CN101439026B - 含有多沙唑嗪或其盐的控释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种多沙唑嗪或其盐的控释制剂，其中包括重量比为1∶0.5-3的含药层和助推层，所述含药层包括多沙唑嗪或其盐和载体，该载体为占含药层重量的40-99％的乙烯吡咯烷酮聚合物；所述的助推层至少包括占助推层重量10-80％的促渗透聚合物、10-80％的水不溶性聚合物和3-60％的渗透压促进剂；本发明的多沙唑嗪或其药学上可接受的盐可以受控的速率释放药物，使制剂达到每日给药一次即可以在大约24小时内释放多沙唑嗪或其药学上可接受的盐的目的。

Description

含有多沙唑嗪或其盐的控释制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种含有活性药物多沙唑嗪或其药学上可接受的盐的控释制剂及其制备方法。
背景技术
多沙唑嗪(Doxazosin，化学名：[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(1，4-苯并二噁烷-2-撑羰基)]哌嗪)，是长效的α1受体拮抗剂，能够有效地控制高血压和良性***增生(BPH)等疾病的症状。然而在使用普通片剂时，若直接采用治疗剂量则可能因血药浓度突然升高而使血压骤降从而引起昏厥、***性低血压等不良反应，因此必须从小剂量开始逐步调定剂量。为此，辉瑞制药有限公司开发研制了多沙唑嗪GITS(Cardura XL，可多华
Figure 2007101779893_1
)。研究表明，该控释剂型通过精确地控制释药速率，使血药浓度平稳化，不仅改善了病人耐受性，且简化了剂量调整过程，显示出较好的临床优越性。
多沙唑嗪GITS(Cardura XL
Figure 2007101779893_2
，可多华
Figure 2007101779893_3
)是目前唯一的α1受体拮抗剂控释剂。它利用渗透泵原理，使药物按预定速率恒速释放、和缓吸收，Tmax延迟、Cmax降低，Cmin不变，从而形成平滑恒定的血药浓度时间曲线。其优越的药物动力学特点不仅减少了不良反应的发生，且可以直接以治疗剂量4mg作为起始剂量，而无需从小剂量开始调整，使用更方便，起效更迅速。临床证明，多沙唑嗪GITS对高血压和BPH的疗效与普通片相同，耐受性增强。因此，多沙唑嗪GITS(可多华
Figure 2007101779893_4
)可取代多沙唑嗪普通片，作为这两种疾病的一线治疗药物。
上市产品Cardura XL
Figure 2007101779893_5
(可多华
Figure 2007101779893_6
)采用聚氧乙烯(PEO)做为药物载体。但是以PEO为主要辅料的渗透泵控释片有固有的缺点：(1)聚氧乙烯的吸水速度和水合速度均较慢，因此药物释放的时滞较长，致使药物在服用后不能迅速起效；(2)聚氧乙烯的典型玻璃转变温度范围为65℃～67℃，因此PEO不具有理想的热稳定性，其在工业生产的制备和存贮过程中存在如下问题：制粒过程中溶剂干燥较为困难。由于干燥温度通常不宜超过40℃，易造成有机溶剂残留量较高；若要干燥比较完全，就需要相对较长的干燥时间；片剂的存贮温度不宜过高，过高的放置温度易使聚氧乙烯的理化性质发生改变，从而对片剂的释放行为产生影响；高速压片过程中，如冲模反复使用后产生热量导致温度达到50℃左右时，就容易出现粘冲等不利现象，因此需要特殊的降温设施控制冲模的温度。因此，迫切需要寻找一种更好的方法来解决这个问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有活性药物多沙唑嗪或其盐甲磺酸多沙唑嗪的渗透泵型给药制剂，能使药物以控制的速率进入胃肠道，该制剂组成合理，用药安全，具有较短的时滞，药物在服用后能够迅速起效，有效持续时间长，能达到更好的控释效果。
本发明的另一目的在于提供了一种多沙唑嗪或其盐的控释制剂的制备方法，多沙唑嗪的盐一般为药学上可接受的盐，优选为甲磺酸盐，即，甲磺酸多沙唑嗪，本发明的控释制剂的制备方法便于生产，产品易于贮存，能更好的达到控制释放的目的。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种含有活性药物多沙唑嗪或其盐的控释制剂，包括重量比为1∶0.5-3的含药层和助推层，所述含药层包括活性药物和载体，该活性药物为占含药层重量1-60％的多沙唑嗪或其药学上可接受的盐，该载体为占含药层重量40-99％的乙烯吡咯烷酮聚合物；所述的助推层至少包括占助推层重量10-80％的促渗透聚合物、10-80％的水不溶性聚合物和3-80％的渗透压促进剂。
本发明所述的乙烯吡咯烷酮聚合物包括乙烯吡咯烷酮均聚物、乙烯吡咯烷酮共聚物或二者的混和物。在本发明的优选实施例中，乙烯吡咯烷酮均聚物优选为乙烯吡咯烷酮均聚物，更优选聚维酮，乙烯吡咯烷酮共聚物优选为1-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯以1∶10至10∶1比例聚合的共聚维酮。
为了达到更好的治疗效果，本发明的控释制剂其组成优选为，含药层和助推层的重量含量比例为1∶0.5-1.5，更优选含量比例为1∶0.8-1.2，最优选为1∶1。
在优选实施例中，本发明提供一种含有活性药物多沙唑嗪或其盐的控释制剂，包括重量比为1∶0.5-3的含药层和助推层，所述含药层包括活性药物和载体，该活性药物包括多沙唑嗪或其药学上可接受的盐，该载体为乙烯吡咯烷酮聚合物，活性药物与载体的重量比为1∶1-50；所述助推层至少包括占助推层重量10-80％的促渗透聚合物、10-80％的水不溶性聚合物和3-80％的渗透压促进剂。
本发明的含药层中活性成分与载体的重量比优选为1∶5-35，更优选1∶10-30。
本发明的控释制剂可以是片剂、胶囊等剂型，优选片剂，更优选控释片。
为了达到制剂(例如片剂)的各项性能指标，并且使各项性能最优化，上述含药层和助推层更优选含有助流剂、润滑剂和/或着色剂。
所述多沙唑嗪或其盐的控释制剂采用乙烯吡咯烷酮聚合物作为含药层主要辅料，能克服传统以PEO为主要功能性辅料的渗透泵控释制剂对温度相对较为敏感的缺点以及药物释放时滞较长的弊端。
所述助推层中的水不溶性聚合物为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或一种以上的混合物。优选羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上的混合物。该水不溶性聚合物在水中不溶解但具有很高的吸水速率和吸水能力，遇水后体积迅速膨胀，从而对药物的释放产生推动力。
所述助推层中的促渗透聚合物是丙烯酸类均聚物、丙烯酸类共聚物、羟丙基甲基纤维素、乙烯吡咯烷酮聚合物，或其中上述成分的任意组合。
本发明的促渗透聚合物优选丙烯酸类共聚物，其为卡波姆。
所述助推层中的渗透压促进剂为盐类、酸类或糖类，所述盐类包括氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠和/或硫酸镁，所述酸类包括抗坏血酸或酒石酸等，所述糖类包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖等。其中优选渗透压促进剂为盐类，特别优选渗透压促进剂为氯化钠。
所述多沙唑嗪或其盐的控释制剂可以应剂型的需要进行各种剂型方面的处理，例如，控释片优选外部包以半透性材料的薄膜，该半透膜对胃肠道中的液体如水和其它体液是可以透过性的，而对活性成分多沙唑嗪或其盐而言是不可透过性的。该半透性材料包括纤维素聚合物、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、乙烯基乙酸酯，其主要包括但不限于醋酸纤维素、乙基纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素和同类物。
该控释制剂其实质为渗透泵制剂，本发明优选片剂形式，在其半透膜上至少有一个通道孔连接含药层和外部使药物能够释放出，该孔优选采用激光从外部打通到含药层，孔的大小能够影响药物的释放速率，孔的直径一般为0.2-1.2mm，优选0.4-1.1mm，更优选0.6-1.0mm。
本发明提供了一种双层或双隔室渗透泵型制剂，例如双层或双隔室渗透泵型片剂，用以释放多沙唑嗪或其盐进入胃肠道吸收进入体内。含药层中作为多沙唑嗪或其盐的载体的乙烯吡咯烷酮聚合物约为含药层片重的40-99％，其在含药层中的具体含量最终取决于药物释放特性，优选是60-99％，更优选是70-99％，本发明中乙烯吡咯烷酮均聚物优选为聚维酮，分子量范围1000-3000000，更优选约1300000；所述的乙烯吡咯烷酮共聚物优选为共聚维酮，其为1-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯以1∶10至10∶1聚合的共聚物，例如以7∶3，3；2，5∶5和3∶7等不同比例聚合的共聚物，更优选约为3∶2。
本发明的助推层至少包括占助推层重量10-80％的促渗透聚合物、10-80％的水不溶性聚合物和3-60％的渗透压促进剂，其中，水不溶性聚合物优选是20-60％，更优选是20-45％；促渗透聚合物优选30-70％，更优选40-60％；渗透压促进剂优选范围是5-50％，优选是8-30％。
本发明的控释片中无论含药层还是助推层均可还含有助流剂例如微粉硅胶、润滑剂例如硬脂酸镁、以及用来区分助推层的着色剂例如无机着色剂；还可含有其它组分，例如起持续释放作用的亲水性物质、稀释剂、粘合剂和溶剂。这类亲水性物质可以是丙烯酸类均聚物、丙烯酸类共聚物、羟丙甲纤维素和同类物中的一种或多种的混合物。含药层还可能含有渗透促进剂中的一种或多种的混合物，例如氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖。
上述含药层和助推层中的着色剂包括无机氧化物，例如红氧化铁、黄氧化铁、紫氧化铁、黑氧化铁。
在本发明的渗透泵制剂中还可含有：
增塑剂，可为常规增塑剂中的任一种或多种的混合物，如邻苯二甲酸酯类、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、聚乙二醇类。
遮光剂，可为一种物质或多种的混合物，如二氧化钛、滑石粉、微粉硅胶。
致孔剂，可能是一种物质或多种的混合物，如甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水溶性无机盐。
针对多沙唑嗪这种化合物的理化特性而言，本发明提供的多沙唑嗪或其盐的控释制剂主要是含有多沙唑嗪的盐的控释制剂，该盐优选为甲磺酸盐，即，本发明提供的优选为含有甲磺酸多沙唑嗪的控释片。
本发明还提供了一种制备多沙唑嗪或其盐的控释制剂的方法，其中包括：
首先，制备含药层，将多沙唑嗪或其盐和40-99％的乙烯吡咯烷酮聚合物过60目筛，并采用等量递加法混合均匀后，加入到流化床中，喷入不低于40％的乙醇-水溶液，制粒，干燥，加入硬酯酸镁，混匀；
制备助推层，将占助推层重量10-80％的促渗透聚合物、10-80％的不溶性聚合物和3-60％的渗透压促进剂过60目筛，优选加入粘合剂、着色剂以及作为助流剂的微粉硅胶等混合均匀，加入进流化床中，喷入不低于40％(优选60-95％，更优选70-95％)的乙醇-水溶液，制粒，干燥，优选再加入硬脂酸镁，混合均匀。
含药层中的辅料还可包括硬酯酸镁、着色剂、乙烯吡咯烷酮聚合物载体、渗透促进剂和/或微粉硅胶；助推层中的辅料还可包括粘合剂、着色剂和/或助流剂，其均可与上述辅料同时过筛、混合；
将其中的一层压制成型，然后加入另外一层，压制成双层片，在片芯外包以半透性材料的薄膜衣，干燥，优选是在45℃下干燥3小时。然后在邻近含药层的一面用机械方式或者激光打一个具有适当直径的释药小孔，优选是约0.9mm。然后包以防潮薄膜衣，干燥，例如是在45℃下干燥3小时。包防潮衣膜的目的是可以改善制剂的外观，同时提供颜色标识。
上述半透性材料的薄膜衣(简称半透膜)包衣以溶液形式包覆，其溶剂可以是丙酮、水、乙醇、二氯甲烷、甲醇和异丙醇中的一种或多种的混合物，优选是丙酮，例如，半透薄膜衣一般是将醋酸纤维素(或其他纤维素衍生物)和/或邻苯二甲酸二乙酯溶解到丙酮中，再经包衣机包衣。该打孔和包衣工艺为公知技术，在此不再赘述。
采用乙烯吡咯烷酮聚合物作为片芯辅料制备的本发明的产品较之采用聚氧乙烯的上市品种拥有令人惊奇的优点：
1)采用乙烯吡咯烷酮聚合物为载体制得的控释片具有较短的时滞，药物在服用后能够迅速起效，其释放特征极少或不受食物效应的影响；而多沙唑嗪GITS(可多华
Figure 2007101779893_7
)中聚氧乙烯的吸水速度和水合速度均较慢，药物释放的时滞较长，服用后不能迅速起效；
2)现有技术多沙唑嗪GITS(可多华
Figure 2007101779893_8
)中的聚氧乙烯的典型玻璃转变温度范围为65℃～67℃，不具有理想的热稳定性，本发明中的乙烯吡咯烷酮聚合物较聚氧乙烯有更好的热稳定性，不同分子量的聚维酮的玻璃转变温度(Tg)范围为130℃～176℃，聚维酮K-90(Plasdone K-90)的玻璃转变温度为174℃，共聚维酮S-630(Plasdone S-630)的玻璃转变温度为105℃，因而不需要特殊的生产条件和贮存条件，制备的药物稳定性好，能够达到更好的控释目的；而多沙唑嗪GITS(可多华
Figure 2007101779893_9
)要求的干燥温度通常不超过40℃，造成有机溶剂残留量较高；若环境温度较高片剂在存贮放置中极易使聚氧乙烯理化性质发生改变，从而对片剂释放行为产生不可避免的不利影响；压片过程需要特殊的降温设施控制冲模的温度；
3)渗透泵制剂的固有的优点是胃肠道蠕动的个体差异很小，几乎可以忽略，而使用乙烯吡咯烷酮聚合物来代替PEO能进一步增强渗透泵制剂的优点。
具体实施方式
实施例1
处方：(1)含药层(每片)：
甲磺酸多沙唑嗪                              5.1mg
聚维酮(Plasdone K90)                        30mg
共聚维酮(Plasdone S630)                     70mg
硬脂酸镁                                    0.5mg
二氧化硅                                    0.6mg
红氧化铁                                    0.02mg
(2)助推层(每片)：
羧甲淀粉钠                                  38mg
羟丙甲纤维素(K15M)                          10mg
卡波姆(971PNF)                              3.7mg
氯化钠                                      28mg
聚维酮(Plasdone S630)                       14mg
黑氧化铁                                    1.0mg
硬脂酸镁                                    0.5mg
二氧化硅                                    0.4mg
(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)
醋酸纤维素                                  35g
邻苯二甲酸二乙酯                            1.55g
丙酮                                        1000ml
控释衣膜重量                                18mg
(4)防潮包衣液组成(每1000片用)
色缤兰白色(CM-0018)                         25.5g
水                                          150ml
制备工艺：
1.含药层颗粒的制备：
将处方量的甲磺酸多沙唑嗪和过60目筛的共聚维酮(S630)、聚维酮(K90)、红氧化铁和二氧化硅混合均匀后，加入流化床，喷入大约95％的乙醇溶液制粒(床温30℃，进口温度40℃)。然后加入硬脂酸镁，备用(记为A颗粒)。
2.助推层颗粒的制备：
将过60目筛的羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆(971PNF)、氯化钠、共聚维酮(S630)、黑氧化铁和二氧化硅按处方量混合后加入流化床，混合均匀，喷入处方量的95％乙醇水溶液，制粒(床温30℃，进口温度40℃)。随后，加入硬脂酸镁，备用(记为B颗粒)。
3.压片：
压片：用上述制备好的A、B颗粒，采用双层压片机压制双层片，片径为8mm，测定硬度(应达到8kg以上)，含量，有关物质，含量均匀度。检验合格的片芯备用。
4.包衣：
将上述检验合格的双层片芯，用醋酸纤维素包衣液进行包衣。包衣后的产品在45℃下干燥3小时，然后用激光打孔机在片剂的含药层表面打成0.9mm的小孔；经检验合格后用防潮包衣液进行包衣，按常规方法包衣至包衣增重部分约为药物片芯的6.5％，再于45℃下干燥3小时，包装，即得。
实施例2
处方：(1)含药层(每片)：
甲磺酸多沙唑嗪                            5.1mg
聚维酮(Plasdone K60)                      10mg
共聚维酮(Plasdone S630)                   32mg
硬脂酸镁                                  1.2mg
二氧化硅                                  1mg
红氧化铁                          0.05mg
(2)助推层(每片)：
羧甲淀粉钠                        24mg
羟丙甲纤维素(K100M)               13mg
卡波姆(971PNF)                    5.6mg
氯化钠                            34mg
聚维酮(Plasdone S630)             25mg
黑氧化铁                          0.7mg
硬脂酸镁                          0.6mg
二氧化硅                          0.5mg
(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)
乙基纤维素                        35g
邻苯二甲酸二乙酯                  1.55g
丙酮                              1000ml
控释衣膜重量                      15mg
(4)防潮包衣液组成(每1000片用)
色缤兰白色(CM-0018)               25.5g
水                                150ml
制备工艺：
1.含药层颗粒的制备：
将处方量的甲磺酸多沙唑嗪和过60目筛的共聚维酮(S630)、聚维酮(K60)、红氧化铁和二氧化硅混合均匀后，加入流化床，喷入大约90％的乙醇溶液制粒(床温30℃，进口温度40℃)。然后加入硬脂酸镁，备用(记为A颗粒)。
2.助推层颗粒的制备：
将过60目筛的羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素(K100M)、卡波姆(971PNF)、氯化钠、共聚维酮(S630)、黑氧化铁和二氧化硅按处方量混合后加入流化床，混合均匀，喷入处方量的90％乙醇水溶液，制粒(床温30℃，进口温度40℃)。随后，加入硬脂酸镁，备用(记为B颗粒)。
3.压片和4.包衣：均同实施例1。
实施例3
处方：(1)含药层(每片)：
甲磺酸多沙唑嗪                        5.1mg
聚维酮(Plasdone K120)                 5mg
共聚维酮(Plasdone S630)               18mg
黄氧化铁                              1mg
硬脂酸镁                              0.8mg
微粉硅胶                              1.2mg
(2)助推层(每片)：
羧甲淀粉钠                            16mg
羟丙甲纤维素(K100M)                   6mg
卡波姆(971PNF)                        10mg
氯化钠                                20mg
共聚维酮(Plasdone S630)               30mg
红氧化铁                              0.8mg
硬脂酸镁                              0.5mg
微粉硅胶                              0.6mg
(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)
乙基纤维素                            35g
邻苯二甲酸二乙酯                      1.55g
丙酮                                  1000ml
控释衣膜重量                          16mg
(4)防潮包衣液组成(每1000片用)
色缤兰白色(CM-0018)                25.5g
水                                 150ml
制备工艺：
1.含药层颗粒的制备：
将处方量的甲磺酸多沙唑嗪和过60目筛的共聚维酮(S630)、聚维酮(K120)、黄氧化铁和微粉硅胶混合均匀后，加入流化床，喷入大约75％的乙醇溶液制粒(床温30℃，进口温度40℃)。加入硬脂酸镁，备用(记为A颗粒)。
2.助推层颗粒的制备：
将过60目筛的羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆(971PNF)、氯化钠、共聚维酮(S630)、红氧化铁和微粉硅胶按处方量混合后加入流化床，混合均匀，喷入处方量的75％乙醇水溶液，制粒(床温30℃，进口温度40℃)。随后，加入硬脂酸镁，备用(记为B颗粒)。
3.压片和4.包衣：均同实施例1。
实施例4
处方：(1)含药层(每片)：
甲磺酸多沙唑嗪                        5.1mg
聚维酮(Plasdone K90)                  26mg
聚维酮(Plasdone K15)                  20mg
羟丙甲纤维素(K4M)                     59mg
黄氧化铁                              0.08mg
硬脂酸镁                              0.75mg
二氧化硅                              0.5mg
(2)助推层(每片)：
羧甲淀粉钠                            50mg
交联羧甲基纤维素钠                    100mg
羟丙甲纤维素(K4M)                     35mg
卡波姆(971PNF)                        4mg
氯化钠                                30mg
共聚维酮(Plasdone S630)               29mg
黑氧化铁                              1mg
硬脂酸镁                              1mg
二氧化硅                              0.5mg
(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)
二乙酸纤维素                          35g
邻苯二甲酸乙酯                        1.55g
二氯甲烷                              1000ml
控释衣膜重量                          18mg
(4)防潮包衣液组成(每1000片用)
色缤兰白色(CM-0018)                   25.5g
水                                    150ml
制备工艺：
1.含药层颗粒的制备：
将处方量的甲磺酸多沙唑嗪和过60目筛的羟丙甲纤维素(K4M)、聚维酮(K90)、聚维酮(Plasdone K15)、黄氧化铁和二氧化硅混合均匀后，加入流化床，喷入大约60％的乙醇溶液制粒(床温30℃，进口温度40℃)。然后加入硬脂酸镁，备用(记为A颗粒)。
2.助推层颗粒的制备：
将过60目筛的羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆(971PNF)、氯化钠、共聚维酮(S630)、黑氧化铁和二氧化硅按处方量混合后加入流化床，混合均匀，喷入处方量的60％乙醇水溶液，制粒(床温30℃，进口温度40℃)。随后，加入硬脂酸镁，备用(记为B颗粒)。
3.压片和4.包衣：均同实施例1。
实施例5
处方：(1)含药层(每片)：
甲磺酸多沙唑嗪                            5.1mg
聚维酮(Plasdone K90D)                     50mg
羟丙甲纤维素(K100LV)                      55mg
红氧化铁                                  0.05mg
硬脂酸镁                                  0.75mg
微粉硅胶                                  0.5mg
(2)助推层(每片)：
交联羧甲基纤维素钠                        120mg
羟丙甲纤维素(K100LV)                      5mg
卡波姆(971PNF)                            12mg
氯化钠                                    10mg
共聚维酮(Plasdone S630)                   11mg
黑氧化铁                                  1mg
硬脂酸镁                                  0.5mg
微粉硅胶                                  0.4mg
(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)
醋酸纤维素                                35g
邻苯二甲酸乙酯                            1.55g
二氯甲烷                                  1000ml
控释衣膜重量                              14mg
(4)防潮包衣液组成(每1000片用)
色缤兰白色(CM-0018)                       25.5g
水                                        150ml
制备工艺：
1.含药层颗粒的制备：
将处方量的甲磺酸多沙唑嗪和过60目筛的羟丙甲纤维素(K100LV)、聚维酮(K90D)、红氧化铁和微粉硅胶混合均匀后，加入流化床，喷入约90％的乙醇溶液制粒(床温30℃，进口温度40℃)。加入硬脂酸镁，备用(记为A颗粒)。
2.助推层颗粒的制备：
将过60目筛的交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆(971PNF)、氯化钠、共聚维酮(S630)、黑氧化铁和微粉硅胶按处方量混合后加入流化床，混合均匀，喷入处方量的90％  醇水溶液，制粒(床温30℃，进口温度40℃)。随后，加入硬脂酸镁，备用(记为B颗粒)。
3.压片和4.包衣：均同实施例1。
实施例6
处方：(1)含药层(每片)：
甲磺酸多沙唑嗪                        5.1mg
聚维酮(Plasdone K30)                  85mg
共聚维酮(Plasdone S630)               155mg
黄氧化铁                              0.05mg
硬脂酸镁                              0.5mg
微粉硅胶                              0.5mg
(2)助推层(每片)：
羧甲基淀粉钠                          20mg
低取代羟丙基纤维素                    80mg
卡波姆(971PNF)                        25mg
氯化钠                                37mg
共聚维酮(Plasdone S630)               38mg
红氧化铁                              0.95mg
硬脂酸镁                              0.48mg
微粉硅胶                                0.8mg
(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)
二乙酸纤维素                            35g
柠檬酸三乙酯                            1.55g
丙酮                                    1000ml
控释衣膜重量                            19mg
(4)防潮包衣液组成(每1000片用)
色缤兰白色(CM-0018)                     25.5g
水                                      150ml
制备工艺：
1.含药层颗粒的制备：
将处方量的甲磺酸多沙唑嗪和过60目筛的共聚维酮(S630)、聚维酮(K30)、黄氧化铁和微粉硅胶混合均匀后，加入流化床，喷入大约50％的乙醇溶液制粒(床温30℃，进口温度40℃)。然后加入硬脂酸镁，备用(记为A颗粒)。
2.助推层颗粒的制备：
将过60目筛的羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、卡波姆(971PNF)、氯化钠、共聚维酮(S630)、红氧化铁和微粉硅胶按处方量混合后加入流化床，混合均匀，喷入处方量的50％乙醇水溶液，制粒(床温30℃，进口温度40℃)。随后，加入硬脂酸镁，备用(记为B颗粒)。
3.压片和4.包衣：均同实施例1。
实施例7
处方：(1)含药层(每片)：
甲磺酸多沙唑嗪                            10.2mg
聚维酮(Plasdone K90)                      50mg
共聚维酮(Plasdone S630)                   70mg
红氧化铁                                  0.025mg
硬脂酸镁                                0.5mg
二氧化硅                                0.7mg
(2)助推层(每片)：
羧甲淀粉钠                              40.2mg
羟丙甲纤维素(K15M)                      27.6mg
卡波姆(971PNF)                          10.4mg
氯化钠                                  30.4mg
共聚维酮(Plasdone S630)                 29.5mg
黑氧化铁                                1.2mg
硬脂酸镁                                0.7mg
二氧化硅                                0.6mg
(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)
醋酸纤维素                              45g
邻苯二甲酸二乙酯                        2.21g
丙酮                                    1400ml
控释衣膜重量                            20mg
(4)防潮包衣液组成(每1000片用)
色缤兰白色(CM-0018)                     35.7g
水                                      210ml
制备工艺：
1.含药层颗粒的制备：
将处方量的甲磺酸多沙唑嗪和过60目筛的共聚维酮(S630)、聚维酮(K90)、红氧化铁和二氧化硅混合均匀后，加入流化床，喷入大约95％的乙醇溶液制粒(床温30℃，进口温度40℃)。然后加入硬脂酸镁，备用(记为A颗粒)。
2.助推层颗粒的制备：
将过60目筛的羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆(971PNF)、氯化钠、共聚维酮(S630)、黑氧化铁和二氧化硅按处方量混合后加入流化床，混合均匀，喷入处方量的95％乙醇水溶液，制粒(床温30℃，进口温度40℃)。随后，加入硬脂酸镁，备用(记为B颗粒)。
3.压片和4.包衣：均同实施例1。
实施例8
处方：(1)含药层(每片)：
甲磺酸多沙唑嗪                         10.2mg
聚维酮(Plasdone K120)                  30mg
共聚维酮(Plasdone S630)                15mg
红氧化铁                               0.05mg
硬脂酸镁                               0.75mg
微粉硅胶                               0.5mg
(2)助推层(每片)：
羧甲基淀粉钠                           25mg
羟丙甲纤维素(K15M)                     55mg
氯化钠                                 30mg
共聚维酮(Plasdone S630)                30mg
黑氧化铁                               0.95mg
硬脂酸镁                               0.48mg
微粉硅胶                               0.5mg
(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)
三乙酸纤维素                           45g
聚乙二醇1500                           2.21g
丙酮                                   1400ml
控释衣膜重量                           24mg
(4)防潮包衣液组成(每1000片用)
色缤兰白色(CM-0018)                        35.7g
水                                         210ml
制备工艺：
1.含药层颗粒的制备：
将处方量的甲磺酸多沙唑嗪和过60目筛的共聚维酮(S630)、聚维酮(K120)、红氧化铁和微粉硅胶混合均匀后，加入流化床，喷入大约75％的乙醇溶液制粒(床温30℃，进口温度40℃)。然后加入硬脂酸镁，备用(记为A颗粒)。
2.助推层颗粒的制备：
将过60目筛的羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、氯化钠、共聚维酮(S630)、黑氧化铁和微粉硅胶按处方量混合后加入流化床，喷入处方量的75％乙醇溶液，制粒(床温30℃，进口温度40℃)。随后，加入硬脂酸镁，备用(记为B颗粒)。
3.压片和4.包衣：均同实施例1。
实施例9
处方：(1)含药层(每片)：
甲磺酸多沙唑嗪                             10.2mg
聚维酮(Plasdone K90D)                      30mg
共聚维酮(Plasdone S630)                    15mg
黄氧化铁                                   0.05mg
硬脂酸镁                                   0.75mg
二氧化硅                                   0.5mg
(2)助推层(每片)：
羧甲基淀粉钠                               23mg
卡波姆(971PNF)                             80mg
氯化钠                                     8mg
共聚维酮(Plasdone S630)                    7mg
红氧化铁                                0.95mg
硬脂酸镁                                0.48mg
二氧化硅                                0.5mg
(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)
二乙酸纤维素                            45g
聚乙二醇                                2.21g
乙醇                                    1400ml
控释衣膜重量                            16mg
(4)防潮包衣液组成(每1000片用)
色缤兰白色(CM-0018)                     35.7g
水                                      210ml
制备工艺：
1.含药层颗粒的制备：
将处方量的甲磺酸多沙唑嗪和过60目筛的共聚维酮(S630)、聚维酮(K90D)、黄氧化铁和二氧化硅混合均匀后，加入流化床，喷入大约90％的乙醇溶液制粒(床温30℃，进口温度40℃)。然后加入硬脂酸镁，备用(记为A颗粒)。
2.助推层颗粒的制备：
将过60目筛的羧甲基淀粉钠、卡波姆、氯化钠、共聚维酮(S630)、红氧化铁和二氧化硅按处方量混合后加入流化床，混合，喷入90％  醇水溶液，制粒(床温30℃，进口温度40℃)。随后，加入硬脂酸镁，备用(记为B颗粒)。
3.压片和4.包衣：均同实施例1。
实施例10
处方：(1)含药层(每片)：
甲磺酸多沙唑嗪                                     10.2mg
聚维酮(Plasdone K-60)                              20mg
共聚维酮(Plasdone S630)                            61mg
(2)助推层(每片)：
羧甲淀粉钠                                 45mg
羟丙甲纤维素(K100M)                        50mg
卡波姆(971PNF)                             18mg
氯化钠                                     45mg
共聚维酮(Plasdone S630)                    45mg
红氧化铁                                   0.95mg
二氧化硅                                   0.8mg
(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)
醋酸纤维素                                 45g
邻苯二甲酸乙酯                             2.21g
甲醇                                       1400ml
控释衣膜重量                               20mg
(4)防潮包衣液组成(每1000片用)
色缤兰白色(CM-0018)                        35.7g
水                                         210ml
制备工艺：
1.含药层颗粒的制备：
将处方量的甲磺酸多沙唑嗪和过60目筛的共聚维酮(S630)、聚维酮(K60)混合均匀后，加入流化床，喷入大约95％的乙醇溶液制粒(床温30℃，进口温度40℃)，备用(记为A颗粒)。
2.助推层颗粒的制备：
将过60目筛的羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、氯化钠、共聚维酮(S630)、红氧化铁和二氧化硅按处方量混合后加入流化床，混合均匀，喷入处方量的95％乙醇水溶液，制粒(床温30℃，进口温度40℃)，备用(记为B颗粒)。
3.压片和4.包衣：均同实施例1。
实施例11
处方：(1)含药层(每片)：
甲磺酸多沙唑嗪                              10.2mg
羟丙甲纤维素(K15M)                          20mg
羟丙甲纤维素(K100LV)                        50mg
共聚维酮(Plasdone S630)                     90mg
硬脂酸镁                                    0.5mg
二氧化硅                                    1mg
红氧化铁                                    0.025mg
(2)助推层(每片)：
羧甲淀粉钠                                  40mg
羟丙甲纤维素(K15M)                          15.4mg
卡波姆(971PNF)                              18.8mg
氯化钠                                      17.1mg
共聚维酮(Plasdone S630)                     17.7mg
红氧化铁                                    0.5mg
硬脂酸镁                                    0.5mg
二氧化硅                                    0.4mg
(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)
醋酸纤维素                                  45g
邻苯二甲酸二乙酯                            2.21g
丙酮                                        1400ml
控释衣膜重量                                16mg
(4)防潮包衣液组成(每1000片用)
色缤兰白色(CM-0018)                         35.7g
水                                          210ml
制备工艺：
1.含药层颗粒的制备：
将处方量的甲磺酸多沙唑嗪和过60目筛的共聚维酮(S630)、羟丙甲纤维素(K15M)、羟丙甲纤维素(K100LV)、红氧化铁和二氧化硅混合均匀后，加入流化床，喷入大约95％的乙醇溶液制粒(床温30℃，进口温度40℃)。然后加入硬脂酸镁，备用(记为A颗粒)。
2.助推层颗粒的制备：
将过60目筛的羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素(K15M)、卡波姆、氯化钠、共聚维酮(S630)、红氧化铁和二氧化硅按处方量混合后加入流化床，混合均匀，喷入处方量的95％乙醇水溶液，制粒(床温30℃，进口温度40℃)。随后，加入硬脂酸镁，备用(记为B颗粒)。
3.压片和4.包衣：均同实施例1。
实施例12
处方：(1)含药层(每片)：
甲磺酸多沙唑嗪                                  10.2mg
聚维酮(Plasdone K90)                            63mg
共聚维酮(Plasdone S630)                         84mg
黄氧化铁                                        0.05mg
硬脂酸镁                                        0.75mg
微粉硅胶                                        0.5mg
(2)助推层(每片)：
羧甲基淀粉钠                                    60.3mg
羟丙甲纤维素(K15M)                              20.1mg
卡波姆(971PNF)                                  28.5mg
氯化钠                                          30mg
共聚维酮(Plasdone S630)                         31mg
红氧化铁                                0.95mg
硬脂酸镁                                0.48mg
微粉硅胶                                0.5mg
(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)
二乙酸纤维素                            45g
聚乙二醇                                2.21g
乙醇                                    1400ml
控释衣膜重量                            16mg
(4)防潮包衣液组成(每1000片用)
色缤兰白色(CM-0018)                     35.7g
水                                      210ml
制备工艺：
1.含药层颗粒的制备：
将处方量的甲磺酸多沙唑嗪和过60目筛的共聚维酮(S630)、聚维酮(K90)、黄氧化铁和微粉硅胶混合均匀后，加入流化床，喷入大约75％的乙醇溶液制粒(床温30℃，进口温度40℃)。然后加入硬脂酸镁，备用(记为A颗粒)。
2.助推层颗粒的制备：
将过60目筛的羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素(K15M)、卡波姆、氯化钠、共聚维酮(S630)、红氧化铁和微粉硅胶按处方量混合后加入流化床，混合均匀，喷入处方量的75％乙醇水溶液，制粒(床温30℃，进口温度40℃)。随后，加入硬脂酸镁，备用(记为B颗粒)。
3.压片和4.包衣：均同实施例1。
实施例13
处方：(1)含药层(每片)：
盐酸多沙唑嗪                            4.3mg
聚维酮(Plasdone K90)                    30mg
共聚维酮(Plasdone S630)                     60mg
硬脂酸镁                                    0.75mg
二氧化硅                                    0.6mg
红氧化铁                                    0.02mg
(2)助推层(每片)：
羧甲淀粉钠                                  42mg
羟丙甲纤维素(K15M)                          10mg
卡波姆(971PNF)                              4mg
氯化钠                                      25mg
聚维酮(Plasdone S630)                       14mg
黑氧化铁                                    1.0mg
硬脂酸镁                                    0.5mg
二氧化硅                                    0.4mg
(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)
醋酸纤维素                                  35g
邻苯二甲酸二乙酯                            1.55g
丙酮                                        1000ml
控释衣膜重量                                18mg
(4)防潮包衣液组成(每1000片用)
色缤兰白色(CM-0018)                         25.5g
水                                          150ml
制备工艺：
1.含药层颗粒的制备：
将处方量的盐酸多沙唑嗪和过60目筛的共聚维酮(S630)、聚维酮(K90)、红氧化铁和二氧化硅混合均匀后，加入流化床，喷入大约95％的乙醇溶液制粒(床温30℃，进口温度40℃)。然后加入硬脂酸镁，备用(记为A颗粒)。
2.助推层颗粒的制备：
将过60目筛的羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆(971PNF)、氯化钠、共聚维酮(S630)、黑氧化铁和二氧化硅按处方量混合后加入流化床，混合均匀，喷入处方量的95％乙醇水溶液，制粒(床温30℃，进口温度40℃)。随后，加入硬脂酸镁，备用(记为B颗粒)。
3.压片和4.包衣：均同实施例1。
实施例14
处方：(1)含药层(每片)：
盐酸多沙唑嗪                            8.6mg
聚维酮(Plasdone K120)                   30mg
共聚维酮(Plasdone S630)                 15mg
红氧化铁                                0.025mg
硬脂酸镁                                0.75mg
微粉硅胶                                0.5mg
(2)助推层(每片)：
羧甲基淀粉钠                            45mg
羟丙甲纤维素(K15M)                      55mg
氯化钠                                  31mg
共聚维酮(Plasdone S630)                 30mg
黑氧化铁                                0.95mg
硬脂酸镁                                0.48mg
微粉硅胶                                0.5mg
(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)
三乙酸纤维素                            45g
聚乙二醇1500                            2.21g
丙酮                                    1400ml
控释衣膜重量                                    24mg
(4)防潮包衣液组成(每1000片用)
色缤兰白色(CM-0018)                            35.7g
水                                             210ml
制备工艺：
1.含药层颗粒的制备：
将处方量的盐酸多沙唑嗪和过60目筛的共聚维酮(S630)、聚维酮(K120)、红氧化铁和微粉硅胶混合均匀后，加入流化床，喷入大约75％的乙醇溶液制粒(床温30℃，进口温度40℃)。然后加入硬脂酸镁，备用(记为A颗粒)。
2.助推层颗粒的制备：
将过60目筛的羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、氯化钠、共聚维酮(S630)、黑氧化铁和微粉硅胶按处方量混合后加入流化床，混合均匀，喷入处方量的75％乙醇水溶液，制粒(床温30℃，进口温度40℃)。随后，加入硬脂酸镁，备用(记为B颗粒)。
3.压片和4.包衣：均同实施例1。
实施例15
处方：(1)含药层(每片)：
多沙唑嗪                                    4mg
聚维酮(Plasdone K90)                        35mg
共聚维酮(Plasdone S630)                     72mg
硬脂酸镁                                    0.5mg
二氧化硅                                    0.6mg
红氧化铁                                    0.02mg
(2)助推层(每片)：
羧甲淀粉钠                                  40mg
羟丙甲纤维素(K15M)                          10mg
卡波姆(971PNF)                                3.7mg
氯化钠                                        30mg
聚维酮(Plasdone S630)                         12mg
黑氧化铁                                      1.0mg
硬脂酸镁                                      0.5mg
二氧化硅                                      0.4mg
(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)
醋酸纤维素                                    35g
邻苯二甲酸二乙酯                              1.55g
丙酮                                          1000ml
控释衣膜重量                                  18mg
(4)防潮包衣液组成(每1000片用)
色缤兰白色(CM-0018)                           25.5g
水                                            150ml
制备工艺：参照实施例14。
实施例16
处方：(1)含药层(每片)：
多沙唑嗪                                      8mg
聚维酮(Plasdone K120)                         28mg
共聚维酮(Plasdone S630)                       18mg
红氧化铁                                      0.05mg
硬脂酸镁                                      0.75mg
微粉硅胶                                      0.5mg
(2)助推层(每片)：
羧甲基淀粉钠                                  30mg
羟丙甲纤维素(K15M)                            53mg
氯化钠                                     28mg
共聚维酮(Plasdone S630)                    25mg
黑氧化铁                                   0.95mg
硬脂酸镁                                   0.48mg
微粉硅胶                                   0.5mg
(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)
三乙酸纤维素                               45g
聚乙二醇1500                               2.21g
丙酮                                       1400ml
控释衣膜重量                               24mg
(4)防潮包衣液组成(每1000片用)
色缤兰白色(CM-0018)                        35.7g
水                                         210ml
制备工艺：参照实施例14。
实施例17
在不同pH的溶出介质条件下，对本发明的片剂和市售品进行释放度测试。
(1)盐酸溶液(pH＝1.2)；
(2)醋酸-醋酸钠缓冲液(pH＝4.5)；
(3)模拟的不含胰酶的人工肠液(pH6.8)；
(4)水。
测试方法：照释放度测定法(中国药典2005版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005版二部附录X C第二法)的装置，分别以上述溶出介质900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，在2，4，6，8，10，12与16小时分别取溶液10ml，离心(8000rpm，15min)，并即时在操作容器中补充相同温度、相同体积的溶出介质；取上清液，照分光光度法(中国药典2005版二部附录IV A)，在245nm的波长处分别测定吸收度；另取甲磺酸多沙唑嗪对照品约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇20ml，超声处理，使溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀；精密量取上述溶液10ml，置100ml量瓶中，以溶出介质为溶剂，作为贮备液，分别以相应溶出介质为溶剂，按下列稀释方法，取一定量的贮备液加适量的溶剂，稀释成一定浓度的甲磺酸多沙唑嗪对照品溶液：
对照溶液        稀释方法                    甲磺酸多沙唑嗪浓度(μg/ml)
1#            取贮备液1.0ml加溶剂至50ml            0.4
2#            取贮备液1.0ml加溶剂至25ml            0.8
3#            取贮备液2.0ml加溶剂至25ml            1.6
4#            取贮备液5.0ml加溶剂至25ml            4.0
5#            取贮备液6.0ml加溶剂至25ml            4.8
6#            取贮备液8.0ml加溶剂至25ml            6.4
7#            取贮备液10.0ml加溶剂至25ml           8.0
分别取对照溶液1#，2#，3#，4#、5#、6#和7#同法测定吸收度，绘制标准曲线。根据标准曲线计算出每片在不同时间的释放量。结果见表1
表1  自制片和市售片在盐酸溶液(pH＝1.2)中释放度数据
  时间(h)     自制片(n＝6)     市售片(n＝6)
    4     22.7％     20.3％
    8     58.5％     58.6％
    12     85.1％     87.4％
    16     98.8％     96.0％
表2  自制控释片在不同释放介质中释放度数据(n＝6)
释放介质     释放度(％)
    4h     8h     12h     16h
 4mg     pH1.2pH4.5     22.720.0     58.556.7     85.182.3     98.896.4
    pH6.8水     18.216.5     54.452.8     80.578.9     95.793.7
8mg     pH1.2pH4.5pH6.8水     23.419.518.521.8     59.257.556.457.3     83.781.379.585.7     100.498.396.897.9
表1试验结果表明，本发明提供的方法制备的制剂和市售制剂(可多华
Figure 2007101779893_10
)的释放度均符合国家质量标准要求(本品每片在4、8、16小时的释放量应分别相应为不得过标示量的30％、35～75％和80％以上)。与市售品相比，自制样品起效快，最终释放较完全。
表2结果证明，本发明的控释片产品在不同pH值条件下的释放度行为说明本发明的产品其在人体内的释放不受pH值影响，效果稳定。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化、均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种含有多沙唑嗪或其盐的控释片剂，其特征在于：该控释片剂包括重量比为1∶0.5-3的含药层和助推层，所述含药层包括活性药物和载体，该活性药物为占含药层重量1-60％的多沙唑嗪或其药学上可接受的盐，该载体为占含药层重量40-99％的乙烯吡咯烷酮聚合物；所述的助推层至少包括占助推层重量10-80％的促渗透聚合物、10-80％的水不溶性聚合物和3-80％的渗透压促进剂；所述的促渗透聚合物是丙烯酸类聚合物、羟丙基甲基纤维素、乙烯吡咯烷酮均聚物、乙烯吡咯烷酮共聚物中任意一种或其混合物，所述的丙烯酸类聚合物为卡波姆；所述的水不溶性聚合物为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中任意一种或其混合物；所述控释片剂的外部包以半透性材料的薄膜，并且在该半透性材料的薄膜上至少有一个通道孔以连接含药层和外部使药物能够释放出。
2.根据权利要求1所述的含有多沙唑嗪或其盐控释片剂，其特征在于：所述的乙烯吡咯烷酮聚合物为乙烯吡咯烷酮均聚物，该乙烯吡咯烷酮均聚物为聚维酮。
3.根据权利要求1所述的含有多沙唑嗪或其盐的控释片剂，其特征在于：所述的乙烯吡咯烷酮聚合物为乙烯吡咯烷酮共聚物，该乙烯吡咯烷酮共聚物为1-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯以1∶10至10∶1比例聚合的共聚维酮。
4.根据权利要求1所述的含有多沙唑嗪或其盐的控释片剂，其为含有活性药物的渗透泵型控释片，其特征在于：所述含药层中还含有助流剂、润滑剂和/或着色剂。
5.如权利要求1所述的含有多沙唑嗪或其盐的控释片剂，其中，所述的渗透压促进剂为盐类、酸类和/或糖类，该盐类是氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠和/或硫酸镁，该酸类是抗坏血酸和/或酒石酸，该糖类是甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖和/或蔗糖。
6.如权利要求1所述的含有多沙唑嗪或其盐的控释片剂，其中，该半透性材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、乙烯基乙酸酯中的任意一种或其混合物。
7.一种权利要求1-3和5-6中任一项所述的多沙唑嗪或其盐的控释片剂的制备方法，其中该制备方法包括：
(1)制备含药层，将活性药物和载体过60目筛，该活性药物为占含药层重量1-60％的多沙唑嗪或其药学上可接受的盐，该载体为占含药层重量40-99％的乙烯吡咯烷酮聚合物，再将活性药物和载体混合均匀，喷入浓度不低于40％的乙醇溶液，制粒；
(2)制备助推层，将包括促渗透聚合物、水不溶性聚合物和渗透促进剂的辅料过60目筛，然后将其混合，喷入浓度不低于40％的乙醇溶液制粒；
(3)将上述含药层压制成型，然后加入助推层压制成药芯，该药芯为至少包括一层含药层和一层助推层的双层结构；
(4)在所述药芯外部包以半透性材料的薄膜，干燥，并在邻近含药层的一面用机械方式或者激光打一个具有适当直径的释药小孔。
8.如权利要求7所述的多沙唑嗪或其盐的控释片剂的制备方法，其中该半透性材料是醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、乙烯基乙酸酯中的任意一种或其混合物。
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