KR20020062301A - 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체의 용도 및 그제조방법 - Google Patents
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Abstract
(1) 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체로 이루어지는, 체내에 매립하거나 또는 조직에 첩부하는 목적으로 사용하기 위한 조직 피복성 의료재료 및 (2) 수난용성화하는 방법으로서, 가용성 셀룰로오스 유도체의 산성용액의 동결ㆍ해동을 이용하는 것을 특징으로 하는 (1) 에 기재된 조직 피복성 의료재료의 제조방법이 제공된다.
Description
가용성 셀룰로오스 유도체는, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 등이 알려져 있다. 그 중에서 카르복시메틸기가 도입된 카르복시메틸셀룰로오스 (이하, 일반적 호칭에 준하여 카르복시메틸셀룰로오스는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 말함) 는 대표적인 것으로, 그 점탄성을 이용하여 식품분야나 흡수재 등에서 널리 이용되고 있고, 그 용도는 의료분야에도 미치고 있다.
의료분야로의 카르복시메틸셀룰로오스의 응용에 관해서는, 카르복시메틸셀룰로오스 수용액 또는 그것을 건조시켜 성형한 것의 유착방지재로서의 효과확인에 관하여 보고되어 있지만 충분한 효과는 나타나 있지 않다 (American Journal of Surgery, Vol. 169, 154-159(1995)). 일본 공개특허공보 평1-301624호 및 미국 특허 제5906997호 등에는 화학적 가교제 또는 화학적 수식제를 사용한 카르복시메틸셀룰로오스 조성물의 유착방지재가 개시되어 있고, 또 일본 특허공표공보 평5-508161호, 일본 특허공표공보 평6-508169호를 근거로 개발된 히알루론산과 카르복시메틸셀룰로오스를 카르보디이미드로 수식한 것으로 이루어지는 조성물로 필름상의 유착방지제 「세플라필름」(Genzyme사 제조) 이 시판되고 있다.
그러나 실질적으로 개질되어 있지 않은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 유착방지재에 사용하는 예는 볼 수 없다.
창상 피복제에 대하여 보면, 일본 공개특허공보 평11-322615호에는 카르복시메틸셀룰로오스 및 피브린, 일본 공개특허공보 평7-109220호에는 카르복시메틸셀룰로오스 및 각종 소독제, 독일 특허 제1397893호에는 카르복시메틸셀룰로오스 및 항염증제를 함유하는 창상치유제가 개시되어 있다. 또 일본 특허공표공보 평8-505258호나 유럽 특허 제47647호에서는 가교된 카르복시메틸셀룰로오스를 함유하는 창상 피복제가 개시되어 있다. 이것들은 모두 가용성인 카르복시메틸셀룰로오스 또는 화학적 가교제 등으로 가교된 카르복시메틸셀룰로오스를 사용하고 있고, 유착방지재의 경우와 동일하게 개질되어 있지 않은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스의 창상 피복제 용도는 개시되어 있지 않다.
또한 뼈 수복을 목적으로 사용되는 블록상의 충전재로는, 예컨대 일본 공개특허공보 소62-39506호에는 약제에 의해 키틴을 가교한 다공질 스폰지가 개시되어 있고, 일본 공개특허공보 평3-23864호에는 콜라겐 스폰지와 폴리젖산으로 이루어지는 블록상의 복합재료가, 또한 일본 특허공표공보 평7-505643호는 히알루론산에스테르로 이루어지는 생체적합성과 생체흡수성을 갖는 우수한 뼈 치환제가 개시되어 있다. 그러나 다공질 스폰지는 생체내에서 비흡수성이기 때문에 뼈 자체로 완전히 치환되지 않으므로, 감염의 위험성 및 재료 자체가 이탈될 위험성이 있고, 또 콜라겐을 사용하는 경우에는 아테로콜라겐에 약간의 항원성이 있는 문제점이 있었다.
그 외 약제담체 (Pharm. Develop. Tech., Vol.4, 55-63(1999)), 세포배양기재 (J.M.S.-Pure Appl. Chem., Vol. A33, 1875-1884(1996)), 폴리펩티드 증식인자 함유 겔조성물 (미국 특허 제5705485호) 등이 보고 또는 개시되어 있지만, 어느 경우에나 사용되는 카르복시메틸셀룰로오스는 본 발명에 의한 것과는 다른 것이다.
지금까지, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스의 점탄성 등의 재료특성을 향상시키기 위해 일본 공개특허공보 평10-251447호에 기재된 글리옥살에 의한 화학 가교 카르복시메틸셀룰로오스, 일본 공개특허공보 소63-37143호에 기재된 다가 금속이온과 혼합한 카르복시메틸셀룰로오스겔, 일본 공개특허공보 평7-090121호에 기재된 2가 또는 3가 금속염에 의한 카르복시메틸셀룰로오스겔, 또한 일본 공개특허공보 평11-106561호에 기재된 염기성 아세트산알루미늄의 첨가에 의한 카르복시메틸셀룰로오스 등이 고안되었다. 그러나 이와 같은 수식 카르복시메틸셀룰로오스는, 화학가교제의 사용 또는 금속이온이 첨가되어 있고, 의약품으로 사용하는 경우에는안전성의 관점에서 이들을 포함하지 않는 재료가 요망되었다.
수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스의 취득방법에는, 카르복시메틸셀룰로오스의 산성용액을 가만히 놓아두는 방법 (Encyclopedia of Polymer Science & Technology, Vol. 3, 520-539(1965)), 입자형상의 카르복시메틸셀룰로오스에 메틸알코올 또는 에틸알코올 존재하에서 강산을 첨가하는 방법 (Colloid Polym. Sci., Vol. 267, 226-236(1989)), 강이온성 양이온 교환수지를 사용하는 방법 (미국 특허 제2617800호) 등을 들 수 있다. 또 카르복시메틸셀룰로오스의 산성용액을 초원심처리 등으로 농축하는 방법도 사용할 수 있다. 그러나 이들 방법은, 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 얻을 때까지의 조작성, 및 시간의 문제 및 수량, 또 수득한 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스의 시트상, 필름상, 스폰지상 또는 튜브상 등으로의 성형에 어려움이 있는 문제가 있었다.
본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해, 가용성 셀룰로오스 유도체 자체의 물리화학적 성질 및 생체에 대한 효과를 예의검토해 왔다. 그 결과, 종래부터 보고된 산처리에 의해 얻어지는 수난용화된 가용성 셀룰로오스 유도체가 유착방지재나 창상피복재 등의 조직 피복성 의료재료로서 높은 효과를 갖는 것을 발견하였다. 또 특히 지금까지 검토되어 오지 않은 가용성 셀룰로오스 유도체 수용액을 산성조건하에서 동결ㆍ해동하는 수법으로 제조되는 재료가, 동결시에 형성되는 빙정의 효과에서 섬유상 또는 필름상 미세한 구조를 갖는 것을 발견하였다. 동결 해동에 의해 얻어지는 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체는, 종래부터 알려진 산처리에 의해 조제된 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체와 비교하여,시트상, 필름상, 스폰지상 등의 성형이 용이할뿐만 아니라, 초음파나 믹서 등을 사용하여 파쇄상으로 한 후에 시트상, 필름상, 튜브상 등으로도 성형하기 쉽고 또한 균일한 형태의 것을 얻을 수 있는 것 등, 의료재료로서 우수한 재료특성을 갖는 것이 밝혀졌다.
또한 생체용도로의 적응성에 관해서는, 중요한 물성인 용해성을 제어할 수 있고, 제어한 것 중에서 매우 높은 유착방지효과와 생체적합성을 갖는 후보를 발견할 수 있어, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
(1) 조직치유를 보조ㆍ촉진시키는 목적으로 사용하기 위해 유착방지재나 창상피복재로 사용하는, 화학적 가교제나 그 외의 화학적 수식제를 일체 사용하지 않고 가용성인 셀룰로오스 유도체를 산처리함으로써 얻어지는 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체로 형성된 조직 피복성 의료재료와 (2) 가용성 셀룰로오스 유도체의 산성수용액을 동결 해동시킴으로써 수득되는 조직 피복성 의료재료를 제공하기 위한 제조방법에 관한 것이다.
도 1 은 동결 해동처리에 의해 얻어지는 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 나타내고, 도 2 는 산성수용액 숙성처리에 의해 얻어지는 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 나타낸다.
즉, 본 발명은 (1) 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체로 이루어지는, 체내에 매립하거나 또는 조직에 첩부하는 목적으로 사용하기 위한 조직 피복성 의료재료, (2) 수난용성화하는 방법으로서, 가용성 셀룰로오스 유도체의 산성용액의 동결ㆍ해동을 이용하는 것을 특징으로 하는 (1) 에 기재된 조직 피복성 의료재료의 제조방법, (3) 가용성 셀룰로오스 유도체 농도를 5 질량% 이상이 되도록 산용액과 혼화하여 비동결온도하에서 방치함으로써 얻어지는 수난용성화된 가용성 셀롤로스 유도체를 사용하는 것을 특징으로 하는 (1) 에 기재된 조직 피복성 의료재료, (4) 가용성 셀룰로오스 유도체의 산성용액을 가만히 놓아둠으로써 얻어지는 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체를 사용하는 것을 특징으로 하는 (1) 에 기재된 조직 피복성 의료재료, (5) 가용성 셀룰로오스 유도체의 산성용액 및 극성 유기용매를 혼합함으로써 수득되는 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체를 사용하는 것을 특징으로 하는 (1) 에 기재된 조직 피복성 의료재료, (6) 양이온 교환 칼럼에 가용성 셀룰로오스 유도체 용액을 통액시킴으로써 얻어지는 수난용성화된 가용상 셀룰로오스 유도체를 사용하는 것을 특징으로 하는 (1) 에 기재된 조직 피복성 의료재료, (7) 가용성 셀룰로오스 유도체의 산성용액을 농축시킴으로써 얻어지는 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체를 사용하는 것을 특징으로 하는 (1) 에 기재된 조직 피복성 의료재료, (8) 가용성 셀룰로오스 유도체로 이루어지고, 실질적으로는 화학적 가교제 또는 화학적 수식제 등에 의해 개질되어 있지 않은 (1) 에 기재된 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체, (9) 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체가 섬유상 또는 필름상 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 청구항 1 또는 2 에 기재된 조직 피복성 의료재료, (10) 중성의 60℃ 의 수용액중에서 3 시간에서의 가용성 셀룰로오스 유도체의 용해율이 50% 이하인 것을 특징으로 하는 (1) 에 기재된 조직 피복성 의료재료, (11) 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체의 용해성을 제어하는 것을 특징으로 하는 (2) 에 기재된 조직 피복성 의료재료의 제조방법, (12) 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체와 히알루론산 또는 히알루론산염을 제외하는 다른 고분자로 이루어지는 것을 특징으로 하는 (1) 에 기재된 조직 피복성 의료재료, (13) 가용성 셀룰로오스 유도체가 카르복시메틸셀룰로오스인 (1) ∼ (12) 중 어느 하나에 기재된 가용성 셀룰로오스 유도체, (14) 조직 피복성 의료재료가 유착방지재인 것을 특징으로 하는 (1) 또는 (12) 에 기재된 조직 피복성 의료재료, (15) 조직 피복성 의료재료가 창상 피복재인 것을 특징으로 하는 (1) 또는 (12) 에 기재된 조직 피복성 의료재료, (16) 조직 피복성 의료재료가 뼈 재생용 피복재인 것을 특징으로 하는 (1) 또는 (12) 에 기재된 조직 피복성 의료재료이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에서 말하는 체내에 매립하거나 또는 조직에 첩부한다는 것은, 생체내의 점막, 혈관, 뼈, 힘줄과 같은 조직이나 위 또는 장과 같은 장기, 또는 체표면의 피부나 점막에 적용하는 것을 의미한다. 예컨대 일반적인 수술시에 야기되는 외과적 손상, 골절, 아킬레스건 단열이나 욕창 등에 보이는 물리적 손상 또는 화학약품에 의한 화상 등의 화학적 손상에 대하여 적용하는 것을 말한다. 또 조직 피복성 의료재료란, 체내, 체외를 불문하고 손상 또는 장해를 받은 조직 또는 장기를 피복할 때에 사용하는 생체적합성의 재료인 것을 의미한다.
본 발명에서는 가용성 셀룰로오스 유도체로서 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 등을 사용할 수 있지만, 공업레벨에서의 입수가 용이하고 저렴한 카르복시메틸셀룰로오스가 가장 바람직하다.
본 발명에 사용하는 가용성 셀룰로오스 유도체의 분자량은, 특별히 규정되는것은 아니지만, 약 1×104∼약 5×105달톤의 범위내의 것이 바람직하다.
또한 상기 범위내의 분자량을 갖는 것이라면, 보다 고분자량의 것으로부터 가수분해처리 등을 하여 얻은 것이더라도 동일하게 바람직하게 사용할 수 있다. 또 가용성 셀룰로오스 유도체의 또 하나의 파라미터인 에테르화도에 대해서는, 이하의 처리에서 수난용성화가 일어나는 범위의 것을 이용할 수 있다.
또한 본 발명에서 말하는 가용성 셀룰로오스 유도체는, 그 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬의 염도 포함하는 개념으로 사용된다.
본 발명에서 말하는 개질이란, 본래, 수용성인 가용성 셀룰로오스 유도체를 수난용성으로 하기 위해 화학적 가교를 도입하거나 화학적 수식을 행하는 것을 의미한다.
본 발명에서 말하는, 용해성을 제어한다는 것은, 하기 실시예에서 설명하는 바와 같이, 60℃ 의 pH7.4 의 인산 완충 생리식염수중에 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체를 두었을 때, 일정시간후에 인산 완충 생리식염수중에 용출되는 가용성 셀룰로오스 유도체의 비율을 변경하는 것을 의미한다.
동결 해동법에 의한 가용성 셀룰로오스 유도체의 제조에 대하여 서술한다. 가용성 셀룰로오스 유도체 수용액의 pH 를 조정하기 위해 사용하는 산은, pH3.5 이하로 조정할 수 있는 산이면, 어느 산이나 사용할 수 있다. 산의 사용량을 저감하기 위해, 바람직하게는 강산, 예컨대 염산, 질산, 황산 등을 사용하는 것이 바람직하다. 또한 산성수용액의 pH 는 사용하는 가용성 셀룰로오스 유도체의 분자량, 에테르화도, 목적으로 하는 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체의 물성 등으로부터 선택되지만, 더욱 바람직하게는 pH2 이하이다.
동결, 해동은 가용성 셀룰로오스 유도체의 조정된 산성수용액을, 임의의 용기에 넣은 후, 소정 온도에서 동결시키고, 동결이 끝난 후, 소정 온도에서 해동시키는 조작을 적어도 1 회 실행한다. 동결, 해동의 온도와 시간은, 용기의 크기, 수용액의 양에 의해 가용성 셀룰로오스 유도체의 산성수용액이 동결, 해동되는 온도와 시간의 범위내에서 적절히 결정되지만, 일반적으로는 빙점 이하의 동결온도, 빙점 이상의 해동온도가 바람직하다.
동결, 해동시간을 짧게 할 수 있다는 점에서, 더욱 바람직하게는 -5℃ 이하의 동결온도, 5℃ 이상의 해동온도가 선택된다. 또한 시간은, 그 온도에서 동결, 해동이 종료되는 시간 이상이면 특별히 제한되지 않는다.
가용성 셀룰로오스 유도체의 조정된 산성수용액을 동결시키고, 이어서 해동하는 조작의 반복회수는, 사용하는 가용성 셀룰로오스 유도체의 분자량, 수용액농도, 수용액의 pH, 동결 및 해동의 온도와 시간, 그리고 생성되는 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체의 강도 등의 모든 특성에 의해 적절히 결정된다. 통상적으로는 1 회 이상 반복하는 것이 바람직하다. 또한 동결, 해동의 조작을 반복할 때마다, 그 동결, 해동의 온도 및 시간을 변경하여도 상관없다.
수득한 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체의 용해성은, 사용하는 가용성 셀룰로오스 유도체의 분자량, 수용액의 pH, 동결온도 및 시간 등을 적절히 선택함으로써 제어하는 것이 용이하다. 예컨대 환산분자량 1.28×105∼1.35×105달톤의 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 증류수에 1 질량% 가 되도록 용해시켜 수용액의 pH 를 1.5 로 하고, 이것을 -20℃ 에서 동결, 실온에서 해동한 경우, 동결시간이 길수록 용해되기 어려운 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스가 얻어진다.
또, 동일 농도로 조제한 분자량이 다른 카르복시메틸셀룰로오스나트륨의 pH1.5 의 수용액을 -20℃ 에서 일정시간 동결하고, 다시 실온에서 해동한 경우, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨의 분자량이 클수록 용해되기 어려운 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스가 얻어진다.
또한 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 수용액의 pH만을 변화시켜, pH1.5 및 pH2 의 경우를 비교해 보면, pH가 낮은 경우에는 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스가 용해되기 어렵다.
다음으로 가용성 셀룰로오스 유도체를 5 질량% 이상의 농도로 산용액과 혼합하는 방법에 대하여 서술한다. 혼합에 사용하는 산은, 어느 산이나 사용할 수 있다. 산의 사용량을 저감하기 위해, 바람직하게는 강산, 예컨대 염산, 질산, 황산 등을 사용하는 것이 바람직하다. 혼합ㆍ방치는, 가용성 셀룰로오스 유도체와 산용액을, 임의의 용기에 넣은 후, 충분히 균일해질 때까지 혼합하고, 혼합이 끝난 후, 소정 온도에서 방치시키는 조작을 적어도 1 회 실행한다. 혼합, 방치의 온도 및 시간은, 용기의 크기, 용량에 의해 적절히 결정되지만, 일반적으로는, 실온 이하의 혼화온도가 바람직하다. 또한 방치시간은 이들 조작이 완료되는시간 이상이면 특별히 제한되지 않는다.
다음으로 다른 제조법에 의한 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체의 제조법에 대하여 서술한다. 종래부터 알려진 가용성 셀룰로오스 유도체 산성용액을 방치하는 방법으로는, 가용성 셀룰로오스 유도체를 물에 용해하고, 이 수용액에 예컨대 염산, 질산, 황산 등을 첨가하여 산성화하는 방법, 산용액에 가용성 셀룰로오스 유도체를 용해하는 방법 등 가용성 셀룰로오스 유도체의 산성수용액이 얻어지는 방법이면 어느 방법이나 이용할 수 있다.
산성용액 중의 가용성 셀룰로오스 유도체의 농도는 특별히 제한되지 않지만, 점성을 갖는 용액으로 되는 점에서 바람직하게는 5 질량% 이하, 더욱 바람직하게는 1 질량% 이하이다. 산성수용액의 pH 는 사용하는 가용성 셀룰로오스 유도체의 분자량, 에테르화도, 목적으로 하는 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체의 물성 등으로부터 선택되지만, 바람직하게는 pH3.5 이하, 더욱 바람직하게는 pH2 이하이다.
조제한 가용성 셀룰로오스 유도체의 산성용액을 가만히 놓아둠으로써 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체가 얻어지지만, 가만히 놓아두는 시간은 산성용액의 pH 및 동일하게 사용하는 가용성 셀룰로오스 유도체의 분자량, 에테르화도, 목적으로 하는 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체의 물성 등에 따라 선택된다.
또한 가만히 놓아 둘 때의 온도는 상기 조작이 완료되는 온도이면 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로는 실온 이하가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 5℃ 이하로 가용성 셀룰로오스 유도체 산성 수용액이 동결되지 않는 온도이다.
수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체는, 또 가용성 셀룰로오스 유도체의 산성수용액과 메탄올, 에탄올 등의 극성 유기용매를 혼합함으로써 취득할 수 있다. 산성용액중의 가용성 셀룰로오스 유도체의 농도는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 5 질량% 이하, 더욱 바람직하게는 1 질량% 이하이다. 또 그 pH 는 사용되는 가용성 셀룰로오스 유도체의 분자량, 에테르화도, 목적으로 하는 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체의 물성 등으로부터 선택되지만, 바람직하게는 pH3.5 이하이고, 더욱 바람직하게는 pH2 이하이다.
극성 유기용매란, 물과 완전히 상용되고 또 그 극성 유기용매와 물의 혼합용매가 가용성 셀룰로오스 유도체를 실온 또는 실온 이상의 온도에서 용해시켜 용액을 형성할 수 있는 극성을 갖는 수용성 유기화합물을 의미한다.
본 발명에 사용하는 극성 유기용매는, 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체를 취득할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않지만, 메탄올, 에탄올 등의 저급알코올계 용매, 글리세린 또는 에틸렌글리콜 등의 다가 알코올계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매, 디메틸술폭시드, 테트라히드로티오펜-1 등의 술폭시드계 용매, 헥사메틸포스포릭트리아미드 등의 인산아미드계 용매, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있다. 이 극성 유기용매는, 1 종류만을 사용하거나 또는 2 종류 이상을 병용할 수 있다.
이들 극성 유기용매는 한번에 첨가하여도 되며, 또한 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체를 회수한 후의 산성용액에 추가로 첨가하여도 되고, 첨가방법에대하여 조금도 제한되지 않는다. 또 가용성 셀룰로오스 유도체의 산성수용액을 조제하고, 이 수용액에 극성 유기용매를 적당량 첨가하여도 되지만, 극성 유기용매와 물의 혼합용매중에 가용성 셀룰로오스 유도체의 분말을 직접 용해시킨 후에 용액을 산성화하여도 상관없다.
가용성 셀룰로오스 유도체 수용액을 양이온 교환 칼럼에 통액하는 방법으로는, 예컨대 강이온성 양이온 교환수지를 충전한 칼럼을 사용한다. 가용성 셀룰로오스 유도체 농도는 가용성 셀룰로오스 유도체의 분자량, 에테르화도 등에 의해 선택되지만, 바람직하게는 1 질량% 이하이고, 더욱 바람직하게는 0.5 질량% 이하이다.
사용하는 이온교환수지는 가용성 셀룰로오스 유도체의 나트륨을 수소와 교환할 수 있는 능력을 갖는 것이면 특별히 제한되지 않지만, 술폰기를 갖는 강이온성 양이온 교환수지가 바람직하다.
가용성 셀룰로오스 유도체의 산성수용액을 농축하는 경우에는, 농축방법으로서 초원심분리, 통풍건조, 감압건조, 동결 건조 등을 들 수 있다. 농축전의 산성수용액 중의 가용성 셀룰로오스 유도체 농도는, 일반적으로는 취급하기 쉽다는 점에서 5 질량% 이하가 바람직하고, 나아가서는 1 질량% 이하가 더욱 바람직하다.
다음으로 의료재료로서 적응시키는 경우의 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체의 성형가공 등에 대하여 서술한다. 먼저, 생체에 적응시키기 위해 사용한 산을 제거ㆍ세정하는 조작을 실행해야 한다. 산의 제거는, 중성완충액에 의한 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체 주위의 액의 치환으로 행하고, 다시 완충액성분의 혼입이 곤란해지면 정제수에 의한 치환을 행하여, 수난용성 가용성 셀룰로오스 유도체를 얻는다. 사용하는 중성 완충액은 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체의 기능을 손상시키지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 예컨대 약리학적으로 허용되는 인산 완충액이 사용된다.
또 중화방법은 특별히 제한은 없지만, 통상적으로는 배치법, 여과법, 칼럼 등에 충전하여 통액하는 방법 등이 사용된다. 이들 중화조건은, 중화액량, 회수 등을 포함하여 산성으로 조제하기 위해 사용한 산 등의 성분을 중화할 수 있는 조건이면 되고, 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체의 형태 또는 용도에 의해 적절히 선택하는 것이 가능하다.
이와 같이 하여 얻은 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체는, 그 사용목적에 따라 용매중에 침지된 상태, 용매를 포함시킨 습윤상태, 통풍건조, 감압건조 또는 동결 건조 등의 처리를 거친 건조상태에서 사용된다.
수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체의 성형가공 등의 처리는, 제작시에는 가용성 셀룰로오스 유도체 및 조제된 가용성 셀룰로오스 유도체 산성수용액의 용기 또는 수법의 선택에 따라 시트상, 필름상, 파쇄상, 스폰지상, 괴상, 섬유상 및 튜브상의 원하는 형태의 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체의 제작이 가능하다. 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체의 제작후의 가공으로서는, 기계적 파쇄에 의한 미세한 파쇄상 또는 압연에 의한 필름화, 방사 등이 가능하다.
동결 해동법에 대하여 살펴보면, 동결시에 예컨대 각형 또는 원형의 용기를 사용함으로써 각형 또는 원형의 시트상, 필름상, 스폰지상 등의 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체를 얻을 수 있다. 또한 한 번 얻어진 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체를 증류수 또는 생리식염수 중에서 믹서 등으로 파쇄하여 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체 현탁액상태로 하거나, 현탁액을 각종 용기내에서 건조시켜, 시트상, 필름상, 괴상 등으로 할 수도 있다. 또한 동결 해동법에 의한 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체는 섬유상 또는 필름상의 구조를 갖는 점에서, 그 현탁액을 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체를 포착하는데에 충분한 세공을 갖는 필터 등의 위에 전개하고, 이것을 건조시킴으로써 균일한 시트상, 필름상으로 성형하는 것도 용이하다.
또한 본 발명에 의한 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체에 고분자화합물을 혼합하여 사용할 수 있다. 고분자화합물은 천연 고분자화합물, 합성 고분자화합물, 수용성 고분자화합물, 비수용성 고분자화합물에 관계없이 사용할 수 있고, 조직에 대한 염증성 또는 장해성 등의 유해작용을 갖지 않는 것이면 조금도 제한되지 않는다. 이들은 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체를 조제할 때에 가용성 셀룰로오스 유도체의 산성용액중에 혼합시켜도 되고, 또는 조제된 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체와 혼합하여도 되고, 가용성 셀룰로오스 유도체의 수난용성화를 방해하지 않는 방법이면 특별히 제한되지 않는다.
혼합하여 사용되는 고분자화합물의 대표예로는 다당류, 단백질, 핵산류, 및 합성 고분자류로 이루어지는 군에서 선택되지만, 이것에 의해 조금도 제한되지 않는 것이다.
다당류의 예로는, 히알루론산 또는 히알루론산염을 제외하는 글리코사미노글리칸류 (헤파린, 헤파란황산, 델마탄황산 등), 콘드로이틴황산염 (콘드로이틴-6-황산 등), 케라틴황산염, 아르긴산 및 그 생물학적으로 수용한 염, 셀룰로오스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 전분, 아밀로오스, 폴리젖산, 카라게넌 등을 들 수 있다.
또 단백질의 예로는, 콜라겐, 젤라틴, 알부민, 엘라스틴, 각종 글로브린, 카제인, 글루텐 등 및 이들의 생물학적으로 수용한 합성유도체 등을 들 수 있다.
또 합성고분자의 예로는, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리글루콜산, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리젖산, 이것들의 코폴리머 및 아크릴산 또는 메타크릴산 폴리(히드록시에틸)에스테르, 폴리아크릴아미드 등, 폴리비닐알코올, 말레산 또는 푸마르산의 코폴리머 등과 같은 유도체 등을 들 수 있다.
또한 본 발명은 이들의 고분자 화합물에 조금도 제한되지 않는다.
다음으로 의료용구로서 필요한 멸균처리에 대하여 서술한다. 가용성 셀룰로오스 유도체의 당쇄구조는 열이나 방사선 등에 비교적 안정적이기 때문에, 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체로 이루어지는 조직 피복성 의료재료에는 γ선 멸균, 전자선 멸균, 에틸렌옥사이드가스 멸균, 플라즈마가스 멸균 등의 각종 멸균방법을 체용할 수 있다. 이와 같은 가혹한 처리에 의해 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체의 용해성이 변화하는 현상이 확인되지만, 동결 해동법에서의 동결시간 등의 제조조건을 변화시켜 미리 보다 안정적인 재료를 제조해 놓고, 생체내에서의 저장성을 제어하는 것도 가능하다.
다음으로 본 발명의 의료재료 중 유착방지재에 대하여 설명한다.
본 발명에서 얻어진 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체의 유착방지재는, 시트상, 필름상, 파쇄상, 스폰지상, 괴상, 섬유상, 유동상 또는 튜브상 등의 형태로 외과수술에 사용할 수 있다. 사용되는 형태로서는, 필름상 또는 시트상으로 하여 외과수술 부위에 직접 첩부하는 것이 바람직하고, 또는 미세파쇄상, 유동상으로 하여 주사기 등으로 외과수술 부위에 도포하는 것이 바람직하다. 또 복강경의 수술에도 사용할 수 있다.
다음으로 본 발명의 의료재료 중 창상피복재에 대하여 설명한다.
본 발명에서 얻어진 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체의 창상 피복재는, 시트상, 필름상, 파쇄상, 스폰지상, 괴상, 섬유상, 유동상 또는 튜브상 등의 형태로 사용된다. 사용되는 형태로는, 필름상 또는 시트상으로 하여 환부에 직접 첩부하는 것이 바람직하지만, 창상의 형상이나 크기 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
이하 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상게하게 설명한다. 또한 본 발명은 이것들에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
25℃ 에서의 1% 점도가 150∼250mPaㆍs 인 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (에테르화도 0.62∼0.68, 환산분자량 1.28×105∼1.35×105달톤, 다이이찌고교세이야꾸 제조) 을 증류수에 1 질량% 가 되도록 용해하였다. 이렇게 하여 조제된 수용액의 pH 를 1N 질산으로 1.5 로 조정하고, 산성수용액 15㎖ 를 30㎖ 의 폴리스티렌제 용기에 넣고, -20℃ 로 설정한 냉동고에 넣었다. 3일간 방치한 후, 25℃ 에서 해동하였다. 그 후, 물 및 100mM 농도의 인산 완충액 (pH6.8) 으로 중화하고, 스폰지상의 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 동결 건조시킴으로써, 약 1.5㎎/㎠ 를 포함하는 시트상으로 하였다.
실시예 2
실시예 1 에서 사용한 카르복시메틸셀룰로오스를 20 질량% 가 되도록 1N 질산과 실온에서 혼화한 후, 3일간 4℃ 의 냉장고에서 보관하였다. 그 후 물 및 100mM 농도의 인산 완충액 (pH6.8) 으로 중화하여 괴상의 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 약 30N/㎠ 의 압력을 가하여 연신하고, 다시 약 50℃ 에서 건조시킴으로써 약 1.5㎎/㎠ 를 포함하는 필름상으로 하였다.
실시예 3
실시예 1 에서 사용한 카르복시메틸셀룰로오스를 증류수에 1 질량% 가 되도록 용해하였다. 이렇게 하여 조제된 수용액의 pH 를 1N 질산으로 1.0 으로 조정하고, 산성수용액 3 리터를 4 리터의 용기에 넣고, 40일간 4℃ 의 냉장고에서 보관하였다. 석출된 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 원심분리에 의해 회수하고, 물 및 100mM 농도의 인산 완충액 (pH6.8) 으로 중화하여 괴상의 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 생리식염수에 현탁하고, 폴리스티렌제 용기내에 캐스팅한 후 약 50℃ 에서 건조시킴으로써 약 1.5㎎/㎠ 를 포함하는 필름상으로 하였다.
실시예 4
실시예 1 에서 사용한 카르복시메틸셀룰로오스를 증류수에 1 질량% 가 되도록 용해하였다. 수용액의 pH 를 1N 질산으로 1.0 으로 조정하고, 디메틸술폭시드가 5 질량% 가 되도록 첨가하였다. 이 용액 100㎖ 를 200㎖ 의 유리병에 넣고, 10일간 4℃ 의 냉동고에서 보관하고, 미세한 입자형상의 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 얻었다. 물 및 100mM 농도의 인산 완충액 (pH6.8) 으로 중화한 후에, 이 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 생리식염수에 현탁하고, 폴리스티렌제 용기내에 캐스팅한 후 약 50℃ 에서 건조시킴으로써 약 1.5㎎/㎠ 를 포함하는 필름상으로 하였다.
실시예 5
실시예 1 에서 사용한 카르복시메틸셀룰로오스를 증류수에 0.3 질량% 가 되도록 용해하였다. TSKgel SP-토요팔550 을 충전한 내경 약 5㎝, 길이 약 15㎝ 의 유리제 칼럼에 충전하고, 0.5m㏖/ℓ인산으로 평형화하였다. 조제한 카르복시메틸셀룰로오스용액을 액체 크로마토그래피용 펌프P-500 을 사용하여 이온교환칼럼에 주입하고, 0.5m㏖/ℓ인산을 0.5㎖/분의 유속으로 통액시켜 점성이 있는 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스용액을 얻었다. 물 및 100mM 농도의 인산 완충액 (pH6.8) 에 대하여 충분히 투석한 후에 얻어진 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스용액을 폴리스티렌제 용기에 넣고, 동결 건조에 의해 약 1.2㎎/㎠ 를 포함하는 시트상으로 하였다.
실시예 6
실시예 1 에서 사용한 카르복시메틸셀룰로오스를 증류수에 2 질량% 가 되도록 용해하였다. 이 수용액의 pH 를 1N 질산으로 1.5 로 조정하고, 산성수용액 15㎖ 를 30㎖ 의 용기에 넣고, 80℃ 로 설정한 감압건조로 건조시켜 필름상의 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 물 및 100mM 농도의 인산 완충액 (pH6.8) 으로 중화한 후에 다시 약 50℃ 에서 건조시킴으로써 약 1.8㎎/㎠ 를 포함하는 필름상으로 하였다.
실시예 7 래트 맹장 찰과 모델에서의 유착방지시험
유착유도법
래트 (SD, 암컷, 생후 9 주 이상) 에 마취제 (케타민용액) 를 근육주사하여 마취시킨 후, 위로 향하게 눕혀 고정하여 이소진으로 복부피부를 소독한 후, 털을 깍았다. 래트 복근을 정중선을 따라 개복하고, 맹장을 복강내에서 꺼내, 맹장을 유공 (Φ16㎜) 테프론시트로 고정하였다. 구멍으로부터 노출된 맹장부분에 가아제를 씌운 회전봉 (Φ13㎜) 을 눌러대 약 120회 찰과시켰다 (한쪽면 2군데). 찰과부에 실시예 1 내지 6 에서 얻어진 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스 약 4㎝×4㎝ 조각을 대어 맹장을 원래로 되돌려 봉합하였다. 또 유착방지재를 적용하지 않고, 그대로 맹장을 되돌린 것을 대조군으로 하였다. 이렇게 한 처치는 대조군을 포함한 각 실험에서 7∼10 마리씩의 래트를 사용하였다. 수술후 1주간 정도 지나 부검하여, 이하의 판정기준 (Fertility and Sterility 66, 5, 814-821) 으로 스코어링하여 유착방지효과를 평가하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다.
판정기준
0 : 유착없음
1 : 용이하게 확인할 수 있는 면을 갖는 필름상의 유착
2 : 자유롭게 박리할 수 있는 면을 갖는 가벼운 유착
3 : 면의 박리가 곤란한 중간정도의 유착
4 : 박리 불가능한 면을 갖는 밀집된 유착
실험No. | 유착 스코어 | 유착발생율 (%) | 비고 |
1234567 | 0.60.71.21.10.91.31.7 | 35465561324985 | 실시예1실시예2실시예3실시예4실시예5실시예6대조군 |
표 1 로부터 컨트롤의 유착 스코어 1.7 에 대하여, 실시예 1∼6 에서 얻은 시트 또는 필름의 스코어는 0.6∼1.3 이고, 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스에 의한 유착방지효과가 발견되었다.
실시예 8 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스의 현미경 관찰
실시예 1 내지 4 에서 얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 물 및 100mM 농도의 인산 완충액 (pH6.8) 으로 중화한 후에 약 50℃ 에서 건조시켰다. 각각에 대하여 디지털 마이크로 스코프 (키엔스사 제조 ; VH-7000형) 를 사용하여 관찰하였다. 그 결과, 실시예 1 에서 얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스에만 섬유상 구조 또는 필름상 구조가 관찰되었다. 실시예 1 에서 얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스 및 대조로서 실시예 3 에서 얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스의 도면 (사진) 을 나타낸다.
얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 증류수중에서 마이크로 호모게니저 (NISSEI EXCEL AUTO HOMOGENIZAER) 로 파쇄하여 슬러리로 한 후, 인쇄용 스크린 상에 전개하여 건조시켜 핌름상으로 하였다. 도 1 의 실시예 1 에서 얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스에서는 균일한 필름이 얻어진 것에 대하여, 도 2 와 같이 다른 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스에서는 필름이 불균일해졌다.
실시예 9
실시예 1 에서 사용한 카르복시메틸셀룰로오스를 증류수에 1 질량% 가 되도록 용해하였다. 이렇게 하여 조제된 수용액의 pH 를 1N 질산으로 1.5 로 조정하고, 산성수용액 15㎖ 를 30㎖ 의 폴리스티렌제 용기에 넣고, -20℃ 로 설정한 냉동고에 넣었다. 5일간 방치한 후, 25℃ 에서 해동하였다. 그 후 물 및 100mM 농도의 인산 완충액 (pH6.8) 으로 중화하여, 스폰지상의 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 얻었다.
실시예 10
25℃ 에서의 1% 점도가 1000∼2800mPaㆍs 인 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (에테르화도 0.65∼0.95, 환산분자량 약3.0×105달톤, 하큐레스사 제조) 을 증류수에 1 질량% 가 되도록 용해하였다. 이렇게 하여 조제된 수용액의 pH 를 1N 질산으로 1.5 로 조정하고, 산성수용액 15㎖ 를 30㎖ 의 폴리스티렌제 용기에 넣고, -20℃ 로 설정한 냉동고에 넣었다. 1일간 방치한 후, 25℃ 에서 해동하였다. 그 후 물 및 100mM 농도의 인산 완충액 (pH6.8) 으로 중화하여 스폰지상의 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 얻었다.
실시예 11
실시예 10 의 -20℃ 에서의 방치기간을 3 일간으로 하고, 스폰지상의 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 얻었다.
비교예 1
실시예 1 에서 카르복시메틸셀룰로오스의 수용액을 산성화하지 않고 방치하였다. 그 결과, 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스는 얻어지지 않았다. 이 수용액을 동결 건조시켜 스폰지상으로 하였다.
비교예 2
실시예 10 에서 카르복시메틸셀룰로오스의 수용액을 산성화하지 않고 방치하였다. 그 결과 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스는 얻어지지 않았다. 이 수용액을 동결 건조시켜 스폰지상으로 하였다.
실시예 12 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스의 용해성 시험
다음의 조성으로 이루어지는 pH7.4 의 인산 완충 생리식염수를 조제하였다.
인산 완충 생리식염수
염화칼륨0.02 질량%
인산1칼륨0.02 질량%
인산2나트륨12수화물 0.29 질량%
염화나트륨0.81 질량%
얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를, 건조중량으로 50㎎ 의 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하는 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스에 대하여 50㎖ 의 인산 완충 생리식염수의 비율로, 인산 완충 생리식염수중에 침지시켰다. 또 비교예 1 및 비교예 2 에서 얻은 스폰지상 카르복시메틸셀룰로오스에 대해서도, 각각 50㎎ 을 50㎖ 의 인산 완충 생리식염수의 비율로, 인산 완충 생리식염수중에 침지시켰다. 60℃ 에서 가만히 놓아두어 인산 완충 생리식염수중에 용출되는 카르복시메틸셀룰로오스의 비율을, 인산 완충 생리식염수중의 카르복시메틸셀룰로오스 농도로부터 구하였다.
따라서, 중성 60℃ 의 수용액중에서의 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스의 용해성은, 상기 시험에 의해 규정되는 것이다.
카르복시메틸셀룰로오스 농도의 측정
인산 완충 생리식염수중의 카르복시메틸셀룰로오스의 농도는, GPC 를 사용하여, 시차굴절율 검출기의 피크면적으로부터 구하였다. 즉 시간의 경과에 따라 채취한 인산 완충 생리식염수를 0.45㎛ 의 필터로 여과한 후 GPC 에 주입하였다. 그 결과를 표 2 에 나타낸다.
실험No. | 카르복시메틸셀룰로오스 용해율(%) | 비고 | ||
3시간 | 5시간 | 10시간 | ||
89101112131415161718 | 242027333925182529590 | 35324048513924358100100 | 556063706959475314 | 실시예1실시예2실시예3실시예4실시예5실시예6실시예9실시예10실시예11비교예1비교예2 |
예컨대 실험 No.8 의 실시예 1 에서 얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스에 대해서는, 카르복시메틸셀룰로오스의 용해율이 3시간후에는 24%, 5시간후에는 35%, 10시간 후에는 55% 이었다. 즉 3시간후에는 76% 가, 5시간후에도 65% 가 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스로서 잔존하였다. 다른 실시예에서 얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스에 대해서도 동일하고, 어느 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스도 용해성 시험에서 3시간후의 카르복시메틸셀룰로오스의 용해율이 50% 이하였다.
이에 대하여, 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스가 얻어지지 않았던 비교예 1 및 비교예 2 에서는 3 시간후의 카르복시메틸셀룰로오스의 용해율은 90% 이상이었다.
또한 실험 No.8 과 시험 No.14 의 비교, 실험 No.15 와 실험 No.16 의 비교, 또는 실험 No.8 과 실험 No.15 의 비교, 실험 No.14 와 실험 No.16 의 비교로부터, 산성조건하에서 동결 해동함으로써 얻어진 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스에 대해서는, 선택하는 조제조건에 의해 용해성을 제어할 수 있는 것이 밝혀졌다.
실시예 13
실시예 10 의 -20℃ 에서의 방치기간을 1일간으로 하고, 스폰지상의 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 동결 건조시킴으로써 약 2.0㎎/㎠ 를 포함하는 시트상으로 하였다.
실시예 14
실시예 13 에서 얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스 시트에 대하여 코발트 60 을 방사선원으로 하는 25kGy 의 γ선 멸균을 실행하였다.
실시예 15
실시예 10 의 -20℃ 에서의 방치기간을 7일간으로 하고, 스폰지상의 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 동결 건조시킴으로써 약 2.0㎎/㎠ 를 포함하는 시트상으로 한 후, 코발트 60 을 방사선원으로 하는 25kGy 의 γ선 멸균을 실시하였다.
실시예 16
실시예 10 에서 얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 동결 건조시킴으로써 약 2.0㎎/㎠ 를 포함하는 시트상으로 한 후, 코발트 60 을 방사선원으로 하는 25kGy 의 γ선 멸균을 실시하였다.
실시예 17
실시예 11 에서 얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 동결 건조시킴으로써 약 2.0㎎/㎠ 를 포함하는 시트상으로 한 후, 코발트 60 을 방사선원으로 하는 25kGy 의 γ선 멸균을 실시하였다.
실시예 18 γ선 멸균을 실시한 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스의 용해성 시험
실시예 12 에 따라 실시예 13∼16 에서 얻은 γ선 멸균을 실시한 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스 시트의 용해성 시험을 실시하였다. 결과를 표 3 에 나타낸다.
실험No. | 카르복시메틸셀룰로오스 용해율(%) | 비고 | ||
3시간 | 5시간 | 10시간 | ||
1920212223 | 208074425 | 3395115842 | 61100217063 | 실시예13실시예14실시예15실시예16실시예17 |
실험 No.19 와 실험 No.20 의 비교로부터, γ선 멸균에 의해 용해성이 변화되는 것이 밝혀졌다. 그러나 실험 No.20 내지 실험 No.23 의 결과에 나타나는 바와 같이 산성조건하에서의 동결 해동법에서 동결시간을 변화시켜 미리 보다 안정된 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 제조해 놓고, 용해성을 제어하는 것도 가능한 것이 판명되었다.
실시예 19
실시예 11 에서 얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스에 증류수를 카르복시메틸셀룰로오스 농도가 1 질량% 가 되도록 첨가한 후, 마이크로 호모게니저 (NISSEI EXCEL AUTO HOMOGENIZAER) 로 파쇄하여, 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스의 슬러리를 얻었다. 이 슬러리를 인쇄용 스크린 상에 전개하고, 약 40℃ 에서의 건조에 의해 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스 약 2.0㎎/㎠ 를 포함하는 필름상으로 하였다. 또한 이 필름에 대하여 코발트 60 을 방사선원으로 하는 25kGy 의 γ선 멸균을 실시하였다.
실시예 20 동결 해동법으로 얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스의 유착방지 시험
실시예 7 에 따라 실시예 13, 실시예 16 및 실시예 19 에서 얻은 시트 또는 필름에 대하여 유착방지시험을 실시하였다. 또한 대조로서 시판되고 있는 세플라필름 (젠자임사 제조) 을 사용하였다. 결과를 표 4 에 나타낸다.
실험No. | 유착스코어 | 유착발생율 (%) | 비고 |
2425262728 | 0.50.60.41.21.6 | 2533164588 | 실시예13실시예16실시예19세플라필름대조군 |
표 4 로부터 컨트롤의 유착 스코어 1.6 에 대하여, 본 발명에서 얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스에 유착방지효과가 발견되었다.
실시예 21 래트 피부 결손 모델에 의한 창상치료효과 시험
생후 7주된 (약 200g) 의 위스터 (Wister) 계, 수컷 래트의 등의 털을 깍아, 에테르 마취하에서 안과용 가위로 등의 피부부분을 직경 2㎝ 의 원형으로 제거하여 완전 피부 결손창을 제조하였다. 마취용 부직포 가아제 (40×40㎜ : 2 장 겹침) 만을 적용한 무처리군, 실시예 1 , 실시예 9, 실시예 15, 실시예 17, 실시예 19 및 비교예 2 에서 조제한 시트 또는 필름 (30×30㎜) 을 창면에 피복한 후, 의료용 부직포 가아제 (40×40㎜ : 2 장 겹침) 를 적용한 처리군을 설정하였다. 각 군 6 마리의 래트를 사용하였다. 의료용 부직포 가아제는 점착포대로 고정하고, 다시 테이핑테이프로 고정하였다.
치료효과는, 창면적의 시간의 경과에 따른 변화를 측정함으로써 비교하였다. 즉, 초기 창면의 면적에 대한 면적비를 다음의 식으로 구하고, 그 시간의 경과에 따른 변화를 조사하였다. 그 결과를 표 5 에 나타낸다.
면적비 (%) = [(관찰일의 창면의 장경 × 단경)/(초기 창면의 장경×단경)]×100
실험No. | 면적비(%) | 비고 | ||||
0일 | 2일 | 3일 | 7일 | 10일 | ||
293031323334 | 100100100100100100 | 908585889192 | 787472768083 | 534940396269 | 423731345561 | 실시예1실시예9실시예15실시예19비교예2대조군 |
표 5 로부터 컨트롤의 면적비의 시간의 경과에 따른 변화에 대하여, 본 발명에서 얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스에 의한 시간의 경과에 따른 변화는 커서 창상 치유 효과가 확인되었다. 또한 비교예 2 에서 얻은 카르복시메틸셀룰로오스의 스폰지에 의한 면적비의 변화는 컨트롤과 비교하여 약간 컸지만, 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스에 의한 변화에 비하여 작아 창상 치유 효과는 약한 것으로 생각되었다.
실시예 22
실시예 15 에서 얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 동결 건조시킴으로써 5.0㎎/㎠ 를 포함하는 시트상으로 하였다.
실시예 23
실시예 15 에서 얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스에 생리식염수를 카르복시메틸셀룰로오스 농도가 1 질량% 가 되도록 첨가한 후, 마이크로 호모게니저 (NISSEI EXCEL AUTO HOMOGENIZAER) 로 파쇄하여, 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 약 3 질량% 포함하는 슬러리를 얻었다.
실시예 24 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스에 의한, 집토끼 두개골 결손 모델에서의 뼈 수복
실시예 22 및 실시예 23 에서 얻은 시트상 (직경 1㎝, 높이 3㎜) 및 슬러리상의 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스에 대하여, 이하의 시험에 사용하였다. 또 컨트롤로서 생리식염수만을 투여하는 무처치군을 설정하였다.
치료 효과 시험
일본 백색종 집토끼 (약 2.5㎏) 15 마리를 각각 5 마리씩 3 군으로 나누어, 실시예 22 의 시트상 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스 적용군, 실시예 23 의 슬러리 적용군 및 무처치군으로 하였다. 매립은, 집토끼의 두부의 털을 깍아, 에테르 마취하에서 두개골에 마이크로 드릴을 사용하여 뼈 결손부 (직경 5㎜) 를 제조하고, 각종 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 뼈 결손부에 충전하여 봉합함으로써 실시하였다.
매립한 후 9주일 후에, 난용해성 히알루론산을 매립한 집토끼와, 동결 건조시킨 히알루론산을 매립한 집토끼를 죽인 후, 두부를 절개하여, 매립부의 상태를 관찰하여 뼈 결손부 (직경 5㎜) 가 재생되어, 두개골이 결합된 것을 수복한 것으로 하였다. 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스의 잔존율을 매립한 적용물중의카르복시메틸셀룰로오스를 기준으로 하여 산출하여, 함께 매립부 상태를 관찰하였다. 결과를 표 6 에 나타낸다.
실험No. | 뼈 수복의 비율 | 비고 |
35 | 4/5 | 실시예22 |
36 | 4/5 | 실시예23 |
37 | 1/5 | 무처리군 |
표 6 으로부터 모든 집토끼가 정상적으로 생육되었지만, 조직 상태는, 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스에서는 매립 국소의 조직상태에 이상이 관찰되지 않은 반면, 무처리군에서는 조직의 경미한 염증이 관찰되었다. 또 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스 적용군에서는 뼈 수복의 촉진이 확인되었다.
실시예 25
실시예 1 에서 사용한 카르복시메틸셀룰로오스와 분자량이 약 3.5×104달톤의 콘드로이틴-6-황산 (세이가가꾸고교사 제조) 을 증류수에 각각 0.5 질량% 가 되도록 용해하였다. 조제된 수용액의 pH 를 1N 질산으로 pH1.5 로 조정하고, 이 산성수용액 15㎖ 를 30㎖ 의 폴리스티렌제 용기에 넣고, -20℃ 로 설정한 냉동고에 넣었다. 5일간 방치한 후, 25℃ 에서 해동하였다. 그 후 물 및 100mM 농도의 인산 완충액 (pH6.8) 으로 중화하여 스폰지상의 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스 조성물을 얻었다.
실시예 26
실시예 10 에서 사용한 카르복시메틸셀룰로오스와 폴리비닐알코올 (중합도 1500, 와꼬쥰야꾸 제조) 을 증류수에 각각 0.5 질량% 및 10 질량% 가 되도록 용해하였다. 조제된 수용액의 pH 를, 1N 질산으로 pH1.5 로 조정하고, 이 산성수용액 15㎖ 를 30㎖ 의 폴리스티렌제 용기에 넣고, -20℃ 로 설정한 냉동고에 넣었다. 5일간 방치한 후, 25℃ 에서 해동하였다. 그 후 물 및 100mM 농도의 인산 완충액 (pH6.8) 으로 중화하여 스폰지상의 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스 조성물을 얻었다.
실시예 27
실시예 10 에서 사용한 카르복시메틸셀룰로오스와 아르긴산나트륨 (푸나코시사 제조) 을 증류수에 각각 0.5 질량% 가 되도록 용해하였다. 조제된 수용액의 pH 를, 1N 질산으로 pH1.5 로 조정하고, 이 산성수용액 15㎖ 를 30㎖ 의 폴리스티렌제 용기에 넣고, -20℃ 로 설정한 냉동고에 넣었다. 7일간 방치한 후, 25℃ 에서 해동하였다. 그 후 물 및 100mM 농도의 인산 완충액 (pH6.8) 으로 중화하여 스폰지상의 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스 조성물을 얻었다.
실시예 28
실시예 10 에서 사용한 카르복시메틸셀룰로오스와 키토산 (와꼬쥰야꾸 제조) 을 증류수에 각각 1.0 질량% 및 0.1 질량% 가 되도록 용해하였다. 조제된 수용액의 pH 를, 1N 질산으로 pH1.5 로 조정하고, 이 산성수용액 15㎖ 를 30㎖ 의 폴리스티렌제 용기에 넣고, -20℃ 로 설정한 냉동고에 넣었다. 5일간 방치한 후, 25℃ 에서 해동하였다. 그 후 물 및 100mM 농도의 인산 완충액 (pH6.8) 으로 중화하여 스폰지상의 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스 조성물을 얻었다.
실시예 29 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스의 세포독성 시험
실시예1∼실시예6, 실시예9, 실시예11 및 실시예14∼실시예17 에서 얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스 및 실시예25∼실시예28 에서 얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스 조성물에 대하여 세포독성 시험을 실시하였다.
정상 인간 피부에서 유래하는 선유아세포 배양에서 본 발명에서 얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스류를 비접촉하에서 공존시키고, 세포증식거동의 관찰에 의해 그 세포독성을 평가하였다. 조제품을 인산 완충 생리식염수에 침지한 후 동결 건조체로 하였다. 그 동결 건조체를 기계적으로 분쇄한 것 20㎎ 을 팔콘사 제조의 셀컬처 인서트 (포어사이즈 : 3㎛) 중에 넣고, 세포를 파종한 배지에 침지시켰다. 또한 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스 비공존하에서의 배양을 컨트롤로 하였다.
배양조건 : 플레이트 : 세포배양용 12 웰플레이트
배지 : DMEM 배지 + 10% 소 태아 혈청, 2㎖/웰
온도 : 37℃ (5% CO2하에서)
파종세포수 : 1×104개/웰
배양 개시후 2일, 5일 및 8일후에, 세포밀도를 도립현미경을 사용하여 관찰하였다. 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스가 공존하고 있어도 대조군과 동일하게 양호한 증식을 나타내고, 본 발명에서 얻은 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스 및 그 조성물에는 세포독성 작용이 없는 것이 발견되었다.
이상의 본 발명에 의하면 화학적 가교제나 화학적 수식제를 전혀 사용하지 않고, 가용성 셀룰로오스 유도체로 이루어지는 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체를 얻을 수 있다. 화학적 가교제 또는 화학적 수식제를 사용하는 것에 기인하는 생체적합성에 대한 악영향을 피할 수 있고, 또 용해성의 제어가 용이하기 때문에 의료재료에 유용하다.
Claims (16)
- 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체로 이루어지는, 체내에 매립하거나 또는 조직에 첩부하는 목적으로 사용하기 위한 조직 피복성 의료재료.
- 제 1 항에 있어서, 수난용성화하는 방법으로서, 가용성 셀룰로오스 유도체의 산성용액의 동결ㆍ해동을 이용하는 것을 특징으로 하는 조직 피복성 의료재료의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 가용성 셀룰로오스 유도체 농도를 5 질량% 이상이 되도록 산용액과 혼화하여 비동결온도하에서 방치함으로써 얻어지는 수난용성화된 가용성 셀롤로스 유도체를 사용하는 것을 특징으로 하는 조직 피복성 의료재료.
- 제 1 항에 있어서, 가용성 셀룰로오스 유도체의 산성용액을 가만히 놓아둠으로써 얻어지는 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체를 사용하는 것을 특징으로 하는 조직 피복성 의료재료.
- 제 1 항에 있어서, 가용성 셀룰로오스 유도체의 산성용액과 극성 유기용매를 혼합함으로써 얻어지는 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체를 사용하는 것을 특징으로 하는 조직 피복성 의료재료.
- 제 1 항에 있어서, 양이온 교환 칼럼에 가용성 셀룰로오스 유도체 용액을 통액시킴으로써 얻어지는 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체를 사용하는 것을 특징으로 하는 조직 피복성 의료재료.
- 제 1 항에 있어서, 가용성 셀룰로오스 유도체의 산성용액을 농축시킴으로써 얻어지는 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체를 사용하는 것을 특징으로 하는 조직 피복성 의료재료.
- 제 1 항에 있어서, 가용성 셀룰로오스 유도체로 이루어지고, 실질적으로는 화학적 가교제 또는 화학적 수식제 등에 의해 개질되어 있지 않은 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체가 섬유상 또는 필름상 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조직 피복성 의료재료.
- 제 1 항에 있어서, 중성 60℃ 의 수용액중에서 3 시간에서의 가용성 셀룰로오스 유도체의 용해율이 50% 이하인 것을 특징으로 하는 조직 피복성 의료재료.
- 제 2 항에 있어서, 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체의 용해성을 제어하는 것을 특징으로 하는 조직 피복성 의료재료의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체와 히알루론산 또는 히알루론산염을 제외하는 다른 고분자로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조직 피복성 의료재료.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 셀룰로오스 유도체가 카르복시메틸셀룰로오스인 가용성 셀룰로오스 유도체.
- 제 1 항 또는 제 12 항에 있어서, 조직 피복성 의료재료가 유착방지재인 것을 특징으로 하는 조직 피복성 의료재료.
- 제 1 항 또는 제 12 항에 있어서, 조직 피복성 의료재료가 창상 피복재인 것을 특징으로 하는 조직 피복성 의료재료.
- 제 1 항 또는 제 12 항에 있어서, 조직 피복성 의료재료가 뼈 재생용 피복재인 것을 특징으로 하는 조직 피복성 의료재료.
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