JP2010520256A - 炎症またはアレルギー症状の処置に適する二環式有機化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(I):
Qは、CH2、C(O)およびC(S)から選択され;
QaおよびQbは、NおよびCHから独立して選択され;
R1は、C1−C8−アルキル(−OH、ハロゲン、CN、O−C1−C8−アルキル、NR1cR1d、カルボキシ−C1−C8−アルキルおよびCOOHにより置換されていることもある)、−C(R1aR1b)mC(O)CR1cR1dR1e、−C(R1aR1b)mC(O)NR1cR1d、−C(R1aR1b)tNR1cR1d、C(R1aR1b)mCR1cR1dR1e、C(R1aR1b)mSO2R1f、C(R1aR1b)mSOR1gおよびC(R1aR1b)mSR1hから選択され;
R1f、R1gおよびR1hは、C1−C8−アルキル、C1−C8−ヒドロキシアルキル、C1−C8アルキルアミノ(C1−C8−アルキル)、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ(C1−C8−アルキル)、C1−C8−シアノアルキル、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、C1−C8−ハロアルキル、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし10員のヘテロ環式基から独立して選択され;
各R1aおよびR1bは、H、−OH、およびC1−C8−アルキル(−OHおよびハロゲンにより置換されていることもある)から独立して選択され;
R1cおよびR1dは、H;
C6−C15−芳香族性炭素環式基、C7−C15−アラルキル、C3−C15−炭素環式基、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基;
C1−C8−アルコキシ(OH、−CN、ハロゲン、NR4R5、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある);
C2−C8−アルケニル(−OH、−CN、ハロゲン、NR4R5、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基)により置換されていることもある);
C2−C8−アルキニル(−OH、−CN、ハロゲン、NR4R5、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある);および、
C1−C8−アルキル(−OH、−CN、ハロゲン、NR4R5、C1−C8−アルコキシカルボニル、COOH、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある)
から独立して選択され、
R1eは、HおよびC1−C8−アルキルから選択され;
R3aおよびR3bは、H、−OHおよびC1−C8−アルキル(−OHおよびハロゲンにより置換されていることもある)から独立して選択され;
R3cおよびR3dは、H、
C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基(または、R3cおよびR3dは、それらが結合しているNと一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基を形成する)、
酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基、
C1−C8−アルコキシ(C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある)、C1−C8−アルコキシカルボニル(C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある);および、
C1−C8−アルキル(−OH、−CN、ハロゲン、NR4R5、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある);
から独立して選択され、
R4およびR5は、HおよびC1−C8−アルキルから独立して選択され;
mおよびnは、整数0、1、2および3から独立して選択され;そして、
tは、1、2および3から選択される整数であり;
の化合物を提供し、
明細書中で使用される用語は、以下の意味を有する:
「置換されていることもある」は、本明細書で使用されるとき、言及される基が、1個またはそれ以上の位置で、その後に列挙されるいかなるラジカルまたはいかなるラジカルの組合せによって置換されていてもよいことを意味する。
Qは、CH2およびC(O)から選択され;
QaおよびQbは、NおよびCHから独立して選択され;
R1は、−C(R1aR1b)mC(O)NR1cR1d、−C(R1aR1b)mC(O)CR1cR1dR1e、−C(R1aR1b)tNR1cR1d、C(R1aR1b)mCR1cR1dR1e、C(R1aR1b)mSO2R1fであり;
R1aおよびR1bは、H、−OHおよびC1−C8−アルキル(−OHおよびハロゲンにより置換されていることもある)から独立して選択され;
R1cは、H;
C6−C15−芳香族性炭素環式基、C7−C15−アラルキル、C3−C15−炭素環式基、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基;
C1−C8−アルコキシ(OH、−CN、ハロゲン、NR4R5、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある);
C2−C8−アルケニル(−OH、−CN、ハロゲン、NR4R5、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある);
C2−C8−アルキニル(−OH、−CN、ハロゲン、NR4R5、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある);および、
C1−C8−アルキル(−OH、−CN、ハロゲン、NR4R5、C1−C8−アルコキシカルボニル、COOH、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある);
から選択され、
R1dおよびR1eは、Hであり;
R1fは、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、C1−C8−ハロアルキルおよび酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし10員のヘテロ環式基であり;
R3aおよびR3bは、H、−OHおよびC1−C8−アルキル(−OH、ハロゲンにより置換されていることもある)から独立して選択され;
R3cおよびR3dは、H;
C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基;
酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基、および
C1−C8−アルキル(−OH、−CN、ハロゲン、NR4R5、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある)
から独立して選択され、
mおよびnは、整数0、1および2から独立して選択され;そして、
tは、1および2から選択される整数であり;
ここで、該C6−C15−芳香族性炭素環式基、C7−C15−アラルキル、C3−C15−炭素環式基および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基は、特記しない限り、各々、C7−C15−アラルキル、C1−C8−アルキル、CN、C1−C8−アルキルスルホニル、C1−C8−ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、C1−C8−アルコキシ、OH、C1−C8−アルキルカルボニル、−C(O)−C6−C15−芳香族性炭素環式基、−C(O)−C3−C15−炭素環式基、−C(O)−酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基、C1−C8−シアノアルキル、C1−C8−シアノアルコキシ、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−ハロアルコキシ、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、COOH、C1−C8−アルコキシカルボニル、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基(C7−C15−アラルキル、C1−C8−アルキル、CN、C1−C8−アルキルスルホニル、C1−C8−ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、C1−C8−アルコキシ、OH、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−シアノアルキル、C1−C8−シアノアルコキシ、C1C8−ハロアルキル、C1−C8−ハロアルコキシ、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、COOH、または、C1−C8−アルコキシカルボニルにより置換されていることもある)、C6−C15−芳香族性炭素環式基(C7−C15−アラルキル、C1−C8−アルキル、CN、ハロゲン、C1−C8−アルコキシ、OH、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、COOH、CF3またはC1−C8−アルコキシカルボニルにより置換されていることもある)、または、C3−C15−炭素環式基(C7−C15−アラルキル、C1−C8−アルキル、CN、ハロゲン、C1−C8−アルコキシ、OH、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、COOH、CF3またはC1−C8−アルコキシカルボニルにより置換されていることもある)により置換されていることもある]
の化合物を提供する。
R1は、−C(R1aR1b)mC(O)NR1cR1d、−C(R1aR1b)tNR1cR1dおよび−C(R1aR1b)mC(O)NR1cR1dから選択され;
R1a、R1bおよびR1cは、HおよびOHから独立して選択され;
R1dは、C6−C15−芳香族性炭素環式基、または、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基、または、C1−C8−アルキル(C6−C15−芳香族性炭素環式基により置換されている)であり;
mは、0、1および2から選択される整数であり;
R3は、C6−C15−芳香族性炭素環式基(−C(R3aR3b)nC(O)NR3cR3d、C(R3aR3b)nC(O)NR3cR3d、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されている)であり;
R3a、R3bおよびR3cは、Hであり;
R3dは、C3−C15−炭素環式基、C6−C15−芳香族基、または、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基;またはC1−C8−アルキル(OH、C3−C15−炭素環式基、C6−C15−芳香族基または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある)であり;
nは、0、1または2であり、
tは1であるか、または、
R3cおよびR3dは、それらが結合しているN原子と一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基を形成しており;そして、
ここで、
R7は、HおよびC1−C8−アルコキシカルボニルから選択され;
各R8は、H、ハロ、CN、CO2H、CH2NH2およびC1−C8−アルキルから選択され;
pは、1ないし3から選択される整数であり;そして
qは、1ないし4から選択される整数である]
である。
式(I)により表される化合物の多くは、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式(I)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸;硝酸;硫酸;リン酸;および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸、プロピオン酸および酪酸;脂肪族ヒドロキシ酸、例えば、乳酸、クエン酸、グルコン酸、マンデル酸、酒石酸またはリンゴ酸;ジカルボン酸、例えば、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マレイン酸、マロン酸、セバシン酸またはコハク酸;芳香族性カルボン酸、例えば、安息香酸、p−クロロ安息香酸またはニコチン酸;芳香族性ヒドロキシ酸、例えば、o−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸または3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸;およびスルホン酸、例えば、エタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタン−スルホン酸、メタンスルホン酸、(+)カンファー−10−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸のものが含まれる。これらの塩は、式(I)の化合物から、既知の塩形成法により製造し得る。
(i)式(II):
(ii)保護基を除去し、得られる遊離または薬学的に許容される塩形態の式(I)の化合物を回収する。
スフィンゴシン−1−ホスフェート(S1P)などのリゾリン脂質(LPL)は、細胞膜結合前駆体から誘導される脂質シグナル伝達分子である(Stunff et al., J Cell Biochem, 92: 882-899 (2004))。S1Pは、全ての真核細胞のタイプに見られる普遍的なリン脂質である、スフィンゴ脂質の代謝産物である。S1Pは、細胞内で産生され、適切な刺激で放出される。主なS1Pの細胞供給源には、血小板および組織マスト細胞が含まれる。S1P合成は、スフィンゴミエリナーゼによる内在性膜由来スフィンゴミエリンのセラミド(CER)への、次いで、セラミダーゼ(ceremidase)によるスフィンゴシンへの変換で始まる。次いで、スフィンゴシンは、2種のスフィンゴシンキナーゼ(SphK1またはSphK2)の1種によるリン酸化で、S1Pに変換される(Spiegel and Milstien, Nat Rev Mol Cell Biol, 4: 397-407 (2003))。セラミドおよびスフィンゴシンは、細胞増殖の停止およびアポトーシスと関連するが、S1Pは、細胞の増殖および生存に重要であると示された。S1Pは、細胞内と細胞外の両方で作用できるという点で、珍しい脂質である。細胞内S1Pは、仮想的小胞体結合受容体に結合し、細胞の活性化中の細胞内カルシウム貯蔵の放出を促進する。これらのリン脂質化合物の殆どは、異なるS1P受容体を効果的に区別できず、そして、物理化学的特性に乏しく、このことがそれらの医薬物質としての使用の可能性を制限している。従って、S1P受容体に結合するか、または他の方法でそれを調節し、かつ、特定のS1P受容体に選択的に結合できる、リン脂質ではない化合物に対する要望がある。
S1P2発現は、幅広い多様な細胞タイプで立証され、血管形成および血管の透過性に関与すると示された。それは、さらに、線維芽細胞に対する活性化を介して、創傷治癒に関与すると示された。本発明は、S1P2に結合し、かつ/または、その活性を活性化または阻害する化合物、ならびに、そのような化合物を含む医薬組成物を特色とする。本発明の化合物は、従って、以下の処置および/または予防に有用である:
血管の収縮に起因する疾患、例えば、くも膜下出血または脳梗塞後の脳血管痙攣性疾患、心血管痙攣性疾患、高血圧、腎臓疾患、心臓の梗塞、狭心症、不整脈、硬変に関連する門脈高血圧および硬変に関連する静脈瘤。
慢性頭痛などの血管の拡張に起因する疾患、例えば、片側性頭痛、緊張性頭痛、混合型の頭痛、群発性頭痛、痔核および心臓の疾患。
消化器疾患は、胃腸管の器官の原発性または二次性、急性または慢性疾患を含み、後天性または遺伝性、良性または悪性または異形成性であり得、そして、胃腸管の器官または身体全体を冒し得る。それらには、1)アカラシア、活発なアカラシア、嚥下障害、輪状咽頭の協調運動障害、食道以前の嚥下障害、びまん性食道痙攣、球感覚、バレット異形成、胃食道逆流症のような食道の障害、2)機能性消化不良、胃粘膜の炎症、胃炎、ストレス性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃の新生物のような胃および十二指腸の障害、3)急性または慢性膵炎のような膵臓の障害、脂肪便などの膵臓の外分泌または内分泌組織の不全、糖尿病、3.1)多発性内分泌腫瘍症候群、管腺癌、嚢胞腺癌、膵島細胞腫瘍、インスリノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、グルカゴノーマ、ゾリンジャー・エリソン症候群、VIP産生腫瘍症候群、吸収不良症候群のような外分泌または内分泌膵臓の新生物、4)腸の慢性炎症性疾患、クローン病、イレウス、下痢および便秘、結腸無力症、巨大結腸症、吸収不良症候群、潰瘍性大腸炎などの腸の障害、4.1)過敏性腸症候群のような機能性腸障害、4.2)家族性ポリポーシス、腺癌、原発性悪性リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、ポリープ、結腸および直腸の癌などの腸の新生物が含まれるが、これらに限定されない。医学的症状には、過敏性腸症候群、慢性便秘、機能性消化不良、胃排出遅延、胃食道逆流症、胃不全麻痺、術後イレウス、腸偽閉塞および薬剤誘発性通過遅延も含まれる。
単純または非増殖性網膜症および増殖性網膜症を含む網膜症、例えば、鎌状赤血球貧血、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞状黄斑浮腫、網膜静脈および動脈閉塞、全形態の視神経炎、加齢黄斑変性症、網膜剥離、網膜色素変性症、スタルガルト病、ベストの卵黄様網膜変性、レーバー先天黒内障、および他の遺伝性網膜変性症、病的近視、早産児の網膜症、およびレーベル遺伝性視神経症、角膜移植または角膜屈折矯正手術の後遺症、乾性角結膜炎またはドライアイおよびヘルペス角膜炎。
創傷治癒の促進用の血管新生剤として、独立して、または、スフィンゴシンホスフェートまたはS1P機能のモジュレーターと組み合わせて、特に糖尿病性創傷の処置用。
本発明の物質、特にS1P2および/またはS1P4活性を有するものは、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に特に有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支反応亢進、リモデリングまたは疾患の進行の低減をもたらす。本発明を適用し得る炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業上の喘息および細菌感染後に誘導される喘息を含むいかなるタイプまたは起源の喘息も含まれる。喘息の処置は、また、例えば4または5歳未満の、喘鳴症状を示し、「喘鳴児」(医学的関心が高く、現在しばしば初発または初期の喘息患者と同定される、確立された患者のカテゴリー)と診断されたか、または診断可能な対象の処置を包含すると理解されるべきである。喘息の処置における予防効力は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の頻度または重篤度の低下、肺機能の改善または気道反応性亢進の改善により証明されよう。それは、さらに、他の対症療法、すなわち、症候性発作が起こったときにそれを限定または阻止するための、またはそれを意図する治療、例えば抗炎症剤(例えば副腎皮質ステロイド)または気管支拡張剤の必要性の低下により、証明され得る。喘息における予防の有益さは、「モーニング・ディップ」の傾向のある患者において、特に明白であり得る。「モーニング・ディップ」は、喘息患者の実質的な割合に共通し、例えばおよそ午前4時ないし6時の時間、すなわち、通常、それ以前に投与された対症的喘息治療剤から実質的に離れた時間での喘息発作を特徴とする、認知された喘息性症候群である。
主として免疫系細胞におけるS1P4受容体の存在は、この増殖因子受容体を標的化するかけがえのない機会を与える。S1P4発現は、主として脾臓および末梢血細胞に見られる。S1P4は、ヒトリンパ球からのサイトカイン産生に関与すると主張されている(Wang et al, FASEB 19: 1731-1733 (2005))。そのリンパ組織での特異的発現のために、それは、移植ならびに炎症性および免疫性障害において、治療的潜在能力を有する。
本発明の物質は、任意の適する経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で;非経腸的に、例えば、静脈内に;吸入により、例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において;鼻腔内に、例えば、アレルギー性鼻炎の処置において;皮膚に局所的に、例えば、アトピー性皮膚炎の処置において;または直腸に、例えば、炎症性腸疾患の処置において、投与し得る。
(a)例えば、エアロゾルまたは他の霧化可能な組成物、または、例えば微粒子化された、吸入可能な微粒子の形態の、吸入可能な形態の式(I)の化合物;
(b)吸入可能な形態の式(I)の化合物を含む、吸入可能な医薬;
(c)吸入装置を伴う、吸入可能な形態の式(I)の化合物を含む、医薬品;および
(d)吸入可能な形態の式(I)の化合物を含有する吸入装置。
化合物がS1P2およびS1P3受容体においてS1P活性をアンタゴナイズする能力を、GTPγS結合アッセイを使用して調べた。
ヒトS1P2またはS1P3受容体を発現するCHO細胞から、細胞懸濁液のホモジナイズおよび40000g、30分間、4℃での遠心分離により、膜調製物を生成させた。上清を除去し、ペレットを10mM HEPES、10mM EDTAバッファーに再懸濁し、上記の通りに遠心分離した。ペレットを再懸濁し、使用するまで−80℃で保存した。
このアッセイは、CHO S1P4/Gα16細胞クローンにおいて、内在性アゴニストS1Pに媒介されるCa2+の細胞内変化を測定する:ヒトS1P4 cDNA(HSEDG4; GenBank(商標) Accession Number AJ000479)および***雑のGα16を安定に発現するCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞を、37℃、5%CO2および相対湿度95%で培養する。これらの細胞を384ウェルの黒色プレートに播く(細胞10'000個/ウェル)。24時間後、細胞にFluo4−AM(1.6μM、HBSS中、および、2.5mMプロベネシド)を1時間、37℃で負荷する。洗浄後、細胞をFLIPRに移す。試験化合物を、様々な濃度で(<100μM)、HBSS中、BSAの存在下、最終濃度0.1%で添加し、蛍光の変化(アゴニズムの指標)を記録する。S1Pを20−30分後に、最大の活性の80%を誘導する濃度(EC80)でウェルに添加する。各添加の後、時点を以下の通りにまとめる:アゴニストの添加前の20時点(2秒)(Fbase)およびアゴニストの添加後の60時点(1または2秒)。これは、最大の蛍光(Fmax)の測定を可能にする。比(Fmax−Fbase)/Fbaseを試験化合物濃度のログ(log)に対してプロットし、XLfit-4 ソフトウェアを使用してIC50(相対的アンタゴニズム)を測定する。阻害<20%の化合物を「不活性」とみなす。各プレートで並行して、アゴニストの用量応答曲線を決定する。
化合物3−2ないし3−9および実施例3−1および3−10ないし3−17:
表3
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用するLCMSシステムで行う。これらは、Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform Mass Spectrometer の組合せ、または、SQD Mass Spectrometer を備えた Waters Acquity UPLC である。[M+H]+ は、モノアイソトピック分子量を表す。
実施例1−1 {1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−酢酸
MeOH(300μL)中の{1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−酢酸メチルエステル(中間体B)(10mg)の白色懸濁液を、5M KOH(200μL)で処理する。白色懸濁液を室温で終夜撹拌したままにする。反応混合物を水で希釈し、厚い白色沈殿を得、それを濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させる。水相を希HClでpH4に酸性化し、続いてEtOAc(3x)で抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物をオフホワイト色の固体として得る。これを最小量のDMFに取り、逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標)C18、水中の0−100%MeCN−0.1%TFA)によりさらに精製し、[M+H]+448の表題化合物を得る。
(20mg、44.74mmol)、シクロペンチルアミン(4mg、46.98mmol)およびHATU(18.7mg、49.21mmol)を、バイアルに入れ、DMSO(1ml)で処理する。DIPEA(19.4μL、111.9mmol)を懸濁液に添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌する。LCMS分析は、主要な生成物の形成を示した。DMSOを真空で終夜除去する。残渣を1M HClで希釈し、DCM(2x15ml)で抽出する。分離した有機相を水性飽和NaHCO3で洗浄し、濾過し、溶媒を真空で除去し、表題化合物を得る。
これらの化合物は、シクロペンチルアミンを適切な市販のアミン類で置き換えることにより、実施例1−2と同様に製造する。
NMP(8ml)中の{1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−酢酸(0.515g、1.14mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.166ml、1.26mmol)を添加し、続いてHATU(0.452g、1.26mmol)を添加する。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、1−メチルピペラジン(140.3μL、1.26mmol)で処理する。室温で5分後に、反応混合物をEtOAc(25ml)と水(25ml)に分配する。相を分離し、水相をEtOAc(2x20ml)でさらに洗浄する。有機抽出物を合わせ、飽和NaHCO3(40ml)、塩水(40ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、茶色の油状物を得る。残渣をMeCN(5ml)に取り、10gの Varian の予め充填されたシリカカートリッジに通し、MeCNで、次いでEtOAcで溶出し、不純物を除去する。MeOHで生成物をカラムから溶出する。MeOH画分を合わせ、真空で濃縮し、乾燥させ、[M+H]+530の表題化合物を得る。
{1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−酢酸(50mg、0.11mmol)、HATU(46.6mg、0.12mmol)およびジメチル−(S)−ピロリジン−3−イル−アミン(14.0mg、0.12mmol)の入ったバイアルに、DCM(2ml)を添加する。混合物をDIPEA(48.6μL、2.79mmol)で処理し、室温で1時間撹拌する。DCM(5ml)を混合物に添加し、1M HClで洗浄する。酸性の水相を、pHがpH7−8になるまで1M NaOHで処理する。生成物を水相からEtOAc(3x10ml)で抽出する。有機部分を合わせ、水(10ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、表題化合物[M+H]+544を得る。
{1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−酢酸(50.9mg、0.11mmol)、HATU(49.4mg、0.12mmol)および(R)−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tertブチルエステル(25.7mg、0.12mmol)の入ったバイアルに、DMF(3ml)を添加する。撹拌している混合物をDIPEA(33μL、0.275mmol)で処理し、室温で1時間撹拌する。撹拌しながら水を混合物に添加し、固体を生じさせる。これを濾過し、水で洗浄し、[M+H]+616の表題化合物を得る。
{1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−酢酸(50.1mg、0.11mmol)、HATU(50.1mg、0.12mmol)および(R)−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tertブチルエステル(22.8mg、0.12mmol)の入ったバイアルに、DMF(3ml)を添加する。撹拌している混合物をDIPEA(33μL、0.275mmol)で処理し、室温で撹拌する。撹拌しながら水を混合物に添加し、固体を生じさせる。これを濾過し、水で洗浄し、表題化合物;[M+H]+616を得る。
実施例1−37は、2−ブロモ−N−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−アセトアミド(中間体N)を2−ブロモ−N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド(中間体C)で置き換えることにより、実施例3−10と同様に製造する。
この化合物は、実施例1−2と同様に、{1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−酢酸(中間体A)を({2,4−ジオキソ−3−[4−(フェネチルカルバモイル−メチル)−フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル}−酢酸)(中間体D)で置き換え、シクロペンチルアミンを5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルアミンに置き換えて表題化合物を得ることにより製造する。この反応は、溶媒としてDMFを使用して実施する。
これらの化合物は、実施例2−1と同様に、5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルアミンを適当な購入できるアミン類で置き換えることにより製造する。
(4−[1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−フェニル)−酢酸エチルエステル(中間体K)(105.4mg、0.19mmol)を、撹拌したトルエン(10ml)中のビス(トリブチルスズ)オキシド)(2eq、0.38mmol、193.1μL)の溶液に添加する。混合物を還流で、120℃で72時間加熱する。トルエンを真空で除去し、赤色/茶色の油状残渣を、EtOAcと飽和NaHCO3(5ml)とに分配する。得られる沈殿を濾過し、NaHCO3、EtOAc、1M HCl、水で洗浄し、乾燥させ、[M+H]+524の表題化合物を得る。
この化合物は、実施例1−2と同様に、中間体Aを[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル]−酢酸で置き換え、シクロペンチルアミンを5−クロロ−2,4−ジメトキシアニリンで置き換えることにより製造し、表題化合物を得る。この反応は、DCM中で実施する。
これらの化合物およびそれらの製造方法は、知られている。
DMF(5ml)中に(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−酢酸tert−ブチルエステル(中間体L)(226.7mg、0.82mmol)、2−ブロモ−N−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−アセトアミド(中間体N)(256.5mg、0.902mmol)およびCs2CO3(545.1mg、1.64mmol)を含む混合物を、室温で3時間撹拌する。得られる混合物を水で処理し、沈殿を真空下で濾過する。固体を水、イソヘキサンで洗浄し、次いで乾燥させ、[M+H]+479の表題化合物を得る。
丸底フラスコに、{1−[(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−酢酸tert−ブチルエステル(50.9mg、0.106mmol)を入れ、DCM(1.5ml)およびTFA(1.5ml)で処理する。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮する。残渣を最小量のDCMに取り、真空で濃縮する。この過程をEtOAcで2回、MeOHで2回繰り返し、表題化合物[M+H]+422を得る。
乾燥NMP(1.5ml)中の{1−[(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−酢酸(13.5mg、0.0318mmol)の溶液に、HATU(13.3mg、0.035mmol)を添加し、続いてトリエチルアミン(4.89μL、0.035mmol)を添加する。橙色の溶液を室温で10分間撹拌し、次いで1−メチルピペラジン(3.89μL、0.035mmol)で処理する。反応混合物を室温で撹拌し、HPLC/LCMSにより、出発物質が消費されるまで監視する。反応混合物をEtOAc(5ml)と水(5ml)とに分配する。有機層を分離し、塩水(5ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物を、5gの Isolute(商標)SCX2(固体に支持されたスルホン酸樹脂)カートリッジを通し、DCM(20ml)、MeOH(20ml)およびMeOH中の7N NH3で溶出することにより、精製する。塩基性のアンモニア洗浄液を真空で濃縮し、表題化合物を白色固体[M+H]+505として得る。
(2−{1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、1.88mmol)を、DCM(2ml)に取り、TFA(2ml)で処理する。反応物を室温で2時間撹拌し、次いでEtOAc(20ml)で処理する。5分後に、存在する白色固体を濾過し、EtOAc、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を白色固体として得る;[M+H]+433。
THF(1ml)中の2−[3−(2−アミノ−エチル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル]−N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミドトリフルオロアセテート(75mg、0.17mmol)の懸濁液に、トリエチルアミンを添加し(0.06ml、0.43mmol)、続いてイソバレリルクロリド(30mg、0.26mmol)を添加する。混合物を終夜室温で撹拌し、次いで水(3ml)で処理する。得られる固体を濾過し、水で洗浄し、表題化合物を得る;[M+H]+517.3。
THF(1ml)中の2−[3−(2−アミノ−エチル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル]−N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミドトリフルオロアセテート(75mg、0.17mmol)の懸濁液に、トリエチルアミンを添加し(0.06ml、0.43mmol)、続いてシクロブタンカルボニルクロリド(30mg、0.26mmol)を添加する。混合物を終夜室温で撹拌する。水(3ml)、次いでEtOAcを混合物に添加し、懸濁液を得、それを濾過し、固体を除去する。濾液を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、[M+H]+515の表題化合物を得る。
DCM(1.5ml)中の(3−エチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル)−酢酸(72mg、0.26mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基;0.11ml、0.63mmol)を入れた丸底フラスコに、3,5−ジクロロフェニルアミン(47mg、0.29mmol)およびHATU(109mg、0.29mmol)を添加する。反応混合物を終夜撹拌し、次いで水(3ml)およびエーテル(2ml)で処理する。得られる固体を濾過し、水(3x)、エーテルで洗浄し、次いで乾燥させる。MeOHでトリチュレートし、表題化合物を得る。
DCM(1.5ml)中の(3−エチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル)−酢酸(72mg、0.26mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基;0.11ml、0.63mmol)を入れた丸底フラスコに、2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルアミン(47mg、0.29mmol)およびHATU(109mg、0.29mmol)を添加する。反応混合物を終夜撹拌し、次いで水(3ml)およびエーテル(2ml)を添加する。得られる混合物を分取HPLCにより精製し、表題化合物を得る;[M+H]+393。
DCM(1ml)中の{1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d]ピリミジン−3−イル}−酢酸tert−ブチルエステル(中間体R)(22.1mg、0.044mmol)の撹拌溶液を、TFA(1ml)で処理する。反応混合物を室温で撹拌し、出発物質が消費されるまでHPLC/LCMSにより監視する。3時間後、反応混合物を最小量のDCMで希釈し、真空で濃縮する。残渣を最小量のMeOHに取り、真空で濃縮し、再度、最小量のEtOAcに取り、真空で濃縮し、表題化合物をオフホワイト色固体として得る;[M+H]+449。
DCM(1ml)中の{5−クロロ−1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−酢酸tert−ブチルエステル(中間体T)(10.1mg、0.019mmol)の溶液を含むバイアルに、TFA(1ml)を添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌し、10mlの丸底フラスコに移し、最小量のDCMで希釈し、真空で濃縮する。残渣を最小量のDCMに取り、真空で濃縮する。この過程をDCMで1回、EtOAcで2回、そしてMeOHで1回、溶媒をその度に真空で濃縮して繰り返し、最終的に表題化合物を得る。
DCM(1ml)中の{1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−酢酸tert−ブチルエステル(中間体V)(15mg、0.029mmol)の溶液を含有するバイアルに、TFA(1ml)を添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を10mlの丸底フラスコに移し、最小量のDCMで希釈し、真空で濃縮する。この過程を、DCMで1回、EtOAcで2回、そしてMeOHで1回、溶媒をその度に真空で濃縮して繰り返し、最終的に[M+H]+448.93の表題のものを得る。
MeOH(10ml)中の{1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−酢酸メチルエステル(中間体I)(400mg、0.893mmol)のオフホワイト色の懸濁液を、5M KOH(5ml)で処理する。得られる白色懸濁液を室温で終夜撹拌したままにし、澄んだ溶液を得る。水性反応混合物を希HCl(1M)でpH4に酸性化し、厚い白色沈殿を得、それを濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を淡い黄色の固体として得る;[M+H]+434。
DMSO(1ml)中の{1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−酢酸(実施例5−1)(20mg、0.046mmol)の溶液を、DMSO(2ml)中のHATU(19.3mg、0.05mmol)の溶液で処理する。次いで、反応混合物をシクロペンチルアミン(4.12mg、0.048mmol)で処理し、反応を室温で終夜静置する。反応をHPLC/LCMSにより分析し、真空で濃縮する。残渣をDCMに取り、1M HClで洗浄する。有機相を飽和NaHCO3で洗浄し、真空で濃縮し、表題化合物を得る;[M+H]+501
これらの化合物は、実施例5−2と同様に、シクロペンチルアミンを適当な市販のアミン類で置き換えることにより製造する。
これらの化合物およびそれらの製造方法は、知られている。
段階1:(2−アミノ−6−メチル−ベンゾイルアミノ)−アセトイルポリスチレン:
Wang 樹脂上のFMocグリシン(500mg、0.45mmol、負荷量=0.85mmol/g)に、ピペリジン(DMF中の20%溶液5ml)を添加する。得られるスラリーを室温で1時間振盪し、次いで濾過し、DMF(3x1ml)で洗浄する。得られる樹脂をピペリジン(20%、DMF中、5ml)で処理し、室温で振盪する。1時間後、樹脂を濾過し、DMF(3x1ml)で洗浄し、真空で濃縮する。次いで、樹脂をDMF(5ml)中の5−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(WO2006074187に記載の方法に従い製造する)(250mg)で処理し、室温で12日間振盪する。次いで、樹脂を濾過し、MeOH(3x5ml)、CH2Cl2(5ml)およびTHF(3x5ml)で洗浄し、次いで真空で乾燥させ、表題化合物を得る。
(2−アミノ−6−メチル−ベンゾイルアミノ)−アセトイルポリスチレン(段階1の粗生成物)に、THF(5ml)中のトリホスゲン(60mg、0.2mmol)の溶液を添加する。樹脂を室温で2日間振盪し、次いで真空下で濾過する。次いで、樹脂をTHF(3x5ml)、CH2Cl2(2x5ml)およびTHF(5ml)で洗浄し、真空で濃縮し、表題化合物を得る。
(5−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−アセトイルポリスチレン(段階2の粗生成物)に、N−メチルピロリドン(4ml)中の2−ブロモ−N−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−アセトアミド(中間体N)(0.45M)の溶液を添加し、続いてテトラメチルグアニジン(0.2ml)を添加する。樹脂を室温で6日間振盪し、次いで濾過し、CH2Cl2(6x2ml)で洗浄する。CH2Cl2(1.25ml)中のTFA(1.25ml)で処理することにより樹脂を切断し、続いて分取HPLCを使用して精製し(MeCN、H2OおよびTFAで抽出)、表題化合物を得る。[M+H]+438。
表7で挙げたこれらの化合物は、実施例7−1と同様に、5−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを適当なイサト酸無水物誘導体で置き換えることにより製造する。イサト酸無水物誘導体は、購入できるか、または、文献の方法を使用して製造する。
中間体A {1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−酢酸
この化合物の製造は、実施例1−1に記載の通りである;[M+H]+448。
乾燥DMF(6ml)中の(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−酢酸メチルエステル(1g、4.27mmol)、K2CO3(910mg、6.404mmol)および2−ブロモ−N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド(中間体C)(1.42g、4.697mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌したままにする。反応混合物を水で希釈し、クリーム色の沈殿を得、それを濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を[M+H]+462の淡い黄色の固体として得る。
DCM中の5−クロロ−2,4−ジメトキシアニリン(5g)の冷却した(0℃)溶液を、アルゴン雰囲気下で、ブロモアセチルブロミド(2.4ml)で滴下して処理する。5分後に、TEA(7.5ml)を滴下して添加し、20分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出する。有機相を蒸留水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ベージュ色の固体を得る。これをシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中の20−100%n−ヘキサンで溶出し、表題化合物を得る。[M+H]+308。
乾燥DCM(2.5ml)中の{2,4−ジオキソ−3−[4−(フェネチルカルバモイル−メチル)−フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル}−酢酸tert−ブチルエステル(中間体E)(470mg、0.916mmol)およびトリエチルシラン(0.37ml、2.9mmol)の撹拌した溶液を、アルゴン下で、TFA(2.5ml)を滴下して処理する。18時間後、反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をMeOHでトリチュレートし、白色固体を得る。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、表題化合物を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.2 (t, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.2 (d, 3H), 4.9 (s, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.32 (q, 2H), 2.75 (t, 2H). [M+H]+ 458.
DCM(8ml)中の[4−(1−tert−ブトキシカルボニルメチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−酢酸(中間体F)(932mg、2.27mmol)、2−(アミノエチル)ベンゼン(1.2eq、344mg、2.72mmol)およびHATU(1.2eq、1.035g、2.72mmol)の撹拌した懸濁液を、DIPEA(2eq、711μL、4.54mmol)で処理する。反応混合物を室温で48時間撹拌する。混合物を蒸留水(5ml)で希釈し、続いて0.1M HCl(5ml)で希釈し、EtOAc(2x15ml)で抽出する。合わせた有機部分を飽和水性NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Varian Mega Bond silica 70g n−ヘキサン/EtOAc10−80%)により精製し、表題化合物を白色結晶性固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.3 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.35 (d, 4H), 7.3 (d, 3H), 7.25 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.55 (q, 2H), 2.8 (t, 3H), 1.5 (s, 9H). [M+H]+ 514.
MeOH(25ml)中の[4−(1−tert−ブトキシカルボニルメチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−酢酸エチルエステル(中間体G)(1.4g、3.2mmol)の溶液を、水性水酸化ナトリウム(0.5M、10ml)で処理する。室温で30分間撹拌した後、MeOHを真空で除去し、得られる混合物を蒸留水で希釈し、EtOAc(2x)で洗浄し、不純物を除去する。分離した水相を希HCl(0.1M)でpH3に酸性化し、EtOAc(2x)で抽出する。合わせた有機部分をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物をオフホワイト色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.1 (d, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.4 (d of d, 4H), 7.25 (d, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.45 (s, 9H). [M+H]+ 411.
丸底フラスコ中の[4−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−酢酸エチルエステル(中間体H)(9.5g、29.3mmol)およびK2CO3(2.5eq、10.31g、73.3mmol)の混合物を、乾燥DMFで処理する。tert−ブチルブロモアセテート(1.02eq、4.2ml、30mmol)をシリンジで滴下してアルゴン下で添加する。反応懸濁液を室温で1時間撹拌する。反応混合物を蒸留水で希釈し、EtOAc(3x)で抽出する。分離した有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で濃縮する。表題化合物を茶色の粘性の油状物として得、静置して結晶化させる。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.2 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.2 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.1 (q, 2H), 3.6 (s, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.2 (t, 3H). [M+H]+ 439.
段階1:[4−(2−アミノ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−酢酸エチルエステル
丸底フラスコに、イサト酸無水物(5g、30.6mmol)および(4−アミノ−フェニル)−酢酸エチルエステル(6.05g、33.7mmol)を入れる。酢酸(11ml)を添加し、反応を90℃で40分間加熱し、次いで室温に放冷する。得られる懸濁液を蒸留水で希釈し、白色沈殿を得る。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.75 (d of d, 2H), 5.56 (s broad, NH2), 3.85 (q, 3H), 3.62 (s, 2H) [M+H]+ 299.
DCM(200ml)中の[4−(2−アミノ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−酢酸エチルエステル(14.2g、47mmol)およびトリホスゲン(0.5eq、7.03g、23.5mmol)の混合物を、DIPEA(2eq、16.5ml、94mmol)で、室温で撹拌しながら、滴下漏斗により滴下して処理する。1時間後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和水性NaHCO3で洗浄する。分離した有機層を蒸留水で洗浄し(2x)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を純粋な白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 4.1 (q, 3H), 3.6 (s, 2H), 1.22 (t, 2H). [M+H]+ 325.
DCM(5ml)中の(3−メトキシカルボニルメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル)−酢酸(中間体J)(395mg、1.078mmol)、HATU(594mg、1.186mmol)および5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルアミン(293mg、1.186mmol)の混合物を、DIPEA(2.5eq、618μL)で処理する。反応溶液を室温で撹拌し、24時間後、反応混合物を1M HCl(5ml)で希釈し、DCM(2x15ml)で抽出する。分離した有機相を合わせ、水性飽和NaHCO3で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物をオフホワイト色固体として得る;[M+H]+448。
段階1:(2−アミノ−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル
2−アミノメチル−フェニルアミン(1.54g、10.1mmol)およびTEA(3.06ml、20.2mmol)を、1,4−ジオキサン中で還流する。1,4−ジオキサン(5ml)中のエチルブロモアセテート(1.12ml、10.1mmol)の溶液をゆっくりと1時間かけて添加し、沈殿をもたらす。反応混合物を還流で2時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水で処理し、EtOAcで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM:MeOH(40:1)で溶出し、表題化合物を得る;[M+H]+195。
(2−アミノ−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(0.50g、2mmol)およびビス(トリクロロメチル)カルボネート(0.54g、2mmol)を、ジオキサン(5ml)に溶解し、室温で24時間撹拌する。反応混合物を水で処理し、EtOAcで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM:MeOH(10:1)で溶出し、表題化合物を得る。[M+H]+221。
丸底フラスコ中の(2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−酢酸メチルエステル(9.5g、29.3mmol)およびK2CO3(2.5eq、10.31g、73.3mmol)の混合物を、乾燥DMFで処理する。Tert−ブチルブロモアセテート(1.02eq、4.2ml、30mmol)をシリンジで滴下してアルゴン下で添加する。反応懸濁液を室温で1時間撹拌する。反応混合物を蒸留水で希釈し、EtOAc(3x)で抽出する。分離した有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で濃縮する。表題化合物を茶色の粘性の油状物として得、静置して結晶化する。[M+H]+335。
乾燥DCM中の1−tert−ブトキシカルボニルメチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−酢酸メチルエステル(470mg、0.916mmol)の溶液を、アルゴン下で、TFAで滴下して処理し、続いてトリエチルシランを添加する。5時間後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をMeOHでトリチュレートし、白色固体を得る。濾過により表題化合物を得、続いて白色固体として真空で乾燥する。[M+H]+279。
[4−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−酢酸エチルエステル(中間体H)(2.0g、6.17mmol)、K2CO3(2.5eq、2.14g、15.52mmol)および2−ブロモ−N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド(中間体C)(1.02eq、1.99g、6.49mmol)の入った丸底フラスコを、乾燥DMF(20ml)で処理する。反応を室温で72時間撹拌する。反応混合物を蒸留水で希釈し、15分間撹拌する。形成された沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を得る;[M+H]+552
DCM(200ml)中の(2−アミノ−ベンゾイルアミノ)−酢酸tert−ブチルエステル(33g、0.132mol)の冷却した(<5℃)溶液に、DCM(70ml)中のトリホスゲン(14.08g、0.047mol)の溶液を30分間かけて滴下して添加し、温度を5℃より低く維持する。得られる白色/クリーム色の沈殿を、トリエチルアミン(21ml、0.145mol)を滴下して処理し、反応の温度を5℃より低く維持する。明るい黄色の反応混合物を徐々に室温に温まらせ、終夜撹拌する。水(250ml)を反応混合物に撹拌しながら添加する。混合物を分配し、水相をDCM(100ml)で洗浄する。有機抽出物を合わせ、NaHCO3(2x200ml)、水(2x150ml)、塩水(200ml)で洗浄し、真空で濃縮し、淡い橙色の固体を得る。これを、次いで、イソヘキサン中で30分間スラリー化し、濾過し、次いで加熱しながらDCM(90ml)に取る。次いで、溶液を週末にかけて冷蔵庫中に置く。形成される結晶性物質を濾過し、最小量の冷DCMで洗浄し、表題化合物を得る。
撹拌しているDMF(250ml)中のイサト酸無水物(25g、0.15mol)の溶液に、グリシンtertブチルエステル(30.64g、0.18mol)を添加し、続いて、トリエチルアミン(52ml、0.37mol)を30分間かけて滴下して添加する。得られる懸濁液を50℃で3時間、60℃で30分間、次いで70℃で30分間加熱する。次いで、反応混合物を室温に放冷し、水(300ml)で処理する。得られる溶液を室温で30分間撹拌し、水(200ml)でさらに希釈し、生成物をEtOAc(2x500ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、水(2x300ml)、塩水(1x300ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮し、真空下で乾燥させ、表題化合物を桃色がかった白色の固体として得る。
DCM中の4−アミノ−2,6−ジクロロ−ピリジン(4.7g、28.8mmol)の撹拌している溶液に、ブロモアセチルブロミド(2.56ml、29.4mmol)を添加する。溶液を0℃に冷却し、5分間撹拌し、その後トリエチルアミン(7.87ml、57.7mmol)を滴下して処理する。反応混合物を徐々に室温に温まらせ、48時間撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、水で数回洗浄する。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物をシリカ(DCM/イソヘキサン)のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る。
水(12ml)中のグリシンtert−ブチルエステル塩酸塩(15.13g、89.5mmol)の溶液に、水(12ml)中のシアン酸カリウム(8.89g、107.4mmol)の温かい溶液を一度に添加する。澄んだ溶液を65℃ないし70℃に15分間加熱し、その後、加熱を取り止め、氷浴中で0℃に冷却する。MeOH(約5ml)を添加して形成された油状物を溶解し、混合物を0℃で静置する。形成された結晶を濾過し、氷水(3x2ml)で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得る;[M+H]+174。
2−5ml Biotage マイクロ波バイアルに、Pd(OAc)2(2.5mol%、4.6mg、0.019mmol)、キサントホス(5mol%、22.3mg、0.038mmol)、ウレイド−酢酸tert−ブチルエステル(223.7mg、1.216mmol)およびCs2CO3(736.6mg、1.9mmol)を入れる。メチル3−ヨードピリジン−2−カルボキシレート(200.4mg、0.76mmol)を添加し、続いて1−4−ジオキサン(4ml)を添加する。容器を密閉し、マイクロ波中、120℃で5400秒間処理する。EtOAcを混合物に添加し、デカンタする。これのLCMS(+ELS)は、生成物を示さなかった。水を残渣に添加し、白色固体を生じさせる。この物質のLCMS(+ELS)は、生成物を示した。物質をEtOAcに取り、塩水(3x20ml)で、次いで水(2x20ml)で洗浄する。有機部分を Celite(登録商標)に通し、溶媒を真空で除去し、表題化合物を得る;[M+H]+278。
(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d]ピリミジン−3イル)−酢酸t−ブチルエステル(14.9mg、0.054mmol)、2−ブロモ−N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド(26.5mg、0.06mmol)およびCs2CO3(50.9mg、0.11mmol)の入った25mlの丸底フラスコを、DMF(3ml)で処理し、溶液を室温で撹拌する。2時間後、反応混合物を水で処理し、10分間撹拌する。生成物をEtOAcに抽出し、水(3x10ml)で洗浄する。有機部分を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、[M+H]+505の表題化合物を得る。
2−5mlのマイクロ波バイアルに、Pd(OAc)2(2.5mol%、4.1mg、0.016mmol)、キサントホス(5mol%、24.9mg、0.0321mmol)、ウレイド−酢酸tert−ブチルエステル(190.3mg、1.03mmol)およびCs2CO3(578.9mg、1.605mmol)を加える。2−クロロ−4−ヨード−ニコチン酸エチルエステル(208.9mg、0.642mmol)を添加し、続いて1,4−ジオキサン(4ml)を添加する。容器を密閉し、マイクロ波中、120℃で3600秒間処理する。EtOAcを混合物に添加し、塩水(3x20ml)で、次いで水(2x20ml)で洗浄する。有機部分を Celite(登録商標)に通し、溶媒を真空で除去する。粗製の物質を最小量のDCMに取り、10gの Isolute(商標)の予め充填された Silica II カートリッジに負荷し、100%イソヘキサンないし50%EtOAc:イソヘキサンで溶出し、表題化合物を得る;[M+H]+312
バイアルに(5−クロロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−酢酸tert−ブチルエステル(53.1mg、0.17mmol)、2−ブロモ−N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド(58.1mg、0.187mmol)およびCs2CO3(124.3mg、0.34mmol)を入れる。混合物をDMF(3ml)で処理し、溶液を室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で処理し、生成物をEtOAc(3x10ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、水(2x10ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮する。イソヘキサン:EtOAcの溶離剤系でフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して、粗製の物質を精製し、表題化合物を得る;[M+H]+539。
2−5mlのマイクロ波バイアルに、Pd(OAc)2(2.5mol%、6.6mg、0.0231mmol)、キサントホス(5mol%、27.1mg、0.0463mmol)、ウレイド−酢酸tert−ブチルエステル(259mg、1.482mmol)およびCs2CO3(770.2mg、2.315mmol)を入れる。3−ブロモ−イソニコチン酸メチルエステル(216.3mg、0.926mmol)を添加し、続いて1,4−ジオキサン(4ml)を添加する。容器を密閉し、マイクロ波中、120℃で、3x3600秒間処理する。EtOAcを反応混合物に添加し、次いで、それを塩水(3x20ml)および水(2x10ml)で洗浄する。有機相を Celite(登録商標)(フィルター材料)に通し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮する。物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、イソヘキサン:EtOAcで溶出し、表題化合物を得る;[M+H]+278。
25mlの丸底フラスコに、(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−酢酸tert−ブチルエステル(23.9mg、0.086mmol)、2−ブロモ−N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド(30.5mg、0.095mmol)およびCs2CO3(84.6mg、0.172mmol)を入れる。混合物をDMF(2ml)で処理し、溶液を室温で終夜撹拌する。水を混合物に添加し、固体を生じさせる。これを濾過し、乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、イソヘキサン:EtOAcで溶出して精製し、表題化合物を得る。
Claims (11)
- 遊離または塩形態の式(I):
Qは、CH2、C(O)およびC(S)から選択され;
QaおよびQbは、NおよびCHから独立して選択され;
R1は、C1−C8−アルキル(−OH、ハロゲン、CN、O−C1−C8−アルキル、NR1cR1d、カルボキシ−C1−C8−アルキルおよびCOOHにより置換されていることもある)、−C(R1aR1b)mC(O)CR1cR1dR1e、−C(R1aR1b)mC(O)NR1cR1d、−C(R1aR1b)tNR1cR1d、C(R1aR1b)mCR1cR1dR1e、C(R1aR1b)mSO2R1f、C(R1aR1b)mSOR1gおよびC(R1aR1b)mSR1hから選択され;
R1f、R1gおよびR1hは、C1−C8−アルキル、C1−C8−ヒドロキシアルキル、C1−C8アルキルアミノ(C1−C8−アルキル)、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ(C1−C8−アルキル)、C1−C8−シアノアルキル、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、C1−C8−ハロアルキル、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし10員のヘテロ環式基から独立して選択され;
各R1aおよびR1bは、H、−OHおよびC1−C8−アルキル(−OHおよびハロゲンにより置換されていることもある)から独立して選択され;
R1cおよびR1dは、H;
C6−C15−芳香族性炭素環式基、C7−C15−アラルキル、C3−C15−炭素環式基、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基;
C1−C8−アルコキシ(OH、−CN、ハロゲン、NR4R5、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある);
C2−C8−アルケニル(−OH、−CN、ハロゲン、NR4R5、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある);
C2−C8−アルキニル(−OH、−CN、ハロゲン、NR4R5、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある);および、
C1−C8−アルキル(−OH、−CN、ハロゲン、NR4R5、C1−C8−アルコキシカルボニル、COOH、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある)
から独立して選択され、
R1eは、HおよびC1−C8−アルキルから選択され;
R3は、C6−C15−芳香族性炭素環式基(−C(R3aR3b)nC(O)NR3cR3dまたは−C(R3aR3b)nC(O)OHにより置換されていることもある)、C7−C15−アラルキル、C1−C8−アルキル(C3−C15−炭素環式基により置換されている)、C3−C15−炭素環式基、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−C(R3aR3b)nC(O)NR3cR3dおよび−C(R3aR3b)nC(O)OHから選択され;
R3aおよびR3bは、H、−OHおよびC1−C8−アルキル(−OHおよびハロゲンにより置換されていることもある)から独立して選択され;
R3cおよびR3dは、H、
C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基(または、R3cおよびR3dは、それらが結合しているNと一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基を形成する)、
酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基、
C1−C8−アルコキシ(C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある)、C1−C8−アルコキシカルボニル(C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある);および、
C1−C8−アルキル(−OH、−CN、ハロゲン、NR4R5、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある);
から独立して選択され、
R4およびR5は、HおよびC1−C8−アルキルから独立して選択され;
mおよびnは、整数0、1、2および3から独立して選択され;そして、
tは、1、2および3から選択される整数であり;
ここで、該C6−C15−芳香族性炭素環式基、C7−C15−アラルキル、C3−C15−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基は、特記しない限り、各々、C7−C15−アラルキル、C1−C8−アルキル、CN、C1−C8−アルキルスルホニル、C1−C8−ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、C1−C8−アルコキシ、OH、C1−C8−アルキルカルボニル、−C(O)−C6−C15−芳香族性炭素環式基、−C(O)−C3−C15−炭素環式基、−C(O)−酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基、C1−C8−シアノアルキル、C1−C8−シアノアルコキシ、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−ハロアルコキシ、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、COOH、C1−C8−アルコキシカルボニル、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基(C7−C15−アラルキル、C1−C8−アルキル、CN、C1−C8−アルキルスルホニル、C1−C8−ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、C1−C8−アルコキシ、OH、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−シアノアルキル、C1−C8−シアノアルコキシ、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−ハロアルコキシ、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、COOH、または、C1−C8−アルコキシカルボニルにより置換されていることもある)、C6−C15−芳香族性炭素環式基(C7−C15−アラルキル、C1−C8−アルキル、CN、ハロゲン、C1−C8−アルコキシ、OH、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、COOH、CF3、または、C1−C8−アルコキシカルボニルにより置換されていることもある)、または、C3−C15−炭素環式基(C7−C15−アラルキル、C1−C8−アルキル、CN、ハロゲン、C1−C8−アルコキシ、OH、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、COOH、CF3またはC1−C8−アルコキシカルボニルにより置換されていることもある)により各々置換されていることもある]
の化合物、
但し、該式(I)の化合物は、3−{1−[(5−クロロ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−N−シクロペンチル−プロピオンアミド、N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−[2,4−ジオキソ−3{[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル]−アセトアミド、4−{6−クロロ−1−[2−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)−2−オキソエチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−N−シクロペンチル−ブチルアミド、2−{1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−N−フラン−2−イルメチル−アセトアミド、4−(2−{2,4−ジオキソ−3−[4−(フェネチルカルバモイル−メチル)−フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル}−アセチルアミノ)−安息香酸エチルエステル、N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−2−{2,4−ジオキソ−3−[4−(フェネチルカルバモイル−メチル)−フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル}−アセトアミド、2−{1−[(4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−N−シクロペンチル−アセトアミド、2−{1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−N−フェネチル−アセトアミドおよび1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−3−フェニル−1,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[4',3':4,5]チエノ[2,d]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステルではない。 - 式中、
Qが、CH2およびC(O)から選択され;
QaおよびQbが、NおよびCHから独立して選択され;
R1が、−C(R1aR1b)mC(O)NR1cR1d、−C(R1aR1b)mC(O)CR1cR1dR1e、−C(R1aR1b)tNR1cR1d、C(R1aR1b)mCR1cR1dR1e、C(R1aR1b)mSO2R1fであり;
R1aおよびR1bは、H、−OHおよびC1−C8−アルキル(−OHおよびハロゲンにより置換されていることもある)から独立して選択され;
R1cは、H;
C6−C15−芳香族性炭素環式基、C7−C15−アラルキル、C3−C15−炭素環式基、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基;
C1−C8−アルコキシ(OH、−CN、ハロゲン、NR4R5、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある);
C2−C8−アルケニル(−OH、−CN、ハロゲン、NR4R5、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある);
C2−C8−アルキニル(−OH、−CN、ハロゲン、NR4R5、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある);および、
C1−C8−アルキル(−OH、−CN、ハロゲン、NR4R5、C1−C8−アルコキシカルボニル、COOH、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある);
から選択され、
R1dおよびR1eは、Hであり;
R1fは、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、C1−C8−ハロアルキルおよび酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし10員のヘテロ環式基であり;
R3が、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、アルキルアミノカルボニル、−C(R3aR3b)nC(O)NR3cR3dおよび−C(R3aR3b)nC(O)OHから選択され;
R3aおよびR3bは、H、−OHおよびC1−C8−アルキル(−OH、ハロゲンにより置換されていることもある)から独立して選択され;
R3cおよびR3dは、H;
C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基;
酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基、および
C1−C8−アルキル(−OH、−CN、ハロゲン、NR4R5、C6−C15−芳香族性炭素環式基、C3−C15−炭素環式基および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基により置換されていることもある)
から独立して選択され、
mおよびnは、整数0、1および2から独立して選択され;そして、
tは、1および2から選択される整数であり;
ここで、該C6−C15−芳香族性炭素環式基、C7−C15−アラルキル、C3−C15−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基は、特記しない限り、各々、C7−C15−アラルキル、C1−C8−アルキル、CN、C1−C8−アルキルスルホニル、C1−C8−ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、C1−C8−アルコキシ、OH、C1−C8−アルキルカルボニル、−C(O)−C6−C15−芳香族性炭素環式基、−C(O)−C3−C15−炭素環式基、−C(O)−酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基、C1−C8−シアノアルキル、C1−C8−シアノアルコキシ、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−ハロアルコキシ、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、COOH、C1−C8−アルコキシカルボニル、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基(C7−C15−アラルキル、C1−C8−アルキル、CN、C1−C8−アルキルスルホニル、C1−C8−ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、C1−C8−アルコキシ、OH、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−シアノアルキル、C1−C8−シアノアルコキシ、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−ハロアルコキシ、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、COOH、または、C1−C8−アルコキシカルボニルにより置換されていることもある)、C6−C15−芳香族性炭素環式基(C7−C15−アラルキル、C1−C8−アルキル、CN、ハロゲン、C1−C8−アルコキシ、OH、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、COOH、CF3またはC1−C8−アルコキシカルボニルにより置換されていることもある)、または、C3−C15−炭素環式基(C7−C15−アラルキル、C1−C8−アルキル、CN、ハロゲン、C1−C8−アルコキシ、OH、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、COOH、CF3またはC1−C8−アルコキシカルボニルにより置換されていることもある)により置換されていることもある、
請求項1に記載の化合物。 - 式(Ia):
R1は、−C(R1aR1b)mC(O)NR1cR1d(ここで、R1a、R1bおよびR1cはHであり;R1dは、C6−C15−芳香族性炭素環式基、または、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基である)、
−C(R1aR1b)tNR1cR1d(ここで、R1aおよびR1cはHであり;R1bはHまたはOHであり;tは1であり;R1dは、C6−C15−芳香族性炭素環式基、または、酸素、窒素からなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する4員ないし15員のヘテロ環式基である)、または、
−C(R1aR1b)mC(O)NR1cR1d(ここで、R1a、R1bおよびR1cはHであり、R1dは、C6−C15−芳香族性炭素環式基により置換されているC1−C8−アルキルである)であり;そして、
ここで、
R7は、HおよびC1−C8−アルコキシカルボニルから選択され;
各R8は、H、ハロ、CN、CO2H、CH2NH2およびC1−C8−アルキルから選択され;
pは、1ないし3から選択される整数であり;そして
qは、1ないし4から選択される整数である]
の化合物である、請求項1に記載の化合物。 - 実施例のいずれかに関して実質的に記載した、請求項1に記載の化合物。
- 医薬として使用するための請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- S1P2またはS1P3受容体により媒介される疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の化合物の使用。
- S1P2またはS1P3受容体により媒介される疾患を処置するための医薬の製造における、3−{1−[(5−クロロ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−N−シクロペンチル−プロピオンアミド、N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−[2,4−ジオキソ−3{[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル]−アセトアミド、4−{6−クロロ−1−[2−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)−2−オキソエチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−N−シクロペンチル−ブチルアミド、2−{1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−N−フラン−2−イルメチル−アセトアミド、4−(2−{2,4−ジオキソ−3−[4−(フェネチルカルバモイル−メチル)−フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル}−アセチルアミノ)−安息香酸エチルエステル、N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−2−{2,4−ジオキソ−3−[4−(フェネチルカルバモイル−メチル)−フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル}−アセトアミド、2−{1−[(4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−N−シクロペンチル−アセトアミド、2−{1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル}−N−フェネチル−アセトアミド、および1−[(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2,4−ジオキソ−3−フェニル−1,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[4',3':4,5]チエノ[2,d]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステルから選択される化合物の使用。
- 該S1P2またはS1P3受容体により媒介される疾患が、炎症性または閉塞性気道疾患である、請求項8に記載の化合物の使用。
- 炎症性またはアレルギー性症状、特に炎症性または閉塞性気道疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の化合物の使用。
- 遊離または塩形態の請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
(i)式(II):
(iii)保護基を除去し、得られる遊離または薬学的に許容される塩形態の式(I)の化合物を回収する、
の各段階を含む、方法。
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