JP2024501051A - 持続放出ウパダシチニブ配合物 - Google Patents

Abstract

本開示は、ウパダシチニブ、又は薬学的に許容されるその塩を含む持続放出固形剤形を提供し、固形剤形がｐＨ非依存性薬物放出である。特に、本開示は、ウパダシチニブ、又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマー及び少なくとも１種の放出制御材料を含む持続放出固形剤形を記載している。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月２９日出願の米国出願第６３／１３１，５６４号の優先権を主張し、その全体の内容を、参照により本明細書に組み込む。

ウパダシチニブは、ＲＩＮＶＯＱという商品名で、メトトレキサートに対して不適切な応答又は不耐容を有する中等度から重度の活動性関節リウマチ（ＲＡ）を伴う成人の治療用に米国において販売されているヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤である。市販品は、酸性ｐＨ調整剤として酒石酸、放出制御ポリマーとしてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む１日１回の持続放出錠剤である。ＲＡの治療用に販売されているウパダシチニブ１５ｍｇ用量のほか、活動性乾癬性関節炎及び活動性強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）の治療用にもやはり探索されている。日本では、より低用量（７．５ｍｇ）が販売されている。高用量（３０ｍｇ及び４５ｍｇ）は、それぞれ、アトピー性皮膚炎及びＩＢＤ疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの治療用に計画されている。これらの固形剤形毎の錠剤サイズは、５００ｍｇ近くであり、特に、嚥下困難を伴う患者、例えば、小児、若年及び／又は高齢の患者などにおいて、嚥下性を妨げるおそれがある。さらに、錠剤が正しく貯蔵されない場合（例えば、低湿度下）、外観、溶解速度、不純物プロファイルに悪影響を及ぼすことが判明している。

したがって、市販品の望ましい特徴、例えば、類似の溶解プロファイルを保持するが、マイナスの特徴、例えば、嚥下性の問題及び／又は貯蔵の問題を有さない、ウパダシチニブを含む改善された固形剤形の必要性が、存在する。

ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む、改善された持続放出固形剤形が本明細書で提供される。

一態様では、本開示は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む持続放出固形剤形を提供し、固形剤形は、ｐＨ非依存性薬物放出を提供する。

一実施形態では、固形剤形は、マトリックス系を含む。かかるいくつかの実施形態では、マトリックス系は、ｐＨ依存性ポリマーを含む。かかるいくつかの実施形態では、固形剤形は、少なくとも１種の放出制御材料をさらに含む。かかるいくつかの実施形態では、固形剤形は、吸湿性酸性ｐＨ調整剤を１０重量％未満含む。

一実施形態では、固形剤形は、放出速度調節剤を含み、好ましくは、放出速度調節剤は、吸湿性酸性ｐＨ調節剤でない。かかるいくつかの実施形態では、放出速度調節剤は、イオン交換樹脂である。かかるいくつかの実施形態では、放出速度調節剤は、非酸性又は塩基性ｐＨ調節剤、例えば、炭酸ナトリウム、メグルミン、リン酸三ナトリウム十二水和物（Ｎａ_３ＰＯ_４－１２Ｈ_２Ｏ）、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化カリウム又はリン酸カルシウムなどである。かかるいくつかの実施形態では、固形剤形は、アニオン性ポリマー又はアニオン性多糖、例えば、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）、アルギン酸、ペクチン、ヒアルロン酸又はカルボキシメチルセルロースなどをさらに含む。

一実施形態では、固形剤形は、固形剤形の放出表面の一部を覆うバリア層を含む。かかるいくつかの実施形態では、バリア層は、固形剤形の放出表面の一部を覆うコーティングとして作用するポリマー、好ましくはｐＨ依存性ポリマーを含む。かかるいくつかの実施形態では、ｐＨ依存性バリア層は、溶媒ベースのコーティング又は圧縮コーティング過程を用いて、剤形（例えば、錠剤）の部分表面に施される。かかるいくつかの実施形態では、固形剤形は、放出速度調節剤をさらに含む。かかるいくつかの実施形態では、放出速度調節剤は、酸性ｐＨ調節剤、例えば、フマル酸である。

一実施形態では、固形剤形は、浸透圧ポンプ薬物放出系である。かかるいくつかの実施形態では、浸透圧ポンプ薬物放出系は、放出速度調節剤を含む。かかるいくつかの実施形態では、放出速度調節剤は、酸性ｐＨ調節剤、例えば、フマル酸である。かかる他の実施形態では、浸透圧ポンプ薬物放出系は、放出速度調節剤を含まない。

非コーティングウパダシチニブ含有錠（図１Ａ）及びコーティングウパダシチニブ含有錠（図１Ｂ）に存在する酒石酸の効果を示す図である。図１Ａでは、３０℃／相対湿度（ＲＨ）５３％で２カ月間貯蔵した場合、酒石酸（ＴＡ）の含有量が増加する、すなわち、含水率が４．２％のＴＡを０％、１０％、２０％及び３０％で含有する素錠において、斑点／潮解の増加が観察される。特定の理論に縛られるものではないが、斑点や溶解の差は、主に２つの因子、すなわち、（ａ）例えば、図１Ａに示される通り、フィルムコート中への酒石酸の潮解及び浸出をもたらす、水中での吸水性有機酸（酒石酸）の可溶化、並びに（ｂ）図１Ｂ中のストレス錠対非ストレス錠の溶解の変化により示されるような、溶解の変化をもたらす、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含有するフィルムコートとの可溶化酒石酸の架橋によって引き起こされると考えられる。 非コーティングウパダシチニブ含有錠（図１Ａ）及びコーティングウパダシチニブ含有錠（図１Ｂ）に存在する酒石酸の効果を示す図である。図１Ｂでは、表１中の「ストレスなし」ＲＩＮＶＯＱコーティング錠７．５ｍｇ対「ストレスあり」ＲＩＮＶＯＱコーティング錠７．５ｍｇ（４０℃／ＲＨ５３％に２カ月を超える期間晒した）の目視の比較によって、５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中での溶解の差が示される。特定の理論に縛られるものではないが、斑点や溶解の差は、主に２つの因子、すなわち、（ａ）例えば、図１Ａに示される通り、フィルムコート中への酒石酸の潮解及び浸出をもたらす、水中での吸水性有機酸（酒石酸）の可溶化、並びに（ｂ）図１Ｂ中のストレス錠対非ストレス錠の溶解の変化により示されるような、溶解の変化をもたらす、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含有するフィルムコートとの可溶化酒石酸の架橋によって引き起こされると考えられる。 酸、水及びホルムアルデヒドの存在下で、ウパダシチニブの反応から、非遺伝毒性ウパダシチニブヒドロキシメチル不純物（ＵＨＭ）不純物の形成についての反応スキームを示す図である。 ｐＨ１．１及びｐＨ６．８におけるＲＩＮＶＯＱ（３０ｍｇ）５００ｍｇ錠の溶解プロファイルを、酒石酸を含有する小型の錠剤（２００ｍｇ）（Ｔ１）及び酒石酸を含有しない小型の錠剤（Ａ１）と比較する図である。 酒石酸及び放出制御材料（ＨＰＭＣ）を含有するｐＨ１．１及びｐＨ６．８におけるＲＩＮＶＯＱ（３０ｍｇ）５００ｍｇ錠の溶解プロファイルを、小型の錠剤である、配合物ＡＳ１の溶解プロファイルと比較し、配合物ＡＳ１は、腸溶性ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）及び放出制御材料（ＨＰＭＣ）を含有することを示す図である。 酒石酸及び放出制御材料（ＨＰＭＣ）を含有するｐＨ１．１及びｐＨ６．８におけるＲＩＮＶＯＱ（３０ｍｇ）５００ｍｇ錠の溶解プロファイルを、小型の錠剤である、配合物ＡＳ２の溶解プロファイルと比較し、配合物ＡＳ２は、腸溶性ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）及び放出制御材料（ＨＰＭＣ）を含有することを示す図である。 酒石酸及び放出制御材料（ＨＰＭＣ）を含有するｐＨ１．１及びｐＨ６．８におけるＲＩＮＶＯＱ（３０ｍｇ）５００ｍｇ錠の溶解プロファイルを、小型の錠剤である、配合物ＡＳ３の溶解プロファイルと比較し、配合物ＡＳ３は、腸溶性ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）及び放出制御材料（ＨＰＭＣ）を含有することを示す図である。 酒石酸及び放出制御材料（ＨＰＭＣ）を含有するｐＨ１．１及びｐＨ６．８におけるＲＩＮＶＯＱ（３０ｍｇ）５００ｍｇ錠の溶解プロファイルを、小型の錠剤である、配合物ＡＳ４の溶解プロファイルと比較し、配合物ＡＳ４は、腸溶性ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）及び放出制御材料（ＨＰＭＣ）を含有することを示す図である。 酒石酸及び放出制御材料（ＨＰＭＣ）を含有するｐＨ１．１及びｐＨ６．８におけるＲＩＮＶＯＱ（３０ｍｇ）５００ｍｇ錠の溶解プロファイルを、小型の錠剤である、配合物ＡＳ５の溶解プロファイルと比較し、配合物ＡＳ５は、腸溶性ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）及び放出制御材料（ＨＰＭＣ）を含有することを示す図である。 酒石酸及び放出制御材料（ＨＰＭＣ）を含有するＲＩＮＶＯＱ（３０ｍｇ）ｐＨ１．１及びｐＨ６．８における５００ｍｇ錠の溶解プロファイルを、小型の錠剤である、配合物ＡＬ１の溶解プロファイルと比較し、配合物ＡＬ１は、アニオン性多糖のアルギン酸及び放出制御材料（ＨＰＭＣ）を含有することを示す図である。 酒石酸及び放出制御材料（ＨＰＭＣ）を含有するＲＩＮＶＯＱ（３０ｍｇ）ｐＨ１．１及びｐＨ６．８における５００ｍｇ錠の溶解プロファイルを、小型の錠剤である、配合物ＡＬ２の溶解プロファイルと比較し、配合物ＡＬ２は、アニオン性多糖のアルギン酸及び放出制御材料（ＨＰＭＣ）を含有することを示す図である。 酒石酸及び放出制御材料（ＨＰＭＣ）を含有するＲＩＮＶＯＱ（３０ｍｇ）ｐＨ１．１及びｐＨ６．８における５００ｍｇ錠の溶解プロファイルを、小型の錠剤である、配合物ＡＬ３の溶解プロファイルと比較し、配合物ＡＬ３は、アニオン性多糖のアルギン酸及び放出制御材料（ＨＰＭＣ）を含有することを示す図である。 酒石酸及び放出制御材料（ＨＰＭＣ）を含有するＲＩＮＶＯＱ（３０ｍｇ）５００ｍｇ錠のｐＨ１．１及び６．８における溶解プロファイルを、腸溶性ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）、放出制御材料（ＨＰＭＣ）及び吸湿性酸性ｐＨ調整剤（２０％酒石酸）を含有する小型の錠剤である配合物Ｔ２の溶解プロファイルと比較する図である。 （１）０．１Ｎ ＨＣｌ及び（２）緩衝液（ｐＨ６．８）中で、ＲＩＮＶＯＱ錠３０ｍｇの溶解プロファイルを、配合物Ｅ１錠１５ｍｇの溶解プロファイルと比較する図である。 （１）０．１Ｎ ＨＣｌ及び（２）緩衝液（ｐＨ６．８）中の、配合物Ｅ２、Ｅ３及びＥ４錠３０ｍｇの溶解プロファイルを比較する図である。 （１）０．１Ｎ ＨＣｌ及び（２）緩衝液（ｐＨ６．８）中の、配合物Ｅ４及びＥ５錠３０ｍｇの溶解プロファイルを比較する図である。 （１）０．１Ｎ ＨＣｌ及び（２）緩衝液（ｐＨ６．８）中の配合物Ｅ６及びＥ７錠３０ｍｇの溶解プロファイルを比較する図である。 （１）０．１Ｎ ＨＣｌ及び（２）緩衝液（ｐＨ６．８）中の配合物Ｅ６及びＥ８錠３０ｍｇの溶解プロファイルを比較する図である。 （１）０．１Ｎ ＨＣｌ及び（２）緩衝液（ｐＨ６．８）中の配合物Ｅ９、Ｅ１０及びＥ１１錠１１．５２ｍｇの溶解プロファイルを比較する図である。 （１）０．１Ｎ ＨＣｌ及び（２）緩衝液（ｐＨ６．８）中の配合物Ｅ１０及びＥ１２錠１１．５２ｍｇの溶解プロファイルを比較する図である。

ウパダシチニブ（（３Ｓ，４Ｒ）－３－エチル－４－（３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピラジン－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド）又は薬学的に許容されるその塩を含む持続放出固形剤形、酸性ｐＨ調整剤、例えば、酒石酸など、及び放出制御ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などは、ＷＯ２０１７／０６６７７５に記載されており、ＲＩＮＶＯＱ（ウパダシチニブ）として販売されている固形剤形を包含する。‘７７５号公報に記載され理解される通り、固形剤形は、投与後及び胃中の水への曝露後に侵食が始まるため、酸性ｐＨ調整剤及びウパダシチニブは可溶化し、放出制御ポリマーと共に酸性ゲル微小環境を形成し、外部マクロ環境のｐＨ変化にもかかわらず比較的一定の速度で固形剤形中のゲルからのウパダシチニブの持続放出を可能にする。胃腸管のｐＨは、胃（例えば、ｐＨ約１．５～３）から十二指腸（例えば、ｐＨ約４～５）、小腸の下部（例えば、ｐＨ約６．５～７．５）まで大きく変わり得るため、このような持続放出プロファイルは特に有利であることが認められている。

特に貯蔵及び取り扱いに関連して、現在市販されている固形剤形には、いくつかの欠点があることが現在明らかになっている。例えば、適切な防湿をせずに貯蔵時間が長くなると、錠剤の外観はますます斑点状になり（図１を参照のこと）、ウパダシチニブの溶解速度が低下し、非遺伝毒性ウパダシチニブヒドロキシメチル不純物（ＵＨＭ不純物）（図２を参照のこと）のレベルが上昇する。特定の理論に縛られるものではないが、市販されているＲＩＮＶＯＱ錠の貯蔵及び取り扱いにおけるこれらの課題は、吸湿性の有機酸である酒石酸が比較的多量（例えば、２０％）に存在することが原因の一部であり得る。例えば、経時的に、特に低水環境を維持できない条件下では、水が錠剤に吸収され（酒石酸の水を好む性質によって促進される）、酒石酸をますます可溶化させる。錠剤の斑点は、フィルムコートを介した可溶化酒石酸の潮解及び浸出、及び／又はポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含有するフィルムコートとの可溶化酒石酸の架橋反応のいずれかによるものであり得る。貯蔵後、特に、高温多湿下で溶解速度が低下したのは、可溶化酒石酸が架橋剤としてのＰＶＡと次第に反応することによるものであり得る。可溶化酒石酸量の増加は、ＵＨＭ不純物量の増加が原因でもあり得、この不純物は、いくつかの賦形剤、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＨＰＭＣ、ＰＶＡ中に存在する、微量のホルムアルデヒドとウパダシチニブの酒石酸触媒反応を介して生成し得る。ＵＨＭ不純物を低レベルに保って、市販製品の品質仕様（例えば、ＵＨＭ不純物の約０．５％ｗ／ｗ以下又は約０．１％～約０．５％ｗ／ｗ）を満たすには、２４カ月の保存期間中、錠剤の含水量を低く保つ（例えば、約４％ｗ／ｗ以下又は約１％～約４％ｗ／ｗ）ことを要する。錠剤を乾燥させた後、非常に乾燥した条件下で貯蔵する（例えば、乾燥剤を用いる又はアルミホイル包装で密封する）ことは、完全な解決策ではない。

さらに、市販品を小型化し、それによって、嚥下性を改善させるため、酸性ｐＨ調整剤として酒石酸を小型の錠剤に用いると、市販品のＲＩＮＶＯＱと比較して、放出が不完全な錠剤になることが発見された。

本開示は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む新規な固形剤形を提供し、固形剤形は、ｐＨ非依存性薬物放出を提供する。

かかる固形剤形は、配合物中の特定の酸性ｐＨ調整剤、より詳細には、酒石酸などの吸湿性有機酸を低減すること、又はさらに排除することを可能にし得る。配合物中の吸湿性酸のレベルを下げることによって、市販されているウパダシチニブ生成物と類似の放出プロファイルを保持しながら、斑点を減少させ、分解産物（例えば、ＵＨＭ不純物など）を減少させ、貯蔵安定性の問題を改善することができる。さらに、錠剤中の吸湿性酸のレベルが低いことによって、製造が容易になり、その含有物を補うために必要な充てん剤又は他の賦形剤が少なくて済み、したがって、現在販売されているＲＩＮＶＯＱ錠に比べてはるかに小さいサイズの剤形が提供される。

したがって、本開示は、例えば、外観、溶解を改善し、及び／又は分解生成物の形成を減少させるために物理的及び化学的安定性を高める固形剤形を提供し；実質的に５００ｍｇ未満のサイズの錠剤を提供することによって嚥下性を促進し；実質的に完全な薬物放出を提供し；及び／又はＲＩＮＶＯＱの溶解プロファイルに対して改善された、又は類似の溶解プロファイル及び／又はバイオアベイラビリティを有する固形剤形を提供する。

一実施形態では、固形剤形は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマー及び少なくとも１種の放出制御材料を含む。

特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ウパダシチニブ、ｐＨ依存性ポリマー及び放出制御材料を含む固形剤形は、投与後及び胃の低ｐＨ環境における水への曝露後に溶解及び浸食が始まると、ｐＨ依存性ポリマーが拡散バリアとして作用し、薬物放出速度を低下させる一方、放出制御材料が水和し、粘性物質、ゲルを形成し、及び／又は膨潤し、したがって、胃中のウパダシチニブの放出速度を共に制御すると考えられる。固形剤形が腸のより塩基性のｐＨ環境に移行すると、ｐＨ依存性ポリマーが溶解し始め、放出制御材料の浸食を促進し、腸内におけるウパダシチニブの制御放出を可能にする。

一実施形態では、固形剤形は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩及び放出速度調節剤を含み、放出速度調節剤は、吸湿性酸性ｐＨ調節剤、例えば、酒石酸ではない。かかるいくつかの実施形態では、放出速度調節剤は、イオン交換樹脂である。かかるいくつかの実施形態では、放出速度調節剤は、非酸性又は塩基性ｐＨ調節剤であり、固形剤形は、任意選択的にアニオン性ポリマー又はアニオン性多糖をさらに含む。

一実施形態では、固形剤形は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩及び固形剤形の放出表面の一部を覆うバリア層を含む。

一実施形態では、固形剤形は、浸透圧ポンプ薬物放出系を含む。

特定の実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、本明細書中で述べた通り、固形剤形中で、単位剤形当たり、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約５～約５０ｍｇの間を送達するのに十分な量で存在する。かかるいくつかの実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、固形剤形中で、単位剤形当たり、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約７．５ｍｇを送達するのに十分な量で存在する。かかるいくつかの実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、固形剤形中で、単位剤形当たり、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約１５ｍｇを送達するのに十分な量で存在する。かかるいくつかの実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、固形剤形中で、単位剤形当たり、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約３０ｍｇを送達するのに十分な量で存在する。かかるいくつかの実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、固形剤形中で、単位剤形当たり、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約４５ｍｇを送達するのに十分な量で存在する。

用語「ウパダシチニブ遊離塩基」とは、ウパダシチニブの遊離塩基（非塩、中性）形態を指す。ウパダシチニブ遊離塩基の固体形態の例には、無定形ウパダシチニブ遊離塩基及びウパダシチニブの結晶性遊離塩基が含まれる。ウパダシチニブ遊離塩基固体形態の詳細な例には、それだけには限らないが、無定形ウパダシチニブ遊離塩基、ウパダシチニブ遊離塩基溶媒和物形態Ａ、ウパダシチニブ遊離塩基水和物形態Ｂ、ウパダシチニブ遊離塩基水和物形態Ｃ（これは半水和物である）、及びウパダシチニブ遊離塩基無水和物形態Ｄを含み、それぞれ、国際出願ＷＯ２０１７／０６６７７５及びＷＯ２０１８／１６５５８１に記載されており、その各内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

ウパダシチニブの「薬学的に許容される塩」とは、医薬組成物における使用に適切であり、本明細書に記載の固形剤形と適合性がある塩を指す。かかる塩は、例えば、ウパダシチニブ遊離塩基の、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸など又は有機酸、例えば、有機スルホン酸、有機カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）若しくは（－）－酒石酸又はそれらの混合物）、アミノ酸（例えば、（＋）若しくは（－）－アミノ酸又はそれらの混合物）などとの反応により得ることができる。

用語「ウパダシチニブ遊離塩基換算」とは、固体状態の形態でいかなる追加の構成成分をも含まない、例えば、溶媒和物又は水和物（半水和物を含む）の固体状態のいかなる溶媒又は水分子をも含まない、及び薬学的に許容される塩の固体状態のいかなる薬学的に許容される塩対アニオンをも含まない、中性のウパダシチニブ遊離塩基（有効成分）の投与量を指す。例えば、結晶性ウパダシチニブ遊離塩基半水和物（ウパダシチニブ遊離塩基１分子当たり１／２の水分子を含む）１５．４ｍｇは、ウパダシチニブ遊離塩基換算１５ｍｇを送達し、結晶性ウパダシチニブ遊離塩基半水和物（ウパダシチニブ遊離塩基１分子当たり１／２の水分子を含む）３０．７ｍｇは、ウパダシチニブ遊離塩基換算３０ｍｇを送達する。

化合物に適用される用語「無水物」とは、化合物が結晶格子内に構造水を含有しない固体状態を指す。

本明細書において、用語「固形剤形」は、医薬組成物と同義的に用いられ、いずれもヒトへの経口投与に適した固形配合物を指す。模範的な固形剤形には、それだけに限らないが、錠剤（コーティング又は非コーティング）及びカプセルが含まれる。「持続放出」（制御放出又は徐放とも称される）固形剤形は、長期間にわたって、例えば、０～２０時間、０～１８時間、０～１６時間、０～１４時間、０～１２時間、０～１０時間、０～８時間、０～６時間又は０～４時間にわたって、含有される薬物をゆっくりと放出する方式で配合され、実質的に完全な放出は、摂取後（時間０時）、約４時間～約２０時間、約４時間～約１６時間、約４時間～約１０時間、約４時間～約８時間、約４時間～約６時間、約６時間～約８時間、約６時間～約１０時間又は約６時間～約１２時間に達成される。例えば、短時間（例えば、典型的には約６０分又はそれ以下）で有効成分の大部分又は全部の放出を可能にする即時放出固形剤形を比較する。特定の実施形態では、放出は、長期間にわたる固形剤形からのウパダシチニブの実質的に定常的な放出である。特定の実施形態では、放出は、長期間にわたる固形剤形からのウパダシチニブの実質的に完全な放出である。特定の実施形態では、固形剤形は、持続放出錠剤である。本明細書で使用する場合、「実質的に定常的な」とは、長期間にわたる溶解の比較的一定な速度を意味する。さらに、本明細書において、「実質的に完全」とは、長期間にわたってウパダシチニブが固形剤形から少なくとも９５％放出されることを指す。完全放出とは、長期間にわたってウパダシチニブが固形剤形から１００％放出されることを指す。

用語「ｐＨ依存性ポリマー」とは、低いｐＨ（例えば、ｐＨ１くらいからｐＨ５未満）では不溶性又はわずかに可溶性であるが、高いｐＨ（例えば、ｐＨ５以上）では可溶性になるポリマーを指す。特定の実施形態では、ｐＨ依存性ポリマーは、約ｐＨ５以上のｐＨ範囲、例えば、約ｐＨ５から約ｐＨ９、約ｐＨ５から約ｐＨ８、約ｐＨ５から約ｐＨ７又は約ｐＨ５から約ｐＨ６で可溶性になる可能性があり、これは一般に胃環境よりも酸性度が低く、小腸のｐＨ値にほぼ対応する。模範的なｐＨ依存性ポリマーとしては、それだけに限らないが、（ｉ）腸溶性ポリマー、例えば、コハク酸ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ））、フタル酸ヒドロキシアルキルメチルセルロース（例えば、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ））、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メチルメタクリレート－メタクリル酸コポリマーなどのポリ（メタ）アクリレート－メタクリル酸コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００）及び（ｉｉ）アルギン酸、ペクチン、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ－ｇ－ポリ（アクリル酸）コポリマーなどのアニオン性多糖類が含まれる。

特定の実施形態では、ｐＨ依存性ポリマーは、腸溶性ポリマー、アニオン性多糖類及びそれらの組合せからなる群から選択される。特定の実施形態では、ｐＨ依存性ポリマーは、ヒドロキシアルキルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシアルキルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、ポリ（メタ）アクリレート－メタクリル酸コポリマー、アルギン酸、ペクチン、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ－ｇ－ポリ（アクリル酸）コポリマー及びそれらの組合せからなる群から選択される。特定の実施形態では、ｐＨ依存性ポリマーは、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、アルギン酸及びそれらの組合せからなる群から選択される。特定の実施形態では、ｐＨ依存性ポリマーは、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートである。一実施形態では、ｐＨ依存性ポリマーは、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）である。特定の実施形態では、ｐＨ依存性ポリマーは、アルギン酸である。

特定の実施形態では、ｐＨ依存性ポリマーは、（ａ）ｐＨ１．１～６．８の間で実質的に定常的な薬物放出を提供する；（ｂ）錠剤のサイズに依存しない、特に、５００ｍｇ未満、例えば、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの錠剤の重さに対して実質的に完全な薬物放出を提供する；（ｃ）固形剤形の保存期間中、ウパダシチニブ分解生成物の生成を薬学的に許容されるレベル内に制御する；（ｄ）ＲＩＮＶＯＱ持続放出錠剤と比較して実質的に類似の溶解プロファイルを提供する；及び／又は（ｅ）固形剤形の保存期間にわたって一貫した溶解プロファイルを提供するのに十分な量で固形剤形中に存在する。

特定の実施形態では、ｐＨ依存性ポリマーは、固形剤形中に、固形剤形の約１０重量％～約４０重量％（ｗ／ｗ）の量で存在する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性ポリマーは、固形剤形中に、固形剤形の約１５重量％～約３５重量％（ｗ／ｗ）の量で存在する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性ポリマーは、固形剤形中に、固形剤形の約２０重量％～約３０重量％（ｗ／ｗ）の量で存在する。かかるいくつかの実施形態では、固形剤形は、ｐＨ依存性ポリマーを約２０重量％（ｗ／ｗ）含む。かかる他の実施形態では、固形剤形は、ｐＨ依存性ポリマーを約２５重量％（ｗ／ｗ）含む。さらにかかる他の実施形態では、固形剤形は、ｐＨ依存性ポリマーを約３０重量％（ｗ／ｗ）含む。

本明細書で使用される場合、「放出制御材料」とは、例えば、水中及び／又は低ｐＨで膨潤する及び／又は粘性物質若しくはゲルを形成することにより、剤形からの活性原薬（ウパダシチニブ）の放出期間を変更することが主な機能である賦形剤材料である。特定の実施形態では、放出制御材料は、非ポリマー速度制御材料である。例えば、非ポリマー速度制御材料は、放出制御脂質、例えば、ジベヘン酸グリセリル（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８）であり得る。他の実施形態では、非ポリマー速度制御材は、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸のモノ－、ジ－及びトリ－グリセリド、脂肪アルコール、融点の異なる天然及び合成起源のワックス、並びに疎水性の非膨潤性のマトリックスにおいて用いられる疎水性ポリマーを含むことができる。例には、ステアリン酸、ラウリル、セチル又はセトステアリルアルコール、ベヘン酸グリセリル、カルナウバワックス、ビーズワックス、カンデリラワックス、微結晶性ワックス及び低分子量ポリエチレンが含まれる。他の実施形態では、非ポリマー速度制御材料は、不溶性ポリマーである。不溶性ポリマーには、アンモニオメタクリレートコポリマーの微粉末（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００、ＰＯ、ＲＳ１００、ＰＯ）、ポリ酢酸ビニル又はポビドンとのその混合物（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ）、エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、酢酸セルロース（ＣＡ－３９８－１０）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ－３８１－２０）、酢酸プロピオン酸セルロース（ＣＡＰ－４８２－２０）及び不溶性ポリマーのラテックス分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ－３０Ｄ、ＲＬ－３０Ｄ、ＲＳ－３０Ｄ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標））が含まれる。特定の実施形態では、放出制御材料は、放出制御ポリマーである。かかるいくつかの実施形態では、放出制御ポリマーは、親水性ポリマーである。模範的な放出制御ポリマーには、それだけに限らないが、粘性率が１００～１００，０００ｍｍＰＡ－ｓの間であるセルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロース２２０８又はＥ、Ｆ及びＫシリーズを含む、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの制御放出グレード）、ポリアルケニルポリエーテルで架橋したアクリル酸のコポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチレンオキシドの非イオン性ホモポリマー（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ（商標））、多糖類の水溶性天然ゴム（例えば、キサンタンガム、アルギン酸、ローカストビーンゴムなど）、架橋デンプン、ポリ酢酸ビニル及びポリビニルピロリドンが含まれる。

特定の実施形態では、少なくとも１種の放出制御材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリアルケニルポリエーテルで架橋されたアクリル酸のコポリマー及びそれらの組合せからなる群から選択される。特定の実施形態では、少なくとも１種の放出制御材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びそれらの組合せからなる群から選択される。特定の実施形態では、少なくとも１種の放出制御材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。

特定の実施形態では、放出制御材料は、固形剤形の約１０重量％～約６０重量％（ｗ／ｗ）の量で固形剤形中に存在する。特定の実施形態では、放出制御材料は、固形剤形の約２０重量％～約５０重量％（ｗ／ｗ）の量で固形剤形中に存在する。

特定の実施形態では、固形剤形は、組成物中に低レベル（例えば、１５％未満、１０％未満、５％未満）の吸湿性酸性ｐＨ調整剤を含む。特定の実施形態では、吸湿性酸性ｐＨ調整剤は、吸湿性有機酸である。用語「吸湿性の」は、空気又は周囲の雰囲気からかなりの量の湿度を吸収又は吸着する材料、例えば、薬学的に許容される賦形剤を指す形容詞として用いられる。「吸湿性」材料が、前記材料が、徐々に溶解及び／又は液化する程度まで空気又は周囲の雰囲気から湿気を吸収する場合、その材料は「潮解性」と考えられる。潮解は、吸湿性の最も深刻なケースである。特定の実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む固形剤形には、吸湿性酸性ｐＨ調整剤１５重量％以下（ｗ／ｗ）、吸湿性酸性ｐＨ調整剤１０重量％以下（ｗ／ｗ）又は吸湿性酸性ｐＨ調整剤５重量％以下（ｗ／ｗ）が含まれる。特定の実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む固形剤形には、吸湿性有機酸１５重量％以下（ｗ／ｗ）、吸湿性有機酸１０重量％以下（ｗ／ｗ）又は吸湿性有機酸５重量％以下（ｗ／ｗ）が含まれる。特定の実施形態では、吸湿性有機酸は、酒石酸、クエン酸及びマレイン酸からなる群から選択される。さらなる特定の実施形態では、固形剤形は、組成物中に低量（例えば、１５％未満、１０％未満、５％未満）の他の吸湿性の薬学的に許容される賦形剤又は材料をさらに含む。一実施形態では、固形剤形は、少なくとも１種の放出速度調節剤を含む。一実施形態では、少なくとも１種の放出速度調節剤は、イオン交換樹脂、塩基性ｐＨ調節剤、酸性ｐＨ調節剤及びそれらの組合せからなる群から選択される。放出速度調整剤としての使用に適したイオン交換樹脂は、ＡｍｂｅｒＬｉｔｅ（商標）ＩＲＰ ６９又は類似の特徴を有する樹脂である。一実施形態では、少なくとも１種の放出速度調節剤は、ＡｍｂｅｒＬｉｔｅ（商標）ＩＲＰ ６９である。放出速度調節剤としての使用に適した塩基性ｐＨ調節剤には、それだけに限らないが、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、メグルミン、リン酸三ナトリウム十二水和物（Ｎａ_３ＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏ）、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化カリウム及びリン酸カルシウムが含まれる。一実施形態では、少なくとも１種の放出速度調節剤は、炭酸ナトリウムである。かかるいくつかの実施形態では、少なくとも１種の放出速度調節剤は、炭酸ナトリウム一水和物である。放出速度調整剤としての使用に適した酸性ｐＨ調整剤には、それだけに限らないが、フマル酸が含まれる。一実施形態では、酸性ｐＨ調整剤は、吸湿性酸性ｐＨ調整剤でない。一実施形態では、少なくとも１種の放出速度調節剤は、フマル酸である。

一実施形態では、放出速度調節剤は、固形剤形の約５重量％～約４０重量％（ｗ／ｗ）の量で固形剤形中に存在する。かかるいくつかの実施形態では、固形剤形は、イオン交換樹脂を含み、イオン交換樹脂は、固形剤形の約２０重量％～約３５重量％（ｗ／ｗ）の量で固形剤形中に存在する。かかるいくつかの実施形態では、固形剤形は、イオン交換樹脂を約３０重量％（ｗ／ｗ）含む。かかるいくつかの実施形態では、固形剤形は、塩基性ｐＨ調整剤を含み、塩基性ｐＨ調整剤は、固形剤形の約５重量％～約２５重量％（ｗ／ｗ）の量で固形剤形中に存在する。かかるいくつかの実施形態では、固形剤形は、塩基性ｐＨ調整剤を約１０重量％（ｗ／ｗ）含む。かかるいくつかの実施形態では、固形剤形は、酸性ｐＨ調整剤を含み、酸性ｐＨ調整剤は、固形剤形の約１０重量％～約３５重量％（ｗ／ｗ）の量で固形剤形中に存在する。かかるいくつかの実施形態では、固形剤形は、酸性ｐＨ調整剤を約２５重量％（ｗ／ｗ）含む。かかる他の実施形態では、固形剤形は、酸性ｐＨ調整剤を約３０重量％（ｗ／ｗ）含む。

特定の実施形態では、固形剤形は、追加の薬学的に許容される賦形剤（例えば、充てん剤、流動促進剤及び／又は滑沢剤）を含み、追加の薬学的に許容される賦形剤の総量は、固形剤形の５０重量％（ｗ／ｗ）未満、４５％ｗ／ｗ未満、４０％ｗ／ｗ未満、３５％ｗ／ｗ未満、３０％ｗ／ｗ未満、２５％ｗ／ｗ未満、２０％ｗ／ｗ未満、１５％ｗ／ｗ未満、１０％ｗ／ｗ未満又は５％ｗ／ｗ未満である。

特定の実施形態では、固形剤形は、充てん剤として機能する少なくとも１種の賦形剤を含む。充てん剤は、例えば、ポリオール、例えば、デキストロース、イソマルト、マンニトール（例えば、噴霧乾燥マンニトールなど（例えば、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００ＳＤ、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）２００ＳＤ））、ソルビトール、ラクトース及びスクロースなど；天然又はアルファ化デンプン（例えば、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、Ｓｔａｒｃｈ １５００（登録商標）など）；微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ １０１又はＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ １０２など）；乳糖一水和物（例えば、Ｆｏｒｅｍｏｓｔ（登録商標）３１６ Ｆａｓｔ Ｆｌｏ（登録商標））；イソマルツロース誘導体の混合物（例えば、ｇａｌｅｎＩＱ（商標）７２０）；及びそれらの組合せを含むことができる。

特定の実施形態では、固形剤形には、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール及びそれらの組合せからなる群から選択される充てん剤が含まれる。かかるいくつかの実施形態では、充てん剤は、微結晶セルロースである。かかるいくつかの実施形態では、充てん剤は、ラクトースである。かかるいくつかの実施形態では、充てん剤は、マンニトールである。

特定の実施形態では、１種以上の充てん剤は、約０．１重量％～約５０重量％（ｗ／ｗ）の量で固形剤形中に存在する。特定の実施形態では、充てん剤は、約１５重量％～約４５重量％（ｗ／ｗ）の量で固形剤形中に存在する。

特定の実施形態では、固形剤形は、第１の充てん剤及び第２の充てん剤を含み、固形剤形中に存在する第１の充てん剤及び第２の充てん剤の総量は、約１５重量％～約４５重量％（ｗ／ｗ）である。かかるいくつかの実施形態では、第１の充てん剤は、微結晶セルロースである。かかるいくつかの実施形態では、第２の充てん剤は、マンニトールである。

特定の実施形態では、固形剤形は、流動促進剤として機能する少なくとも１種の賦形剤を含む。流動促進剤は、例えば、高分散シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））を含むコロイド状二酸化ケイ素、又は他の適切な流動促進剤、例えば、動物性若しくは植物性脂肪若しくはワックスなどを含むことができる。

特定の実施形態では、流動促進剤は、約０．１重量％～約５重量％（ｗ／ｗ）の量で固形剤形中に存在する。特定の実施形態では、流動促進剤は、約０．３重量％～約２．５重量％（ｗ／ｗ）の量で固形剤形中に存在する。特定の実施形態では、流動促進剤は、約０．５重量％～約１．５重量％（ｗ／ｗ）の量で固形剤形中に存在する。特定の実施形態では、固形剤形は、流動促進剤を約０．５重量％（ｗ／ｗ）含む。特定の実施形態では、固形剤形は、流動促進剤を約１重量％（ｗ／ｗ）含む。特定の実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。

特定の実施形態では、固形剤形は、滑沢剤として機能する少なくとも１種の賦形剤を含む。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク又は任意の他の適当な滑沢剤を含むことができる。

特定の実施形態では、滑沢剤は、約０．１重量％～約５重量％（ｗ／ｗ）の量で固形剤形中に存在する。特定の実施形態では、滑沢剤は、約０．３重量％～約２．５重量％（ｗ／ｗ）の量で固形剤形中に存在する。特定の実施形態では、滑沢剤は、約０．５重量％～約１．５重量％（ｗ／ｗ）の量で固形剤形中に存在する。特定の実施形態では、固形剤形は、滑沢剤を約１重量％（ｗ／ｗ）含む。特定の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態では、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。

本明細書中で全般的に述べている通り、本開示は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマー及び少なくとも１種の放出制御材料を含む固形剤形を企図する。

特定の実施形態では、ｐＨ依存性ポリマーは、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含むマトリックス系の構成成分である。かかるいくつかの実施形態では、ｐＨ依存性ポリマーは、固形剤形マトリックス中に存在するが、固形剤形を取り囲む任意の被膜には実質的に存在しない。ｐＨ依存性ポリマー（例えば、腸溶性ポリマー）は、固形剤形マトリックスの構成成分であり、腸溶性ポリマーは、さらに長時間の持続放出を可能にするために、任意選択的に及びさらにフィルムコートの一部として存在してもよい。特定の実施形態では、固形剤形は、腸溶性コーティングを含まない。

特定の実施形態では、放出制御材料は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含有するマトリックス系の構成成分である。

特定の実施形態では、ｐＨ依存性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）であり、放出制御材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。一実施形態では、ｐＨ依存性ポリマーは、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）であり、放出制御材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。特定の実施形態では、ｐＨ依存性ポリマーは、アルギン酸であり、放出制御材料は。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。かかるいくつかの実施形態では、ｐＨ依存性ポリマー及び放出制御材料は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含有するマトリックス系の構成要素である。

一実施形態では、固形剤形は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の放出制御材料、少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーを含み、組成物中に吸湿性酸性ｐＨ調整剤を実質的に含まない（例えば、約９８％、９９％、９９．９％ｗ／ｗより大きい）。かかるいくつかの実施形態では、固形剤形は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の放出制御材料、少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーを含み、吸湿性有機酸を実質的に含まない。一実施形態では、吸湿性有機酸は、酒石酸、クエン酸及びマレイン酸からなる群から選択される。

一実施形態では、固形剤形は、任意選択的に、１種以上の追加の薬学的に許容される賦形剤を含む。例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の放出制御材料、及び少なくともｐＨ依存性ポリマーを含む固形剤形は、充てん剤、結合剤、流動促進剤及び／又は滑沢剤として機能する１種以上の追加の薬学的に許容される賦形剤を任意選択的にさらに含むことができる。

特定の実施形態では、固形剤形は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、ｐＨ依存性ポリマーとしてのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、放出制御材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、任意選択的に、少なくとも１種の充てん剤、少なくとも１種の流動促進剤、及び／又は少なくとも１種の滑沢剤を含む。かかるいくつかの実施形態では、少なくとも１種の充てん剤は、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール又はその組合せである。かかるいくつかの実施形態では、少なくとも１種の流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。かかるいくつかの実施形態では、少なくとも１種の滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである。かかるいくつかの実施形態では、ＨＰＭＣ－ＡＳ及びＨＰＭＣは、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含有するマトリックス系の構成成分である。

一実施形態では、固形剤形は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、ｐＨ依存性ポリマーとしてのフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、放出制御材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、任意選択的に、少なくとも１種の充てん剤、少なくとも１種の流動促進剤及び／又は少なくとも１種の滑沢剤を含む。かかるいくつかの実施形態では、少なくとも１種の充てん剤は、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール又はその組合せである。かかるいくつかの実施形態では、少なくとも１種の流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。かかるいくつかの実施形態では、少なくとも１種の滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである。かかるいくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＰ及びＨＰＭＣは、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含有するマトリックス系の構成成分である。

特定の実施形態では、固形剤形は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、ｐＨ依存性ポリマーとしてのアルギン酸、放出制御材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、任意選択的に、少なくとも１種の充てん剤、少なくとも１種の流動促進剤、及び／又は少なくとも１種の滑沢剤を含む。かかるいくつかの実施形態では、少なくとも１種の充てん剤は、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール又はその組合せである。かかるいくつかの実施形態では、少なくとも１種の流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。かかるいくつかの実施形態では、少なくとも１種の滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである。かかるいくつかの実施形態では、アルギン酸及びＨＰＭＣは、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含有するマトリックス系の構成成分である。

特定の実施形態では、固形剤形は、錠剤であり、任意の適当なコーティング、例えば、フィルムコートなどでコーティングすることができる。フィルムコートは、例えば、錠剤が容易に嚥下されることに寄与するために用いてもよい。味を向上させ、エレガントな外観を提供するために、フィルムコートを使用することもできる。フィルムコートは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）などのポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含むことができる。フィルムコートはまた、粘着防止剤としてタルクを含むこともできる。フィルムコートは、錠剤の重量の約５重量％未満を占めることがある。

本明細書中で全般的に述べている通り、本開示は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩及び少なくとも１種の放出速度調節剤、例えば、イオン交換樹脂などを含む固形剤形を企図する。

一実施形態では、放出速度調節剤は、イオン交換樹脂である。一実施形態では、イオン交換樹脂は、陽イオン交換樹脂である。一実施形態では、固形剤形は、ウパダシチニブ－イオン交換樹脂複合体を含む。かかるいくつかの実施形態では、ウパダシチニブ－イオン交換樹脂複合体は、イオン交換樹脂に結合したウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む。

本明細書で開示される固形剤形における使用に適したイオン交換樹脂は、水不溶性であり、好ましくは、イオン性である、又は適切な条件下でイオン化することが可能な官能基を含有する、薬理学的に不活性な有機及び／又は無機マトリックスを含む。かかるいくつかの実施形態では、有機マトリックスは、合成である（例えば、アクリル酸、メタクリル酸、スルホン化スチレン、スルホン化ジビニルベンゼンのポリマー又はコポリマー）。かかるいくつかの実施形態では、無機マトリックスは、イオン性基を加えることによって修飾されたシリカゲルを含む。

適当なイオン交換樹脂には、それだけには限らないが、スチレン及びジビニルベンゼンを含むスルホン化コポリマーが含まれる。かかるいくつかの実施形態では、可動性（ｍｏｂｌｅ）、又は交換可能な陽イオンは、ナトリウムである。模範的な陽イオン交換樹脂は、ＡｍｂｅｒＬｉｔｅ（商標）ＩＲＰ ６９（ＤｕＰｏｎｔ社）である。

一実施形態では、固形剤形は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩及び少なくとも１種の放出速度調節剤を含み、組成物中に吸湿性酸性ｐＨ調節剤を実質的に含まない（例えば、約９８％、９９％、９９．９％ｗ／ｗより大きい）。かかるいくつかの実施形態では、固形剤形は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の放出制御材料、少なくとも１種の放出速度調節剤を含み、吸湿性有機酸を実質的に含まない。一実施形態では、吸湿性有機酸は、酒石酸、クエン酸及びマレイン酸からなる群から選択される。

一実施形態では、固形剤形は、任意選択的に、１種以上の追加の薬学的に許容される賦形剤を含む。例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩及び少なくとも１種の放出速度調節剤を含む固形剤形は、充てん剤、結合剤、流動促進剤及び／又は滑沢剤として機能する１種以上の追加の薬学的に許容される賦形剤を任意選択的にさらに含むことができる。

一実施形態では、固形剤形は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、放出速度調節剤としてのイオン交換樹脂、任意選択的に、少なくとも１種の充てん剤、少なくとも１種の流動促進剤、及び／又は少なくとも１種の滑沢剤を含む。かかるいくつかの実施形態では、少なくとも１種の充てん剤は、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール又はその組合せである。かかるいくつかの実施形態では、少なくとも１種の流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。かかるいくつかの実施形態では、少なくとも１種の滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである。

本明細書中で全般的に述べている通り、本開示は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の放出速度調節剤、例えば、塩基性ｐＨ調節剤、任意選択的に、少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーを含む固形剤形を企図する。

一実施形態では、放出速度調節剤は、塩基性ｐＨ調節剤である。模範的な塩基性ｐＨ調整剤には、それだけに限らないが、炭酸ナトリウム、メグルミン、リン酸三ナトリウム十二水和物（Ｎａ_３ＰＯ_４－１２Ｈ_２Ｏ）、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化カリウム及びリン酸カルシウムが含まれる。かかるいくつかの実施形態では、放出速度調節剤は、炭酸ナトリウム一水和物である。

一実施形態では、固形剤形は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の塩基性ｐＨ調整剤及びアニオン性ポリマー又はアニオン性多糖、例えば、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）、アルギン酸、ペクチン、ヒアルロン酸又はカルボキシメチルセルロースなどを含む。

一実施形態では、固形剤形は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の塩基性ｐＨ調整剤を含み、組成物中に吸湿性の酸性ｐＨ調整剤を実質的に含まない（例えば、約９８％、９９％、９９．９％ｗ／ｗより大きい）。かかるいくつかの実施形態では、固形剤形は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の塩基性ｐＨ調整剤、少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーを含み、吸湿性有機酸を実質的に含まない。一実施形態では、吸湿性有機酸は、酒石酸、クエン酸及びマレイン酸からなる群から選択される。

一実施形態では、固形剤形は、任意選択的に、１種以上の追加の薬学的に許容される賦形剤を含む。例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩及び少なくとも１種の塩基性ｐＨ調整剤を含む固形剤形は、充てん剤、結合剤、流動促進剤及び／又は滑沢剤として機能する１種以上の追加の薬学的に許容される賦形剤を任意選択的にさらに含むことができる。別の例として、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の塩基性ｐＨ調整剤及び少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーを含む固形剤形は、充てん剤、結合剤、流動促進剤及び／又は滑沢剤として機能する１種以上の追加の薬学的に許容される賦形剤を任意選択的にさらに含むことができる。

一実施形態では、固形剤形は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、放出速度調節剤としての塩基性ｐＨ調節剤、任意選択的に、少なくとも１種の充てん剤、少なくとも１種の流動促進剤及び／又は少なくとも１種の滑沢剤を含む。かかるいくつかの実施形態では、少なくとも１種の充てん剤は、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール又はその組合せである。かかるいくつかの実施形態では、少なくとも１種の流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。かかるいくつかの実施形態では、少なくとも１種の滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである。

本明細書中で全般的に述べている通り、本開示は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩及び放出表面の一部を覆うバリア層（例えば、部分的にコーティングされた錠剤）を含む固形剤形を企図する。

一実施形態では、固形剤形は、固形剤形の放出表面を部分的に覆うバリア層を含む。かかるいくつかの実施形態では、バリア層は、固形剤形の表面の一部に適用される。例えば、バリア層は、固形剤形の片面にコーティング溶液として適用することができる。別の例として、バリア層は、圧縮コーティングによって固形剤形の片面に適用することができる。

一実施形態では、バリア層は、ｐＨ－依存性ポリマーを含む。かかるいくつかの実施形態では、ｐＨ依存性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。例えば、ＨＰＭＣＡＳ約５重量％を含有するフィルムコーティング溶液は、固形剤形の一部（例えば、片面）に適用することができる。別の例として、ＨＰＭＣＡＳ約９２重量％を含有する圧縮コーティング層は、固形剤形の一部（例えば、片面）に適用することができる。

一実施形態では、固形剤形は、放出速度調節剤をさらに含む。一実施形態では、放出速度調節剤は、酸性ｐＨ調節剤である。かかるいくつかの実施形態では、酸性ｐＨ調整剤は、吸湿性ｐＨ調整剤ではない。かかるいくつかの実施形態では、放出速度調節剤は、フマル酸である。

一実施形態では、固形剤形は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の非吸湿性酸性ｐＨ調整剤、ｐＨ依存性ポリマーを含むバリア層を含み、組成物中に吸湿性酸性ｐＨ調整剤を実質的に含まない（例えば、約９８％、９９％、９９．９％ｗ／ｗより大きい）。一実施形態では、吸湿性有機酸は、酒石酸、クエン酸及びマレイン酸からなる群から選択される。

一実施形態では、固形剤形は、任意選択的に、１種以上の追加の薬学的に許容される賦形剤を含む。例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の酸性ｐＨ調整剤及びｐＨ依存性ポリマーを含むバリア層を含む固形剤形は、充てん剤、結合剤、流動促進剤及び／又は滑沢剤として機能する１種以上の追加の薬学的に許容される賦形剤を任意選択的にさらに含むことができる。

一実施形態では、固形剤形は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、放出速度調節剤としての酸性ｐＨ調節剤、ｐＨ依存性ポリマーを含むバリア層、任意選択的に、少なくとも１種の充てん剤、少なくとも１種の流動促進剤及び／又は少なくとも１種の滑沢剤を含む。かかるいくつかの実施形態では、少なくとも１種の充てん剤は、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール又はその組合せである。かかるいくつかの実施形態では、少なくとも１種の流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。かかるいくつかの実施形態では、少なくとも１種の滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである。

本明細書中で全般的に述べている通り、本開示は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む固形剤形を企図し、固形剤形は、浸透圧ポンプ系を含む。

模範的な浸透圧ポンプ系では、コアは、少なくとも１つの薬物送達オリフィスを有する半透膜により包まれる。コアは、有効な薬剤及び、任意選択的に、少なくとも１種のオスモジェント（ｏｓｍｏｇｅｎｔ）を含む。半透膜は、例えば、水又は生体液などの水性液体に透過性があるが、有効な薬剤は、不透過性である。この系が水性環境に曝露される場合、水は半透膜を通ってコアに浸透する。剤形内で浸透圧が上昇し、有効な薬剤（すなわち、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩）が薬物送達オリフィスを通して放出される。

適切なオスモジェントには、それだけに限らないが、無機酸の水溶性塩（例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム）、浸透圧ポリマー（例えば、ポリオキシエチレン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ））、炭水化物（例えば、ラフィノース、スクロース、グルコース、ソルビトール、キシリトール）及びこれらの組合せが含まれる。模範的なオスモジェントは、ソルビトールであり、これはＮＥＯＳＯＲＢ（登録商標）Ｐ ６０ Ｗ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社）として入手可能である。

半透膜を形成するのに適した材料には、それだけに限らないが、セルロースエステル、セルロースモノエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステルエーテル及びそれらの組合せが含まれる。一実施形態では、半透膜は、酢酸セルロース（ＣＡ）を含む。模範的な半透膜システムは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＣＡ Ｆｕｌｌｙ Ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ Ｏｓｍｏｔｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）である。

一実施形態では、コアは、２つ以上の区画又は層を含む。例えば、コアは、有効な薬剤含有層及びプッシュ層（ｐｕｓｈ ｌａｙｅｒ）を有する２層錠剤を含み得る。一実施形態では、コアは、有効な薬剤含有層とプッシュ層との間の分離層（例えば、３層錠剤）を含む。かかるいくつかの実施形態では、プッシュ層は、水性環境に曝露後、プッシュ層の膨潤を促進する浸透圧ポリマーを含む。したがって、浸透圧ポンプ系が水性環境、例えば、胃腸管に曝露される場合、プッシュ層は、膨潤し、薬物送達オリフィスを通して有効な薬剤を押し出す。

一実施形態では、浸透圧ポリマーは、膨潤性の親水性ポリマーである。適当な浸透圧ポリマーには、それだけに限らないが、ポリオキシエチレン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）及びそれらの組合せが含まれる。模範的な浸透圧ポリマーは、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０ＨＸ（Ａｓｈｌａｎｄ）である。

浸透圧ポンプは、当技術分野で周知であり、文献に記載されている。例えば、米国特許第第４，０８８，８６４号、第４，２００，０９８号及び第５，５７３，７７６号は、浸透圧ポンプ及びそれらの製造の方法が記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。

一般に、浸透圧ポンプ系は、浸透圧的に活性な薬物（又はオスモジェントと組み合わせた浸透圧的に不活性な薬物）の錠剤を圧縮し、次いで、半透膜で錠剤をコーティングすることにより形成することができる。１つ以上の薬物送達オリフィスを、半透膜に穿設することができる。一実施形態では、薬物送達オリフィスのサイズは、約０．１ｍｍ～約４．０ｍｍ、例えば、約０．５ｍｍ、約１．０ｍｍ、約１．５ｍｍ、約２．０ｍｍ又は約２．５ｍｍである。代替的には、壁を通過するオリフィスは、半透膜中で、浸出可能な孔形成材料を組み込むことによって、ｉｎ ｓｉｔｕで形成することもできる。操作中、水性ベースの外液は、半透膜を通して吸収され、少なくとも１種の有効な薬剤と接触して有効な薬剤の溶液又は懸濁液を形成する。次いで、有効な薬剤溶液又は懸濁液は、新鮮な液体が半透膜を通して吸収される時、オリフィスを通して「汲み出される」。

一実施形態では、固形剤形は、（ｉ）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩及びオスモジェントを含む有効な薬剤含有層並びに浸透性ポリマー、例えば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を含むプッシュ層を含むコア及び（ｉｉ）コアを取り囲む半透膜を含む。いくつかの実施形態では、半透膜は、少なくとも１つの薬物送達オリフィスを含有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬物送達オリフィスは、機械的に又はレーザーで半透膜に穿設される。

一実施形態では、固形剤形は、任意選択的に、１種以上の追加の薬学的に許容される賦形剤を含む。例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、オスモジェント及び浸透圧ポリマーを含む固形剤形のコアは、充てん剤、結合剤、流動促進剤及び／又は滑沢剤として機能する１種以上の追加の薬学的に許容される賦形剤を任意選択的にさらに含むことができる。かかるいくつかの実施形態では、固形剤は、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどを任意選択的にさらに含む。

少なくとも１つの実施形態において、本開示は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、単一の安定な経口剤形で提供することを対象とする。本明細書に開示された固形剤形は、ヒト対象における医薬用用途を意図している。したがって、ヒトへの経口投与のために適切なサイズ及び重量であるべきである（例えば、これらは、総重量が５００ｍｇ未満、好ましくは約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇ～約３００ｍｇであるべきである。）。特定の実施形態では、固形剤形は、総重量が４００ｍｇ未満、３５０ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満である。かかるいくつかの実施形態では、固形剤形は、総重量が約１５０ｍｇ～約３００ｍｇであり、例えば、総重量が、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ又は約３００ｍｇである。このような剤形を哺乳動物が摂取しやすくするために、剤形は、適切な形状、例えば、円形や楕円形、細長い形状などに成形してもよい。

少なくとも１つの実施形態において、固形剤形は、例えば、貯蔵中、流通中及び製品の保存期間中（例えば、室温／周囲条件で２年まで）安定である。

特定の実施形態では、安定な固形剤形の溶解プロファイルは、経時的に、物質的に変化しない。

特定の実施形態では、安定な固形剤形は、ＲＩＮＶＯＱと比較して、ウパダシチニブ若しくは薬学的に許容されるその塩の分解が少ないこと及び／又は分解生成物の量が経時的に少ないことを示す。

固形剤形は、少なくとも２週間、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも６カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月、少なくとも３０カ月又は少なくとも３６カ月間貯蔵した後の安定性について評価することができる。特に、貯蔵安定性は、１カ月、３カ月、６カ月、９カ月、１２カ月、１８カ月、２４カ月、３０カ月、３６カ月及び／又は４８カ月の時間間隔で評価することができる。貯蔵条件は、長期、中間又は加速条件であり得る。特に、貯蔵条件は、例えば、２５℃±２℃／相対湿度（ＲＨ）４０％±ＲＨ５％、２５℃±２℃／ＲＨ６０％±ＲＨ５％、３０℃±２℃／ＲＨ３５％±ＲＨ５％、３０℃±２℃／ＲＨ６５％±ＲＨ５％、３０℃±２℃／ＲＨ７５％±ＲＨ５％、４０℃±２℃／ＲＨ２５％±ＲＨ５％、４０℃±２℃／ＲＨ５０％±ＲＨ５％、４０℃±２℃／ＲＨ７５％±ＲＨ５％、５０℃±２℃／ＲＨ７５％±ＲＨ５％、６０℃±２℃／ＲＨ５％±ＲＨ５％、６０℃±２℃／ＲＨ４０％±ＲＨ５％、６０℃±２℃／ＲＨ５０％±ＲＨ５％、７０℃±２℃／ＲＨ５％±ＲＨ５％、７０℃±２℃／ＲＨ７５％±ＲＨ５％、８０℃±２℃／ＲＨ４０％±ＲＨ５％及び／又は８０℃±２℃／ＲＨ７５％±ＲＨ５％であり得る。

特定の実施形態では、固形剤形の貯蔵は、２５℃±２℃及び相対湿度６０％±５％で、約３カ月～約４８カ月の間、約６カ月～約３６カ月の間又は約１２カ月～約２４カ月の間である。

特定の実施形態では、安定な固形剤形は、薬学的に許容されるレベル以下のウパダシチニブ分解生成物を含む。かかるいくつかの実施形態では、固形剤形中に含有される賦形剤は、固形剤形の保存期間中、薬学的に許容されるレベル内でウパダシチニブ分解生成物の生成を制御する。

ウパダシチニブの１つの模範的な分解生成物は、図２に示される、（３Ｓ，４Ｒ）－３－エチル－４－（３－（ヒドロキシメチル）－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピラジン－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（ウパダシチニブヒドロキシメチル不純物；「ＵＨＭ不純物」）である。特定の実施形態では、固形剤形は、１％以下のＵＨＭ不純物を含む。特定の実施形態では、固形剤形は、０．５％以下のＵＨＭ不純物を含む。特定の実施形態では、固形剤形は、０．２％以下のＵＨＭ不純物を含む。

特定の実施形態では、固形剤形は、製品放出時に０．２％以下のＵＨＭ不純物を含み、剤形の有効期間終了時に０．５％以下のＵＨＭ不純物を含む。

特定の実施形態では、ＵＨＭ不純物は、長期、中間又は加速条件下で、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも６カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月、少なくとも３０カ月又は少なくとも３６カ月間貯蔵した後、固形剤形中に０．５重量％未満の量で存在する。かかるいくつかの実施形態では、貯蔵条件は、２５℃±２℃／ＲＨ６０％±ＲＨ５％であり得る。かかるいくつかの実施形態では、貯蔵条件は、４０℃±２℃／ＲＨ７５％±ＲＨ５％であり得る。

特定の実施形態では、固形剤形は、放出時に２．５％以下の含水量を含み、剤形の有効期間終了時に４．０％以下の含水量を含む。

特定の実施形態では、固形剤形は、固形剤形の最初の溶解プロファイル（例えば、貯蔵前）と実質的に同等の貯蔵後の溶解プロファイルを示す。

固形剤形、より詳細には、錠剤のアッセイ及び分解生成物の決定は、当業者によく知られている方法及び装置、例えば、ＵＶ検出を有するＨＰＬＣを用いて行うことができる。特定の実施形態では、溶解は、ＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）を利用して、回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃±０．５℃で、２．７５％塩化ナトリウムを含有する、０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液９００ｍＬ（ｐＨ６．８）中で評価される。特定の実施形態では、溶解は、ＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）を利用して、回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃±０．５℃で、０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液９００ｍＬ（ｐＨ６．８）中で評価される。特定の実施形態では、溶解は、ＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）を利用して、回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃±０．５℃で、０．０５０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液９００ｍＬ（ｐＨ６．８）中で評価される。特定の実施形態では、溶解は、ＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）を利用して、回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃±０．５℃で、０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）９００ｍＬ中で評価される。

特定の実施形態では、固形剤形は、回転速度が１５０ｒｐｍの標準的なＵＳＰバスケット装置中で試験培地に加えた場合、少なくとも４時間、少なくとも６時間又は少なくとも８時間の薬物放出を示す。特定の実施形態では、放出は、ほぼ線形の放出であり、少なくとも４時間、少なくとも６時間又は少なくとも８時間にわたって、単位時間当たり実質的に類似の薬物放出量を示す。

特定の実施形態では、固形剤形は、回転速度が１５０ｒｐｍの標準的なＵＳＰバスケット装置中で試験培地に加えた場合、約１時間経過後にウパダシチニブの固形剤形の８５％以下が溶解し；約２時間経過後にウパダシチニブの固形剤形の８５％以下が溶解し；約２時間経過後にウパダシチニブの固形剤形の約１０％～約６５％が溶解し；約４時間経過後にウパダシチニブの固形剤形の約３５％～約９０％が溶解し；及び／又は約１０時間経過後にウパダシチニブの固体状態の約７０％～１００％が溶解する。かかるいくつかの実施形態では、試験培地は、３７℃±０．５℃で、２．７５％の塩化ナトリウムを含有する０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液９００ｍＬ（ｐＨ６．８）を含む。かかるいくつかの実施形態では、試験培地は、３７℃±０．５℃で、０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液９００ｍＬ（ｐＨ６．８）を含む。かかるいくつかの実施形態では、試験培地は、３７℃±０．５℃で、０．０５０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液９００ｍＬ（ｐＨ６．８）を含む。いくつかの実施形態では、試験培地は、３７℃±０．５℃で０．１Ｎ ＨＣｌ９００ｍＬ（ｐＨ１．１）を含む。

特定の実施形態では、固形剤形は、回転速度が１５０ｒｐｍの標準的なＵＳＰバスケット装置中で、３７℃±０．５℃で、リン酸ナトリウム緩衝液９００ｍＬ（ｐＨ６．８）を含有する試験培地に加えた場合、約４時間経過後にウパダシチニブの固形剤形の約８０％以下が溶解し、及び／又は約１０時間経過後にウパダシチニブの固形剤形の約８０％～１００％が溶解する。

溶解プロファイルは、モデルに依存しない方法又はモデルに依存する方法を用いて比較することができる。類似性係数（ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ ｆａｃｔｏｒ）を用いたモデルに依存しないアプローチ及び比較基準は、ＳＵＰＡＣ－ＭＲ、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｏｌｉｄ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ（１９９７年９月）に記載されている。

溶解プロファイルは、類似性係数（ｆ_２）を定義する以下の式を用いて比較することができる。

［式中、ｌｏｇ＝１０を底とする対数、ｎ＝サンプリング時点の数、Σ＝全時点の総和、Ｒ_ｔ＝参照の時点ｔの溶解（例えば、初期評価）、Ｔ_ｔ＝試験の時点ｔの溶出量（例えば、貯蔵後の評価）］。

５０～１００の間のｆ^２の値は、２つの溶解プロファイルが類似していることを示唆している。また、特定の実施形態では、任意の溶解サンプリング時点における平均差は、貯蔵後溶解プロファイルと最初の溶解プロファイルとの間で約２５％以下、代替的に約１５％以下、代替的に約１０％以下であるべきでない。

特定の実施形態では、固形剤形は、本明細書中で述べた通り、市販された（又は市販される予定の）ＲＩＮＶＯＱ持続放出錠剤の配合物の溶解プロファイルと同等の溶解プロファイルを示す。したがって、特定の実施形態では、任意の溶解サンプリング時点における平均差は、固形剤形溶解プロファイルとＲＩＮＶＯＱ溶解プロファイルとの間で約２５％以下、代替的には約１５％以下、又は代替的には約１０％以下であるべきである。

特定の実施形態では、任意の溶解サンプリング時点において固形剤形から放出される化合物のパーセンテージは、市販された（又は市販される予定の）ＲＩＮＶＯＱ持続放出錠剤から放出される化合物のパーセンテージの約２５％以内、代替的に約１５％以内、代替的に約１０％以内である。例えば、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）９００ｍｌ中で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約９１％及び約１００％が、それぞれ６時間後及び８時間後に放出された参照試料（例えば、ＲＩＮＶＯＱ）、試験試料（例えば、本明細書に記載される固形剤形）は、同じ条件下で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約６８％～約１００％及び／又は約７５％～約１００％が、それぞれ６時間後及び８時間後に放出された場合、類似の溶解プロファイルを有すると考えられる。かかるいくつかの実施形態では、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）９００ｍｌ中で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約７５％、約９１％及び約１００％が、それぞれ４時間後、６時間後及び８時間後に放出された参照試料（例えば、ＲＩＮＶＯＱ）、試験試料（例えば、本明細書中に記載した固形剤形）は、同じ条件下で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約５６％～約９４％、約６８％～約１００％及び／又は約７５％～約１００％が、それぞれ４時間後、６時間後及び８時間後に放出された場合、類似の溶解プロファイルを有すると考えられる。

別の例として、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の２．７５％塩化ナトリウムを含む０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約６８％及び約７９％が、それぞれ６時間後及び８時間後に放出された参照試料（例えば、ＲＩＮＶＯＱ）、試験試料（例えば、本明細書中に記載した固形剤形）は、同じ条件下で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約５１％～約８５％及び／又は約５９％～約９９％が、それぞれ６時間後及び８時間後に放出された場合、類似の溶解プロファイルを有すると考えられる。かかるいくつかの実施形態では、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の２．７５％塩化ナトリウムを含有する０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約５４％、約６８％及び約７９％が、それぞれ、４時間後、６時間後及び８時間後に放出された参照試料（例えば、ＲＩＮＶＯＱ）、試験試料（例えば、本明細書中に記載した固形剤形）は、同じ条件下で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約４１％～約６８％、約５１％～約８５％及び／又は約５９％～約９９％が、それぞれ４時間、６時間及び８時間後に放出された場合、類似の溶解プロファイルを有すると考えられる。かかるいくつかの実施形態では、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の２．７５％塩化ナトリウムを含有する０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約５４％、約６８％、約７９％及び約８６％が、それぞれ、４時間後、６時間後、８時間後及び１０時間後に放出された参照試料（例えば、ＲＩＮＶＯＱ）、試験試料（例えば、本明細書中に記載した固形剤形）は、同じ条件下で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約４１％～約６８％、約５１％～約８５％、約５９％～約９９％及び／又は約６５％～約１００％が、それぞれ４時間、６時間、８時間及び１０時間後に放出された場合、類似の溶解プロファイルを有すると考えられる。かかるいくつかの実施形態では、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の２．７５％塩化ナトリウムを含有する０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約５４％、約６８％、約７９％、約８６％及び約９０％が、それぞれ、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後及び１２時間後に放出された参照試料（例えば、ＲＩＮＶＯＱ）、試験試料（例えば、本明細書中に記載した固形剤形）は、同じ条件下で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約４１％～約６８％、約５１％～約８５％、約５９％～約９９％、約６５％～約１００％及び／又は約６８％～約１００％が、それぞれ４時間、６時間、８時間、１０時間及び１２時間後に放出された場合、類似の溶解プロファイルを有すると考えられる。かかるいくつかの実施形態では、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の２．７５％塩化ナトリウムを含有する０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約５４％、約６８％、約７９％、約８６％、約９０％及び約９５％が、それぞれ、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後及び１６時間後に放出された参照試料（例えば、ＲＩＮＶＯＱ）、試験試料（例えば、本明細書中に記載した固形剤形）は、同じ条件下で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約４１％～約６８％、約５１％～約８５％、約５９％～約９９％、約６５％～約１００％、約６８％～約１００％及び／又は約７１％～約１００％が、それぞれ４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間及び１６時間後に放出された場合、類似の溶解プロファイルを有すると考えられる。かかるいくつかの実施形態では、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の２．７５％塩化ナトリウムを含有する０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約５４％、約６８％、約７９％、約８６％、約９０％、約９５％及び約９７％が、それぞれ４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間及び１８時間後に放出された参照試料（例えば、ＲＩＮＶＯＱ）、試験試料（例えば、本明細書中に記載した固形剤形）は、同じ条件下で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約４１％～約６８％、約５１％～約８５％、約５９％～約９９％、約６５％～約１００％、約６８％～約１００％、約７１％～約１００％及び／又は約７３％～約１００％が、それぞれ４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間及び１８時間後に放出された場合、類似の溶解プロファイルを有すると考えられる。かかるいくつかの実施形態では、は、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の２．７５％塩化ナトリウムを含有する０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約５４％、約６８％、約７９％、約８６％、約９０％、約９５％、約９７％及び約９８％が、それぞれ、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１６時間後、１８時間後及び２０時間後に放出された参照試料（例えばＲＩＮＶＯＱ）、試験試料（例えば、本明細書中に記載した固形剤形）は、同じ条件下で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約４１％～約６８％、約５１％～約８５％、約５９％～約９９％、約６５％～約１００％、約６８％～約１００％、約７１％～約１００％、約７３％～約１００％及び／又は約７４％～約１００％が、それぞれ４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、１８時間及び２０時間後に放出された場合、類似の溶解プロファイルを有すると考えられる。

さらに別の例として、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約８０％及び約８９％が、それぞれ６時間後及び８時間後に放出された参照試料（例えば、ＲＩＮＶＯＱ）、試験試料（例えば、本明細書中に記載した固形剤形）は、同じ条件下で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約６０％～約１００％及び／又は約６７％～約１００％が、それぞれ６時間後及び８時間後に放出された場合、類似の溶解プロファイルを有すると考えられる。かかるいくつかの実施形態では、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約６５％、約８０％及び約８９％が、それぞれ、４時間後、６時間後及び８時間後に放出された参照試料（例えば、ＲＩＮＶＯＱ）、試験試料（例えば、本明細書中に記載した固形剤形）は、同じ条件下で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約４９％～約８１％、約６０％～約１００％及び／又は約６７％～約１００％が、それぞれ４時間、６時間及び８時間後に放出された場合、類似の溶解プロファイルを有すると考えられる。かかるいくつかの実施形態では、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約６５％、約８０％、約８９％及び約９４％が、それぞれ、４時間、６時間、８時間及び１０時間後に放出された参照試料（例えば、ＲＩＮＶＯＱ）、試験試料（例えば、本明細書中に記載した固形剤形）は、同じ条件下で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約４９％～約８１％、約６０％～約１００％、約６７％～約１００％及び／又は約７１％～約１００％が、それぞれ４時間、６時間、８時間及び１０時間後に放出された場合、類似の溶解プロファイルを有すると考えられる。かかるいくつかの実施形態では、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約６５％、約８０％、約８９％、約９４％及び約９７％が、それぞれ、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後及び１２時間後に放出された参照試料（例えば、ＲＩＮＶＯＱ）、試験試料（例えば、本明細書中に記載した固形剤形）は、同じ条件下で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約４９％～約８１％、約６０％～約１００％、約６７％～約１００％、約７１％～約１００％及び／又は約７３％～約１００％が、それぞれ４時間、６時間、８時間、１０時間及び１２時間後に放出された場合、類似の溶解プロファイルを有すると考えられる。かかるいくつかの実施形態では、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約６５％、約８０％、約８９％、約９４％、約９７％及び約１００％が、それぞれ、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後及び１６時間後に放出された参照試料（例えば、ＲＩＮＶＯＱ）、試験試料（例えば、本明細書中に記載した固形剤形）は、同じ条件下で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約４９％～約８１％、約６０％～約１００％、約６７％～約１００％、約７１％～約１００％、約７３％～約１００％及び／又は約７５％～約１００％が、それぞれ４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間及び１６時間後に放出された場合、類似の溶解プロファイルを有すると考えられる。

さらに別の例として、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０５０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約７７％及び約８７％が、それぞれ６時間後及び８時間後に放出された参照試料（例えば、ＲＩＮＶＯＱ）、試験試料（例えば、本明細書中に記載した固形剤形）は、同じ条件下で、それぞれ６時間後及び８時間後に、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約５８％～約９６％及び／又は約６５％～約１００％が放出された場合、類似の溶解プロファイルを有すると考えられる。かかるいくつかの実施形態では、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０５０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約６３％、約７７％及び約８７％が、それぞれ、４時間後、６時間後及び８時間後に放出された参照試料（例えば、ＲＩＮＶＯＱ）、試験試料（例えば、本明細書中に記載した固形剤形）は、同じ条件下で、４時間、６時間及び８時間後にそれぞれ、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約４７％～約７９％、約５８％～約９６％及び／又は約６５％～約１００％が放出された場合、類似の溶解プロファイルを有すると考えられる。かかるいくつかの実施形態では、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０５０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約６３％、約７７％、約８７％及び約９３％が、それぞれ、４時間、６時間、８時間及び１０時間後に放出された参照試料（例えば、ＲＩＮＶＯＱ）、試験試料（例えば、本明細書中に記載した固形剤形）は、同じ条件下で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約４７％～約７９％、約５８％～約９６％、約６５％～約１００％及び／又は約７０％～約１００％が、それぞれ４時間、６時間、８時間及び１０時間後に放出された場合、類似の溶解プロファイルを有すると考えられる。かかるいくつかの実施形態では、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０５０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約６３％、約７７％、約８７％、約９３％及び約９６％が、それぞれ、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後及び１２時間後に放出された参照試料（例えば、ＲＩＮＶＯＱ）、試験試料（例えば、本明細書中に記載した固形剤形）は、同じ条件下で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約４７％～約７９％、約５８％～約９６％、約６５％～約１００％、約７０％～約１００％及び／又は約７２％～約１００％が、それぞれ４時間、６時間、８時間、１０時間及び１２時間後に放出された場合、類似の溶解プロファイルを有すると考えられる。かかるいくつかの実施形態では、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０５０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約６３％、約７７％、約８７％、約９３％、約９６％及び約１００％が、それぞれ、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後及び１６時間後に放出された参照試料（例えば、ＲＩＮＶＯＱ）、試験試料（例えば、本明細書中に記載した固形剤形）は、同じ条件下で、ウパダシチニブ遊離塩基換算で約４７％～約７９％、約５８％～約９６％、約６５％～約１００％、約７０％～約１００％、約７２％～約１００％及び／又は約７５％～約１００％が、それぞれ４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間及び１６時間後に放出された場合、類似の溶解プロファイルを有すると考えられる。

特定の実施形態では、本明細書に記載の固形剤形は、６時間で、市販された（又は市販される予定の）ＲＩＮＶＯＱ持続放出錠剤と類似の溶解プロファイルを有する。特定の実施形態では、本明細書に記載の固形剤形は、８時間で、市販された（又は市販される予定の）ＲＩＮＶＯＱ持続放出錠剤と類似の溶解プロファイルを有する。特定の実施形態では、本明細書に記載の固形剤形は、６時間及び８時間で、市販された（又は市販される予定の）ＲＩＮＶＯＱ持続放出錠剤と類似の溶解プロファイルを有する。特定の実施形態では、本明細書に記載の固形剤形は、４時間、６時間及び８時間で、市販された（又は市販される予定の）ＲＩＮＶＯＱ持続放出錠剤と類似の溶解プロファイルを有する。特定の実施形態では、本明細書に記載の固形剤形は、６時間、８時間及び１０時間で、市販された（又は市販される予定の）ＲＩＮＶＯＱ持続放出錠剤と類似の溶解プロファイルを有する。特定の実施形態では、本明細書に記載の固形剤形は、６時間、８時間、１０時間及び１２時間で、市販された（又は市販される予定の）ＲＩＮＶＯＱ持続放出錠剤と類似の溶解プロファイルを有する。特定の実施形態では、本明細書に記載の固形剤形は、６時間、８時間、１０時間、１２時間及び１６時間で、市販された（又は市販される予定の）ＲＩＮＶＯＱ持続放出錠剤と類似の溶解プロファイルを有する。特定の実施形態では、本明細書に記載の固形剤形は、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間及び１６時間で、市販された（又は市販される予定の）ＲＩＮＶＯＱ持続放出錠剤と類似の溶解プロファイルを有する。

固形剤形は、任意の適当な方法で調製することができる。直接打錠法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法又は溶融造粒などの方法を用いて、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を１種以上の賦形剤とブレンドすることができる。

特定の実施形態では、固形剤形は、錠剤を含む。かかるいくつかの実施形態では、錠剤は、圧縮錠及び／又は粉砕錠（ｍｉｌｌｅｄ ｔａｂｌｅｔ）である。例えば、いくつかの実施形態では、錠剤は、構成成分（例えば、有効成分及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む）をブレンドすることにより形成される。その後、構成成分を直接圧縮する、又は圧縮前に１種以上の構成成分を造粒することができる。一実施形態では、微粉砕は、任意の適当なサイズのふるい（ｓｃｒｅｅｎ）（例えば、約６００～約１４００μｍ、又は約６１０μｍ若しくは約１３９７μｍのふるいサイズ）を付けた微粉砕機を用いて行われる。圧縮は、２つの可動パンチ間のスチール製ダイなどの打錠機で行うことができる。

他の実施形態では、圧縮錠及び／又は粉砕錠は、湿式顆粒圧縮法を用いて配合される。湿式顆粒圧縮法の使用は、湿式顆粒圧縮法を行わない圧縮（例えば、直接打錠法）を用いて錠剤を配合する場合に起こり得る粘着を低減及び／又は除去するのに役立つ。

模範的な実施形態
実施形態１．一実施形態では、持続放出固体形態は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマー及び少なくとも１種の放出制御材料を含む。
実施形態２．剤形が、吸湿性酸性ｐＨ調整剤を１０重量％未満含む、実施形態１に記載の持続放出固形剤形。
実施形態３．剤形が、吸湿性酸性ｐＨ調整剤を実質的に含まない、実施形態１に記載の持続放出固形剤形。
実施形態４．吸湿性酸性ｐＨ調整剤が、有機酸である、実施形態２又は３に記載の持続放出固形剤形。
実施形態５．吸湿性有機酸が、酒石酸、クエン酸及びマレイン酸からなる群より選択される、実施形態４に記載の持続放出固形剤形。
実施形態６．固形剤形が、充てん剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、フィルムコート及びそれらの組合せからなる群から選択される１種以上の追加の賦形剤をさらに含み；１種以上の追加の賦形剤が、固形剤形の５０％ｗ／ｗ未満の量で存在する、実施形態１～５のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態７．少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマー及び少なくとも１種の放出制御材料が、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含有するマトリックス系を含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態８．剤形が、腸溶性性フィルムコートを含まない、実施形態１～７のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態９．少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーが、腸溶性ポリマー又はアニオン性多糖である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態１０．少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）又はアルギン酸である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態１１．少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーが、固形剤形の約２０％～約４０％ｗ／ｗの量で存在し、少なくとも１種の放出制御材料が、固形剤形の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態１２．少なくとも１種の放出制御材料が、放出制御ポリマーである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態１３．少なくとも１種の放出制御ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアルケニルポリエーテルで架橋したアクリル酸のコポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）、エチレンオキシドの非イオン性ホモポリマー（Ｐｏｌｙｏｘ）、多糖類の水溶性天然ゴム、架橋デンプン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン及びそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態１４．ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩が、単位剤形当たり、ウパダシチニブ遊離塩基換算で５ｍｇ～５０ｍｇを送達するのに十分な量で固形剤形中に存在する、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態１５．貯蔵後、固形剤形が、（ａ）薬学的に許容されるレベルのウパダシチニブ分解生成物及び／又は（ｂ）最初の溶解プロファイルと実質的に同等の貯蔵後の溶解プロファイルを保持し続ける、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態１６．固形剤形が、固形剤形の保存期間中、０．５％ｗ／ｗ以下のウパダシチニブ分解生成物を含み、固形剤形の保存期間が、約６カ月、約１２カ月、約１８カ月、約２４カ月、約３０カ月又は約３６カ月である、実施形態１５に記載の持続放出固形剤形。
実施形態１７．ウパダシチニブ分解生成物が、（３Ｓ，４Ｒ）－３－エチル－４－（３－（ヒドロキシメチル）－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピラジン－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドである、実施形態１５又は実施形態１６に記載の持続放出固形剤形。
実施形態１８．固形剤形の貯蔵が、２５℃±２℃及び相対湿度６０％±５％で、約３カ月～約４８カ月、約６カ月～約３６カ月又は約１２カ月～約２４カ月の間である、実施形態１５～１７のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態１９．最初の溶解プロファイルが、約１時間又は約２時間で固形剤形から放出されるウパダシチニブの約８５％以下、約２時間で固形剤形から放出されるウパダシチニブの約１０％～約６５％、約４時間で固形剤形から放出されるウパダシチニブの約３５％～約９０％及び／又は約１０時間で固形剤形から放出されるウパダシチニブの約７０％～１００％であり；
最初の溶解プロファイルが、ＵＳＰ Ｉ装置を用いて、回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃±２℃の、（１）２．７５％塩化ナトリウムを含有する、０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）、（２）０．０２５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、（３）０．０５０Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）又は（４）０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）９００ｍＬ中で測定される、実施形態１５～１８のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態２０．少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーが、腸溶性ポリマー又はアニオン性多糖である、実施形態１５～１９のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態２１．少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）又はアルギン酸である、実施形態１５～２０のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態２２．総重量が４００ｍｇ未満である、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態２３．総重量が約１００ｍｇ～約３００ｍｇの間である、実施形態２２に記載の持続放出固形剤形。
実施形態２４．他の実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマー及び少なくとも１種の放出制御材料を含む安定な固形剤形が提供され；
最初の時点で、固形剤形中に、０．２％ｗ／ｗ以下のウパダシチニブ分解生成物が存在し、貯蔵後の時点で、固形剤形中に、０．５％ｗ／ｗ以下のウパダシチニブ分解生成物が存在し；
最初及び貯蔵後の時点は、少なくとも３カ月、少なくとも６カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月、少なくとも３０カ月又は少なくとも３６カ月離れており、その間、組成物が２５℃±２℃及び６０％±５％の相対湿度にあり；
ウパダシチニブ分解生成物は、（３Ｓ，４Ｒ）－３－エチル－４－（３－（ヒドロキシメチル）－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピラジン－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドである。
実施形態２５．少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーが、腸溶性ポリマー又はアニオン性多糖である、実施形態２４に記載の安定な固形剤形。
実施形態２６．少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）又はアルギン酸である、実施形態２５に記載の安定な固形剤形。
実施形態２７．ウパダシチニブの約６８％～約１００％が、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃の０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．１）９００ｍｌ中で、約６時間で固形剤形から放出され、及び／又は約７５％～約１００％のウパダシチニブが、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃の０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．１）９００ｍｌ中で、約８時間で固形剤形から放出される、実施形態２４～２６のいずれか１つに記載の安定な固形剤形。
実施形態２８．ウパダシチニブの約５６％～約９４％が、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃の０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）９００ｍｌ中で、約４時間で固形剤形から放出される、実施形態２７に記載の安定な固形剤形。
実施形態２９．約５１％～約８５％のウパダシチニブが、ＵＳＰ Ｉ法を用いて回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃の２．７５％の塩化ナトリウムを含有する０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、約６時間で固形剤形から放出され、及び／又は約５９％～約９９％のウパダシチニブが、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の２．７５％塩化ナトリウムを含有する０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、約８時間で固形剤形から放出される、実施形態２４～２６のいずれか１つに記載の安定な固形剤形。
実施形態３０．ウパダシチニブの約４１％～約６８％が、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の２．７５％塩化ナトリウムを含有する０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、約４時間で固形剤形から放出される、実施形態２９に記載の安定な固形剤形。
実施形態３１．約６０％～約１００％のウパダシチニブが、ＵＳＰ Ｉ法を用いて回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、約６時間で固形剤形から放出され、及び／又は約６７％～約１００％のウパダシチニブが、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、約８時間で固形剤形から放出される、実施形態２４～２６のいずれか１つに記載の安定な固形剤形。
実施形態３２．ウパダシチニブの約４９％～約８１％が、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、約４時間で固形剤形から放出される、実施形態３１に記載の安定な固形剤形。
実施形態３３．約５８％～約９６％のウパダシチニブが、ＵＳＰ Ｉ法を用いて回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０５０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、約６時間で固形剤形から放出され、及び／又は約６５％～約１００％のウパダシチニブが、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０５０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、約８時間で固形剤形から放出される、実施形態２４～２６のいずれか１つに記載の安定な固形剤形。
実施形態３４．ウパダシチニブの約４７％～約７９％が、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０５０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、約４時間で固形剤形から放出される、実施形態３３に記載の安定な固形剤形。
実施形態３５．ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマー及び少なくとも１種の放出制御材料を含み；塩基性ｐＨ調整剤をさらに含む持続放出固形剤形。
実施形態３６．塩基性ｐＨ調節剤が、炭酸ナトリウム、メグルミン又はリン酸三ナトリウム十二水和物である、実施形態３５に記載の持続放出固形剤形。
実施形態３７．塩基性ｐＨ調整剤が、固形剤形の約５重量％～約２５重量％（ｗ／ｗ）の量で固形剤形中に存在する、実施形態３５又は３６に記載の持続放出固形剤形。
実施形態３８．少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマー及び少なくとも１種の放出制御材料が、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含有するマトリックス系を含む、実施形態３５～３７のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態３９．剤形が、腸溶性性フィルムコートを含まない、実施形態３５～３８のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態４０．少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーが、腸溶性ポリマー又はアニオン性多糖である、実施形態３５～３９のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態４１．少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）又はアルギン酸である、実施形態３５～４０のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態４２．少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーが、固形剤形の約２０％～約４０％ｗ／ｗの量で存在し、少なくとも１種の放出制御材料が、固形剤形の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する、実施形態３５～４１のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態４３．ウパダシチニブ、又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の放出速度調節剤及び少なくとも１種の放出制御材料を含む持続放出固形剤形であって、（ａ）少なくとも１種の放出速度調節剤が、イオン交換樹脂を含み、又は（ｂ）少なくとも１種の放出速度調節剤が、塩基性ｐＨ調節剤を含み、持続放出固形剤形が、アニオン性ポリマーをさらに含む、持続放出固形剤形。
実施形態４４．少なくとも１種の放出速度調節剤が、イオン交換樹脂である、実施形態４３に記載の持続放出固形剤形。
実施形態４５．イオン交換樹脂が、スチレン及びジビニルベンゼンを含むスルホン化コポリマーを含む、実施形態４４に記載の持続放出固形剤形。
実施形態４６．ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩及びイオン交換樹脂が、ウパダシチニブ－イオン交換樹脂複合体を形成し、前記ウパダシチニブ－イオン交換樹脂複合体が、イオン交換樹脂に結合したウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態４４に記載の持続放出固形剤形。
実施形態４７．少なくとも１種の放出速度調節剤が、塩基性ｐＨ調節剤であり、持続放出固形剤形が、アニオン性ポリマーをさらに含む、実施形態４３に記載の持続放出固形剤形。
実施形態４８．塩基性ｐＨ調整剤が、約５％～約２０％ｗ／ｗの量で存在する、実施形態４７に記載の持続放出固形剤形。
実施形態４９．塩基性ｐＨ調整剤が、炭酸ナトリウム、メグルミン又はリン酸三ナトリウム十二水和物である、実施形態４７又は４８に記載の持続放出固形剤形。
実施形態５０．ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の放出速度調節剤及び少なくとも１種の放出制御材料を含むコア；並びにコアを部分的に覆うバリア層を含む持続放出固形剤形。
実施形態５１．少なくとも１種の放出速度調節剤が、酸性ｐＨ調節剤である、実施形態５０に記載の持続放出固形剤形。
実施形態５２．バリア層が、ｐＨ依存性ポリマーを含む、実施形態５０又は５１に記載の持続放出固形剤形。
実施形態５３．ｐＨ依存性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、実施形態５２に記載の持続放出固形剤形。
実施形態５４．剤形が、吸湿性酸性ｐＨ調整剤を１０重量％未満含む、実施形態３５～５３のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態５５．剤形が、吸湿性酸性ｐＨ調整剤を実質的に含まない、実施形態３５～５３のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態５６．吸湿性酸性ｐＨ調整剤が、有機酸である、実施形態５４又は５５に記載の持続放出固形剤形。
実施形態５７．吸湿性有機酸が、酒石酸、クエン酸及びマレイン酸からなる群より選択される、実施形態５４又は５５に記載の持続放出固形剤形。
実施形態５８．少なくとも１種の放出制御材料が、放出制御ポリマーである、実施形態３５～５７のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態５９．少なくとも１種の放出制御ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアルケニルポリエーテルで架橋したアクリル酸のコポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）、エチレンオキシドの非イオン性ホモポリマー（Ｐｏｌｙｏｘ）、多糖類の水溶性天然ゴム、架橋デンプン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン及びそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態３５～５８のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態６０．固形剤形が、充てん剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、フィルムコート及びそれらの組合せからなる群から選択される１種以上の追加の賦形剤をさらに含み；１種以上の追加の賦形剤が、固形剤形の５０％ｗ／ｗ未満の量で存在する、実施形態３５～５９のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態６１．ウパダシチニブ、又は薬学的に許容されるその塩を含むコア；コアを覆う半透膜であって、水性流体に対して透過性であり、ウパダシチニブに対して実質的に不透過性である半透膜；及びウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩がコアから持続放出固形剤形の外部の環境に放出され得るような通路を提供する少なくとも１つの薬物送達オリフィスを含む持続放出固形剤形。
実施形態６２．コアが、オスモジェントをさらに含む、実施形態６１に記載の持続放出固形剤形。
実施形態６３．オスモジェントが、無機酸の水溶性塩、浸透圧ポリマー、炭水化物又はそれらの組合せを含む、実施形態６２に記載の持続放出固形剤形。
実施形態６４．コアが、単層又は多層である、実施形態６１～６３のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態６５．コアが、プッシュ層を含む、実施形態６１～６３のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。
実施形態６６．プッシュ層が、浸透圧ポリマー、好ましくは、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を含む、実施形態６５に記載の持続放出固形剤形。
実施形態６７．半透膜が、酢酸セルロース（ＣＡ）を含む、実施形態６１～６６のいずれか１つに記載の持続放出固形剤形。

例証
本明細書に記載される固形剤形は、以下の実施例を参照することにより、よりよく理解されるが、これらの実施例は、本開示の範囲の例示として含まれるものであり、それに限定するものではない。

［実施例１］ 酸性ｐＨ調整剤及び放出制御ポリマーを含む、ＲＩＮＶＯＱ配合物
市販された（又は市販される予定の）ＲＩＮＶＯＱ持続放出錠剤用の配合物を表１に示す。０％、１０％、２０％及び３０％の酒石酸（ＴＡ）を含むウパダシチニブ錠を表２に示す。

表１のＲＩＮＶＯＱ錠にはいくつかの不利な点がある。

図１Ａ及び１Ｂは、０％、１０％、２０％及び３０％の酒石酸ＲＩＮＶＯＱコーティング錠７．５ｍｇを含有する非コーティングウパダシチニブ含有錠の斑点を示す。表１及び表２を参照のこと。図１Ａでは、３０℃／相対湿度（ＲＨ）５３％で２カ月間貯蔵した場合、酒石酸（ＴＡ）の増加する量、すなわち、含水率が４．２％であるＴＡ０％、１０％、２０％及び３０％で増加する量を含有する素錠において、斑点／潮解の増加が観察される。図１Ｂでは、表１中の「ストレスなし」ＲＩＮＶＯＱコーティング錠７．５ｍｇ対「ストレスあり」ＲＩＮＶＯＱコーティング錠７．５ｍｇ（４０℃／ＲＨ５３％で２カ月を超える期間をかけた）の目視の比較では、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中での溶解に差を示す。いかなる特定の理論に縛られるものではないが、斑点及び溶解の差は、主に２つの因子、すなわち、（ａ）図１Ａに示すような、フィルムコートからの酒石酸の潮解及び浸出をもたらす、水中での吸水性有機酸の可溶化、並びに（ｂ）図１Ｂの溶解の変化によって示されるような、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含有するフィルムコートによる、可溶化酒石酸の架橋によって引き起こされると考えられる。ストレスありのＲＩＮＶＯＱ錠は、架橋によりフィルムコートの少なくとも一部が完全に溶解しないため、ゆっくりとした溶解を示した。

表１のＲＩＮＶＯＱ錠のもう１つの不利な点は、経時的に非遺伝毒性ウパダシチニブヒドロキシメチル不純物（ＵＨＭ不純物）の不純物レベルの増加である。図２に示される通り、ＵＨＭ不純物は、水、ウパダシチニブ、酒石酸及び賦形剤、例えば、ポリエチレングリコール、ＨＰＭＣ、ＰＶＡなどに存在する微量のホルムアルデヒドとの反応によって形成される。ＵＨＭ不純物は、標準的な技術、例えば、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び／又はＫＦ滴定などを用いて特徴付けることができる。

ＵＨＭ不純物は、４０℃／ＲＨ７５％で６カ月間貯蔵されている表１のＲＩＮＶＯＱフィルムコーティング錠において、最大０．１９％まで（試験の実用定量限界は０．１０％であった。）のレベルで観察された。１２カ月、３０℃／７５％ＲＨでは、ＵＨＭ不純物は、最大０．０７％までのレベルで観察された（試験の実用定量限界は０．０３％）。安定性データによって、特に、ウパダシチニブ遊離塩基換算７．５ｍｇを含有する錠剤及び／又はブリスター包装に貯蔵された錠剤について、経時的にＵＨＭ不純物が増加することが示された。

表３は、本明細書に記載の固形剤形（ＡＳ２配合物ブレンド；実施例３を参照のこと）から得られた安定性データ、並びにＲＩＮＶＯＱ持続放出錠剤及びＲＩＮＶＯＱ錠の賦形剤を含む配合物ブレンドから得られた過去の安定性データをまとめて示す。「配合物ブレンド」とは、錠剤に圧縮する前の固まっていない粉末のブレンドを指す。

［実施例２］ ＴＡを含む及びＴＡを含まない小型錠剤並びにＲＩＮＶＯＱとの比較
本実施例では、表１のＲＩＮＶＯＱ錠の別の不利な点、すなわち、比較的大型の錠剤のサイズ（およそ５００ｍｇ）という欠点に取り組むよう努めた。

配合物Ａ１（酒石酸を含まない）：ウパダシチニブ３．８４ｇ、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ１２．５ｇ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２ １６．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１．５０ｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２５ｇ及びマンニトール１５．００ｇを３０メッシュスクリーンでふるいにかけ、２５０ｍＬボトルに加え、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ５分間混合した。その後、この粉末ブレンドをフマル酸ステアリルナトリウム０．５０ｇと混合してから、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ２分間混合し、Ｃａｒｖｅｒプレスで２００ｍｇの楕円形錠剤に圧縮した。

配合物Ｔ１（酒石酸入り）：ウパダシチニブ７．６８ｇ、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ１２．５ｇ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２ ２．５７ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１．５０ｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２５ｇ、マンニトール１５．００ｇ及び酒石酸１０．００ｇを３０メッシュのスクリーンでふるいにかけ、２５０ｍＬボトルに加え、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ５分間混合した。その後、この粉末ブレンドをフマル酸ステアリルナトリウム０．５０ｇと混合してから、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ２分間混合し、Ｃａｒｖｅｒプレスで２００ｍｇの楕円形錠剤に圧縮した。小型の錠剤ための配合物を表４に示す。

配合物Ａ１（ＴＡを含まない）及びＴ１（ＴＡを含む）のインビトロ溶解速度を、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃の、（１）２．７５％塩化ナトリウムを含有する０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）、及び（２）０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）９００ｍｌを用いて決定し、表１のＲＩＮＶＯＱ３０ｍｇ配合物と比較した。試験結果を、表５Ａ、５Ｂ及び図３に示す。

本データは、ＲＩＮＶＯＱ配合物と類似の持続放出プロファイルを有するが、酒石酸が少ない（又は酒石酸を含有しない）ウパダシチニブの小型の錠剤を設計することにおける難しさを実証している。例えば、２０％の酒石酸を含有する小型の錠剤配合物Ｔ１（２００ｍｇ）は、ｐＨ１．１及びｐＨ６．８でＲＩＮＶＯＱ（３０ｍｇ）と同等の放出プロファイルを示したが、ｐＨ６．８では実質的に完全な放出は観察されなかった。１５ｍｇ用量ではあるが、酒石酸が存在しない小型の錠剤配合物Ａ１（２００ｍｇ）では、ｐＨ１．１ではＲＩＮＶＯＱ（３０ｍｇ）と同等の放出プロファイルが実証されたが、ｐＨ６．８では異なる放出プロファイルが実証された。小型の錠剤は、表面対質量比が増加し、この比は、異なるｐＨでの放出速度を損なう要因の１つであり得る。しかしながら、一般に、酒石酸を含有する配合物は、小型の錠剤において効果が低いことが判明し；例えば、ｐＨ依存性ポリマー／放出制御材料配合物における酒石酸の使用を検討した実施例４を参照のこと。したがって、錠剤サイズを縮小する場合、市販されているＲＩＮＶＯＱと類似の薬物放出を達成するために、代替のアプローチを要した。

［実施例３］ ｐＨ依存性ポリマーとしての腸溶性ポリマー
ＲＩＮＶＯＱ錠のより小さい錠剤のサイズ並びに物理的及び化学的安定性を向上するための代替のアプローチを検討するために、腸溶性ポリマー及び放出制御材料を含む小型のウパダシチニブ持続放出配合物を、直接打錠法を用いて調製した。

配合物ＡＳ１：ウパダシチニブ３．６９ｇ、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ １２．００ｇ、ＨＰＭＣＡＳ９．００ｇ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２ ５．０１ｇを３５メッシュスクリーンによってふるいにかけ、１２５ｍＬボトルに加え、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ５分間混合した。その後、この粉末ブレンドをステアリン酸マグネシウムと混合してから、Ｃａｒｖｅｒプレスで２５０ｍｇの楕円形錠剤に圧縮した。

配合物ＡＳ２：ウパダシチニブ３．８４ｇ、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ２０．０ｇ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２ ８．９１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１．５０ｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２５ｇ及びＨＰＭＣＡＳ１５．００ｇを３０メッシュスクリーンでふるいにかけ、２５０ｍＬボトルに加え、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ５分間混合した。その後、この粉末ブレンドをフマル酸ステアリルナトリウム０．５０ｇと混合してから、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ２分間混合し、Ｃａｒｖｅｒプレスで２００ｍｇの楕円形錠剤に圧縮した。

配合物ＡＳ３：ウパダシチニブ１０．２４ｇ、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ２２．５ｇ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２ ０．０１３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１．５ｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２５ｇ及びＨＰＭＣＡＳ１５．０ｇを３０メッシュスクリーンでふるいにかけ、２５０ｍＬボトルに加え、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ５分間混合した。その後、この粉末ブレンドをフマル酸ステアリルナトリウム０．５０ｇと混合してから、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ２分間混合し、Ｃａｒｖｅｒプレスで１５０ｍｇの楕円形錠剤に圧縮した。

配合物ＡＳ４：ウパダシチニブ７．６８ｇ、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ１２．５ｇ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２ １２．５７ｇ、マンニトール５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１．５ｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２５ｇ及びＨＰＭＣＡＳ１０ｇを３０メッシュスクリーンでふるいにかけ、２５０ｍＬボトルに加え、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ５分間混合した。その後、この粉末ブレンドをフマル酸ステアリルナトリウム０．５０ｇと混合してから、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ２分間混合し、Ｃａｒｖｅｒプレスで２００ｍｇの楕円形錠剤に圧縮した。

配合物ＡＳ５：ウパダシチニブ７．６８ｇ、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ１０ｇ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２７．５７ｇ、マンニトール１２．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１．５ｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２５ｇ及びＨＰＭＣＡＳ１０ｇを３０メッシュスクリーンでふるいにかけ、２５０ｍＬボトルに加え、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ５分間混合した。その後、この粉末ブレンドをフマル酸ステアリルナトリウム０．５０ｇと混合してから、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ２分間混合し、Ｃａｒｖｅｒプレスで２００ｍｇの楕円形錠剤に圧縮した。

配合物ＡＳ６：ウパダシチニブ１．５４ｇ、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ １２ｇ、ＨＰＭＣＡＳ ９ｇ、ラクトース７．１６ｇを３５メッシュスクリーンによってふるいにかけ、１２５ｍＬボトルに加え、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ５分間混合した。その後、この粉末ブレンドをステアリン酸マグネシウムと混合してから、Ｃａｒｖｅｒプレスで３００ｍｇの楕円形錠剤に圧縮した。
配合物ＡＳ７：ウパダシチニブ７．６８ｇ、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ２０．０ｇ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２ ４．０７ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２．５０ｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２５ｇ及びＨＰＭＣＡＳ１５．００ｇを３０メッシュスクリーンでふるいにかけ、２５０ｍＬボトルに加え、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ５分間混合した。その後、この粉末ブレンドをステアリン酸マグネシウム０．５０ｇと混合してから、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ２分間混合し、Ｃａｒｖｅｒプレスで２００ｍｇの楕円形錠剤に圧縮した。

ＡＳ１－ＡＳ７の配合物を表６Ａ及び６Ｂに示す。

配合物ＡＳ１、ＡＳ２及びＡＳ３のインビトロ溶解速度を、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃の（１）２．７５％塩化ナトリウムを含む０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）、及び（２）０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）９００ｍｌ中で決定した。配合物ＡＳ４及びＡＳ５のインビトロ溶解速度を、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転数１５０ｒｐｍで、３７℃の（１）０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）、及び（２）０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）９００ｍｌ中で決定した。表１の溶解プロファイルのＲＩＮＶＯＱ（３０ｍｇ）配合物を表４に示す。表７Ａ及び７Ｂ並びに図４～８に示される試験結果から、小型の錠剤配合物ＡＳ１～ＡＳ５毎に、大型のＲＩＮＶＯＱ（３０ｍｇ）配合物と同等の薬物放出の延長が得られ、ＡＳ１～ＡＳ３の場合、ｐＨ１．１及び６．８で１０～１２時間までの持続放出並びに実質的に定常的な放出が観察され、ＡＳ４及びＡＳ５の場合、８～１０時間までの持続放出及び実質的に定常的な放出が観察されたことが示される。配合物ＡＳ１～ＡＳ５対ＲＩＮＶＯＱについてのｐＨ１．１及びｐＨ６．８における速度の差は、ｐＨ１．１及びｐＨ６．８におけるウパダシチニブの有意な溶解度の差にもかかわらず、小さかった（すなわち、ウパダシチニブの溶解度は、３７℃で０．１Ｎ ＨＣｌ培地（ｐＨ１．０）中３８．４±１．５ｍｇ／ｍＬから３７℃で５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０２）中０．１９４±０．００１ｍｇ／ｍＬまでの範囲である）。

［実施例４］ ｐＨ依存性ポリマーとしてのアニオン性多糖類
ＲＩＮＶＯＱ錠のより小さい錠剤のサイズ並びに物理的及び化学的安定性を向上するための代替のアプローチを検討するために、直接打錠法により、アニオン性多糖（アルギン酸）及び放出制御材料を含む、小型のウパダシチニブ持続放出配合物をも調製した。

配合物ＡＬ１：ウパダシチニブ４．６ｇ、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ ７．５ｇ、アルギン酸 ９ｇ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２ ４．５ｇ、マンニトール３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．９ｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．１５ｇを３５メッシュスクリーンでふるいにかけ、１２５ｍＬボトルに加え、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ５分間混合した。その後、この粉末ブレンドをフマル酸ステアリルナトリウムと混合してから、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ２分間混合し、Ｃａｒｖｅｒプレスで２００ｍｇの楕円形錠剤に圧縮した。

配合物ＡＬ２：ウパダシチニブ２．３ｇ、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ ９．００ｇ、アルギン酸７．５ｇ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２ ６．８ｇ、マンニトール３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．９ｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．１５ｇを３５メッシュスクリーンでふるいにかけ、１２５ｍＬボトルに加え、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ５分間混合した。その後、この粉末ブレンドをフマル酸ステアリルナトリウムと混合してから、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ２分間混合し、Ｃａｒｖｅｒプレスで２００ｍｇの楕円形錠剤に圧縮した。

配合物ＡＬ３：ウパダシチニブ２．３ｇ、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ １０．５ｇ、アルギン酸７．５ｇ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２ ５．３ｇ、マンニトール３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．９ｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．１５ｇを３５メッシュスクリーンでふるいにかけ、１２５ｍＬボトルに加え、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ５分間混合した。その後、この粉末ブレンドをフマル酸ステアリルナトリウムと混合してから、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーでおよそ２分間混合し、Ｃａｒｖｅｒプレスで２００ｍｇの楕円形錠剤に圧縮した。

アルギン酸（ＡＬ）を含有する配合物錠剤を表８に示す。

配合物ＡＬ１、ＡＬ２及びＡＬ３のインビトロ溶解速度を、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転数１５０ｒｐｍで、３７℃の（１）０．０５０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）及び（２）０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）９００ｍｌ中で決定した。表９Ａ及び９Ｂ並びに図９～１１に示される試験結果から、小型の錠剤ＡＳ１～ＡＳ５並びに大型のＲＩＮＶＯＱ（３０ｍｇ）配合物と同等の薬物放出プロファイルを示し、最大８～１２時間までの間持続放出が得られ、実質的に定常的な放出は、ｐＨ１．１及び６．８で観察された。ＡＳ１～ＡＳ５について記載される通り、ｐＨ１．１及びｐＨ６．８におけるウパダシチニブの溶解度の有意な差にもかかわらず、配合物ＡＬ１～ＡＬ３対ＲＩＮＶＯＱの場合のｐＨ１．１及び６．８における速度の差は小さかった（すなわち、ウパダシチニブの溶解度は、３７℃で、０．１Ｎ ＨＣｌ培地（ｐＨ１．０）において３８．４±１．５ｍｇ／ｍＬ、３７℃で、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０２）において０．１９４±０．００１ｍｇ／ｍＬの範囲である）。

［実施例５］ ｐＨ依存性ポリマー／放出制御ポリマー配合物における吸湿性酸性ｐＨ調整剤の効果
図１２に示す通り、２０％酒石酸を含有する配合物Ｔ２は、ｐＨ１．１では表１のＲＩＮＶＯＱ錠３０ｍｇの溶解プロファイルと同等の溶解を示しながら、ｐＨ６．８では異なる溶解プロファイルが実証されている。本データから、吸湿性酸性ｐＨ調整剤、例えば、酒石酸をより大量（例えば、２０％以上）に含むことにより、ＲＩＮＶＯＱとは異なる溶解プロファイルをもたらし得るということが示唆される。

配合物Ｔ２のインビトロ溶解速度を、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃の（１）２．７５％ＮａＣｌを含有する０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）及び（２）２．７５％ＮａＣｌを含む０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）９００ｍｌ中で決定した。Ｔ２についての実施試験の結果を、表１１に示す。また、同じ溶解条件下での表１のＲＩＮＶＯＱ（３０ｍｇ）錠の溶解プロファイルと比較した溶解プロファイルも図１２に示す。

［実施例６］ 放出速度調整剤としてのイオン交換樹脂（ＩＥＲ）の取込み
ウパダシチニブ１５ｍｇ又は３０ｍｇを含有するＥＲ親水性マトリックス錠を、直接打錠法により、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを速度制御ポリマーとして用いて調製した。錠剤配合物及び参照生成物（ＲＩＮＶＯＱ錠３０ｍｇ）の組成物を表１に示す。

配合物Ｅ１を、以下の通り調製した：ウパダシチニブ０．６１４ｇ、ＨＰＭＣ Ｋ７５０ ２．０ｇ、ＨＰＣ ＥＸＦ０．３ｇ、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ ６９ ３．０ｇ、Ａｖｉｃｅｌ １０２ ２．０１ｇ、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ ＳＤ １．９２６ｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．０５ｇを３０メッシュのスクリーンでふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー（４９ｒｐｍ）でおよそ５分間混合した。その後、この粉末ブレンドをステアリン酸マグネシウム０．１ｇとさらに２分間混合してから、Ｃａｒｖｅｒプレスで２５０ｍｇの楕円形錠剤に圧縮した。各錠剤は、ウパダシチニブ（無水物の形態）１５ｍｇを含有する。配合物Ｅ１及び参照生成物の組成物を表１２に示す。

配合物Ｅ１のインビトロ溶解速度を、ＵＳＰ １法を用いて、バスケット回転速度１００ｒｐｍで、それぞれ３７℃の（１）５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）及び（２）５０ｍＭ塩化ナトリウムを含む０．１Ｎ ＨＣｌ９００ｍｌ中で決定した。ＲＩＮＶＯＱ錠３０ｍｇのインビトロ溶解速度を、ＵＳＰ １法を用いて、バスケット回転速度１００ｒｐｍで、それぞれ３７℃の（１）５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）及び（２）０．１Ｎ ＨＣｌ９００ｍｌ中で決定した。表１３及び図１３に示した溶出試験結果から、参照生成物（３０ｍｇＲＩＮＶＯＱ）と比較した場合、類似の持続放出が得られたことが示される。さらに、放出がほぼゼロオーダーであること、錠剤がより小型で嚥下しやすいこと、ｐＨ１．２及びｐＨ６．８では原薬の溶解度が有意に異なるにもかかわらず、０．１Ｎ ＨＣｌとｐＨ６．８との間の放出速度の差が最小であること、すなわち、ｐＨ非依存性放出であることといった利点がある。

［実施例７］ アニオン性ポリマー及び塩基性ｐＨ調整剤の組込み
本試験中、放出速度調節剤として、ＨＰＭＣＰ（ＨＰ－５５）又はＮａ_２ＣＯ_３、又はＨＰＭＣ ＨＰ－５５及びＮａ_２ＣＯ_３の組合せを含有する３種類の配合物を調製した。ＥＲ親水性マトリックス錠の３種類の配合物を、すべて、直接打錠法を用いて調製した。表１４に示した材料を、ブレンドする前に秤量し、３０メッシュのスクリーンでふるいにかけた。薬物及びステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ）を除くすべての賦形剤を、最初にＴｕｒｂｕｌａブレンダーで４９ｒｐｍで５分間ブレンドし、続いて、これにＭｇＳｔを加え、さらに２分間ブレンドした。最終ブレンドを、楕円形の成形型を用いて、Ｃａｒｖｅｒプレスでおよそ３０００ポンド（約１３６０．８ｋｇ）で２００ｍｇの錠剤に圧縮した。各錠剤は、ウパダシチニブ（無水物の形態）３０ｍｇを含有する。

インビトロ溶解速度を、ＵＳＰ １法を用いて、バスケット回転速度１００ｒｐｍで、それぞれ、３７℃の（１）０．１Ｎ ＨＣｌ、（２）５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で決定した。各試験条件下で、少なくとも３種の錠剤を用いた。表１５及び図１４に示した溶解結果から、３種の配合物すべての場合の延長薬物放出が得られたことが示される。配合物Ｅ２及びＥ３の場合のｐＨ依存的な溶解が得られた。しかしながら、放出速度調節剤としてＨＰＭＣＰ ＨＰ－５５及びＮａ_２ＣＯ_３を併用することによって、放出速度のｐＨ依存性は有意に低下し、ＲＩＮＶＯＱ錠と比較して改善された。

［実施例８］ アニオン性ポリマー及び塩基性ｐＨ調整剤を含有する錠剤の薬物放出に対する製造工程の効果の試験
湿式顆粒圧縮法をやはり用いて、放出速度調節剤としてＨＰＭＣＰ ＨＰ－５５及びＮａ_２ＣＯ_３を含有する３０ｍｇのウパダシチニブ錠を調製した。錠剤配合物Ｅ５を、配合物Ｅ４と同じ組成を用いて湿式顆粒圧縮法を用いて調製した。ウパダシチニブ１５．３６ｇ、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ１５ｇ、ＨＰＭＣＰ ＨＰ－５５ ２０ｇ、炭酸ナトリウム一水和物１０ｇ、アビセル１０１ １５．１０ｇを、それぞれ最初にふるいにかけ、卓上高速ミキサーにおいて乾式混合した後、水およそ３２ｇを用いて造粒した。湿式顆粒を、６０℃で終夜真空乾燥した。乾燥顆粒を、３０メッシュのスクリーンでふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー（４９ｒｐｍ）でおよそ５分間、表１６の顆粒外賦形剤とブレンドした。その後、この粉末ブレンドを、２分間ステアリン酸マグネシウムと混合した後、Ｃａｒｖｅｒプレス機で２００ｍｇの楕円形錠剤に圧縮した。各錠剤は、ウパダシチニブ（無水物の形態）３０ｍｇを含有する。

配合物Ｅ５のインビトロ溶解速度を、ＵＳＰ １法を用いて、１００ｒｐｍで、それぞれ、３７℃の（１）０．１Ｎ ＨＣｌ、（２）５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で決定した。各試験条件下で、少なくとも３種の錠剤を用いた。湿式顆粒圧縮法及び直接打錠法で作製した錠剤の溶解試験の結果を、それぞれ、表１７及び図１５に示す。これらのデータによって、二重放出速度調節剤を含有する親水性マトリックス錠からのウパダシチニブ放出のｐＨ依存性を、湿式顆粒圧縮法を用いてさらに最小化して、ｐＨ非依存性放出をもたらし得ることが示される。

［実施例９］ 放出表面積を調節することによる親水性マトリックスからのウパダシチニブのｐＨ非依存性放出
ＲＩＮＶＯＱ錠と類似のｐＨ依存性を低減した、ウパダシチニブＥＲ親水性マトリックス錠（配合物Ｅ６）を、酸性放出速度調節剤及び直接打錠法を用いて調製した。薬物放出のｐＨ依存性をさらに低下させる、又はｐＨ非依存性放出を可能にするために、ｐＨ依存性ポリマーを用いて部分的な錠剤表面にバリア層を塗布した。２種類のバリア配合物は、次を用いた。（１）錠剤表面の片面にｐＨ依存性ポリマーコーティング溶液を繰り返し塗布する（配合物Ｅ７）（２）圧縮コーティングにより錠剤表面の片面にｐＨ依存性層を塗布する（配合物Ｅ８）。

参照用錠剤と試験用錠剤の組成及び調製を、以下のセクションに記載する。

パートＡ：参照用ＥＲ核錠の調製（配合物Ｅ６）
ウパダシチニブＥＲ親水性マトリックス錠、配合物Ｅ６（ロット：Ｓ－２１１００４－ｋｏｒｅｃｓａ－０７３）を直接打錠法を用いて調製した。表１８に示した材料は、それぞれ、ブレンドする前に秤量し、３０メッシュのスクリーンでふるいにかけた。薬物及びフマル酸ステアリルナトリウムを除くすべての賦形剤を、最初に、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーで４９ｒｐｍで５分間ブレンドし、続いて、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、さらに２分間混合した。最終ブレンドを、楕円形の成形型を用いて、Ｃａｒｖｅｒプレスで３０００ポンド（約１３６０．８ｋｇ）の力でモノリシック２００ｍｇ錠（参照錠剤）に圧縮した。各錠剤は、ウパダシチニブ（無水物の形態）３０ｍｇを含有する。

パートＢ：フィルムコーティング溶液の調製
５％（ｗ／ｗ）のコーティング溶液を、完全に溶解するまで撹拌しながら、ＨＰＭＣＡＳ ＬＧ４．５ｇ及びＰＥＧ ３３５０ ０．５ｇをアセトン／水（９０／１０）に混合することにより調製した。

パートＣ：圧縮コーティング層ブレンドの調製
ＨＰＭＣＡＳ（ＬＧ）９．２ｇ、Ｆａｓｔｆｌｏラクトース０．７５ｇを、３５メッシュのスクリーンでふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー（４９ｒｐｍ）でおよそ約５分間混合した。続いて、この粉末ブレンドを、ステアリン酸マグネシウム０．０５ｇと共にさらに２分間ブレンドした。

パートＤ：溶媒法を用いた部分コーティングＥＲ錠の調製（配合物Ｅ７）
バリア層の塗布を、以下のように行った：各錠剤を、最初にピンセットの先端にはめ込んだ。コーティング液を、液浸及び４分間の風乾の操作を繰り返すことにより、錠剤表面の片面に塗布した。このプロセスを１０回繰り返す。ディップコーティングプロセスの完了後、錠剤を、溶解試験前に少なくとも２４時間４０℃のオーブンに入れた。錠剤毎のコーティング／乾燥後の総重量増加は、およそ８ｍｇである。

パートＥ：圧縮コーティング法を用いた部分コーティングＥＲ錠の調製（配合物Ｅ８）
配合物Ｅ８の二層錠を、Ｃａｒｖｅｒプレスで以下の通り調製した：配合物Ｅ６ブレンド２００ｍｇを、楕円形の成形型ダイキャビティに充てんし、その後、アッパーパンチにより低いタンピング力を加えた後、これに圧縮コート層ブレンド４０ｍｇを加え、その後、およそ３０００ポンド（約１３６０．８ｋｇ）で圧縮した。各錠剤は、ウパダシチニブ（無水物の形態）３０ｍｇを含有する。

パートＦ：配合物Ｅ６、Ｅ７及びＥ８の溶解試験。

試験錠剤及び基準錠剤のインビトロ溶解速度を、ＵＳＰ １法を用いて、１５０ｒｐｍで、それぞれ３７℃の（１）２．７％ＮａＣｌを含む２５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、及び（２）０．１Ｎ ＨＣｌ９００ｍｌ中で、決定した。各試験条件下で、少なくとも３種の錠剤を用いた。溶解試験結果を、表１９に示す。図１６は、配合物Ｅ６及びＥ７の比較溶解プロファイルを示し；図１７は、配合物Ｅ６及びＥ８の比較溶解プロファイルを示す。これらの図から得られた結果によって、溶媒ベースのコーティング及び圧縮コーティングプロセスのいずれかを用いて、錠剤の部分表面にｐＨ依存性のバリア層を塗布することにより、参照錠剤の放出速度の適度なｐＨ依存性を本質的に排除することができることが示される。

［実施例１０］ 浸透圧ポンプ錠を用いたｐＨ非依存性ウパダシチニブ放出
ウパダシチニブＥＲ錠を、浸透圧ポンプ送達系を用いて調製した。最終的な剤形は、半透膜でコーティングされた浸透圧性薬剤（オスモジェント）を含有する単層の核錠、二層の核錠又は三層の核錠からなる。薬物放出を容易にするために、薬物層の錠剤表面に機械的に穿設することによりオリフィスを形成した。

異なる浸透圧ポンプ錠を調製するための配合物及び工程を、以下のセクションにまとめて示す。

パートＩ：薬物層ブレンド及びプッシュ層ブレンドの調製
薬物層ブレンドＡ：ウパダシチニブ７．６８ｇ、ソルビトール（Ｎｅｏｓｏｒｂ Ｐ６０Ｗ）２１．３２ｇ、ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ－８０Ｎ）２０ｇ、塩化ナトリウム（微粉砕された）２０ｇ、フマル酸２５ｇ、ＨＰＣ（Ｋｌｕｃｅｌ ＥＸＦ）５ｇを、３０メッシュのスクリーンでふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー（４９ｒｐｍ）でおよそ５分間混合した。続いて、この粉末ブレンドを、ステアリン酸マグネシウム１ｇと共にさらに２分間混合した。

薬物層ブレンドＢ：ウパダシチニブ０．７６８ｇ、ソルビトール（Ｎｅｏｓｏｒｂ Ｐ６０Ｗ）２．１３２ｇ、ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ－８０Ｎ）２．０ｇ、塩化ナトリウム（微粉砕された）２．０ｇ、ラクトース２．５ｇ、ＨＰＣ（Ｋｌｕｃｅｌ ＥＸＦ）０．５ｇを、３０メッシュのスクリーンでふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー（４９ｒｐｍ）中でおよそ５分間混合した。続いて、この粉末ブレンドを、ステアリン酸マグネシウム０．１ｇと共にさらに２分間混合した。

プッシュ層ブレンド：ＨＥＣ（Ｎａｔｒｏｓｏｌ、２５０ ＨＸ）６０ｇ、ソルビトール（Ｎｅｏｓｏｒｂ Ｐ６０Ｗ）２０ｇ、塩化ナトリウム（微粉砕された）１６ｇ、ＨＰＣ（Ｋｌｕｃｅｌ ＥＸＦ）３．０ｇを、３０メッシュのスクリーンでふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー（４９ｒｐｍ）中でおよそ５分間混合した。続いて、この粉末ブレンドを、ステアリン酸マグネシウム１ｇと共にさらに２分間混合した。

薬物層及びプッシュ層の配合物組成を表２０に示す。

パートＩＩ：モノリス層錠剤の調製（配合物Ｅ９）。

モノリス層核錠を、Ｃａｒｖｅｒプレスにおいて以下の通り調製した：薬物層ブレンド１５０ｍｇ及びプッシュ層ブレンド１５０ｍｇを秤量し、十分に混合し、次いで、８ｍｍの丸い凸面の成形型を用いて、ダイキャビティに充てんし、およそ３０００ポンドの力で最終錠剤に圧縮した。最終的な核錠重量は、ウパダシチニブ（無水物の形態）１１．２５ｍｇを含有する３００ｍｇであった。

パートＩＩＩ：二層錠Ａ（配合物Ｅ１０）の調製
二層核錠を、Ｃａｒｖｅｒプレスにおいて以下の通り調製した：１５０ｍｇの薬物層Ａブレンド及びプッシュ層ブレンドを別々に秤量した。薬物層のブレンドを、最初に８ｍｍの丸い凸面の成形型を用いて、ダイキャビティに充てんし、その後、アッパーパンチで穏やかにタンピングし、次いで、薬物層の上部にプッシュ層を加え、およそ３０００ポンド（約１３６０．８ｋｇ）の最終圧縮力を加えて、二層錠を形成した。最終的な核錠重量は、ウパダシチニブ（無水物の形態）１１．２５ｍｇを含有する３００ｍｇであった。

パートＩＶ：三層錠（配合物Ｅ１１）の調製
三層核錠を、Ｃａｒｖｅｒプレスにおいて以下の通り調製した：薬物層ブレンド１５０ｍｇ、プッシュ層ブレンド１５０ｍｇ及び分離層（エチルセルロース）２５ｍｇを、別々に秤量した。薬物層のブレンドを、最初に６ｍｍの丸い凸面の成形型を用いて、ダイキャビティに充てんし、その後、アッパーパンチで穏やかにタンピングし、次いで、薬物層の上部にプッシュ層を加え、その後、穏やかにもう１回タンピングし、最後に、プッシュ層を分離槽の上部に加えた。最終圧縮力およそ３０００ポンド（約１３６０．８ｋｇ）を加えて、三層錠を形成した。最終的な核錠重量は、ウパダシチニブ（無水物の形態）１１．２５ｍｇを含有する３２５ｍｇであった。

パートＶ：二層錠Ｂ（配合物Ｅ１２）の調製
二層核錠を、Ｃａｒｖｅｒプレスにおいて以下の通り調製した：１５０ｍｇの薬物層Ｂブレンド及びプッシュ層ブレンドを別々に秤量した。薬物層ブレンドを、最初に、８ｍｍの丸い凸面の成形型を用いてダイキャビティに充てんし、その後、アッパーパンチで穏やかにタンピングし、次いで、プッシュ層を薬物層の上部に加え、最終圧縮力およそ３０００ポンド（約１３６０．８ｋｇ）を加えて、二層錠を形成した。最終的な核錠重量は、ウパダシチニブ（無水物の形態）１１．２５ｍｇを含有する３００ｍｇであった。

パートＶＩ：コーティング溶液の調製
アセトン９８ｇ及び水２ｇをビーカーに秤量し、十分に混合することによりコーティング溶液の溶媒を調製した。５％（ｗ／ｗ）のディップコーティング溶液を、オパドライＣＡ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製、完全に調合された浸透圧コーティングシステム５００Ｆ １９００１２ Ｃｌｅａｒ）５ｇを、９５ｇのアセトン／水溶液９８／２にゆっくりと加え、溶液が透明になるまで混合することにより調製した。

パートＶＩＩ：溶解試験用コーティング錠の調製
配合物Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１及びＥ１２の核錠を、最初に鉗子の鋭利な先端にはめ込んだ。その後、錠剤全体をコーティング液に浸した後、４分間風乾する。この操作を２５回繰り返す。コーティングフィルムの塗布が完了した後、錠剤を４０℃のオーブンに移し、少なくとも２４時間乾燥させた。乾燥後、これらの錠剤を秤量して、コーティング重量の増加を算出した。配合物Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１及びＥ１２の乾燥後の平均重量の増加は、それぞれ、４６．５ｍｇ、４１．７ｍｇ、４６．７ｍｇ及び４４．０５ｍｇであった。０．５ｍｍ（配合物Ｅ９）、１．６ｍｍ（配合物Ｅ１０及び配合物Ｅ１２）及び２．０ｍｍ（配合物Ｅ１１）のオリフィスサイズを、錠剤をはめ込むために用いた鉗子の先端付近の薬物層側に機械的に穿設した。

パートＶＩＩＩ：配合物Ｅ９、配合物Ｅ１０、配合物Ｅ１１及び配合物Ｅ１２のコーティング錠の溶解
浸透圧ポンプ錠のインビトロ溶解速度を、ＵＳＰ １法を用いて、１００ｒｐｍで、それぞれ３７℃の（１）５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、及び０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．２）９００ｍｌ中で決定した。各試験条件下で、少なくとも３種の錠剤を用いた。溶解試験の結果を、表２１に示す。図１８は、３種の配合物すべてについて、ｐＨ非依存性及びほぼゼロ次の薬物放出が得られたことを示す。図１９は、酸性放出速度調節剤（例えば、フマル酸など）の存在と無関係に、同じ生成物設計を用いて、ｐＨ非依存性及びほぼゼロ次の薬物放出が達成できることを示す。

他の実施形態
本出願は、発行された様々な特許、公開された特許出願、学術論文及び他の刊行物を参照し、そのそれぞれを、参照により本明細書に組み込む。

前述のものは、本開示のいくつかの限定されない実施形態について記載している。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義される、本開示の精神又は範囲から逸脱することなく、本明細書に対する様々な変更及び修正がなされ得ることを理解する。

Claims (54)

1. ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマー及び少なくとも１種の放出制御材料を含む持続放出固形剤形。
2. 少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマー及び少なくとも１種の放出制御材料が、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含有するマトリックス系を含む、請求項１に記載の持続放出固形剤形。
3. 腸溶性性フィルムコートを含まない、請求項１又は２に記載の持続放出固形剤形。
4. 少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーが、腸溶性性ポリマー又はアニオン性多糖である、請求項１～３のいずれか一項に記載の持続放出固形剤形。
5. 少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）又はアルギン酸である、請求項１～４のいずれか一項に記載の持続放出固形剤形。
6. 少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーが、固形剤形の約２０％～約４０％ｗ／ｗの量で存在し、少なくとも１種の放出制御材料が、固形剤形の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１～５のいずれか一項に記載の持続放出固形剤形。
7. 塩基性ｐＨ調整剤をさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の持続放出固形剤形。
8. 塩基性ｐＨ調整剤が、炭酸ナトリウム、メグルミン又はリン酸三ナトリウム十二水和物である、請求項７に記載の持続放出固形剤形。
9. ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の放出速度調節剤及び少なくとも１種の放出制御材料を含む持続放出固形剤形であって、
   （ａ）少なくとも１種の放出速度調節剤が、イオン交換樹脂を含む、又は
   （ｂ）少なくとも１種の放出速度調節剤が、塩基性ｐＨ調節剤を含み、持続放出固形剤形が、アニオン性ポリマーをさらに含む、持続放出固形剤形。
10. 少なくとも１種の放出速度調節剤が、イオン交換樹脂である、請求項９に記載の持続放出固形剤形。
11. イオン交換樹脂が、スチレン及びジビニルベンゼンを含むスルホン化コポリマーを含む、請求項１０に記載の持続放出固形剤形。
12. ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩及びイオン交換樹脂が、ウパダシチニブ－イオン交換樹脂複合体を形成し、ウパダシチニブ－イオン交換樹脂複合体が、イオン交換樹脂に結合したウパダシチニブ、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１０に記載の持続放出固形剤形。
13. 少なくとも１種の放出速度調節剤が、塩基性ｐＨ調節剤であり、持続放出固形剤形が、アニオン性ポリマーをさらに含む、請求項９に記載の持続放出固形剤形。
14. 塩基性ｐＨ調整剤が、約５％～約２０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１３に記載の持続放出固形剤形。
15. 塩基性ｐＨ調整剤が、炭酸ナトリウム、メグルミン又はリン酸三ナトリウム十二水和物である、請求項１３又は１４に記載の持続放出固形剤形。
16. ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の放出速度調節剤及び少なくとも１種の放出制御材料を含むコア；並びに
    コアを部分的に覆うバリア層
    を含む持続放出固形剤形。
17. 少なくとも１種の放出速度調節剤が、酸性ｐＨ調節剤である、請求項１６に記載の持続放出固形剤形。
18. バリア層が、ｐＨ依存性ポリマーを含む、請求項１６又は１７に記載の持続放出固形剤形。
19. ｐＨ依存性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、請求項１８に記載の持続放出固形剤形。
20. 吸湿性酸性ｐＨ調整剤を１０重量％未満含む、請求項１～１９のいずれかに記載の持続放出固形剤形。
21. 吸湿性酸性ｐＨ調整剤を実質的に含まない、請求項１～１９のいずれかに記載の持続放出固形剤形。
22. 吸湿性酸性ｐＨ調整剤が、有機酸である、請求項２０又は２１に記載の持続放出固形剤形。
23. 吸湿性有機酸が、酒石酸、クエン酸及びマレイン酸からなる群から選択される、請求項２２に記載の持続放出固形剤形。
24. 少なくとも１種の放出制御材料が、放出制御ポリマーである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の持続放出固形剤形。
25. 少なくとも１種の放出制御ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアルケニルポリエーテルで架橋したアクリル酸のコポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）、エチレンオキシドの非イオン性ホモポリマー（Ｐｏｌｙｏｘ）、多糖類の水溶性天然ゴム、架橋デンプン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の持続放出固形剤形。
26. 固形剤形が、充てん剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、フィルムコート及びそれらの組合せからなる群から選択される１種以上の追加の賦形剤をさらに含み；１種以上の追加の賦形剤が、固形剤形の５０％ｗ／ｗ未満の量で存在する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の持続放出固形剤形。
27. ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含むコア；
    コアを覆う半透膜であって、水性流体に対して透過性であり、ウパダシチニブに対して実質的に不透過性である半透膜；及び
    ウパダシチニブ、又は薬学的に許容されるその塩が、コアから持続放出固形剤形の外部の環境に放出され得るような通路を提供する少なくとも１つの薬物送達オリフィス
    を含む持続放出固形剤形。
28. コアが、オスモジェントをさらに含む、請求項２７に記載の持続放出固形剤形。
29. オスモジェントが、無機酸の水溶性塩、浸透圧ポリマー、炭水化物又はその組合せを含む、請求項２８に記載の持続放出固形剤形。
30. コアが、単層又は多層である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の持続放出固形剤形。
31. コアが、プッシュ層を含む、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の持続放出固形剤形。
32. プッシュ層が、浸透圧ポリマー、好ましくは、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を含む、請求項３１に記載の持続放出固形剤形。
33. 半透膜が、酢酸セルロース（ＣＡ）を含む、請求項２７～３２のいずれか一項に記載の持続放出固形剤形。
34. ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマー及び少なくとも１種の放出制御材料を含む、安定な固形剤形であって、
    最初の時点で、固形剤形中に、０．２％ｗ／ｗ以下のウパダシチニブ分解生成物が存在し、貯蔵後の時点で、固形剤形中に、０．５％ｗ／ｗ以下のウパダシチニブ分解生成物が存在し；
    最初及び貯蔵後の時点が、少なくとも３カ月、少なくとも６カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月、少なくとも３０カ月又は少なくとも３６カ月離れており、その間、組成物が２５℃±２℃及び６０％±５％の相対湿度にあり；
    ウパダシチニブ分解生成物が、（３Ｓ，４Ｒ）－３－エチル－４－（３－（ヒドロキシメチル）－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピラジン－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドである、固形剤形。
35. 少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーが、腸溶性性ポリマー又はアニオン性多糖である、請求項３４に記載の安定な固形剤形。
36. 少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）又はアルギン酸である、請求項３５に記載の安定な固形剤形。
37. ウパダシチニブの約６８％～約１００％が、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃の０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）９００ｍｌ中で、約６時間で固形剤形から放出され、及び／又はウパダシチニブの約７５％～約１００％が、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃の０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）９００ｍｌ中で、約８時間で固形剤形から放出される、請求項３４～３６のいずれか１つに記載の安定な固形剤形。
38. ウパダシチニブの約５６％～約９４％が、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃の０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）９００ｍｌ中で、約４時間で固形剤形から放出される、請求項３７に記載の安定な固形剤形。
39. ウパダシチニブの約５１％～約８５％が、ＵＳＰ Ｉ法を用いて回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃の２．７５％の塩化ナトリウムを含有する０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、約６時間で固形剤形から放出され、及び／又はウパダシチニブの約５９％～約９９％が、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の２．７５％塩化ナトリウムを含有する０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、約８時間で固形剤形から放出される、請求項３４～３６のいずれか１つに記載の安定な固形剤形。
40. ウパダシチニブの約４１％～約６８％が、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の２．７５％塩化ナトリウムを含有する０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、約４時間で固形剤形から放出される、請求項３９に記載の安定な固形剤形。
41. ウパダシチニブの約６０％～約１００％が、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、約６時間で固形剤形から放出され、及び／又はウパダシチニブの約６７％～約１００％が、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、約８時間で固形剤形から放出される、請求項３４～３６のいずれか１つに記載の安定な固形剤形。
42. ウパダシチニブの約４９％～約８１％が、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、約４時間で固形剤形から放出される、請求項４１に記載の安定な固形剤形。
43. ウパダシチニブの約５８％～約９６％が、ＵＳＰ Ｉ法を用いて回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０５０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、約６時間で固形剤形から放出され、及び／又はウパダシチニブの約６５％～約１００％が、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０５０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、約８時間で固形剤形から放出される、請求項３４～３６のいずれか１つに記載の安定な固形剤形。
44. ウパダシチニブの約４７％～約７９％が、ＵＳＰ Ｉ法を用いて、回転速度が１５０ｒｐｍで、３７℃の０．０５０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍｌ中で、約４時間で固形剤形から放出される、請求項４３に記載の安定な固形剤形。
45. ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩が、単位剤形当たり、ウパダシチニブ遊離塩基相当で５ｍｇ～５０ｍｇを送達するのに十分な量で固形剤形中に存在する、請求項１～３３のいずれか一項に記載の持続放出固形剤形又は請求項３４～４４のいずれか一項に記載の安定な固形剤形。
46. 貯蔵後の固形剤形が、（ａ）薬学的に許容されるレベルのウパダシチニブ分解生成物及び／又は（ｂ）最初の溶解プロファイルと実質的に同等の貯蔵後の溶解プロファイルを保持し続ける、請求項１～３３のいずれか一項に記載の持続放出固形剤形又は請求項３４～４４のいずれか一項に記載の安定な固形剤形。
47. 固形剤形が、固形剤形の保存期間中、０．５％ｗ／ｗ以下のウパダシチニブ分解生成物を含み、固形剤形の保存期間が、約６カ月、約１２カ月、約１８カ月、約２４カ月、約３０カ月又は約３６カ月である、請求項４６に記載の持続放出固形剤形又は安定な固形剤形。
48. ウパダシチニブ分解生成物が、（３Ｓ，４Ｒ）－３－エチル－４－（３－（ヒドロキシメチル）－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピラジン－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドである、請求項４６又は請求項４７に記載の持続放出固形剤形又は安定な固形剤形。
49. 固形剤形の貯蔵が、２５℃±２℃及び相対湿度６０％±５％で、約３カ月～約４８カ月、約６カ月～約３６カ月又は約１２カ月～約２４カ月の間である、請求項４６～４８のいずれか一項に記載の持続放出固形剤形又は安定な固形剤形。
50. 最初の溶解プロファイルが、約１時間又は約２時間で固形剤形から放出されるウパダシチニブの約８５％以下、約２時間で固形剤形から放出されるウパダシチニブの約１０％～約６５％、約４時間で固形剤形から放出されるウパダシチニブの約３５％～約９０％、及び／又は約１０時間で固形剤形から放出されるウパダシチニブの約７０％～１００％であり；
    最初の溶解プロファイルが、ＵＳＰ Ｉ装置を用いて、回転速度１５０ｒｐｍで、３７℃±２℃の、（１）２．７５％塩化ナトリウムを含有する、０．０２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）、（２）０．０２５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、（３）０．０５０Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）又は（４）０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）９００ｍＬ中で測定される、請求項４６～４９のいずれか一項に記載の持続放出固形剤形又は安定な固形剤形。
51. 少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーが、腸溶性性ポリマー又はアニオン性多糖である、請求項４６～５０のいずれか一項に記載の持続放出固形剤形又は安定な固形剤形。
52. 少なくとも１種のｐＨ依存性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）又はアルギン酸である、請求項４６～５１のいずれか一項に記載の持続放出固形剤形又は安定な固形剤形。
53. 総重量が４００ｍｇ未満である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の持続放出固形剤形又は請求項３４～４４のいずれか一項に記載の安定な固形剤形。
54. 総重量約１００ｍｇ～約３００ｍｇの間である、請求項５３に記載の持続放出固形剤形。

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