KR20120029428A - 아픽사반의 투여 형태 - Google Patents

Abstract

본 발명은 용해도-향상된 형태의 아픽사반 (apixaban)을 포함하는 인자 Xa 저해제 투여 형태 (여기서 상기 투여 형태는 아픽사반의 제어 방출을 제공함) 및 상기 투여 형태를 이용하여 정맥 혈전색전증, 심부 정맥 혈전증 및 급성 관상동맥 증후군을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

아픽사반의 투여 형태{DOSAGE FORMS OF APIXABAN}

본 발명은 용해도-향상된 형태의 아픽사반 (Apixaban)을 포함하는 인자 Xa 저해제 투여 형태 및 상기 투여 형태를 이용하여 정맥 혈전색전증, 심부 정맥 혈전증 및 급성 관상동맥 증후군을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 투여 형태는 아픽사반의 제어 방출을 제공한다.

주요한 실제 역할이 프로트롬빈의 제한된 단백질 분해에 의한 트롬빈 생성인 활성화된 인자 Xa는 혈액 응고의 최종 공통 경로에서 내인성 활성화 기작과 외인성 활성화 기작을 연결하는 중심 위치를 차지한다. 섬유소 응괴를 생성하는 경로에 있어서 최종 세린 프로테아제인 트롬빈을 그의 전구체로부터 생성하는 것은 프로트롬비나제 복합체 (인자 Xa, 인자 V, Ca^{2 +} 및 인지질)의 형성에 의해 증폭된다. 인자 Xa의 하나의 분자는 138개의 트롬빈 분자의 저해를 생성할 수 있는 것으로 계산되기 때문에, 인자 Xa는 혈액 응고계를 방해하는 데 있어서 트롬빈의 불활성화보다 더 효율적일 수 있다. 따라서, 인자 Xa 저해제는 혈전색전성 장애의 치료에 유효한 화합물류이다.

미국 특허 제6,967,208호 (본원에 참고로 포함됨)에는 일련의 인자 Xa 저해제가 개시되어 있으며, 상기 저해제는 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사미드,4,5,6,7-테트라히드로-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)페닐]-을 포함하고 이는 대안적으로 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3.4-c]피리딘-3-카르복사미드 (이하, 아픽사반으로 칭해짐)로 불린다. 아픽사반의 구조는 다음과 같다.

미국 특허 제6,967,208호에는 당해 발명의 화합물들이 이 화합물들 중 적어도 하나를 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 제약 조성물 형태로 투여될 수 있음이 개시되어 있다. 경구 투여에 있어서 제약 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 알약, 캡슐, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 아픽사반은 1일 2회 투여로서 제공되었다. 국제 특허 공개 제WO2007/022165호에는 주사가능한 인자 Xa (예를 들어, 아픽사반) 제형이 개시되어 있다. 국제 특허 공개 제WO 2006079474호 및 국제 특허 공개 제WO2008066102호에는 지속 방출 인자 Xa 저해제 제형이 개시되어 있다. 국제 특허 공개 제WO2008031782호에는 인자 Xa 저해제의 변형 방출 제형이 개시되어 있다. 추가의 제약 투여 형태가 유럽 특허 제1653926호에 기술되어 있다.

아빅사반을 포함하는 인자 Xa 저해제를 전달하는 안전하고 효과적인 방법을 계속적으로 찾아내야 할 필요가 있다.

발명의 개요

본 발명은 아픽사반의 용해도-향상된 형태에 관한 것이며, 여기서 투여 형태는 아픽사반의 제어 방출을 제공하며, 이는 A 투여 형태로 표기된다.

A 투여 형태의 바람직한 측면은 수성 사용 환경에의 투여 형태의 투여 후 2시간 이상의 시간에 걸쳐 생체내에서 또는 시험관내에서 아픽사반의 70 중량%를 방출하는 제어 방출 투여 형태이다.

B 투여 형태로 표기되는 A 투여 형태의 또 다른 바람직한 측면은 삼투압적 제어 방출 투여 형태이다.

C 투여 형태로 표기되는 B 투여 형태의 바람직한 측면은 이중층형의 삼투압적 제어 방출 투여 형태이다.

A 투여 형태의 또 다른 바람직한 측면은 생체내 사용 환경에의 투여 이후 약 12시간 이상의 기간 동안 약 70 ng/mL 이상의 혈장중 아픽사반 농도를 제공하는 투여 형태이다.

A 투여 형태의 또 다른 바람직한 측면은 용해도-향상된 형태가 고형 비정질 분산물, 아픽사반을 포함하는 지질 비히클, 기재 상에 흡착된 아픽사반을 포함하는 고형 흡착물질, 나노입자, 가교결합된 중합체 중 아픽사반의 흡착물질, 나노현탁물, 과냉각 형태, 아픽사반/시클로덱스트린 약물 형태, 소프트젤 형태, 자가-유화 형태, 3상 아픽사반 형태, 결정질의 고도 가용성 형태, 고-에너지 결정질 형태, 수화물 또는 용매화물 결정질 형태, 비정질 형태, 아픽사반과 가용화제의 혼합물 및 액체에 용해된 아픽사반의 용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 형태이다.

D 투여 형태로 표기되는 A 투여 형태의 또 다른 바람직한 측면은 상기 용해도-향상된 형태가 아픽사반 및 중합체를 포함하는 고형 비정질 분산물인 투여 형태이다.

D 투여 형태의 바람직한 측면은 고형 비정질 분산물이 스프레이-건조된 분산물인 투여 형태이다.

E 투여 형태로 표기되는 C 투여 형태의 바람직한 측면의 형태는 삼투압적 제어 방출 투여 형태가 아픽사반 및 중합체를 포함하는 고형 비정질 분산물을 포함하는 투여 형태이다.

F 투여 형태로 표기되는 E 투여 형태의 바람직한 측면은 아픽사반 및 중합체를 포함하는 고형 비정질 분산물이 스프레이-건조된 분산물인 투여 형태이다.

G 투여 형태로 표기되는 F 투여 형태의 바람직한 측면은 삼투압적 제어 방출 투여 형태가 오리피스 (orifice)를 포함하는 이중층 정제를 포함하는 투여 형태이다.

G 투여 형태의 바람직한 측면은 생체내 사용 환경에의 투여 이후, 약 12시간 이상의 기간 동안 약 70 ng/mL 이상의 혈장중 아픽사반 농도를 제공하는 투여 형태이다.

H 투여 형태로 표기되는 A 투여 형태의 또 다른 바람직한 측면은 제어 방출 투여 형태가 매트릭스 제어 방출 투여 형태인 투여 형태이다.

H 투여 형태의 바람직한 측면은 매트릭스 제어 방출 투여 형태가 아픽사반 및 중합체를 포함하는 고형 비정질 분산물을 포함하고 고형 비정질 분산물이 스프레이-건조된 분산물인 투여 형태이다.

A 투여 형태의 바람직한 측면은 약 10 중량% 미만의 아픽사반이 1시간까지 방출되고, 약 20 중량%의 아픽사반 내지 약 40 중량%의 아픽사반이 4시간까지 방출되고, 약 60 중량%의 아픽사반 내지 약 80 중량%의 아픽사반이 약 8시간에서 방출되고, 약 70 중량% 초과의 아픽사반이 10시간에서 방출되는 시험관내 용해 속도를 갖는 투여 형태이다.

A 투여 형태의 바람직한 측면은 약 20 중량% 미만의 아픽사반이 1시간까지 방출되고, 약 20 중량%의 아픽사반 내지 약 40 중량%의 아픽사반이 2시간까지 방출되고, 약 50 중량%의 아픽사반 내지 약 75 중량%의 아픽사반이 약 4시간에서 방출되고, 약 70 중량% 초과의 아픽사반이 6시간에서 방출되는 시험관내 용해 속도를 갖는 투여 형태이다.

A 투여 형태의 또 다른 바람직한 측면은 아픽사반의 평균 방출 속도가 약 7 중량%/hr 내지 약 10 중량%/hr인 평균 방출 속도를 갖는 투여 형태이다.

A 투여 형태의 또 다른 바람직한 측면은 아픽사반의 평균 방출 속도가 약 11 중량%/hr 내지 약 18 중량%/hr인 평균 방출 속도를 갖는 투여 형태이다.

본 발명의 또 다른 측면은 혈전색전성 장애의 치료 방법이며, 이는 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 투여 형태들 중 임의의 것을 투여하는 단계를 포함한다.

바람직한 혈전색전성 장애로는 정맥 혈전색전증, 심부 정맥 혈전증, 급성 관상동맥 증후군 및 동맥 혈전증이 있다.

광범위하게는 제어 방출이란 아픽사반이 즉시 방출보다 느린 속도로 방출됨을 의미한다. 제어 방출은 지속 방출, 지연 방출, 및 즉시 방출, 이어서 지속 방출을 포함하고자 한다. 아픽사반의 제어 방출은 삼투압적 제어 방출 기구, 매트릭스 제어 방출 기구 및 다중미립자 제어 방출 기구의 사용을 포함하여 제약 업계에 공지된 임의의 수단에 의해 성취될 수 있다.

아픽사반의 용해도-향상된 형태는 수성 사용 환경에서 결정질 아픽사반의 용해도에 비하여 적어도 일시적으로 약 1.25배 이상만큼 과포화될 수 있는 임의의 형태이다. 즉, 용해도-향상된 형태는 결정질 형태의 아픽사반 단독에 의해 제공되는 평형 약물 농도의 1.25배 이상인 사용 환경에서의 아픽사반의 최대 용해 약물 농도 (maximum dissolved drug concentration, MDC)를 제공한다.

본 발명의 전술한 그리고 기타의 목적, 특징 및 이점은 첨부된 도면과 함께 취해지는 본 발명의 하기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용의 고려시에 더욱 쉽게 이해된다.

도 1 내지 도 7은 본 발명의 투여 형태의 예시적인 실시양태의 단면의 개략도이다.
도 8은 아픽사반의 상이한 제형들에 있어서 단회 경구 용량 이후 중위 혈장중 아픽사반 농도-시간 프로필의 그래프이다.
도 9는 아픽사반의 상이한 제형들의 투여 이후 개별 및 기하 평균 혈장중 아픽사반 AUCinf 값의 그래프이다.
도 10은 아픽사반의 상이한 제형들의 투여 이후 개별 및 기하 평균 혈장중 Cmax 값의 그래프이다.

본 발명은 용해도-향상된 형태의 아픽사반을 포함하는 제어 방출 투여 형태를 제공한다. 본원에서 사용될 때, "즉시 방출"은 투여 형태에 처음에 존재했던 화합물의 70 중량% 이상이 사용 환경에의 도입 이후 1시간 이하의 시간 내에 방출됨을 의미한다. "제어 방출"은 즉시 방출보다 더 느린 속도로 아픽사반이 방출됨을 의미하며, 즉, 아픽사반의 70 중량% 미만이 사용 환경에의 도입 이후 1시간까지 (1시간 이내에) 방출됨을 의미한다. 특정 실시양태는 지속 방출 경구 투여 형태의 형태, 또는 대안적으로 지연 방출 투여 형태의 형태, 또는 대안적으로 지속 방출 특성과 지연 방출 특성의 조합을 나타내는 경구 투여 형태의 형태로 존재할 수 있다. "조절"이라는 용어는 "지속" 및 "지연"에 대하여 총칭적인 것이다. 따라서, "제어 방출"은 지속 방출과, 즉시 방출 아픽사반의 지체 시간 후 지속 방출을 포괄하고자 한다. 지속 방출 특성은 0차, 1차, 혼합차 또는 기타 동력학에 따라 아픽사반을 방출하는 투여 형태를 포함한다.

"사용 환경"에 대한 언급은 동물, 예컨대 포유동물, 특히 인간의 GI관, 진피하, 비강내, 협측, 경막내, 안구, 이내측, 피하 공간, 질관, 동맥 혈관 및 정맥 혈관, 폐 관 또는 근육내 조직과 같은 생체내의 유체, 또는 인산염 완충 염수 (phosphate buffered saline, PBS), 효소가 없는 인공 장 완충액 (simulated intestinal buffer without enzyme, SIN), 또는 절식시 십이지장 모델 (Model Fasted Duodenal, MFD) 용액과 같은 시험관내 시험 용액 환경을 의미할 수 있다. 적절한 PBS 용액은 20 mN 인산나트륨 (Na₂HPO₄), 47　mM 인산칼륨 (KH₂PO₄), 87　mM　NaCl, 및 0.2　mM　KCl을 포함하며 NaOH로 pH　6.5로 조정된 수성 용액이다. 효소가 없는 적절한 인공 장액 (SIN) 용액은 pH 7.4로 조정된 50 mM KH₂PO₄ 또는 pH 6.8로 조정된 200 mM 인산나트륨 (Na₂HPO₄)이다. 적절한 MFD 용액은 7.3 mM의 타우로콜린산나트륨 및 1.4 mM의 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린이 추가로 존재하는 동일 PBS 용액이다.

사용 환경에의 "투여"는 생체내 사용 환경이 GI관일 경우, 섭취 또는 삼킴 또는 약물을 전달하기 위한 기타 그러한 수단에 의한 전달을 의미한다. 당업계의 숙련자라면 기타 생체내 사용 환경에의 "투여"가 당업계에 공지된 방법을 이용하여 사용 환경을 본 발명의 조성물과 접촉시키는 것을 의미함을 이해할 것이다. 예를 들어, 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Edition (2000)]을 참조한다. 사용 환경이 시험관내 환경일 경우, "투여"는 시험관내 시험 매질에 투여 형태를 두거나 전달하는 것을 나타낸다.

방출 속도, 적합한 투여 형태, 아픽사반 및 용해도-향상된 형태가 하기에서 더욱 상세하게 논의된다.

방출 속도

본 발명의 투여 형태는 용해도-향상된 형태의 아픽사반의 제어 방출을 제공한다. 이전에 진술한 바와 같이, "제어 방출"은 아픽사반이 즉시 방출보다 더 느린 속도로 방출됨을 의미하며, 즉, 아픽사반의 70 중량% 미만이 사용 환경에의 도입 이후 1시간 이내에 방출됨을 의미한다. 본원에서 사용될 때, 투여 형태로부터의 아픽사반의 방출 속도는 사용 환경에의 투여 형태의 투여 이후 1시간 이내에 방출되는, 투여 형태에 처음에 존재했던 아픽사반의 백분율에 의해 특성화된다.

본 발명의 투여 형태로부터의 아픽사반의 방출은 아픽사반의 70%가 투여 형태를 떠난 시점과 사용 환경에의 투여 형태의 도입 사이의 시간분의 견지에서 특성화될 수 있다. 아픽사반 방출 속도에 대한 설명은 그러한 투여 형태가 초기 지연 기간을 가질 수 있고 상기 초기 지연 기간 동안 방출이 거의 일어나지 않거나 전혀 일어나지 않으며, 그러한 투여 형태는 0차, 1차, 혼합차 또는 기타 동력학에 따라 아픽사반을 방출할 수 있다는 사실에 의해 복잡해진다. 혼란을 회피하기 위하여, 방출 속도는 아픽사반의 70%가 투여 형태를 떠난 시점과 사용 환경에의 투여 형태의 투약 사이의 시간분의 견지에서 설명된다. 이러한 설명은 방출되는 퍼센트 대 시간의 곡선의 형상에 관계없이 아픽사반을 방출하는 모든 투여 형태에 적용되며, 초기 지체 시간 후 지속 방출을 나타내는 투여 형태뿐만 아니라 지속 방출 투여 형태도 포괄하고자 한다. 따라서, 아픽사반의 "제어 방출"은 투여 형태에 처음에 존재했던 아픽사반의 70 중량% 미만을 사용 환경에의 도입 이후 1시간에 방출하는 투여 형태를 의미한다. "지속 방출"은 아픽사반이 사용 환경에의 투여 후 시간이 지남에 따라 서서히 방출되는 투여 형태를 의미한다. 사용 환경에의 도입 이후 임의의 1시간의 기간에 걸쳐 투여 형태에 처음에 존재했던 아픽사반의 70 중량%를 방출하는 투여 형태는 지속 방출 투여 형태인 것으로 간주되지 않는다.

일 실시양태에서, 투여 형태에 처음에 존재했던 아픽사반의 70%를 방출하는 시간은 약 2시간 이상, 바람직하게는 약 3시간 이상, 더 바람직하게는 약 4시간 이상이다.

그러나, 투여 형태로부터의 아픽사반의 방출은 너무 느린 것은 아니어야 한다. 따라서, 투여 형태에 처음에 존재했던 아픽사반의 70%를 방출하는 시간은 약 24시간 이하, 더 바람직하게는 약 20시간 이하, 가장 바람직하게는 약 18시간 이하인 것이 또한 바람직하다.

또한 투여 형태로부터의 아픽사반의 방출은 소정의 시간 기간 동안 시간당 아픽사반의 평균 방출 속도에 의해 특성화될 수 있으며, 이는 상기 시간 기간 동안 방출되는 투여 형태에 존재하는 아픽사반의 중량%를 상기 시간 기간의 지속 시간 (시간 단위)으로 나눈 것으로 정의된다. 예를 들어, 투여 형태가 투여 형태에 처음에 존재했던 아픽사반의 70 중량%를 16시간 이내에 방출할 경우, 아픽사반의 평균 방출 속도는 4.4 중량%/hr (70 중량%/16시간)이다. 평균 방출 속도는 사용 환경에의 도입 이후 임의의 시간 기간에서 계산될 수 있지만, 통상적으로 이용되는 시간은 투여 형태에 처음에 존재했던 아픽사반의 70 중량%를 방출하는 데 필요한 시간이다.

따라서, 본 발명의 투여 형태는 아픽사반의 평균 방출 속도가 약 70 중량%/hr 미만이다. 바람직하게는, 본 발명의 투여 형태는 약 35 중량%/hr 이하, 더 바람직하게는 약 23 중량%/hr 이하, 훨씬 더 바람직하게는 약 17.5 중량%/hr 이하인 평균 속도로 아픽사반을 방출한다. 본 발명의 투여 형태는 약 2.9 중량%/hr 이상, 바람직하게는 약 3.5 중량%/hr 이상, 더 바람직하게는 약 3.9 중량%/hr 이상인 평균 속도로 아픽사반을 방출하는 것이 또한 바람직하다.

본 발명의 투여 형태는 구성을 위한 경구 분말로서 투약되는 동일한 용해도-향상된 형태의 등가의 양의 아픽사반으로 이루어진 즉시 방출 조절형 투여 형태에 비하여 아픽사반의 제어 방출을 제공한다. 일 실시양태에서, 사용 환경이 포유동물의 GI관일 경우, 투여 형태는 투여 이후 즉시 방출 조절형 투여 형태보다 더 긴 포유동물의 혈중 최대 약물 농도 (T_max)에 도달하는 시간을 제공한다. 바람직하게는, T_max는 즉시 방출 조절형 투여 형태보다 약 1.25배 이상 더 길고, 바람직하게는 약 1.5배 이상 더 길고, 더 바람직하게는 약 2배 이상 더 길다. 게다가, 혈중 최대 약물 농도 (C_max)는 즉시 방출 조절형 투여 형태에 의해 제공되는 C_max의 80% 이하이며, 65% 이하일 수 있거나 심지어 50% 이하일 수 있다. T_max 및 C_max 둘 모두는 식후 상태 및 절식 상태 중 어느 하나에서 비교될 수 있으며, 본 투여 형태는 식후 상태 및 절식 상태 중 적어도 하나, 바람직하게는 식후 상태 및 절식 상태 둘 모두에 있어서 상기 기준을 충족시킨다.

또 다른 측면에서, 본 발명의 투여 형태는 경구 투약 후 하기 효과를 초래하는 아픽사반의 제어 방출을 제공한다: 8주 동안 투약 후 아픽사반의 용해도-향상된 형태의 동일한 양의 즉시 방출을 제공하는 투여 형태에 비하여 평균 혈장중 C_max가 20% 이상 감소. 환언하면, 생체내 사용 환경에의 투여 이후, 본 투여 형태는 상기 아픽사반의 용해도-향상된 형태의 동일한 양의 즉시 방출을 제공하는 투여 형태에 의해 제공되는 혈중 최대 약물 농도의 80% 이하인 혈중 최대 약물 농도를 제공한다.

본 발명의 투여 형태는 절식 또는 식후 상태의 인간 대상체에게 투약될 수 있다. 본 투여 형태는 절식 상태에서 투약되는 것이 바람직하다.

바람직한 아픽사반 용량 및 본 발명의 투여 형태로부터의 아픽사반의 방출 속도는 당업계의 숙련자에게 친숙한 바와 같이 임상 실험에 의해 (즉, 인간 대상체 또는 환자에서), 또는 아픽사반에 있어서의 약동학적 (pharmacokinetic, PK) 모델링에 의해 결정될 수 있다. 또한 PK 모델링은 동일 용량에서 즉시 방출 투여 형태에 비하여 C_max를 20% 이상만큼 감소시키는 용량 및 방출 속도를 확인하기 위하여, 다양한 아픽사반 용량 및 방출 속도에 있어서의 C_max의 예측에 사용될 수 있다.

일 측면에서, 아픽사반이 본 발명의 투여 형태일 경우 경구 투약 후 하기 효과들 중 하나 이상을 초래한다: 아픽사반의 용해도-향상된 형태의 동일한 양의 즉시 방출을 제공하는 투여 형태에 비하여 (a) 대략 12 hr 이상, 바람직하게는 16 hr 이상, 더 바람직하게는 약 24 hr 이상의 기간 동안 약 70 ng/ml, 바람직하게는 약 110 ng/ml, 더 바람직하게는 약 160 ng/ml, 훨씬 더 바람직하게는 약 325　ng/ml를 초과하는 아픽사반의 혈장중 농도 및 (b) 평균 혈장중 C_max의 20% 이상의 감소.

방출 속도 프로필로 표현할 경우 예시적인 방출 속도는 투여 형태의 시험관내 용해 속도가 하기에 제공되는 직접적인 용해 시험에 의해 측정되는 것이다.

일 실시양태에서, 예시적인 투여 형태는 약 10 중량% 미만의 아픽사반이 1시간까지 방출되고, 약 60 중량%의 아픽사반 내지 약 80 중량%의 아픽사반이 약 8시간에서 방출되고, 약 70 중량% 초과의 아픽사반이 10시간에서 방출되는 방출 속도 프로필을 갖는다.

이와 유사하게, 또 다른 실시양태에서, 예시적인 투여 형태는 약 10 중량% 미만의 아픽사반이 1시간까지 방출되고, 약 20 중량%의 아픽사반 내지 약 40 중량%의 아픽사반이 4시간까지 방출되고, 약 60 중량%의 아픽사반 내지 약 80 중량%의 아픽사반이 약 8시간에서 방출되고, 약 70 중량% 초과의 아픽사반이 10시간에서 방출되는 방출 속도 프로필을 갖는다.

이와 유사하게, 또 다른 실시양태에서, 예시적인 투여 형태는 약 20 중량% 미만의 아픽사반이 1시간까지 방출되고, 약 50 중량%의 아픽사반 내지 약 75 중량%의 아픽사반이 4시간까지 방출되고, 약 70 중량% 초과의 아픽사반이 약 6시간에서 방출되는 방출 속도 프로필을 갖는다.

이와 유사하게, 또 다른 실시양태에서, 예시적인 투여 형태는 약 20 중량% 미만의 아픽사반이 1시간까지 방출되고, 약 20 중량%의 아픽사반 내지 약 40 중량%의 아픽사반이 2시간까지 방출되고, 약 50 중량%의 아픽사반 내지 약 75 중량%의 아픽사반이 약 4시간에서 방출되고, 약 70 중량% 초과의 아픽사반이 6시간에서 방출되는 방출 속도 프로필을 갖는다.

평균 방출 속도 견지에서, 일 실시양태에서, 예시적인 투여 형태는 약 8 중량%/hr 이상인 아픽사반의 평균 방출 속도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 예시적인 투여 형태는 약 7 중량%/hr 내지 약 10 중량%/hr인 아픽사반의 평균 방출 속도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 예시적인 투여 형태는 약 6 중량%/hr 내지 약 13 중량%/hr인 아픽사반의 평균 방출 속도를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 예시적인 투여 형태는 약 13 중량%/hr 이상인 아픽사반의 평균 방출 속도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 예시적인 투여 형태는 약 11 중량%/hr 내지 약 18 중량%/hr인 아픽사반의 평균 방출 속도를 제공한다.

본 발명의 투여 형태는 바람직하게는 1일 1회 투약된다 ("QD"). 이 측면의 달성은 아픽사반 용량 및 투여 형태로부터의 아픽사반 방출 속도에 의존한다.

시험관내 시험을 이용하여 투여 형태가 본 발명의 범주 이내의 방출 프로필을 제공하는지를 결정한다. 시험관내 시험은 당업계에 공지되어 있다. 시험관내 시험은 생체내에서의 투여 형태의 거동을 모방하도록 고안된다. 당업계의 숙련자라면 그러한 시험에 있어서 용해 매질이 투여 형태 내의 약물을 위한 싱크 (sink)로서 작용할 필요는 없음을 이해할 것이다. 이는 용해되지 않은 약물이 삼투압적 투여 형태로부터 압출되는 속도가 용해 매질 중 약물의 용해도에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는 경우 삼투압적 투여 형태에 있어서 특히 그러하다. 그러나, 용해된 상태의 약물을 전달하는 투여 형태에 있어서, 매질 중 약물의 용해도 x 매질 부피는 투약되는 약물의 총 질량을 초과하는 용해 매질이 선택되는 것이 바람직하며, 즉, 매질은 약물을 위한 싱크로 작용해야 한다. "싱크"는 용해 매질의 조성 및 부피가 투여 형태 내의 양과 등가인 양의 약물 단독이 용해 매질 내에 용해되기에 충분함을 의미한다. 바람직하게는, 용해 매질의 조성 및 부피는 투여 형태 내의 양의 약 2배 이상과 등가인 양의 약물이 용해 매질에 용해되기에 충분하다. 대부분의 경우, 아픽사반은 수성 매질에 충분히 불용성이어서 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 또는 기타 부형제를 용해 매질에 첨가하여 약물의 용해도를 상승시키고 용해 매질이 약물(들)을 위한 싱크로서 작용하는 것을 보장할 수 있다.

따라서, 하기 시험 (시험관내 투여 형태 용해 시험)은 투여 형태가 본 발명의 범주 내의 방출 프로필을 제공하는지를 결정하기 위하여 사용되는 시험 (정의상)이다. 소위 "직접적" 시험인 이 시험에서, 투여 형태는 장의 내용물을 시뮬레이션하는 37℃의 용해 매질, 구체적으로는 0.5% 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS)를 포함하는 pH 6.8의 200 mM NaH₂PO₄ 또는 pH 7.4의 50 mM KH₂PO₄ 내에 넣는다. 매질은 75　rpm의 속도로 회전하는 패들을 이용하여 교반된다. 투여 형태가 정제, 캡슐 또는 기타 고형 투여 형태일 경우, 투여 형태는 플라스크 바닥으로부터 투여 형태가 떨어져 있도록 와이어 (wire) 지지체 내에 두어질 수 있어서, 그의 표면 모두가 용해 매질에 노출되게 된다. 용해 매질의 샘플은 자동 수용체 용액 대체를 이용하여 반켈 (VanKel) VK8000을 사용하여 주기적인 간격으로 취해진다. 그 후 용해 매질 중 용해된 약물의 농도는 샘플의 UV 흡광도를 약물 표준물의 흡광도와 비교함으로써 고성능 액체 크로마토그래피 (High Performance Liquid Chromatography, HPLC)에 의해 결정된다. 그 후 용해 매질 중 용해된 약물의 질량은 매질 중 약물의 농도 및 매질의 부피로부터 계산되며, 이 값은 약물 형태에 원래 존재했던 약물의 질량을 고려하여 투여 형태로부터 방출되는 약물의 실제 농도를 계산하는 데 사용된다.

상기 시험은 본 발명의 투여 형태의 방출 속도 프로필의 결정에 사용되는 시험이지만, 본 발명의 투여 형태는 하기와 같이 수행되는 "잔효성 시험"을 이용하여 또한 평가될 수 있다. 복수의 투여 형태는 위 또는 장 환경을 시뮬레이션하는 37℃의 완충액 900 mL을 포함하는 별개의 교반 USP 타입 2 디소에테 (dissoette) 플라스크 내에 각각 넣는다. 주어진 시간 간격 후, 투여 형태를 플라스크로부터 꺼내고, 방출된 물질을 투여 형태의 표면으로부터 제거하고, 투여 형태를 절반으로 절단하고, 100 mL의 회수 용액에 넣는데, 이는 하기와 같다. 처음 2시간 동안 투여 형태는 25 mL의 아세톤 또는 투여 형태 상의 임의의 코팅을 용해시키기에 적합한 기타 용매에서 교반된다. 다음, 125 mL의 메탄올을 첨가하고, 주위 온도에서 교반을 하룻밤 계속하여 투여 형태 내에 남아있는 약물을 용해시킨다. 대략 2 mL의 회수 용액을 꺼내어 원심분리하고, 250 mL의 상청액을 HPLC 바이알에 첨가하고 750 mL의 메탄올로 희석시킨다. 그 후 잔류 약물은 HPLC에 의해 분석된다. 투여 형태 내에 남아있는 약물의 양을 투여 형태에 처음에 존재했던 전체 약물로부터 차감하여 각각의 시간 간격에서 방출된 양을 얻는다.

다르게는, 생체내 시험을 이용하여 투여 형태가 본 발명의 범주 내의 약물 방출 프로필을 제공하는지를 결정할 수 있다. 그러나, 생체내 절차의 내재적인 어려움 및 복잡성으로 인하여, 비록 최종 사용 환경이 흔히 인간 GI관이라 할지라도 투여 형태의 평가를 위하여 시험관내 절차를 사용하는 것이 바람직하다. 상기에 기술된 시험관내 시험은 생체내 거동에 가까울 것으로 기대되며, 본원에 기술된 시험관내 방출 속도를 충족시키는 투여 형태는 본 발명의 범주 이내이다. 투여 형태는 인간과 같은 시험 대상체 군에 투약되며, 약물 방출 및 약물 흡수성은 (1) 혈액을 주기적으로 채혈하여 약물의 혈청중 또는 혈장중 농도를 측정함으로써 또는 (2) 항문으로부터의 배출 이후 투여 형태 내에 남아있는 약물의 양 (잔류 약물)을 측정함으로써 또는 (3) (1) 및 (2) 둘 모두에 의해 모니터링된다. 두 번째 방법에서, 잔류 약물은 시험관내 잔효성 시험에 대하여 상기에 기술한 것과 동일한 절차를 이용하여 시험 대상체의 항문으로부터의 배출시에 투여 형태를 회수하고 투여 형태 내에 남아있는 약물의 양을 측정함으로써 측정된다. 원래의 투여 형태 내의 약물의 양과 잔류 약물의 양 사이의 차이는 구강-항문 통과 시간 동안 방출되는 약물의 양의 척도이다. 이 시험은, 이것이 단일 약물 방출 시점만을 제공하기 때문에 유용성이 한정되지만, 시험관내 방출과 생체내 방출 사이의 상관관계를 입증하는 데 있어서 유용하다.

약물 방출 및 흡수를 모니터링하는 한 가지 생체내 방법에서, 혈청중 또는 혈장중 약물 농도는 횡좌표 (x-축)를 따른 혈액 샘플 시간에 대하여 종좌표 (y-축)를 따라 도시된다. 그 후 데이터는 와그너-넬슨 (Wagner-Nelson) 또는 루-리에겔맨 (Loo-Riegelman) 분석법과 같은 임의의 통상적인 분석법을 이용하여 약물 방출 속도를 결정하도록 분석될 수 있다. 문헌[Welling, "Pharmacokinetics: Processes and Mathematics" (ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc., Washington, D.C., 1986)]을 또한 참조한다. 이러한 방식으로 데이터를 처리하여 겉보기 생체내 약물 전달 프로필을 생성한다.

투여 형태

본 발명의 투여 형태는 용해도-향상된 형태의 아픽사반의 제어 방출을 제공한다. 아픽사반의 제어 방출은 몇몇 이유로 바람직하다. 등가의 양의 아픽사반을 함유하는 즉시 방출 투여 형태에 비하여 바람직하지 못한 부작용을 감소시키기 위하여 여전히 우수한 생체이용성을 제공하면서 투약 후 혈장중 최대 아픽사반 농도 (C_max)를 감소시키는 방법이 있는 것이 흔히 바람직하다. 더욱이, 아픽사반의 투약은 편리한 것이 바람직하며, 즉, 1일 1회 (QD)인 것이 바람직하며, 그 이유는 다회 약물을 복약하는 환자는 어느 약물을 그 날의 어느 시점에 복약해야 하는지에 대하여 시간 유지 추적 (time eeping track)이 어려울 수 있기 때문이다. 더욱이, 일부 약물, 예컨대 아픽사반은 식사와 함께 복약되는 것이 유리하며, 약물이 복약되는 1일 횟수를 최소화하여 약물을 식사와 함께 복약하는 요건을 단순화하는 것이 바람직하다.

용해도-향상된 형태의 아픽사반의 제어 방출을 제공하는 수단은 약물이 조절된 방식으로 전달되게 하는, 제약 업계에 공지된 임의의 기구 또는 기구들의 콜렉션 (collection)일 수 있다. 제어 방출 수단은 아픽사반의 용해도-향상된 형태를 사용 환경에 서서히 방출한다. 용해도-향상된 형태의 아픽사반은 현탁물로서, 즉, 복수의 작은 입자로서 사용 환경 내로 전달될 수 있으며, 상기 작은 입자는 제어 방출 수단을 포함하는데 이는 사용 환경에서 약물이 조절된 속도로 용해되게 한다. 예시적인 제어 방출 수단은 매트릭스 제어 방출 기구, 삼투압적 제어 방출 기구 및 다중미립자 제어 방출 기구를 포함한다. 제어 방출 기구 그 자신은 용해될 수도 있고 용해되지 않을 수도 있다.

제어 방출 수단

용해도-향상된 형태의 아픽사반의 제어 방출을 제공하는 수단은 약물이 조절된 방식으로 전달되게 하는, 제약 업계에 공지된 임의의 기구 또는 기구들의 콜렉션일 수 있다. 예시적인 기구는 침식성 및 비침식성 매트릭스 제어 방출 기구, 삼투압적 제어 방출 기구 및 다중미립자 제어 방출 기구를 포함한다.

삼투압적 제어 방출 기구

용해도-향상된 형태의 아픽사반은 삼투압적 제어 방출 기구 내로 포함될 수 있다. 그러한 기구는 (a) 삼투제 (agent) 및 아픽사반의 용해도-향상된 형태를 포함하는 코어와; (b) 코어를 둘러싸고 있는 수-투과성, 비-용해성 및 비-침식성 코팅의 2가지 이상의 구성요소를 가지며, 상기 코팅은 물이 수성 사용 환경으로부터 코어로 유입되는 것을 조절하여 코어 중 일부 또는 코어 모두가 사용 환경에 압출됨에 의한 약물 방출을 야기한다. 이 기구의 코어 내에 포함된 삼투제는 수-팽윤성 친수성 중합체일 수 있거나, 이것은 오스마겐트 (osmagent)로도 공지된 오스모겐 (osmogen)일 수 있다. 코팅은 바람직하게는 중합체성, 수-투과성이며, 하나 이상의 전달 포트 (port)를 갖는다. 그러한 기구의 예는 미국 특허 제6,706,283호에 더욱 충분히 개시되어 있으며, 상기 특허의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.

아픽사반의 용해도-개선된 형태에 더하여, 삼투압적 기구의 코어는 임의로 "삼투제"를 포함한다. "삼투제"는 물을 사용 환경으로부터 기구의 코어 내로 수송하는 추진력을 생성하는 임의의 작용제를 의미한다. 예시적인 삼투제로는 수-팽윤성 친수성 중합체 및 오스모겐 (또는 오스마겐)이 있다. 따라서, 코어는 흔히 "삼투중합체 (osmopolymer)" 및 "히드로겔로 칭해지는, 이온성 및 비이온성의 수-팽윤성 친수성 중합체를 포함할 수 있다. 코어에 존재하는 수-팽윤성 친수성 중합체의 양은 약 5 내지 약 80 중량%, 바람직하게는 10 내지 50 중량%의 범위일 수 있다. 예시적인 물질은 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 폴리사카라이드, 예컨대 알긴산칼슘, 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 가교결합된 PVP, 폴리비닐 알콜 (PVA), PVA/PVP 공중합체 및 메틸 메타크릴레이트, 비닐 아세테이트 등과 같은 소수성 단량체와의 PVA/PVP 공중합체, 큰 PEO 블록을 포함하는 친수성 폴리우레탄, 나트륨 크로스카르멜로스, 카라기난, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC) 및 카르복시에틸 셀룰로스 (CEC), 알긴산나트륨, 폴리카보필, 젤라틴, 잔탄 검, 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다. 다른 물질은 부가에 의해 또는 축합 중합에 의해 형성될 수 있는 중합체의 상호침투 네트워크를 포함하는 히드로겔을 포함하며, 그의 성분은 방금 언급된 것과 같은 친수성 및 소수성 단량체를 포함할 수 있다. 수-팽윤성 친수성 중합체로 사용하기에 바람직한 중합체는 PEO, PEG, PVP, 나트륨 크로스카르멜로스, HPMC, 나트륨 전분 글리콜레이트, 폴리아크릴산 및 가교결합된 버전 또는 그의 혼합물을 포함한다.

또한 코어는 오스모겐 (또는 오스마겐)을 포함할 수 있다. 코어에 존재하는 오스모겐의 양은 약 2 내지 약 70 중량%, 바람직하게는 10 내지 50 중량%의 범위일 수 있다. 전형적인 적합한 오스모겐류로는 물을 흡수함으로써 주변 코팅의 장벽을 가로질러 삼투압 구배를 초래할 수 있는 수용성 유기 산, 염 및 당류가 있다. 전형적인 유용한 오스모겐은 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 황산나트륨, 만니톨, 자일리톨, 우레아, 소르비톨, 이노시톨, 라피노스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 락토스, 시트르산, 숙신산, 타르타르산 및 그의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 오스모겐은 글루코스, 락토스, 수크로스, 만니톨, 자일리톨 및 염화나트륨이다.

코어는 투여 형태의 성능을 향상시키거나 안정성, 타정 또는 프로세싱을 촉진하는 광범위하게 다양한 첨가제 및 부형제를 포함할 수 있다. 그러한 첨가제 및 부형제는 타정 보조제, 계면활성제, 수용성 중합체, pH 조정제, 충전제, 결합제, 안료, 붕해제, 항산화제, 윤활제 및 착향제를 포함한다. 그러한 성분의 예로는 미세결정질 셀룰로스; 산의 금속 염, 예컨대 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨 및 스테아르산아연; pH 조절제, 예컨대 완충제, 유기 산 및 유기산 염 및 유기 및 무기 염기; 지방산, 탄화수소 및 지방 알콜, 예컨대 스테아르산, 팔미트산, 액상 파라핀, 스테아릴 알콜 및 팔미톨; 지방산 에스테르, 예컨대 글리세릴 (모노- 및 디-) 스테아레이트, 트리글리세라이드, 글리세릴 (팔미틱스테아릭) 에스테르, 소르비탄 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노스테아레이트, 사카로스 모노스테아레이트, 사카로스 모노팔미테이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르; 계면활성제, 예컨대 알킬 술페이트, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 라우릴 술페이트, 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 에테르 및 그의 공중합체와, 폴리테트라플루오로에틸렌; 및 무기 물질, 예컨대 활석 및 인산2칼슘; 시클로덱스트린; 당류, 예컨대 락토스 및 자일리톨; 및 나트륨 전분 글리콜레이트가 있다. 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트 (예를 들어, 엑스플로탭 (Explotab)^TM, 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀 (Avicel)^TM, 미세결정질 규화 셀룰로스 (예를 들어, 프로솔브 (ProSolv)^TM, 크로스카르멜로스 나트륨 (예를 들어, Ac-Di-Sol^TM)이 있다.

용해도-향상된 형태가 용매 공정에 의해 형성되는 고형 비정질 분산물일 경우, 그러한 첨가제는 아픽사반/농도-향상 중합체 분산물을 형성할 때 스프레이 건조 용액에 직접적으로 첨가될 수 있어서 첨가제가 슬러리로서 용액 중에 현탁되거나 용해되게 된다. 다르게는, 그러한 첨가제는 최종 제어 방출 기구의 형성을 돕기 위하여 스프레이 건조 공정 이후에 첨가될 수 있다. 또한 그러한 용해도-향상 첨가제 및 기타 첨가제는 아픽사반의 다른 용해도-향상 형태와 블렌딩될 수 있다.

삼투압적 기구의 일 실시양태는 아픽사반의 용해도-향상된 형태, 예컨대 고형 비정질 약물/중합체 분산물을 포함하는 하나 이상의 약물 층, 및 수-팽윤성 중합체를 포함하는 팽윤체 층으로 이루어지며, 이때 코팅은 약물 층 및 팽윤체 층을 둘러싸고 있다. 각각의 층은 기타 부형제, 예컨대 타정 보조제, 오스마겐트, 계면활성제, 수용성 중합체 및 수-팽윤성 중합체를 포함할 수 있다.

그러한 삼투압적 전달 기구는 서로에게 인접한 약물 층 및 팽윤체 층을 코어가 포함하는 이중층, 두 약물 층 사이에 "샌드위치된 (sandwiched)" 팽윤체 층을 코어가 포함하는 삼중층; 및 약물 층에 의해 둘러싸인 중심 팽윤체 조성물을 코어가 포함하는 동심원성 층을 포함하는 다양한 기하학적 형상으로 제작될 수 있다.

그러한 정제의 코팅은 물에 불용성이지만 물에 대하여 투과성이고 내부에 포함된 약물 및 부형제에 대하여 실질적으로 불투과성인 막을 포함한다. 코팅은 약물 조성물의 전달을 위하여 약물-함유 층(들)과 연통하는 하나 이상의 배출 통로 또는 포트를 포함한다. 코어의 약물-함유 층(들)은 약물 조성물 (임의의 오스마겐트 및 친수성 수용성 중합체를 포함함)을 포함하는 반면, 팽윤체 층은 추가의 삼투제를 포함하거나 포함하지 않는 팽창가능한 히드로겔로 이루어진다.

수성 매질에 두어질 때, 정제는 막을 통하여 물을 흡수하여 조성물이 분산가능한 수성 조성물을 형성하게 하고 히드로겔 층이 팽창하여 약물-함유 조성물을 밀어내게 하여 조성물이 강제로 배출 통로 밖으로 나오게 한다. 조성물은 팽윤되어 약물이 강제로 상기 통로 밖으로 나오게 하는 것을 도울 수 있다. 약물은 배출 통로로부터 분출되는 조성물에 용해 또는 분산되는 이러한 유형의 전달 시스템으로부터 전달될 수 있다.

약물 전달 속도는 코팅의 두께 및 투과성, 약물-함유 층의 삼투압, 히드로겔 층의 친수성 정도 및 기구의 표면적과 같은 인자에 의해 조절된다. 당업계의 숙련자라면 코팅 두께 증가가 방출 속도를 감소시키는 반면, 코팅의 투과성 증가, 히드로겔 층의 친수성 증가, 약물-함유 층의 삼투압 증가, 또는 장치 표면적 증가 중 임의의 것이 방출 속도를 증가시킴을 인식할 것이다.

아픽사반의 용해도-향상된 형태 그 자체에 더하여 약물-함유 조성물의 형성에 유용한 예시적인 물질은 HPMC, PEO 및 PVP와 기타 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 게다가, 오스마겐트, 예컨대 당류 또는 염류, 특히 수크로스, 락토스, 자일리톨, 만니톨 또는 염화나트륨이 첨가될 수 있다. 히드로겔 층 형성에 유용한 물질은 나트륨 CMC, PEO, 폴리(아크릴산), 나트륨 (폴리아크릴레이트), 나트륨 크로스카르멜로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, PVP, 가교결합된 PVP, 및 기타 고분자량 친수성 물질을 포함한다. 특히 유용한 것은 평균 분자량이 약 5,000,000 내지 약 7,500,000 달톤인 PEO 중합체이다.

이중층인 기하학적 형상의 경우, 전달 포트(들) 또는 배출 통로(들)는 약물 조성물을 포함하는 정제 면에 존재할 수 있거나 정제의 양 면에 존재하여 약물 층과 팽윤체 층 둘 모두가 기구의 외부와 연결되게 할 수 있다. 배출 통로(들)는 기계적 수단에 의해 또는 레이저로 뚫음에 의해, 또는 정제 압축 동안 특수 시설의 이용에 의해 또는 기타 수단에 의해 정제 상에 코팅이 어려운 영역을 생성함으로써 생성될 수 있다.

삼투압적 기구는 또한 미국 특허 제3,845,770호에서와 같이 반투과성 막 코팅에 의해 둘러싸인 균질 코어를 이용하여 만들어질 수 있다. 아픽사반의 용해도-향상된 형태는 정제 코어 내로 포함될 수 있으며, 반투과성 막 코팅이 팬 코팅기 사용과 같은 통상적인 정제 코팅 기술을 통하여 적용될 수 있다. 그 후 레이저 또는 기계적 수단의 사용 중 어느 하나에 의해 구멍을 뚫음으로써 이 코팅에서 약물 전달 통로를 형성시킬 수 있다. 다르게는, 상기 통로는 코팅의 일부분의 파열에 의해 또는 코팅하기 어려운 정제 상의 영역의 생성에 의해 형성될 수 있으며, 이는 상기에 기술된 바와 같다.

삼투압적 기구의 특히 유용한 실시양태는 (a) (i) 아픽사반의 용해도-향상된 형태, (ii) 코어에 약 2.0 중량% 내지 약 35 중량%로 존재하는 히드록시에틸셀룰로스, 및 (iii) 약 15 중량% 내지 약 70 중량%로 존재하는 오스마겐트를 포함하는 단층 압축 코어; (b) 코어를 둘러싸고 있는 수-투과성 층; 및 (c) 정제를 둘러싸고 있는 유체 환경에 약물을 전달하기 위한, 층 (b) 내의 적어도 하나의 통로를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 기구는 (수-팽윤된 정제의) 표면적 대 부피의 비가 0.6 mm^-1 초과; 더 바람직하게는 1.0 mm^-1 초과가 되도록 형상화된다. 코어를 유체 환경과 연결시키는 통로는 정제 밴드 영역을 따라 설치되는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 형상은 정제 세공 축들, 즉, 정제의 형상을 규정하는 주축 및 단축의 비가 1.3 내지 3; 더 바람직하게는 1.5 내지 2.5인 장방형이다. 일 실시양태에서, 용해도-향상된 형태의 약물과 오스마겐트의 조합물은 평균 신도가 약 100 내지 약 200 Mpa이고, 평균 신장 강도가 약 0.8 내지 약 2.0 Mpa이고, 평균 취성 파괴 지수가 약 0.2 미만이다. 단층 코어는 임의로 붕해제, 생체이용성 향상 첨가제 및/또는 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. 그러한 기구는 공동으로 소유되고 계류 중인 미국 특허 출원 공개 제2003-0175346호에 더욱 충분히 개시되어 있으며, 상기 미국 특허 출원 공개의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.

그러한 삼투압적 기구의 작동 동안 압출 유체 중 용해도-향상된 형태의 아픽사반의 입자의 반출이 고도로 바람직하다. 잘 반출되어야 하는 입자의 경우, 약물 형태는 입자가 정제 코어에서 침강될 기회를 갖기 전에 유체에 잘 분산되는 것이 바람직하다. 이를 성취하는 한 가지 수단은 압축 코어를 그의 미립자형 성분으로 파괴하는 역할을 하는 붕해제를 첨가함에 의한 것이다. 표준 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트 (예를 들어, 엑스플로탭^TM CLV), 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀^TM, 미세결정질 규화 셀룰로스 (예를 들어, 프로솔브^TM 및 크로스카르멜로스 나트륨 (예를 들어, Ac-Di-Sol^TM), 및 당업계의 숙련자에게 공지된 기타 붕해제와 같은 물질을 포함하였다. 특정 제형에 따라, 일부 붕해제는 다른 것보다 더 우수하게 작용한다. 몇몇 붕해제는 이것이 물에 의해 팽윤됨에 따라 겔을 형성함으로써 기구로부터의 약물 전달을 방해하는 경향이 있다. 비-겔화, 비-팽윤 붕해제는 물이 코어에 들어갈 때 코어 내에서서의 약물 입자의 더욱 신속한 분산을 제공한다. 바람직한 비-겔화, 비-팽윤 붕해제는 수지, 바람직하게는 이온 교환 수지이다. 바람직한 수지는 앰버라이트 (Amberlite)^TM IRP 88 (미국 펜실베니아주 필라델피아 소재의 롬 앤드 하스 (Rohm and Haas)로부터 입수가능함)이다. 사용될 경우 붕해제는 코어 조성물의 약 1-25%의 범위의 양으로 존재한다.

약물이 통로(들) (예를 들어, 오리피스 (orifice))를 통하여 전달될 수 있기 전에 기구 내부에서 현탁된 용해도-향상된 약물 형태의 입자를 유지하기 위하여 수용성 중합체가 첨가된다. 고점도 중합체가 침강 방지에 유용하다. 그러나, 약물과 조합된 중합체는 상대적으로 낮은 압력 하에서 통로(들)를 통하여 압출된다. 주어진 압출 압력에서, 압출 속도는 전형적으로 점도가 증가하면 느려진다. 용해도-향상된 약물의 입자와 조합된 특정 중합체는 물에 의해 고점도 용액을 형성하지만 여전히 상대적으로 낮은 힘에 의해 정제로부터 압출될 수 있다. 이와는 대조적으로, 중량 평균 분자량이 낮은 (약 300,000 미만) 중합체는 입자 침강으로 인하여 완전히 전달되기에 충분히 점성인 용액을 정제 코어 내부에서 형성하지 못한다. 입자의 침강은 그러한 기구가 중합체 첨가 없이 제조될 경우 문제가 되는데, 이는 입자가 코어 내부에서 침강되지 못하도록 정제가 끊임없이 교반되지 않으면 약물 전달이 불량해지게 한다. 또한 침강은 입자가 크고/크거나 고밀도의 것이어서 침강 속도가 증가할 경우 문제시된다.

그러한 삼투압적 기구에 바람직한 수용성 중합체는 약물과 상호작용하지 않는다. 비이온성 중합체가 바람직하다. 높은 점도를 갖지만 낮은 압력에서 여전히 압출가능한 용액을 형성하는 비이온성 중합체의 예로는 나트로솔 (Natrosol)^TM 250H (고분자량 히드록시에틸셀룰로스, 미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 헤르쿨레스 인코포레이티드, 아쿠알론 사업부 (Hercules Incorporated, Aqualon Division); MW는 약 100만 달톤이며 중합도는 약 3,700임)이 있다. 나트로솔^TM 250H는 오스마겐트와 조합될 경우 코어의 약 3 중량%만큼 낮은 농도의 효과적인 약물 전달을 제공한다. 나트로솔^TM 250H NF는 고온수 또는 냉수에서 가용성인 고점도 등급 비이온성 셀룰로스 에테르이다. 25℃에서 브룩필드 (Brookfield) LVT (30 rpm)를 사용하면 나트로솔^TM 250H의 1% 용액의 점도는 약 1,500 내지 약 2,500 cp이다.

이들 단층 삼투압적 정제에서 사용하기에 바람직한 히드록시에틸셀룰로스 중합체는 중량 평균 분자량이 약 300,000 내지 약 150만이다. 전형적으로 히드록시에틸셀룰로스 중합체는 코어 중에 약 2.0 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재한다.

삼투압적 기구의 또 다른 예로는 삼투압적 캡슐이 있다. 캡슐 쉘 또는 캡슐 쉘의 부분은 반투과성일 수 있다. 캡슐 쉘은 아픽사바닌 용해도-향상 형태, 물을 흡수하여 삼투 포텐셜을 제공하는 부형제 및/또는 수-팽윤성 중합체, 또는 임의로 가용화 부형제로 이루어진 분말 또는 액체에 의해 충전될 수 있다. 또한 캡슐 코어는 이것이 상기에 기술된 이중층, 삼중층 또는 동심성 기하학적 형상과 유사한 이중층 또는 다층 조성을 갖도록 만들어질 수 있다.

본 발명에서 유용한 또 다른 삼투압적 기구류는 본원에 참고로 포함된 유럽 특허 제378　404호에 기술된 바와 같이 코팅된 팽윤성 정제를 포함한다. 코팅된 팽윤성 정제는 용해도-향상된 형태의 약물 및 팽윤 물질, 바람직하게는 친수성 중합체를 포함하고 막으로 코팅된 정제 코어를 포함하며, 이는 수성 사용 환경에서 친수성 중합체가 압출되어 약물 조성물이 밖으로 나오게 할 수 있는 구멍 또는 기공을 포함한다. 다르게는, 막은 중합체성 또는 저분자량 수용성 "포로시겐 (porosigen)"을 포함할 수 있다. 포로시겐은 수성 사용 환경에서 용해되어 기공을 제공하며, 상기 기공을 통하여 친수성 중합체 및 약물이 압출될 수 있다. 포로시겐의 예로는 수용성 중합체, 예컨대 HPMC, PEG 및 저분자량 화합물, 예컨대 글리세롤, 수크로스, 글루코스 및 염화나트륨이 있다. 게다가, 기공은 레이저 또는 기타 기계적 수단을 이용하여 코팅에 구멍을 뚫음으로써 코팅에서 형성될 수 있다. 이러한 삼투압적 기구류에서, 막 물질은 정제 코어 상에 침적된 막이 다공성이거나 수용성 포로시겐을 포함하거나 수분 진입 및 약물 방출을 위한 거시적인 구멍을 보유한다면 수 투과성 또는 불투과성인 중합체를 포함하는 임의의 필름-형성 중합체를 포함할 수 있다. 이러한 지속 방출 기구류의 실시양태는 또한 다층형일 수 있으며, 이는 유럽 특허 제378 404호에 기술된 바와 같다.

용해도-향성된 형태의 아픽사반이 액체 또는 오일, 예컨대 본원에 기술된 지질 비히클 제형일 경우, 삼투압적 제어 방출 기구는 복합 벽에 의해 형성되고 액체 제형을 포함하는 소프트젤 또는 젤라틴 캡슐을 포함할 수 있으며, 여기서 상기 벽은 캡슐의 외부 표면 위에 형성된 장벽 층, 장벽 층 위에 형성된 팽창가능한 층, 및 팽창가능한 층 위에 형성된 반투과성 층을 포함한다. 전달 포트는 액체 제형을 수성 사용 환경과 연결시킨다. 그러한 기구는 미국 특허 제6,419,952호, 미국 특허 제6,342,249호, 미국 특허 제5,324,280호, 미국 특허 제4,672,850호, 미국 특허 제4,627,850호, 미국 특허 제4,203,440호 및 미국 특허 제3,995,631호에 더욱 충분히 기술되어 있으며, 상기 미국 특허 모두는 본원에 참고로 포함된다.

본 발명의 삼투압적 제어 방출 기구는 코팅을 또한 포함한다. 삼투압적 기구에 있어서 코팅에 대한 필수적인 제약은 이것이 수-투과성이고, 약물 전달을 위한 하나 이상의 포트를 가지며, 약물 제형의 방출 동안 비-용해성이고 비-침식성이어서, 주로 코팅 물질 그 자신을 통한 투과를 통한 전달과는 반대로 전달 포트(들) 또는 기공을 통하여 약물이 실질적으로 전적으로 전달되게 한다는 것이다. "전달 포트"는 기계적으로 만들어졌든지, 레이저로 뚫음에 의해 만들어졌든지, 코팅 공정 동안 또는 사용 동안 원위치에서의 기공 형성에 의해 만들어졌든지 또는 사용 동안 파열에 의해 만들어졌든지 간에 임의의 통로, 개구 또는 기공을 의미한다. 코팅은 코어 중량에 대하여 약 5 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 내지 20 중량%의 범위의 양으로 존재하여야 한다.

코팅의 바람직한 형태는 사용 이전에 또는 사용 동안 포트(들)가 내부에 형성된 반투과성 중합체성 막이다. 그러한 중합체성 막의 두께는 약 20 ㎛와 800 ㎛ 사이에서 변할 수 있으며, 바람직하게는 100 내지 500 ㎛의 범위이다. 전달 포트(들)는 일반적으로 크기가 0.1 내지 3000 ㎛ 또는 그 초과의 범위여야 하며, 바람직하게는 직경이 대략 50 내지 3000　㎛의 범위여야 한다. 그러한 포트(들)는 기계적으로 뚫음 또는 레이저로 뚫음에 의해 코팅 후에 형성될 수 있거나 코팅의 파열에 의해 원위치에서 형성될 수 있으며, 그러한 파열은 코팅 내로 상대적으로 작고 약한 부분을 의도적으로 포함시킴으로써 조절될 수 있다. 또한 전달 포트는 코어에서 만입부 위의 코팅의 더욱 얇은 부분의 파열에 의해 또는 수용성 물질의 플러그의 침식에 의해 원위치에서 형성될 수 있다. 게다가, 전달 포트는 미국 특허 제5,612,059호 및 미국 특허 제5,698,220호에 개시된 유형의 비대칭 막 코팅의 경우에서와 같이 코팅 동안 형성될 수 있으며, 상기 미국 특허의 개시내용은 참고로 포함된다.

전달 포트가 코팅의 파열에 의해 원위치에서 형성될 경우, 특히 바람직한 실시양태는 본질적으로 동일한 조성이거나 가변적 조성의 것일 수 있는 비드 콜렉션이다. 약물은 코팅의 파열 이후 그러한 비드로부터 주로 방출되며, 파열 이후 그러한 방출은 점진적이거나 상대적으로 급작스러울 수 있다. 비드 콜렉션의 조성이 가변적일 경우, 조성은 투여 이후 다양한 시점에서 비드가 파열하여 약물의 전체 방출이 요망되는 지속 기간 동안 유지되게 하도록 선택될 수 있다.

코팅은 조밀하거나, 미공성이거나 "비대칭적"일 수 있으며, 이는 미국 특허 제5,612,059호 및 미국 특허 제5,698,220호에 개시된 것과 같은 두꺼운 다공성 영역에 의해 지지되는 조밀한 영역을 갖는다. 코팅이 조밀할 경우, 코팅은 수-투과성 물질로 구성된다. 코팅이 다공성일 경우, 이것은 수-투과성 또는 수-불투과성 물질 중 어느 하나로 구성될 수 있다. 코팅이 다공성 수-불투과성 물질로 구성될 경우, 물은 액체 또는 증기 중 어느 하나로서 코팅의 기공을 통과하여 투과한다.

조밀한 코팅이 이용되는 삼투압적 기구의 예가 미국 특허 제3,995,631호 및 미국 특허 제3,845,770호에 포함되어 있으며, 조밀한 코팅에 관한 상기 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 그러한 조밀한 코팅은 물과 같은 외부 유체에 대하여 투과성이며, 당업계에 공지된 다른 수-투과성 중합체뿐만 아니라 이들 특허에 언급된 물질 중 임의의 것으로 구성될 수 있다.

막은 또한 미국 특허 제5,654,005호 및 미국 특허 제5,458,887호에 개시된 바와 같이 다공성이거나 또는 심지어 내수성 중합체로부터 형성될 수 있다. 미국 특허 제5,120,548호에는 수-불용성 중합체 및 침출가능한 수용성 첨가제의 혼합물로부터 코팅을 형성하는 또 다른 적합한 방법이 기술되어 있으며, 그의 해당 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 또한 다공성 막은 미국 특허 제4,612,008호에 개시되어 있는 바와 같이 기공 형성제의 첨가에 의해 형성될 수 있으며, 그의 해당 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.

게다가, 심지어 증기 투과성 코팅은 그러한 코팅이 다공성이기만 하다면, 조밀할 경우 본질적으로 수-불투과성인 폴리에틸렌 또는 폴리비닐리덴 디플루오라이드와 같은 극도로 소수성인 물질로부터 형성될 수 있다.

코팅의 형성에 유용한 물질은 생리학적 관련 pH에서 수-투과성이고 수-불용성인, 또는 가교결합에 의한 것과 같은 화학적 변경에 의해 수-불용성으로 되기 쉬운 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르 및 셀룰로스 유도체를 포함한다.

코팅 형성에 유용한 적합한 중합체 (또는 가교결합된 버전)의 구체예는 가소화, 비가소화 및 강화 셀룰로스 아세테이트 (CA), 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CA 에틸 카르바메이트, CAP, CA 메틸 카르바메이트, CA　숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), CA　디메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카르보네이트, CA　클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 술포네이트, CA 부틸 술포네이트, CA p-톨루엔 술포네이트, 한천 아세테이트, 아밀로스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트리아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 로커스트 빈 검 (locust bean gum)의 트리아세테이트, 히드록실화 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴) 산 및 에스테르 및 폴리-(메타크릴) 산 및 에스테르 및 그의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스를 포함한다.

바람직한 코팅 조성물은 셀룰로스 중합체, 특히 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에스테르-에테르, 즉, 에스테르 치환기와 에테르 치환기의 조합을 갖는 셀룰로스 유도체를 포함한다.

또 다른 바람직한 코팅 물질류로는 폴리(아크릴) 산 및 에스테르, 폴리(메타크릴) 산 및 에스테르, 및 그의 공중합체가 있다.

더 바람직한 코팅 조성물은 셀룰로스 아세테이트를 포함한다. 훨씬 더 바람직한 코팅은 셀룰로스 중합체 및 PEG를 포함한다. 가장 바람직한 코팅은 셀룰로스 아세테이트 및 PEG를 포함한다.

코팅은 전형적으로 코팅 물질을 용매에 용해 또는 현탁시키고 그 후 딥, 스프레이 (dipping, spray) 코팅에 의해 또는 바람직하게는 팬 코팅에 의해 코팅함으로써 통상적인 방식으로 행해진다. 바람직한 코팅 용액은 5 내지 15 중량%의 중합체를 포함한다. 상기에 언급된 셀룰로스 중합체에서 유용한 전형적인 용매는 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 니트로에탄, 니트로프로판, 테트라클로로에탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디글라임, 물 및 그의 혼합물을 포함한다. 중합체가 스프레이 온도에서 가용성으로 남아있기만 한다면 기공 형성제 및 비-용매 (예컨대 물, 글리세롤 및 에탄올) 또는 가소제 (예컨대 디에틸 프탈레이트)가 임의의 양으로 또한 첨가될 수 있다. 기공 형성제 및 코팅 제작에서의 그의 사용은 미국 특허 제5,612,059호에 기술되어 있으며, 그의 해당 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.

또한 코팅은 미국 특허 제5,798,119호에 개시된 바와 같이 기공이 실질적으로 가스로 충전되고, 수성 매질에 의해서는 습윤되지 않지만 수증기에 대하여 투과성인 소수성 미공성 층일 수 있으며, 상기 미국 특허의 해당 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 소수성이지만 수증기 투과성인 그러한 코팅은 전형적으로 소수성 중합체, 예컨대 폴리알켄, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스로 구성된다. 특히 바람직한 소수성 미공성 코팅 물질은 폴리스티렌, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리테트라플루오로에틸렌을 포함한다. 그러한 소수성 코팅은 임의의 증기-켄치 (vapor-quench), 액체 켄치, 열적 공정을 이용하여 코팅으로부터 가용성 물질을 침출시키는 공지된 상 반전법에 의해 또는 코팅 입자의 소결에 의해 제조될 수 있다. 열적 공정에서, 잠재적인 용매 중 중합체의 용액은 냉각 단계에서 액체-액체 상 분리가 된다. 용매의 증발이 방지되지 않을 경우, 생성된 막은 전형적으로 다공성일 것이다. 그러한 코팅 공정은 미국 특허 제4,247,498호; 미국 특허 제4,490,431호 및 미국 특허 제4,744,906호에 개시된 공정에 의해 행해질 수 있으며, 상기 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 또한 포함된다.

삼투압적 제어 방출 기구는 제약 업계에 공지된 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Edition, 2000]을 참조한다.

매트릭스 제어 방출 기구

일 실시양태에서, 용해도-향상된 형태의 아픽사반은 침식성 또는 비-침식성 중합체성 매트릭스 제어 방출 기구 내로 포함된다. 침식성 매트릭스는 순수한 물에서 침식가능하거나 팽윤가능하거나 용해가능하다는 의미에서 또는 중합체성 매트릭스를 침식 또는 용해를 야기하기에 충분히 이온화하기 위하여 산 또는 염기의 존재를 필요로 한다는 의미에서 수-침식성 또는 수-팽윤성 또는 수-용해성임을 의미한다. 수성 사용 환경과 접촉될 경우, 침식성 중합체성 매트릭스는 물을 흡수하여 수성-팽윤 겔 또는 "매트릭스"를 형성하며, 이는 아픽사반의 용해도-향상된 형태를 포획한다. 수성-팽윤 매트릭스는 사용 환경에서 점진적으로 침식되거나, 팽윤되거나, 붕해되거나, 용해됨으로써 사용 환경에의 아픽사반의 방출이 조절된다. 그러한 기구의 예는 공동으로 양도된 계류 중인 유럽 특허 제1027887호에 더욱 충분히 개시되어 있으며, 상기 유럽 특허의 관련 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.

용해도-향상된 형태의 아픽사반이 포함된 침식성 중합체성 매트릭스는 수성 사용 환경과 접촉될 때 물을 흡수하여 수-팽윤된 겔 또는 "매트릭스"를 형성하는, 용해도-향상된 형태의 형성 이후 용해도-향상된 형태와 혼합되는 부형제 세트로서 일반적으로 기술될 수 있는데, 상기 겔 또는 매트릭스는 상기 약물 형태를 포획한다. 약물 방출은 다양한 기작에 의해 일어날 수 있는데, 매트릭스는 용해도-향상된 형태의 약물의 입자 또는 과립 주위로부터 붕해되거나 용해될 수 있거나, 또는 약물은 흡수된 수성 용액에 용해되어 기구의 정제, 비드 또는 과립으로부터 확산될 수 있다. 이러한 수-팽윤된 매트릭스의 주요 성분은 수-팽윤성, 침식성 또는 가용성 중합체이며, 이는 일반적으로 삼투중합체, 히드로겔 또는 수-팽윤성 중합체로 기술될 수 있다. 그러한 중합체는 선형, 분지형 또는 가교결합형일 수 있다. 상기 중합체는 단일중합체 또는 공중합체일 수 있다. 상기 중합체는 비닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 우레탄, 에스테르 및 옥시드 단량체로부터 유도되는 합성 중합체일 수 있지만, 이는 가장 바람직하게는 폴리사카라이드 또는 단백질과 같은 천연 중합체의 유도체이다.

그러한 물질은 천연 폴리사카라이드, 예컨대 키틴, 키토산, 덱스트란 및 풀룰란; 검 한천, 아라비아 고무, 카라야 고무, 로커스트 빈 검, 트래그캔스 고무, 카라기난, 가티 고무, 구아 검, 잔탄 검 및 스클레로글루칸; 전분, 예컨대 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예컨대 펙틴; 포스파티드, 예컨대 레시틴; 알긴산염, 예컨대 알긴산암모늄, 알긴산나트륨, 알긴산칼륨 또는 알긴산칼슘, 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 및 셀룰로스 화합물을 포함한다. "셀룰로스 화합물"은 에스테르-결합된 또는 에테르-결합된 치환기가 형성되도록 사카라이드 반복 단위 상의 히드록실기의 적어도 일부분과 화합물이 반응함으로써 개질된 셀룰로스 중합체를 의미한다. 예를 들어, 셀룰로스 함유 에틸 셀룰로스는 당 반복 단위에 부착된 에테르 결합된 에틸 치환기를 갖는 반면, 셀룰로스 함유 셀룰로스 아세테이트는 에스테르 결합된 아세테이트 치환기를 갖는다.

침식성 매트릭스에 바람직한 셀룰로스 화합물류는 수성-가용성 및 수성-침식성 셀룰로스 화합물, 예컨대 에틸 셀룰로스 (EC), 메틸에틸 셀룰로스 (MEC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC), CMEC, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 셀룰로스 아세테이트 (CA), 셀룰로스 프로피오네이트 (CP), 셀룰로스 부티레이트 (CB), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CAP, CAT, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), HPMCP, HPMCAS, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (HPMCAT), 및 에틸히드록시 에틸셀룰로스 (EHEC)를 포함한다. 특히 바람직한 그러한 셀룰로스 화합물류는 다양한 등급의 저점도 (50,000 달톤 이하의 MW) 및 고점도 (50,000 달톤 초과의 MW) HPMC를 포함한다. 구매가능한 저점도 HPMC 중합체는 다우 (Dow)의 메토셀 (METHOCEL) 시리즈 E5, E15LV, E50LV 및 K100LY를 포함하는 반면, 고점도 HPMC 중합체는 E4MCR, E10MCR, K4M, K15M 및 K100M을 포함하며; 이 군에서 특히 바람직한 것은 메토셀 (상표명) K 시리즈이다. HPMC의 다른 구매가능한 유형은 신에츠 (Shin Etsu)의 메톨로스 (METOLOSE) 90SH 시리즈를 포함한다.

침식성 매트릭스 물질의 일차적인 역할은 용해도-향상된 형태의 아픽사반의 사용 환경으로의 방출 속도를 조절하는 것이지만, 본 발명자는 매트릭스 물질의 선택이 높은 약물 농도 유지뿐만 아니라 기구에 의해 얻어지는 최대 약물 농도에도 큰 영향을 미칠 수 있음을 알아내었다. 일 실시양태에서, 매트릭스 물질은 농도-향상 중합체이며, 이는 하기에 본원에 정의된 바와 같다.

침식성 매트릭스 물질로서 유용한 다른 물질은 풀룰란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체 (유드라기트 (EUDRAGIT)^？, 롬 아메리카, 인크. (Rohm America, Inc.), 미국 뉴저지주 피스카타웨이) 및 기타 아크릴산 유도체, 예컨대 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 및 (트리메틸아미노에틸) 메타크릴레이트 클로라이드의 단일중합체 및 공중합체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

침식성 매트릭스 중합체는 제약 업계에 공지된 광범위하게 다양한 동일 유형의 첨가제 및 부형제를 포함할 수 있으며, 이는 삼투중합체, 오스마겐, 용해-향상제 또는 용해-지연제 및 기구의 안정성 또는 프로세싱을 촉진하는 부형제를 포함한다.

다르게는, 본 발명의 조성물은 비-침식성 매트릭스 기구에 의해 투여되거나 그 내로 포함될 수 있다. 그러한 기구에서, 아픽사바닌 용해도-향상된 형태는 불활성 매트릭스 내에 분포된다. 약물은 불활성 매트릭스를 통한 확산에 의해 방출된다. 불활성 매트릭스에 적합한 물질의 예는 불용성 플라스틱, 예컨대 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 클로라이드 및 폴리에틸렌; 친수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈으로도 공지됨); 및 지방 화합물, 예컨대 카르나우바 왁스, 미세결정질 왁스 및 트리글리세라이드를 포함한다. 그러한 기구는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th edition (2000)]에 추가로 기술되어 있다.

매트릭스 제어 방출 기구는 아픽사바닌 용해도-향상된 형태 및 기타 부형제를 함께 블렌딩하고, 그 후 정제, 당의정, 알약, 또는 압축력에 의해 형성되는 기타 기구로 블렌드를 성형함으로써 제조될 수 있다. 그러한 압축된 기구는 제약 기구의 제작에 사용되는 임의의 광범위하게 다양한 프레스를 사용하여 형성될 수 있다. 예는 단일-펀치 프레스, 회전식 타정 프레스 및 다층 회전식 타정 프레스를 포함하며, 이들 모두는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Edition, 2000]을 참조한다. 압축된 기구는 둥근 형, 타원형, 장방형, 원통형 또는 삼각형을 포함하는 임의의 형상의 것일 수 있다. 압축된 기구의 상부 및 하부 표면은 평평하거나, 둥글거나, 오목하거나, 볼록할 수 있다.

압축에 의해 형성될 때, 기구는 바람직하게는 "강도"가 5 킬로폰드 (Kp)/cm² 이상, 더 바람직하게는 7 Kp/cm² 이상이다. 여기서, "강도"는 정제 "경도"로도 공지되어 있고 당해 물질로부터 형성된 정제를 파괴하는 데 필요하며, 파괴력에 대하여 수직인 정제의 최대 단면적으로 나눈 파괴력이다. 파괴력은 슐레우니게르 정제 경도 시험기 (Schleuniger Tablet Hardness Tester), 모델 6D를 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 강도를 달성하는 데 필요한 압축력은 정제의 크기에 의존하지만, 일반적으로 약 5 kP/cm² 초과이다. 파쇄성은 기구를 표준화된 교반 절차에 처한 후 백분율 단위의 중량 손실을 측정하는, 표면 마모에 대한 기구의 내성의 공지된 척도이다. 0.8 내지 1.0%의 파쇄성 값이 용인가능한 상한치를 구성하는 것으로 간주된다. 강도가 5 kP/cm² 초과인 기구는 일반적으로 매우 강하여서, 파쇄성이 0.5% 미만이다.

매트릭스 제어 방출 기구를 형성하는 다른 방법이 제약 업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Edition, 2000]을 참조한다.

다중미립자 제어 방출 기구

또한 본 발명의 투여 형태는 다중미립자형 제어 방출 기구의 사용을 통하여 용해도-향상된 형태의 아픽사반의 제어 방출을 제공할 수 있다. 일반적으로 다중미립자는 크기가 약 10　㎛ 내지 약 2　mm, 더 전형적으로는 직경이 약 100　㎛ 내지 1　mm의 범위일 수 있는 다수의 입자 또는 과립을 포함하는 기구를 나타낸다. 그러한 다중미립자는 예를 들어 HPMCAS, HPMC 또는 전분과 같은 수용성 중합체로부터 형성되는 캡슐 또는 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 내에 패키징되고 액체 형태의 슬러리 또는 현탁물로서 투약될 수 있거나, 상기 다중미립자는 압축 또는 당업계에 공지된 다른 공정에 의해 정제, 당의정 또는 알약으로 형성될 수 있다.

그러한 다중미립자는 임의의 공지된 공정에 의해, 예컨대 습식 및 건식 과립화 공정, 압출/구형화, 롤러-압밀화, 용융-응결에 의해 또는 시드 (seed) 코어의 스프레이-코팅에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 습식- 및 건식-과립화 공정에서, 아픽사반의 용해도-향상된 형태 및 임의의 부형제를 함유하는 조성물을 과립화하여 요망되는 크기의 다중미립자를 형성할 수 있다. 기타 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스)가 조성물과 블렌딩되어 다중미립자의 가공 및 형성을 도울 수 있다. 습식 과립화의 경우, 미세결정질 셀룰로스와 같은 결합제가 과립화 유체에 포함되어 적합한 다중미립자의 형성을 도울 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Edition, 2000]을 참조한다.

임의의 경우, 생성된 입자는 그 자신이 다중미립자형 기구를 구성할 수 있거나, 상기 입자는 다양한 필름 형성 물질, 예컨대 장용 중합체 도는 수-팽윤성 또는 수용성 중합체에 의해 코팅될 수 있거나, 상기 입자는 다른 부형제 또는 비히클과 조합되어 환자에의 투약을 도울 수 있다.

예시적인 실시양태 (도면을 참고로 함)

본 발명의 투여 형태는 용해도 향상된 형태의 아픽사반의 제어 방출을 제공한다. 일 측면에서, 본 투여 형태는 단위 투여 형태의 형태로 존재한다. "단위 투여 형태"는 아픽사반을 함유하는 단일 투여 형태가 용해도-향상된 형태로 존재하여서 단위 투여 형태를 사용 환경에 투여한 이후 아픽사반이 제어 방출로서 사용 환경에 전달됨을 의미한다. "단위 투여 형태"라는 용어는 단일 정제, 당의정, 알약, 캡슐, 사셰제, 분말, 용액, 및 함께 복약하고자 하는 하나 이상의 정제, 당의정, 알약, 캡슐, 사셰제, 분말 또는 용액을 포함하는 키트를 포함한다.

일 실시양태에서, 단위 투여 형태는 도 1에 투여 형태 (3)로 개략적으로 도시된 아픽사반 조성물을 포함한다. 아픽사반 조성물은 삼투압적 제어 방출 기구 (6)의 형태로 존재한다. 삼투압적 제어 방출 기구 (6)는 코어 (12), 코팅 (15) 및 전달 포트 (9)를 포함한다. 코어는 단일 조성물일 수 있거나, 용해도-향상된 형태의 아픽사반을 포함하는 층 및 아픽사반을 사용 환경 내로 압출하기 위한 고도 팽윤 층을 포함하는 몇몇 층으로 이루어질 수 있다.

일 실시양태에서, 단위 투여 형태는 매트릭스 제어 방출 기구의 형태로 존재하는 아픽사반 조성물을 포함한다. 아픽사반 조성물은 용해도-향상된 형태의 아픽사반, 매트릭스 중합체, 및 임의의 부형제를 함유하며, 이는 매트릭스 제어 방출 기구에 대하여 이전에 논의된 바와 같다. 도 2를 참조하면, 일 측면에서, 단위 투여 형태 (20)는 부형제를 포함하는 코팅 (본원에 기술된 바와 같음) (22)을 갖는 용해도-향상된 형태의 아픽사반을 포함하는 매트릭스형 정제 (21)의 형태로 존재하며, 이는 본원에 논의된 바와 같다.

다르게는, 단위 투여 형태는 도 3에 투여 형태 (30)로 개략적으로 도시된 아픽사반을 포함한다. 아픽사반 조성물 (30)은 매트릭스 제어 방출 기구 (31) 및 매트릭스 기구와 결부된 팽윤체 층 (또는 즉시 방출 층의 형태의 제2 아픽사반 조성물) (32)의 형태로 존재한다. 결부된이란 팽윤체 층 (32)을 포함하는 층이 매트릭스 제어 방출 기구 (31)에 인접하거나 실질적으로 그와 접촉함을 의미한다. 또한 팽윤체 층 (32)은 결합제 또는 희석제를 포함하는 중간층 (도 3에 도시되어 있지 않음)에 의해 매트릭스 제어 방출 기구로부터 분리될 수 있으며, 이는 당업계에 공지된 바와 같다. 단위 투여 형태 (30)는 통상적인 코팅 (33)으로 임의로 코팅될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 도 4에서 투여 형태 (40)로 개략적으로 도시된 캡슐의 형태로 존재한다. 캡슐은 (1) 용해도-향상된 형태의 아픽사반을 포함하는 매트릭스 제어 방출 기구 또는 삼투압적 제어 방출 기구와 같은 적어도 하나의 제어 방출 기구 (42)를 포함한다. 이 실시양태에서, 아픽사반을 포함하는 제어 방출 기구 (42)는 먼저 당업계에 공지된 절차를 이용하여 제조되며, 그 후 예컨대 당업계에 공지된 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 젤라틴 캡슐과 같은 적합한 캡슐 내에 넣음으로써 조합될 수 있다 (예를 들어, 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed. 2000)] 참조). 일 실시양태에서, 아픽사반은 이전에 논의된 매트릭스 제어 방출 기구의 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 아픽사반은 이전에 논의된 삼투압적 제어 방출 기구의 형태로 존재한다. 임의의 층 (44)은 예를 들어 본원에 기술된 부형제일 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 도 5에 투여 형태 (50)로 개략적으로 도시된 캡슐의 형태로 존재한다. 캡슐은 (1) 용해도-향상된 형태의 아픽사반을 포함하는 복수의 제어 방출 기구, 예컨대 제어 방출 다중미립자 또는 과립 (52), 및 (2) 임의의 부형제 (54)를 포함한다. 제어 방출 아픽사반 다중미립자 또는 과립 (52) 및 부형제 (54)는 먼저 이전에 약술된 절차를 이용하여 제조되며, 그 후 예컨대 이들을 당업계에 공지된 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 젤라틴 캡슐과 같은 적합한 캡슐 내에 넣음으로써 조합될 수 있다 (예를 들어, 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed. 2000)] 참조).

또 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 아픽사반 및 조합 작용제 조성물을 포함하며, 여기서 아픽사반 조성물은 매트릭스 제어 방출 기구의 형태로 존재하고 조합 작용제 조성물은 즉시 방출 코팅의 형태로 존재한다. 아픽사반 조성물은 용해도-향상된 형태의 아픽사반, 매트릭스 중합체, 및 임의의 부형제를 함유하며 이는 매트릭스 제어 방출 기구에 대하여 이전에 논의된 바와 같다. 조합 작용제 조성물은 조합 작용제 및 임의의 부형제를 함유한다. 도 6을 참조하면, 일 측면에서 단위 투여 형태 (60)는 조합 작용제 및 임의의 부형제를 포함하는 즉시 방출 코팅 (64)으로 코팅된 용해도-향상된 형태의 아픽사반을 포함하는 매트릭스형 정제 (62)의 형태로 존재하며, 이는 상기에 논의된 바와 같다. 즉시 방출 코팅 (64)은 통상적인 코팅 (도 6에 도시되어 있지 않음)에 의해 임의로 코팅될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 아픽사반 조성물 및 조합 작용제 조성물을 포함하며, 이는 도 7에 투여 형태 (70)로 개략적으로 도시되어 있다. 아픽사반 조성물은 삼투압적 제어 방출 기구 (77)의 형태로 존재하며, 조합 작용제 조성물은 즉시 방출 코팅 (74)의 형태로 존재한다. 삼투압적 제어 방출 기구 (77)는 코어 (73), 코팅 (78), 및 전달 포트 (79)를 포함한다. 코어는 단일 조성물일 수 있거나, 용해도-향상된 형태의 CETP 저해제를 포함하는 층 및 사용 환경 내로의 CETP 저해제를 압출하기 위한 고도 팽윤 층을 포함하는 몇몇 층으로 이루어질 수 있다. 즉시 방출 코팅 (74)은 통상적인 코팅 (도 7에 도시되어 있지 않음)으로 임의로 코팅될 수 있다.

또한 본 발명은 아픽사반 요법을 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 커버하며, 이는 그러한 요법을 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 투여 형태를 투여하는 단계를 포함한다. 본 투여 형태는 (i) 12시간 이상 동안 인자 Xa의 50% 이상의 저해; (ii) 상기 아픽사반의 용해도-향상된 형태의 동일한 양의 즉시 방출을 제공하는 투여 형태에 의해 제공되는 최대 혈중 약물 농도의 80% 이하인 최대 혈중 약물 농도; 및 (iii) 투약 이전에 얻어진 것의 약 90% 이하인, 8주 동안의 투약 후의 평균 인자 Xa 저해 수준 중 적어도 하나를 제공한다.

본 발명의 투여 형태는 당업계에 공지된 통상적인 코팅에 의해 임의로 코팅될 수 있다. 코팅은 맛을 차폐하거나, 외관을 개선시키거나, 투여 형태의 삼킴을 용이하게 하거나, 또는 투여 형태로부터의 약물의 방출을 지연시키거나, 지속시키거나 또는 다르게는 조절하기 위하여 사용될 수 있다. 그러한 코팅은 수성 또는 유기 용매를 사용하여 유동층 코팅, 스프레이 코팅, 팬 코팅 및 분말 코팅을 포함하는 임의의 통상적인 수단에 의해 제작될 수 있다. 적합한 코팅 물질의 예는 수크로스, 말티톨, 셀룰로스 아세테이트, 에틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 세틸 알콜, 젤라틴, 말토덱스트린, 파라핀 왁스, 미세결정질 왁스 및 카르나우바 왁스를 포함한다. 중합체들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 바람직한 코팅은 상업적 수성 코팅 제형인 컬러콘 인크. (Colorcon Inc., 미국 펜실베니아주 웨스트 포인트)로부터 입수가능한 슈어리스 (Surelease)^？ 및 오파드라이 (Opadry)^？를 포함한다.

아픽사반

아픽사반 및 그러한 화합물의 제조 방법이 미국 특허 제6,967,208호 및 미국 특허 제7,396,932호와 국제 특허 공개 제WO2007/001385호 및 국제 특허 공개 제WO2006/13542호에 개시되어 있으며, 이들의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.

아픽사반은 인간 GI관의 내강액과 같은 수성 환경에서 용해도가 낮다. 아픽사반은 약염기이며, 그의 용해도는 pH 6.8에서 실온에서 약 1 ㎍/mL 미만이다. 아픽사반은 향상된 치료 효과를 초래하도록 혈액 내로의 흡수성을 향상시키기 위하여 GI관중 약물 농도가 향상되도록 용해도-향상된 형태로 GI관에 제시될 수 있다. 위장관액중 약물 농도의 그러한 향상은 약 2배 이상이며, 흔히 약 3배 이상 또는 심지어 약 5배 이상일 수 있다. 그러한 제형은 일반적으로 "용해도-향상된" 형태로 칭해진다.

조합 작용제

본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. "조합되어 투여되는" 또는 "조합 요법"이란 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 치료되는 포유동물에 동시에 투여함을 의미한다. 조합되어 투여될 경우 각각의 성분은 동시에 또는 상이한 시점에 임의의 순서대로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로 그러나 시점 면에서 충분히 가깝게 투여되어 요망되는 치료 효과를 제공할 수 있도록 한다. 따라서, 본원에 기술된 예방 및 치료 방법은 조합 작용제의 사용을 포함한다.

조합 작용제는 치료적 유효량으로 포유동물에게 투여된다. "치료적 유효량"이란 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합되어 포유동물에게 투여될 경우 요망되는 질병/상태, 예를 들어 혈전색전성 상태 또는 질병의 치료에 유효한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.

추가의 치료제는 기타 항응고제 또는 응고 저해제, 항혈소판제 또는 혈소판 저해제, 트롬빈 저해제, 혈전 용해제 또는 섬유소 용해제, 항부정맥제, 항고혈압제, 칼슘 채널 차단제 (L형 및 T형), 강심 배당체, 이뇨제, 무기질코르티코이드 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 저해제, 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로필 요법제, 항당뇨제, 항우울제, 소염제 (스테로이드계 및 비-스테로이드계), 골다공증 방지제, 호르몬 대체 요법제, 경구 피임제, 항비만제, 항불안제, 항증식제, 항종양제, 항궤양제 및 위식도 역류 질환용 작용제, 성장 호르몬 및/또는 성장 호르몬 분비 촉진 물질, (secretagogue), 티로이드 모방체 (thyroid mimetic) (티로이드 수용체 길항제를 포함함), 항감염제, 항바이러스제, 항균제 및 항진균제를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제2 작용제가 제2 인자 Xa 저해제, 항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 저해제, 혈전 용해제 및 섬유소 용해제로부터 선택되는 적어도 하나의 작용제인 조합물을 제공한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 제2 작용제는 와파린 (warfarin), 비분획화 헤파린, 저분자량 헤파린, 합성 펜타사카라이드, 히루딘, 아가트로바나스 (argatrobanas), 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 설린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙, 멜라가트란, 디술파토히루딘, 조직 플라스미노겐 활성자, 개질된 조직 플라스미노겐 활성자, 아니스트레플라제, 유로키나제 및 스트렙토키나제로부터 선택되는 적어도 하나의 작용제이다.

바람직한 제2 작용제는 적어도 하나의 항혈소판제이다. 특히 바람직한 항혈소판제는 아스피린 및 클로피도그렐이다.

본원에서 사용될 때 항혈소판제 (또는 혈소판 저해제)라는 용어는 예를 들어 혈소판의 응집, 유착 또는 과립 분비의 저해에 의해 혈소판 기능을 저해하는 작용제를 나타낸다. 작용제는 다양한 공지된 비-스테로이드계 소염 약물 (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDS),예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 설린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. NSAIDS 중 아스피린 (아세틸살리시클릭산 또는 ASA) 및 피록시캄이 바람직하다. 다른 적합한 혈소판 저해제는 IIb/IIIa 길항제 (예를 들어, 티로피반, 엡티피바티드 및 압식시맙), 트롬복산-A2-수용체 길항제 (예를 들어, 이페트로반), 트롬복산-A2-신테타제 저해제, PDE-III 저해제 (예를 들어, 디피리다몰), 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약을 포함한다.

본원에서 사용될 때 항혈소판제 (또는 혈소판 저해제)라는 용어는 ADP (아데노신 디포스페이트) 수용체 길항제, 바람직하게는 퓨린 수용체 P₂Y₁ 및 P₂Y₁₂,의 길항제를 또한 포함하고자 하며, 이때 P₂Y₁₂가 훨씬 더 바람직하다. 바람직한 P₂Y₁₂ 수용체 길항제는 티클로피딘 및 클로피도그렐을 포함하며, 이는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약을 포함한다. 클로피도그렐이 훨씬 더 바람직한 작용제이다. 티클로피딘 및 클로피도그렐이 또한 바람직한 화합물이며, 그 이유는 이들이 사용 중에 위장관에 온화한 것으로 공지되어 있기 대문이다.

본원에서 사용될 때 트롬빈 저해제 (또는 항트롬빈제)라는 용어는 세린 프로테아제 트롬빈의 저해제를 나타낸다. 트롬빈 저해에 의해 다양한 트롬빈-매개 과정, 예컨대 트롬빈-매개 혈소판 활성화 (즉, 예를 들어, 혈소판의 응집 및/또는 플라스미노겐 활성자 저해자-1 및/또는 세로토닌의 과립 분비) 및/또는 섬유소 형성이 방해된다. 다수의 트롬빈 저해제가 당업계의 숙련자에게 공지되어 있으며, 이들 저해제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 것이 고려된다. 그러한 저해제는 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 헤파린, 히루딘, 아가트로반 및 멜라가트란을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 이는 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약을 포함한다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드는 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체, 예컨대 라이신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌 및 그의 상응하는 이소티오우로늄 유사체의 C-말단 알파-아미노보론산 유도체를 포함한다. 본원에서 사용될 때, 히루딘이라는 용어는 디술파토히루딘과 같이 본원에서 히루로그 (hirulog)로 칭해지는 히루딘의 적합한 유도체 또는 유사체를 포함한다. 본원에서 사용될 때, 혈전 용해제 또는 섬유소 용해제 (또는 혈전 용해약 또는 섬유소 용해약)라는 용어는 응혈 (혈전)을 용해시키는 작용제를 나타낸다. 그러한 작용제는 조직 플라스미노겐 활성자 (천연 또는 재조합) 및 그의 개질된 형태, 아니스트레플라제, 유로키나제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제 (TNK), 라노테플라제 (nPA), 인자 VIIa 저해제, PAI-1 저해제 (즉, 조직 플라스미노겐 활성자 저해제의 불활성화제), 알파2-항플라스민 저해제 및 아니소일화 (anisoylated) 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성자 복합체를 포함하며, 이는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약을 포함한다. 본원에서 사용될 때, 아니스트레플라제라는 용어는 예를 들어 유럽 특허 제028,489호에 기술된 바와 같이 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성자 복합체를 나타내며, 상기 유럽 특허의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 본원에서 사용될 때, 유로키나제라는 용어는 이중 및 단일 사슬 유로키나제 둘 모두를 나타내고자 하며, 후자는 본원에서 프로유로키나제로도 칭해진다.

적합한 항부정맥제의 예는 클래스 I 작용제 (예컨대 프로파페논); 클래스 II 작용제 (예컨대 카르바디올 및 프로프라놀롤); 클래스 III 작용제 (예컨대 소탈롤, 도페틸리드, 아미오다론, 아지밀리드 및 이부틸리드); 클래스 IV 작용제 (예컨대 디티아젬 및 베라파밀); K⁺ 채널 개방제, 예컨대 I_Ach 저해제, 및 I_Kur 저해제 (예를 들어, 국제 특허 공개 제WO01/40231호에 개시된 것과 같은 화합물)를 포함한다.

적합한 항고혈압제의 예는 알파 아드레날린 차단제; 베타 아드레날린 차단제; 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 마이베프라딜); 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로라이드, 스피로노락톤); 레닌 저해제; ACE 저해제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴); AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄); ET 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁센탄, 아트르센탄 및 미국 특허 제5,612,359호 및 미국 특허 제6,043,265호에 개시된 화합물); 이중 ET/AII 길항제 (예를 들어, 국제 특허 공개 제WO00/01389호에 개시된 화합물); 중성 엔도펩티다제 (neutral endopeptidase, NEP) 저해제; 바소펩시다제 저해제 (이중 NEP-ACE 저해제) (예를 들어, 오마파트릴라트, 게모파트릴라트 및 니트레이트)를 포함한다.

적합한 칼슘 채널 차단제 (L형 또는 T형)의 예는 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 마이베프라딜을 포함한다.

적합한 강심 배당체의 예는 디기탈리스 및 오우아바인을 포함한다.

적합한 이뇨제의 예는 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드 및 스피로노락톤을 포함한다.

적합한 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제의 예는 스프리오노락톤 및 에플리리논을 포함한다.

적합한 포스포디에스테라제 저해제의 예는 PDE III 저해제 (예컨대 실로스타졸); 및 PDE V 저해제 (예컨대 실데나필)를 포함한다.

적합한 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로필 요법제의 예는 HMG-CoA 리덕타제 저해제 (예를 들어, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, NK-104 (a.k.a. 이타바스타틴, 또는 니스바스타틴 또는 니스바스타틴) 및 ZD-4522 (a.k.a. 로수바스타틴, 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴)); 스쿠알렌 신테타제 저해제; 피브레이트류, 담즙산 격리제 (예컨대 퀘스트란); ACAT 저해제; MTP 저해제; 리포옥시게나제 저해제; 콜레스테롤 흡수 저해제; 및 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 저해제 (예를 들어, CP-529414)을 포함한다.

적합한 항당뇨제의 예는 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민); 글루코시다제 (예를 들어, 아카르보스); 인슐린 (인슐린 분비 촉진제 (secretagogue) 또는 인슐린 감작제); 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드); 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드 및 글리피지드); 비구아니드/글리부리드 조합물 (예를 들어, 글루코반스), 티오졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), PPAR-알파 작동제, PPAR-감마 작동제, PPAR 알파/감마 이중 작동제, SGLT2 저해제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 저해제, 예컨대 국제 특허 공개 제WO00/59506호에 개시된 것, 글루카곤-유사 펩티드-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1), 및 디펩티딜 펩티다제 IV (DP4) 저해제를 포함한다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 적합한 항응고제의 예는 헤파린 (예를 들어, 비분획화된 그리고 저분자량의 헤파린, 예컨대 에녹사파린 및 달테파린)을 포함한다.

특히 단일 투여 단위로 제공될 경우, 조합된 활성 성분들 사이에 화학적 상호작용에 대한 잠재성이 존재한다. 이러한 이유로, 아픽사반 및 제2 치료제가 단일 투여 단위 형태로 조합될 경우, 이들은 활성 성분들이 단일 투여 단위 형태로 조합된다 해도 활성 성분들 사이의 물리적 접촉이 최소화되도록 (즉, 감소되도록) 제형화된다. 예를 들어, 하나의 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분들 중 하나의 장용 코팅에 의해, 조합된 활성 성분들 사이의 접촉이 최소화될 수 있을 뿐만 아니라 위장관에서 이들 성분들 중 하나의 방출도 조절될 수 있어서 이들 성분들 중 하나는 위에서 방출되는 것이 아니라 오히려 장에서 방출되게 된다. 또한 활성 성분들 중 하나는 위장관 전체에 걸쳐 지속 방출에 영향을 주며 또한 조합된 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화하는 역할을 하는 물질로 코팅될 수 있다. 더욱이, 지속 방출 성분은 이 성분의 방출이 장에서만 일어나도록 추가로 장용 코팅될 수 있다. 또 다른 접근법은, 활성 성분들을 추가로 분리시키기 위하여 하나의 성분이 지속 방출 및/또는 장 방출 중합체로 코팅되고, 다른 하나의 성분이 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 또는 당업계에 공지된 기타 적절한 물질로 또한 코팅되는 조합 제품을 제형화하는 것을 포함한다. 중합체 코팅은 다른성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 역할을 한다.

단일 투여 형태로 투여되든지 별개의 형태로 그러나 동일한 방식에 의해 동일한 시점에 투여되든지 간에 본 발명의 조합 제품의 성분들 사이의 접촉을 최소화하는 이들 방법뿐만 아니라 기타 방법도, 일단 본 발명의 개시내용으로 무장되었으면 당업계의 숙련자에게 쉽게 명백해질 것이다.

용해도-향상된 형태

아픽사반의 용해도-향상된 형태는 결정질 아픽사반의 용해도에 비하여 약 1.25배 이상만큼 수성 사용 환경에서 적어도 일시적으로 과포화될 수 있는 임의의 형태이다. 즉, 용해도-향상된 형태는 결정질 형태의 아픽사반 단독에 의해 제공되는 평형 약물 농도의 1.25배 이상인 사용 환경 중 아픽사반의 최대 용해 약물 농도 (MDC)를 제공한다. 바람직하게는, 용해도-향상된 형태는 대조 조성물에 비하여 2배 이상, 더 바람직하게는 3배 이상, 가장 바람직하게는 5배 이상만큼 수성 용액 중 아픽사반의 MDC를 증가시킨다.

다르게는, 용해도-향상된 형태는 대조 조성물에 의해 제공되는 것의 1.25배 이상일 수 있는 사용 환경 중 약물 농도 대 시간 곡선 하의 면적 (area under the drug concentration versus time curve ("AUC"))을 제공한다. AUC는 약물 농도 대 시간의 그래프를 적분한 것이다. 사용 환경이 시험관내일 경우, AUC는 시간이 지남에 따른 시험 용액 중 약물 농도를 도시함으로써 또는 생체내 시험에 있어서 시간이 지남에 따른 생체내 사용 환경 (예컨대 동물의 GI관) 중 약물 농도를 도시함으로써 결정될 수 있다. AUC의 계산은 제약 업계에서 공지된 절차이며, 예를 들어, 문헌[Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Monograph 185 (1986)]에 기술되어 있다. 더 구체적으로, 사용 환경에 있어서 용해도-향상된 형태의 아픽사반은 사용 환경에의 도입 이후 약 0 내지 약 270분 중 임의의 90분의 기간에 있어서 대조 조성물의 것의 1.25배 이상인 AUC를 제공한다. 대조 조성물은 통상적으로 임의의 가용화 첨가제 없이 최저 에너지 결정질 형태의 아픽사반 단독이다. 대조 조성물에는 가용화제 또는 아픽사반의 용해도에 실질적으로 영향을 주는 기타 성분들이 없으며, 아픽사반은 대조 조성물에서 고체 형태로 존재함을 이해하여야 한다. 대조 조성물은 통상적으로 최저 에너지 또는 가장 안정한 결정질 형태의 아픽사반 단독이며, 이는 다르게는 "벌크 결정질 형태"의 아픽사반으로 이하에서 칭해진다. 바람직하게는, 용해도-향상된 형태에 의해 제공되는 AUC는 대조 조성물의 것의 2배 이상, 더 바람직하게는 3배 이상이다. 아픽사반에 있어서, 용해도-향상된 형태는 상기에 기술된 대조의 것의 5배 이상, 7배 이상, 10배 이상, 그리고 250배보다 훨씬 더 큰 AUC 값을 제공한다.

용해도-향상된 형태는 농도-향상 중합체 또는 저분자량 수용성 물질 중 아픽사반의 고형 비정질 분산물을 포함할 수 있다. 아픽사반 및 농도-향상 중합체의 고형 비정질 분산물은 공동으로 양도된 미국 특허 제7,115,279호 및 미국 특허 제7,235,259호에 유사하게 개시되며, 상기 미국 특허 둘 모두는 본원에 참고로 포함된다. 다르게는, 용해도-향상된 형태는 비정질 아픽사반을 포함할 수 있다. 용해도-향상된 형태는 나노입자, 즉, 직경이 대략 900 nm 미만이고, 소량의 계면활성제 또는 중합체로 임의로 안정화된 고형 아픽사반 입자를 포함할 수 있으며, 이는 미국 특허 제5,145,684호에 유사하게 기술된 바와 같다. 용해도-향상된 형태는 가교결합된 중합체 중 아픽사반의 흡착물질을 포함할 수 있으며, 이는 미국 특허 제5,225,192호에 유사하게 기술된 바와 같다. 용해도-향상된 형태는 나노현탁물을 포함할 수 있으며, 나노현탁물은 액체 중 고체 또는 반고체 중 고체의 분산 시스템이고, 분산된 상은 순수 아픽사반 또는 아픽사반 혼합물을 포함하며, 이는 미국 특허 제5,858,410호에 유사하게 기술된 바와 같다. 용해도-향상된 형태는 미국 특허 제6,197,349호에 유사하게 기술된 바와 같이, 과냉각된 형태로 존재하는 아픽사반을 포함할 수 있다. 용해도-향상된 형태는 아픽사반/시클로덱스트린 형태를 포함할 수 있으며, 이는 미국 특허 제5,134,127호, 미국 특허 제6,046,177호, 미국 특허 제5,874,418호 및 미국 특허 제5,376,645호에 유사하게 기술된 것을 포함한다. 용해도-향상된 형태는 미국 특허 제5,851,275호, 미국 특허 제5,834,022호 및 미국 특허 제5,686,133호에 유사하게 기술된 것을 포함하여 지질 또는 콜로이드성 단백질 (예를 들어, 젤라틴)과 혼합된 아픽사반과 같은 소프트젤 형태를 포함할 수 있다. 용해도-향상된 형태는 미국 특허 제6,054,136호 및 미국 특허 제5,993,858호에 유사하게 기술된 것을 포함하여 자가-유화 형태를 포함할 수 있다. 용해도-향상된 형태는 미국 특허 제6,042,847호에 유사하게 기술된 것을 포함하여 3상 약물 형태를 포함할 수 있다. 상기 용해도-향상된 형태는 개선된 용해도 향상을 제공하기 위하여 농도-향상 중합체와 또한 혼합될 수 있으며, 이는 공동으로 양도된 공계류 중인 미국 특허 출원 공개 제2003-0072801호에 개시된 바와 같은데, 상기 미국 특허 출원 공개는 그 전문이 참고로 포함된다. 용해도-향상된 형태는 (1) 아픽사반의 고 에너지 결정질 형태; (2) 아픽사반의 수화물 또는 용매화물 결정질 형태; (3) 아픽사반의 비정질 형태 (비정질 또는 결정질 형태로 존재할 수 있는 아픽사반의 경우); (4) 아픽사반 (비정질 또는 결정질)과 가용화제의 혼합물; 또는 (5) 수성 또는 유기 액체에 용해된 아픽사반의 용액을 또한 포함할 수 있다. 또한 상기 용해도-향상된 형태는 미국 특허 출원 공개 제2002-0006443호에 개시된 바와 같이 개선된 용해도 향상을 제공하기 위하여 농도-향상 중합체와 혼합될 수 있으며, 상기 미국 특허 출원 공개는 그 전문이 참고로 포함된다. 또한 용해도-향상된 형태는 (a) 분산물 중 아픽사반의 적어도 대부분이 비정질인 아픽사반 및 매트릭스를 포함하는 고형 분산물; 및 (b) 농도-향상 중합체를 포함할 수 있으며, 이는 미국 특허 출원 공개 제2009-0011024호에 개시된 바와 같고, 상기 미국 특허 출원 공개는 그 전문이 참고로 포함된다. 또한 용해도-향상된 형태는 기재 상에 흡착된 저용해도 아픽사반을 포함하는 고형 흡착물질을 포함할 수 있으며, 기재는 표면적이 20 m²/g 이상이고, 고형 흡착물질 중 대부분의 아픽사반은 비정질이다. 고형 흡착물질은 농도-향상 중합체를 임의로 포함할 수 있다. 또한 고형 흡착물질은 농도-향상 중합체와 혼합될 수 있다. 그러한 고형 흡착물질은 미국 특허 출원 공개 제2003-0054037호에 개시되어 있으며, 상기 미국 특허 출원 공개는 그 전문이 참고로 포함된다. 또한 용해도-향상된 형태는 공동으로 양도된 공계류 중인 미국 특허 제6,962,931호에 개시된 유형의 지질 비히클 중에 제형화된 아픽사반을 포함할 수 있으며, 상기 미국 특허는 그 전문이 참고로 또한 포함된다.

수성 사용 환경은 동물, 특히 인간의 GI관과 같은 생체내 환경, 또는 인산염 완충 염수 (PBS) 용액 또는 절식시 십이지장 모델 (MFD) 용액과 같은 시험 용액의 시험관내 환경일 수 있다.

본 발명의 투여 형태에서 사용되는 아픽사반의 용해도-향상된 형태는 시험관내 용해 시험에서 향상된 농도의 용해된 아픽사반을 제공한다. MFD 용액에서의 시험관내 용해 시험에서의 향상된 약물 농도는 생체내 성능 및 생체이용률의 우수한 지시자임이 결정되었다. 하기의 용해도-개선된/향상된 약물 농도의 시험관내 시험이 상기에 제공된 (시험관내 투여 형태 용해 시험)과 대조적으로 제공된다. MFD 용액은 NaOH로 pH 6.5로 조정된 20 mM Na₂HPO₄, 47 mM KH₂PO₄, 87 mM NaCl, 및 0.2 mM KCl - 여기에는 7.3 mM 타우로콜릭산나트륨 및 1.4 mM의 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린이 또한 존재함 - 로 이루어진 수성 용액으로 이루어진다. 특히, 용해도-개선된 형태의 아픽사반은 이것을 MFD 용액에 첨가하고 교반하여 용해를 촉진함으로써 용해성이 시험될 수 있다.

하기 시험관내 시험은 조성물이 아픽사반의 용해도-향상된 형태인지를 결정하기 위하여 사용된다. 결정질 아픽사반 단독의 샘플은 아픽사반의 평형 농도를 달성하기에 충분한 양의 MFD 용액에 교반하면서 첨가된다. 별개의 시험에서, 모든 아픽사반이 용해될 경우 아픽사반의 이론적인 농도가 2 이상만큼, 바람직하게는 10 이상만큼 아픽사반의 평형 농도를 초과하게 되도록 시험 조성물 (예를 들어, 용해도-향상된 형태의 아픽사반)의 샘플을 MFD 용액에 첨가한다. 그 후 시험 매질 중 시험 조성물의 측정된 MDC 및/또는 수성 AUC를 평형 농도, 및/또는 대조 조성물의 수성 AUC와 비교한다. 그러한 용해 시험을 행함에 있어서, 시험 조성물 또는 대조 조성물의 사용량은 모든 아픽사반이 용해될 경우 아픽사반 농도가 평형 농도의 2배 이상, 바람직하게는 100배 이상이 되도록 하는 양이다.

전형적으로 용해된 아픽사반의 농도는 시험 매질을 샘플링하고 시험 매질 중 아픽사반 농도 대 시간을 도시함으로써 시간의 함수로서 측정하여, MDC를 확인할 수 있다. MDC는 시험 지속 기간에 걸쳐 측정된 용해된 아픽사반의 최대 값으로 취해진다. 수성 AUC는 수성 사용 환경 내로의 조성물의 도입 시점 (시간이 0일 때)과 사용 환경에 도입한지 270분 후 (시간이 270분일 때) 사이의 임의의 90분 시간 기간에 걸쳐 농도 대 시간의 곡선을 적분함으로써 계산된다. 전형적으로, 조성물이 그의 MDC에 급속하게, 말하자면 약 30분 미만의 시간 내에 도달할 경우, AUC의 계산에 사용되는 시간 간격은 0의 시간 내지 90분의 시간이다. 그러나, 상기에 기술된 임의의 90분의 시간 기간에 걸친 조성물의 AUC가 본 발명의 기준을 충족시키면, 형성된 조성물은 본 발명의 범주 이내인 것으로 간주된다.

잘못된 결정을 제공하는 큰 아픽사반 미립자를 회피하기 위하여, 시험 용액은 여과되거나 원심분리된다. 전형적으로 "용해된 약물"은 0.45 ㎛ 시린지 필터를 통과하는 물질, 또는 대안적으로 원심분리 이후 상청액에 남아있는 물질로서 취해진다. 여과는 사이언티픽 리소시즈 (Scientific Resources)에 의해 상표명 타이탄 (TITAN)^？으로 판매되는 13 mm, 0.45 ㎛ 폴리비닐리딘 디플루오라이드 시린지 필터를 사용하여 행해진다. 전형적으로 원심분리는 13,000 G에서 60초 동안 원심분리함으로써 폴리프로필렌 미세원심분리 튜브에서 실시된다. 다른 유사한 여과 또는 원심분리 방법이 이용될 수 있으며 유용한 결과가 얻어진다. 예를 들어, 다른 유형의 마이크로필터의 사용에 의해 상기에 특정된 필터에 의해 얻어지는 것보다 약간 더 높거나 낮은 (±10-40%) 값이 생성될 수 있지만, 여전히 바람직한 분산물이 식별될 것이다.

다르게는, 용해도-향상된 형태의 아픽사반은 인간 또는 기타 동물에게 경구 투약될 경우 벌크 결정질 형태의 아픽사반의 등가의 양으로 이루어진 대조 조성물이 투약될 경우 관찰되는 것의 약 1.25배 이상, 바람직하게는 약 2배 이상, 바람직하게는 약 3배 이상, 바람직하게는 약 4배 이상, 바람직하게는 약 6배 이상, 바람직하게는 약 10배 이상, 훨씬 더 바람직하게는 약 20배 이상인 혈중 (혈청중 또는 혈장중) 아픽사반 농도의 AUC를 제공한다. 또한 그러한 조성물은 상대적인 생체이용률이 대조 조성물의 것의 약 1.25배 내지 약 20배라고 할 수 있음이 주목된다.

용해도-향상된 형태의 아픽사반의 상대적인 생체이용성은 그러한 측정을 행하는 통상적인 방법을 이용하여 동물 또는 인간에서 생체내에서 시험될 수 있다. 생체내 시험, 예컨대 교차 연구를 이용하여 용해도-향상된 형태의 아픽사반의 조성물이 상기에 기술된 바와 같이 대조 조성물과 비교하여 향상된 상대적 생체이용률을 제공하는지를 결정할 수 있다. 생체내 교차 연구에 있어서 용해도-향상된 형태의 아픽사반의 시험 조성물은 시험 대상체 군의 절반에 투약되며, 적절한 휴약기 (washout period) (예를 들어, 1주일) 후 시험 조성물로서 등가의 양의 결정질 아픽사반으로 이루어진 대조 조성물이 동일 대상체에게 투약된다. 이 군의 다른 절반에게 먼저 대조 조성물, 이어서 시험 조성물이 투약된다. 상대적인 생체이용률은 혈중 (혈청중 또는 혈장중) 농도 대 시험 군에 대하여 결정된 시간의 곡선하 면적 (AUC)을 대조 조성물에 의해 제공되는 혈중 AUC로 나눈 것으로 측정된다. 바람직하게는, 당해 연구에 있어서 이러한 시험군/대조군 비는 각각의 대상체에 대하여 결정되며, 그 후 이 비는 모든 대상체에 대하여 평균된다. AUC의 생체내 결정은 횡축 (x-축)을 따른 시간에 대하여 종축 (y-축)을 따른 약물의 혈청중 또는 혈장중 농도의 도시에 의해 행해질 수 있다. 투약을 용이하게 하기 위하여, 투약 비히클이 당해 용량의 투여에 사용될 수 있다. 투약 비히클은 바람직하게는 물이지만, 시험 또는 대조 조성물의 현탁을 위한 물질을 또한 포함할 수 있되, 단, 이들 물질은 생체내에서 약물 용해도를 변화시키지 않거나 조성물을 용해시키지 않는다.

아픽사반의 고형 비정질 분산물

일 실시양태에서, 용해도-향상된 형태의 아픽사반은 농도-향상 중합체 및 아픽사반의 고형 비정질 분산물을 포함한다. 고형 비정질 분산물은 아픽사반의 적어도 일부분이 비정질 형태로 존재하며 중합체에 분산되어 있는 고형 물질을 의미한다. 바람직하게는, 고형 비정질 분산물 중 아픽사반의 적어도 대부분은 비정질이다. "비정질"은 단순히 아픽사반이 비-결정질 상태로 존재함을 의미한다. 본원에서 사용될 때, 아픽사반의 "대부분"이라는 용어는 고형 비정질 분산물 중 약물의 60 중량% 이상이 결정질 형태라기보다는 오히려 비정질 형태로 존재함을 의미한다. 바람직하게는, 고형 비정질 분산물 중 아픽사반은 실질적으로 비정질이다. 본원에서 사용될 때, "실질적으로 비정질"이란 결정질 형태의 아픽사반의 양이 약 25 중량%를 초과하지 않음을 의미한다. 더 바람직하게는, 고형 비정질 분산물 중 아픽사반은 "거의 완전히 비정질"이며, 이는 결정질 형태의 아픽사반의 양이 약 10 중량%를 초과하지 않음을 의미한다. 결정질 아픽사반의 양은 분말 X-선 회절법 (Powder X-Ray Diffraction, PXRD), 주사 전자 현미경 (Scanning Electron Microscope, SEM) 분석법, 시차 주사 열량법 (differential scanning calorimetry, DSC), 또는 임의의 기타 표준 정량 측정법에 의해 측정될 수 있다.

고형 비정질 분산물은 아픽사반의 용량 및 농도-향상 중합체의 유효성에 따라 약 1 내지 약 80 중량%의 아픽사반을 포함할 수 있다. 수성 아픽사반의 농도 및 상대적인 생체이용률의 향상은 전형적으로 낮은 아픽사반 수준에서, 전형적으로 약 25 내지 약 40 중량% 미만에서 최상이다. 그러나, 투여 형태 크기의 실제 제한으로 인하여, 더 높은 아픽사반 수준이 바람직할 수 있으며 많은 경우 잘 작동할 수 있다.

비정질 아픽사반은, 상대적으로 순수한 비정질 약물 도메인 또는 영역 중 고형 비정질 분산물 내에 존재하거나, 중합체 전체에 걸쳐 균질하게 분포된 약물의 고용체로서 존재하거나 이들 상태들 또는 그 사이의 중간에 있는 상태들의 임의의 조합으로 존재할 수 있다. 바람직하게는 고형 비정질 분산물은 비정질 아픽사반이 중합체 전체에 걸쳐 가능한 한 균질하게 분산되도록 실질적으로 균질하다. 본원에서 사용될 때, "실질적으로 균질한"은 고형 비정질 분산물 내에서 상대적으로 순수한 비정질 약물 도메인 또는 영역에 존재하는 아픽사반의 분율이 약물의 총량의 대략 20 중량% 미만, 바람직하게는 10 중량% 미만으로 상대적으로 작음을 의미한다. 일반적으로 실질적으로 균질한 고형 비정질 분산물은 불균질 분산물에 비하여 물리적으로 더욱 안정하며, 개선된 농도-향상 특성, 그리고 또한 향상된 생체이용성을 갖는다.

아픽사반 및 중합체의 유리 전이 온도가 충분히 멀리 떨어져 있을 경우 (약 20℃ 초과), 고형 비정질 분산물 내의 상대적으로 순수한 비정질 약물의 도메인 또는 영역에 존재하는 약물의 분율은 고형 비정질 분산물의 유리 전이 온도 (T_g)를 조사함으로써 결정될 수 있다. 본원에서 사용되는 T_g는 점진적인 가열시 유리질 물질이 유리질 상태로부터의 고무질 상태로의 상대적으로 급속한 (예를 들어, 10 내지 100초 후) 물리적 변화를 받는 특징적인 온도이다. 중합체, 약물 또는 분산물과 같은 비정질 물질의 T_g는 동적 기계적 분석기 (dynamic mechanical analyzer, DMA), 팽창계, 유전율 분석기에 의한 것, 및 DSC에 의한 것을 포함하는 몇몇 기술에 의해 측정될 수 있다. 각각의 기술에 의해 측정된 정확한 값은 다소 변할 수 있지만, 일반적으로 서로의 10 내지 30℃ 이내이다. 고형 비정질 분산물이 단일한 T_g를 나타낼 경우, 고형 비정질 분산물 내의 순수 비정질 약물 도메인 또는 영역 중 아픽사반의 양은 일반적으로 약 10 중량% 미만이며, 이는 고형 비정질 분산물이 실질적으로 균질함을 확인해 주는 것이다. 이는 일반적으로 하나는 약물의 T_g이고 하나는 중합체의 T_g인 2개의 독특한 T_g를 나타내는 순수 비정질 중합체 입자와 순수 비정질 약물 입자의 단순한 물리적 혼합물과는 대조적이다. 하나는 약물 T_g에 근접하고 하나는 남아있는 약물/중합체 분산물의 것인 2개의 독특한 T_g를 나타내는 고형 비정질 분산물에 있어서, 약물의 적어도 일부분은 상대적으로 순수한 비정질 도메인에 존재한다. 상대적으로 순수한 비정질 약물 도메인 또는 영역에 존재하는 아픽사반의 양은 분산물 중 약물 로딩량에 대한 고형 비정질 분산물의 T_g를 결정하기 위하여 먼저 실질적으로 균질한 분산물의 보정 표준물을 제조함으로써 결정될 수 있다. 이들 보정 데이터 및 약물/중합체 분산물의 T_g로부터 상대적으로 순수한 비정질 약물 도메인 또는 영역 중 아픽사반의 분율이 결정될 수 있다. 다르게는, 상대적으로 순수한 비정질 약물 도메인 또는 영역에 존재하는 아픽사반의 양은 비정질 약물과 중합체의 물리적 혼합물로 본질적으로 이루어진 보정 표준물을 이용하여 약물 T_g에 근접한 전이에 있어서의 열용량의 크기를 비교함으로써 결정될 수 있다. 어느 하나의 경우에, 고형 비정질 분산물은 고형 비정질 분산물 내의 상대적으로 순수한 비정질 약물 도메인 또는 영역에 존재하는 아픽사반의 분율이 아픽사반의 총량의 20 중량% 미만, 바람직하게는 10 중량% 미만일 경우 실질적으로 균질한 것으로 간주된다.

농도-향상 중합체

본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 농도-향상 중합체는, 이것이 불리한 방식으로 아픽사반과 화학적으로 반응하는 것이 아니라는 의미에서 불활성이어야 하고, 제약상 허용되며, 생리학적 관련 pH (예를 들어 1-8)에서 수성 용액에서 적어도 약간의 용해성을 갖는다. 중합체는 중성이거나 이온화가능할 수 있으며, 1-8의 pH 범위의 적어도 일부분에 걸쳐 수 용해도가 0.1 mg/mL 이상이어야 한다.

본 발명에서 사용하기에 적합한 농도-향상 중합체는 셀룰로스 화합물 또는 비-셀룰로스 화합물일 수 있다. 중합체는 수성 용액에서 중성이거나 이온화가능할 수 있다. 이들 중, 이온화가능한 그리고 셀룰로스를 함유하는 중합체가 바람직하며, 이때 이온화가능한 셀룰로스 중합체가 더 바람직하다.

바람직한 중합체류는 사실상 "친양쪽성"인 중합체를 포함하며, 이는 중합체가 소수성 부분과 친수성 부분을 가짐을 의미한다. 소수성 부분은 지방족 또는 방향족 탄화수소기와 같은 기를 포함할 수 있다. 친수성 기는 히드록실, 카르복실산, 에스테르, 아민 또는 아미드와 같이 수소 결합을 할 수 있는 이온화가능하거나 이온화가능하지 않은 기를 포함할 수 있다.

친양쪽성 및/또는 이온화가능 중합체가 바람직하며, 그 이유는 그러한 중합체가 아픽사반과 상대적으로 강한 상호작용을 갖는 경향이 있을 수 있고 이전에 기술된 사용 환경에서 다양한 유형의 중합체/약물 어셈블리의 형성을 촉진할 수 있을 것으로 여겨지기 때문이다. 게다가, 그러한 중합체의 이온화 기의 유사 전하들의 반발은 중합체/약물 어셈블리의 크기를 나노미터의 스케일 또는 마이크로미터 미만의 스케일로 제한하는 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 특정 이론에 구애되고자 하지는 않지만, 그러한 중합체/약물 어셈블리는 중합체에 의해 둘러싸인 소수성 아픽사반 클러스터 (cluster)를 포함할 수 있으며, 이때 중합체의 소수성 영역은 아픽사반 쪽으로 내부로 향하고 중합체의 친수성 영역은 수성 환경 쪽으로 외부로 향한다. 다르게는, 아픽사반의 특정한 화학적 성질에 따라, 중합체의 이온화된 작용기는 예를 들어 이온쌍 형성 또는 수소 결합을 통하여 아픽사반의 이온성 또는 극성 기와 회합될 수 있다. 이온화가능한 중합체의 경우, 중합체의 친수성 영역은 이온화 작용기를 포함한다. 용액 중 그러한 중합체/약물 어셈블리는 하전된 중합체성 미셀-유사 구조를 잘 닮을 수 있다. 임의의 경우, 작용 기작에 관계없이, 그러한 친양쪽성 중합체, 특히 이온화가능한 셀룰로스 중합체는 그러한 중합체가 없는 대조 조성물 (2001년 7월 31일에 출원되고 본원에 참고로 포함된, 공동으로 양도된 미국 특허 출원 제09/918,127호에 기술됨)에 비하여 수용액 중 아픽사반의 MDC 및/또는 AUC를 개선시키는 것으로 밝혀졌다.

놀랍게도, 그러한 친양쪽성 중합체는 아픽사반이 사용 환경에 투약될 경우 얻어지는 아픽사반의 최대 농도를 크게 향상시킬 수 있다. 게다가, 그러한 친양쪽성 중합체는 그의 농도가 그의 평형 농도보다 실질적으로 더 높음에도 불구하고 용액으로부터의 아픽사반의 침전 또는 결정화를 방지하도록 아픽사반과 상호작용한다. 특히, 바람직한 조성물이 아픽사반 및 농도-향상 중합체의 고형 비정질 분산물일 경우, 조성물은 특히 분산물이 실질적으로 균질할 때 크게 향상된 약물 농도를 제공한다. 최대 약물 농도는 결정질 아픽사반의 평형 농도의 10배일 수 있으며, 흔히 50배 초과일 수 있다. 그러한 향상된 아픽사반 농도는 다시 아픽사반의 상대적인 생체이용률을 실질적으로 향상시킨다.

본 발명에서 사용하기에 적합한 한 가지 중합체류는 중성 비-셀룰로스 중합체를 포함한다. 예시적인 중합체는 히드록실, 알킬아실옥시, 또는 시클릭아미도의 치환기를 갖는 비닐 중합체 및 공중합체; 비가수분해된 (비닐 아세테이트) 형태의 반복 단위의 적어도 일부분을 갖는 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 알콜 폴리비닐 아세테이트 공중합체; 폴리비닐 피롤리돈; 폴록사머로도 공지된 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체; 및 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 공중합체를 포함한다.

본 발명에서 사용하기에 적합한 또 다른 중합체류는 이온화가능한 비-셀룰로스 중합체를 포함한다. 예시적인 중합체는 카르복실산-작용화된 비닐 중합체, 예컨대 카르복실산-작용화된 폴리메타크릴레이트 및 카르복실산-작용화된 폴리아크릴레이트, 예컨대 미국 매사추세츠주 말덴 소재의 롬 테크 인크. (Rohm Tech Inc.)에 의해 제조된 유드라기츠 (EUDRAGITS)^？; 아민-작용화된 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트; 단백질; 및 카르복실산-작용화된 전분, 예컨대 전분 글리콜레이트를 포함한다.

친양쪽성인 비-셀룰로스 중합체는 상대적으로 친수성인 그리고 상대적으로 소수성인 단량체의 공중합체이다. 예는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 포함한다. 그러한 중합체의 예시적인 상업적 등급은 메타크릴레이트와 아크릴레이트의 공중합체인 유드라기츠, 및 바스프 (BASF)에 의해 공급되고 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체인 플루로닉스 (PLURONICS)를 포함한다.

바람직한 중합체류는 하나 이상의 에스테르- 및/또는 에테르-결합된 치환기를 포함하는 이온화가능한 그리고 중성인 셀룰로스 중합체를 포함하며, 여기서 중합체의 치환도는 각각의 치환기에 있어서 0.1 이상이다.

본원에서 사용되는 중합체 명명법에 있어서, 에테르-결합된 치환기는 에테르기에 부착된 모이어티 (moiety)로서 "셀룰로스" 이전에 열거되며, 예를 들어 "에틸벤조산 셀룰로스"는 에톡시벤조산 치환기를 가짐을 주목하여야 한다. 이와 유사하게, 에스테르-결합된 치환기는 카르복실레이트로서 "셀룰로스" 이후에 열거되며, 예를 들어, "셀룰로스 프탈레이트"는 중합체에 에스테르-결합된 각각의 프탈레이트 모이어티의 하나의 카르복실산 및 반응하지 않는 다른 하나의 카르복실산을 갖는다.

"셀룰로스 아세테이트 프탈레이트" (CAP)와 같은 중합체명은 상당한 분율의 셀룰로스 중합체 히드록실기에 에스테르 결합을 통하여 부착된 아세테이트기 및 프탈레이트기를 갖는 임의의 셀룰로스 중합체 패밀리를 나타냄을 또한 주목하여야 한다. 일반적으로, 각각의 치환기의 치환도는 중합체의 다른 기준이 충족되기만 한다면 0.1 내지 2.9의 범위일 수 있다. "치환도"는 치환된 셀룰로스 상의 사카라이드 반복 단위 당 3개 히드록실의 평균 개수를 나타낸다. 예를 들어, 셀룰로스 사슬 상의 히드록실 모두가 프탈레이트 치환된 경우, 프탈레이트 치환도는 3이다. 각각의 중합체 패밀리 유형 내에 또한 포함되는 것은 중합체의 성능을 실질적으로 변경시키지 않는 상대적으로 소량으로 부가된 추가의 치환기를 갖는 셀룰로스 중합체이다.

친양쪽성 셀룰로스 화합물은 모 (parent) 셀룰로스 중합체가 하나 이상의 상대적으로 소수성인 치환기로 각각의 사카라이드 반복 단위 상에 존재하는 3개 히드록실기 중 임의의 것 또는 이들 모두에서 치환된 중합체를 포함한다. 본질적으로 소수성 치환기는 충분히 높은 수준 또는 치환도로 치환될 경우 셀룰로스 중합체가 본질적으로 수 불용성이 되게 할 수 있는 임의의 치환기일 수 있다. 소수성 치환기의 예는 에테르-결합된 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등; 또는 에스테르-결합된 알킬기, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등; 및 에테르- 및/또는 에스테르-결합된 아릴기, 예컨대 페닐, 벤조에이트, 또는 페닐레이트를 포함한다. 중합체의 친수성 영역은, 비치환된 히드록실 그 자신이 상대적으로 친수성이기 때문에 상대적으로 비치환된 부분일 수 있거나, 친수성 치환기로 치환된 영역일 수 있다. 친수성 치환기는 에테르- 또는 에스테르-결합된 이온화가능하지 않은 기, 예컨대 히드록시 알킬 치환기 히드록시에틸, 히드록시프로필, 및 알킬 에테르기, 예컨대 에톡시에톡시 또는 메톡시에톡시를 포함한다. 특히 바람직한 친수성 치환기는 에테르- 또는 에스테르-결합된 이온화가능한 기인 것, 예컨대 카르복실산, 티오카르복실산, 치환된 페녹시기, 아민, 포스페이트 또는 술포네이트이다.

한 가지 셀룰로스 중합체류는 중성 중합체를 포함하며, 이는 중합체가 수용액에서 사실상 이온화가능하지 않음을 의미한다. 그러한 중합체는 에테르-결합되거나 에스테르-결합될 수 있는 이온화가능하지 않은 치환기를 포함한다. 예시적인 에테르-결합된 이온화가능하지 않은 치환기는 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등; 히드록시 알킬기, 예컨대 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 등; 및 아릴기, 예컨대 페닐을 포함한다. 예시적인 에스테르-결합된 이온화가능하지 않은 치환기는 알킬기, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등; 및 아릴기, 예컨대 페닐레이트를 포함한다. 그러나, 아릴기가 포함될 경우, 중합체는 중합체가 1 내지 8의 임의의 생리학적 관련 pH에서 적어도 약간의 수용성을 갖도록 충분한 양의 친수성 치환기를 포함할 필요가 있을 수 있다.

중합체로서 사용될 수 있는 예시적인 이온화가능하지 않은 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트, 및 히드록시에틸 에틸 셀룰로스를 포함한다.

중성 셀룰로스 중합체의 바람직한 세트는 친양쪽성인 것이다. 예시적인 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트를 포함하며, 여기서 비치환 히드록실 또는 히드록시프로필 치환기에 비하여 상대적으로 많은 개수의 메틸 또는 아세테이트 치환기를 갖는 셀룰로스 반복 단위가 중합체 상의 다른 반복 단위에 비하여 소수성인 영역을 구성한다. 본 발명의 고형 비정질 분산물에서 사용하기에 적합한 중성 중합체는 2002년 6월 18일에 출원되고 본원에 참고로 포함된, 공동으로 양도된 계류 중인 미국 특허 출원 제10/175,132호에 더욱 충분히 개시되어 있다.

바람직한 셀룰로스 중합체류는 생리학적 관련 pH에서 적어도 부분적으로 이온화가능하고 에테르-결합되거나 에스테르-결합될 수 있는 하나 이상의 이온화가능한 치환기를 포함하는 중합체를 포함한다. 예시적인 에테르-결합된 이온화가능한 치환기는 카르복실산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 살리실산, 알콕시벤조산, 예컨대 에톡시벤조산 또는 프로폭시벤조산, 에톡시프탈산 및 에톡시이소프탈산과 같은 알콕시프탈산의 다양한 이성질체, 에톡시니코틴산과 같은 알콕시니코틴산의 다양한 이성질체, 및 에톡시피콜린산과 같은 피콜린산의 다양한 이성질체 등; 티오카르복실산, 예컨대 티오아세트산; 치환된 페녹시기, 예컨대 히드록시페녹시 등; 아민, 예컨대 아미노에톡시, 디에틸아미노에톡시, 트리메틸아미노에톡시 등; 포스페이트, 예컨대 포스페이트 에톡시; 및 술포네이트, 예컨대 술포네이트 에톡시를 포함한다. 예시적인 에스테르-결합된 이온화가능한 치환기는 카르복실산, 예컨대 숙시네이트, 시트레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 이소프탈레이트, 트리멜리테이트, 및 피리딘디카르복실산의 다양한 이성질체 등; 티오카르복실산, 예컨대 티오숙시네이트; 치환된 페녹시기, 예컨대 아미노 살리실산; 아민, 예컨대 천연 또는 합성 아미노산, 예컨대 알라닌 또는 페닐알라닌; 포스페이트, 예컨대 아세틸 포스페이트; 및 술포네이트, 예컨대 아세틸 술포네이트를 포함한다. 필요한 수 용해도를 또한 갖도록 방향족-치환된 중합체에 있어서, 충분한 친수성 기, 예컨대 히드록시프로필 또는 카르복실산 작용기가 중합체에 부착되어 적어도 임의의 이온화가능한 기가 이온화되는 pH 값에서 중합체가 수용성이 되게 하는 것이 또한 바람직하다. 일부의 경우, 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환기와 같은 방향족 기는 그 자신이 이온화가능할 수 있다.

생리학적 관련 pH에서 적어도 부분적으로 이온화되는 예시적인 셀룰로스 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트 프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘디카르복실레이트, 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로스 아세테이트, 및 에틸 피콜린산 셀룰로스 아세테이트를 포함한다.

친수성 영역 및 소수성 영역을 갖는, 친양쪽성의 정의를 충족시키는 예시적인 셀룰로스 중합체는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트와 같은 중합체를 포함하며, 여기서 하나 이상의 아세테이트 치환기를 갖는 셀룰로스 반복 단위는 아세테이트 치환기를 전혀 갖지 않거나 하나 이상의 이온화된 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환기를 갖는 것에 비하여 소수성이다.

이온화가능한 셀룰로스 중합체의 특히 바람직한 하위세트는 카르복실산 작용성 방향족 치환기 및 알킬레이트 치환기 둘 모두를 보유하며 따라서 친양쪽성인 것이다. 예시적인 중합체는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘디카르복실레이트, 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로스 아세테이트, 및 에틸 피콜린산 셀룰로스 아세테이트를 포함한다.

이온화가능한 셀룰로스 중합체의 또 다른 특히 바람직한 하위세트는 비-방향족 카르복실레이트 치환기를 보유하는 것이다. 예시적인 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 및 카르복시메틸 에틸 셀룰로스를 포함한다.

상기에 열거된 바와 같이 광범위한 범위의 중합체를 사용하여 아픽사반의 분산물을 형성할 수 있지만, 높은 MDC 및 AUC 값에 의해 입증되는 바와 같이 상대적으로 소수성인 중합체가 최상의 성능을 보여주었다. 특히, 비이온화 상태에서는 수 불용성이지만 이온화된 상태에서는 수용성인 셀룰로스 중합체가 특히 잘 작동한다. 그러한 중합체의 특정한 하위클래스는 소위 "장용" 중합체이며, 이는 예를 들어 특정한 등급의 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트를 포함한다. 그러한 중합체로부터 형성된 분산물은 결정질 약물 대조에 있어서의 것에 비하여 용해 시험에서 달성된 최대 약물 농도에 있어서 대략 50배 내지 1000배 초과까지만큼의 매우 큰 향상을 일반적으로 나타낸다. 게다가, 밀접하게 관련된 셀룰로스 중합체뿐만 아니라 그러한 중합체의 비-장용 등급도 아팍시반류 내에서의 물리적 특성의 유사성으로 인하여 잘 작동할 것으로 기대된다.

따라서, 특히 바람직한 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트, 및 카르복시메틸 에틸 셀룰로스이다. 가장 바람직한 이온화가능한 셀룰로스 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 및 카르복시메틸 에틸 셀룰로스이다.

본 발명의 분산물의 형성에 특히 효과적인 한 가지 중합체로는 카르복시메틸 에틸 셀룰로스 (CMEC)가 있다. 아픽사반 및 CMEC로부터 제조된 분산물은 전형적으로 높은 상대 습도에서 유리 전이 온도가 높으며, 이는 CMEC의 높은 유리 전이 온도로 인한 것이다. 하기에 논의된 바와 같이, 그러한 높은 T_g는 탁월한 물리적 안정성을 갖는 고형 비정질 분산물을 생성한다. 게다가, CMEC 상의 모든 치환기는 에테르 결합을 통하여 셀룰로스 골격에 부착되기 때문에, CMEC는 탁월한 화학적 안정성을 갖는다. 부가적으로, 상업적 등급의 CMEC, 예컨대 프레운드 인더스트리알 컴퍼니, 리미티드 (Freund Industrial Company, Limited, 일본 도꾜)에 의해 제공되는 것은 친양쪽성이어서, 높은 정도의 농도 향상에 이르게 된다. 마지막으로, 흔히 소수성 아픽사반은 CMEC 중 용해도가 높아서 높은 약물 로딩량을 갖는 물리적으로 안정한 분산물이 형성되게 한다.

아픽사반과 함께 사용하기에 특히 효과적인 농도-향상 중합체는 HPMCAS이다. 훨씬 더 바람직한 것은 HPMCAS-HG이다. 일본 도꾜 소재의 신 에쯔 (Shin Etsu)에 의헤 제조된 HPMCAS-HG 등급 (AQOAT-HG) ("G"는 과립을 나타냄)은 최대 약 6.8의 pH까지 장내 보호 (enteric protection)를 제공한다.

특정한 중합체가 본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 것으로 논의되었지만, 그러한 중합체들의 블렌드가 또한 적합할 수 있다. 따라서, "중합체"라는 용어는 단일 화학종의 중합체뿐만 아니라 중합체들의 블렌드도 포함하고자 한다.

특히 사용 이전에 장기간의 보관시에 최상의 성능을 얻기 위하여 아픽사반은 가능한 정도까지는 비정질 상태로 남아있는 것이 바람직하다. 이는 비정질 아픽사반 물질의 유리 전이 온도, T_g가 실질적으로 조성물의 보관 온도보다 실질적으로 더 높을 경우 가장 잘 달성된다. 특히, 비정질 상태의 아픽사반의 T_g가 40℃ 이상, 바람직하게는 60℃ 이상인 것이 바람직하다. 그러나 이것이 항상 그러한 것은 아니다. 예를 들어, 비정질 아픽사반의 T_g는 약 30℃이다. 조성물이 농도-향상 중합체 중 아픽사반의 고형의, 실질적으로 비정질인 분산물인 본 발명의 측면에 있어서, 농도-향상 중합체는 T_g가 40℃ 이상, 바람직하게는 70℃ 이상, 더 바람직하게는 100℃ 초과인 것이 바람직하다. 예시적인 고 T_g 중합체는 HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, CMEC 및 기타 셀룰로스 화합물을 포함하는데 이는 알킬레이트 또는 방향족 치환기를 갖거나 알킬레이트 및 방향족 치환기 둘 모두를 갖는다.

또 다른 바람직한 중합체류는 중화된 산성 중합체로 이루어진다. "중화된 산성 중합체"는 상당한 분율의 "산성 모이어티" 또는 "산성 치환기"가 "중화된", 즉, 그의 탈양성자화된 형태로 존재하는 임의의 산성 중합체를 의미한다. "산성 중합체"는 상당한 개수의 산성 모이어티를 보유하는 임의의 중합체를 의미한다. 일반적으로, 상당한 개수의 산성 모이어티는 중합체 1그램당 약 0.1 밀리당량 이상의 산성 모이어티이다. "산성 모이어티"는 물과 접촉하거나 물에 용해될 경우 수소 양이온을 물에 적어도 부분적으로 공여하고 따라서 수소-이온 농도를 증가시킬 수 있는, 충분히 산성인 임의의 작용기를 포함한다. 이 정의는 pKa가 약 10 미만인 중합체에 작용기가 공유 결합에 의해 부착될 경우 칭해지는 임의의 작용기 또는 "치환기"를 포함한다. 상기 설명에 포함되는 예시적인 작용기류는 카르복실산, 티오카르복실산, 포스페이트, 페놀기 및 술포네이트를 포함한다. 그러한 작용기는 폴리아크릴산에 대한 것과 같은 중합체의 일차 구조를 구성할 수 있지만, 더욱 일반적으로는 모 중합체의 골격에 공유 결합에 의해 부착되며 따라서 "치환기"로 칭해진다. 중화된 산성 중합체는 발명의 명칭이 "약물 및 중화된 산성 중합체의 제약 조성물 (Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers)"이고 2002년 6월 17일에 출원된, 공동으로 양도된 공계류 중인 미국 특허 출원 제10/175,566호에 더욱 상세하게 기술되어 있으며, 상기 미국 특허 출원의 관련 개시내용은 참고로 포함된다.

게다가, 친양쪽성 셀룰로스 중합체인 상기에 열거된 바람직한 중합체는 본 발명의 다른 중합체에 비하여 더욱 큰 농도-향상 특성을 갖는 경향이 있다. 일반적으로 이온화가능한 치환기를 갖는 농도-향상 중합체는 최상으로 작동하는 경향이 있다. 그러한 중합체를 포함하는 조성물의 시험관내 시험에 의하면 본 발명의 다른 중합체를 포함하는 조성물보다 MDC 및 AUC 값이 더욱 높은 경향이 있다.

분산물의 제조

아픽사반 및 농도-향상 중합체의 고형 비정질 분산물은 아픽사반의 적어도 대부분 (70% 이상)이 비정질 상태로 존재하는 고형 비정질 분산물을 형성시키는 임의의 통상적인 공정에 따라 제조될 수 있다. 그러한 공정은 기계적 공정, 열적 공정 및 용매 공정을 포함한다. 예시적인 기계적 공정은 밀링 및 압출; 고온 융합, 용매-변형된 융합 및 용융-응결 공정을 포함하는 용융 공정; 및 비-용매 침전, 스프레이-코팅 및 스프레이-건조를 포함하는 용매 공정을 포함한다. 예를 들어, 해당 개시내용이 본원에 참고로 포함된 하기 미국 특허를 참조한다: 압출 공정에 의한 분산물 형성이 기술된 미국 특허 제5,456,923호 및 미국 특허 제5,939,099호; 밀링 공정에 의한 분산물 형성이 기술된 미국 특허 제5,340,591호 및 미국 특허 제4,673,564호; 및 용융 응결 공정에 의한 분산물 형성이 기술된 미국 특허 제5,707,646호 및 미국 특허 제4,894,235호.

일 실시양태에서, 고형 비정질 분산물은 "용매 프로세싱"에 의해 형성되며, 상기 프로세싱은 아픽사반 및 하나 이상의 중합체를 공통 용매에 용해시키는 것으로 이루어진다. 여기서 "공통"이란 화합물들의 혼합물일 수 있는 용매가 아픽사반 및 중합체(들) 둘 모두를 용해시킴을 의미한다. 아픽사반 및 중합체 둘 모두가 용해된 후, 용매는 증발에 의해 또는 비-용매와의 혼합에 의해 신속하게 제거된다. 예시적인 공정으로는 스프레이-건조, 스프레이-코팅 (팬-코팅, 유동층 코팅 등), 및 중합체 및 아픽사반 용액과 CO₂, 물, 또는 일부 다른 비-용매와의 신속 혼합에 의한 침전이 있다. 바람직하게는 용매를 제거하면 실질적으로 균질한 고형 비정질 분산물이 형성된다. 그러한 분산물에 있어서, 아픽사반은 중합체 전체에 걸쳐 가능한 한 균질하게 분산되며, 중합체(들)에 분산된 아픽사반의 고용체로 여겨질 수 있고, 여기서 고형 비정질 분산물은 중합체중 아픽사반 농도가 그의 평형 값 이하임을 의미하는 열역학적으로 안정한 분산물이거나, 또는 이것은 농도-향상 중합체(들) 중 아픽사반 농도가 그의 평형 값보다 큰 과포화 고용체인 것으로 간주될 수 있다.

용매는 스프레이-건조에 의해 제거될 수 있다. "스프레이-건조"라는 용어는 액체 혼합물을 작은 소적 (분무화)으로 파괴하고 용매를 스프레이-건조 장치에서 혼합물로부터 신속하게 제거하는 것을 포함하는 공정을 통상적으로 그리고 널리 나타내기 위하여 사용되며, 상기 스프레이-건조 장치에서는 소적으로부터의 용매의 증발을 위하여 강한 구동력이 존재한다. 스프레이-건조 공정 및 스프레이-건조 장비는 일반적으로 문헌[Perry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57 (Sixth Edition 1984)]에 기술되어 있다. 스프레이-건조 공정 및 장비에 대한 더욱 상세한 사항은 문헌[Marshall, "Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)], 및 [Masters, Spray Drying Handbook (Fourth Edition 1985)]에 개관되어 있다. 용매 증발을 위한 강한 구동력은 일반적으로 스프레이-건조 장치 내의 용매의 분압을 소적 건조 온도에서의 용매의 증기압보다 충분히 낮게 유지함으로써 제공된다. 이는 (1) 부분 진공 (예를 들어, 0.01 내지 0.50 atm)에서 스프레이-건조 장치에서 압력을 유지하거나; (2) 액체 소적과 가온 건조 가스를 혼합하거나; 또는 (3) (1)과 (2) 둘 모두에 의해 성취된다. 게다가, 용매의 증발에 필요한 열의 적어도 일부분은 스프레이 용액의 가열에 의해 제공될 수 있다.

스프레이-건조에 적합한 용매는 아픽사반 및 중합체가 상호 가용성인 임의의 유기 용매일 수 있다. 바람직하게는 용매는 또한 휘발성이고 150℃ 이하의 비점을 갖는다. 게다가, 용매는 독성이 상대적으로 낮아야 하고 국제 표준화 위원회 (The International Committee on Harmonization, ICH) 지침에 따라 허용가능한 수준으로 고형 비정질 분산물로부터 제거되어야 한다. 이러한 수준으로의 용매의 제거는 트레이-건조와 같은 후속 프로세싱 단계를 필요로 할 수 있다. 바람직한 용매는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, 및 부탄올; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소-부틸 케톤; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 프로필아세테이트; 및 다양한 기타 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 및 1,1,1-트리클로로에탄을 포함한다. 더욱 낮은 휘발성의 용매, 예컨대 디메틸 아세트아미드 또는 디메틸술폭시드가 또한 사용될 수 있다. 중합체 및 아픽사반이 스프레이-건조 공정이 실행가능해지게 하기에 충분히 가용성이기만 하다면, 물과의 혼합물이 그러할 수 있듯이 50% 메탄올 및 50% 아세톤과 같은 용매들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 일반적으로, 아픽사반의 낮은 용해도로 인하여, 비-수성 용매가 바람직하며, 이는 용매가 약 10 중량% 미만의 물을 포함함을 의미한다.

아픽사반 및 농도-향상 중합체를 포함하는 용매-보유 공급물은 광범위하게 다양한 조건 하에 스프레이-건조되고 또 여전히 허용가능한 특성을 갖는 분산물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 다양한 유형의 노즐을 이용하여 스프레이 용액을 분무함으로써 스프레이 용액을 작은 소적의 콜렉션으로서 스프레이-건조 챔버 내로 도입할 수 있다. 형성되는 소적이 충분히 작아서 소적이 스프레이-건조 챔버 벽에 점착되지 않거나 그를 코팅하지 않을만큼 충분히 건조되기만 한다면 (용매의 증발로 인한 것임) 본질적으로 임의의 유형의 노즐을 이용하여 용액을 스프레이할 수 있다.

최대 소적 크기는 스프레이-건조기 내의 유동 패턴, 형상 및 크기의 함수로서 널리 변하지만, 일반적으로 소적은 소적이 노노즐에서 배출될 때 직경이 약 500 ㎛ 미만이어야 한다. 고형 비정질 분산물의 형성에 사용될 수 있는 노즐 유형의 예는 2유체형 노즐, 분수형 노즐, 평평한 팬형 노즐, 가압 노즐 및 회전 분무기를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 가압 노즐이 사용되며, 이는 개시내용이 본원에 참고로 포함된 미국 특허 출원 공개 제2003-085893호에 상세하게 개시된 바와 같다.

스프레이 용액은 광범위한 온도 및 유속에서 스프레이 노즐 또는 노즐들에 전달될 수 있다. 일반적으로, 스프레이 용액 온도는 용매 빙점 바로 위로부터 그의 주위 압력 비점 (용액의 가압에 의한 것임) 보다 약 20℃ 더 높은, 그리고 일부의 경우 훨씬 더 높은 온도까지의 임의의 지점의 범위일 수 있다. 스프레이 노즐로의 스프레이 용액의 유속은 노즐의 유형, 스프레이-건조기의 크기 및 스프레이-건조 조건, 예컨대 유입구 온도 및 건조 가스의 유속에 따라 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있다. 일반적으로, 스프레이-건조 공정에 있어서 스프레이 용액으로부터의 용매의 증발에 있어서의 에너지는 건조 가스로부터 주로 온다.

원칙적으로 건조 가스는 본질적으로 임의의 가스일 수 있지만, 안전상의 이유로 그리고 고형 비정질 분산물 중 아픽사반 또는 기타 물질의 바람직하지 못한 산화의 최소화를 위하여 불활성 가스, 예컨대 질소, 질소-풍부 공기 또는 아르곤이 이용된다. 전형적으로 건조 가스는 약 60 내지 약 300℃, 바람직하게는 약 80 내지 약 240℃의 온도에서 건조 챔버 내로 도입된다.

소적의 큰 표면적 대 부피의 비 및 용매 증발에 있어서의 큰 구동력은 소적의 급속한 고형화 시간에 이르게 된다. 고형화 시간은 약 20초 미만, 바람직하게는 약 10초 미만, 더 바람직하게는 1초 미만이어야 한다. 이러한 급속한 고형화는 흔히 입자가 아픽시반-풍부 및 중합체-풍부 상으로 분리되는 대신 균일하고 균질한 분산물을 유지하는 것에 결정적인 것이다. 바람직한 실시양태에서, 스프레이-건조기의 높이 및 부피는 스프레이-건조기의 내부 표면을 침해하기 이전에 소적이 건조되게 하기에 충분한 시간을 제공하도록 조정되며, 이는 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제6,763,607호에 상세하게 기술된 바와 같다. 상기에 나타낸 바와 같이, 농도 및 생체이용률의 큰 증가를 얻기 위하여 흔히 가능한 한 균질한 분산물을 얻는 것이 필요하다.

고형화 후, 고형 분말은 전형적으로 스프레이-건조 챔버 내에 약 5 내지 60초 동안 체류하여, 고형 분말로부터 용매가 추가로 증발되게 한다. 고형 분산물의 최종 용매 함량은 이것이 건조기에서 배출될 때 낮아야 하며, 그 이유는 이것이 고형 비정질 분산물에서의 아픽사반 분자의 이동성을 감소시킴으로써 그의 안정성을 개선시키기 때문이다. 일반적으로, 고형 비정질 분산물의 용매 함량은 이것이 스프레이-건조 챔버를 떠날 때 10 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 미만이어야 한다. 형성 이후, 고형 비정질 분산물은 적합한 건조 공정, 예컨대 트레이 건조, 유동층 건조, 마이크로웨이브 건조, 벨트 건조, 회전 건조 및 당업계에 공지된 기타 건조 공정을 이용하여 잔류 용매가 제거되도록 건조시킬 수 있다.

일반적으로 고형 비정질 분산물은 작은 입자의 형태로 존재한다. 입자의 평균 크기는 직경이 500　㎛ 미만, 또는 직경이 100　㎛ 미만, 직경이 50　㎛ 미만, 또는 직경이 25　㎛ 미만일 수 있다. 고형 비정질 분산물이 스프레이-건조에 의해 형성될 경우, 생성된 분산물은 그러한 작은 입자의 형태로 존재한다. 고형 비정질 분산물이 용융-응결 또는 압출 공정에 의한 것과 같은 다른 방법에 의해 형성될 경우, 생성된 분산물은 체질되거나, 분쇄되거나, 또는 다르게는 프로세싱되어 복수의 작은 입자를 생성할 수 있다.

아픽사반 및 농도-향상 중합체를 포함하는 고형 비정질 분산물이 일단 형성되었으면, 몇몇 프로세싱 작업을 이용하여 투여 형태 내로의 분산물의 포함을 용이하게 할 수 있다. 이들 프로세싱 작업은 건조, 과립화 및 밀링을 포함한다.

고형 비정질 분산물은 적합한 투여 형태를 형성하면서 분산물의 취급성을 개선시키고 입자 크기를 증가시키기 위하여 과립화될 수 있다. 바람직하게는, 과립의 평균 크기는 50 내지 1000　㎛의 범위이다. 그러한 과립화 공정은 상기에 기술된 바와 같이 조성물의 건조 전 또는 그 후에 수행될 수 있다. 건식 또는 습식 과립화 공정이 이 목적에 사용될 수 있다. 건식 과립화 공정의 일례로는 롤러 압밀법이 있다. 습식 과립화 공정은 소위 저전단력 및 고전단력 과립화와, 유동층 과립화를 포함할 수 있다. 이들 공정에서, 과립화 유체는 건조 성분들을 블렌딩하여 과립화 조성물의 형성을 도운 후 조성물과 혼합된다. 과립화 유체의 예는 물, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-프로판올, 부탄올의 다양한 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.

습식 과립화 공정이 사용될 경우, 과립화된 조성물은 흔히 건조된 후 추가로 프로세싱된다. 습식 과립화와 관련하여 사용하기에 적합한 건조 공정의 예로는 상기에 기술된 것과 동일한 것이 있다. 고형 비정질 분산물이 용매 공정에 의해 제조될 경우, 조성물은 잔류 용매의 제거 전에 과립화될 수 있다. 건조 공정 동안, 잔류 용매 및 과립화 유체는 조성물로부터 동시에 제거된다.

조성물이 일단 과립화되었으면, 이는 그 후 밀링하여 요망되는 입자 크기를 달성할 수 있다. 조성물 밀링에 적합한 공정의 예는 해머 밀링, 볼 밀링, 유체-에너지 밀링, 롤러 밀링, 절삭 밀링, 및 당업계에 공지된 기타 밀링 공정을 포함한다.

아픽사반 및 농도-향상 중합체의 고형 비정질 분산물의 형성 공정은 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제7,115,279호 및 미국 특허 제7,235,259호에 유사하게 상세하게 기술되어 있다.

아픽사반의 고형 비정질 분산물은 상기에 약술된 방법을 이용하여 제어 방출 기구로 제형화될 수 있다.

지질 비히클 제형

본 발명의 별개의 측면에서, 용해도-향상된 형태의 아픽사반은 아픽사반과, 소화가능한 오일, 친유성 용매 (또 다른 용매가 사실상 존재하든지 존재하지 않든지 간에 본원에서 "공용매"로도 칭해짐), 친유성 계면활성제, 및 그의 임의의 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 친유성 비히클을 포함한다. 실시양태들은 아픽사반과, (1) 제약상 허용되는 소화가능한 오일 및 계면활성제의 조합물; (2) 제약상 허용되는 소화가능한 오일 및 그와 혼화가능한 친유성 용매의 조합물; 및 (3) 제약상 허용되는 소화가능한 오일, 친유성 용매 및 계면활성제의 조합물을 포함한다.

일 실시양태에서, 본 발명은 아픽사반의 경구적 생체이용률을 증가시키는 물질의 조성물을 제공한다. 본 조성물은

1. 아픽사반;

2. 공용매;

3. HLB가 1 내지 8 이하인 계면활성제;

4. HLB가 8 초과 내지 최대 20인 계면활성제; 및

5. 임의로, 소화가능한 오일

을 함유한다.

그러한 제형에서, 모든 부형제는 제약상 허용된다. 상기 조성물은 물 또는 기타 수성 매질, 일반적으로 위장관액과 온화하게 혼합될 경우 안정한 에멀젼을 형성하는 그의 기능을 참조로 하여 본원에서 때로 "예비농축물"로 칭해진다. 또한 이것은 소프트젤 캡슐용 충전재로서의 그의 유용성을 참조하여 본원에서 "충전재"로 칭해진다.

본원에서는 본 발명에서 사용하기에 바람직한 투여 형태로서 소프트겔이 빈번하게 언급되며, "소프트겔"은 연질 젤라틴 캡슐의 약어이다. "소프트젤"이라는 용어를 단독으로 언급할 경우 본 발명은 경도, 연도 등에 관계없이 모든 유형의 젤라틴 및 비-젤라틴 캡슐에 동일하게 적용된다고 이해되는 것이 이해된다.

공용매는 지질 비히클 중 아픽사반의 용해도 증가를 제공하는 용매를 의미한다.

상기에 나타낸 바와 같이, 그리고 하기에 추가로 논의된 바와 같이, 소화가능한 오일은 예비농축물의 부분을 형성할 수 있다. 예비농축물의 어떠한 다른 성분도 유화가능한 오일상으로서의 기능을 할 수 없다면, 예비농축물이 일단 물에 첨가되었으면 (유화가능한) 오일 소적상을 형성하도록 분산되고 아픽사반을 위한 용매로서 작용하는 오일로서 소화가능한 오일이 포함될 수 있다. 그러나 일부 계면활성제는 이중 기능, 즉, 계면활성제로서 작용하는 기능 및 또한 수중유 에멀젼의 형성을 위한 유성 비히클 및 용매로서 작용하는 기능을 할 수 있다. 그러한 계면활성제가 이용되는 경우, 그리고 사용량에 따라, 소화가능한 오일은 더 적은 양이 필요할 수 있거나 전혀 필요하지 않을 수 있다.

예비농축물은 자가-유화성 또는 자가-미세유화성일 수 있다.

"자가-유화성"이라는 용어는 물 또는 기타 수성 매질로 100배 이상만큼 희석되고 온화하게 혼합될 경우 평균 소적 직경이 약 5 마이크로미터 미만, 100 nm 초과인 불투명하고 안정한 오일/물 에멀젼을 생성하며 일반적으로 다중분산성인 제형을 나타낸다. 그러한 에멀젼은 적어도 수시간 동안 (즉, 6시간 이상 동안) 안정하며, 이는 눈에 띄는 검출가능한 상 분리가 전혀 없고 아픽사반의 눈에 띄는 검출가능한 결정화가 전혀 없음을 의미한다.

"자가-미세유화성"이라는 용어는 수성 매질로 100배 이상 희석되고 온화하게 혼합될 때 평균 소적 크기가 약 1 마이크로미터 이하인 불투명하지 않은 안정한 오일/물 에멀젼을 생성함을 나타내는데, 상기 평균 입자 크기는 바람직하게는 100 nm 미만이다. 입자 크기는 일차적으로는 단일모드이다. 가장 바람직하게는 에멀젼은 투명하며, 예를 들어 동적 광 산란법에 의해 측정할 때 평균 직경이 50 nm 미만인 단일모드 입자 크기 분포를 갖는다. 미세에멀젼은 열역학적으로 안정하며 아픽사반의 결정화를 나타내는 것이 전혀 없다.

상기에 사용된 "온화한 혼합"은 표준 실험실 혼합기에서의 반복된 전위에 의한 것과 같이 온화한 수동 (또는 기계) 혼합에 의한 에멀젼의 형성을 나타내는 것으로 당업계에서 이해된다. 고전단력 혼합운 에멀젼 형성에 필요하지 않다. 그러한 예비농축물은 일반적으로 인간 (또는 기타 동물) 위장관 내에 도입될 경우 거의 자발적으로 유화된다.

하나는 HLB가 1 내지 8인 저 HLB 계면활성제이고 다른 하나는 8 초과 내지 20, 바람직하게는 9 내지 20의 더욱 높은 HLB를 갖는 고 HLB 계면활성제인 2가지 계면활성제의 조합물을 이용하여 효율적인 유화를 위한 올바른 조건을 생성할 수 있다. "친수성-친유성 균형 (hydrophilic-lipophilic balance)"의 약성어인 HLB는 비이온성 계면활성제의 경우 1-20의 범위일 수 있는 등급화 척도이다. HLB가 더욱 클수록 계면활성제의 친수성은 더욱 커진다. 친수성 계면활성제 (대략 8-20의 HLB)는, 단독으로 사용될 경우 유리하게는 위장으로부터 균일하게 없어질 가능성이 더욱 크며 흡수를 위한 훨씬 더 큰 표면적을 제공하는 미세 에멀젼을 제공한다. 그러나, 불리하게는 그러한 고 HLB 계면활성제와 오일의 제한된 혼화성이 그의 유효성을 제한할 수 있으며, 따라서 저 HLB, 친유성 계면활성제 (대략 1-8의 HLB)가 또한 포함된다. 계면활성제들의 이러한 조합물은 탁월한 유화를 또한 제공할 수 있다. 중간 사슬 트리글리세라이드 (예컨대 미글리올 (Miglyol)^？ 812), 폴리소르베이트 80 (HLB 15) 및 중간 사슬 모노/디글리세라이드 (카프물 (Capmul)^？ MCM, HLB=6)의 조합물은 HLB가 10인 계면활성제 (라브라팍 (Labrafac)^？ 및 미글리올^？ 812만큼 효율적인 것으로 밝혀졌다. 문헌[N.H. Shah et al. Int. J. Pharm., vol 106, 15 (1994)]. 지질분해의 촉진을 포함하여, 자가-유화 시스템에 있어서 고 HLB 및 저 HLB 계면활성제의 조합물을 사용하는 이점은 레이시 (Lacy)의 미국 특허 제6,096,338호에서 입증되었다.

혼합물의 일부로서 소화가능한 오일을 포함하는 비히클에서 또는 비히클로서 단독으로 사용될 수 있는 적합한 소화가능한 오일은 중간 사슬 트리글리세라이드 (MCT, C6-C12) 및 긴 사슬 트리글리세라이드 (LCT, C14-C20)와, 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드의 혼합물, 또는 알킬 알콜과의 에스테르와 같은 지방산의 친유성 유도체를 포함한다. 바람직한 MCT의 예는 분획화 코코넛유, 예컨대 미글리올^？ 812 - 이는 56% 카프릴릭 (C8) 및 36% 카프릭 (C10) 트리글리세라이드임 - , 미글리올^？ 810 (68% C8 및 28% C10), 네오비 (Neobee)^？ M5, 카프텍스 (Captex)^？ 300, 카프텍스^？ 355, 및 크로다몰 (Crodamol)^？ GTCC를 포함한다. 미글리올은 콘데아 비스타 인크. (Condea Vista Inc.) (훌스 (Huls))에 의해 공급되며, 네오비^？는 프랑스 보레페 소재의 스테판 유럽 (Stepan Europe)에 의해 공급되며, 카프텍스^？는 아비텍 코포레이션 (Abitec Corp.)에 의해 공급되며, 크로다몰^？은 크로다 코포레이션 (Croda Corp.)에 의해 공급된다. LCT의 예는 식물성 오일, 예컨대 대두유, 잇꽃유, 옥수수유, 올리브유, 면실유, 아라키스유, 해바라기 종자유, 야자유 또는 평지씨유를 포함한다. 알킬 알콜의 지방산 에스테르의 예는 에틸 올레에이트 및 글리세릴 모노올레에이트를 포함한다. 소화가능한 오일 중, MCT가 바람직하며, 미글리올^？ 812가 가장 바람직하다.

또한 비히클은 단독 사용을 위하여 또는 혼합물 형태의 공용매로서 제약상 허용되는 용매일 수 있다. 적합한 용매는 투약 단위당 요망되는 용량의 전달을 허용하기 위하여 제형 중 아픽사반의 용해도를 증가시키기 위하여 사용되는 임의의 용매를 포함한다. 개별 용매 중 아픽사반의 용해도를 예측하는 것은 일반적으로 가능하지 않지만, 그러한 것은 "실험"에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 적합한 용매는 트리아세틴 (이스트맨 케미칼 코포레이션 (Eastman Chemical Corp.)으로부터 입수가능한 1,2,3-프로판트리일 트리아세테이트 또는 글리세릴 트리아세테이트) 또는 지방산의 다른 폴리올 에스테르, 트리알킬 시트레이트 에스테르, 프로필렌 카르보네이트, 디메틸이소소르바이드, 에틸 락테이트, N-메틸 피롤리돈, 트랜스큐톨, 글리코푸롤, 페퍼민트유, 1,2- 프로필렌 글리콜, 에탄올, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 용매로서 바람직한 것은 트리아세틴, 프로필렌 카르보네이트 (헌츠맨 코포레이션 (Huntsman Corp.)), 트랜스큐톨 (가트포세 (Gattefosse)), 에틸 락테이트 (퓨락 (Purac), 미국 네브래스카주 링컨셔) 및 디메틸이소소르바이드 (등록상표 알라솔브 (ARLASOLVE DMI)로 판매됨, 아이씨아이 아메리카즈 (ICI Americas))이다. 친수성 용매는 캡슐 쉘로 이동하여 쉘을 연화시킬 가능성이 더 크며, 휘발성일 경우 조성물 중 그의 농도는 감소될 수 있지만, 활성 성분 (아픽사반) 용해도에 대하여 잠재적으로 부정적인 영향을 미친다. 더 바람직한 것은 친유성 용매인 트리아세틴, 에틸 락테이트 및 프로필렌 카르보네이트이다.

HLB가 8-20인, 바람직하게는 HLB가 10 초과인 친수성 계면활성제가 에멀젼 소적 입자 크기 감소에 특히 효과적이다. 적합한 선택은 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트 80 - 상표명 트윈 (TWEEN) 80으로 판매되며 아이씨아이로부터 구매가능함 - ; 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트 (폴리소르베이트 20, 트윈 20); 폴리에틸렌 (40 또는 60) 수소화 피마자유 (바스프로부터 등록상표명 크레모포르 (CREMOPHOR)^？ RH40 및 RH60으로 입수가능함); 폴리옥시에틸렌 (35) 피마자유 (크레모포르^？ EL); 폴리에틸렌 (60) 수소화 피마자유 (니콜 (Nikkol)^？ HCO-60); 알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (비타민 E TPGS); 글리세릴 PEG 8 카프릴레이트/카프레이트 (가트포세로부터 등록상표명 라브라졸 (LABRASOL)^？로 구매가능함); PEG 32 글리세릴 라우레이트 (가트포세에 의해 등록상표명 젤루시어 (GELUCIRE)^？ 44/14로 상업적으로 판매됨), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 (아이씨아이로부터 등록상표명 MYRJ로 구매가능함), 폴리옥시에틸렌 지방산 에테르 (아이씨아이로부터 등록상표명 BRIJ로 구매가능함)를 포함한다. 바람직한 것은 폴리소르베이트 80, 크레모포르^？ RH40 (바스프), 및 비타민 E TPGS (이스트맨)이다.

HLB가 8 미만인 친유성 계면활성제가 극성 균형을 달성하여 안정한 에멀젼을 제공하는 데 유용하며, 이는 또한 친유성 계면활성제의 지질분해 저해 효과의 역전에 사용되었다. 적합한 친유성 계면활성제는 하기 등록상표명 카프물^？ MCM, MCM 8, 및 MCM 10으로 아비텍으로부터 구매가능한;그리고 등록상표명 임위터 (Imwitor)^？ 988, 742 또는 308로 콘데아 비스타로부터 구매가능한 카프릭산 및 카프릴산의 모노 및 디글리세라이드; 등록상표명 라브라필^？ M 1944 CS로 가트포세로부터 입수가능한 폴리옥시에틸렌 6 살구씨유; 라브라필^？ M 2125로 구매가능한 폴리옥시에틸렌 옥수수유; 라우로글리콜로서 가트포세로부터 구매가능한 프로필렌 글리콜 모노라우레이트; 아비텍으로부터 카프텍스^？ 200으로 구매가능한 또는 콘데아 비스타로부터 미글리올^？ 840으로 구매가능한 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/카프레이트, 플루롤 올레이크 (Plurol oleique)로 가트포세로부터 구매가능한 폴리글리세릴 올레에이트, 지방산의 소르비탄 에스테르 (예를 들어, 아이씨아이 및 크로다로부터 입수가능한 스팬 (Span)^？ 20, 크릴 (Crill)^？ 1, 크릴^？ 4), 및 글리세릴 모노올레에이트 (마이신 (Maisine), 페세올 (Peceol))를 포함한다. 이러한 종류로부터 바람직한 것은 카프물^？ MCM (아비텍 코포레이션) 및 라브라필^？ M1944 CS (가트포세)이다.

이전에 나타낸 주요 액체 제형 성분에 더하여, 소프트젤 제형 업계에 통상적으로 공지된 바와 같이 다른 안정화 첨가제, 예컨대 항산화제 (BHA, BHT, 토코페롤, 프로필 갈레이트 등) 및 기타 보존제, 예컨대 벤질 알콜 또는 파라벤이 필요할 경우 일반적으로 상대적으로 소량으로 충전재에 도입될 수 있다.

조성물은 연질 젤라틴 캡슐, 적절한 시일 (seal)을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐, 비-젤라틴 캡슐, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스 캡슐 내에 캡슐화된 충전재로서 또는 경구 액체 또는 에멀젼으로서 제형화될 수 있으며, 이는 당업계에서 보통 이용되는 방법에 의한 것이다. 충전재는 필요할 경우 가열하면서 부형제들과 아픽사반을 혼합함으로써 제조된다.

아픽사반, 소화가능한 오일, 공용매 및 계면활성제의 비는 유화 효율 및 용해도에 의존적이며, 용해도는 요망되는 캡슐당 용량에 의존적이다. 일반적으로 자가-유화 제형은 일차적인 목적이 일반적으로 오일 용액 단독을 이용하는 것보다 훨씬 더 낮은 식품 효과를 갖는 소프트젤당 고용량 (60 mg 이상)을 전달하기 위한 것일 경우 유용하다. 일반적으로, 예비농축물 중 140 mg/mL 이상의 아픽사반 용해도를 가지며 따라서 더욱 많은 양의 공용매 및 더욱 낮은 수준의 계면활성제 및 오일을 필요로 하는 소프트젤 예비농축물이 바람직하다.

일반적으로, 아픽사반의 자가-유화 제형을 위한 중량% 단위의 하기 범위의 성분들이 있다.

1 - 50%의 아픽사반

5 - 60%의 공용매

5 - 75%의 고 HLB 계면활성제

5 - 75%의 저 HLB 계면활성제

유리하게 낮은 식품 효과를 갖는 바람직한 범위는 바로 하기에 진술된 것을 포함한다.

1 - 33%의 아픽사반

0 - 30%의 소화가능한 오일

15 - 55%의 공용매

5 - 40%의 고 HLB 계면활성제

10 - 50%의 저 HLB 계면활성제

아픽사반의 자가-미세유화 제형을 위한 성분들의 중량% 단위의 일반적인 범위는 다음과 같다.

1 - 40%의 아픽사반

5 - 65%의 소화가능한 오일

5 - 60%의 공용매

10 - 75%의 고 HLB 계면활성제

5 - 75%의 저 HLB 계면활성제

이와 유사하게, 그러한 지질 비히클 제형에 대한 추가의 상세사항은 미국 특허 제6,962,931호에 개시되어 있으며, 상기 미국 특허는 그 전문이 참고로 포함된다.

그러한 지질 비히클 제형은 제어 방출 기구, 예컨대 상기에 기술된 것으로 제형화될 수 있다.

치료 방법

본 발명의 투여 형태는 미국 특허 제6,967,208호에 개시된 바와 같이 아픽사반을 투여함으로써 치료되는 임의의 상태의 치료에 사용될 수 있다.

일 측면에서, 본 발명의 투여 형태는 심실에서의 혈전색전성 장애의 예방 또는 치료에 사용된다.

따라서 아픽사반은 포유동물에서 혈전색전성 장애 (예를 들어, 인자 Xa-관련 질환)를 치료 또는 예방하기 위한 항응고제로서 유용하다. 일반적으로, 혈전색전성 장애는 혈액 응괴에 의해 야기되는 순환계 질병 (즉, 섬유소 형성, 혈소판 활성화 및/또는 혈소판 응집을 포함하는 질병)이다. 본원에서 사용될 때, "혈전색전성 장애"라는 용어는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 및 심실에서의 혈전색전성 장애를 포함한다. 본원에서 사용될 때, "혈전색전성 장애"라는 용어는 또한 불안정 협심증 또는 기타 급성 관상동맥 증후군, 첫 번째 또는 재발성 심근 경색, 허혈성 급사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 아테롬성 동맥 경화증, 말초 동맥 폐색성 질병, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 (a) 인공 판막 또는 기타 임플란트, (b) 내재 카테터, (c) 스텐트, (d) 심폐 바이패스 (cardiopulmonary bypass), (e) 혈액 투석, 또는 (f) 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 기타 절차에서 생기는 혈전증으로부터 선택되는 그러나 이에 한정되는 것은 아닌 특정 질환을 포함한다. 혈전증은 폐색 (예를 들어, 바이패스 후) 및 재폐색 (예를 들어, 경피적 경혈관 관상 동맥 확장술 동안 또는 그 후)을 포함함이 주목된다. 혈전색전성 장애는 아테롬성 동맥 경화증, 수술 또는 수술 합병증, 장기간 고정, 심방 세동, 선천성 혈전성향증, 암, 당뇨병, 의약 또는 호르몬의 영향, 및 임신 합병증을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 상태에서 생길 수 있다. 본 발명의 화합물의 항응고 효과는 인자 Xa 또는 트롬빈의 저해로 인한 것으로 여겨진다.

일 측면에서, 본 발명의 투여 형태는 혈액 응고 효소 인간 인자 Xa의 저해에 사용된다.

또 다른 측면에서, 본 발명의 투여 형태는 정맥 혈전색전증의 예방 또는 치료에 사용된다.

또 다른 측면에서, 본 발명의 투여 형태는 심부 정맥 혈전증의 예방 또는 치료에 사용된다.

또 다른 측면에서, 본 발명의 투여 형태는 급성 관상동맥 증후군의 예방 또는 치료에 사용된다.

또 다른 측면에서, 본 발명의 투여 형태는 동맥 혈전증의 예방 또는 치료에 사용된다.

상기 예방 및 방법은 무릎 수술, 둔부 대체 둔부 골절 복구, 하지 관절경 수술, 비만 수술, 심장 수술 (성인 및 아동에서, 심장 바이패스, 심장 판막 수술, 선천성 심장 복구를 포함함), 이식 수술, 척추 수술, 복부 및 골반 수술 절차 (암 수술을 포함함), 및 흉부 수술 절차 등과 같은 수술에 수반될 수 있다.

투여 형태에 존재하는 아픽사반의 양은 예를 들어 치료되는 상태에 의존적일 수 있는 요망되는 용량에 따라 달라진다. 예를 들어, 요망되는 아픽사반의 용량은 1일 1 mg 내지 1일 100 mg, 바람직하게는 1일 5 mg 내지 1일 25 mg, 가장 바람직하게는 1일 5 mg 내지 1일 15 mg, 전형적으로 1일 5 mg 또는 1일 10 mg의 범위이지만, 1일 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 mg의 투여량이 사용될 수도 있다. 전체 1일 용량은 단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있으며, 의사의 재량대로 본원에 주어진 전형적인 범위 밖일 수도 있다. 이들 투여량은 체중이 약 60 kg 내지 70 kg인 평균적인 인간 대상체를 기준으로 한다. 의사는 체중이 이 범위 밖인 대상체, 예컨대 유아 및 노인에 있어서의 용량을 쉽게 결정할 수 있다. 임의의 특정 대상체에 있어서, 특정 투여 계획은 개별적인 필요에 따라 그리고 조성물을 투여하거나 조성물의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정되어야 하며, 본원에 나타낸 투여량 범위는 단지 예시적인 것으로서 특허 청구된 조성물의 범주 또는 관례를 한정하고자 하는 것이 아님이 추가로 이해되어야 한다. 예를 들어, 용량은 약동학적 및 약역학적 파라미터를 기초로 하여 조정될 수 있는데, 상기 파라미터는 실험실 값 및/또는 독성 효과와 같은 임상 효과를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 당업자에 의해 결정되는 환자내 용량 증가 요법 (intra-patient dose-escalation)을 포함한다. 화학요법제의 적절한 투여량 및 투여 계획의 결정은 관련 업계에 공지되어 있으며, 이는 일단 본원에 개시된 교시가 제공되었다면 당업자에 의해 망라되는 것으로 이해된다.

본 발명의 투여 형태의 유효성은 예를 들어 본원에 제공된 시험관내 용해 시험 및 하기에 기술된 임상 시험을 포함하는 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 시험될 수 있다.

건강한 지원자에서 아픽사반 정제의 변형 방출 제형을 아픽사반 즉시 방출 정제와 비교하는 랜덤화된, 개방-표지, 단회 용량, 4가지 방식의 교차 연구를 이용하여 예를 들어 변형 방출 투여 형태의 생체이용률을 평가할 수 있다.

대안적인 투약 옵션을 제공하기 위하여, 즉시 방출 (IR) 정제와 비교할 경우 V자형 (trough) 혈장중 아픽사반 농도 변동에 대한 더욱 낮은 피크를 달성하기 위하여 아픽사반의 변형 방출 제형을 평가하였다. 예를 들어, 변형 방출 제형의 실행 가능성을 평가하기 위하여, 방출 특성이 상이한 3가지의 프로토타입 제형 (MR1, MR2, 및 MR3)을 연구하였다.

이 연구는 적절하게 건강한 남성 및/또는 여성 대상체에서의 랜덤화된, 개방-표지, 단회-용량, 4가지의 기간, 4가지의 시퀀스, 4가지 방식의 교차 연구였다.

대상체는 상기 표에 나타낸 4가지 치료 기간의 4가지 시퀀스 중 하나에 대하여 랜덤화하였다. 각각의 시퀀스는 하기 4가지 치료제로 이루어졌다: 아픽사반 IR, 아픽사반 MR1, 아픽사반 MR2, 및 아픽사반 MR3. 연구용 치료를 휴약 기간에 의해 분리하였다. 약동학적 평가 및 안전성 평가는 각각의 치료 기간 동안 행하였다. 혈장중 아픽사반 농도를 인가된 방법을 이용하여 측정하였다. 약동학적 파라미터, 예컨대 C_max, C₂₄, T_max, AUCinf, AUC_{last ,} 및 t_{1 /2}는 표준 비구획법 (noncompartmental method)을 이용하여 혈장중 농도-시간 데이터로부터 개산하였다. 이 연구로부터의 데이터를 이용하여 변형 방출 제형을 평가하고 대안적인 제형을 제조할 수 있다.

임상 연구를 상기 설명에 따라 수행하였다. 즉시 방출 제형은 일반적으로 실시예 7에 기술되어 있다. MR1 제형은 아픽사반의 용해도-비향상된 형태를 포함하였다. MR2 및 MR3 제형은 제어 방출 제형의 아픽사반의 용해도-향상된 형태였다. MR2는 실시예 2에 예시되어 있으며 MR3은 실시예 1에 예시되어 있다. MR2 및 MR3 정제 (방출 지속 기간이 각각 5-6 hr 및 10 hr인 삼투압적 제형)는 IR 제형과 비교하여 C_max가 감소하였고 상대적인 생체이용률이 감소하였다. 아픽사반 흡수 감소의 크기는 시험된 제형의 방출 프로필에 관련된 것으로 보였다. 2 x 5 mg IR 정제와 비교하여 2가지의 10 mg MR2 및 MR3 정제 제형의 상대적인 생체이용률은 각각 MR2 및 MR3 정제 제형에 있어서 대략 66% 및 50%였다. 조정된 기하 평균 C_max 값들의 비 (시험용/참고용)에 기초하면, MR2 및 MR3 시험 제형에 있어서의 최고 노출은 각각 참고용 정제의 것의 44% 및 21%였다.

즉시 방출의 MR2 및 MR3 제형에 있어서 단회 경구 용량 이후 중위 혈장중 아픽사반 농도-시간 프로필이 도 8에 제시되어 있다. 선형 그래프에서 투약 후 명목상 시간 (시간)의 X 축이 혈장중 농도 (ng/ml)의 Y 축에 대하여 그래프로 도시되어 있다.

PK 파라미터가 표 1에 기술적으로 요약되어 있으며, 통계학적 비교가 표 2에 요약되어 있다. MR2 및 MR3 정제의 투여 이후 아픽사반의 총 노출은, 평균 아픽사반 AUC_inf에 기초하면, 각각 IR 정제에 비하여 대략 66% 및 50%였다. MR2 및 MR3 정제의 투여 이후 평균 아픽사반 C_max 값은 각각 IR 정제 이후의 것의 44% 및 21%였다. IR 정제의 중위 T_max 값은 3시간인 반면, MR2 및 MR3 정제의 T_max 값은 각각 5시간 및 6시간이었다. IR 정제의 겉보기 t_{1 /2}은 평균 값이 대략 14시간이었으며, MR2 및 MR3의 평균 t_{1 /2} 값은 대략 20시간이었다. 모든 처리에 걸친 C24 값들은 유사하였다.

%CV에 기초한 C_max 및 AUC_inf에 있어서의 가변성은 표준물과 MR2 및 MR3 제형에 있어서 일반적으로 유사하였다. C24에 있어서의 가변성 (CV%)은 MR2 및 MR3 정제 (26-34%)에 있어서보다 참고용 정제 (41%)에 있어서 약간 더 높았다.

개별 및 기하 평균 혈장중 아픽사반 AUC_inf 및 C_max 값이 각각 도 9 및 도 10에 그래프로 제시되어 있다. 도 9의 AUC_inf 그래프는 AUC_inf (ng.hr/mL)의 Y 축에 대하여 처리군의 X 축을 그래프로 그린 것이다. 도 10의 C_max 그래프는 C_max (ng/mL) Y 축에 대하여 처리군 X 축을 그래프로 그린 것이다. 원은 기하 평균을 나타내며, 별표는 개별적인 값들을 나타낸다. "박스" 플롯은 1.5 x 사분위수 범위 내의, 마지막 지점에 대한 휘스커 (whisker)를 갖는 25%/75% 사분위수 및 중앙값을 제공한다.

본 발명의 다른 특징 및 실시양태는 본 발명의 의도된 범주를 제한하기보다는 오히려 본 발명을 예시하기 위해 주어지는 하기 실시예로부터 명백해 질 것이다.

실시예 1

이 실시예는 아픽사반의 용해도-향상된 형태의 제어 방출 전달을 제공하는 본 발명의 투여 형태를 입증하였다.

아픽사반의 용해도-향상된 형태의 형성

아픽사반의 용해도-향상된 형태는, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트-HG (HPMCAS) 중 아픽사반의 고형 비정질 분산물을 형성함으로써 제조하였다. 일본 도꾜 소재의 신에츠에 의해 제조된 HPMCAS-HG 등급 (AQOAT-HG) ("G"는 과립을 나타냄)은 최대 약 6.8의 pH까지의 장내 보호를 제공한다. 분산물은 0.5 중량% 아픽사반, 1.5 중량% HPMCAS-HG, 93.1% 테트라히드로푸란 및 4.9 중량% 정제수를 함유한 용액을 스프레이-건조하여 제조하였다. 입구에서 약 117℃ +/- 10℃, 그리고 출구에서 약 45℃ +/- 5℃의 온도에서 유지한 니로(Niro) PSD-1 스프레이-건조기의 스테인레스강 챔버 내로 약 163 +/- 10 g/min의 액체 공급 속도로 (270 psig)의 분무 압력에서 가압 스프레이 노즐 (스프레이 시스템즈 (Spray Systems) SK78-16)을 이용하여 용액을 스프레이-건조시켰다. PSD-1은 22.86 cm (9인치) 및 182.88 cm (6피트) 챔버 연장부를 구비하였다. 이차 건조는 40℃ +/- 5℃의 건조 베드 온도, 및 16시간의 건조 시간을 이용하여 ES2000 미니 트레이 드라이어 (Mini Tray Dryer)(미국 노스캐롤라이나주 랄레이 소재의 인바이런멘탈 스페셜티즈 (Environmental Specialties))를 이용하여 수행하였다.

실시예 1의 고형 비정질 분산물이 아픽사반의 용해도-향상된 형태임을 입증하기 위하여 시험관내 용해 시험을 수행하였다. 이 시험에 있어서, 모든 약물이 용해되었다면 아픽사반의 농도가 1000 ㎍/mL이 되도록 충분한 양의 재료를 마이크로원심분리 시험관에 첨가하였다. 시험은 이중으로 실행하였다. 튜브를 37℃ 온도-조절 챔버 내에 두었으며, 7.3 mM 타우로콜린산나트륨 및 1.4 mM 1 팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (절식시 십이지장 모델 (MFD) 용액)을 함유한 1.8 mL PBS (pH 6.5) 및 290 mOsm/kg을 각각의 개개의 튜브에 첨가하였다. 샘플을 약 60초 동안 와동 혼합기를 이용하여 빠르게 혼합하였다. 샘플을 1분 동안 37℃에서 13,000 G에서 원심분리하였다. 그 후 생성된 상청액 용액을 샘플링하여 메탄올로 1:6 (부피 기준)으로 희석한 후 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분석하였다. HPLC 분석은 조르박스 (Zorbax) SB C8 컬럼을 이용하여 수행하였다. 이동상은 60%의 30 mM 아세트산암모늄, 및 40% 아세토니트릴로 이루어졌다. UV 흡광도는 280 nm에서 측정하였다. 각 튜브의 내용물을 와동 혼합기에서 혼합하고 다음 샘플을 취할 때까지 37℃에서 방해하지 않고 정치시켰다. 샘플을 4분, 10분, 20분, 40분, 90분 및 1200분에 수집하였다.

대조로서, 결정질 아픽사반 단독을 동일한 절차를 이용하여 평가하였다. 모든 약물이 용해되면 아픽사반의 농도가 1000 ㎍/mL이 되도록 충분한 양의 재료를 첨가하였다.

이들 샘플에서 얻은 아픽사반의 농도를 이용하여 시험의 처음 90분 동안 용액 중 아픽사반의 최대 용해 농도 (MDC₉₀), 처음 90분 동안 농도-대-시간 곡선하의 면적 ("AUC₉₀"), 및 1200분에서의 아픽사반의 농도 ("C₁₂₀₀")를 결정하였다. 결과를 표 3에 나타냈다.

제어 방출 아픽사반 조성물

하기와 같이 아픽사반의 용해도-향상된 형태로부터 이중층 삼투압적 제어 방출 기구를 형성하였다. 양은 단위당 양 (mg)으로 제공하였다. 237.6 mg의 폴리옥스 (PolyOx) WSR-N80 (다우 (Dow)) 및 118.4 mg 자일리톨(상표명 자일리탭 (XYLITAB) 200)을 조합하여 블렌딩하였다. 블렌딩한 재료를 0.08128 cm (0.032인치) (032R) 스크린을 구비한 코밀 (Comil) 197에 통과시키고, 저속으로 (대략 1000 rpm) 부형제 덩어리가 형성되지 않도록 하였다. 생성된 재료를 블렌더 내로 배출시키고 40 mg의 아픽사반 고형 비정질 분산물 (아픽사반:HPMCAS-HG)을 블렌더 내로 층화시키고 대략 15분 동안 12 RPM에서 혼합하였다. 2 mg의 스테아르산마그네슘을 블렌더에 첨가하고 대략 5분 동안 12 RPM에서 혼합하였다. 블렌드를 약 0.72의 고형물 분율로 롤 압밀하였다 (게르테이스 미니팩터 (Gerteis Minipactor)). 생성된 과립을 블렌더로 옮기고 2 mg 스테아르산마그네슘을 블렌더에 첨가하고 대략 15분 동안 12 RPM에서 혼합하였다. 나트륨 분말을 0.08128 cm (0.032 인치) (032R) 둥근 구멍 스크린 및 대략 1000 RPM의 모델 1601 임펠러를 구비한 코밀 197에서 덩어리가 형성되지 않게 하였다. 129 mg PEO WSR 응집제 (다우), 51.6 mg 아비셀 (Avicel) PH 200 (에프엠씨 (FMC)), 17.2 mg 염화나트륨, 0.6 mg FD&C #2 블루 레이크 (Blue Lake)를 별개의 (제2) 블렌더로 옮기고 대략 15분 동안 12 RPM에서 혼합하였다. 1 mg 스테아르산마그네슘을 별개의 (제2) 블렌더에 첨가하고 대략 15분 동안 12 RPM에서 혼합하여 팽윤성 층을 형성하였다.

회전식 3층 프레스 (엘리자베스 (Elizabeth)-HATA AP-55)를 이용하여 600 mg (400 mg의 비정질 분산물 아픽사반 층; 200 mg의 팽윤성 층)을 압축하여 정제 코어를 형성하였다. 공급 호퍼 #1을 비정질 분산물 아픽사반 층으로 충전시켰으며, 공급 호퍼 #2는 비었으며, 공급 호퍼 #3은 팽윤성 층으로 충전시켰다. 비정질 분산물 아픽사반 층의 경우 50-65 kg의 다짐력 (tamp force)을 이용하였으며 호퍼 #3 후에는 500-600 kg의 다짐력을 이용하였으며 최종 압축력은 대략 14 kN이었으며, 이것에 의해 대략 15 kP 경도의 정제를 생성하였다.

장기 지속 코팅

슐릭 (Schlick) 970 벡터 하이브리드 비어딩 방지(anti-bearding) 노즐을 갖춘 벡터 LDCS-20 팬 코팅기를 이용하여 수-투과성 코팅을 코어에 적용하였다. 코팅 용액은 4 중량% 고형물로 제조하였다. 8.0 mg/g 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350, 유니온 카바이드(Union Carbide))을 40.0 mg/g 물에 용해시키고 920 mg/g 아세톤을 PEG/물 용액에 첨가하였다. 32.0 mg/g 셀룰로스 아세테이트 (미국 테네시주 킹스포트 소재의 이스트맨 파인 케미칼 (Eastman Fine Chemical)로부터의 CA 398-10)를 교반 용액에 첨가하고 생성된 용액을 균질해질 때까지 혼합하였다. 대안적으로 말하자면, 9.6 mg/정제의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350, 유니온 카바이드)을 48 mg/정제의 물에 용해시키고 1104 mg/정제의 아세톤을 PEG/물 용액에 첨가하였다. 38.4 mg/정제의 셀룰로스 아세테이트(미국 테네시주 킹스포트 소재의 이스트맨 파인 케미칼로부터의 CA 398-10)를 교반 용액에 첨가하고 생성된 용액을 균질해질 때까지 혼합하였다.

코팅 용액을 37℃ +/- 1℃로 설정한 출구 온도를 이용하여 20 g/min의 속도로 적용하였다. 10 psig의 질소를 이용하여 스프레이 노즐로부터 코팅 용액을 분무하였으며, 노즐-베드 거리는 6.35 cm (2.5인치)였다. 패턴 공기를 5 psi로 설정하였다. 팬 회전은 22 +/-1 rpm으로 설정하였다. 이렇게 코팅한 정제를 대류 오븐에서 40℃에서 건조시켜 아세톤과 물을 본질적으로 모두 제거하였다. 최종 건조 코팅 중량 (48 mg/단위)은 정제 코어의 8 중량%에 이르렀으며, 약 38.4 mg의 CA와 9.6 mg의 PEG 3350으로 이루어졌다. 그 후 정제의 약물-함유 조성물 면 상의 코팅에 하나의 1200 ㎛ 직경의 구멍을 레이저로 뚫어서 정제당 하나의 전달 포트를 제공하였다.

시험관내 용해 시험

실시예 1의 투여 형태로부터의 아픽사반의 방출을 측정하기 위하여 시험관내 시험을 수행하였다. 시험관내 용해 시험을 수행하기 위하여, 각각의 투여 형태를 먼저, 장의 내용물을 모방하는 완충액 (200 mM NaH₂PO₄, pH 6.8 및 0.5% SLS) 900 mL을 함유한 교반 USP 타입 2 디소에테 플라스크 내에 두었다. 75 rpm의 속도로 회전하는 패들을 이용하여 용액을 교반하였다. 수용체 용액 샘플을 주기적으로 제거하도록 프로그램된 자동샘플링 디소에테 기구를 이용하여 주기적인 간격으로 샘플을 취하였다. 약물 농도는 워터스 엑스브리지 쉴드(Waters XBridge Shield) RP18 컬럼, 및 60/40 (부피%)의 아세토니트릴/30 mM 아세트산암모늄의 이동상을 이용하여 HPLC에 의해 분석하였다. UV 흡광도를 280 nm에서 측정하였다. 결과를 표 4에 나타냈다.

데이터는 실시예 1의 투여 형태가 아픽사반의 제어 방출을 제공하였으며, 이때 투여 형태로부터 약물의 80 중량%를 방출하기 위한 시간은 약 10시간임을 보여주었다. 투여 형태는 시험 매질의 투여 이후 처음 10시간 동안 약 9 중량%/hr의 평균 속도로 아픽사반을 방출하였다.

실시예 2

이 실시예는 아픽사반의 제어 방출 전달을 제공하는 본 발명의 두 번째 투여 형태를 입증하였다. 아픽사반은 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한, 고형 비정질 분산물 형태였다. 고형 비정질 분산물을 함유한 이중층 삼투성 정제 코어를 또한 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.

단기 지속 코팅

슐릭 970 벡터 하이브리드 비어딩 방지 노즐을 갖춘 벡터 LDCS-20 팬 코팅를 이용하여 수-투과성 코팅을 코어에 적용하였다. 코팅 용액은 4 중량%의 총 고형물로서 주어졌다. 16.0 mg/g의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350, 유니온 카바이드)을 40.0 mg/g의 물에 용해시키고 920 mg/g의 아세톤을 PEG/물 용액에 첨가하였다. 24.0 mg/g 셀룰로스 아세테이트 (미국 테네시주 킹스포트 소재의 이스트맨 파인 케미칼로부터의 CA 398-10)를 교반 용액에 첨가하고 생성된 용액을 균질해질 때까지 혼합하였다. 대안적으로 말하자면, 24 mg/정제의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350, 유니온 카바이드)을 60 mg/정제의 물에 용해시키고 1440 mg/정제의 아세톤을 PEG/물 용액에 첨가하였다. 36 mg/정제의 셀룰로스 아세테이트 (미국 테네시주 킹스포트 소재의 이스트맨 파인 케미칼로부터의 CA 398-10)를 교반 용액에 첨가하고 생성된 용액을 균질해질 때까지 혼합하였다. 코팅 용액을 37℃ +/- 1℃로 설정한 출구 온도로 20 g/min의 유속으로 적용하였다. 10 psi의 질소를 이용하여 스프레이 노즐로부터 코팅 용액을 분무하였으며, 노즐-베드 거리는 6.35 cm (2.5인치)였다. 패턴 공기를 5 psi로 설정하였다. 팬 회전은 22 +/-1 rpm으로 설정하였다. 이렇게 코팅한 정제를 대류 오븐에서 40℃에서 건조시켜 아세톤과 물을 본질적으로 모두 제거하였다. 최종 건조 코팅 중량 (60 mg)은 정제 코어의 10 중량%에 달하였으며, 약 36 mg의 CA와 24 mg PEG 3350으로 이루어졌다. 그 후 정제의 약물-함유 조성물 면 상의 코팅에 하나의 1200 ㎛ 직경의 구멍을 레이저로 뚫어서 정제당 하나의 전달 포트를 제공하였다.

시험관내 용해 결과를 표 5에 나타냈다.

데이터는 실시예 2의 투여 형태가 아픽사반의 제어 방출을 제공하였으며, 이때 투여 형태로부터 약물의 80 중량%를 방출하기 위한 시간은 약 6시간임을 보여주었다. 투여 형태는 시험 매질의 투여 이후 처음 6시간 동안 약 16 중량%/hr의 평균 속도로 아픽사반을 방출하였다.

실시예 3 내지 실시예 6

다양한 약물 로딩량에서 다양한 중합체를 이용하여 아픽사반의 고형 비정질 분산물을 형성하여 아픽사반의 용해도-향상된 형태를 제조하였다. 실시예 3 내지 실시예 5를 HPMCAS (신에츠에 의해 제조된 AQOAT-MG, 최대 pH 6.0까지 장내 보호를 제공함)의 "M" 등급을 이용하여 스프레이-건조시켰다. 실시예 6은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC E3 Prem, 미국 미시간주 미들랜드 소재의 다우 케미칼 컴퍼니 (Dow Chemical Company))를 이용하여 스프레이-건조시켰다. 실시예 3 내지 실시예 6을 소규모 스프레이 건조기를 이용하여 스프레이 건조시켰다. 표 6은 스프레이 용액 조성을 보여준다.

실시예 3 내지 실시예 6의 고형 비정질 분산물이 아픽사반의 농도-향상을 제공함을 입증하기 위하여 시험관내 용해 시험을 수행하였다. 시험은 분산물을 0.5 중량%의 메토셀 A (다우 케미칼 컴퍼니)를 함유한 수성 현탁 비히클로서 마이크로원심분리 튜브에 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 1에 대해 상기에 기술한 바와 같이 수행하였다. 충분한 양의 분산물을 0.5 중량% 메토셀 A 용액에 첨가하여 10 mgA/mL 현탁액을 얻고, 90 μL의 현탁액을 마이크로원심분리 시험관에 첨가하여 만일 모든 약물이 용해되었다면 아픽사반의 농도가 500 ㎍/mL이 되도록 하였다. MFD 용액을 실시예 1에 대해 기술한 바와 같이 첨가하였다. 대조로서, 결정질 아픽사반 단독을 동일한 절차를 이용하여 평가하였다.

이들 샘플에서 얻은 아픽사반의 농도를 이용하여 MDC₉₀, AUC₉₀, 및 C₁₂₀₀을 결정하였다. 결과를 표 7에 나타냈다.

결과는 실시예 3 내지 실시예 6의 고형 비정질 분산물이 결정질 아픽사반 단독에 비하여 용해도-향상된 형태임을 보여주었다. MDC₉₀ 값은 결정질 아픽사반에 의해 제공된 것의 7.5배 내지 8.3배였으며, AUC₉₀ 값은 결정질 아픽사반에 의해 제공된 것의 10.6배 내지 11.7배였다. 데이터는 또한 1200시간 후 용해된 아픽사반의 농도 (C₁₂₀₀)가 결정질 아픽사반에 의해 제공된 것의 11배 내지 12.5배임을 보여주었다.

실시예 7

5 mg 아픽사반을 함유한 즉시 방출 정제를 하기와 같이 일반적으로 제조하였다.

표 8 (하기)에 기술한 원료를 블렌딩한 후 과립화하였다. 블렌딩한 원료를 건식 과립화 공정을 이용하여 과립화하였다. 그 후 건식 과립화된 재료를 과립외 (extragranular) 재료와 블렌딩하였다. 블렌딩한 재료를 정제로 압축하고 "미용" 목적을 위하여 통상적인 코팅으로 필름 코팅하였다.

전술한 명세서에 이용된 용어와 표현은 제한이 아니라 설명의 용어로서 본원에 사용되며, 그러한 용어와 표현의 사용에서 나타내고 기술한 특징의 등가물 또는 그 일부를 배제할 의도가 없으며, 본 발명의 범주는 이하의 특허청구범위에 의해서만 규정되고 제한됨이 인식된다.

Claims (20)

1. 아픽사반 (apixaban)의 제어 방출을 제공하는, 아픽사반의 용해도-향상된 형태를 포함하는 투여 형태.
2. 제1항에 있어서, 투여 형태를 수성 사용 환경에 투여한 후 2시간 이상의 시간에 걸쳐 생체내 또는 시험관내에서 상기 아픽사반의 70 중량%를 방출하는 제어 방출 투여 형태인 투여 형태.
3. 제1항에 있어서, 제어 방출 투여 형태가 삼투압적 제어 방출 투여 형태인 투여 형태.
4. 제3항에 있어서, 제어 방출 투여 형태가 이중층 삼투압적 제어 방출 투여 형태인 투여 형태.
5. 제1항에 있어서, 생체내 사용 환경에의 투여 이후 약 12시간 이상의 기간 동안 약 70 ng/mL 이상의 상기 아픽사반의 혈장중 농도를 제공하는 투여 형태.
6. 제1항에 있어서, 상기 용해도-향상된 형태가 고형 비정질 분산물, 상기 아픽사반을 포함하는 지질 비히클, 기재 상에 흡착된 아픽사반을 포함하는 고형 흡착물질, 나노입자, 가교결합된 중합체 중 아픽사반의 흡착물질, 나노현탁물, 과냉각 형태, 아픽사반/시클로덱스트린 약물 형태, 소프트젤 (softgel) 형태, 자가-유화 형태, 3상 아픽사반 형태, 결정질의 고도 가용성 형태, 고-에너지 결정질 형태, 수화물 또는 용매화물 결정질 형태, 비정질 형태, 상기 아픽사반과 가용화제의 혼합물 및 액체에 용해된 상기 아픽사반의 용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 투여 형태.
7. 제1항에 있어서, 상기 용해도-향상된 형태가 상기 아픽사반 및 중합체를 포함하는 고형 비정질 분산물인 투여 형태.
8. 제7항에 있어서, 상기 고형 비정질 분산물이 스프레이-건조된 분산물인 투여 형태.
9. 제4항에 있어서, 상기 삼투압적 제어 방출 투여 형태가 상기 아픽사반 및 중합체를 포함하는 고형 비정질 분산물을 포함하는 투여 형태.
10. 제9항에 있어서, 상기 아픽사반 및 중합체를 포함하는 상기 고형 비정질 분산물이 스프레이-건조된 분산물인 투여 형태.
11. 제10항에 있어서, 상기 삼투압적 제어 방출 투여 형태가 오리피스 (orifice)를 포함하는 이중층 정제를 포함하는 투여 형태.
12. 제11항에 있어서, 생체내 사용 환경에의 투여 이후 약 12시간 이상의 기간 동안 약 70 ng/mL 이상의 상기 아픽사반의 혈장중 농도를 제공하는 투여 형태.
13. 제1항에 있어서, 제어 방출 투여 형태가 매트릭스 제어 방출 투여 형태인 투여 형태.
14. 제13항에 있어서, 상기 매트릭스 제어 방출 투여 형태가 상기 아픽사반 및 중합체를 포함하는 고형 비정질 분산물을 포함하며 상기 고형 비정질 분산물이 스프레이-건조된 분산물인 투여 형태.
15. 제1항에 있어서, 약 10 중량% 미만의 아픽사반이 1시간까지 방출되고, 약 20 중량%의 아픽사반 내지 약 40 중량%의 아픽사반이 4시간까지 방출되고, 약 60 중량%의 아픽사반 내지 약 80 중량%의 아픽사반이 약 8시간에서 방출되고, 약 70 중량% 초과의 아픽사반이 10시간에서 방출되는 시험관내 용해 속도를 갖는 투여 형태.
16. 제1항에 있어서, 약 20 중량% 미만의 아픽사반이 1시간까지 방출되고, 약 20 중량%의 아픽사반 내지 약 40 중량%의 아픽사반이 2시간까지 방출되고, 약 50 중량%의 아픽사반 내지 약 75 중량%의 아픽사반이 약 4시간에서 방출되고, 약 70 중량% 초과의 아픽사반이 6시간에서 방출되는 시험관내 용해 속도를 갖는 투여 형태.
17. 제1항에 있어서, 아픽사반의 평균 방출 속도가 약 7 중량%/hr 내지 약 10 중량%/hr인 평균 방출 속도를 갖는 투여 형태.
18. 제1항에 있어서, 아픽사반의 평균 방출 속도가 약 11 중량%/hr 내지 약 18 중량%/hr인 평균 방출 속도를 갖는 투여 형태.
19. 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 방법.
20. 제19항에 있어서, 혈전색전성 장애가 정맥 혈전색전증, 심부 정맥 혈전증, 급성 관상동맥 증후군 또는 동맥 혈전증인 방법.

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