 사용 환경으로 도입한 후 단시간 동안만 발생하거나(예를 들어, 2시간), 또는 증가된 유동성이 투여 형태가 사용 환경중에 있는 모든 시간에 걸쳐 발생할 수 있다. 유동화제의 예로는 당, 유기산, 아미노산, 폴리올, 염 및 수용성 중합체의 저분자량 올리고머가 있다. 당의 예로는 글루코스, 수크로스, 크실리톨, 프룩토스, 락토스, 만니톨, 소르비톨, 말티톨 등이 있다. 유기산의 예로는 시트르산, 젖산, 아스코르빈산, 타르타르산, 말산, 푸마르산 및 숙신산 등이 있다. 아미노산의 예로는 알라닌 및 글리신이 있다. 폴리올의 예로는 프로필렌 글리콜 및 소르비톨이 있다. 저분자량 중합체의 올리고머의 예로는 분자랑 10,000 달톤 미만의 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 특히 바람직한 유동화제로는 당 및 유기산이 있다. 이러한 유동화제는 유기 염 또는 저분자량 중합체와 같은 다른 유동화제와 비교하여 약물-함유 조성물의 정제화 및 압착 특성을 종종 개선시키는 경우에 바람직하다. 유동화제가 투여 형태의 심재(12)내에서 소량의 물로 약물-함유 조성물의 유동성을 신속히 증가시키기 위해서, 유동화제는 일반적으로 약물-함유 조성물(14)의 약 10 중량% 이상을 구성하는 양으로 존재해야 한다. 약물-함유 조성물(14)이 지나치게 유동화되어 약물-비말 동반제가 특히 투여 형태의 사용 환경으로 도입된 후 장시간동안(12시간 이상) 약물을 알맞게 비말 동반하거나 부유시킬 수 없게 되지 않도록 보증하기 위해서, 유동화제의양은 일반적으로 약물-함유 조성물의 약 60 중량%를 초과해야 한다. 또한, 상기 기술한 바와 같이, 유동화제가 포함될 때 더욱 큰 분자량 및 상응하여 더욱 큰 점도를 갖는 약물-비말 동반제가 일반적으로 약물-함유 조성물중에 포함되지만, 이는 소량이다. 그러므로, 예를 들어 약물-함유 조성물이 약 20 내지 30 중량%의 저-용해도 약물 및 약 30 중량%의 유동화제(예를 들어, 당)를 포함할 때, 약 20 내지 50 중량%의 고분자량 중합체(예를 들어, 약 500,000 내지 800,000 달톤의 분자량을 갖는 PEO)는 더욱 낮은 분자량 PEO에 바람직하다.
약물-함유 조성물(14)은 약물-함유 조성물(14)의 약 0 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 약물의 수성 용해도를 촉진하는 용해도-비말 동반제를 추가로 포함한다. 적합한 용해도-비말 동반제의 예로는 계면활성제; 완충액, 유기산 및 유기산 염, 및 유기 염기 및 무기 염기와 같은 pH 조절제; 글리세라이드; 부분 글리세라이드; 글리세라이드 유도체; 다수산기 알콜 에스테르; PEG 및 PPG 에스테르; 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 에테르, 및 이들의 공중합체; 소르비탄 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르; 탄산염 및 사이클로덱스트린이 포함된다.
약물에 대한 적절한 가용화제를 선택할 때 고려할 다양한 요인이 있다. 가용화제는 약물과 불리하게 상호 작용하지 않아야 한다. 또한, 가용화제는 매우 효과적이고 개선된 용해도를 달성하기 위해 최소량을 필요로 해야 한다. 또한, 가용화제가 사용 환경중에서 높은 용해도를 갖는 것이 바람직하다. 산성, 염기성 및 양쪽성 이온 약물에 있어서, 유기산, 유기산 염, 유기 및 무기 염기, 염기 염은 유용한 가용화제로 알려져 있다. 이러한 화합물은 그램 당 수많은 당량의 산 또는 염기를 갖는 것이 바람직하다. 그러므로, 가용화제의 선택은 약물의 특성에 따라 크게 좌우될 것이다.
염기성 약물에 대하여 바람직한 유형의 가용화제는 유기산이다. 염기성 약물이 양성자화 반응에 의해 가용화되고, 염기성 약물의 용해도가 pH 5 이상의 수성 환경중에서 감소되고 pH 7.5(결장에서와 같음)의 최저 값에 도달할 수 있는 경우가 많기 때문에, 상기 약물과 함께 투여 형태를 사용 환경으로 수송하기 위해 유기산을 첨가할 경우 가용화가 보조되므로 약물의 흡수가 보조된다고 사료된다. 염기성 약물의 예로는 서트랄린이며, 서트랄린은 낮은 pH에서는 용해도가 적당하고, 5 이상의 pH 값에서는 용해도가 낮고 약 7.5의 pH에서는 용해도가 매우 낮다. 산성 가용화제로부터 유리할 수 있는 염기성 약물의 다른 예로는 지프라시돈이다. 높은 pH에서 수용액의 pH를 약간 감소시킬 겨우 염기성 약물의 용해도를 극적으로 증가시킬 수 있다. pH의 간단한 강하 이외에 유기산 및 그의 짝 염기의 존재도 염기성 약물의 짝 염기 염이 약물의 중성 형태 또는 클로라이드 염 보다 더욱 높은 용해도를 가질 경우 주어진 pH에서 용해도를 증가시킨다. 기준을 만족시키는 유기산 염의 바람직한 소군은 숙신산, 푸마르산, 아디프산, 말산 및 타르타르산으로 구성됨이 알려졌다. 하기 표는 유기산의 특성을 나타낸다. 이중에서도, 푸마르산 및 숙신산은 그램 당 산의 당량의 비율이 높은 것이 바람직할 때 특히 바람직하다. 또한, 시트르산, 말산 및 타르타르산은 매우 높은 수-용해도의 이점을 갖는다. 숙신산은 적절한 용해도 및 그램 값 당 높은 산 당량 모두의 조합을 제공한다. 그러므로, 높은 가용성 유기산의 사용은 다목적의 역할을 한다: 이는 특히 사용 환경이 약 5 내지 6 이상의 pH에 있을 때 염기성 약물의 용해도를 개선시키고; 약물-함유 조성물이 용이하게 젖을 수 있도록 더욱 친수성을 갖게 하고; 용해하고 층의 점도를 신속히 낮춤으로써 유동화제로서 작용한다. 그러므로, 단일 성분으로 복합 기능을 수행함으로써, 추가의 공간이 약물-함유 조성물내의 저-용해도 약물에 이용될 수 있다.
유기산 가용화제의 특성
유기산 당량 값(mEq/g) 수-용해도(mg/㎖)
푸마르산 17.2 11
숙신산 16.9 110
시트르산 15.6 2000 초과
말산 14.9 1750
아디프산 13.7 45
타르타르산 13.3 1560
산성 약물에 있어서, pH가 증가함에 따라 용해도는 증가한다. 산성 약물에 대한 가용화제 유형의 예로는 알킬화제 또는 완충제, 및 유기 염기가 포함된다. 알킬화제 또는 유기 염기를 투여 형태에 첨가할 경우, 이들은 가용화를 보조함으로써 약물의 흡수를 보조한다. 알킬화제 또는 완충제의 예로는 시트르산칼륨, 중탄산나트륨, 시트르산나트륨, 2염기 인산나트륨 및 1염기 인산나트륨이 포함된다. 유기 염기의 예로는 메글루민, 에글루민, 모노에탄올 아민, 디에탄올 아민 및 트리에탄올 아민이 포함된다.
약물-함유 조성물(14)로는 농축-강화 중합체가 없는 제어 조성물과 비교하여 사용 환경에서 약물의 농축을 강화하는 농축-강화 중합체가 포함된다. 농축-강화제 중합체는 역 방법으로 약물과 화학적으로 반응하지 않는 점에서 불활성이어야 하고, 생리학적으로 적절한 pH(예를 들어, 1 내지 8)에서 수용액에서 적어도 약간의 용해도를 가져야 한다. pH 1 내지 8의 일부 이상에 걸쳐 0.1 mg/㎖ 이상의 수성 용해도를 갖는 거의 임의의 중성 또는 이온화성 중합체가 적합할 수 있다. 특히 유용한 중합체는 약물과 중합체의 고체-비결정질 분산액을 형성하기 위해 상기 논의된 바와 같은 중합체이다. 바람직한 중합체로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT) 및 폴리비닐 피롤리돈(PVP)이 포함된다. 더욱 바람직한 중합체로는 HPMCAS, HPMCP, CAP 및 CAT가 포함된다.
임의의 특정 학설 또는 작용 메카니즘에 의해 제한되지 않고, 농축-강화 중합체는 투여 형태로부터 운반되고 평형 값보다 더욱 높은 농도로 사용 환경중에 존재하는 약물이 평형 농도에 도달하는 속도를 방해하거나 지연시킨다고 사료된다. 그러므로, 투여 형태가 농축-강화 중합체가 없는 것을 제외하고는 동일한 제어 투여 형태와 비교될 때 농축-강화 중합체-함유 투여 형태는 단시간 이상 동안 사용 환경에서 용해된 보다 큰 약물의 농도를 제공한다. 적절한 약물 형태 및 농축-강화 중합체는 미국 임시 특허원 제 60/171,841 호와 동일한 권리로 1999년 12월 23일자로 출원된 통상적으로 양도된 계류중인 특허원 "강화된 약물 농도를 제공하는 약학 조성물"에서 논의되어 있으며, 관련 부분은 본원에 참고로 인용된다.
약물-함유 조성물(14)는 약물 안정성을 촉진하는 부형제를 포함하거나 포함하지 않는다. 이러한 안정화제의 예로는 완충액, 유기산 및 유기산 염, 유기 염기 및 무기 염기, 염기 염과 같은 pH 조절제가 포함된다. 이러한 부형제는 가용화제 또는 유동화제로서 사용하기 위해 상기 열거된 동일한 물질일 수 있다. 다른 유형의 안정화제로는 부틸화된 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 비타민 E 및 아스코르빌 팔미테이트와 같은 산화방지제가 있다. 약물-함유 조성물중에 사용된 안정화제의 양은 저-용해도 약물을 안정화하기에 충분해야 한다. 유기산과 같은 pH 조절제에 있어서, 안정화제는 존재할 경우에 약물-함유 조성물의 0.1 내지 20 중량%일 수 있다. 일부 배합물에 있어서 PHT와 같은 산화방지제는 투여 형태의 변색을 일으킬 수 있음을 주지한다. 이러한 경우에 있어서, 사용되는 산화방지제의 양은 변색을 방지하기 위해 최소화되어야 한다. 약물-함유 조성물중에 사용되는 산화방지제의 양은 일반적으로 약물-함유 조성물의 0 내지 1 중량%이다.
마지막으로, 약물-함유 조성물(14)은 또한 투여 형태의 성능, 제형화 또는 가공을 촉진하는 것과 같은 기타 통상적인 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제로는 정제화 보조제, 계면활성제, 수용성 중합체, pH 개질제, 충진재, 결합제, 안료, 오스마겐트, 붕해제 및 윤활제가 있다. 부형제의 예로는 미세결정질 셀룰로스; 스테아르산 알루미늄, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨 및 스테아르산 아연과 같은 산의 금속염; 스테아르산, 팔미트산, 지질 파라핀, 스테아릴 알콜 및 팔미톨과 같은 지방산, 탄화수소 및 지방 알콜; (모노- 및 디-)스테아르산 글리세릴, 트리글리세라이드, 글리세릴 (스테아르산 팔미트산) 에스테르, 모노스테아르산 소르비탄, 모노스테아르산 사카로스, 모노팔미트산 사카로스 및 스테아릴 푸마르산 나트륨과 같은 지방산 에스테르; 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 라우릴 설페이트와 같은 알킬 설페이트; 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜 및 폴리테트라플루오로에틸렌과 같은 중합체; 및 활석 및 인산 이칼슘과 같은 무기 물질이 있다. 바람직한 양태로, 약물-함유 조성물(14)은 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 포함한다.
수-팽윤성 조성물
도 1을 다시 참조할 경우, 투여 형태는 수-팽윤성 조성물(16)을 추가로 포함한다. 수-팽윤성 조성물은 일반적으로 사용 환경으로부터 피복물(18)을 통해 물을 흡수함에 따라 팽창한다. 팽창할 때, 수-팽윤성 조성물은 심재(12)내의 압력을 증가시켜 유동화된 약물-함유 조성물을 수송 포트(들)(2)를 통해 사용 환경으로 압출시킨다. 투여 형태에 존재하는 약물의 양을 최소화하고 약물의 최소량이 잔류 약물을 최소화하기 위해 투여 형태로부터 방출됨을 확실히 하기 위해, 수-팽윤성 조성물은 약 2 이상, 바람직하게는 3.5 이상, 더욱 바람직하게는 5 이상의 팽윤비를 가져야 한다.
수-팽윤성 조성물(16)은 수-팽윤성 조성물(16)의 약 30 내지 100 중량%의 양으로 팽윤제를 포함한다. 팽윤제는 일반적으로 물의 존재하에 크게 팽창하는 수-팽윤성 중합체이다. 약물-함유 조성물의 팽윤제와 관련하여 상기 논의된 바와 같이 팽윤제의 팽윤 정도 또는 수-팽윤성 조성물 자체는 팽윤비를 측정함으로써 평가할 수 있다.
수-팽윤성 조성물에 대한 적합한 팽윤제는 일반적으로 약 2.0 이상의 팽윤비를 갖는 친수성 중합체이다. 친수성 중합체의 예로는 PEO와 같은 폴리옥소머, HPMC 및 HEC와 같은 셀룰로스 물질, 및 이온성 중합체가 포함된다. 일반적으로, 팽윤제용으로 선택된 수-팽윤성 조성물의 분자량은 약물 방출 동안 주어진 시간에 수-팽윤성 조성물(16)은 약물-함유 조성물(14)과 비교하여 물을 흡수한 후 더욱 점성이 강하고, 덜 유동적이고 더욱 탄성이 있는 경향이 있도록 비말 동반제로서 사용된 유사한 중합체 보다 더욱 크다. 팽윤제가 작용 동안에 부분적으로 물을 흡수하도록 실질적으로 또는 거의 완전히 수-불용성일 수 있는 경우에, 팽윤제는 물을 흡수한 탄성 입자의 덩어리를 구성할 수 있다. 일반적으로, 팽윤제는 작용 동안에 수-팽윤성 조성물(16)이 일반적으로 최소한 대부분의 약물-함유 조성물(14)을 압출하기 전에 약물-함유 조성물(14)과 실질적으로 혼합하지 않도록 선택된다. 그러므로, 예를 들어 PEO가 수-팽윤성 조성물 조성물(16)에 사용되는 팽윤제일 경우, 분자량은 바람직하게는 약 800,000 달톤, 더욱 바람직하게는 3,000,000 내지 8,000,000 달톤이다.
바람직한 유형의 팽윤제는 약물-함유 조성물(14)의 다양한 양태중에 사용하기 위해 상기 기재된 이온성 중합체이다. 이온성 중합체 팽윤제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 상표명 엑스플로탭으로 시판중인 고체, 크로스카멜로스 나트륨, 상표명 AC-DI-SOL로 시판중인 고체, 폴리아크릴산, 상표명 카보볼(CARBOBOL)로 시판중인 고체, 상표명 켈톤(KELTONE)으로 시판중인 알진산 나트륨 고체가 포함된다.
수-팽윤성 조성물은 "오스모겐(osmogen)" 또는 "오스마겐트"로서 많이 언급되는 압투성 작용제를 추가로 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 수-팽윤성 조성물에 존재하는 오스마겐트의 양은 수-팽윤성 조성물의 약 0 내지 약 40 중량%일 수 있다. 전형적인 유형의 적합한 오스마겐트는 주변 피복물의 장벽을 통해 삼투압 구배를 달성함으로써 물을 흡수할 수 있는 수용성 염 및 당이다. 물질의 삼투압은 반트 호프(van't Hoff) 식을 사용하여 계산할 수 있다(예를 들어, 문헌[Lewis and Randall, Thermodynamics] 참조). "삼투성 작용제"는 충분한 저분자량, 충분히 높은 용해도, 및 물을 사용 환경으로부터 흡수하자마자 삼투압이 사용 환경 보다 크도록 정제의 내부에서 수용액을 형성하는 수-팽윤성 조성물중에 충분한 덩어리를 갖는 물질을 포함함으로써 사용 환경으로부터 물을 정제 심재로 침투시키키 위해 힘을 유도하는 삼투압을 제공함을 의미한다. 전형적인 유용한 오스마겐트로는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 황산나트륨, d-만니톨, 우레아, 소르비톨, 이노시톨, 라피노스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 락토스 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 하나의 양태로, 수-팽윤성 조성물(16)은 실질적으로 압투성 작용제가 없으며, 이는 오스마겐트가 충분히 소량이거나, 또는 존재하는 임의의 오스마겐트가 실질적으로 사용 환경의 삼투압을 초과하여 수-팽윤성 조성물(16)의 삼투압을 증가시키지 않기 위해 충분히 저-용해도를 가짐을 의미한다. 투여 형태가 수-팽윤성 조성물(16)중에서 오스마겐트의 부재하에 만족스러운 약물의 방출을 제공하기 위해서, 수-팽윤성 중합체가 이온성 중합체가 아닌 경우에, 투여 형태는 물에 매우 투과적인 피복물을 갖는다. 이러한 고-투과성 피복물은 하기에 기재된다. 수-팽윤성 조성물(16)은 삼투성 작용제가 실질적으로 없는 경우, 수-팽윤성 조성물은 바람직하게는 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 나트륨 크로스카멜로스와 같은 높은 팽윤성 중합체의 실질적인 양, 전형적으로 10 중량%, 바람직하게는 50 중량%를 포함한다. 앞서 기재된 바와 같이, 높은 팽윤성 물질은 앞서 기재된 방법을 사용하여 콤팩트내에서 형성된 물질의 "팽윤비"를 측정함으로써 확인할 수 있다.
당해 분야의 통상적인 지식은 오스마겐트가 우수한 성능을 달성하기 위해 수-팽윤성 조성물중에 포함되어야 한다고 여겨져 왔기 때문에, 수-팽윤성 조성물중에 오스마겐트를 포함하지 않고 비교적 신속히 저-용해도 약물을 방출한다는 것은 놀라운 결과이다. 오스마겐트을 포함할 필요성을 회피함으로써, 몇 가지 이점이 제공된다. 하나의 이점은 오스마겐트가 차지하는 공간 및 중량이 약물로 채워질 수 있으므로 투여 형태내 약물의 양을 증가시킬 수 있다는 것이다. 다르게는, 투여 형태의 전체적인 크기는 감소될 수 있다. 또한, 오스마겐트를 제거함으로써 수-팽윤성 조성물(16)이 오스마겐트를 포함하는 단계를 생략할 수 있기 때문에 투여 현태를 제조하는 공정이 단순화된다.
본 발명의 하나의 양태로, 수-팽윤성 조성물(16)은 팽윤제 및 정제화 보조제를 포함한다. 바람직한 팽윤제(예를 들어, 팽윤성이 높은 것)는 투여 형태에 사용하기 적합한 경도로 압착하기 어렵다. 그러나, 수-팽윤성 조성물에 정제화 보조제를 수-팽윤성 조성물(16)의 5 내지 50 중량%의 양으로 첨가한 결과, 투여 형태에사용하기에 적합한 경도로 압착할 수 있는 물질을 수득하였다. 동시에 정제화 보조제를 포함할 경우에는 수-팽윤성 조성물(16)의 팽윤비에 역효과를 미칠 수 있다. 그러므로, 정제화 보조제의 양 및 유형은 조심스럽게 선택해야 한다. 일반적으로, 우수한 압착 특성을 갖는 친수성 물질을 사용해야 한다. 정제화 보조제의 예로는 락토스와 같은 당, 특히 상표명 패스트로 락토스(FASTLOW LACTOSE)로 시판중인 분무 건조된 변형 고체, 크실리톨 또는 중합체(예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, HPC, MC 또는 HPMC)가 포함된다. 바람직한 정제화 보조제는 미세결정질 셀룰로스이며, 상표명 아비셀(AVICEL)로 시판 중인 표준 등급의 고체 및 상표명 프로솔브(PROSOLVE) 및 HPC로 시판중인 규화 변형 고체이다. 정제화 보조제의 양은 수-팽윤성 조성물(16)이 여전히 2 이상, 바람직하게는 3.5, 더욱 바람직하게는 5 초과의 팽윤비를 갖게 하여 심재(12)가 충분히 낮게 잘 압착되도록 총분히 높게 선택한다. 전형적으로, 양은 20 이상이지만 60 중량% 미만이다.
또한, 팽윤제 및 정제화 보조제의 혼합물은 3 Kp/cm2이상, 바람직하게는 5 Kp/cm2이상의 "강도"를 갖는 물질을 생성하는 것이 바람직하다. 본원에서 "강도"는, 물질로부터 형성된 심재(12)를 파쇄하는데 요구되는 소위 심재 "경도"를 힘의 방향에 수직인 심재(12)의 최대 단면적으로 나눈 것으로 알려진 파쇄력(fracture force)이다. 이 시험에서, 파쇄력은 쉴로이니거 정제 경도 시험기 모델 6D를 이용하여 측정한다. 압착 수-팽윤성 조성물(16) 및 생성된 심재(12) 모두 3 Kp/cm2이상, 바람직하게는 5 Kp/cm2이상의 강도를 가져야 한다.
바람직한 양태에서, 수-팽윤성 조성물(16)은 정제화 보조제와 팽윤제의 혼합물을 포함한다. 예를 들면, 팽윤제 크로스카멜로스 나트륨은 팽윤제 나트륨 전분 글리콜레이트 보다 더욱 높은 강도로 압착하여 콤팩트로 성형시킬 수 있다. 그러나, 크로스카멜로스 나트륨의 팽윤비는 나트륨 전분 글리콜레이트 보다 낮다. 목적하는 높은 팽윤비 및 높은 강도를 갖는 수-팽윤성 조성물(16)은 15 내지 40 중량%의 나트륨 전분 글리콜레이트, 50 내지 70 중량%의 크로스카멜로스 나트륨 및 5 내지 20 중량%의 정제화 보조제 미세결정성 셀룰로스를 포함하는 혼합물을 이용하여 형성시킬 수 있다.
또한 수-팽윤성 조성물(16)은 약물-함유 조성물과 관련하여 전술한 동일 유형의 투여 형태의 안정성, 정제화 또는 가공성을 촉진하는 용해도-강화제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 그러나, 일반적으로 이러한 부형제는 수-팽윤성 조성물(16)을 소량으로 포함하는 것이 바람직하다. 하나의 바람직한 양태로, 수-팽윤성 조성물(16)은 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 포함한다.
심재
심재(12)는 압출 또는 압착 가공에 의해 형성될 수 있고 후속적으로 피복되어 포유동물에 약물을 전달하는 데 사용될 수 있는 임의의 공지된 정제일 수 있다. 정제는 일반적으로 약 1mm 내지 최대 치수로서 약 10cm의 범위를 갖는다. 정제의 최대 치수는 동물 종에 따라 상이하다. 정제는 본질적으로, 정제의 최장 치수를정제의 최단 치수로 나눈 값으로 정의되는 장단축비가 약 1 내지 약 5의 범위를 갖는 임의의 형태일 수 있다. 일반적으로 투여 형태로부터 압출 가공시 약물-함유 층(14)의 덩어리의 중심이 이동하는 방향에서의 정제의 치수를 이 이동 방향에 직각인 최장 치수로 나눈 값이 약 0.5 보다 큰 것이 바람직하다. 또한, 투여 형태는 캡슐과 같은 상대적으로 큰 용기에 포함되는 상대적으로 작은 정제를 2종 이상 포함할 수 있다. 심재(12) 형태의 예로는 구형, 타원, 원통형, 캡슐형 또는 캐플릿(caplet), 및 기타 임의의 공지 형태가 포함된다. 피복된 심재(12)는 투여 형태의 전체 또는 부분을 이룰 수 있다. 최종 투여 형태는 경구투여, 직장투여, 질내투여, 피하투여 또는 사용 환경 내로 전달하는 기타의 임의의 방법을 위한 것일 수 있다. 투여 형태(10)가 인간에 대한 경구 투여용인 경우에 심재(12)는 일반적으로 장단축비 약 3 이하, 최장 치수 약 2cm 이하, 및 총중량 약 1.5g 이하, 바람직하게는 총중량 약 1.0g 이하를 갖는다.
투여 형태를 형성하기 위하여, 약물-함유 조성물(14) 및 수-팽윤성 조성물(16)을 먼저 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 혼합 또는 혼화한다. 이와 관련하여 문헌[Lachman et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, 1986]을 참조할 수 있다. 예를 들면, 약물-함유 조성물(14)의 성분들의 일부를 먼저 블렌딩한 후, 습윤-과립화하고, 건조하고, 연마한 후 추가의 부형제와 블렌딩한 후 정제화한다. 이와 유사한 방법을 사용하여 수-팽윤성 조성물을 형성할 수 있다.
물질들을 적절히 혼합한 후 압착 또는 압출과 같은 당해 분야에 공지인 방법을 이용하여 심재(12)를 형성한다. 예를 들면, 정제 형태의 심재를 형성하기 위해, 목적하는 양의 약물-함유 조성물(14)을 정제화기에 놓고 압착기(press)로 가볍게 다짐하여 평평하게 만든다. 이어 목적하는 양의 수-팽윤성 조성물(16)을 첨가하고 압착하여 정제를 형성시킨다. 다르게는, 먼저 수-팽윤성 조성물을 정제화기에 첨가한 후, 약물-함유 조성물을 첨가한다. 정제 심재를 압착하는 데 사용되는 힘의 강도는 투여 형태의 치수와 조성물의 압축성 및 유동 특성에 따른다. 전형적으로, 강도 3 내지 20 Kp/cm2을 갖는 정제를 형성하도록 하는 압력을 사용한다.
피복물
심재(12) 형성후, 피복물(12)을 적용한다. 피복물(18)은 목적하는 시간 틀내에 약물이 전달되도록 하는 충분히 높은 수-투과성, 및 높은 강도를 모두 가져야 하며 동시에 쉽게 제조되어야 한다. 물이 심재로 진입하는 속도를 조절함으로써 약물이 사용 환경으로 전달되는 속도를 조절하는 방식으로 수-투과성을 선택한다. 낮은 용해도 약물의 높은 투여량이 요구되는 경우에는 낮은 용해도 및 높은 투여량의 결합으로 인하여, 목적하는 약물 방출 특성을 달성하는 한편 정제를 허용가능하게 소형으로 유지시키기 위하여 높은 투과성 피복물을 이용하는 것이 필요하게 된다. 심재가 물을 흡수하여 팽윤될 때 피복물이 파열됨으로써 사용 환경에 심재 내용물 전달의 조절 실패를 야기하는 것을 방지하기 위하여 높은 강도가 요구된다. 피복물은 높은 재현성 및 수율로 투여 형태에 용이하게 적용될 수 있어야 한다. 더욱이, 피복물은 약물-함유 조성물의 방출중 비용해성 및 내식성이어야 하는데,이는 일반적으로 충분히 수-불용성이어서 약물이 피복물(18)을 통한 침투에 의한 전달과는 대조적으로, 질질적으로 전부가 전달 포트(20)를 통하여 전달됨을 의미한다.
전술한 바와 같이, 피복물(18)은 고도로 수-투과성이어서 심재(12)내로 물을 신속하게 흡수하고, 그 결과로서 약물-함유 조성물(14)을 신속하게 방출할 수 있게 된다. 피복물의 상대적 수-투과성은 하기 실험을 수행하여 측정할 수 있다. 마무리된 투여 형태를 개방된 용기에 넣은 후 이를 40℃의 일정한 온도 및 75%의 일정한 상대습도를 갖는 환경 챔버에 넣는다. 투여 형태의 표면적으로 나눈, 시간 대비 투여 형태의 중량을 작도하여 결정된, 건조 투여 형태의 중량 이득의 초기 비율로서 소위 "유수량(40/75)" 값을 산출한다. 투여 형태에 대한 유수량(40/75)은 피복물의 수-투과성의 상대적 측정에 유용한 것으로 확인되었다. 본 발명의 하나의 양태의 투여 형태의 경우에, 특히 신속한 약물 방출이 요구되는 경우에, 피복물은 1.0 ×10-3g/cm2·시간 이상, 바람직하게는 1.3 ×10-3g/cm2·시간의 유수량 값을 가져야 한다.
전술한 바와 같이, 또한 피복물은 사용 환경으로부터의 물의 흡수로 인한 심재의 팽윤시에 피복물이 파열되지 않도록 하기 위하여 높은 강도를 가져야 한다. 피복물의 상대적 강도는 피복물의 "내구력"을 측정하는 하기 실험을 수행하여 측정할 수 있다. 마무리된 정제를 수성 매질 중에 10 내지 24시간동안 정치시켜 심재가 물을 흡수하여 팽윤하여 매질로 약물을 방출하도록 허용한다. 이어 팽윤된 투여 형태에 대하여 쉴로이니거 파마트론 인코포레이티드(Schleuniger Pharmatron, Inc.) 제조의 모델 6D와 같은 경도 시험기로 시험한다. 약물 포트(20)가 압착판의 한쪽 측면에 접하도록 투여 형태를 시험기내에 놓는다. 이어, 피복물을 파열시키는데 요구되는 강도(Kp)를 측정한다. 이어서 적용된 힘의 방향에 직각인 투여 형태의 최대 단면적으로 측정된 파열 강도를 나누어 피복물의 내구력을 계산한다. 본 발명의 하나의 양태에서, 피복물은 내구력 1 Kp/cm2이상, 바람직하게는 2 Kp/cm2, 가장 바람직하게는 3 Kp/cm2이상을 가져야 한다. 이 이상의 내구력을 갖는 피복물은 투여 형태가 생체내 시험을 할 때 사실상 파열된 정제가 없도록 보장한다.
상기 특성을 갖는 피복물은 가소화 및 가소화되지 않은 셀룰로스 에스테르, 에테르 및 에스테르-에테르와 같은 친수성 중합체를 사용하여 수득할 수 있다. 특히 적합한 중합체로는 셀룰로스 아세테이트("CA"), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 및 에틸 셀룰로스가 포함된다. 특히 바람직한 중합체는 25 내지 42%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로스 아세테이트이다. 바람직한 중합체는 39.8%의 아세틸 함량을 갖는 CA이고, 특히 미국 테네시주 킹스포트 소재의 이스트만(Eastman)에서 제조한 분자량 약 40,000 달톤의 CA 398-10이다. 39.8%의 아세틸 함량을 갖는 다른 바람직한 CA는 평균 분자량 약 45,000 초과의 고분자량 CA이고, 특히 평균 분자량이 50,000 달톤인 것으로 보고된 CA 398-30(아스트만)이다. 고분자량 CA는 우수한 피복물 강도를 제공하며, 이는 피북물이 얇아짐에 따라 투과성이 더욱 높아진다.
피복은 피복 용액을 먼저 형성한 후 침지에 의한 피복, 유동화 베드 피복, 또는 바람직하게는 팬 피복에 의해 통상적인 방법으로 수행한다. 이를 달성하기 위해서, 피복물 중합체 및 용매를 포함하는 피복 용액을 형성한다. 상기 기재된 셀룰로스 중합체를 사용하기에 유용한 전형적인 용매로는 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 니트로에탄, 니트로프로판, 테트라클로로에탄, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디글라임 및 이들의 혼합물이 포함된다. 특히 바람직한 용매는 아세톤이다. 피복 용액은 전형적으로 중합체의 3 내지 15 중%, 바람직하게는 5 내지 10 중량%, 가장 바람직하게는 7 내지 10 중량%를 포함할 것이다.
또한, 피복 용액은 중합체가 피복물을 형성하는데 사용된 조건에서 실질적으로 여전히 가용성이고 피복물이 여전히 수-투과성이고 충분한 강도를 갖는 한 임의의 양으로 공극-형성제, 비-용매 또는 가소제를 포함할 수 있다. 윤활성 피복물에서의 공극-형성제 및 그의 용도는 미국 특허 제 5,612,059 호 및 제 5,698,220 호에 기재되어 있으며, 관련 개시내용은 본원에 인용된다. 본원에 사용된 용어 "공극-형성제"는 피복 공정 후 피복물의 부분으로서 남아 있지만, 수성 사용 환경에 있어서 물로 충진되거나 물로 팽윤된 채널 또는 물이 통과함으로써 피복물의 수-투과성을 증강시키는 "공극"을 제공하도록 충분히 수-팽윤성 또는 수용성이 되게 하기 위해서 용매와 비교하여 휘발성이 낮거나 없는 피복 용액에 첨가한 물질을 의미한다. 적합한 공극-형성제로는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), PVP, PEO, HEC, HPMC 및 기타 수용성 셀룰로스 물질, 수용성 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 에스테르, 폴리아크릴산 및 이들 수용성 또는 수-팽윤성 중합체의 다양한 공중합체 및 혼합물이 포함된다. 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP) 및 HPMCAS와 같은 장 중합체는 상기 중합체의 유형에 포함된다. 특히 바람직한 공극-형성제는 평균 분자량이 1,000 내지 8,000 달톤인 PEG이다. 특히 바람직한 PEG는 분자량이 3350 달톤이다. 본 발명은 PEG가 공극-형성제로서 사용될 때 높은 수-투과성 및 높은 강도의 조합을 수득하기 위해, CA:PEG의 중량비를 약 6.5:3.5 내지 약 9:1로 해야한다.
피복 용액에 비-용매를 첨가한 결과, 예외적인 성능을 수득하였다. "비-용매"는 피복 용액중에서 실질적으로 용해되고 용매 중에서 피복물 중합체 또는 중합체의 용해도를 감소시키는 피복 용액에 첨가한 임의의 물질을 의미한다. 일반적으로, 비-용매의 작용은 생성된 피복물에 다공성을 부여하는 것이다. 하기 기재된 바와 같이, 다공성 피복물은 다공성이 아닌 동일한 조성물의 피복물의 등가 중량보다 더욱 높은 수-투과성을 가지며, 공극이 가스로 충진될 경우에 상기 다공성은 비-용매가 휘발성일 때 전형적인 것처럼 피복물의 밀도(질량/부피)를 감소시킴으로써 표시된다. 공극 형성의 임의의 특정 메타니즘에 의해 제한되지 않지만, 비-용매를 첨가할 경우 응결하기 전에 피복 용액이 액체-액체 상 분리를 일으킴으로써 용매가 증발하는 동안 피복물에 다공성을 부여한다고 일반적으로 믿어졌다. 셀룰로스 아세테이트의 아세톤 용액중에 비-용매로서 물을 사용하는 경우에 대해서 하기 기재된 바와 같이, 특정 후보 물질의 적합성 및 양은 흐려질 때까지 피복 용액에 후보 비-용매를 점진적으로 첨가함으로써 비-용매로서 사용하기 위해 평가될 수 있다. 이들이 피복 용액의 약 50 중량% 이하로 임의의 첨가 수준에서 발생하지 않을 경우, 일반적으로 비-용매로서 사용하기에 적당하지 않다. "흐림 점(cloud point)"이라고 하는 흐림 현상이 관찰되었을 경우, 최대 공극을 위한 비-용매의 적량은 바로 흐림 점 이하의 양이다. 다공성이 더욱 낮은 것이 바람직한 경우 비-용매의 양은 바람직한 만큼 낮게 감소될 것이다. 적합한 피복물은 피복 용액중에서 비-용매의 농도가 흐림 점을 야기하는 비-용매 농도의 약 20% 초과일 때 수득될 수 있음이 밝혀졌다.
적합한 비-용매는 용매중에 상당한 용해도를 가지며 용매중에 피복물 중합체의 용해도를 낮게 하는 임의의 물질이다. 바람직한 비-용매는 용매 및 선택된 피복물 중합체에 따라 좌우된다. 아세톤, 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 휘발성 극성 피복물 용매를 사용하는 경우에 있어서, 적합한 비-용매로는 물, 글리세롤, 에틸렌 글리콜 및 그의 저분자량 올리고머(예를 들어, 약 1,000 달톤 미만), 프로필렌 글리콜 및 그의 저분자량 올리고머(예를 들어, 약 1,000 달톤), 메탄올 또는 에탄올과 같은 C1내지 C4알콜, 에틸아세테이트, 아세토니트릴 등이 포함된다.
일반적으로, 그의 효과를 최대화하기 위해(예를 들어, 공극의 형성), 비-용매는 피복 공정 동안 용매의 초기 증발 동안, 비-용매는 충분히 상 분리를 일으키도록 피복 용액의 용매 보다 휘발성이 비슷하거나 작아야한다. 아세톤과 같은 피복 용액 용매가 사용되는 많은 경우에 있어서, 물은 적합한 비-용매이다. 7 중량%의 CA 및 3 중량%의 PEG를 포함하는 아세톤 용액에 있어서, 실온에서의 흐림 점은 약 23 중량%의 물에서 있다. 그러므로, 다공성 및 수-투과성(다공성이 증가함에 따라 증가함)은 흐림점 가까이 물 농도를 다양화함으로써 제어될 수 있다. 총 약 10 중량%의 농도를 갖는 CA 및 PEG를 포함하는 아세톤 용액에 있어서, 피복 용액은 적합한 피복물을 수득하기 위해 4 중량% 이상의 물을 포함한다. 다공성이 더욱 높을 경우, 수-투과성은 더욱 높은 것이 바람직하고(더욱 빠른 방출 속도를 수득하기 위해), 피복 용액은 약 15 중량% 이상의 물을 포함해야 한다.
본 발명의 하나의 양태로, 피복 용액은 중합체, 용매, 및 임의의 공극-형성제 또는 비-용매가 혼합될 경우, 용액이 단일 상을 포함한다는 점에서 균질하다. 전형적으로, 균질 용액은 맑고, 상기 기재된 바와 같이 흐리지 않을 것이다.
CA 398-10을 사용할 경우, 예시적인 피복 용액에서 CA:PEG 3350:물의 중량비는 아세톤과 같은 용매를 포함하는 용액의 잔류량으로 7:3:5, 8:2:5 및 9:1:5이다. 그러므로, 예를 들어, CA:PEG 3350:물의 중량비가 7:3:5인 용액에 있어서, CA는 용액의 7 중량%를 포함하고, PEG 3350은 용액의 3 중량%를 포함하고, 물은 용액의 5 중량%를 포함하고, 아세톤은 나머지 85 중량%를 포함한다.
바람직한 피복물은 건조-상태에서(수성 사용 환경으로 수송하기 전) 일반적으로 다공성이다. "다공성"은 피복물이 비-다공성 피복 물질의 밀도 보다 작은 건조-상태 밀도를 가짐을 의미한다. "비-다공성 피복 물질"은 비-용매를 포함하지 않거나, 또는 균질 피복 용액을 제조하는데 필요한 최소량의 비-용매를 포함하는 피복 용액을 사용함으로써 형성된 피복 물질이다. 건조-상태의 피복물은 비-다공성 피복 물질보다 0.9배, 더욱 바람직하게는 0.75배 낮은 밀도를 갖는다. 피복물의 건조-상태의 밀도는 피복물 중량(피복 전과 후에 정제의 중량 증가로부터 측정)을 피복물 부피(광학 또는 주사 전자 현미경으로 측정시 피복물의 두께에 정제 표면적을 곱함으로써 계산)로 나눔으로써 계산할 수 있다. 피복물의 다공성의 성질은 피복물의 높은 수-투과성 및 높은 강도의 조합을 야기하는 요인중의 하나이다.
또한, 피복물은 비대칭으로, 이는 피복물 두께를 통한 밀도의 증감을 의미한다. 일반적으로, 피복물의 외부 표면은 심재에 가장 가까운 피복물 보다 밀도가 더 클 것이다.
피복물은 가소제를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 가소제는 일반적으로 중합체의 유리 전이 온도가 낮아지고 굴곡성 및 인성이 증가하고 투과성이 변하도록 피복물 중합체를 팽윤시킨다. 가소제가 폴리에틸렌 글리콜과 같은 친수성일 경우, 피복물의 수-투과성은 일반적으로 증가한다. 가소제가 디에틸 프탈레이트 또는 디부틸 세바케이트와 같은 친수성일 경우, 피복물의 수-투과성은 일반적으로 증가한다.
첨가제는 피복 용액으로 첨가될 경우 하나 이상의 작용을 할 수 있음에 주목해야 한다.
예를 들어, PEG는 소량에서는 가소제로서 작용할 수 있는 반면, 더욱 많은 양에서는 분리 상을 형성하고 공극-형성제로서 작용할 수 있다. 또한, 비-용매를 첨가할 경우, PEG는 또한 액체-액체 상 분리가 일어날 때 비-용매-리치(rich) 상으로 분배함으로써 공극 형성을 촉진할 수 있다.
심재 주위의 피복물 중량은 피복물의 조성 및 다공성, 투여 형태의 표면 대 부피비, 및 목적하는 약물 방출 속도에 따라 좌우되지만, 일반적으로 피복되지 않은 심재의 중량을 기준으로 약 3 내지 30 중량%, 바람직하게는 8 내지 25 중량%의 양으로 존재해야 한다. 그러나, 신뢰할 수 있는 성능을 위한 충분한 강도를 보증하기 위해서 바람직하게는 약 8 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 13 중량% 초과의 피복물 중량이다.
CA, PEG 및 물을 기재로한 다공성 피복물은 우수한 결과를 수득하는 반면, 다른 약리학적으로 허용가능한 물질은 피복물이 높은 수-투과성, 높은 강도 및 제조의 용이성의 필요한 조합을 가질 수 있는 한 사용될 수 있다. 또한, 이러한 피복물은 조밀하거나 비대칭일 수 있으며, 미국 특허 제 5,612,059 호 및 제 5,698,220 호에 기재된 바와 같이 하나 이상의 밀집 층 및 하나 이상의 다공성 층을 가질 수 있다.
또한, 피복물(18)은 조성물을 포함하는 약물이 투여 형태의 외부로 방출하도록 피복물의 내부와 외부를 연결하는 하나 이상의 수송 포트(20)를 포함해야 한다. 수송 포트는 대략 약물 입자의 크기내일 수 있으므로, 직경 약 5,000 마이크론 이하인 공극이라고 명명할 수 있다. 수송 포트의 모양은 실질적으로 원형, 틈의 형태, 또는 제조 및 가공하기에 용이한 다른 간편한 모양일 수 있다. 포트(들)는 피복 후 기계적인 방법, 열 수단, 광선(예를 들어, 레이저), 입자의 광선, 기타 고-에너지원에 의해 형성되거나, 또는 피복물 원래 위치에서의 작은 부분의 파열에 의해 형성될 수 있다. 상기 파열은 비교적으로 적은 약한 부분을 피복물내로 계획적으로 혼입함으로써 제어될 수 있다. 또한, 수송 포트는 수용성 물질의 플러그(plug)의 침식에 의해 또는 심재내의 만입 부분에 대한 피복물의 더욱 얇은 부분의 파손에 의해 원래 위치에서 형성될 수 있다. 수송 포트는 하나 이상의 작은 영역이 피복되지 않은 상태가 되도록 심재를 피복함으로써 형성될 수 있다. 또한, 수송 포트는 개시내용이 참조로 인용되는 미국 특허 제 5,612,059 호 및 제 5,698,220 호에 개시되어 있는 유형의 비대칭성 막 피복물의 경우에서와 같이 피복하는 동안 형성될 수 있는 수많은 구멍 또는 통로일 수 있다. 수송 경로는 1 내지 100μm 이상의 크기인 수많은 통로이다. 작용 동안, 하나 이상의 통로는 작용하는 동안 생성된 수압의 영향하에 커질 수 있다. 수송 포트(20)의 수는 1 내지 10 이상으로 다양할 수 있다. 하나 이상의 수송 포트는 약물-함유 조성물이 수-팽윤성 조성물의 팽윤 작용에 의해 수송 포트로부터 압출되도록 상기 약물-함유 조성물에 인접한 피복물의 측면에 형성되어야 한다. 또한, 수송 포트를 형성하기 위한 몇 가지 방법은 수-팽윤성 조성물에 인접한 피복물 주위에 구성 또는 통로를 형성할 수 있음은 인지되어야 한다. 집합적으로, 수송 포트에 의해 노출된 심재의 총표면적은 5% 미만, 더욱 전형적으로는 1% 미만이다.
본 발명의 기타 특징 및 양태는 의도적으로 범위를 제한하기보다는 오히려 본 발명의 예시를 위해 주어진 하기 실시예로부터 자명할 것이다.
실시예 1
본 발명의 예시적인 투여 형태는 도 1에 도시된 유형의 이중층 심재 기하적 특성으로 제조되었다. 상기 이중층 심재는 약물-함유 조성물 및 수-팽윤성 조성물로 이루어져 있다.
약물-함유 조성물을 제조하기 위해, pH 6에서 약 29 μg/㎖ 의 용해도를 갖는 실데나필 시트레이트(이후, 약물 1로 명명함)로서도 또한 알려져 있고 음경 발기 기능장애를 치료하기 위한 1-[4-에톡시-3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐설포닐]-4-메틸피페라진의 시트르산 염 35 중량%, 크실리톨(상표명 크실리탭(XYLITAB) 200) 30 중량%, 평균 분자량 600,000의 PEO 29 중량%, 나트륨 전분 글리콜레이트(엑스플로탭)) 5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%의 물질을 블렌딩하였다(표 Aa 내지 Ac 참조). 약물-함유 조성물 성분을 먼저 스테아르산 마그네슘이 없이 합하고 터뷸라(TURBULA) 혼합기중에서 20분동안 블렌딩하였다. 블렌드를 체(체 크기 0.065 인치)를 통해 밀어 넣은 후 다시 동일 혼합기중에서 20분동안 블렌딩하였다. 이어서, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 약물-함유 조성물을 동일 혼합기중에서 4분동안 다시 블렌딩하였다. 수-팽윤성 조성물을 제조하기 위해, 정제화 보조제로 규화된 미세결정질 셀룰로스(상표명 프로솔브 90) 25 중량% 및 스테아르산 마그네슘 0.5 중량%의 물질로 블렌딩하였다. 수-팽윤성 조성물을 약물-함유 조성물과 동일한 방법으로 제형화하였다.
정제 심재는 표준 13/32 인치 다이중에 약물-함유 조성물 400mg을 놓고 압착으로 평평하게 함으로써 제조하였다. 이어서, 수-팽윤성 조성물 100mg을 약물-함유 조성물의 위에서 다이중에 놓았다. 이어서 정제 심재를 약 11 Kp로 압착하여경화하였다. 생성된 이중층의 정제 심재는 총중량이 500mg이며, 약물 1(140mg) 28 중량%, 크실리탭 200 24 중량%, PEO 600,000 23 중량%, 엑스플로탭 18.9 중량%, 프로솔브 90 5 중량% 및 스테아르산 1.1 중량%를 포함한다.
벡터(Vector) LDCS-20 팬 피복기로 피복물을 적용하였다. 피복 용액은 CA(미국 테네시주 킹스포트 소재의 이스트만 파인 케미칼(Eastman Fine Chemical)에서 시판중인 CA 398-10), 폴리에틸렌 글리콜(유니온 카바이드(Union Carbide)에서 시판중인 PEG 3350), 물 및 아세톤을 7/3/5/85(중량%)의 중량비로 포함한다. 팬 피복기의 유입구 가열 건조 공기의 유속은 40 ft3/분으로 설정하고 유출구 온도는 25℃로 설정하였다. 20 psi의 질소는 노즐-베드간의 거리가 2 인치인 분무 노즐로부터 피복 용액을 분무하는데 사용하였다. 팬 회전은 20 rpm으로 설정하였다. 소위 정제는 대류식 오븐중에서 50℃에서 건조시켰다. 최종 건조 피복물 중량은 40.5mg 또는 정제 심재의 8.1 중량%로 집계되었다. 이어서 정제 당 5개의 수송 포트를 제공하기 위해 정제의 약물-함유 조성물 측면상의 피복물중에 기계적으로 5개의 직경 900μm의 공극을 뚫었다. 투여 형태의 특성을 표 Ca 및 Cb에 요약하였다.
약물 용해를 생체내에서 모의 실험하기 위해, 모의 위액(10mM HCl, 100mM NaCl, pH 2.0, 260 mOsm/kg) 900㎖중에 2시간동안 정제를 놓은 후 모의 장 환경 용액(6mM KH2PO4, 64mM KCl, 35mM NaCl, pH 7.2, 210 mOsm/kg) 900㎖로 이동시키고, 이들 용액을 50 rpm으로 교반시켰다. 잔류 용해 시험을 상세한 설명 부분에서 기재된 바와 같이 수행하였다. 워터스 시미트리(Waters Symmetry) C18칼럼을 사용하여 HPLC로 잔류 약물을 분석하였다. 이동 상은 부피비가 58/25/17인 0.05M 트리에탄올아민(pH 3)/메탄올/아세토니트릴로 이루어져 있다. 약물 농도는 약물 1 표준 물질의 흡광도와 290nm에서의 UV 흡광도를 비교함으로써 계산하였다. 정제중에 잔류하는 약물의 양은 각각의 시간 간격에서 방출되는 양을 수득하기 위해 정제중의 약물의 초기 총량으로부터 공제하였다. 결과를 하기 표 1에 제시하였고 표 D에 요약하였다:
시간(시간) 방출 약물(중량%)
0 0
2 25
4 46
8 74
14 94
20 98
상기 자료는 약물의 25 중량%가 2시간내, 74 중량%가 8시간내, 98 중량%가 20시간내에 방출되었음을 나타낸다. 그러므로, 본 발명은 8시간내에 70 중량% 이상이 신속히 방출함을 제공하고 20시간에서 비교적 낮은 질량(540mg) 투여 형태중 저-용해도 약물의 비교적 높은 투여량(140mg)의 잔류 값이 매우 낮음을 제공한다.
실시예 2
본 실시예는 약물-함유 조성물중에서 약물의 양을 증가시킴으로써 이중층 정제로부터 높은 투여량의 약물 1에 대한 본 발명의 수송을 입증한다. 실시예 2의 정제에 있어서, 약물-함유 조성물은 56 중량%의 약물 1, 20 중량%의 크실리탭 200, 19 중량%의 평균 분자량 600,000인 PEO, 4 중량%의 엑스플로탭 및 1 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다. 수-팽윤성 조성물은 74.5 중량% 엑스플로탭, 25 중량%의 프로솔브 90 및 0.5 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다. 이들 정제는 약물-함유 조성물 500mg이 정제를 제조하기 위해 사용된 것을 제외하고 실시예 1에 있는 바와 같이 제조되었다. 더욱 상세한 정제의 구성은 표 3에 제시되어 있다. 본 실시예의 약물-함유 조성물 및 수-팽윤성 조성물은 약물-함유 조성물 83.3 중량% 대 수-팽윤성 조성물 16.7 중량%의 비율로 배합되었다. 용해 시험은 실시예 1에서 기재된 바와 같이 수행하였다. 결과를 하기 표 2에 제시하고 표 D에 요약하였다:
시간(시간) 방출 약물(중량%)
0 0
2 16
4 34
8 57
14 76
20 86
상기 자료는 약물의 16 중량%가 2시간내 및 86 중량%가 20시간내에 방출됨을 나타낸다. 그러므로, 본 발명의 투여 형태는 약물-함유 조성물중에 높은 약물 부하를 갖지만 잘 수행되었다.
실시예 3A 및 3B
본 실시예는 이중층 정제로부터 다양한 약물에 대한 본 발명의 수송을 입증한다. 실시예 3A에 있어서, 약물-함유 조성물은 pH 7에서 용해도 0.2 mg/㎖를 갖는 35% 서트랄린 HCl(약물 2), 30 중량%의 크실리탭 200, 28.75 중량%의 평균 분자량 600,000인 PEO, 5 중량%의 엑스플로탭 및 1.25 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다. 수-팽윤성 조성물은 74.5 중량% 엑스플로탭, 25 중량%의 프로솔브 90 및 0.5 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다. 이들 정제는 실시예 1에 있는 바와 같이 제조되었다. 용해 시험은 잔류 약물이 페노메넥스 울트라캅(Phenomenex Ultracarb) 5 ODS 20 칼럼을 사용하여 HPLC에 의해 분석된 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 정제에 대하여 수행하였다. 이동 상은 아세토니트릴중의 TEA-아세테이트 완충액(HPLC H2O 1ℓ중의 트리에탄올아민 3.48㎖ 및 빙초산 2.86㎖) 35 용량%로 이루어져 있다. 약물 농도는 서트랄린 표준 물질의 흡광도와 230nm에서의 UV 흡광도를 비교함으로써 계산하였다. 결과를 표 3에 제시하였고 표 D에 요약하였다.
실시예 3B에 있어서, 약물-함유 조성물은 pH 4에서 용해도 3.7 mgA/㎖를 갖는 천식과 같은 만성 염증성 질환을 치료하기 위한 5-리폭시게나제 억제제(약물 3)인 약물 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드 헤미푸마레이트의 메실레이트 염 32.4 중량%, 31.2 중량%의 크실리탭 200, 29.9 중량%의 평균 분자량 600,000인 PEO, 5.2 중량%의 엑스플로탭 및 1.3 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다(표 Aa 내지 Ac 참조). 수-팽윤성 조성물은 74.5 중량% 엑스플로탭, 24.5 중량%의 프로솔브 90 및 1 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다. 이들 정제는 실시예 1에 있는 바와 같이 제조되었다. 용해 시험은 잔류 약물이 0.1N HCl중에 정제를 용해시키고258nm에서 UV 흡광도를 측정함으로써 분석된 것을 제외하고는 실시예 1에 따라서 상기 정제에 대하여 수행하였다. 결과를 하기 표 3에 제시하였고 표 D에 요약하였다:
실시예 시간(시간) 방출 약물(중량%)
3A 0 0
2 22
4 45
8 79
14 92
20 94
3B 0 0
2 18
4 38
8 68
12 85
18 89
24 91
실시예 3A 및 3B는 실질적으로 지체 시간을 갖지 않고 24시간 후 낮은 잔류 약물을 나타낸다. 실시예 1과 함께, 이들 실시예는 다양한 저-용해도 약물이 본 발명의 투여 형태로부터 성공적으로 수송될 수 있음을 나타낸다.
실시예 4
본 실시예는 수-팽윤성 조성물중에서 이온성 팽윤제가 없이 이중층 정제로부터 약물 2에 대한 본 발명의 수송을 입증한다. 실시예 4의 정제에 있어서, 약물-함유 조성물은 35 중량%의 약물 2, 30 중량%의 크실리탭 200, 29 중량%의 평균 분자량 600,000인 PEO, 5 중량%의 엑스플로탭 및 1 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다(표 Aa 내지 Ac 참조). 수-팽윤성 조성물은 65 중량%의 평균 분자량5,000,000인 PEO, 29.4 중량%의 NaCl, 5%의 정제화 보조제 하이드록시메틸셀룰로스(메토셀(METHOCEL)) 및 0.6 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다(표 Ba 내지 Bd 참조). 이들 정제는 490mg의 약물-함유 조성물 및 245mg의 수-팽윤성 조성물이 정제를 제조하기 위해 사용된 것을 제외하고는 실시예 1에 있는 바와 같이 제조되었다(표 Ca 및 Cb 참조). 용해 시험은 실시예 3A에서 기재된 바와 같이 상기 정제에 대하여 수행하였다. 결과를 하기 표 4에 제시하고 표 D에 요약하였다:
시간(시간) 방출 약물(중량%)
0 0
1 1
2 15
4 47
8 80
12 90
18 95
24 87
상기 자료는 수-팽윤성 조성물중에 이온성 팽윤제가 없는 경우에 약물의 15 중량%가 2시간내 및 87 중량%가 24시간내에 방출되었음을 나타낸다. 그러므로, 본 발명의투여 형태는 약물-함유 조성물중에 높은 약물 부하를 갖지만 잘 수행되었다.
실시예 5A 내지 5C
본 실시예는 다양한 양의 이온성 팽윤제 및 정제화 보조제가 목적하는 방출 프로파일을 갖는 투여 형태를 제조하는데 사용될 수 있음을 입증한다.
실시예 5A, 5B 및 5C의 정제에 있어서, 약물-함유 조성물은 35 중량%의 약물1, 30 중량%의 크실리탭 200, 29 중량%의 평균 분자량 600,000인 PEO, 5 중량%의 엑스플로탭 및 1 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다. 약물-함유 조성물은 탈이온수를 사용하여 습윤-과립화하고 40℃의 오븐에서 밤새 건조시켰다. 실시예 5A의 정제에 있어서, 수-팽윤성 조성물은 74.35 중량% 엑스플로탭, 24.85 중량%의 프로솔브 90, 0.3 중량%의 레드 레이크(Red Lake) #40 및 0.3 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다. 수-팽윤성 조성물은 물을 용매로서 사용하여 엑스플로탭 및 프로솔브 90을 습윤-과립화함으로써 제조되고, 이러한 혼합물을 건조시킨 후 기타 성분과 블렌딩하였다.
실시예 5B에 있어서, 수-팽윤성 조성물은 49.4 중량% 엑스플로탭, 49.4 중량%의 프로솔브 90, 0.2 중량%의 레드 레이크 #40 및 1 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다. 수-팽윤성 조성물은 실시예 5A에 있는 바와 같이 습윤-과립화하였다.
실시예 5C에 있어서, 수-팽윤성 조성물은 59.35 중량% 엑스플로탭, 39.4 중량%의 프로솔브 90, 0.25 중량%의 레드 레이크 #40 및 1 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다. 수-팽윤성 조성물은 실시예 5A에 있는 바와 같이 습윤-과립화하였다.
정제는 표준 13/32 인치 다이중에 약물-함유 조성물 400mg을 넣고 가볍게 다짐으로써 제조하였다. 이어서, 100mg의 수-팽윤성 조성물은 약물-함유 조성물의 위에서 다이중에 넣었다. 이어서 상기 정제를 약 12 Kp로 압착하여 경화하였다. 모든 심재는 각각의 실시예에 대한 최종 건조 피복물 중량이 각각 5A에 대하여40.5mg(8.1 중량%), 5B에 대하여 46.5mg(9.3 중량%), 및 5C에 대하여 43.5mg(8.7 중량%)인 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 피복되었다.
용해 시험은 실시예 1에 기재된 바와 같이 상기 정제에 대하여 수행하였다. 결과를 하기 표 5에 제시하였고 표 D에 요약하였다:
실시예 시간(시간) 방출 약물(중량%)
5A엑스플로탭/프로솔브 90= 75/25* 0 0
2 15
4 43
8 69
14 94
20 97
5B엑스플로탭/프로솔브 90= 50/50* 0 0
2 15
4 40
8 67
14 89
20 96
5C엑스플로탭/프로솔브 90= 60/40* 0 0
2 16
4 40
8 69
14 89
20 96
* 대략
상기 자료는 엑스플로탭 대 프로솔브 90의 중량비가 목적하는 약물 방출 프로파일에 대하여 어떠한 역효과도 없이 약 75/25 내지 약 50/50으로 다양할 수 있음을 나타낸다.
실시예 6
본 실시예는 낮은 잔류 약물 값이 높은 약물 부하를 갖는 경우에도 본 발명의 투여 형태로 수득될 수 있음을 입증한다. 실시예 6의 정제에 있어서, 약물-함유 조성물 및 수-팽윤성 조성물은 실시예 2와 동일하고 200mg의 수-팽윤성 조성물이 정제(약물-함유 조성물 71.4%/수-팽윤성 조성물 28.6%)을 제조하는데 사용되고 정제가 77.7mg(11.1 중량%)의 피복물을 갖는 것을 제외하고는 실시예 2에 있는 바와 같이 제조하였다. 용해 시험은 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 결과를 하기 표 6에 제시하였다:
시간(시간) 방출 약물(중량%)
0 0
2 16
4 39
8 65
14 89
20 94
상기 자료를 실시예 2와 비교해 보면, 초기의 약물 방출 속도가 동일하고 약물의 16 중량%가 2시간내에 방출됨을 나타낸다. 실시예 2와 비교할 경우, 상기 자료는 또한 심재중 수-팽윤성 조성물의 양을 증가시키면(실시예 6 참조) 20시간 후 방출되는 약물의 함량이 더욱 높으므로 잔류 약물의 양이 더욱 적게 방출되는 결과를 나타낸다.
실시예 7A 내지 7D
본 실시예는 약물 방출 프로파일과 피복물의 수-투과성의 관계를 입증한다. 실시예 7A, 7B, 7C 및 7D에 있어서, 약물-함유 조성물은 35 중량%의 약물 1, 30 중량%의 크실리탭 200, 29 중량%의 평균 분자량 600,000인 PEO, 5 중량%의 엑스플로탭 및 1 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다. 수-팽윤성 조성물은 74.35 중량% 엑스플로탭, 24.85 중량%의 프로솔브 90, 0.3 중량%의 레드 레이크 #40 및 0.3 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다.
상기 정제는 정제가 다양한 양의 피복물을 갖는 것을 제외하고는 실시예 1에 있는 바와 같이 제조하였다(표 Ca 및 Cb 참조). 실시예 7A의 정제에 있어서, 상기 피복물은 29mg(5.8 중량%)의 최종 건조 중량을 갖는다. 실시예 7B의 정제에 있어서, 피복물은 56.5mg(17.9 중량%)의 최종 건조 중량을 갖는다. 실시예 7C의 정제에 있어서, 피복물은 89.5mg(11.3 중량%)의 최종 건조 중량을 갖는다. 실시예 7D의 정제에 있어서, 피복물은 124.5mg(24.9 중량%)의 최종 건조 중량을 갖는다. 일반적으로, 피복물의 두께가 두꺼울수록 예상 수-투과성은 낮아진다. 용해 시험은 실시예 1에 기재된 바와 같이 상기 정제에 대하여 수행하였다. 결과를 하기 표 7에 제시하였고 표 D에 요약하였다:
실시예 시간(시간) 방출 약물(중량%)
7A 0 0
2 30
4 57
8 88
14 98
20 97
7B 0 0
2 19
4 45
8 69
14 94
20 98
7C 0 0
2 8
4 27
8 60
14 82
20 94
7D 0 0
2 0
4 17
8 48
14 68
20 88
실시예 7A 내지 7D는 수-투과성이 감소함에 따라, 즉 피복 중량이 증가함에 따라 약물 방출 속도가 감소하였음을 나타낸다. 상기 자료는 피복물 두께가 증가함에 따라 0 내지 2시간에 수송된 약물 분획이 감소하는 반면에, 8 내지 20시간에 수송되는 약물의 분획이 증가하였음을 나타낸다.
실시예 8
본 실시예는 본 발명의 투여 형태로부터 농축-강화 중합체중 약물 2의 비결정질 분산액의 수송을 입증한다. HPMCP중 약물 2의 비결정질 고체 분산액은 0.65 중량%의 서트랄린 유리 염기, 0.65 중량%의 하이드록시 프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP 55), 49.35 중량%의 메탄올 및 49.35 중량%의 아세톤을 함유하는 용액을 분무 건조시킴으로써 제조하였다. 약물을 메탄올중에 용해시키고 용액을 배합하기 전에 중합체를 아세톤중에 용해시켰다. 1.8 bar하에 187 내지 211 g/분의 공급 속도로 2-유동체 외부 혼합 분무 노즐을 사용하여 유입구에서 230℃ 및 유출구에서 72℃의 온도로 유지되는 니로(Niro) 분무 건조기의 스테인레스강 챔버내로 용액을 분무 건조시켰다.
약물-함유 조성물을 제조하기 위해, 41.15 중량%의 서트랄린 분산액(1:1의 서트랄린 유리 염기:HPMCP), 26.75 중량%의 평균 분자량 600,000인 PEO, 26.75 중량%의 크실리탭 200, 4.33 중량%의 엑스플로탭 및 1.02 중량%의 스테아르산 마그네슘을 블렌딩하였다. 약물-함유 조성물의 성분을 배합하고 미리 압착한 후, 0.075 인치 통로를 갖는 체 크기로 1100 rpm에서 보조 제분기에서 분쇄하였다.
수-팽윤성 조성물을 제조하기 위해, 74.66 중량%의 엑스플로탭, 24.73 중량%의 프로솔브 90, 0.47 중량%의 스테아르산 마그네슘 및 0.14 중량%의 레드 레이크 #40을 블렌딩하였다. 수-팽윤성 조성물의 성분을 스테아스산 마그네슘 없이 배합하고 터뷸라 혼합기중에서 20분동안 블렌딩한 후, 스테라르산 마그네슘과 함께 4분동안 다시 블렌딩하였다. 이들 정제를 분석한 결과, 120mg의 활성 서트랄린(mgA)을 확인하였다.
서트랄린 분산액이 이중층 정제로부터 모의 장 완충액으로 방출되는 것을 실시예 3A에 기재된 바와 같이HPLC로 측정하였다. 결과를 하기 표 8에 제시하였고 표 D에 요약하였다:
시간(시간) 방출 약물(중량%)
0 0
1 7
2 17
4 40
8 68
12 86
18 91
24 86
상기 자료는 본 발명의 투여 형태로부터 서트랄린 분산액의 만족스러운 수송을 입증한다.
실시예 9
본 실시예는 이중층 정제로부터 다른 약물 분산액의 수송을 입증한다. 약물은 용해도 80 μg/㎖를 갖는 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-3-((3R,4S)-디하이드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥시프로필]-아미드(글리코겐 포스포릴라제 억제제)(약물 4) 50 중량% 및 50% 하이드록시 프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS MF 등급)를 포함하는 비결정질 고체 분산액의 형태이었다. 고체 분산액은 7.5 중량%의 약물 4, 7.5 중량%의 중합체 및 85 중량%의 95:5 아세톤:H2O(중량:중량)를 포함하는 용액을 제외하고는 실시예 8과 실질적으로 동일한 방법으로 제조하였다. 유입구 온도가 195℃이고 유출구 온도가 70℃이고 분무 가스의 공급 속도 460 g/분 및 용액의 공급 속도 200 g/분을 갖는 외부 혼합 2-유동체 분무기를 사용하여 상기 용액을 분무 건조시켰다.
생성된 고체 입자는 평균 지름이 약 50μm이었다. 약물-함유 조성물은 44.4중량%의 고체 분산액, 26.1 중량%의 크실리탭 200, 25.2 중량%의 평균 분자량 600,000인 PEO, 3.5 중량%의 엑스플로탭 및 0.8 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다. 수-팽윤성 조성물은 74.8 중량%의 엑스플로탭, 24.8 중량%의 프로솔브 90, 0.4 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다(표 Ba 내지 Bd 참조).
약물-함유 조성물의 성분을 기계적으로 혼합하고 약한 정제로 압착한 후 생성된 정제를 16 메시(mesh) 미만의 입자로 마쇄하였다. 이어서 실질적으로 균질화될 때까지 수-팽윤성 조성물의 성분을 혼합하였다. 정제는 표준 13/32 인치 다이중에 450mg의 약물-함유 조성물을 먼저 f-압착기중에 넣고 가볍게 다짐으로써 제조하였다. 이어서, 150mg의 수-팽윤성 조성물의 혼합물은 약물-함유 조성물의 위에서 다이중에 넣었다. 이어서 상기 정제를 약 15 Kp로 압착하여 경화하였다
생성된 이중층의 정제 심재는 총중량이 600mg이며, 199.8mg의 고체 분산액 및 99.9mg의 약물 4를 갖는다. 이어서 8.9%의 피복물 중량을 수득하기 위해 실시예 1에 있는 바와 같이 상기 심재를 피복하고, 정제의 약물 정면상에 5개의 900μm의 공극을 뚫었다.
약물의 용해는 장 완충액중에서 이중층 정제를 넣고 50 rpm으로 교반시킴으로써 검사하였다. 잔류 분석을 하기 위해 정제를 75/25의 메탄올/물중에 용해시켰다. 물중 아세토니트릴 35 용량%의 이동 상을 갖는 조르백스(Zorbax) SB C18 칼럼을 사용하여 시간에 따른 약물 농도를 측정하고 297nm에서 UV 흡광도를 측정하였다. 결과를 하기 표 9에 제시하고 표 D에 요약한다:
시간(시간) 방출 약물(중량%)
0 0
1 1
2 4
4 28
8 63
12 81
18 96
24 97
상기 자료는 이중층 정제로부터 약물 4의 분산액의 만족스러운 방출을 나타낸다.
실시예 10
본 실시예는 이중층 정제로부터 5-(2-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)-피페라지닐)에틸)-6-클로로옥스인돌(약물 5)의 수송을 입증한다. 약물은 금식된 모형 십이지장액중에서 용해도 3 μg/㎖를 갖는 약물 5 10 중량% 및 HPMCAS(MF 등급) 90중량%를 포함하는 고체 분산액의 형태이었다. 고체 분산액은 0.3 중량%의 약물 5, 2.7 중량%의 HPMCAS 및 97 중량%의 MeOH를 포함하는 용액을 제외하고는 실시예 8과 실질적으로 동일한 방법으로 제조하였다. 유입구 온도가 264℃이고 유출구 온도가 62℃이고 19 psi 및 140 g/분의 공급 속도로 분무 건조시켰다.
약물-함유 조성물은 45.1 중량%의 고체 분산액, 25 중량%의 크실리탭 200, 25 중량%의 평균 분자량 600,000인 PEO, 3.9 중량%의 엑스플로탭 및 1 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다. 수-팽윤성 조성물은 74.8 중량%의 엑스플로탭, 24.7 중량%의 프로솔브 90, 0.5 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져있다. 실질적으로 균질화될 때까지 상기 약물-함유 조성물을 먼저 기계적으로 혼합 10 내지 20 Kp의 정제로 압착하고 생성된 정제를 입자로 분쇄함으로써 제조하였다. 균질화될 때까지 상기 수-팽윤성 조성물의 성분을 혼합하였다. 이중층 정제는 실시예 9에 기재된 바와 같이 약물-함유 조성물 입자 및 수-팽윤성 조성물로부터 제조하였다.
생성된 이중층의 심재는 총중량이 700mg이며, 247.8mg의 고체 분산액 및 22.84mg의 약물 5를 갖는다. 이어서 11.3%의 피복물 중량을 수득하기 위해 실시예 1에 있는 바와 같이 상기 이중층의 심재를 피복하고, 5개의 2mM의 공극을 뚫었다.
약물의 용해는 장 완충액중에서 이중층 정제를 넣고 50 rpm으로 교반시킴으로써 검사하였다. 잔류 약물 함량을 분석하기 위해 정제를 75/25(중량/중량)의 메탄올/물중에 용해시켰다. ACN중 0.02M HK2PO460 용량%, pH 3.0의 이동 상을 갖는 HPLC를 사용하여 시간에 따른 약물 농도를 측정하고 254nm에서 다이오드 배열을 검출하였다. 결과를 하기 표 10에 제시하고 표 D에 요약하였다:
시간(시간) 방출 약물(중량%)
0 0
1 5
2 13
4 26
8 46
12 73
18 76
24 74
상기 자료는 이중층 정제로부터 약물 5의 분산액의 만족스러운 방출을 나타낸다.
실시예 11
본 실시예는 약물-함유 조성물중에서 팽윤제 없이 이중층 정제로부터 약물 2에 대한 본 발명의 수송을 입증한다. 실시예 11에 있어서, 약물-함유 조성물은 22.8 중량%의 약물 2, 71.7 중량%의 평균 분자량 200,000인 PEO, 5 중량%의 메토셀 및 0.5 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다. 수-팽윤성 조성물은 74.5 중량%의 엑스플로탭, 25.0 중량%의 프로솔브 90 및 0.5 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다. 이들 정제는 490mg의 약물-함유 조성물 및 245mg의 수-팽윤성 조성물이 정제를 제조하기 위해 사용된 것을 제외하고는 실시예 1에 있는 바와 같이 제조되었다. 용해 시험은 실시예 1에서 기재된 바와 같이 상기 정제에 대하여 수행하였다. 결과를 하기 표 11에 제시하고 표 D에 요약하였다:
시간(시간) 방출 약물(중량%)
0 0
1 3
2 17
4 49
8 70
12 84
20 88
24 92
상기 자료는 만족스러운 약물 수송이 약물-함유 조성물중에서 팽윤제 없이 본 발명의 투여 형태로 수득됨을 나타낸다.
실시예 12
본 실시예는 수-팽윤성 조성물의 제형화에 사용될 수 있는 팽윤제의 패윤 용량을 측정하기 위한 시험의 결과를 기재한다.
다음의 실험은 물질의 팽윤비를 측정하기 위해 사용되었다. 물질을 먼저 블렌딩한 후, 13/32 인치 다이를 사용하여 정제가 3 내지 16 Kp/cm2의 강도를 갖도록 500mg의 물질을 정제중으로 압착하였다. 이어서 정제와 거의 동일한 내경의 유리 원통중에 압착된 물질을 넣었다. 이어서 정제의 높이를 측정하였다. 이러한 높이 및 정제의 직경을 사용하여 건조 물질의 용량을 측정하였다. 다음으로, 탈이온수, 모의 장 완충액 또는 모의 위 완충액의 시험 매질로 유리 원통을 충진하였다. 유리 원통 및 시험 매질을 모두 37℃의 일정한 온도에서 평형화하였다. 정제중의 물질이 물을 흡수함에 따라 정제의 높이는 증가하였다. 각각의 시간 간격에서 정제의 높이를 측정하고, 이로부터 팽윤된 정제의 부피를 측정하였다. 일정한 높이에 도달한 후 정제의 부피 대 건조 정제의 부피의 비는 물질의 팽윤비이다. 상기 시험의 결과를 하기 표 12에 나타내었다:
실시예 13
본 발명의 예시적인 투여 형태는 도 1에 도시된 유형의 이중층 심재 기하적 특성으로 제조되었다. 본 실시예는 지속적이고 높은 투과성 피복물을 사용하여 짧은 지속 기간에 걸쳐 약물을 방출하는 본 발명의 투여 형태를 예시한다. 약물-함유 조성물은 22.8 중량%의 약물 2, 71.7 중량%의 평균 분자량이 20,000인 PEO(폴리옥스(Polyox) WSR N80), 5.0 중량%의 메토셀 K3 LV Prem(정제 결합제) 및 0.5 중량%의 윤활제, 스테아르산 마그네슘의 물질로 이루어져 있다.
약물-함유 조성물을 제조하기 위해, 상기 성분(스테아르산 마그네슘이 없음)을 터뷸라 혼합기중에서 20분동안 블렌딩하였다. 이러한 블렌드를 0.065 인치 체를 통해 체질한 후, 20분동안 다시 블렌딩하였다. 다음으로, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 물질을 4분동안 다시 블렌딩하였다. 수-팽윤성 조성물은 65.0 중량%의 평균 분자량 5,000,000인 PEO(폴리옥스 WSR 코아귤런트(Coagulant)), 29.3 중량%의 염화나트륨, 5.1 중량%의 메토셀 K3 LV Prem 및 0.6 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다.
수-팽윤성 조성물을 제조하기 위해, 상기 성분(스테아르산 마그네슘이 없음)을 터뷸라 혼합기중에서 20분동안 블렌딩한 후, 스테아르산 마그네슘과 함께 4분동안 다시 블렌딩하였다.
직접 압착을 사용하여 약물-함유 조성물 및 수-팽윤성 조성물을 함께 정제화하였다. 둥글고 오목한 표준 15/32 인치 다이를 갖는 f-압착기중에 약물-함유 조성물의 일부(490mg)를 넣은 후, 상단 펀치로 부드럽게 평평하게 하였다. 이 위에수-팽윤성 조성물의 일부 245mg을 놓고 정제를 압착하였다. f-압착기상에서 상부와 하부 펀치 사이의 압착 거리는 생성된 정제의 경도가 15Kp로 측정될 때가지 조정하였다. 생성된 이중층 정제는 15.2 중량%의 서트랄린 HCl, 47.8 중량%의 PEO 200,000, 5.0 중량%의 메토셀, 0.5 중량%의 스테아르산 마그네슘, 21.7 중량%의 PEO 5,000,000 및 9.8 중량%의 염화나트륨을 포함하였다. 이들 정제를 분석한 결과, 120mg의 서트랄린 HCl 또는 100mg의 활성 서트랄린(mgA)을 확인하였다.
실시예 1에 기재된 바와 같이 벡터 LDCS-20 팬 피복기중에서 높은 수-투과성 피복물을 사용하여 정제를 피복하였다. 피복 용액은 셀룰로스 아세테이트(CA 398-10), 폴리에틸렌 글리콜(PEG 3350), 물 및 아세톤을 7/3/5/85의 중량비로 포함하였다. 팬 피복기가 유출구 온도를 25℃로 유지하도록 가열된 건조 공기(40 cfm)를 조정하였다. 25 psi의 질소는 노즐 대 베드의 거리가 2 인치인 분무 노즐로부터 피복 용액을 분무하는데 사용하였다. 팬은 20 rpm으로 회전하였다. 최종 건조 피복물의 중량은 정제 심재 중량의 12.9 중량%로 집계되었다. 정제의 표면상에 1개의 900μm 공극을 수동으로 뚫었다. 피복 정제의 총중량은 830mg이었다.
생체내의 잔류 시험은 실시예 3A에 기재된 바와 같이 수행하였다. 결과를 하기 표 13에 제시하고 표 D에 요약하였다. 하기 자료는 약물의 19%가 2시간내에 방출되고 약물의 98%가 8시간내에 방출됨을 나타낸다. 방출 시험 동안 정제를 관찰해보면, 피복물이 PEO계 심재의 팽윤을 견디어 내고 시험의 지속 기간 동안 완전하게 유지될 수 있음을 나타낸다.
시간(시간) 방출 약물(중량%)
0 0
1 2
2 19
4 51
8 98
12 99
18 99
24 99
실시예 14
본 실시예는 약물-함유 조성물중에서 약물의 백분율을 35 중량%까지 증가시키면서 본 발명의 정제로부터 약물 2에 대한 본 발명의 수송을 입증한다. 실시예 14있어서의 정제는 표 Aa 내지 Ac, 표 Ba 내지 Bd, 및 표 Ca 및 Cb에 제시된 성분과 함께 실시예 13에 있는 바와 같이 제조하였다. 용해 시험은 실시예 3A에 기재된 바와 같이 수행하였다. 결과를 하기 표 14에 제시하고 표 D에 요약하였다:
시간(시간) 방출 약물(중량%)
0 0
1 7
2 25
4 65
8 97
12 98
18 98
24 98
상기 자료는 약물-함유 조성물중 약물의 백분율이 높아도 약물 방출 속도가 여전히 높고, 2시간 후 25%의 방출이 관찰됨을 나타낸다. 또한, 약물의 97%가 8시간내에 방출하였다. 본 실시예는 약물-함유 조성물의 백분율로서 대량의 약물의수송에 있어서도 본 발명의 투여 형태로부터 약물의 성공적인 수송이 수득될 수 있음을 나타낸다. 이렇게 높은 약물 부하는 정제 크기를 허용할 수 있도록 작게 유지하는 동안 약물의 높은 투여량의 수송이 바람직할 경우에 적절하다.
실시예 15A 내지 15C
본 실시예는 유수량(40/75), 및 피복물을 비교하는데 유용한 피복물의 수-투과성을 상대적으로 측정함으로써 피복물의 수-투과성에 대한 피복 물질의 제형화 효과를 나타낸다.
정제는 표 Aa 내지 Ac, 표 Ba 내지 Bd, 및 표 Ca 및 Cb에 표시된 것을 제외하고는 실시예 13에 있는 바와 같이 제조하였다. 13.4Kp로 압착하는 15/32 인치 압형을 사용하여 정제를 제조하였다. 각각의 정제는 약 4.35cm2의 표면 영역을 갖는다.
실시예에 있는 바와 같이 상기 정제에 피복물을 적용하였다. 하기 표 15.1은 사용된 피복 용액의 조성을 나타낸다. 아세톤을 모든 경우의 용매로서 사용하였다.
실시예 피복 용액 제형(중량%) 정제 당 피복물 중량
CA 398-10 PEG 물 mg 중량%
15A 7 3 5 82 11.2
15B 8 2 5 84 11.4
15C 9 1 5 86 11.7
유수량(40/75) 값을 측정하기 위해, 40℃의 일정한 온도 및 75%의 일정한 상대습도를 갖는 환경 챔버의 계량 용기중에 각각의 실시예로부터 5개의 정제를 놓았다. 주기적으로, 정제를 빼내어 무게를 재었다.
시간(시간) 5개 정제의 중량(g)
실시예 15A 실시예 15B 실시예 15C
0 4.0241 4.0383 4.0703
0.5 4.0491 4.0590 4.0867
1 4.0611 4.0676 4.0948
3 4.0882 4.0901 4.1158
4 4.0943 4.0966 4.1213
5 4.1025 4.1031 4.1281
6 4.1082 4.1076 4.1338
7 4.1119 4.1110 4.1370
22 4.1338 4.1303 4.1593
23 4.1374 4.1341 4.1627
24 4.1406 4.1356 4.1649
피복물의 유수량(40/75) 값은 중량 대 시간을 작도함으로써 수득된 초기 기울기를 5개의 정제에 대한 정제 표면적으로 나눔으로써 측정하였다. 하기 표 15.3은 이들 계산(처음 3개의 자료 점의 선형 회귀 피트(fit)를 사용하여 초기 기울기를 결정함)의 결과를 나타낸다. 하기 자료는 피복 용액중에 포함된 PEG의 양이 CA의 양과 비교하여 증가함에 따라 유수량(40/75) 값이 증가함을 나타낸다.
실시예 CA/PEG 비(중량) 유수량(40/75)(g/cm2·시간)
15A 7:3 1.7 ×10-3
15B 8:2 1.4 ×10-3
15C 9:1 1.1 ×10-3
실시예 16A 내지 16U
본 실시예는 피복물의 "내구력"을 측정하며, 피복물의 강도의 비교 측정은 피복물을 비교하는데 유용한 측정으로 알려져 있다. 실시예 16A 내지 16G에 있어서, 정제는 표 Aa 내지 Ac 및 표 Ba 내지 Bd에 나타낸 것을 제외하고는 실시예 1에 있는 바와 같이 제조하였다. 표 Ca 및 Cb에 제시된 바와 같이, 2개의 상이한 피복물 및 다양한 피복물 중량은 상기 정제를 피복하는데 사용하였다. 0.84cm2의 최대 단면적을 갖는 정제를 수득하기 위해 13/32 인치 압형을 사용하여 정제를 제조하였다. 실시예 16H 내지 16U에 있어서, 정제는 표 Aa 내지 Ac 및 표 Ba 내지 Bd에 나타낸 것을 제외하고는 실시예 14에 있는 바와 같이 제조하였다. 표 Ca 및 Cb에 나타낸 바와 같이 다양한 피복 중량으로 상기 정제를 피복하였다. 0.97cm2의 최대 단면적을 갖는 정제를 수득하기 위해 7/16 인치 압형을 사용하여 정제를 제조하였다. 하기 표 16.1은 실시예 16의 정제에 대한 조성물 및 피복 중량을 제시한다. 모든 경우에서 용매로서 아세톤을 사용하였다.
피복물 내구력을 측정하기 위해, 37℃에서 16 내지 24시간동안 탈이온수중에 정제를 넣고 쉴로이니거 정제 경도 시험기, 모델 6D상에서 경도를 시험하였다. 힘이 가해질 때 수송 포트가 시험기 플레이트(plate)에 대하여 차단되도록 정제를 시험기중에 넣었다. 최대 단면 표면적(cm2)으로 나눈 정제 경도(Kp)로 정의된, 각각의 정제에 대한 내구력은 상기 시험기로부터 계산하였고 하기 표 16.2에 제시하였다:
실시예 피복 용액 배합물(중량%) 정제 당 피복 중량
CA 398-10 PEG 물 중량%
16A 4 1 2.5 11.7
16B 4 1 2.5 11.2
16C 8 2 5 6.9
16D 7 3 5 8.1
16E 7 3 5 8.3
16F 7 3 5 12.0
16G 7 3 5 12.8
16H 7 3 5 12.4
16I 7 3 5 11.1
16J 7 3 5 10.3
16K 7 3 5 7.9
16L 7 3 5 11.7
16M 7 3 5 22.8
16N 7 3 5 13.4
16O 7 3 5 18.0
16P 7 3 5 21.6
16Q 7 3 5 26.8
16R 7 3 5 13.6
16S 7 3 5 18.2
16T 7 3 5 21.4
16U 7 3 5 25.2
실시예 내구력(Kp/cm2)
16A 30.3
16B 20.5
16C 4.3
16D 10.3
16E 7.6
16F 13.4
16G 12.7
16H 8.5
16I 7.7
16J 7.6
16K 4.0
16L 6.0
16M 22.6
16N 13.8
16O 18.7
16P 22.8
16Q 30.6
16R 13.7
16S 17.3
16T 23.0
16U 29.8
상기 자료들은 본 발명의 높은 투과성 피복물의 내구력이 우수하고, 정제에 적용되는 피복물의 양이 증가함에 따라 피복물의 내구력이 증가함을 나타낸다. 또한 상기 자료는 피복물의 양이 동일할 경우, 높은 CA/PEG 비로 제조된 피복물(실시예 16A 내지 16C)이 낮은 CA/PEG 비로 제조된 피복물(실시예 16D 내지 16U) 보다 더욱 우수한 내구력을 가짐을 나타낸다. 실시예 15의 결과와 조합된 상기 결과는 본 발명의 피복물이 높은 수-투과성 및 높은 강도를 가짐을 나타낸다.
실시예 17A 내지 17C
약물-함유 조성물은 가용화성 산을 포함할 경우, 약물의 생체 이용률이 증가될 수 있다. 본 실시예는 약물 2 및 서트랄린을 갖는 유기산을 방출하는 본 발명의 유용성을 입증한다. 이때, 사용 환경중에서 서트랄린의 용해도를 증가시켜 생체 이용률을 증가시키기 위해 서트랄린과 함께 방출되는 것이 바람직하다.
실시예 17A 내지 17C에 있어서, 본 발명의 투여 형태는 약물-함유 조성물 또는 수-팽윤성 조성물이 시트르산 및 푸마르산에서 선택된 가용화성 산을 포함하도록 제조하였다. 상기 정제는 표 Aa 내지 Ac, 표 Ba 내지 Bd, 및 표 Ca 및 Cb에 나타낸 것을 제외하고는 실시예 3A에 있는 바와 같이 제조하였다. 실시예 17A에 있어서, 약물-함유 조성물은 15 중량%의 시트르산을 포함하였다. 실시예 17B에 있어서, 약물-함유 조성물은 7 중량%의 푸마르산을 포함하였다. 실시예 17C에 있어서, 약물-함유 조성물 및 수-팽윤성 조성물은 모두 15 중량%의 시트르산을 포함하였다.
USP 나트륨 아세테이트 완중액중에서 정제를 용해 시험하였다. 실시예 17A내지 17C에 대한 결과를 하기 표 17.1 및 표 17.2에 제시하였고 표 D에 요약하였다:
실시예 시간(시간) 방출 약물(중량%)
17A 0 0
1 0
2 3
4 23
6 47
8 69
10 88
12 91
16 82
20 92
24 92
17B 0 0
1 0
2 9
4 31
6 57
8 79
10 92
12 96
16 96
20 96
실시예 시간(시간) 방출 약물(중량%) 방출 시트르산(중량%)
17C 0 0 0
1 0 0
2 6 9
4 24 28
6 46 47
8 65 62
10 81 76
12 94 84
16 96 89
20 96 93
실시예 17A 및 17B의 결과는 높은 서트랄린의 방출 속도(12시간내에 각각91% 및 96%)가 투여 형태중에 가용화성 산을 포함할 경우 수득됨을 나타낸다. 가용화성 산을 포함하지 않은 투여 형태(예를 들어, 실시예 14)와 비교한 결과, 이는 가용화성 산이 약물에 대한 방출 프로파일에 영향을 미치지 않음을 나타낸다.
실시예 17C의 결과는 시트르산이 서트랄린과 거의 동일한 속도로 방출됨을 나타낸다(12시간내에 84% 시트르산 및 94% 서트랄린). 또한, 시트르산은 서트랄릴이 방출되는 모든 시간에 방출되었다. 실시예 17A 내지 17C의 방출 시험 동안, 정제 주변의 수용체 용액은 약 3의 pH를 가지며, 이는 투여 형태중의 유기산을 포함하는 정제는 pH를 국부적으로 낮게 함을 의미한다. 상기 시험은 사용 환경이 국부적으로 pH를 더욱 낮게 하기 위해 방출되는 약물 주변에 가용화성 산을 충분히 포함하며, 즉, 용해된 약물의 농도가 높아짐에 따라 생체 이용률이 증가할 수 있음을 입증한다.
실시예 18
본 실시예는 이중층 정제의 카르프로펜(약물 6)의 생체내 방출을 입증한다. 약물 6의 용해도는 pH 5.9에서 약 0.015 mg/㎖이다. 실시예 18의 정제에 있어서, 약물-함유 조성물은 12.6 중량%의 약물 6, 52.4 중량%의 크실리탭 200, 28.8 중량%의 평균 분자량 600,000인 PEO, 5.0 중량%의 엑스플로탭 및 1.2 중량%의 스테아르산 마그네슘; 수-팽윤성 조성물은 74.4 중량% 엑스플로탭, 24.6 중량%의 미세결정질 셀룰로스(아비셀 pH 200) 및 1.0 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다. 상기 정제는 둥글고 오목한 표준 13/32 인치 압형을 갖는 단일-위치 마네스티(Manesty) f-압착기를 사용하여 직접 블렌드- 및 압착-방법에 의해 제조하였다. 상기 정제에 있어서, 약물-함유 조성물은 400mg으로 제조하는 반면, 수-팽윤성 조성물 100mg으로 제조하였다. 정제는 50mg의 활성 약물을 포함한다. 이어서 11 중량%(중량/중량 심재)의 피복물 중량을 수득하기 위해 7 중량%의 셀룰로스 아세테이트, 3 중량%의 PEG 3350, 5 중량%의 물 및 85 중량%의 아세톤으로 이루어진 피복 용액으로 이중층 심재를 피복하고, 정제의 가장자리상에 4개의 1mM 틈을 제조하였다. 생체내 잔류 시험은 다음과 같이 5마리의 개에 수행하였다: 하나의 정제를 각각의 개에게 경구 투여한 후 50㎖ 위관 영양을 하였다. 정제에 대한 장운동을 검사하고 회수 시간을 기록하였다. 수송되지 않은 잔류 약물을 잔류 시험으로 측정하고, 방출된 약물은 정제에 존재하는 약물의 공지된 초기량으로부터 잔류량을 공제함으로써 계산하였다. 결과를 하기 표 18.1에 제시하였다:
시간(시간) 방출 약물(중량%)
920 48, 57, 5884, 92
또한, 상기 정제를 잔류 용해 시험을 사용하여 시험관내에서 시험하였다. 상기 시험은 pH 7.5의 0.05M 인산염 완충액, 37℃ 및 100 rpm의 조건을 사용하여 USP 유형 2 디쏘에테중에서 수행하였다. 결과를 하기 표 18.2에 제시하였다:
시간(시간) 방출 약물(중량%)
0 0
2 12
4 37
8 66
12 78
20 95
24 98
상기 자료는 본 발명의 투여 형태를 사용한 만족스러운 생체내 약물 수송을 나타낸다. 시험관내 자료와 생체내 자료 사이의 우수한 상관 관계가 관찰되었다.
실시예 19
본 실시예는 이중층 정제의 테니다프(약물 7)의 생체내 수송을 입증한다. 약물 7의 용해도는 pH 7.4에서 약 0.002 mg/㎖이다. 실시예 19의 정제에 있어서, 약물-함유 조성물은 12.5 중량%의 약물 7, 37.5 중량%의 크실리탭 200, 36.15 중량%의 평균 분자량 600,000인 PEO, 12.5 중량%의 엑스플로탭 및 1.25 중량%의 스테아르산 마그네슘; 수-팽윤성 조성물은 74.0 중량% 엑스플로탭, 24.5 중량%의 미세결정질 셀룰로스(아비셀 pH 200), 0.5 중량%의 에프디 엔 씨 레드(FD&C Red) 및 1.0 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다. 상기 정제는 단일-위치 마네스티 f-압착기를 사용하여 직접 블렌드- 및 압착-방법에 의해 제조하였다. 상기 정제에 있어서, 약물-함유 조성물은 400mg으로 제조하는 반면, 수-팽윤성 조성물 100mg으로 제조하였다. 정제는 50mg의 활성 약물 7을 포함한다. 이어서 10 중량%(중량/중량 심재)의 피복물 중량을 수득하기 위해 7 중량%의 셀룰로스 아세테이트, 3 중량%의 PEG, 5 중량%의 물 및 85 중량%의 아세톤으로 이루어진 분무 용액을 사용하여 이중층 심재를 프로인드(Freund) HCT-30 EP 피복 팬중에서 피복하였다. 수송 포트를 뚫는 대신에, 각각의 정제의 가장자리상에 4개의 틈을 제조하였다.
생체내 잔류 시험은 다음과 같이 5마리의 개에 수행하였다: 6시간에 걸쳐(즉, 하나의 정제마다 2시간) 각각의 5마리 개에게 정제를 (정제가 나중에 확인될 수 있도록) 투약하고 50㎖의 물로 경구 위관 영양을 하였다. 정제에 대한 장운동을 검사하고 회수 시간을 기록하였다. 모든 정제는 완전히, 즉 피복물에 틈이 없이 회수하였다. 수송되지 않은 잔류 약물의 양은 정제로부터 방출되지 않은 약물을 추출함으로써 계산하였고, 방출된 약물은 정제에 존재하는 약물의 공지된 초기량으로부터 방출되지 않은 양을 공제함으로써 계산하였다. 결과를 하기 표 19.1에 제시하였다:
시간(시간) 방출 약물(중량%)
4 25.8(n= 2)
6 43.9(n= 2)
8 59.7(n= 1)
20 74.9(n= 3)
21.5 83.3(n= 1)
22.0 80.2(n= 2)
23.5 87.7(n= 1)
24.0 83.6(n= 2)
25.5 87.0(n= 1)
상기 생체내 시험 이외에도, 파마코가이네틱(PK) 연구로부터 개에서의 잔류 회수는 다음과 같이 수행하였다: 하나의 정제를 각각의 개에게 투약하고 혈액 시료를 선택된 시간에 주기적으로 채취하였다. 정제에 대한 장운동을 검사하고 회수시간을 기록하였다. 수송되지 않은 약물은 추출하여 측정하고 방출된 약물은 상기 기재된 바와 같이 측정하였다. 잔류 PK 연구로부터의 결과는 살기 결과와 일치하였고, 이를 하기 표 19.2에 제시하였다:
시간(시간) 방출 약물(중량%)
816 내지 25 57.8(n= 2)83.4(n= 2)
또한, 상기 정제를 잔류 용해를 사용하여 시험관내에서 시험하였다. 정제 정면상에 하나의 틈을 갖는 정제의 용해를 비교용으로 나타내었다. 상기 시험은 pH 7.5의 인산염 완충액 900㎖, 100 rpm 및 37℃의 조건하에 USP 유형 2 디쏘에테를 사용하여 수행하였다. 결과를 하기 표 19.3에 제시하였다:
시간(시간) 방출 약물(중량%)가장자리상에 4개의 틈 방출 약물(중량%)정면상에 1개의 틈
0 0 0
2 16 6
4 43 24
8 75 61
12 84 80
20 91 94
24 94 94
상기 자료는 본 발명의 투여 형태를 사용한 만족스러운 생체내 약물 수송을 나타낸다. 시험관내 자료와 생체내 자료 사이의 우수한 상관 관계가 관찰되었다.
실시예 20
본 실시예는 약물-함유 조성물에서 농축-강화 중합체, 가용화제 및 유동화제를 포함하는 유용성을 나타낸다. 약물-함유 조성물은 20 중량%의 약물 2, 15 중량%의 타르타르산(가용화제), 20 중량%의 HPMCAS(HPMCAS-LG 등급)(농축-강화 중합체), 29 중량%의 평균 분자량 600,000인 PEO(폴리옥스 WSR-205)(중합체 비말 동반제), 15 중량%의 크실리톨(크실리탭 200)(유동화제) 및 1 중량%의 윤활제, 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다. 약물-함유 조성물을 제조하기 위해, 상기 성분(스테아르산 마그네슘이 없음)을 터뷸라 혼합기중에서 10분동안 블렌딩하였다. 85:15 중량비의 이소프로필 알콜 및 물의 혼합물로 막자사발 및 막자를 사용하여 상기 블렌드를 습윤-과립화하였다. 습윤-과립화된 물질을 40℃의 오븐에서 밤새 건조시켰다. 건조된 과립을 3000 rpm의 피츠패트릭 해머 밀(Fitzpatrick hammer mill) 모델 L1A를 통해 통과시키고 0.065 인치 체를 통해 체질하였다. 이러한 물질을 터뷸라 혼합기중에서 10분동안 다시 블렌딩하였다. 다음으로, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 4분동안 추가로 블렌딩하였다. 수-팽윤성 조성물은 64.4 중량%의 평균 분자량 5 백만인 PEO(폴리옥스 WSR 코아귤런트), 30 중량%의 염화나트륨, 5 중량%의 HPMC(메토셀 E5 LV Prem., 정제 결합제), 0.1 중량%의 착색제(레드 레이크 #40) 및 0.5 중량%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어져 있다. 수-팽윤성 조성물을 제조하기 위해, 상기 성분(착색제 또는 스테아르산 마그네슘이 없음)을 터뷸라 혼합기중에서 20분동안 블렌딩한 후, 해머 밀을 사용하여 분쇄하고 0.098 인치의 체를 통과시켰다. 상기 물질을 트윈쉘(twinshell) 혼합기중에서 20분동안 다시 블렌딩하였다. 착색제 및 스테아르산 마그네슘을 1분동안 혼합한 후 블렌드에 첨가하였다. 이들 성분을 4분동안 추가로 블렌딩하였다.
약물-함유 조성물 및 수-팽윤성 조성물을 함께 직접 압착 방법을 사용하여 정제화하여 심재를 형성하였다. 둥글고 오목한 표준 7/16 인치 다이를 갖는 f-압착기중에 약물-함유 조성물의 일부(441.5mg)를 넣은 후, 상단 펀치로 부드럽게 평평하게 하였다. 약물-함유 조성물의 층 위에 수-팽윤성 조성물의 일부(227.5mg을 놓고 압착하였다. f-압착기상에서 상부와 하부 펀치 사이의 압착 거리는 생성된 심재의 경도가 11.4Kp로 측정될 때가지 조정하였다. 생성된 이중층 심재는 669mg이었고, 13.2 중량%의 서트랄린 HCl, 9.9 중량%의 타르타르산, 13.2 중량%의 HPMCAS-LG, 19.1 중량%의 PEO 600,000, 9.9 중량%의 크실리톨, 0.9 중량%의 스테아르산 마그네슘, 21.9 중량%의 PEO 5,000,000, 10.2 중량%의 염화나트륨을, 1.7 중량%의 HPMC 및 0.03 중량%의 착색제를 포함하였다. 이들 정제를 분석한 결과, 82mg의 서트랄린 HCl 또는 73 mgA의 활성 서트랄린을 확인하였다.
벡터 LDCS-20 팬 피복기중에서 높은 수-투과성 피복물을 사용하여 정제를 피복하였다. 피복 용액은 CA 398-10, 폴리에틸렌 글리콜(PEG 3350), 물 및 아세톤을 7/3/5/85의 중량비로 포함하였다. 팬 피복기의 유출구 온도를 25℃로 유지하도록 가열된 건조 공기(40 cfm)를 조정하였다. 25 psi의 질소는 노즐 대 베드의 거리가 2 인치인 분무 노즐로부터 피복 용액을 분무하는데 사용하였다. 팬은 20 rpm으로 회전하였다. 최종 건조 피복물의 중량은 정제 심재 중량의 20.4 중량%로 집계되었다. 정제의 정면상에 1개의 2mM 포트를 레이저로 뚫었다. 피복 정제의 총중량은 805mg이었다.
시험관내 잔류 약물의 방출 시험을 수행하였다. 위 완충용액(10mM HCl,100mM NaCl, pH 2.0, 261 mOsm/kg)을 포함하는 교반된 USP 유형 2 디쏘에테 플라스크중에 정제를 2시간동안 넣은 후, 위 완충용액(6mM KH2PO4, 64mM KCl, 35mM NaCl, pH 7.2, 210 mOsm/kg)으로 옮겼다. 양쪽 플라스크에서, 투여 형태가 플라스크의 바닥과 떨어져서 유지되는 철망 지지체중에 투여 형태를 넣고, 모든 표면을 용액에 노출시키고 분 당 50 회전으로 회전하는 패들을 사용하여 용액을 교반시켰다. 각각의 시간 간격에서, 단일 정제를 빼내어 회수 용액(50:50 중량/중량의 에탄올:물, pH 3)중에 넣고 정제중에 잔류하는 약물을 용해하였다. 페노메넥스 울트라캅 5 ODS 20 칼럼을 사용하여 잔류 약물을 HPLC로 분석하였다. 이동 상은 아세토니트릴중의 TEA-아세테이트 완충액(HPLC-등급 H2O 1ℓ중의 트리에탄올아민 3.48㎖ 및 빙초산 2.86㎖) 35 용량%로 이루어져 있다. 약물 농도는 공지된 약물 표준 물질의 흡광도와 230nm에서의 UV 흡광도를 비교함으로써 계산하였다. 각각의 시간 간격에서 방출되는 양을 수득하기 위해 정제(73 mgA)중 약물의 초기량으로부터 정제중의 잔류량을 공제한다. 결과를 하기 표 20에 제시하였고 표 D에 요약하였다:
시간(시간) 방출 약물(중량%)
0 0
1 3
2 4
4 32
8 74
12 78
16 86
20 89
상기 자료는 4 중량%A의 약물이 2시간내에 방출되고 74 중량%A의 약물이 8시간내에 방출됨을 나타낸다. 20시간 후, 정제내에 포함된 약물의 89%가 방출되었다. 방출 시험 동안 정제를 관찰한 결과, 피복물이 시험 지속 기간 동안 완전히 남아 있었다.
유동제 크실리톨이 없는 것만 제외하고는 동일한 정제를 비교용으로 제조하였다. 상기 정제의 용해 시험 동안, 피복물이 모두 4개의 틈을 통해 나감을 관찰하였다. 그러므로, 배합물중에 유동화제를 포함하는 경우(실시예 20에 있는 바와 같음), 약물-함유 조성물을 수송 포트를 통해 운반하는 압력이 감소하였다.
명세서에 적용된 용어 및 표현은 설명의 관점에서 본원에 사용되었지만, 이에 제한되지는 않으며, 상기 용어 및 표현의 사용에 있어서 제시되고 기재된 특징의 등가물 또는 그의 일부를 배제하지는 않으며, 본 발명의 범위가 다음에 첨부되는 청구의 범위에 의해서만 정의되고 제한됨은 인정된다.

Claims (35)

  1. (a) 내부에서 각각 별도의 영역을 갖는 약물-함유 조성물 및 수-팽윤성 조성물을 포함하는 심재;
    (b) 약물, 팽윤제 및 약물-비말 동반제를 포함하는 약물-함유 조성물;
    (c) 수-투과성 및 수-불용성이고 하나 이상의 수송 포트(port)를 갖는 피복물;
    (d) 3.5 이상의 팽윤비를 갖는 팽윤제; 및
    (e) 약물-함유 조성물의 15 중량% 이상을 포함하는 약물-비말 동반제
    를 포함하는, 심재 및 심재 주위의 피복물을 포함하는 제어 방출 약물 투여 형태.
  2. (a) 내부에서 각각 별도의 영역을 갖는 약물-함유 조성물 및 수-팽윤성 조성물을 포함하는 심재;
    (b) 약물 및 약물-비말 동반제를 포함하는 약물-함유 조성물;
    (c) 팽윤제 및 정제화 보조제를 포함하는 수-팽윤성 조성물;
    (d) 수-투과성 및 수-불용성이고 하나 이상의 수송 포트를 갖는 피복물;
    (e) 1.5 이상의 값을 갖는 약물-함유 조성물 대 수-팽윤성 조성물의 질량비;
    (f) 3.5 이상의 팽윤비를 갖는 수-팽윤성 조성물; 및
    (e) 정제화 이후에 3 Kp/cm2이상의 강도를 갖는 심재
    를 포함하는, 심재 및 심재 주위의 피복물을 포함하는 제어 방출 약물 투여 형태.
  3. (a) 내부에서 각각 별도의 영역을 갖는 약물-함유 조성물 및 수-팽윤성 조성물을 포함하는 심재;
    (b) 약물 및 약물-비말 동반제를 포함하는 약물-함유 조성물;
    (c) 수-투과성 및 수-불용성이고 하나 이상의 수송 포트를 가지며, 1.0 ×10-3g/cm2·시간 이상의 유수량(water flux)(40/75) 및 1 Kp/cm2이상의 내구력을 갖는 피복물
    을 포함하는, 심재 및 심재 주위의 피복물을 포함하는 제어 방출 약물 투여 형태.
  4. (a) 내부에서 각각 별도의 영역을 갖는 약물-함유 조성물 및 수-팽윤성 조성물을 포함하는 심재;
    (b) 약물 및 약물-비말 동반제를 포함하는 약물-함유 조성물;
    (c) 수-투과성 및 수-불용성이고 하나 이상의 수송 포트를 가지며, 다공성이고 용매, 셀룰로스 중합체 및 비-용매를 포함하는 실질적인 균질 용액으로부터 형성된 피복물
    을 포함하는, 심재 및 심재 주위의 피복물을 포함하는 제어 방출 투여 형태.
  5. (a) 내부에서 각각 별도의 영역을 갖는 약물-함유 조성물 및 수-팽윤성 조성물을 포함하는 심재;
    (b) 약물, 약물-비말 동반제, 및 30 mg/㎖ 이상의 용해도를 가지며 약물-함유 조성물의 10 중량% 이상을 차지하는 유동화제를 포함하는 약물-함유 조성물; 및
    (c) 수-투과성 및 수-불용성이고 하나 이상의 수송 포트를 갖는 피복물을 포함하며,
    저-용해도 약물의 약 70 중량% 이상이 사용 환경으로 도입된 후 약 12시간내에 이러한 사용 환경으로 방출되는, 심재 및 심재 주위의 피복물을 포함하는 제어 방출 약물 투여 형태.
  6. (a) 내부에서 각각 별도의 영역을 갖는 약물-함유 조성물 및 수-팽윤성 조성물을 포함하는 심재;
    (b) 약물, 가용화제 및 약물-비말 동반제를 포함하는 약물-함유 조성물; 및
    (c) 수-투과성 및 수-불용성이고 하나 이상의 수송 포트를 갖는 피복물
    을 포함하는, 심재 및 심재 주위의 피복물을 포함하는 제어 방출 투여 형태.
  7. 제 1 항에 있어서,
    팽윤제가 나트륨 크로스카멜로스(croscarmellose) 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 구성된 군에서 선택된 이온성 팽윤제인 투여 형태.
  8. 제 2 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    약물-함유 조성물이 나트륨 크로스카멜로스 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 구성된군에서 선택된 이온성 팽윤제를 추가로 포함하는 투여 형태.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    심재가 가용화제를 포함하고 약물-함유 조성물이 농축-강화 중합체를 추가로 포함하는 투여 형태.
  10. 제 6 항에 있어서,
    약물-함유 조성물이 농축-강화 중합체를 추가로 포함하는 투여 형태.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    약물-함유 조성물이 가용화제를 추가로 포함하는 투여 형태.
  12. 제 11 항에 있어서,
    가용화제가 유기산이고 약물의 용해도가 이러한 유기산의 존재하에 증가된 투여 형태.
  13. 제 6 항에 있어서,
    가용화제가 유기산이고 약물의 용해도가 이러한 유기산의 존재하에 증가된 투여 형태.
  14. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    약물-함유 조성물이 유동화제를 추가로 포함하는 투여 형태.
  15. 제 14 항에 있어서,
    유동화제가 유기산 및 당으로 구성된 군에서 선택된 투여 형태.
  16. 제 5 항에 있어서,
    유동화제가 유기산 및 당으로 구성된 군에서 선택된 투여 형태.
  17. 제 2 항에 있어서,
    수-팽윤성 조성물의 팽윤제가 나트륨 전분 글리콜레이트 및 나트륨 크로스카멜로스로 구성된 군에서 선택된 투여 형태.
  18. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    수-팽윤성 조성물이 나트륨 전분 글리콜레이트 및 나트륨 크로스카멜로스로 구성된 군에서 선택된 팽윤제를 추가로 포함하는 투여 형태.
  19. 제 1 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    수-팽윤성 조성물이 3.5 이상의 팽윤비를 갖는 투여 형태.
  20. 제 1 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    약물-함유 조성물 대 수-팽윤성 조성물의 질량비가 1.5 이상인 투여 형태.
  21. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    약물이 pH 1 내지 8인 수용액중에서 20 mg/㎖의 최대 용해도를 갖는 투여 형태.
  22. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    피복물이 1.0 ×10-3g/cm2·시간 이상의 유수량(40/75)을 갖는 투여 형태.
  23. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    피복물이 다공성이고 용매, 친수성 셀룰로스 중합체 및 비-용매를 포함하는 균질 용액으로부터 형성된 투여 형태.
  24. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    피복물이 비-다공성 형태의 동일한 피복 물질보다 0.9배 낮은 건조-상태 밀도로 다공성인 투여 형태.
  25. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항 및 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    투여 형태가 사용 환경으로 도입된 후 약물의 약 70 중량% 이상이 약 12시간내에상기 사용 환경으로 방출되는 투여 형태.
  26. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    약물-함유 조성물이
    (a) 이온화성 셀룰로스 중합체;
    (b) 비-이온화성 셀룰로스 중합체; 및
    (c) 비닐 중합체, 및 하이드록실, 알킬아실옥시 및 환상 아미도로 구성된 군에서 선택된 치환기를 갖는 공중합체
    로 구성된 군에서 선택된 농축-강화 중합체를 추가로 포함하는 투여 형태.
  27. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    저-용해도 약물이 비결정질 분산액의 형태이고, 이러한 비결정질 분산액이 농축-강화 중합체중에서 저-용해도 약물의 고체 분산액인 투여 형태.
  28. (a) 내부에서 각각 별도의 영역을 갖는 약물-함유 조성물 및 수-팽윤성 조성물을 포함하는 심재;
    (b) 저-용해도 약물 및 약물-비말 동반제를 포함하는 약물-함유 조성물;
    (c) 수-투과성 및 수-불용성이고 하나 이상의 수송 포트를 갖는 피복물; 및
    (d) 비결정질 분산액의 형태인 저-용해도 약물
    을 포함하는, 심재 및 심재 주위의 피복물을 포함하는 제어 방출 투여 형태.
  29. 제 1 항에서 정의된 바와 같은 투여 형태로 치료 효과량의 약물을 인간 환자를 포함하여 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 장애를 치료하기 위한 방법.
  30. 제 2 항에서 정의된 바와 같은 투여 형태로 치료 효과량의 약물을 인간 환자를 포함하여 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 장애를 치료하기 위한 방법.
  31. 제 3 항에서 정의된 바와 같은 투여 형태로 치료 효과량의 약물을 인간 환자를 포함하여 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 장애를 치료하기 위한 방법.
  32. 제 4 항에서 정의된 바와 같은 투여 형태로 치료 효과량의 약물을 인간 환자를 포함하여 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 장애를 치료하기 위한 방법.
  33. 제 5 항에서 정의된 바와 같은 투여 형태로 치료 효과량의 약물을 인간 환자를 포함하여 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 장애를 치료하기 위한 방법.
  34. 제 6 항에서 정의된 바와 같은 투여 형태로 치료 효과량의 약물을 인간 환자를 포함하여 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 장애를 치료하기 위한 방법.
  35. 제 28 항에서 정의된 바와 같은 투여 형태로 치료 효과량의 약물을 인간 환자를 포함하여 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 장애를 치료하기 위한 방법.
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