WO2004080952A1 - Phenylsulfonamid-derivate zur behandlung der alzheimerschen krankheit - Google Patents

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WO2004080952A1
WO2004080952A1 PCT/EP2004/002248 EP2004002248W WO2004080952A1 WO 2004080952 A1 WO2004080952 A1 WO 2004080952A1 EP 2004002248 W EP2004002248 W EP 2004002248W WO 2004080952 A1 WO2004080952 A1 WO 2004080952A1
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alkyl
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optionally
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PCT/EP2004/002248
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Christopher Kallus
Nils Griebenow
Stephan-Nicholas Wirtz
Karlheinz Baumann
Mark Jean Gnoth
Friedrich Reinhard
Martin Hendrix
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Bayer Healthcare Ag
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

Definitions

  • the invention relates to phenylsulfonamide derivatives and processes for their preparation and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular Alzheimer's disease.
  • AD Alzheimer's disease
  • memory loss characterized by memory loss, personality changes, language and orientation difficulties, poor decision-making and lack of drive. Up to 50% of those over the age of 85 are affected by neurodegeneration, with Alzheimer's disease being the dementia with the highest prevalence.
  • the histopathologically most striking characteristic of Alzheimer's disease are the "senile" amyloid plaques that are found in the brain and there, above all, in areas related to memory and thinking.
  • the main protein component of the plaques is the ß-amyloid peptide (Aß, ßA4) with a length of 40-42 amino acids and a molecular weight of approx. 4 kilo-Dalton (kDa).
  • Aß is also found in plasma and cerebrospinal fluid (CSF) from healthy individuals; however, its function is unknown.
  • Aß Alzheimer's patients
  • an increased production and / or a reduced breakdown of Aß leads to increased levels of the polypeptide in plasma and CSF, followed by oligomerization of the peptide and accumulation in the brain, which ultimately lead to the formation the plaque leads.
  • Either Aß oligomers or the " plaques eventually lead to neurodegeneration.
  • Aß is formed by proteolytic processing of the amyloid precursor protein (APP) in successive steps by various enzymes, which are called secretases.
  • secretases The last step in the generation of Aß takes place through the so-called ⁇ -secretase, which releases the carboxyl terminus of Aß by cleaving the peptide bond.
  • ⁇ -secretase Neither the gene encoding ⁇ -secretase nor the protein itself have been identified. Based on the available data, however, it can be assumed that this enzyme exists (see also M.S. Wolfe, J. Med. Chan. 2001, 44, 2039-2060).
  • Phenylsulfonamide derivatives as ⁇ -secretase inhibitors are described in WO 00/50391. Structurally different types of ⁇ -secretase inhibitors are, for example, from Rishton et al., /. Med. Chan. 2000, 43, 2297-2299 as well as from WO 01/77086, WO 01/77144 and WO 01/53255.
  • the present invention relates to compounds of the formula
  • R 1 is phenyl or heteroaryl, optionally selected from the group halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Ci- -alkyl, independently of one another by radicals,
  • R 2 phenyl which is optionally selected independently of one another from the group halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 alkyl, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, CC 6 alkoxy and C 1 -C 6 alkylthio is substituted,
  • R 3 is hydrogen, cyano, trifluoromethyl, C ⁇ -C 6 alkyl or C 3 -C 8 -cycloalkyl, where -C 6 - alkyl and C 3 -C 8 -cycloalkyl optionally substituted by radicals independently selected from the group of hydroxy, -C ö Alkoxy, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, amino -CC 6 alkyl, hydroxycarbonyl and (-C 6 -alkoxy) ⁇ carbonyl are substituted,
  • R 4 is hydrogen or CC 6 alkyl
  • R 5 is hydrogen, d-Cg-alkyl or C 3 -C 8 -cycloalkyl
  • R 6 is a radical of the formula
  • ACC 6 alkylene, BC 6 -C ⁇ o-arylene, heteroarylene or heterocyclylene which are each optionally substituted by radicals selected independently of one another from the group halogen, cyano, oxo, hydroxyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
  • R 9 represents hydrogen or -CC 6 alkyl
  • R 8 -OR 10 or a radical of the formula -NR U R 12 , wherein
  • R 10 is hydrogen, -C 6 alkyl, C 3 -C 0 cycloalkyl or heterocyclyl
  • R 11 and R 12 independently of one another for hydrogen, -CC 6 -alkyl or C 3 -C- 0 - cycloalkyl,
  • R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle which is optionally substituted by radicals selected independently of one another from the group C 6 -C 1 -aryl, C 1 -C 6 -alkyl, oxo and hydroxy,
  • R 13 represents hydrogen or CC 6 alkyl
  • R 8 has the meanings given above
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • the invention also relates to tautomers of the compounds (I) and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • preferred salts of the compounds (I) are physiologically acceptable salts.
  • Physiologically acceptable salts include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, ..acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid ..acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid,
  • Physiologically acceptable salts also include salts of conventional bases, such as, for example and preferably, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts, derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably E ylarnin, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methylnorpholm, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably E yl
  • solvates are solid or liquid forms of the compounds which have formed a complex through coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate in which coordination with water has taken place.
  • the radicals have the following meaning:
  • C Cfi-alkyl, C Cd-alkyl and G-Cralkyl stand for a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4, particularly preferably having 1 to 3, carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • G- alkylene stands for a straight-chain or branched alkanediyl radical having 1 to 6 carbon atoms, the two free valences of the alkanediyl radical on a carbon atom (geminal), on adjacent carbon atoms (vicinal) or on non-adjacent ones Can be carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkanediyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred, particularly preferably a straight-chain or branched alkanediyl radical having 1 to 3 carbon atoms.
  • Cv-Cfi-cycloalkyl and C Cs-Cvcloalkyl stand for a monocyclic or optionally bicyclic cycloalkyl group with 3 to 10, 3 to 8, 3 to 6 and 3 to 5 carbon atoms in the context of the invention.
  • cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl
  • bicyclo [2.1.1] hexyl bicyclo [2.2.1] heptyl
  • bicyclo [3.2.1] octyI bicyclo [2.2.2] octyl
  • bicyclo [3.2.2] nonyl bicyclo [3.3.1] nonyl
  • bicyclo [3.3.2] decyl and bicyclo [4.3.1] decyl bicyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl
  • bicyclo [2.1.1] hexyl bicyclo [2.2.1] heptyl
  • bicyclo [3.2.1] octyI bicyclo [2.2.2] o
  • -CurAryl stands in the context of the invention for an aromatic hydrocarbon radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • Cfi-C j n-arylene in the context of the invention represents a double-bonded aryl radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred are o-phenylene, m-phenylene and p-phenylene.
  • Cr-C ⁇ -alkoxy and Cr-Cd-alkoxy in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Exemplary and preferably mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • CC I -C /; - alkoxy) carbonyl and fC r C -alkoxy) carbonyl in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms which is linked via a carbonyl group.
  • An alkoxycarbonyl radical having 1 to 4, particularly preferably 1 to 2, carbon atoms is preferred. The following may be mentioned by way of example and preferably: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • C r Cfi-alkylthio represents a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio r tert-butylthio, rt-pentylthio and n-hexylthio.
  • Hydroxy-C -Cfi-alkyl and hydroxy-C r CA-alkyl are within the scope of the invention a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which is substituted by a hydroxyl group.
  • a hydroxyalkyl radical with 1 to 4, particularly preferably with 1 to 2, carbon atoms is preferred.
  • hydroxymethyl 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxyprop-2-yl, 1-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 1-hydroxybut-2-yl, 2-hydroxybut-2-yl, 3-hydroxybut-2-yl, l-hydroxybut-3-yl, l-hydroxy-2-methylprop-l-yl, 2-hydroxy-2-methylprop-l-yl, 3-hydroxy-2-methylprop-l-yl, l-hydroxy-2-methylprop-2-yl, 5-hydroxypentyl and 6-hydroxyhexyl.
  • aminoalkyl radical having 1 to 4 carbon atoms which is substituted by an amino group.
  • An aminoalkyl radical having 1 to 4, particularly preferably having 1 to 2, carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-aminopropyl, 2-arainopropyl, 3-aminopropyl, 2-aminoprop-2-yl, 1-aminobutyl, 2-aminobutyl, 3-aminobutyl, 4- Aminobutyl, l-aminobut-2-yl, 2-aminobut-2-yl, 3-aminobut-2-yl, l-arainobut-3-yl, 1-amino-2-methylprop-l-yl, 2-amino -2-methylprop-l-yl, 3-amino-2-methylprop-l-yl, l-amino
  • Heteroaryl stands for an aromatic, mono- or bicyclic radical with 5 to 10 ring atoms and up to 5 heteroatoms from the series S, O and or N.
  • a 5- to 6-membered heteroaryl radical with up to 3 heteroatoms is preferred.
  • the heteroaryl radical can be bonded via a carbon or via a nitrogen atom.
  • Non-limiting examples include furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, pyridyl, Pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl.
  • Heteroarylene in the context of the invention represents a double-bonded, mono- or bicyclic heteroaryl radical having 5 to 10 ring atoms and up to 5 heteroatoms from the series S, O and / or N.
  • a 5- to 6-membered heteroarylene radical is preferred with up to 4 heteroatoms.
  • Nonlimiting examples include pyridylene, pyrimidylene, pyridazinylene, pyrazinylene, thienylene, pyrrolylene, oxazolylene, thiazolylene, imidazolylene, isoxazolylene, isothiazolylene, tetrazolylene, isoxazolylene, furylene, pyrazolylene.
  • a heterocycle bonded via a nitrogen atom stands for a mono- or bicyclic, preferably monocyclic, non-aromatic heterocyclic radical having 4 to 7, preferably 5 to 6 ring atoms, with at least one ring nitrogen atom, via which the heterocyclyl radical is bonded , and with up to two, preferably up to a further ring heteroatom and / or hetero group from the series N, O, S, SO and S0 2 .
  • the heterocycle can be saturated or partially unsaturated.
  • Heterocyclylene in the context of the invention represents a double-bonded 5- to 7-membered, mono- or bicyclic, saturated or partially unsaturated heterocyclyl radical with up to three ring heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO and S0 2 , which can be linked both via ring carbon atoms and optionally via ring nitrogen atoms.
  • a 5- to 6-membered, monocyclic, saturated heterocyclylene radical having up to two ring heteroatoms from the N, O and S series is preferred, such as, for example and preferably, tetrahydrofurylen, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene and morpholinylene.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Chlorine or fluorine are preferred.
  • radicals in the compounds according to the invention are substituted, the radicals, unless otherwise specified, can be substituted one or more times in the same or different manner. A substitution with up to three identical or different substituents is preferred. Substitution with a substituent is very particularly preferred.
  • R 1 is phenyl or thienyl, which are optionally substituted independently of one another by radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 2 is phenyl, which is optionally selected independently of one another from the group fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Cr -alkyl,
  • R 3 is hydrogen, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 8 -cycloalkyl, where CC 6 - alkyl and C 3 -C 8 -cycloalkyl are optionally selected independently of one another from the group of hydroxy, C 1 -C 6 -alkoxy, cyano, trifluoromethyl, amino -CC 6 alkyl, hydroxycarbonyl and (-C 6 -alkoxy) carbonyl are substituted,
  • R 4 is hydrogen or dC 3 alkyl
  • R 5 is hydrogen, C r C 3 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl and
  • R 6 is a radical of the formula
  • Chlorine, bromine, cyano, oxo, CC 4 -alkyl, CC 4 -alkoxy are substituted
  • D -Q-alkylene in which a CH 2 group is optionally replaced by an oxygen atom or by a group of the formula -NR 9 -, wherein
  • R 9 represents hydrogen or -CC 4 alkyl
  • R 8 -OR 10 or a radical of the formula -NR U R 12 , wherein
  • R 10 represents hydrogen, C r C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or heterocyclyl
  • R 11 and R 12 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 3 -C 6 - cycloalkyl
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperidine, pyrrolidine or morpholine ring,
  • R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle which is optionally substituted by radicals selected independently of one another from the group phenyl, C 1 -C 4 -alkyl, oxo and hydroxyl,
  • heterocycle containing R 5 and R 6 is mandatory with a radical of the formula
  • E -CC 4 alkylene in which a CH 2 group is optionally replaced by an oxygen atom or by a group of the formula -NR 13 -, wherein
  • R 13 represents hydrogen or C r C 6 alkyl
  • R 8 has the meaning given above
  • R 1 is phenyl which is optionally substituted in the 4-position by a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and trifluoromethyl, or 2-thienyl which is in the 5-position is optionally substituted by a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and trifluoromethyl,
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • R 5 is hydrogen or Ci- alkyl
  • R 6 is a radical of the formula
  • R 8 -OR 10 or a radical of the formula -NR 11 R 12 , wherein
  • R 10 represents hydrogen, -CC 4 -alkyl or CC 6 -cycloalkyl
  • R 11 and R 12 independently of one another are hydrogen, - -alkyl or C 3 -C 6 -
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperidine or morpholine ring
  • R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle which is optionally substituted by radicals selected independently of one another from the group phenyl, C 1 -C 4 -alkyl, oxo and hydroxyl,
  • heterocycle containing R 5 and R 6 is mandatory with a radical of the formula
  • F is phenylene or pyridylene
  • R 8 has the meanings given above
  • R 1 is phenyl which is substituted in the 4-position by a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and trifluoromethyl,
  • R 3 is hydrogen
  • Rl is phenyl which is substituted in the 4-position by trifluoromethyl
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compounds according to the invention, characterized in that
  • R 5 and R 6 have the meanings given above and
  • Y 1 represents a suitable leaving group such as halogen
  • Y 2 and Y 3 are the same or different and are suitable for a suitable leaving group, such as halogen or a group of the formula
  • R 1 to R 4 and Y 3 have the meanings given above,
  • R 5 and R 6 have the meanings given above, or
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meanings given above,
  • G represents a suitable leaving group, preferably bromine, chlorine, mesyl or tosyl,
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meanings given above,
  • the compounds (II) can be prepared by combining compounds of the formula (VIU) in an inert solvent in the presence of triphenylphosphine and a di (C ! -C -alkyl) azodicarboxylate under Mitsunobu conditions with a compound of the formula
  • Hydroxy functions can be protected by protective groups using known methods and finally deprotected again (see, for example, T. W. Greene, P. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., Wiley, New York, 1991).
  • R 1 has the meanings given above and
  • Y 4 represents a suitable leaving group, such as chlorine, bromine or iodine,
  • R3, R4 and L have the meanings given above,
  • R4 R, L and Y ⁇ have the meanings given above,
  • solvent for the acylation in process step [A] (D) + (m) / (JN) ⁇ (I) and (XV) + (IU) / (1V) ⁇ (LX) as well as for the sulfonylation in process step (XH) + (XIV) ⁇ (VHI) are inert organic solvents.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or di- ethylene glycol dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, nitroalkanes such as nitromethane, esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone, heteroaromatics such as pyridine, amides such as dimethylformamide, dialkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, or nitriles such as acetylene. It is also possible to use mixtures of the solvents
  • alkali or alkaline earth carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate
  • alkali hydrides such as sodium hydride
  • amides such as lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide
  • organic amines such as pyridine, 4-N, N-dimethylamino-pyridine, 4 -Pyrrolidinopyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DB ⁇ ) or l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene ( DBU), or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium.
  • Pyridine is particularly preferred, optionally in the presence of catalytic amounts (approx. 10 mol%) of 4- N, N-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidino
  • the base is used in an amount of 1 to 10, preferably 1 to 3, mol per mol of the compound (II), (X) or (XIV).
  • catalytic amounts (about 10 mol%) of 4-N, N-dimethylaminopyridine are preferably used.
  • acylation in process step (E) + (ET) / (rV) ⁇ (I) and (XV) + (EI) / (IV) ⁇ (IX) and process step (XEI) + (XIV) ⁇ (VIE) take place generally in a temperature range from -30 ° C to + 100 ° C, preferably in a temperature range from 0 ° C to + 60 ° C.
  • the reactions can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • inert solvents are suitable as solvents for process step [B] (V) + (E) ⁇ (VI) and (V) + (XV) ⁇ (XVI).
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or di ethylene glycol dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or Petroleum fractions, nitroalkanes such as nitromethane, esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone, heteroaromatics such as pyridine, amides such as dimethylformamide
  • the usual inorganic or organic bases are suitable as bases for these process steps. These preferably include alkali or alkaline earth carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, alkali hydrides such as sodium hydride, amides such as lithium um-bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organic amines such as pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, 4-pyrrolidinopyridine , Triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DB ⁇ ) or l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) , or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium. Triethylamine and ethyldiisopropylamine are particularly preferred.
  • the base is used in an amount of 1 to 10, preferably 1 to 3, mol per mol of the compound (E) or (X).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -30 ° C. to + 100 ° C., preferably in a temperature range from 0 ° C. to + 60 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • process step (VI) / (XVI) + (VE) ⁇ (I) is preferably used in the presence of equivalent amounts of methyl trifluoromethanesulfonate or methyl iodide Catalyst carried out.
  • Mitsunobu conditions generally mean the use of inert solvents in the presence of an azodicarboxylate, optionally in the presence of an additional reagent, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
  • Additional reagents are customary additional reagents for Mitsunobu reaction conditions, such as triphenylphosphine, diphenyl- (2-pyridyl) -phosphine or (4-dimethylaminophenyl) -diphenylphosphine; triphenylphosphine is preferred.
  • Azodicarboxylates are, for example, diethylazodicarboxylate, dimethylazodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate or di-tert-butylazodicarboxylate; diisopropylazodicarboxylate is preferred.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, xylene or
  • nitroaromatics such as nitrobenzene, carboxamides such as dimethylformamide or Dimethylacetamide, alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, aliphatic nitriles such as acetonitrile, esters such as ethyl benzoate or other solvents such as N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran is preferred.
  • the compounds according to the invention show an unforeseeable, valuable pharmacological and pharmacokinetic spectrum of action. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention inhibit ⁇ -secretase.
  • the compounds according to the invention are distinguished by advantageous properties with regard to their metabolic stability and or a potential introduction of liver enzymes.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active compounds for the treatment and or prevention of neurodegenerative diseases, in particular Alzheimer's disease.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases which are associated with the increased formation, release, accumulation or deposition of amyloid peptides, such as e.g.
  • AD Alzheimer's disease and / or associated cognitive disorders which occur, for example, in situations / incidents / syndromes such as "mild cognitive impairment", age-associated learning and memory disorders, age-associated memory losses, Vascular dementia, traumatic brain injury, stroke, dementia that occurs after stroke ("post stroke dementia"), post-traumatic traumatic brain injury, general concentration disorders, concentration disorders in children with learning and memory problems, Attention Deficit Hyperactivity Disorder , Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, Thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia or schizophrenia with dementia.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • the compounds according to the invention can furthermore be used in combination. with other medicines that prevent the formation, release, accumulation or deposition of amyloid peptides in the brain.
  • other drugs which are inhibitors of the ⁇ - or ⁇ -secretase, drugs which, by their presence, complicate, delay or prevent the deposition of amyloid plaques.
  • a further use of the compounds according to the invention is possible in combination with a therapy which brings about an increased immune response to amyloid peptides.
  • the compounds according to the invention can be used in combination with. other medicinal products are used, which increase the learning and memory performance.
  • the present invention furthermore relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or excipients, and to their use for the purposes mentioned above.
  • the active ingredient can act systemically and or locally.
  • it can be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • Known application forms which deliver the active ingredient quickly and / or modified such as e.g. Tablets (non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
  • Tablets non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings
  • capsules dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (intravenous, intraarterial, intracardial, intraspinal or intralumbal) or by switching on absorption (intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • Inhaled drug forms including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops / solutions sprays, lingual, sublingual or buccal tablets or capsules, suppositories, ear and eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixes), lipophilic suspensions, ointments Milk, pastes, powder or implants.
  • the active compounds can be converted into the administration forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include carriers (e.g. microcrystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers (e.g. sodium dodecyl sulfate), dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural biopolymers (e.g. Albumin), stabilizers (for example antioxidants such as ascorbic acid), dyes (for example inorganic pigments such as iron oxides) or taste and / or odor corrections.
  • carriers e.g. microcrystalline cellulose
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural biopolymers e.g. Albumin
  • the amount is about 0.001 to 100, preferably about 0.005 to 30 mg / kg of body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2790
  • Column Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 ⁇ m
  • Eluent B acetonitrile + 0.05% formic acid
  • eluent A water + 0.05% formic acid
  • Gradient 0.0 min 5% B ⁇ 2.0 min 40% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 5.5 min 90% B; Oven: 45 ° C
  • Flow 0.0 min 0.75 mL / min - »4.5 min 0.75 mL / min ⁇ 5.5 min 1.25 mL / min
  • UV detection 210 nm.
  • Instrument Micromass GCT, GC 6890; Column: Restek RTX-35MS, 30 mx 250 ⁇ m x 0.25 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 mL / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 60 ° C (for 0.30 min), 50 ° C / min ⁇ 120 ° C, 16 ° C / min ⁇ 250 ° C, 30 ° C / min ⁇ 300 ° C (for 1.7 min).
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 L water + 0.5 mL 50% formic acid, eluent B: 1 L acetonitrile + 0.5 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A flow 1 mL / min - »2.5 min 30% A flow 2 mL / min -> 3.0 min 5% A flow 2 mL / min ⁇ 4.5 min 5% A flow 2 mL / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • the mixture is stirred for 16 h at room temperature and the crude mixture is first purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 9: 1) and then by preparative HPLC (YMC Gel ODS-AQ S-5/15 ⁇ m, gradient 0.1% formic acid) / Acetonitrile).
  • a solution of 160 mg (0.44 mmol) of the compound from stage d) in 7.5 ml of acetonitrile is successively mixed with 231 ⁇ l (1.33 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 170 mg (0.66 mmol) of N, N'-disuccinimidyl carbonate and at room temperature Stirred for 3 hours.
  • the mixture is then diluted with ethyl acetate, washed twice with saturated sodium bicarbonate solution, the combined aqueous phases are extracted again with ethyl acetate, the combined organic phases are dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo.
  • the crude product thus obtained is pure enough for further reactions.
  • a solution of 25 mg (45 ⁇ mol) of the compound from stage f) in 0.5 ml of THF is mixed with 0.4 ml of 1 N sodium hydroxide solution and stirred at 50 ° C. until the reaction is complete.
  • the mixture is then neutralized with 0.4 ml of 1 N hydrochloric acid and the THF is distilled off in vacuo after adding 2 ml of DMSO.
  • the residue is purified by preparative HPLC (YMC Gel ODS-AQ S-5/15 ⁇ m, gradient 0.1% formic acid / acetonitrile).
  • Example 1 The i? -Enantiomer of Example 1 is obtained in an analogous manner starting from 5-1,2-propanediol in step a).
  • Example 1 The S enantiomer of Example 1 is obtained in an analogous manner starting from R-1,2-propanediol in step a).
  • the mixture is stirred at room temperature for 16 h and, after evaporation and absorption in DMSO, the crude mixture is purified by preparative HPLC (YMC Gel ODS-AQ S-5/15 ⁇ m, gradient 0.1% formic acid / acetonitrile).
  • stage e) analogously to example 1, stage f).
  • Example 2 The S enantiomer of Example 2 is obtained in an analogous manner starting from i? -1, 2-propanediol in step a).
  • stage a) analogously to example 1, stage f).
  • stage a) analogously to example 1, stage g).
  • the crude product obtained is chromatographed on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 ⁇ 7: 1, v / v).
  • the product-containing fraction is evaporated and mixed in a mixture of pentane and diethyl ether (20: 1, v / v).
  • the precipitated solid is filtered off and dried in vacuo.
  • the mixture is stirred at room temperature for 54 h and, after evaporation and absorption in DMSO, the crude mixture is purified by preparative HPLC (YMC Gel ODS-AQ S-5/15 ⁇ m, gradient 0.1% formic acid / acetonitrile).
  • stage b) analogously to example 1, stage d).
  • stage c) analogously to example 1, stage e).
  • stage d) analogously to example 1, stage f).
  • stage e The title compound is obtained from stage e) analogously to example 1, stage g).
  • human cell lines H4, HEK293
  • H4, HEK293 human cell lines which stably overexpress the 695 amino acid long, neuronal splice variant of human APP.
  • the familial Alzheimer double mutation "Swedish” was also introduced, in which the lysine and methionine residues at positions 595 and 596 of the APP695 molecule are replaced by the amino acids asparagine and leucine.
  • the cells were cultivated in "Dulbecco's Modified Eagles Medium” (DMEM, with 4500 mg / 1 glucose, 110 mg / 1 sodium pyruvate, 5 vol.% fetal calf serum (FCS), 1% non-essential amino acids), to which the selection marker geniticin G418 was added was [all cell culture methods were carried out according to standard methods; Sambrook, J., Fritsch, E.F., and Maniatis, T. (1989) Molecular cloning: A laboratory manual. Cold Spring Harbor Laboratory Press]. In order to test the effect of substances on the inhibition of APP processing, approximately 20,000 cells were diluted in a 96-multitite plate.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagles Medium
  • the culture medium was removed and replaced with a biotin- and senime-free medium in which the substances were diluted so that a concentration of 10 ⁇ M was achieved with a dimethyl sulfoxide (DMSO) content of 0.5%. 0.5% DMSO was used as a control.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • 0.5% DMSO was used as a control.
  • dose-effect relationships of substances that showed an inhibition of Aß generation were investigated by using different concentrations. After 16 hours the supernatant was removed and analyzed.
  • the following components were used for the detection of the total amount of Aß: 50 ⁇ l of cell culture supernatant were treated with 25 ⁇ l of biotinylated antibody 4G8 (recognizes amino acids 17-25 of Aß), 25 ⁇ l of ruthenium complex-labeled antibody 6E10 (recognizes the N-terminus of Aß) and 50 ul magnetic streptavidin-coupled beads.
  • the following components were used for the detection of Aß40: 50 ⁇ l of cell supernatant were treated with 25 ⁇ l of biotinylated antibody G2-10 (recognizes the C-terminus of Aß 40), 25 ⁇ l of ruthenium complex-labeled antibody W02 (recognizes the N-terminus of Aß) and 50 ul magnetic streptavidin-coupled beads. A series of dilutions with synthetic Aß 40 was prepared in parallel. The samples were shaken at room temperature and then measured using the IGEN analyzer. Typically, each sample was measured three times in at least two independent experiments. The antibodies and solutions used were made according to the instructions of the analyzer manufacturer, IGEN, Inc. (Gaitersburg, Maryland, USA). The measurement was also carried out according to the manufacturer's instructions. The exemplary embodiments show ICso values of ⁇ 3 ⁇ M in this test.
  • test substances were incubated with rat liver microsomes. These incubations were carried out in a total volume of 1.5 ml at 37 ° C. on a modified Multiprobe E ® robot system (Canberra Packard).
  • NADP final concentration: 1 mM
  • the final acetonitrile concentration in the assay was ⁇ 1%.
  • F ⁇ well-stirred [%] (l- (CL blood well-stirred [L / (hx kg)] / Q H [L / (hx kg)])) x 100.
  • test substances to inhibit cytochrome P 450 isoforms, which are important for metabolism, is automatically examined in 96-well format. Two different assays are used here.
  • recombinant enzymes e.g. CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 or 3A4
  • substrates containing fluorescein or coumarin substructures are used.
  • a substrate concentration and 8 concentrations of the potential inhibitor are used in each case.
  • CYP1A2 phenacetin
  • CYP2C9 diclofenac
  • CYP2D6 dextromethophane
  • CYP3A4 midazolam
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound from Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch (native), 10 mg polyvinylpyrrolidone (PVP 25) and 2 mg magnesium stearate.
  • the mixture of active ingredient, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are dried with the magnesium stearate for 5 min. long mixed.
  • This mixture is ve ⁇ resst with a conventional tablet press (format of the tablet see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the active ingredient is added to the suspension. The water is added with stirring. The swelling of the Rhodigel is stopped for about 6 hours.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Phenylsulfonamid-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere der Alzheimer'schen Krankheit.

Description

PHENYLSULFONAMID-DERIVATE KUR BEHANDLUNG DER ALZHEIMER' SCHEN KRANKHEIT
Die Erfindung betrifft Phenylsulfonamid-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere der Alzheimer'schen Krankheit.
Die Alzheimer'sche Krankheit (AD) ist eine progressive neurodegenerative Erkrankung, die durch Gedächtnisverlust, Persönlichkeitsstömngen, Sprach- und Orientierungsschwierigkeiten, Entscheidungsschwäche und Antriebslosigkeit gekennzeichnet ist. Bis zu 50 % der über 85-Jährigen sind von Neurodegeneration betroffen, wobei die Alzheimer'sche Krankheit die Demenz mit der höchsten Prävalenz ist.
Das histopathologisch auffälligste Charakteristikum der Alzheimer'schen Krankheit sind die "senilen" Amyloid-Plaques, die im Gehirn gefunden werden und dort vor allem in Bereichen, die mit Gedächtnis und Denken verbunden sind. Der Hauptproteinbestandteil der Plaques ist das ß- Amyloid-Peptid (Aß, ßA4) mit einer Länge von 40-42 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von ca. 4 kilo-Dalton (kDa). Aß findet sich auch im Plasma und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) von gesunden Individuen; seine Funktion ist aber unbekannt. Bei Alzheimer-Patienten führt eine gesteigerte Produktion und/oder ein reduzierter Abbau von Aß, vor allem der 42 Aminosäuren langen Form, zu erhöhten Spiegeln des Polypeptids in Plasma und CSF, gefolgt von einer Oligomerisierung des Peptids und Akkumulation im Gehirn, die schließlich zur Entstehung der Plaques führt. Entweder Oligomere von Aß oder die" Plaques führen schließlich zur Neurodegeneration.
Aß entsteht durch proteolytische Prozessierung des Amyloid-Vorläuferproteins (Amyloid Precursor Protein, APP) in aufeinanderfolgenden Schritten durch verschiedene Enzyme, die Sekretasen genannt werden. Der letzte Schritt der Generierung von Aß erfolgt dabei durch die sogenannte γ-Sekretase, die durch Spaltung der Peptidbindung den Carboxyl-Terminus von Aß freisetzt. Weder das Gen, das die γ-Sekretase kodiert, noch das Protein selbst wurden bisher identifiziert. Aufgrund der vorliegenden Daten kann man jedoch von der Existenz dieses Enzyms ausgehen (siehe auch M.S. Wolfe, J. Med. Chan. 2001, 44, 2039-2060).
Es besteht also ein Bedarf an Substanzen, welche die Entstehung von Aß durch proteolytische Prozessierung von APP verhindern.
Phenylsulfonamid-Derivate als γ-Sekretase-Inhibitoren werden in WO 00/50391 beschrieben. Strukturell andersartige γ-Sekretase-Inhibitoren sind beispielsweise aus Rishton et al., /. Med. Chan. 2000, 43, 2297-2299 sowie aus WO 01/77086, WO 01/77144 und WO 01/53255 bekannt. Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
in welcher
R1 Phenyl oder Heteroaryl, die gegebenenfalls durch Reste unabhängig vonemander aus- gewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci- -Alkyl,
Hydroxy-C C6-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Cι-C6-Alkoxy und Cι-C6-Alkylthio substituiert sind,
R2 Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy-Cι-C6- alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C C6-Alkoxy und Cι-C6-Alkylthio substituiert ist,
R3 Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, Cι-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei CrC6- Alkyl und C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, -Cö-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Amino-Cι-C6-alkyl, Hydroxycarbonyl und (Cι-C6-Alkoxy)~ carbonyl substituiert sind,
R4 Wasserstoff oder C C6-Alkyl,
R5 Wasserstoff, d-Cg-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl, und
R6 einen Rest der Formel
Figure imgf000003_0002
bedeuten, worin
d Null oder 1,
A C C6-Alkylen, B C6-Cιo-Arylen, Heteroarylen oder Heterocyclylen, die jeweils gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sind,
5 D - -Alkylen, worin gegebenenfalls eine CH2-Gruppe gegen ein Sauerstoffatom oder gegen eine Gruppe der Formel -NR9- ausgetauscht ist, worin
R9 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, und
R8 -OR10 oder einen Rest der Formel -NRUR12, worin
R10 für Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, C3-Cι0-Cycloalkyl oder Heterocyclyl
,10 steht,
R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl oder C3-Cι0- Cycloalkyl,
oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 15 einen Heterocyclus bilden,
bedeuten, oder
R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe C6-Cι0-Aryl, Ci-Cβ-Alkyl, Oxo und Hydroxy substituiert ist,
20 wobei der R5 und R6 enthaltende Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formel
Figure imgf000004_0001
substituiert ist, worin
f Null oder 1,
E Cι-C6-Alkylen, worin gegebenenfalls eine CH2-Gruppe gegen ein Sauerstoffatom
25 oder gegen eine Gruppe der Formel -NR13- ausgetauscht ist, worin R13 für Wasserstoff oder C C6-Alkyl steht,
F C6-Cιo-Arylen oder Heteroarylen,
bedeuten und
R8 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen (I) sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze umfassen Säureadditionssalze von Mmeralsäuren, Carbonsäuren und Sulfönsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfon- säure, Naphthalindisulfonsäure, ..Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiunisalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise E ylarnin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyhnorpholm, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N- Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche feste oder flüssige Formen der Verbindungen bezeichnet, welche durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex gebildet haben. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt ist. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
C Cfi-Alkyl, C Cd-Alkyl und G-CrAlkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
G- -Alkylen steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die beiden freien Valenzen des Alkandiyl- Restes an einem Kohlenstoffatom (geminal), an benachbarten Kohlenstoffatomen (vicinal) oder an nicht-benachbarten Kohlenstoffatomen sein können. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkandiyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt ein geradkettiger oder verzweigter Alkandiyl-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, 2-Methyl-propan-l,3-diyl, 2,2-Dimethyl-propan-l,3-diyl, Butan-l,2-diyl, Butan- 1,3-diyl, Pentan-l,3-diyl, Pentan-2,4-diyl und 3,3-Dimethyl-pentan-2,4-diyl.
C -Cjn-Cycloalkyl. CyCa-Cvcloalkyl. Cv-Cfi-Cycloalkyl und C Cs-Cvcloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische oder gegebenenfalls bicyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10, 3 bis 8, 3 bis 6 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6, besonders bevorzugt mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Bicyclo[2.1.1]hexyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[3.2.1]octyI, Bicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[3.2.2]nonyl, Bicyclo[3.3.1]nonyl, Bicyclo[3.3.2]decyl und Bicyclo- [4.3.1]decyl.
-CurAryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Kohlenwasserstoff-Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Cfi-Cjn-Arylen steht im Rahmen der Erfindung für einen zweibindigen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind o-Phenylen, m-Phenylen und p-Phenylen.
Cr-Cή-Alkoxy und Cr-Cd-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw.. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n- Pentoxy und n-Hexoxy.
CCI-C/;-Alkoxy)-carbonyl und fCrC -Alkoxy)-carbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonyl-Rest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 2 Kohlenstoff atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
CrCfi-Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- thio-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- thio-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- thio, Ethylthio, n-Propylthio, Isoρropylthior tert.-Butylthio, rt-Pentylthio und n-Hexylthio.
Hydroxy-C -Cfi-alkyl und Hydroxy-CrCA-alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der mit einer Hydroxygruppe substituiert ist. Bevorzugt ist ein Hydroxyalkyl-Rest mit 1 bis 4, besonders bevor- zugt mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hy- droxyprop-2-yl, 1-Hydroxybutyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 1-Hydroxy- but-2-yl, 2-Hydroxybut-2-yl, 3-Hydroxybut-2-yl, l-Hydroxybut-3-yl, l-Hydroxy-2-methylprop-l- yl, 2-Hydroxy-2-methylprop-l-yl, 3-Hydroxy-2-methylprop-l-yl, l-Hydroxy-2-methylprop-2-yl, 5- Hydroxypentyl und 6-Hydroxyhexyl.
Figure imgf000007_0001
steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mit einer Aminogruppe substituiert ist. Bevorzugt ist ein Aminoalkyl-Rest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl, 1-Aminopropyl, 2- Arainopropyl, 3-Aminopropyl, 2-Aminoprop-2-yl, 1-Aminobutyl, 2-Aminobutyl, 3-Aminobutyl, 4-Aminobutyl, l-Aminobut-2-yl, 2-- rninobut-2-yl, 3-Aminobut-2-yl, l-Arainobut-3-yl, 1-Amino- 2-methylprop-l-yl, 2-Amino-2-methylprop-l-yI, 3-Amino-2-methylprop-l-yl, l-Amino-2- methylprop-2-yl, 5-Aminopentyl und 6-Aminohexyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und oder N. Bevorzugt ist ein 5- bis 6-gliedriger Heteroaryl-Rest mit bis zu 3 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff- oder über ein Stickstoffatom gebunden sein. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl.
Heteroarylen steht im Rahmen der Erfindung für einen zweibindigen, mono- oder bicyclischen Heteroaryl-Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt ist ein 5- bis 6-gliedriger Heteroarylen-Rest mit bis zu 4 Heteroatomen. Nicht- limitierende Beispiele umfassen Pyridylen, Pyrimidylen, Pyridazinylen, Pyrazinylen, Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen, Thiazolylen, Imidazolylen, Isoxazolylen, Isothiazolylen, Tetrazolylen, Isoxazolylen, Furylen, Pyrazolylen.
Ein über ein Stickstoff atom gebundener Heterocyclus steht für einen mono- oder bicyclischen, vorzugsweise monocyclischen, nicht-aromatischen heterocycrischert Rest mit 4 bis.7, bevorzugt 5 bis 6 Ringatomen, mit mindestens einem Ring-Stickstoffatom, über das der Heterocyclyl-Rest gebunden ist, sowie mit bis zu zwei, vorzugsweise bis zu einem weiteren Ring-Heteroatom und/oder -Heterogruppe aus der Reihe N, O, S, SO und S02. Der Heterocyclus kann gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt ist ein 5- bis 6-gliedriger, monocyclischer, gesättigter N- Heterocyclyl-Rest mit bis zu einem weiteren Ring-Heteroatom aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thio- morpholinyl.
Heterocyclylen steht im Rahmen der Erfindung für einen zweibindigen 5- bis 7-gliedrigen, mono- oder bicyclischen, gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclyl-Rest mit bis zu drei Ring- Heteroatomen und/oder -Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO und S02, der sowohl über Ring- Kohlenstoffatome als auch gegebenenfalls über Ring-Stickstoffatome verknüpft sein kann. Bevorzugt ist ein 5- bis 6-gliedriger, monocyclischer, gesättigter Heterocyclylen-Rest mit bis zu zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetra- hydrofurylen, Pyrrolidinylen, Piperidinylen, Piperazinylen und Morpholinylen.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Sub- stitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 Phenyl oder Thienyl, die gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Cι-C - Alkyl substituiert sind,
R2 Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cr -Alkyl,
Hydroxy-Ci- -alkyl und Cι-C4-Alkoxy substituiert ist,
R3 Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, Cι-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei C C6- Alkyl und C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Amino-Cι-C6- alkyl, Hydroxycarbonyl und (Cι-C6-Alkoxy)-carbonyl substituiert sind,
R4 Wasserstoff oder d-C3-Alkyl,
R5 Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl und
R6 einen Rest der Formel
Figure imgf000009_0001
bedeuten, worin
d Null oder 1,
A -Qs-Alkylen,
B Phenylen, Pyridylen, Pyrimidylen, Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen,
Thiazolylen, Piperidinylen, Piperazinylen oder Pyrrolidinylen, die jeweils gegebe- nenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor,
Chlor, Brom, Cyano, Oxo, C C4-Alkyl, C C4-Alkoxy substituiert sind,
D -Q-Alkylen, worin gegebenenfalls eine CH2-Gruppe gegen ein Sauerstoffatom oder gegen eine Gruppe der Formel -NR9- ausgetauscht ist, worin
R9 für Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl steht, und
R8 -OR10 oder einen Rest der Formel -NRUR12, worin
R10 für Wassserstoff, CrC4-AIkyl, C3-C6-CycIoalkyl oder Heterocyclyl steht, R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl oder C3-C6- Cycloalkyl,
oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholin-Ring bilden,
bedeuten, oder
R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Cι-C4-Alkyl, Oxo und Hydroxy substituiert ist,
wobei der R5 und R6 enthaltende Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formel
Figure imgf000010_0001
substituiert ist, worin
f Null oder 1,
E Cι-C4-Alkylen, worin gegebenenfalls eine CH2-Gruppe gegen ein Sauerstoffatom oder gegen eine Gruppe der Formel -NR13- ausgetauscht ist, worin
R13 für Wasserstoff oder CrC6-Alkyl steht,
F Phenylen, Pyridylen, Pyrimidylen, Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen oder
Thiazolylen,
bedeuten und
R8 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 Phenyl, das gegebenenfalls in 4-Position durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl substituiert ist, oder 2-Thienyl, das in 5-Position gegebenenfalls durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl substituiert ist,
R2 Phenyl, das zweifach durch Fluor substituiert ist,
R3 Wasserstoff oder Methyl,
R4 - -Alkyl,
R5 Wasserstoff oder Ci- -Alkyl und
R6 einen Rest der Formel
Figure imgf000011_0001
bedeuten, worin
d Null oder 1,
A C C3-Alkylen,
B Phenylen oder Pyridylen, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sind,
D -Cz-Alkylen,
R8 -OR10 oder einen Rest der Formel -NR11R12, worin
R10 für Wassserstoff, Cι-C4-Alkyl oder C C6-Cycloalkyl steht,
R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoff, - -Alkyl oder C3-C6-
Cycloalkyl,
oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin- oder Morpholin-Ring bilden,
bedeuten, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Cι-C4-Alkyl, Oxo und Hydroxy substituiert ist,
wobei der R5 und R6 enthaltende Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formel
Figure imgf000012_0001
substituiert ist, worin
f Null oder 1,
E Cι-C3-Alkylen,
F Phenylen oder Pyridylen bedeuten und
R8 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 Phenyl, das in 4-Position durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl substituiert ist,
R2 Phenyl, das zweifach durch Fluor substituiert ist,
R3 Wasserstoff,
R4 Methyl,
R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden,
der obligatorisch mit einem Rest der Formel
Figure imgf000012_0002
substituiert ist, worin E C C3-Alkylen, und
R8 Hydroxy,
bedeuten, sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
Rl Phenyl, das in 4-Position mit Trifluormethyl substituiert ist, bedeutet und
R2> R3, R45 R5 un(j p6 (jje 0ben angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] Verbindungen der Formel
Figure imgf000013_0001
in welcher R1 bis R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000013_0002
in welcher
R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und
Y1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen steht,
oder, falls R5 in Formel (I) für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel
0=C=N— R6 (IV),
in welcher R6 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
umsetzt oder
[B] Verbindungen der Formel (II) zunächst, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000014_0001
in welcher
Y2 und Y3 gleich oder verschieden sind und für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen oder eine Gruppe der Formel
/ N- ooddeerr
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0002
stehen,
zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000014_0004
in welcher
R1 bis R4 und Y3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese dann, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines geeigneten
Katalysators, mit einer Verbindung der Formel
/R5
HN cvn),
R6 in welcher
R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder
[C] Verbindungen der Formel
N
I (vm),
1 ^S02
R1/ 2
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Triphenylphosphin und eines Di-(Cι-C - alkyl)-azodicarboxylats unter Mitsunobu-Bedingungen mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000015_0001
in welcher
R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
oder unter alkylierenden Bedinungen in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000015_0002
in welcher
G für eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Brom, Chlor, Mesyl oder Tosyl steht,
und R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
umsetzt, und die resultierenden Verbindungen (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden Lösungsmitteln und/oder Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. Die Verbindungen (II) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (VIU) in einem inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Triphenylphosphin und eines Di-(C!-C -alkyl)- azodicarboxylats unter Mitsunobu-Bedingungen mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000016_0001
in welcher R und R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und
L für eine geeignete Hydroxy-Schutzgruppe, wie beispielsweise Trimethylsilyl, tert.-
Butyldiphenylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl, steht,
zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0002
umsetzt und die Hydroxy-Schutzgruppe anschließend unter geeigneten Bedingungen entfernt.
Hydroxyfunktionen können nach bekannten Methoden durch Schutzgruppen geschützt und abschließend wieder entschützt werden (vgl. z.B. T.W. Greene, P. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Aufl., Wiley, New York, 1991).
Verbindungen der Formel (VHI) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel
R^SOz-Y4 (xm),
in welcher
R1 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist und
Y4 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Chlor, Brom oder Iod, steht,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel
R2-NH2 (XIV), in welcher R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, umsetzt.
Verbindungen der Formel (X) können gemäß bekannter Methoden aus Verbindungen der Formel (IX) hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (EX) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
Rl 4
LO ^^/OH (XV)
in welcher
R3, R4 und L die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (TU) oder, falls R^ in Formel (IX) für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt oder
• Verbindungen der Formel (XV) zunächst, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit einer Verbindung der Formel (V) zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0001
in welcher
R4 R , L und Y^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
diese dann, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines geeigneten Katalysators, mit einer Verbindung der Formel (VE) umsetzt.
Die Verbindungen (EI), (IV), (V), (VII), (XI), (XD3), (XIV) und (XV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder nach literaturüblichen Methoden herstellbar.
Als Lösemittel für die Acylierung in Verfahrensschritt [A] (D) + (m)/(JN) → (I) und (XV) + (IU)/(1V) → (LX) sowie für die Sulfonylierung in Verfahrensschritt (X-H) + (XIV) → (VHI) eignen sich inerte organische Lösemittel. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Tri- chlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Nitroalkane wie Nitromethan, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton, Heteroaromaten wie Pyridin, Amide wie Dimethylformamid, Dialkylsulfoxide wie Dimethyl- sulfoxid, oder Nitrile wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dichlormethans Pyridin, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid und deren Mischungen.
Als Base für den Acylierungsschritt (II) + (IH)/(IV) → (I) und (XV) + (EI)/(IV) → (EX) sowie den Verfahrensschritt (XIII) + (XIV) — (VEH) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Lithium-bis(trimethyl- silyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, organische Amine wie Pyridin, 4-N,N-Dimethylamino- pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, N- Methylpiperidin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBΝ) oder l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Besonders bevorzugt ist Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen (ca. 10 Mol-%) von 4- N,N-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 3, Mol pro Mol der Verbindung (II), (X) bzw. (XIV) eingesetzt. Beim Verfahrensschritt (E) + (EI) und (XV) + (EI)/(rV) - (IX) bzw. (E) + (IV) →. (I) werden bevorzugt katalytische Mengen (ca. 10 Mol-%) von 4-N,N-Dimethylaminopyridin eingesetzt.
Die Acylierung in Verfahrensschritt (E) + (ET)/(rV) → (I) und (XV) + (EI)/(IV) → (IX) sowie der Verfahrensschritt (XEI) + (XIV) → (VIE) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +100°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C.
Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösungsmittel für den Verfahrensschritt [B] (V) + (E) → (VI) und (V) + (XV) → (XVI) eignen sich alle inerten Lösungsmittel. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor- methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Nitroalkane wie Nitromethan, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton, Heteroaromaten wie Pyridin, Amide wie Dimethylformamid, Dialkylsulfoxide wie Dimethyl- sulfoxid, oder Nitrile wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder deren Mischungen.
Als Base für diese Verfahrensschritte eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Lit um-bis(trimethylsilyl)-amid oder Lithiumdiisopropylamid, organische Amine wie Pyridin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin, 4- Pyrrolidinopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBΝ) oder l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Besonders bevorzugt sind Triethylamin und Ethyldiisopropylamin.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 3, Mol pro Mol der Verbindung (E) bzw. (X) eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +100°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei Verbindungen der Formel (VI)/(XVI), worin Y3 für I idazolid steht, wird der Verfahrensschritt (VI)/(XVI) + (VE) → (I) bevorzugt in Gegenwart äquivalenter Mengen von Trifluor- methansulfonsäuremethylester oder Methyliodid als Katalysator durchgeführt.
Unter Mitsunobu-Bedingungen ist im Allgemeinen die Verwendung von inerten Lösungsmitteln in Gegenwart eines Azodicarboxylates, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck gemeint.
Zusatzreagenzien sind für Mitsunobu-Reaktionsbedingungen übliche Zusatzreagenzien, wie beispielsweise Triphenylphosphin, Diphenyl-(2-pyridyl)-phosphin oder (4-Dimethylaminophenyl)- diphenylphosphin; bevorzugt ist Triphenylphosphin.
Azodicarboxylate sind beispielsweise Diethylazodicarboxylat, Dimethylazodicarboxylat, Diiso- propylazodicarboxylat oder Di-tert.-butylazodicarboxylat; bevorzugt ist Diisopropylazo- dicarboxylat.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder
Toluol, Nitroaromaten wie Nitrobenzol, Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, aliphatische Nitrile wie Acetonitril, Ester wie Benzoesäureethylester oder andere Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidon, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Formelschemata 1 und 2 veranschaulicht werden:
Schema 1
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Schema 2
Figure imgf000022_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharma- kologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren γ-Sekretase.
Darüber hinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch vorteilhafte Eigenschaften bezüglich ihrer metabolischen Stabilität und oder einer potentiellen Inliibition von Leberenzymen aus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung und oder Prävention von neurodegenerativen Krankheiten, insbesondere der Alzheimer'schen Krankheit eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die in Zusammenhang mit der vermehrten Bildung, Freisetzung, Akkumulation oder Ablagerung von amyloiden Peptiden, wie z.B. AD, stehen, eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe der Alzheimer'schen Krankheit und/oder damit einhergehender kognitiver Störungen, die beispielsweise bei Situationen/l&ankheiten/Syndromen auftreten wie „Mild cognitive impairment", altersassoziierte Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierte Gedächtnisverluste, Vaskuläre Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt („post stroke dementia"), post-traumatisches Schädel-Hirn-Trauma, allgemeine Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Alzheimer'sche Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschließlich des Pick's Syndroms, Parkinson'sche Krankheit, Progressive nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Huntington'sche Krankheit, Multiple Sklerose, Thalamische Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV-Demenz oder Schizophrenie mit Demenz.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination . mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden, die die Bildung, Freisetzung, Akkumulation oder Ablagerung von amyloiden Peptiden im Gehirn verhindern. Denkbar ist in diesem Zusammenhang die Kombination mit anderen Arzneimitteln, die Hemmer der ß- oder γ-Secretase sind, Arzneimittel, die durch ihre Anwesenheit die Ablagerung von amyloiden Plaques erschweren, verzögern oder verhindern. Eine weitere Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist möglich in Kombination mit einer Therapie, die eine erhöhte Immunantwort auf amyloide Peptide bewirkt. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit . anderen Arzneimitteln eingesetzt werden, welche die Lern- und Gedächtnisleistung steigern.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakolo- gisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Der Wirkstoff kann systemisch und oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
Für diese Applikations wege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzügen versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. hrjektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10, vorzugsweise etwa 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,001 bis 100, vorzugsweise etwa 0,005 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Abkürzungen:
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF N, N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d.Th. der Theorie (bei Ausbeute)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
GC/MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie quant. quantitativ
R. Retentionszeit (bei HPLC)
TFA Trifluoressigsäure THF Tetrahydrofuran
HPLC-, LC/MS- und GC/MS-Methoden:
Methode 1:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A = 5 mL HClOψ/L Wasser, Eluent B = Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6.5 min 90% B; Fluss: 0.75 mL/min; Temp.: 30°C; UV-Detektion: 210 um.
Methode 2:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A = 5 mL HC10VL Wasser, Eluent B = Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B; Fluss: 0.75 mL/min; Temp.: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3:
Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-Sil 120 0DS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 L Wasser + 1 mL 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L
Acetonitril + 1 mL 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 4.5 min 10% A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 mL/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 4:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5% B → 2.0 min 40% B → 4.5 min 90% B → 5.5 min 90% B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.0 min 0.75 mL/min — » 4.5 min 0.75 mL/min → 5.5 min 1.25 mL/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5:
Instrument: Micromass Platform LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 L Wasser + 1 mL 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 1 mL 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 4.5 min 10% A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 πü4min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 6:
Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 mL/min; Ofen: 60°C; Inlet: 250°C; Gradient: 60°C (für 0.30 min), 50°C/min → 120°C, 16°C/min → 250°C, 30°C/min → 300°C (für 1.7 min).
Methode 7:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 mL 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 mL 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A Fluss 1 mL/min -» 2.5 min 30% A Fluss 2 mL/min — > 3.0 min 5% A Fluss 2 mL/min → 4.5 min 5% A Fluss 2 mL/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm. Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
2-{l-[(r c-2-{(2,5-Difluo henyl)[(4-cMorphenyl)sulfonyl]amino}propyl)oxycarbonyl]-4- piperidyl } essigsaure
Figure imgf000028_0001
Stufe a):
rac-l-(tert.-Butyldiphenylsilanyloxy)-propan-2-ol
Figure imgf000028_0002
Zu einer Lösung von 1.0 g (13.1 mmol) 1,2-Propandiol in 13 ml DMF werden 4.3 g (15.8 mmol) tert.-Butyldiphenylsilylchlorid und 1.8 g (26.3 mmol) Imidazol gegeben. Die Mischung wird für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan / Ethylacetat 8:2) gereinigt.
Ausbeute: 4.1 g (99% d.Th.)
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 7.75-7.57, 7.45-7.28 (2 m, 10H), 4.01-3.84 ( , 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H), 2.56 (d, 1H), 1.06 (s, 9H), 1.03 (d, 3H). Stufe b):
4-Chlor-N-(2,5-difluorphenyl)-benzolsulfonamid
Figure imgf000029_0001
Man legt bei Raumtemperatur 5.5 g (42.6 mmol) 2,5-Difluoranilin in 50 ml Pyridin vor, versetzt mit 9.0 g (42.6 mmol) 4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid und lässt bis zur vollständigen Umsetzung rühren. Anschließend wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 25 ml Acetonitril aufgenommen. Die so erhaltene Mischung wird langsam in 350 ml 1 N Salzsäure eingerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 11.0 g (85% d.Th.)
HPLC (Methode 1): Rt = 4.64 min.
MS (DCI / NH3): m/z = 321 (M+NH,)-1".
Stufe c):
r c-N-[2-(tert.-Butyldiphenylsilanyloxy)-l-methyl-ethyl]-4-chlor-N-(2,5-difluorphenyl)- benzolsulfonamid
Figure imgf000029_0002
Bei Raumtemperatur werden 196 mg (0.65 mmol) N-2,5-Difluoι henyl-4-chlorphenylsu]fon-ιmid, 406 mg (1.29 mmol) l-(tert.-Butyldiphenylsilanyloxy)-propan-2-ol und 339 mg (1.29 mmol) Triphenylphosphin in 2 ml THF vorgelegt und mit 261 mg (1.29 mmol) Diisopropylazodicarboxylat versetzt. Man rührt für 16 h bei Raumtemperatur und reinigt das Rohgemisch zunächst durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan / Ethylacetat 9:1) und anschließend durch präparative HPLC (YMC Gel ODS-AQ S-5 / 15 μm, Gradient 0.1% Ameisensäure / Acetonitril).
Ausbeute: 330 mg (85% d.Th.)
HPLC (Methode 1): Rt = 6.80 min.
MS (DCI / NH3): m/z = 617 (M+NEU)*.
Stufe d):
4-Chlor-N-(2,5 -difluorphenyl)-N-(rαc-2-hydroxy- 1 -methyl-ethyl)-benzolsulf onamid
Figure imgf000030_0001
Eine Lösung von 320 mg (0.53 mmol) der Verbindung aus Stufe c) in 2 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird im Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit und durch präparative HPLC (YMC Gel ODS-AQ S-5 / 15 μm, Gradient 0.1% Ameisensäure / Acetonitril) gereinigt.
Ausbeute: 160 mg (83% d.Th.)
HPLC (Methode 1): Rt = 4.41 min.
MS (DCI / NH3): m z = 378.9 (M+Na)+. Stufe e):
Kohlensäure r c-2-{[(4-crdorphenyl)sulfonyl]-(2,5-difluorphenyl)amino}-propyl ester 2,5- dioxopyrrolidin-1-yl ester
Eine Lösung von 160 mg (0.44 mmol) der Verbindung aus Stufe d) in 7.5 ml Acetonitril wird sukzessive mit 231 μl (1.33 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 170 mg (0.66 mmol) N,N'- Disuccinimidylcarbonat versetzt und bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Man verdünnt anschließend mit Ethylacetat, wäscht zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, extrahiert die vereinigten wässrigen Phasen nochmals mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und befreit im Vakuum vom Lösungsmittel. Das so erhaltene Rohprodukt ist rein genug für weitere Umsetzungen.
Ausbeute: 233 mg (quant.)
Stufef):
Emyl 2-{l-[(rac-2-{(2,5-difluorphenyl)[(4-cMorphenyl)sulfonyl]an-dno}propyl)oxycarbonyl]-4- piperidyl}acetat
Figure imgf000031_0002
Eine Lösung von 58 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Stufe e), 24 mg (0.14 mmol) Piperidinylessigsäureethylester und 60 μl (0.35 mmol) N,N-Diisoρropylethylamin in 2 ml DMF/Acetonitril (1:1, v/v) wird 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wird durch präparative HPLC (YMC Gel ODS-AQ S-5 / 15 μm, Gradient 0.1% Ameisensäure / Acetonitril) gereinigt.
Ausbeute: 27 mg (42% d.Th.)'
LC MS (Methode 3): Rt = 4.47 min., m/z = 559 (M+H)+.
Stufe g):
2-{l-[(r c-2-{(2,5-Difluorphenyl)[(4-cUorphenyl)sulfonyl]amino}ρropyl)oxycarbonyl]-4- piperidyl}essigsäure
Figure imgf000032_0001
Eine Lösung von 25 mg (45 μmol) der Verbindung aus Stufe f) in 0.5 ml THF wird mit 0.4 ml 1 N Natronlauge versetzt und bei 50°C bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird mit 0.4 ml 1 N Salzsäure neutralisiert und das THF nach Zugabe von 2 ml DMSO im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird durch präparative HPLC (YMC Gel ODS-AQ S-5 / 15 μm, Gradient 0.1% Ameisensäure / Acetonitril) gereinigt.
Ausbeute: 18 mg (75% d.Th.)
XH-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 7.71 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.18-6.70 ( , 3H), 4.76-4.53 (m, 1H), 4.25-3.55 (2 m, 4H), 2.88-2.62 (m, 2H), 2.30 (d, 2H), 2.09-1.65 (2 m, 3H), 1.35-1.10 ( , 2H), 1.04 (d, 3H).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.67 min.
MS (ESIpos): m/z = 531 (M+H)+. Beispiel la
2-{l-[((2R)-2-{(2,5-Difluoι henyl)[(4-cMoφhenyl)sulfonyl]arnino}ρropyl)oxycarbonyl]-4- piperidyl}essigsäure
Figure imgf000033_0001
Das i?-Enantiomer zu Beispiel 1 wird auf analoge Weise ausgehend von 5-1,2-Propandiol in Stufe a) erhalten.
Rt = 8.1 min. (Säule: Daicel Chiralpak AD, 10 μm; Eluent: 35% Isohexan / 65% Ethanol mit 1% Wasser und 0.2% TFA; Fluss: 1.0 ml/min.; Detektion: 220 nm).
Beispiel lb
2-{ l-[((2ιS^-2-{(2,5-Difluorphenyl)[(4-cUorphenyl)sulfonyl]amino}propyl)oxycarbonyl]-4- piperidyl }essigsäure
Figure imgf000033_0002
Das S-Enantiomer zu Beispiel 1 wird auf analoge Weise ausgehend von R-l,2-Proρandiol in Stufe a) erhalten.
Rt = 4.2 min. (Säule: Daicel Chiralpak AD, 10 μm; Eluent: 35% Isohexan / 65% Ethanol mit 1% Wasser und 0.2% TFA; Fluss: 1.0 ml n-in.; Detektion: 220 nm). Beispiel 2
2-(l-{[(2i-)-2-((2,5-Difluorphenyl){[4-(trifluome l)phenyl]sulfonyl}amino)- propyl]oxycarbonyl}-4-piperidyl)essigsäure
Figure imgf000034_0001
Stufe a):
(2S)- 1 -( 1 , 1 ,2,2-Tetramethyl- 1 -silapropoxy)propan-2-ol
Figure imgf000034_0002
Zu einer Lösung von 1.50 g (19.7 mmol) S-l,2-Propandiol in 15 ml Dichlormethan werden 2.75 ml (19.7 mmol) Triethylamin, 0.10 g (0.8 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 2.97 g (19.7 mmol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wird für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Dichlormethan verdünnt und je zweimal mit Wasser, gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 2.55 g, 80% Reinheit (54% d.Th.)
GC/MS (Methode 6): Rt = 2.62 min., m/z = 191 (M+H)4 Stufe b):
4-Trifluo--me yl-N-(2,5-ώfluorphenyl)-benzolsulfonamid
Figure imgf000035_0001
Man legt bei Raumtemperatur 2.38 g (18.4 mmol) 2,5-Difluoranilin in 25 ml Pyridin vor, versetzt mit 4.50 g (18.4 mmol) 4-Trifluormethylbenzolsulfonsäurechlorid und lässt bis zur vollständigen Umsetzung rühren. Anschließend wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 15 ml Acetonitril aufgenommen. Die so erhaltene Mischung wird langsam in 750 ml 1 N Salzsäure eingerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 5.50 g (84% d.Th.)
HPLC (Methode 1): Rt = 4.79 min.
MS (DCI / NH3): m/z = 338 (M+NHt)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7.94 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.42-7.32 ( , 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.83-6.72 (m, 2H).
Stufe c):
i?-N-[2-(tert.-ButyldimemylsilanyloxyH benzolsulfonamid
Figure imgf000036_0001
Bei Raumtemperatur werden 300 mg (0.89 mmol) 4-Trifluormethyl-N-(2,5-difluorphenyl)- benzolsulfonamid, 423 mg (1.78 mmol, 80%-ig) (2S)-1-(1,1,2,2-Tetramethyl-1- silapropoxy)propan-2-ol und 262 mg (1.78 mmol) Triphenylphosphin in 4 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 202 mg (1.78 mmol) Diisopropylazodicarboxylat versetzt. Man rührt für 16 h bei Raumtemperatur und reinigt das Rohgemisch nach Eindampfen und Aufnehmen in DMSO durch präparative HPLC (YMC Gel ODS-AQ S-5 / 15 μm, Gradient 0.1% Ameisensäure / Acetonitril).
Ausbeute: 400 mg (88% d.Th.)
MS (DCI / NH3): m z = 527 (M+NUt)"1".
Stufe d):
((7i?)-2-Hydroxyisopropyl)-(2,5-difluorphenyl)-{[4-(tiifluormethyl)phenyl]sulfonyl}amin
Figure imgf000036_0002
Eine Lösung von 400 mg (0.79 mmol) der Verbindung aus Stufe c) in 2 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird im Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit und durch präparative HPLC (YMC Gel ODS-AQ S-5 / 15 μm, Gradient 0.1% Ameisensäure / Acetonitril) gereinigt. Ausbeute: 210 mg (68% d.Th.)
MS (DCI / NH3): m/z = 413 (M+Na)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7.94 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.16-7.08 (m, 3H), 4.52-4.38 (m, IH), 3.60-3.45 (m, IH), 3.40-3.30 (m, IH), 1.88 (br. s, IH), 1.01 (d, 3H).
KoMensäure (2i^)-2-((2,5-difluoιphenyl)-{[4-(trifluoπnethyl)phenyl]sulfonyl}amino)-propyl ester 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl ester
Figure imgf000037_0001
Die Titelverbindung wird aus Stufe d) analog zu Beispiel 1, Stufe e) erhalten. Das Rohprodukt ist rein genug für weitere Umsetzungen.
Ausbeute: 286 mg (quant.)
Stufef):
Ethyl 2-(l-{ [(2R)-2-((2,5-difluorphenyl){ [4-(teifluormethyl)phenyl]sulfonyl}aπ-ino)- propyl] oxycarbonyl } -4-piperidyl)acetat
Figure imgf000037_0002
Die Titelverbindung wird aus Stufe e) analog zu Beispiel 1, Stufe f) erhalten.
Ausbeute: 140 mg (45% d.Th.)
LC/MS (Methode 4): Rt = 3.93 min., m z = 593 (M+H)+.
Stufe g):
2-(l-{ [(2i?)-2-((2,5-Difluorphenyl){ [4-(lrifluoπnethyl)phenyl]sulfonyl}amino)- propyl]oxycarbonyl}-4-piperidyl)essigsäure
Figure imgf000038_0001
Die Titelverbindung wird aus Stufe f) analog zu Beispiel 1, Stufe g) erhalten.
Ausbeute: 120 mg (90% d.Th.)
XH-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7.88 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.18-6.85 (m, 3H), 4.78-4.49 (m, IH), 4.25-3.55 (2m, 4H), 2.88-2.65 (m, 2H), 2.30 (d, 2H), 2.03-1.88 (m, IH), 1.83-1.65 (m, 2H), 1.35- 1.00 (m, 5H).
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.97 min.
MS (ESIpos): m/z = 565 (M+H)+.
Rt = 8.8 min. (Säule: Daicel Chiralpak AD, 10 μm; Eluent: 35% Isohexan / 65% Ethanol mit 1% Wasser und 0.2% TFA; Fluss: 1.0 ml/rnin.; Detektion: 220 nm).
Beispiel 2a
2-(l - { [(2S)-2-((2,5-Difluorphenyl) { [4-(trifluormethyl)phenyl] sul onyl } amino)- propyl]oxycarbonyl}-4-piperidyl)essigsäure
Figure imgf000039_0001
Das S-Enantiomer zu Beispiel 2 wird auf analoge Weise ausgehend von i?-l,2-Propandiol in Stufe a) erhalten.
Rt = 4.0 min. (Säule: Daicel Chiralpak AD, 10 μm; Eluent: 35% Isohexan / 65% Ethanol mit 1% Wasser und 0.2% TFA; Fluss: 1.0 ml/min.; Detektion: 220 nm).
Beispiel 3
rac-3- { [(2- { (2,5 -Difluorphenyl)[(4-chlorphenyl)sulf onyl] amino }propoxy)carbonyl- arr-ino]methyl }benzoesäure
Figure imgf000039_0002
Stufe a):
3-(Aminomefhyl)benzoesäure-Trifluoracetat
Figure imgf000039_0003
Man verrührt 58 mg (0.12 mmol) 3-{[(tert.-Butoxy)c.ιrbonylamino]methyl}benzoesäure in 2 ml TFA Dichlormethan (1:1, v/v) für 1 h bei Raumtemperatur und dampft dann die flüchtigen Bestandteile im Vakuum ab. Der Rückstand wird direkt ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe eingesetzt.
Ausbeute: quant.
Stufe b):
rαc-3-{[(2-{(2,5-Difluoφhenyl)[(4-cMθ henyl)sulfonyl]amino}propoxy)carbonylamino]- methyl } benzoesäure
Figure imgf000040_0001
Die Titelverbindung wird aus Stufe a) analog zu Beispiel 1, Stufe f) erhalten.
Ausbeute: 30 mg (48% d.Th.)
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 8.03 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.57 (dd, IH), 7.49 (d, IH), 7.43 (d, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.02-6.86 (m, IH), 4.87 (br. t, IH), 4.71-4.54 (m, IH), 4.42 (d, 2H), 4.20- 4.00 (m, IH), 3.80-3.55 (m, IH), 1.08 (d, 3H).
LC/MS (Methode 3): Rt = 4.23 min.
MS (ESIneg): m/z = 537 (M-H)\
Beispiel 4
rac-4-{ [(2-{ (2,5-Difluoφhenyl)[(4-cMorphenyl)sulfonyl]arnino }propoxy)carbonylamino]- ethyl }benzoesäure
Figure imgf000041_0001
Stufe a):
Methyl 4-{ [(rac-2-{ (2,5-difluorphenyl)[(4-chlorphenyl)sulfonyl]amino }propoxy)carbonylamino]- methyl}benzoat
Figure imgf000041_0002
Die Titelverbindung wird ausgehend von 4-Aminomethylbenzoesäuremethylester analog zu Beispiel 1, Stufe f) erhalten.
Ausbeute: 33 mg (51% d.Th.)
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 8.02 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.16-6.85 (2m, 3H), 4.85 (br. t, IH), 4.71-4.54 (m, IH), 4.40 (d, 2H), 4.18-4.02 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.80- 3.55 (m, IH), 1.07 (d, 3H).
LC/MS (Methode 3): Rt = 4.40 min.
MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H)+. Stufe b):
rac-4-{[(2-{(2,5-Difluoφhenyl)[(4-cUoφhenyl)sulfonyl]aι-- no}proρoxy)carbonylammo]m benzoesäure
Figure imgf000042_0001
Die Titelverbindung wird aus Stufe a) analog zu Beispiel 1, Stufe g) erhalten.
Ausbeute: 20 mg (68% d. Th.)
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 8.08 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.48-7.33 ( , 4H), 7.16-6.85 (2m, 3H), 4.89 (br. t, IH), 4.71-4.54 (m, IH), 4.42 (d, 2H), 4.20-4.04 (m, IH), 3.80-3.57 (m, IH), 1.07 (d, 3H).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.69 min.
MS (DCI / NH3): m/z = 556 (M+NH*) .
Beispiel 5
2- { 1 -[((2R)-2- { (2,5-Difluorphenyl)[(5-chlor(2-thienyl))sulf onyl] amino }propyl)oxycarbonyl] -4- piperidyl}essigsäure
Figure imgf000042_0002
Stufe a):
(2,5-Difluoφhenyl)[(5-clüor(2-tMenyl))sulfonyl]amin
Figure imgf000043_0001
Eine Lösung von 500 mg (3.87 mmol) 2,5-Difluoranilin in 5 ml Pyridin wird mit 925 mg (4.26 mmol) 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Ethylacetat wird die organische Phase einmal mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung, dreimal mit 1 N Salzsäure und nochmals mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclo- hexan Ethylacetat 10:1 — > 7:1, v/v). Die produkthaltige Fraktion wird eingedampft und in einer Mischung aus Pentan und Diethylether (20:1, v/v) vemihrt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 550 mg (46% d.Th.)
HPLC (Methode 2): Rt = 4.67 min.
MS (DCI / NH3): m/z = 327 (M+NH^.
Stufe b):
[(iR)-l-Methyl-2-(l,l,2,2-tetramethyI-l-siIaproρoxy)ethyl](2,5-difluorphenyl)[(5-chlor(2- thienyl))sulfonyl]amin
Figure imgf000044_0001
Bei Raumtemperatur werden 244 mg (0.79 mmol) (2,5-Difluorphenyl)[(5-chlor(2-thienyl))- sulfonyl]amin, 190 mg (1.58 mmol, 80%-ig) (25)-l-(l,l,2,2-Tetramethyl-l-silaproρoxy)propan-2- ol und 413 mg (1.58 mmol) Triphenylphosphin in 9 ml THF vorgelegt und mit 319 mg (1.58 mmol) Diisopropylazodicarboxylat versetzt. Zu der entstandenen Suspension werden weitere 5 ml THF gegeben. Man rührt für 54 h bei Raumtemperatur und reinigt das Rohgemisch nach Eindampfen und Aufnehmen in DMSO durch präparative HPLC (YMC Gel ODS-AQ S-5 / 15 μm, Gradient 0.1% Ameisensäure / Acetonitril).
Ausbeute: 208 mg (53% d.Th.)
LC/MS (Methode 4): Rt = 4.48 min.
MS (ESIpos): m/z = 482 (M+H)+.
Stufe c):
((2R)-2-Hyάroxyisopropyl)(2,5-difluo henyl)[(5-cldor(2-tMenyl))sulfonyl]amin
Figure imgf000044_0002
Die Titelverbindung wird aus Stufe b) analog zu Beispiel 1, Stufe d) erhalten.
Ausbeute: 231 mg (95% d.Th.) H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7.38 (d, IH), 7.20-6.99 (m, 3H), 6.92 (d, IH), 4.41 (ddt, IH), 3.60-3.47 (m, IH), 3.43-3.32 (m, IH), 1.96 (br, IH), 1.07 (d, 3H).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.61 min.
MS (ESIpos): m/z = 368 (M+H)4.
Stufe d):
Kohlensäure (2Ä)-2-{(2,5-difluoφhenyl)-[(5-c or(2-thienyl))sulfonyl]an-ino}propyl ester 2,5- dioxopyrrolidin-1-yl ester
Figure imgf000045_0001
Die Titelverbindung wird aus Stufe c) analog zu Beispiel 1, Stufe e) erhalten.
Ausbeute: 204 mg (94% d.Th.)
LC/MS (Methode 4): Rt = 3.52 min.
MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)+.
Stufe e):
Ethyl 2-{l-[((2R)-2-{(2,5-difluoφhenyl)[(5-cMor(2-tMenyl))sulfonyl]amino}ρropyl)oxycarbonyl]- 4-piperidyl}acetat
Figure imgf000045_0002
Die Titelverbindung wird aus Stufe d) analog zu Beispiel 1, Stufe f) erhalten.
Ausbeute: 44 mg (53% d.Th.)
αH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.32 (d, IH), 7.18-7.07 (m, 2H), 7.05-6.93 (m, IH), 6.91 (d, IH), 4.70-4.57 (m, IH), 4.21-4.07 (m, 4H), 4.03-3.88 (m, IH), 3.83-3.65 (m, IH), 2.75 (t, 2H), 2.23 (d, 2H), 2.02-1.89 (m, IH), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.21-1.08 (m, 5H).
LC/MS (Methode 5): Rt = 4.03 min.
MS (ESIpos): m/z = 565 (M+H)+.
2-{l-[((2i^)-2-{(2,5-Difluoφhenyl)[(5-cMor(2-tWenyl))sulfonyl]amino}propyl)oxycarbonyl]-4- piperidyl}essigsäure
Figure imgf000046_0001
Die Titelverbindung wird aus Stufe e) analog zu Beispiel 1, Stufe g) erhalten.
Ausbeute: 40 mg (quant.)
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 7.31 (d, IH), 7.20-7.07 ( , 2H), 7.05-6.93 (m, IH), 6.91 (d, IH), 4.75-4.53 (m, IH), 4.28-3.88 (m, 3H), 3.83-3.63 (m, IH), 2.78 (dt, 2H), 2.30 (d, 2H), 2.07-1.88 (m, IH), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.46-1.05 (m, 6H).
LC/MS (Methode 5): Rt = 4.66 min.
MS (ESIpos): m/z = 537 (M+H)+. Beispiel 6
2-[l-({[(2R)-2-((2,5-Dmuoφhenyl){[4-(trifluoιmethyl)phenyl]sulfonyl}amino)ρroρyl]oxy}- carbonyl)-4-piperidinyl]-2-methylpropionsäure
Figure imgf000047_0001
Stufe a):
2-Methyl-2-(4-piperidinyl)propionsäureethylester-Hydrochlorid
Figure imgf000047_0002
Die Titelverbindung wird analog zu literaturbeschriebenen Verfahren erhalten [siehe z.B. J.L. Binet, C. Grandvincent, D.M. Thomas, Heterocycles 51 (7), 1573-1584 (1999)].
Stufe b):
2-Methyl-2-(4-piperidinyl)propionsäure-Hydrochlorid
Figure imgf000047_0003
Eine Mischung von 10.8 g (45.8 mmol) 2-Methyl-2-(4-piperidinyl)propionsäureethylester-
Hydrochlorid, 41.1 g (366.5 mmol) Kalium-t-.rt.-butylat und 1.7 ml (91.6'mmol) Wasser in 500 ml THF wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Man säuert mit 1 N Salzsäure an und engt die Mischung im Vakuum bis zur Trockene ein. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
MS (DCI / NH3): m z = 172 (M+H)+.
Stufe c):
2-[l-({ [(2R)-2-((2,5-Difluoφhenyl){ [4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}amino)propyl]oxy}- carbonyl)-4-piperidinyl] -2-methylpropionsäureethylester
Figure imgf000048_0001
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1, Stufe f) ausgehend von Beispiel 6, Stufe b) und Beispiel 2, Stufe e) erhalten.
LC/MS (Methode 7): Rt = 3.11 min.
MS (ESIpos): m/z = 621 (M+H)+.
Stufe d):
2-[l-({[(2R)-2-((2,5-Difluoφhenyl){[4-(trifluoπnethyl)phenyl]sulfonyl}amino)propyl]oxy}- carbonyl)-4-ρiperidinyl]-2-methylpropionsäure
Figure imgf000049_0001
Methode a):
Man legt 50 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Stufe c) in 1 ml THF vor und fügt 72 mg (0.65 mmol) Kalium-tert.-butylat und 3 μl (0.16 mmol) Wasser hinzu. Man läßt 1 h bei Raumtemperatur rühren, säuert anschließend mit 1 N Salzsäure an und nimmt mit 4 ml Acetonitril auf. Das Rohgemisch wird durch präparative HPLC (YMC Gel ODS-AQ S-5 / 15 μm, Gradient 0.1% Ameisensäure / Acetonitril) getrennt.
Ausbeute: 8 mg (15% d.Th.).
Methode b):
Eine Lösung von 18.6 g (34.6 mmol) von Beispiel 2, Stufe e) und 60.3 ml (346.3 mmol) NN- Diisopropylethylamin in 200 ml Acetonitril wird mit 9.4 g (45.0 mmol) 2-Methyl-2-(4- piperidinyl)propionsäure-Hydrochlorid versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 200 ml Ethylacetat aufgenommen, zweimal mit 1 Ν Salzsäure gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet und erneut im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Säule: Inertsil ODS-35 μm, 250 x 20 mm; Eluent: 65% Methanol, 35% 0.2%-ige Trifluoressigsäure) aufgereinigt.
Ausbeute: 2.54 g (12% d.Th.)
'H-ΝMR (300 MHz, CDC13): δ = 7.90 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.17-6.82 (m, 3H), 4.78-4.50 (m, IH), 4.43-3.92 (2m, 3H), 3.83-3.62 (m, IH), 2.78-2.58 (m, 2H), 1.83-1.22 (3m, 5H), 1.15 (s, 6H), 1.08 (d, 3H).
LC/MS (Methode 7): Rt = 2.52 min.
MS (ESIpos): m/z = 593 (M+H)4 1. Bestimmung der Inhibition der Freisetzung von A-beta in Zellkultur
a) Zellkultur:
Um die Inhibition der Aß-Freisetzung messen zu können, wurden humane Zelllinien (H4, HEK293) erzeugt, die stabil die 695 Aminosäuren-lange, neuronale Spleißvariante von humanem APP überexprimieren. Um die Menge an generiertem Aß weiter zu erhöhen, wurde zusätzlich die familiäre Alzheimer-Doppelmutation „Swedish" eingeführt, bei der die Lysin- und Methioninreste an den Positionen 595 bzw. 596 des Moleküls APP695 durch die Aminosäuren Asparagin und Leucin ersetzt sind. Die Zellen wurden in „Dulbecco's Modified Eagles Medium" (DMEM, mit 4500 mg/1 Glucose, 110 mg/1 Natriumpyruvat, 5 Vol.-% foetalem Kälberserum (FKS), 1% nicht- essentiellen Aminosäuren) kultiviert, dem der Selektionsmarker Geniticin G418 zugesetzt war [alle Zellkulturmethoden wurden nach Standardmethoden durchgeführt; Sambrook, J., Fritsch, E.F., and Maniatis, T. (1989), Molecular cloning: A laboratory manual. Cold Spring Harbour Laboratory Press]. Um die Wirkung von Substanzen auf die Inhibition der Prozessierung von APP zu testen, wurden ca. 20 000 Zellen in eine 96-Multititeφlatte verdünnt. Am nächsten Tag wurde das Kulturmedium entfernt und durch biotin- und senimfreies Medium ersetzt, in das die Substanzen so verdünnt wurden, dass eine Konzentration' von 10 μM bei einem Dimethylsulfoxid (DMSO)- Gehalt von 0.5% erreicht wurde. Als Kontrolle diente 0.5% DMSO. Von Substanzen, die eine Inhibition der Aß-Generierung zeigten, wurden darüber hinaus auch Dosis-Wirkungsbeziehungen durch Verwendung unterschiedlicher Konzentrationen untersucht. Nach 16 h wurde der Überstand abgenommen und analysiert.
b) Detektion von Aß mit dem IGEN-Analyzer:
Für die Detektion der Gesamtmenge an Aß wurden die folgenden Komponenten verwendet: 50 μl Zellkulturüberstand wurden mit 25 μl biotinyliertem Antiköφer 4G8 (erkennt die Aminosäuren 17-25 von Aß), 25 μl Rutheniumkomplex-markiertem Antiköφer 6E10 (erkennt den N-Terminus von Aß) und 50 μl magnetischen Streptavidin-gekoppelten Kügelchen versetzt. Für die Detektion von Aß40 wurden die folgenden Komponenten verwendet: 50 μl ZeUlmlturüberstand wurden mit 25 μl biotinyliertem Antiköφer G2-10 (erkennt den C-Terminus von Aß 40), 25 μl Rutheniumkomplex-markiertem Antiköφer W02 (erkennt den N-Terminus von Aß) und 50 μl magnetischen Streptavidin-gekoppelten Kügelchen versetzt. Parallel wurde eine Verdünnungsreihe mit synthetischem Aß 40 angesetzt. Die Proben wurden bei Raumtemperatur geschüttelt und anschließend mit Hilfe des IGEN-Analyzers gemessen. Typischerweise wurde in mindestens zwei unabhängigen Experimenten jede Probe dreimal gemessen. Die verwendeten Antiköφer und Lösungen wurden nach den Vorschriften des Herstellers des Analyzers, der Firma IGEN, Inc. (Gaitersburg, Maryland, USA), vorbereitet. Die Messung wurde ebenfalls nach Angaben des Herstellers durchgeführt. Die Ausfuhrungsbeispiele zeigen in diesem Test ICso-Werte von < 3 μM.
2. MJkrosomaler Inkubationsassay
Zur Abschätzung der metabolischen Stabilität und der maximal möglichen Bioverfügbarkeit wurden ausgewählte Testsubstanzen mit Rattenlebermikrosomen inkubiert. Diese Inkubationen wurden in einem Gesamtvolumen von 1.5 ml bei 37°C auf einem modifizierten Multiprobe E®- Robotersystem (Canberra Packard) durchgeführt. Die Inkubationsmischung enthielt 0.2 mg/ml mikrosomales Protein, ca. 1 μM Substrat, 0.05 M Phosphatpuffer (pH = 7.4), 1 mM EDTA, 5 mM Glucose-6-phosphat und 1.5 U/ml Glucose-6-phosphat-Dehydroxygenase aus Leuconostoc Mesenteroides. Obwohl die Reaktion durch die Zugabe von NADP (Endkonzentration: 1 mM) gestartet wurde, konnte die FMO-Aktivität erhalten werden (Daten hier nicht gezeigt). Die finale Acetonitril-Konzentration im Assay betrug < 1%.
Aliquots von 125 μl wurden aus den Inkubationslösungen nach 1, 2.5, 5, 10, 15, 20 und 30 Minuten entnommen und auf eine Mikrotiter-Filteφlatte pipettiert, die 125 μl einer Acetonitril/Wasser-Mischung (50:50) enthielt, um die enzymatische Reaktion zu stoppen. Nach der Zentrifugation wurden die Proben durch HPLC-MS (MSD-Agilent) analysiert.
"CLbiood well-stirred"- und "F^x well-stirred"-Werte wurden aus den jeweiligen Halbwertszeiten der Verbindungen in den mikrosomalen Inkubationen berechnet. Der Substrat-Abbau kann mit folgender Formel beschrieben werden [J.B. Houston, Utility of in-vitro drug-metabolism data in predicting in-vivo metabolic-clearance, Bioch. Pharm. 47 (9), 1469-1479 (1994); R.S. Obach et al., The prediction of human phaπnacokinetic parameters from preclinicäl and in vitro metabolism data, J. Pharmacol. Exp. Ther. 283 (1), 46-58 (1997)]:
CL'intπnsic [ml/(min x kg)] = (0.693 / in vitro t1 2 [min]) x (Lebergewicht [g Leber / kg Köφergewicht]) x (mikrosomales Protein [mg] / Lebergewicht [g]) / (mikrosomales Protein [mg] / Inkubationsvolumen [ml]).
Die Blut-Clearance "CLblood" wurde ohne die Berücksichtigung von Proteinbindungen durch das "well-stirred"-Modell beschrieben [K.S. Pang, M. Rowland, Hepatic clearance of drugs. I. Theoretical considerations of a "well-stirred" model and a "parallel tube" model. Influence of hepatic bloodflow, plasma and blood cell binding, and the hepatocellular enzymatic activity on hepatic drug clearance, J. Phaπnacokinet. Biopharm. 5 (6), 625-53 (1977)]:
CLbl00d well-stirred [L/(h x kg)] = (QH [L/(h x kg)] x OL- wc [L/(h x kg)]) / (QH [L/(h x kg)] + CL'ktrimic [L/(h x kg)]). Für die Ratten betrug das spezifische Lebergewicht 32 g/kg Köφergewicht und der hepatische Blutfluss 4.2 L/(h x kg). Der spezifische mikrosomale Proteingehalt der Rattenleber wurde mit 40 mg / g Leber veranschlagt.
Fmax- erte, die die maximal mögliche Bioverfügbarkeit widerspiegeln, wurden mit der folgenden Formel berechnet:
F^ well-stirred [%] = (l-(CLblood well-stirred [L/(h x kg)] / QH [L/(h x kg)])) x 100.
3. Inhibition von Cvtoehrom P 450-Isoformen
Das Potential von Testsubstanzen, Cytochrom P 450-Isoformen zu inhibieren, die für den Metabolismus wichtig sind, wird automatisiert im 96-well-Format untersucht. Hierbei werden zwei verschiedene Assays verwendet.
Bei dem auf Bildung von fluoreszierenden Metaboliten basierenden Assay werden rekombinante Enzyme (z.B. CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4) und im allgemeinen Fluorescein- oder Coumarin-Teilstrukturen enthaltende Substrate eingesetzt. Es werden jeweils eine Substrat- Konzentration und 8 Konzentrationen des potentiellen Inhibitors verwendet. Nach Inkubation mit dem jeweiligen rekombinanten CYP-Isoenzym wird mittels Fluoreszenzreader das Ausmaß an fluoreszierenden Metaboliten im Vergleich zur Kontrolle (ohne Testsubstanz) ermittelt und ein ICso-Wert berechnet [Anal. Biochem. 248, 188 (1997)].
In einem zweiten Assay werden als Enzymquelle humane Lebermikrosomen und als CYP-Isoform- selektive Substrate Phenacetin (CYP1A2), Diclofenac (CYP2C9), Dextromethoφhan (CYP2D6) und Midazolam (CYP3A4) verwendet. Die Bildung des jeweiligen Metaboliten wird mittels LC- MS/MS gemessen. Unter Annahme kompetitiver Inhibition werden aus der Verminderung der Metaboliten-Bildung im Vergleich zur Kontrolle K;-Werte abgeschätzt (eine Substrat-, drei Substanz-Konzentrationen).
Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 min. lang gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse veφresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Veφressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

Claims

Patentansprflche:
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000054_0001
in welcher
R1 Phenyl oder Heteroaryl, die gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, d- rAlkyl, Hydroxy-C C6-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C C6-Alkoxy und C C6- Alkylthio substituiert sind,
R2 Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-Cβ-Alkyl,
Hydroxy-Cι-C6-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C C6-Alkoxy und Cι-C6-Alkylthio substituiert ist,
R3 Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, Cι-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei Ci- -Alkyl und C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig von- einander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Amino-Cι-C6-alkyl, Hydroxycarbonyl und (C1-C6-Alkoxy)-carbonyl substituiert sind,
R4 Wasserstoff oder CrC6-Alkyl,
R5 Wasserstoff, C C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl, und
R6 einen Rest der Formel
Figure imgf000054_0002
bedeuten, worin
d Null oder 1, A C C6-Alkylen,
B C6-Cιo-Arylen, Heteroarylen oder Heterocyclylen, die jeweils gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, Ci-Q-Alkyl, Ci-Cg-Alkoxy, Trifluor- methyl und Trifluormethoxy substituiert sind,
D Cι-C6-Alkylen, worin gegebenenfalls eine CH2-Gruppe gegen ein Sauerstoffatom oder gegen eine Gruppe der Formel -NR9- ausgetauscht ist, worin
R9 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, und
R8 -OR10 oder einen Rest der Formel -NR R12, worin
R10 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C3-Cι0-Cycloalkyl oder Heterocyclyl steht,
Ru und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl oder C3-Cιo-Cycloalkyl,
oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden,
bedeuten, oder
R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe C6-C10-Aryl, Cx-Cβ-Alkyl, Oxo und Hydroxy substituiert ist,
wobei der R5 und R6 enthaltende Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formel
Figure imgf000055_0001
substituiert ist, worin f Null oder 1,
E Ci-Cg-Alkylen, worin gegebenenfalls eine CH2-Gruppe gegen ein
Sauerstoffatom oder gegen eine Gruppe der Formel -NR13- ausgetauscht ist, worin
R13 für Wasserstoff oder Q-Q-Alkyl steht,
F C6-Cι0-Arylen oder Heteroarylen,
bedeuten und
R8 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I), in welcher
R1 Phenyl oder Thienyl, die gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und C C -Alkyl substituiert sind,
R2 Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C C4-
Alkyl, Hydroxy-CrCralkyl und C C4-Alkoxy substituiert ist,
R3 Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, Cι-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei Ci-Cg-Alkyl und C3-Cs-Cycloalkyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, -Cβ-Alkoxy, Cyano, Trifluor- methyl, Amino-Cι-C6-alkyl, Hydroxycarbonyl und (C1-C6-Alkoxy)-carbonyl substituiert sind,
R4 Wasserstoff oder d-Cs-Alkyl,
R5 Wasserstoff, C C3-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl und
R6 einen Rest der Formel
Figure imgf000056_0001
bedeuten, worin
d Null oder 1,
A d-Q-Alkylen,
B Phenylen, Pyridylen, Pyriroidylen, Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen, Thiazolylen, Piperidinylen, Piperazinylen oder Pyrrolidinylen, die jeweils gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Oxo, C C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy substituiert sind,
D C C4-AIkylen, worin gegebenenfalls eine CH2-Gruppe gegen ein Sauer- stoffatom oder gegen eine Gruppe der Formel -NR9- ausgetauscht ist, worin
R9 für Wasserstoff oder d-C4-Alkyl steht, und
R8 -OR10 oder einen Rest der Formel -NRπR12, worin
R10 für Wassserstoff, C C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Heterocyclyl steht,
R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cι-C -Alkyl oder C3-C6-CycloaIkyl,
oder
Ru und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Moφholin-Ring bilden,
bedeuten, oder
R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Cι-C4-AIkyl, Oxo und
Hydroxy substituiert ist,
wobei der R5 und R6 enthaltende Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formel
Figure imgf000058_0001
substituiert ist, worin
f Null oder 1,
E Cι-C4-Alkylen, worin gegebenenfalls eine CH2-Grupρe gegen ein Sauerstoffatom oder gegen eine Gruppe der Formel -NR13- ausgetauscht ist, worin
R13 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht,
F Phenylen, Pyridylen, Pyrimidylen, Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen oder
Thiazolylen,
bedeuten und
R8 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I), in welcher
R1 Phenyl, das gegebenenfalls in 4-Position durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl substituiert ist, oder 2-Thienyl, das in 5-Position gegebenenfalls durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl substituiert ist,
R2 Phenyl, das zweifach durch Fluor substituiert ist,
R3 Wasserstoff oder Methyl,
R4 C C3-Alkyl,
R5 Wasserstoff oder Ci-Q-Alkyl und
R6 einen Rest der Formel
Figure imgf000058_0002
bedeuten, worin
d Null oder 1,
• A Ci-Q-Alkylen,
B Phenylen oder Pyridylen, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sind,
D C C2-Alkylen,
R8 -OR10 oder einen Rest der Formel -NRnR12, worin
R10 für Wassserstoff, CrC4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoff, d-GrAlkyl oder
C3-C6-Cycloalkyl,
oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin- oder Moφholin-Ring bilden,
bedeuten, oder
R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, d-C -Alkyl, Oxo und Hydroxy substituiert ist,
wobei der R5 und R6 enthaltende Heterocyclus obligatorisch mit einem Rest der Formel
Figure imgf000059_0001
substituiert ist, worin
f Null oder 1,
E d-C3-Alkylen,
F Phenylen oder Pyridylen bedeuten und R8 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I), in welcher
R1 Phenyl, das in 4-Position durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl substituiert ist,
R2 Phenyl, das zweifach durch Fluor substituiert ist,
R3 Wasserstoff ,
R4 Methyl,
R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der obligatorisch mit einem Rest der Formel
Figure imgf000060_0001
substituiert ist, worin
E d-Q-Alkylen und
R8 Hydroxy,
bedeuten, sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] Verbindungen der Formel
Figure imgf000060_0002
in welcher
R1 bis R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000061_0001
in welcher
R und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und
Y1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen steht,
oder, falls R5 in Formel (I) für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel
0=C=N— R6 (IV),
in welcher
R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist,
umsetzt oder
[B] Verbindungen der Formel (E) zunächst, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000061_0002
in welcher
Y2 und Y3 gleich oder verschieden sind und für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen oder eine Gruppe der Formel /N ooddeerr
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0001
zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000062_0003
in welcher
R1 bis R4 und Y3 die in Anspruch 1 und oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese dann, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines geeigneten Katalysators, mit einer Verbindung der Formel
R5 / HN \ 6 R (VE),
in welcher
R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder
[C] Verbindungen der Formel
Figure imgf000062_0004
in welcher
R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Triphenylphosphin und eines Di-(Cι-C -alkyl)-azodicarboxylats unter Mitsunobu-Bedingungen mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000063_0001
in welcher
R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen,
oder unter alkylierenden Bedinungen in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000063_0002
in welcher
G für eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Brom, Chlor, Mesyl oder
Tosyl steht,
und R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen,
umsetzt, und die resultierenden Verbindungen (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden Lösungsmitteln und/oder Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der
Salze überführt.
6. Verbindungen nach Ansprüchen 1, 2, 3 und 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach Ansprüchen 1, 2, 3 und 4 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Exzipienten.
8. Verwendung von Verbindungen nach Ansprüchen 1, 2, 3 und 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Alzheimer'schen -δrankheit.
9. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Alzheimer'schen Krankheit.
10. Verfahren zur Bekämpfung der Alzheimer'schen Krankheit in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach Ansprüchen 1, 2, 3 und 4.
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