KR20020003386A - 카르복시펩티다제 ｕ 억제제 및 트롬빈 억제제를 함유하는제약 제제 - Google Patents

카르복시펩티다제 ｕ 억제제 및 트롬빈 억제제를 함유하는제약 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카르복시펩티다제 U(CPU) 억제 및(또는) 트롬빈의 억제가 요구되거나 바람직한 질병을 처치하기 위한, CPU 억제제 및 트롬빈 억제제를 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합한 제약 제제, 키트, 처치 방법 및 이들 제제의 용도에 관한 것이다.

Description

카르복시펩티다제 Ｕ 억제제 및 트롬빈 억제제를 함유하는 제약 제제 {A Pharmaceutical Formulation Containing an Inhibitor of Carboxypeptidase U and a Thrombin Inhibitor}
혈액 응고는 지혈(즉, 상처 입은 혈관에서의 혈액 손실의 방지) 및 혈전증(즉, 혈병에 의한 혈관의 병적 폐색)에 관계된 핵심적인 과정이다. 혈액 응고는 일련의 복잡한 효소 반응의 결과인데, 이 효소 반응의 마지막 단계 중 하나는 효소 전구체인 프로트롬빈을 활성 효소인 트롬빈으로 전환시키는 것이다.
트롬빈은 혈액 응고에 중심적인 역할을 한다. 트롬빈은 혈소판을 활성화시키고, 섬유소원을 섬유소 단량체(이것은 자발적으로 중합하여 필라멘트를 형성한다)로 전환시키고, 인자 ⅩⅢ을 활성화시킨다(활성화된 인자 ⅩⅢ은 이어서 앞의 중합체를 가교시켜 불용성 섬유소를 형성한다). 트롬빈은 또한 인자 Ⅴ 및 인자 Ⅷ을 양성 피드백 반응으로 활성화시킨다. 따라서, 트롬빈 억제제는 혈소판, 섬유소 형성 및 섬유소 안정화를 억제하여 효과적인 항응고제가 될 것으로 생각된다. 이들은 양성 피드백 기전을 억제함으로써 혈액 응고 및 혈전증을 유발하는 연쇄 과정의 초기 단계를 억제한다고 생각된다.
섬유소 용해는 일련의 효소 반응의 결과이며, 플라스민에 의해 섬유소 분해의 결과가 발생한다. 플라스미노겐의 활성화는 섬유소 용해의 중심적인 과정이다. 플라스미노겐을 분절시켜 플라스민을 생성하는 것은 플라스미노겐 활성인자(조직형 플라스미노겐 활성인자(t-PA) 또는 유로키나제형 플라스미노겐 활성인자(u-PA))에 의해 달성된다. 플라스민은 처음에 섬유소를 분해하여 카르복시 말단 리신 잔기를 생성한다. 이 리신은 플라스미노겐에 친화력이 매우 높은 결합 자리를 제공한다. 섬유소에 결합되어 있는 플라스미노겐은 유리 플라스미노겐보다 훨씬 더 쉽게 플라스민으로 활성화되기 때문에, 이 기전은 섬유소 용해의 양성 피드백 조절을 제공한다.
내인성 섬유소 용해 억제제 중의 하나는 CPU이다. CPU는 또한 혈장 카르복시펩티다제 B(활성 트롬빈으로 활성화될 수 있는 섬유소 용해 억제제(TAFIa)) 또는 유도된 카르복시펩티다제 활성을 갖는 카르복시펩티다제 R로 알려져 있다. CPU는 전구체 프로카르복시펩티다제 U (proCPU)에 단백질분해효소, 예를 들면, 트롬빈, 트롬빈-트롬보모듈린 착물 또는 플라스민이 작용하여 형성된다. CPU는 섬유소 단편의 카르복시 말단 위치에서 염기성 아미노산을 분절시킨다. 그러면 카르복시 말단 리신의 손실 또한 이에 의한 플라스미노겐의 리신 결합 자리의 손실은 섬유소 용해를 억제한다.
본 발명은 카르복시펩티다제 U(CPU)의 억제 및(또는) 트롬빈의 억제가 요구되거나 바람직한 질병을 처치하기 위한, CPU 억제제 및 트롬빈 억제제를 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합한 제약 제제, 키트, 처치 방법 및 이들 제제의 용도에 관한 것이다.
도 1은 ED50의 신뢰 구간을 플롯팅한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 CPU 억제제 및 트롬빈 억제제와 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 및(또는) 담체와의 혼합물을 함유하는 제약 제제 및 CPU 억제 및(또는) 트롬빈의 억제가 요구되거나 바람직한 질병을 처치하기 위한 방법 및 이러한 질병을 처치하기 위한 상기 제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 CPU 억제제를 함유하는 용기, 트롬빈 억제제를 함유하는 용기 및 필요한 환자에게 억제제를 투여하는 것에 관한 지침서로 이루어지는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CPU 억제제와 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물을 함유하는 제제 및 트롬빈 억제제와 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물을 함유하는 제제로 이루어지는 키트에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
CPU 억제제와 트롬빈 억제제를 따로 사용하는 것에 비해 CPU 억제제와 트롬빈 억제제를 조합하여 포함하는 본 발명은 항혈전 효과를 강력하게 하고, 이에 의해 포유 동물의 혈액 및 조직에서의 혈전증 및 응고항진의 위험성을 감소시킨다는 놀라운 발견을 하게 되었다. 또한, 본 발명은 활성 성분을 소량 투여하는 것을 제공하고, 이에 의해 트롬빈 억제제의 잠재적인 부작용의 위험성을 감소시킨다.
따라서, 본 발명의 일면은
(1) 카르복시펩티다제 U 억제제 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염, 및
(2) 트롬빈 억제제 또는 이들의 유도체
와 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 일면은
(1) 카르복시펩티다제 U 억제제 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 함유하는 용기,
(2) 트롬빈 억제제 또는 이들의 유도체를 함유하는 용기, 및
필요한 환자에게 (1) 및 (2)의 억제제를 연속, 분리 또는 동시 투여하는 것에 관한 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일면은
(1) 카르복시펩티다제 U 억제제 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염과 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물을 함유하는 제약 제제, 및
(2) 트롬빈 억제제 또는 이들의 유도체와 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물을 함유하는 제약 제제
를 포함하는(여기서, (1)과 (2)의 억제제는 서로 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공됨) 키트에 관한 것이다.
"함께 투여"라는 용어는 CPU 억제제를 포함하는 제제 및 트롬빈 억제제를 포함하는 제제를 관련 질병(급성 또는 만성일 수 있음)을 처치하는 과정 중에 연속, 분리 및(또는) 동시 투여하는 것을 포함하는 의미이다. 바람직하게는, 이 용어는 관련 질병을 처치하는 과정 중에 두 제제 중 어느 한 제제만을 나머지 다른 제제 없이 투여하는 것(임의로 반복적으로 투여함)보다 환자에게 더 큰 유리한 효과가 있기 때문에 같은 과정 중에 두 제제를 시간적으로 충분히 인접하게 투여하는 것(임의로 반복적으로 투여함)을 포함한다. 어떠한 조합이 특정 질병에 대해 그리고 이의 처치 과정에 대해 더 큰 유리한 효과를 제공할지에 대한 결정은 처치 또는 예방하고자 하는 질병에 따라 다르겠지만, 당업자에 의해 통상적으로 달성될 수 있다.
따라서, "함께"라는 용어는 이 두 제제 중 어느 한 제제를 나머지 다른 제제보다 앞서 투여하거나(임의로 반복적으로 투여함), 나중에 투여하거나(임의로 반복적으로 투여함) 및(또는) 같이 투여하는 것(임의로 반복적으로 투여함)을 포함한다. 본 명세서에서는 "동시에 투여한다"라는 용어와 "같은 시간에 투여한다"라는 용어는 CPU 억제제 및 트롬빈 억제제 각각의 투여량을 서로 48시간 내, 예를 들면 24시간 내에 투여하는 것을 의미한다.
본 발명의 또 다른 일면에 의해 본 명세서에서 정의한 키트를 제조하는 방법이 제공된다. 이 방법은 앞에서 정의한 성분 (1)을 앞에서 정의한 성분 (2)와 결합하여 이 두 성분이 서로 함께 투여되기에 적합하게 하는 것을 포함한다.
두 성분을 서로 결합한다는 것은 성분 (1) 및 (2)가
(1) 별개의 제제로(즉, 서로 독립적으로) 제공된 후 병용 치료에 서로 함께사용하기 위해 합치거나, 또는
(2) 병용 치료에 서로 함께 사용하기 위해 "콤비네이션 팩(combination pack)"의 개별 성분들로 패키지화되어 같이 제공되는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 일면은 트롬빈의 억제 및(또는) 카르복시펩티다제 U의 억제가 요구되거나 필요한 질병을 앓고 있거나 또는 그러한 질병에 걸리기 쉬운 환자를 처치하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은
(1) 카르복시펩티다제 U 억제제 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염과 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물을
(2) 트롬빈 억제제 또는 이들의 유도체와 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물
과 함께 치료적으로 유효한 전체량으로 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 일면은 트롬빈의 억제 및(또는) 카르복시펩티다제 U의 억제가 요구되거나 필요한 질병을 앓고 있거나 또는 그러한 질병에 걸리기 쉬운 환자를 처치하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은
(1) 카르복시펩티다제 U 억제제 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염, 및
(2) 트롬빈 억제제 또는 이들의 유도체
와 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물을 포함하는 제약 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 일면은
(1) 카르복시펩티다제 U 억제제 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염, 및
(2) 트롬빈 억제제 또는 이들의 유도체
와 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물을 포함하는 제약 제제의 트롬빈의 억제 및(또는) 카르복시펩티다제 U의 억제가 요구되거나 필요한 질병을 처치하기 위한 의약을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
불명확함을 피하기 위해, 본 명세서에서는 "처치"라는 용어는 치료적 처치 및(또는) 예방적 처치를 포함하는 의미이다.
CPU 억제제
본 명세서에서 언급하는 CPU 억제제는 약 1000 미만, 적절하게는 700 미만의 분자량을 갖는 저분자량 카르복시펩티다제 억제제를 포함한다.
본원 명세서에서, CPU 억제제는 바람직하게는
(1) 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물, 또는
(2) 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물이다.
(여기서,
R1은 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 C1-C6알킬;
아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 사이클로알킬;
하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴;
S 또는 0로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 함유하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 헤테로사이클릴; 또는
아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 아릴을 나타내고,
R2는 H, 아실, 아실아미노, 알킬, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알콕시, 아로일, 아로일아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 아미디노, 아미노, 아릴, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 사이클로알킬, 포르밀, 구아니디노, 할로겐, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 옥소, 니트로, 티올, Z2N-CO-O-, ZO-CO-NZ- 또는 Z2N-CO-NZ-기를 나타내고,
R3은 COOR5, SO(OR5), S03R5, P=O(OR5)2, B(OR5)2, P=OR5(OR5) 또는 테트라졸, 또는 카르복실산 이소스테레(isostere)를 나타내고,
R4는 SH, S-CO-C1-C6알킬 또는 S-CO-아릴을 나타내고,
R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴을 나타내고,
R6은 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
X는 0, S, SO, SO2, C(Z)2, N(Z), NR6SO2, SO2NR6, NR6CO 또는 CONR6을 나타내고,
Y는 C(Z)2를 나타내고,
Z는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타냄)
(여기서,
R7은 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 C1-C6알킬;
아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 사이클로알킬;
하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴;
S 또는 0로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 함유하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 헤테로사이클릴; 또는
아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 아릴을 나타내고,
R8은 H, 아실, 아실아미노, 알킬, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알콕시, 아로일, 아로일아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 아미디노, 아미노, 아릴, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 사이클로알킬, 포르밀, 구아니디노, 할로겐, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 옥소, 니트로, 티올, Z2N-CO-O-, ZO-CO-NZ- 또는 Z2N-CO-NZ-기를 나타내고,
R9는 COOR11, SO(OR11), S03R11, P=O(OR11)2, B(OR11)2, P=OR11(OR11) 또는 테트라졸, 또는 카르복실산 이소스테레를 나타내고,
R10은기, 또는기, 또는기를 나타내고,
R11은 H, C1-C6알킬 또는 아릴을 나타내고,
R12는 C1-C6알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 N-치환된 H2N-C(Z)-CONH-C(Z)- 또는 H2N-C(Z)-기를 나타내고,
R13은 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
X는 O, S, SO, SO2, C(Z)2, N(Z), NR13SO2, SO2NR13, NR13CO 또는 CONR13을 나타내고,
Y는 0, N(Z), S, C(Z)2또는 단일 결합을 나타내고,
Z는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타내고,
단, X가 O, S, SO, SO2, N(Z), NR7SO2, SO2NR7또는 NR7CO를 나타내는 경우에는 Y는 C(Z)2또는 단일 결합을 나타냄)
더 바람직한 CPU 억제제는 하기와 같이 정의되는 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물을 포함한다:
R1은 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 사이클로알킬;
하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴;
S 또는 0로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 함유하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 헤테로사이클릴; 또는
아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된아릴을 나타내고,
R2는 H, 아실, 아실아미노, 알킬, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알콕시, 아로일, 아로일아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 아미디노, 아미노, 아릴, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 사이클로알킬, 포르밀, 구아니디노, 할로겐, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 옥소, 니트로, 티올, Z2N-CO-O-, ZO-CO-NZ- 또는 Z2N-CO-NZ-기를 나타내고,
R3은 COOR5를 나타내고,
R4는 SH, S-CO-C1-C6알킬 또는 S-CO-아릴을 나타내고,
R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴을 나타내고,
R6은 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
X는 0, S, SO, SO2, C(Z)2, N(Z), NR6SO2, SO2NR6또는 CONR6을 나타내고,
Y는 C(Z)2를 나타내고,
Z는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타낸다.
좀 더 바람직한 CPU 억제제는 하기와 같이 정의되는 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 포함한다:
R1은 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상치환된 사이클로알킬;
하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴; 또는
S 또는 0로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 함유하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고;
R2는 H, C1-C3알킬, 아미노, 할로겐 또는 하이드록시를 나타내고,
R3은 COOR5를 나타내고,
R4는 SH, S-CO-C1-C6알킬 또는 S-CO-아릴을 나타내고,
R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴을 나타내고,
X는 C(Z)2를 나타내고,
Y는 C(Z)2를 나타내고,
Z는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬을 나타낸다.
더 바람직한 CPU 억제제는 하기와 같이 정의되는 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 용매화물, 또는 이들 염의 용매화물을 포함한다:
R7은 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 C1-C6알킬;
아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 사이클로알킬;
하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴;
S 또는 0로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 함유하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 헤테로사이클릴; 또는
아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 아릴을 나타내고,
R8은 H, 아실, 아실아미노, 알킬, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알콕시, 아로일, 아로일아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 아미디노, 아미노, 아릴, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 사이클로알킬, 포르밀, 구아니디노, 할로겐, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 옥소, 니트로, 티올, Z2N-CO-O-, ZO-CO-NZ- 또는 Z2N-CO-NZ-기를 나타내고,
R9는 COOR11을 나타내고,
R10은기, 또는기, 또는기를 나타내고,
R11은 H, C1-C6알킬 또는 아릴을 나타내고,
R12는 C1-C6알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 N-치환된 H2N-C(Z)-CONH-C(Z)- 또는 H2N-C(Z)-기를 나타내고,
R13은 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
X는 C(Z)2를 나타내고,
Y는 0, N(Z), S, C(Z)2또는 단일 결합을 나타내고,
Z는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타낸다.
좀 더 바람직한 CPU 억제제는 하기와 같이 정의되는 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 용매화물, 또는 이들 염의 용매화물을 포함한다:
R7은 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 사이클로알킬;
하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴; 또는
S 또는 0로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 함유하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고,
R8은 H, C1-C3알킬, 아미노, 할로겐, 또는 하이드록시를 나타내고,
R9는 COOR11을 나타내고,
R10은기를 나타내고,
R11은 H, C1-C6알킬 또는 아릴을 나타내고,
R12는 C1-C6알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 N-치환된 H2N-C(Z)-CONH-C(Z)- 또는 H2N-C(Z)-기를 나타내고,
X는 C(Z)2를 나타내고,
Y는 0 또는 C(Z)2를 나타내고,
Z는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬을 나타낸다.
하기의 정의는 본 명세서 전부 및 첨부된 청구항에 적용된다.
"염기성기"라는 용어는 이 염기성기의 짝산의 pKa가 약 -5 내지 약 25, 바람직하게는 1 내지 15인 염기성기를 나타낸다.
"카르복실산 이소스테레"라는 용어는 pKa가 약 -5 내지 약 25, 바람직하게는 1 내지 15인 산성기를 나타낸다.
"C1-C6알킬"이라는 용어는 사슬 중에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다(여기서, 알킬기에는 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자가 개입할 수 있음). 상기 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, n-프로필, 이소-프로필, 프로페닐, 이소-프로페닐, 프로피닐, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 부테닐, 이소-부테닐, 부티닐, 및 직쇄 또는 분지쇄 펜틸 및 헥실이 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
"C1-C3알킬"이라는 용어는 사슬 중에 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다(여기서, 알킬기에는 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자가 개입할 수 있음). 상기 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, n-프로필, 이소-프로필, 프로페닐, 이소-프로페닐 및 프로피닐이 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
"C1알킬"이라는 용어는 1개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 나타낸다. 상기 알킬기의 예에는 메틸이 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
"C1-C6알콕시"라는 용어는 C1-C6알킬-O-기(여기서, C1-C6알킬기는 앞에서 정의된 것과 같음)를 나타낸다.
"C1-C3알콕시"라는 용어는 C1-C3알킬-O-기(여기서, C1-C3알킬기는 앞에서 정의된 것과 같음)를 나타낸다.
"헤테로사이클릴"이라는 용어는 고리 또는 고리들 중의 하나 이상의 원자가탄소 이외의 원자(예를 들면, 질소, 산소 또는 황)인, 4원 내지 10원의 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클 또는 멀티사이클 고리계, 특히 4원, 5원 또는 6원의 방향족 또는 지방족 헤테로사이클기를 나타내고, 아제티딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 디옥솔란, 옥사티올란, 옥사졸란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 푸라잔, 티아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 옥사티안, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 티아디아진, 디티아진, 아자인돌, 아자인돌린, 인돌, 인돌린, 나프티리딘기가 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기한 기들의 모든 이성질체를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 예를 들면, "아제티디닐"이라는 용어는 2- 및 3-이성질체를 포함하는 것으로, "피리딜" 및 "피페리디닐"이라는 용어는 2-, 3- 및 4-이성질체를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자로 이루어진, 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 비방향족 고리를 나타내고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥사디에닐 및 사이클로헵타디에닐기가 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
"할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도기를 포함한다.
"아릴"이라는 용어는 치환되거나 치환되지 않은 C6-C14방향족 탄화수소를 나타내고, 페닐, 나프틸, 인데닐, 안트라세닐, 페난트레닐 및 플루오레닐이 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
"아릴옥시"라는 용어는 아릴-O-기(여기서, 아릴은 앞에서 정의된 것과 같음)를 나타낸다.
"아실"이라는 용어는 알킬-CO-기(여기서, 알킬은 앞에서 정의된 것과 같음)를 나타낸다.
"아로일"이라는 용어는 아릴-CO-기(여기서, 아릴은 앞에서 정의된 것과 같음)를 나타낸다.
"알킬티오"라는 용어는 알킬-S-기(여기서, 알킬은 앞에서 정의된 것과 같음)를 나타낸다.
"아릴티오"라는 용어는 아릴-S-기(여기서, 아릴은 앞에서 정의된 것과 같음)를 나타낸다.
"아로일아미노"라는 용어는 아로일-N(Z)기(여기서, 아로일 및 Z는 앞에서 정의된 것과 같음)를 나타낸다.
"아실아미노"라는 용어는 아실-N(Z)기(여기서, 아실 및 Z는 앞에서 정의된 것과 같음)를 나타낸다.
"카르바모일"이라는 용어는 H2N-CO-기를 나타낸다.
"알킬카르바모일"이라는 용어는 Z2N-CO-기(여기서, Z는 앞에서 정의된 것과같음)를 나타낸다.
"치환된"이라는 용어는 앞에서 정의한 "C1알킬","C1-C3알킬", "C1-C6알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴", "아릴", H2N-C(Z)-CONH-C(Z)- 또는 H2N-C(Z)-기가 하나 이상의 아실, 아실아미노, 알킬, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알콕시, 아로일, 아로일아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 아미디노, 아미노, 아릴, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 사이클로알킬, 포르밀, 구아니디노, 할로겐, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 옥소, 니트로, 티올, 티오, Z2NCO-O, ZO-CO-NZ- 또는 Z2N-CO-NZ기에 의해 치환된 것을 나타낸다.
또한, R4가 메르캅토인 화학식 Ⅰ의 화합물은 -S-S- 결합으로 결합되어 있는 이량체 형태로 존재할 수 있고, 이것도 역시 본 발명에 포함된다.
순수 거울상 이성질체, 라세미 혼합물, 및 두 거울상 이성질체의 불균등 혼합물 둘 다 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 가능한 모든 부분 입체 이성질체도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해해야 한다.
제조 조건에 따라 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물은 중성형, 염(예를 들면, 제약학적으로 허용 가능한 염) 또는 용매화물(예를 들면, 수화물)의 형태로 얻어질 수 있고, 이들 모두는 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 각각 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물의 생물학적 기능을 갖는 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물의 유도체도 본 발명에 포함된다. 예를 들면, 각각 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물을 형성하기 위한 최종 탈보호 단계에 앞서 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 보호된 특정유도체를 만들 수 있다.
보호기의 용도는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T.W. Greene ＆ P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 기술되어 있다. 이 보호기는 왕 수지(Wang resin) 또는 2-클로로트리틸 클로라이드 수지와 같은 중합체 수지일 수 있다.
당업자는 비록 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 이러한 보호된 유도체가 그 자체로는 약리학적 활성을 나타내지 않을 수도 있지만, 트롬빈 억제제와 같이 비경구 또는 경구 투여된 후, 신체 내에서 물질 대사 과정을 거쳐 약리학적 활성을 나타내는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물로 될 수 있다는 것을 알 것이다. 따라서 이러한 유도체는 "프로드럭"이라 기술할 수 있다. 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 모든 프로드럭이 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서는, CPU 억제제는 에스테르, 프로드럭 및 대사 물질과 같은 화학적 변형체(이들은 활성일 수도 있고 비활성일 수도 있음) 및 제약학적으로 허용 가능한 이들 각각의 염을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 CPU 억제제의 제조
화학식 Ⅰ의 CPU 억제제는 다음의 A-C 공정을 사용하여 제조할 수 있다.
공정 A
화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, R1, R3, R4및 Y는 앞에서 정의된 것과 같고, R2는 H이고, X는 C(Z)2임)을 제조하기 위한 공정 A는 다음의 단계를 포함한다:
a) 화학식 Ⅲ의 화합물(구매하거나 또는 공지의 기술을 사용하여 얻을 수 있음)을 표준 조건 하에서 PPh3/CBr4, TosCl/피리딘 또는 (CF3SO2)2O/TEA와 같은 적절한 시약을 사용하여 화학식 Ⅳ의 화합물로 전환시키고;
R1-X-OH
(여기서, R1은 화학식 Ⅰ에 정의되어 있는 것과 같고, X는 C(Z)2임)
R1-X-L
(여기서, L은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트 또는 토실과 같은 적합한 이탈기임)
b) 이어서, 화학식 Ⅳ의 화합물을 K2CO3또는 NaH와 같은 적절한 염기의 존재 하에 표준 조건 하에서 화학식 Ⅴ의 화합물(구매하거나 또는 공지의 기술을 사용하여 얻을 수 있음)과 반응시켜 화학식 Ⅵ의 화합물을 형성한 후,
c) 이어서, 화학식 Ⅵ의 화합물(여기서, R1및 R3은 화학식 Ⅰ에서 정의된 것과 같고, X는 C(Z)2이고, R2는 H임)을 Et2NH와 같은 적절한 염기의 존재 하에 표준 조건 하에서 포름알데히드로 처리하여 화학식 Ⅶ의 화합물로 전환시키거나, 또는
(식 중, R2및 R3은 화학식 Ⅰ에서 정의된 것과 같음)
d) 화학식 Ⅷ의 화합물을 LDA 또는 NaH와 같은 적절한 염기의 존재 하에 표준 조건 하에서 화학식 Ⅳ의 알킬화제로 처리하여 화학식 Ⅸ의 화합물을 얻은 후,
e) 이어서, 화학식 Ⅸ의 화합물을 KOtBu, LDA 또는 NaH와 같은 적절한 염기의 존재 하에 표준 조건 하에서 적절한 알데히드 또는 케톤 OC(Z)2와 반응시켜 화학식 Ⅶ의 화합물을 얻고;
(여기서, R3및 R5는 화학식 Ⅰ에서 정의한 것과 같음)
[화학식 Ⅶ]
f) 화학식 Ⅶ의 화합물을 표준 조건 하에서 단독의 화학식 Ⅹ의 화합물과 반응시키거나, 또는 NaOMe, NaH 또는 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재 하에 또는 AIBN과 같은 자유 라디칼 개시제의 존재 하에 화학식 Ⅹ의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, R1, R3, R4및 Y는 화학식 Ⅰ에서 정의한 것과 같고, R2는 H이고, X는 C(Z)2임)을 얻는다.
(여기서, R5는 Ac, Bz, PMB 또는 Bn과 같은 적절한 보호기임)
공정 B
화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, R1, R2, R3및 R4는 화학식 Ⅰ에서 정의된 것과 같고, Y는 CH2이고, X는 O, S, SO, SO2, C(Z)2또는 N(Z)임)을 제조하기 위한 공정 B는 다음의 단계를 포함한다:
a) 화학식 ⅩⅠ의 화합물을 표준 조건 하에서 NaH, Ag2CO3또는 Bu4NHSO4/NaOH와 같은 적절한 시약을 사용하여 화학식 ⅩⅡ의 알킬화제와 반응시켜 화학식 ⅩⅢ의 화합물을 얻고,
(여기서, R1은 화학식 Ⅰ에서 정의한 것과 같고, X는 O, S 또는 N(Z)임)
(여기서, R2및 R3은 화학식 Ⅰ에서 정의한 것과 같고, L은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트 또는 토실레이트기와 같은 적절한 이탈기임)
b) 이어서, 화학식 ⅩⅢ의 화합물을 LDA 또는 KHMDS와 같은 적절한 염기의 존재 하에 표준 조건 하에서 이산화탄소와 반응시켜 화학식 ⅩⅣ의 화합물을 얻고,
c) 이어서, 화학식 ⅩⅣ의 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 ClCOOMe와 같은 알킬 클로로포르메이트와 반응시키고, 이어서, 생성된 혼합 무수물을 표준 조건 하에서 NaBH4와 같은 적절한 환원제로 환원시켜 화학식 ⅩⅤ의 화합물을 얻고,
d) 이어서, 화학식 ⅩⅤ의 화합물을 PPh3/DLAD와 같은 적절한 시약의 존재 하에 표준 조건 하에서 화학식 Ⅹ의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, R1, R2, R3및 R4는 화학식 Ⅰ에서 정의된 것과 같고, Y는 CH2이고, X는 O, S, C(Z)2또는 N(Z)임)을 얻고,
[화학식 Ⅹ]
(여기서, R5는 Ac 또는 Bz와 같은 적절한 보호기임)
e) 이어서, 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4및 Y는 앞에서 정의된 것과 같고, X는 S임)을 표준 조건 하에 MCPBA와 같은 적절한 산화제와 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4및 Y는 앞에서 정의된 것과 같고, X는SO 또는 SO2임)을 얻을 수 있다.
공정 C
화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4및 Y는 앞에서 정의된 것과 같고, X는 NR6C0, CONR6, SO2NR6또는 NR6SO2임)을 제조하기 위한 공정 C는 다음의 단계를 포함한다:
a) 화학식 ⅩⅥ의 화합물을 PyBOP/DIPEA, DCC/HOBt, EDC/TEA/DMAP 또는 피리딘과 같은 적절한 커플링제의 존재 하에 표준 조건 하에서 화학식 ⅩⅦ의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4및 Y는 화학식 Ⅰ에서 정의한 것과 같고, X는 NR6CO 또는 NR6SO2임)을 얻거나, 또는
(여기서, R2, R3, R6및 Y는 화학식 Ⅰ에서 정의한 것과 같고, R5는 Ac, Bz, PMB 또는 Bn과 같은 적절한 보호기임)
(여기서, R1은 화학식 Ⅰ에서 정의한 것과 같고, X는 COOH 또는 SO2Cl임)
b) 화학식 ⅩⅧ의 화합물을 PyBOP/DIPEA, DCC/HOBt, EDC/TEA/DMAP 또는 피리딘과 같은 적절한 커플링제의 존재 하에 표준 조건 하에서 화학식 ⅩⅨ의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4및 Y는 앞에서 정의한 것과 같고, X는 CONR6또는 SO2NR6임)을 얻는다.
(여기서, R2, R3및 Y는 화학식 Ⅰ에서 정의한 것과 같고, X는 COOH 또는 SO2Cl이고, R5는 AC, Bz, PMB 또는 Bn과 같은 적절한 보호기임)
(여기서, R6은 화학식 Ⅰ에서 정의한 것과 같음)
화학식 Ⅱ의 CPU 억제제의 제조
화학식 Ⅱ의 CPU 억제제는 다음의 D-G 공정을 사용하여 제조할 수 있다.
공정 D
화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, R7, R11, R12및 Z는 앞에서 정의된 것과 같고, R8은 H이고, R9는 COOR11이고, R10은기를 나타내고, X는 C(Z)2이고, Y는C(Z)2임)을 제조하기 위한 공정 D는 다음의 단계를 포함한다:
a) 화학식 ⅩⅩ의 화합물(구매하거나 또는 공지의 기술을 사용하여 얻을 수 있음)을 PPh3/CBr4, TosCl/피리딘 또는 (CF3SO2)2O/TEA와 같은 적절한 염기를 사용하여 표준 조건 하에서 화학식 ⅩⅩⅠ의 화합물로 전환시키고,
(여기서, R7및 Z는 화학식 Ⅱ에서 정의한 것과 같고, X는 C(Z)2임)
(여기서, L은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트 또는 토실기와 같은 적절한 이탈기임)
b) 이어서, 화학식 ⅩⅩⅠ의 화합물을 K2CO3또는 NaH와 같은 적절한 염기의 존재 하에 표준 조건 하에서 화학식 ⅩⅩⅡ의 화합물(구매하거나 또는 공지의 기술을 사용하여 얻을 수 있음)과 반응시켜 화학식 ⅩⅩⅢ의 화합물을 얻고,
c) 이어서, 화학식 ⅩⅩⅢ의 화합물을 Et2NH와 같은 적절한 염기의 존재 하에 표준 조건 하에서 포름알데히드로 처리하여 화학식 ⅩⅩⅣ의 화합물을 얻고(단, Y가 CH(Z)인 경우에는 화학식 ⅩⅩⅤ의 화합물을 LDA 또는 NaH와 같은 적절한 염기의 존재 하에 표준 조건 하에서 화학식 ⅩⅩⅠ의 알킬화제로 처리하여 화학식 ⅩⅩⅥ의 화합물을 얻고, 이어서, 화학식 ⅩⅩⅥ의 화합물을 KOtBU, LDA 또는 NaH와 같은 적절한 염기의 존재 하에 표준 조건 하에서 적절한 알데히드 CHO(Z)(여기서, Z는 화학식 Ⅱ에서 정의한 것과 같음)와 반응시켜 화학식 ⅩⅩⅣ의 화합물을 얻음),
[화학식 ⅩⅩⅠ]
(여기서, R7은 화학식 Ⅱ에서 정의한 것과 같고, L은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트 또는 토실기와 같은 적절한 이탈기임)
d) 화학식 ⅩⅩⅣ의 화합물을 BSA 또는 HMDS와 같은 적절한 시약의 존재 하에 표준 조건 하에서 화학식 ⅩⅩⅦ의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, R7, R11, R12및 Z는 앞에서 정의한 것과 같고, R8은 H이고, R9는 COOR11이고, R10은기를 나타내고, X는 C(Z)2이고, Y는 C(Z)2임)을 얻는다.
(여기서, R12는 화학식 Ⅱ에서 정의한 것과 같음)
공정 E
화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, R7, R8, R11, R12및 Z는 앞에서 정의된 것과 같고, R9는 COOR11이고, X는 C(Z)2이고, Y는 O이고, R10은기를 나타냄)을 제조하기 위한 공정 E는 다음의 단계를 포함한다:
a) 화학식 ⅩⅩⅧ의 화합물을 TMSCN/ZnI2또는 KCN/HOAc와 같은 적절한 시약의 존재 하에 표준 조건 하에서 반응시켜 화학식 ⅩⅩⅨ의 화합물을 얻고,
(여기서, R7, R8및 Z는 화학식 Ⅱ에서 정의한 것과 같고, X는 C(Z)2임)
(여기서, R7및 R8은 화학식 Ⅱ에서 정의한 것과 같고, X는 C(Z)2임)
b) 이어서, 화학식 ⅩⅩⅨ의 화합물을 표준 조건 하에서 HCl 또는 HCl/MeOH와 같은 적절한 시약으로 처리하여 화학식 ⅩⅩⅩ의 화합물을 얻고,
(여기서, R7및 R8은 화학식 Ⅱ에서 정의한 것과 같고, X는 C(Z)2임)
c) 이어서, 화학식 ⅩⅩⅩ의 화합물을 DCC/DMAP, PyBop/DIPEA 또는 SOCl2와같은 적절한 커플링제의 존재 하에 표준 조건 하에서 화학식 ⅩⅩⅩⅠ의 화합물(문헌에 잘 공지되어 있기 때문에 구매하거나 또는 공지 기술을 사용하여 얻을 수 있음)과 반응시켜 화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, R7, R8, R11, R12및 Z는 앞에서 정의된 것과 같고, R9는 COOR11이고, R10은기를 나타내고, X는 C(Z)2이고, Y는 O임)을 얻는다.
(여기서, R12는 화학식 Ⅱ에서 정의한 것과 같음)
공정 F
화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, R7및 R8은 앞에서 정의한 것과 같고, X 및 Y는 C(Z)2또는 단일 결합이고, R9및 R10은 COOR11임)을 제조하기 위한 공정 F는 다음의 단계를 포함한다:
a) 화학식 ⅩⅩⅩⅡ의 화합물(문헌에 잘 공지되어 있기 때문에 구매하거나 또는 공지 기술을 사용하여 얻을 수 있음)을 LDA 또는 NaH와 같은 적절한 염기의 존재 하에 표준 조건 하에서 화학식 ⅩⅩⅠ의 화합물과 반응시켜 화학식 ⅩⅩⅩⅢ의 화합물을 얻고,
(여기서, R8및 R11은 화학식 Ⅱ에서 정의한 것과 같고, Y는 C(Z)2또는 단일 결합임)
[화학식 ⅩⅩⅠ]
(여기서, R7은 화학식 Ⅱ에서 정의한 것과 같고, X는 C(Z)2이고, L은 Cl, Br, I 또는 토실과 같은 이탈기임)
b) 화학식 ⅩⅩⅩⅢ의 화합물을 표준 조건 하에서 가수 분해(예를 들면, 표준 조건 하에서 NaOH 수용액 또는 TFA 수용액으로 처리)하여 화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, R7및 R8은 앞에서 정의한 것과 같고, X 및 Y는 C(Z)2또는 단일 결합이고, R9및 R10은 COOH임)을 얻는다.
공정 G
화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, R7, R8, R11, R13, X, Y 및 Z는 앞에서 정의한 것과 같고, R9는 COOR11이고, R10은기를 나타냄)을 제조하기 위한 공정 G는 다음의 단계를 포함한다:
a) 화학식 ⅩⅩⅩⅢ의 화합물을 DCC/DMAP와 같은 적절한 시약의 존재 하에 표준 조건 하에서 화학식 ⅩⅩⅩⅣ의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, R7, R8, R11, R13, X, Y 및 Z는 앞에서 정의한 것과 같고, R9는 COOR11이고, R10은기를 나타냄)을 얻는다.
[화학식 ⅩⅩⅩⅢ]
(여기서, R13은 화학식 Ⅱ에서 정의한 것과 같음)
트롬빈 억제제
본 명세서에서 언급하는 트롬빈 억제제는 저분자량 트롬빈 억제제를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 당업자는 "저분자량 트롬빈 억제제"라는 용어를 이해할 것이다. 이 용어는 또한 생체내 및(또는) 생체외 실험에서 실험적으로 측정가능한 정도의 트롬빈 억제를 나타내고, 약 2000, 바람직하게는 약 1000 미만의 분자량을 갖는 어떠한 조성의 물질(예를 들면, 화합물)도 포함하는 것으로 이해해야 한다.
바람직한 저분자량 트롬빈 억제제는 저분자량 펩티드계, 아미노산계 및(또는) 펩티드 유사체계 트롬빈 억제제를 포함한다.
당업자는 "저분자량 펩티드계, 아미노산계 및(또는) 펩티드 유사체계 트롬빈 억제제"라는 용어가 한 개 내지 네 개의 펩티드 결합을 갖는 저분자량 트롬빈 억제제를 포함하고, 또한 클레슨(Claesson)의 논문[Blood Coagul. Fibrin. (1994) 5,411] 및 문헌[미국 특허 제 US 4,346,078호, 국제 특허 출원 공개 WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704, WO 00/08014, 유럽 특허 출원 제 648 780호, 제 468 231호, 559 046호, 641 779호, 185 390호, 526 877호, 542 525호, 195 212호, 362 002호, 362 344호, 530 167호, 293 881호, 686 642호, 669 317호, 601 459호 및 623 596호]에 기술되어 있는 것들을 포함한다는 사실을 잘 알 것이다. 상기 문헌에 개시되어 있는 모든 내용을 본명세서에서 참고로 인용한다.
본 명세서에서, 트롬빈 억제제 유도체는 에스테르, 프로드럭 및 대사 물질과 같은 화학적 변형체(이들은 활성일 수도 있고 비활성일 수도 있음) 및 제약학적으로 허용 가능한 이들 각각의 염 및 용매화물(예를 들면, 수화물), 및 이러한 염들 각각의 용매화물을 포함한다.
바람직한 펩티드계 저분자량 트롬빈 억제제는 "가트란"으로 통칭해서 알려진 것들을 포함한다. 언급할 수 있는 특정 가트란에는 HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H(이노가트란으로 알려짐) 및 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H(멜라가트란으로 알려짐)이 포함된다(국제 특허 출원 공개 WO 93/11152, WO 94/29336 및 여기에 포함되어 있는 약자표 참조).
국제 특허 출원 WO 97/23499는 트롬빈 억제제의 프로드럭으로 유용하다고 알려진 많은 화합물을 개시한다. 상기 프로드럭은 하기의 화학식을 갖는다:
RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Rb
(여기서, Ra는 H, 벤질 또는 C1-10알킬을 나타내고, Rb(Pab-H 아미디노 단위의 수소 원자들 중 하나를 치환함)는 OH, OC(O)Rc또는 C(O)ORd를 나타내고, Rc는 C1-17알킬, 페닐 또는 2-나프틸을 나타내고, Rd는 C1-12알킬, 페닐, C1-3알킬페닐 또는 2-나프틸을 나타냄)
바람직한 화합물에는 RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(여기서, Ra는 벤질 또는 C1-10알킬(예를 들면, 에틸 또는 이소프로필)임), 특히 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH가 포함된다. 활성 트롬빈 억제제 자체는 WO 94/29336에 개시되어 있다.
제약 제제
본 발명은 CPU 억제제 및 트롬빈 억제제, 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 활성 성분으로 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
CPU 억제제와 트롬빈 억제제의 바람직한 조합은 CPU 억제제가 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물이고 트롬빈 억제제가 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H, 이들의 유도체 또는 프로드럭, 특히 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH인 것이다.
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H, 이들의 유도체 및 프로드럭과 함께 사용하기에 적절한 제제는 문헌, 예를 들면 그 중에서도 특히 국제 특허 출원 WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912 및 WO 99/27913에 기술되어 있다. 이들 문헌에 개시되어 있는 내용은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
본 발명에서, 제제 및(또는) 키트는 2종 이상의 CPU 억제제와 1종의 트롬빈 억제제의 조합을 포함하거나, 2종 이상의 트롬빈 억제제와 1종의 CPU 억제제의 조합을 포함하거나, 또는 이들의 어떠한 조합이라도 포함할 수 있다. 2종 이상의 억제제는 활성 성분과 이의 프로드럭들 중 하나의 조합을 포함한다.
임상적으로 사용하기 위해서, CPU 억제제와 트롬빈 억제제를 경구, 정맥내, 피하, 기관, 기관지, 코내, 폐, 경피, 구강, 직장, 비경구 또는 다른 투여 형태의 제제로 만든다. 제약 제제는 상기 억제제를 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 및(또는) 담체와 혼합하여 포함한다.
적절한 활성 성분의 총량은 제제의 약 0.1 %(w/w) 내지 약 95 %(w/w), 적절하게는 0.5 %(w/w) 내지 50 %(w/w), 바람직하게는 1%(w/w) 내지 25%(w/w)이다.
CPU 억제제와 트롬빈 억제제의 몰 비는 약 1000:1 내지 1:1000이다. CPU 억제제와 트롬빈 억제제의 몰 비는 적절하게는 300:1 내지 1:300이고, 바람직하게는 50:1 내지 1:50이다.
본 발명의 제약 제제의 제조에서 활성 성분은 분말 고체 성분(예를 들면, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 또는 다른 적절한 성분), 붕해제 및 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스)와 혼합할 수 있다. 다음, 이 혼합물을 가공하여 과립으로 만들거나 압축하여 정제로 만들 수 있다.
제제를 형성하기 위해 활성 성분들을 섞기 전에 활성 성분들을 따로 비활성 성분과 미리 혼합할 수 있다. 또한, 제제를 형성하기 위해 활성 성분들을 비활성 성분과 섞기 전에 활성 성분들을 서로 미리 혼합할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 활성 성분, 식물성 오일, 지방 또는 연질 젤라틴 캡슐을 위한 다른 적절한 비히클의 혼합물을 함유하는 캡슐로 만들 수 있다.경질 젤라틴 캡슐은 활성 성분의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 경질 젤라틴 캡슐은 활성 성분과 분말 고체 성분(예를 들면, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴)을 배합하여 포함할 수 있다.
직장 투여를 위한 투여형은 (1) 활성 물질을 중성 지방 기제와 혼합하여 함유하는 좌약 형태; (2) 활성 물질을 식물성 오일, 파라핀 오일, 또는 젤라틴 직장 캡슐을 위한 다른 적절한 비히클과 혼합하여 함유하는 젤라틴 직장 캡슐 형태; (3) 미리 만들어진 미소 관장기 형태; 또는 (4) 투여 직전 적절한 용매에 용해시켜 사용하는 건조 미소 관장기 형태로 제조할 수 있다.
액체형은 시럽 또는 현탁액, 예를 들면, 활성 성분 및 나머지 성분(예를 들면, 당 또는 당 알콜, 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 구성됨)을 함유하는 용액 또는 현탁액으로 제조할 수 있다. 원한다면, 이러한 액체형은 색소, 향미제, 방부제, 사카린 및 카르복시메틸 셀룰로스 또는 다른 농후화제를 포함할 수 있다. 액체형은 또한 사용하기 전에 적절한 용매에 용해시켜 사용하는 건조 분말 형태로 제조할 수도 있다.
비경구 투여용 용액은 제약학적으로 허용 가능한 용매 중의 본 발명 제제의 용액으로 제조할 수 있다. 이러한 용액은 또한 안정화 성분, 방부제 및(또는) 완충 성분을 포함할 수 있다. 비경구 투여용 용액은 또한 사용하기 전에 적절한 용매에 용해시켜 사용하는 건조형으로 제조할 수도 있다.
투여량은 환자의 관련된 증상, 연령, 체중 및 성별에 따라 달라질 것이고,의사가 결정할 것이다. 투여량은 바람직하게는 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg이다.
활성 성분의 일일 투여량은 넓은 범위에 걸쳐 변화하고, 환자의 관련된 증상, 투여 경로, 연령, 체중 및 성별에 따라 달라질 것이고, 의사가 결정할 것이다. 일반적으로 경구 및 비경구 투여량은 전체 활성 성분 0.1 내지 1000 mg/일이다.
본 발명에서, "치료적으로 유효한 전체량"이라 함은 따로 사용하면 각각의 양이 치료적으로 유효한 양보다 적을 수 있지만, 병용하면 치료 효과를 나타내는 CPU 억제제 및 트롬빈 억제제의 총량을 가리키는 것이다.
의학적 및 제약학적 용도
본 발명은 또한 의학적 치료에 사용하기 위한 제제 및 키트, 트롬빈 억제 및(또는) CPU 억제가 요구되거나 필요한 질병을 처치하기 위한 의약 제조시 본 발명 제제의 용도, 및 트롬빈 억제 및(또는) CPU 억제가 요구되거나 필요한 질병을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 환자에게 본 발명의 CPU 억제제 및 트롬빈 억제제를 치료적으로 유효한 전체량으로 투여하는 것을 포함하는 의학적 처치 방법를 제공한다.
CPU 억제제 및 트롬빈 억제제는 연속, 분리 및(또는) 동시 투여할 수 있다. 또한, CPU 억제제는 트롬빈 억제제를 투여하기 전에 투여할 수 있고, 그 역도 가능하다.
본 명세서에서 "의학적 치료"라는 용어는 사람 또는 다른 포유 동물의 생체내에서 또는 생체외에서 행해지는 예방, 진단 및 치료 요법을 포함하는 의미이다.
본 발명의 제제는 CPU 억제제 및 트롬빈 억제제를 그 자체로 포함하거나 또는 프로드럭의 경우에는 투여 후에 포함한다. 따라서, 본 발명의 제제는 CPU의 억제 및(또는) 트롬빈의 억제가 유익한 질병(예를 들면, 사람을 포함한 포유 동물의 조직 및 혈액에서의 혈전증 및 응고항진)에 유용하다고 생각된다.
당업자는 "트롬빈의 억제가 요구되거나 필요한 질병"이라는 용어가 사람을 포함한 포유 동물의 조직 및 혈액에서의 혈전증 및 응고항진의 처치 및(또는) 예방을 포함한다는 것을 알 것이다. 응고항진이 혈전색전성 질환을 유발할 수 있다는 것은 공지되어 있다. 응고항진 및 혈전색전성 질환에 관계된 질병으로 언급할 수 있는 것에는 선천성 또는 후천성 활성 비타민 C 내성(예를 들면, 인자 V-돌연변이(인자 V 라이덴), 및 선천성 또는 후천성 안티트롬빈 Ⅲ, 단백질 C, 단백질 S, 헤파린 공인자 Ⅱ의 결핍이 포함된다. 응고항진 및 혈전색전증에 관계된 것으로 알려진 다른 질병에는 혈중 안티포스포리피드 항체(루푸스 항응고제), 호모시스테인미, 헤파린으로 유도된 혈소판감소증 및 섬유소 용해 결손이 포함된다.
응고항진의 징후 없이 바람직하지 않게 과량의 트롬빈이 나타나는 질병(예를 들면, 알츠하이머병과 같은 신경 퇴행성 질환)의 처치가 포함된다.
특정 질병 상태로 언급할 수 있는 것에는 정맥혈전증(예를 들면, DVT) 및 폐색전증, 일반적으로 심방세동 중에 심방에서 발병되거나 또는 전층심근경색증 후에 좌심실에서 발병되거나 또는 울혈성 심부전으로 인해 유발되는 동맥혈전증(예를 들면, 심근경색, 불안정형협심증, 혈전증계 뇌졸증 및 말초 동맥혈전증) 및 전신성색전증의 치료적 처치 및(또는) 예방적 처치; 혈전 붕괴, 경피적 경혈관 혈관확장술(PTA) 및 관상동맥 바이패스 수술 후의 재폐색의 예방; 현미 수술 및 일반적인 혈관 수술 후의 재혈전증의 예방이 포함된다.
추가의 적용에는 박테리아, 다중 외상, 중독 또는 다른 모든 기작에 의해 야기되는 파종성혈관내응고증의 치료적 처치 및(또는) 예방적 처치; 혈액이 신체 내에서 외래 표면(예를 들면, 혈관 이식물, 혈관 스텐트, 혈관 카테테르, 기계 또는 생물 인공 밸브 또는 다른 의료 장치)와 접촉할 때의 항응고 처치; 혈액이 체외에서 의료 장치와 접촉할 때(예를 들면, 심폐 기계를 사용한 심혈관 수술 또는 혈액 투석 동안)의 항응고 처치; 특발성 및 성인 호흡곤란 증후군, 방사선 처치 또는 화학 요법 후 나타나는 폐섬유증, 패혈성 쇼크, 패혈증, 염증 반응(부종을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아님), 관상동맥 질환과 같은 급성 또는 만성 죽상경화, 대뇌동맥 질환, 말초 동맥 질환, 재관류 손상 및 경피적 경혈관 확장술(PTA) 후의 레스테노시스의 치료적 처치 및(또는) 예방적 처치가 포함된다.
하기의 실시예는 설명을 위한 것이지 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.
물질 및 방법
물질
바트록소빈 No. 520 CRY(American Diagnostica., Greenwich, CT, USA)를 건조 동결 중에도 염수에 10 BU/ml의 농도로 용해시켰을 때도 8℃로 유지하였다. 이것을 5일 이내에 실험에 사용하였다. 남은 약을 냉동시켜 -20℃에서 최대 30일간 보관하였다.
엔도톡신 L-3129(Sigma, St. Louis, MO, USA)를 50μg/ml의 농도로 염수에 용해시켰다. 매 실험마다 새로운 용액을 준비하였다.
125I로 표지시킨 사람 섬유소원(Amersham, Little Chalfont, Buck., UK)를 건조 동결시킨 상태로 8℃에서 보관하였다. 염수/aq.dest.(80/20 v/v)에 용해시켜 약 0.8 MBq/ml(20μCi/ml)의 원액을 만들고, 분취량(각 실험에 한 번 사용할 분량)으로 나눈 후, 재빨리 동결시켜 -20℃에서 보관하였다. 이것을 제조일로부터 14일 이내에 실험에 사용하였다.
이낙틴, 티오부타바르비탈 소듐염(Research Biochemicals International, Natick, USA)을 50 mg/ml의 농도로 염수/aq.dest.(50/50 v/v)에 용해시켰다.
트롬빈 억제제 이노가트란을 5 mg/ml의 농도로 40 %(w/w) 사이클로덱스트린(HPβCD)에 용해시킨 후, -20℃에서 보관하였다. 이것을 각 실험에 사용하기 전에 40 % 사이클로덱스트린으로 더 희석시켰다. 연구에서 약은 피하 투여하였다.
트롬빈 억제제 멜라가트란을 염수에 용해시켰다.
CPU 억제제 메르게트파(MERGETPA) 및 화합물 A를 산소를 제거한 염수에 용해시켰다. 염수는 20분 동안 초음파법을 행하고 이어서 20분 동안 질소를 통과시켜 산소를 제거하였다. 이 용액을 각 실험마다 새롭게 제조하였다. CPU 억제제를 쥐에게 5분 동안 정맥내 투여하였다.
동물
체중 325-425 g의 스프레이그 돌리 변종(Sprague Dawley strain(Charles River, Sweden)) 수컷 쥐를 실험에 사용하였다. 이 동물을 사용하기 전에 아스트라제네카(AstraZeneca R＆D, Molndal, Sweden)에 1주일 정도 적응시켰다.
동물 준비
이낙틴 100 mg/kg i.p.으로 마취시키고 유지하였다.
2개의 카테테르(하나는125I-섬유소원 및 바트록소빈 투여를 위한 것이고, 다른 하나는 엔도톡신 및 CPU 억제제 또는 그들의 대응 비히클을 위한 것임)를 좌경정맥에 삽입하였다. 혈액 샘플 채취 및 평균 동맥 혈압 및 심장 박동수 측정을 위해 세 번째 카테테르를 경동맥에 삽입하였다. 동맥 카테테르에서 혈병이 형성되는 것을 막기 위해 실험 내내 염수(약 1.0 ml/kg*h)를 천천히 계속 주사하였다. 자연호흡을 촉진하기 위해 쥐의 기관지를 절단하였다. 체온을 모니터하고 외부 열로 38℃를 유지하였다.
실험 프로토콜
실험을 시작할 때 동물에게 엔도톡신 (50㎍/kg)을 정맥내 주사하였다. 2시간 후, 트롬빈 억제제 또는 비히클을 피하 주사하고, 다시 15분 후,125I-섬유소원(0.04 MBq)을 정맥내 주사하였다. 5분 후에 CPU 억제제 또는 비히클을 5분 동안 주사하였다. 5분 후, 바트록소빈(10 BU/kg)을 1분 동안 정맥내볼러스(bolus) 주사하였다.
125I 함유량을 측정하기 위한 혈액 샘플의 채취를 바트록소빈 투여 직전 및 투여 후 5분, 20분 및 30분에 하였다. 실험이 끝난 후, 폐를 절개하고 조직을 염수에서 부드럽게 세척한 후, 물기를 없애고 무게를 측정하였다. 조직 및 혈액 샘플 중의125I 함량을 왈락 1282 컴퓨감마 계수기(Wallac 1282 Compugamma counter)로 측정하였다. 혈장 및 폐 중의125I의 농도는 바트록소빈 주사 직전에 채취한 동맥 혈액 샘플에 대한 방사능 백분율로 나타내었다.
실시예 1
문헌[예를 들면, Biochimica ＆ Biophysica Acta1034(1990) 86-92]에 공지된 CPU 억제제 메르게트파 (DL-2-메르캅토메틸-3-구아니디노에틸티오프로판산)을 트롬빈 억제제 이노가트란과 병용 사용하였다.
실험의 결과는 표 Ⅰ로부터 분명하다. 실험 결과는 처치 후 폐 속에 남아 있는 섬유소로 표시하였다(즉, 100%는 아무런 효과가 없다는 뜻임). n은 실험 회수(쥐의 수)를 나타낸다.
하기 표 Ⅰ은 메르게트파(MERGETPA) 및(또는) 이노가트란을 사용한 실험에서 마취 쥐의 폐 섬유소 침착에 대한 영향을 나타내는 것이다.
CPU 억제제 및 트롬빈 억제제를 병용 투여하는 것이 각각의 억제제를 투여하는 것보다 처치 후에 남아 있는 섬유소의 면에서 우수함이 표 Ⅰ로부터 명백하다.
실시예 2
CPU 억제제 (3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-프로판산) (화합물 A)를 트롬빈 억제제 멜라가트란과 병용 사용하였다.
실험의 결과는 표 Ⅱ로부터 분명하다. 실험 결과는 처치 후 폐 속에 남아 있는 섬유소로 표시하였다(즉, 100%는 아무런 효과가 없다는 뜻임). n은 실험 회수(쥐의 수)를 나타낸다.
하기 표 Ⅱ는 화합물 A 및(또는) 멜라가트란을 사용한 실험에서 마취 쥐의 폐 섬유소 침착에 대한 영향을 나타내는 것이다.
CPU 억제제 및 트롬빈 억제제를 병용 투여하는 것이 각각의 억제제를 투여하는 것보다 처치 후에 남아 있는 섬유소의 면에서 우수함이 표 Ⅱ로부터 명백하다.
실시예 3
CPU 억제제 (3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-프로판산) (화합물 A)를 트롬빈 억제제 멜라가트란과 조합하여 사용하였다.
실험의 결과는 표 Ⅲ으로부터 분명하다. 실험 결과는 처치 후 폐 속에 남아 있는 섬유소로 표시하였다(즉, 100%는 아무런 효과가 없다는 뜻임). n은 실험 회수(쥐의 수)를 나타낸다.
하기 표 Ⅲ은 화합물 A 및(또는) 멜라가트란을 사용한 실험에서 마취 쥐의 폐 섬유소 침착에 대한 상승 효과의 증거를 나타내는 것이다.
4가지 다른 투여 조합(CPU 억제제만 투여, 트롬빈 억제제만 투여, 트롬빈 억제제와 CPU 억제제 0.2 μmol/kg 투여, 트롬빈 억제제와 CPU 억제제 0.28 μmol/kg 투여) 각각에 대해 별개의 E-max 모델을 핏팅(fitting)하였다. 이 모델을 로그 스캐일로 핏팅하여 유효 투여량 중간값(즉, 집단의 절반에 50%의 효과가 나타나는 투여량)을 산출하였다. 도 1에 이러한 ED50의 신뢰 구간을 플롯팅하였다. 상승 효과가 없다면 CPU 억제제와 트롬빈 억제제의 조합의 ED50은 각 약을 따로 투여했을 때의 ED50을 연결하는 직선 상에 나타날 것이다(도 1 참조). 상승 효과를 계산하기 위해, 4가지 투여량 조합 모두를 E-max 모델에 핏팅하였다. 여기서, 트롬빈 억제제와 CPU 억제제 0.2 μmol/kg의 조합 및 트롬빈 억제제와 CPU 억제제 0.28 μmol/kg의 조합의 ED50은 도 1에 나타내었듯이 파라미터 △를 사용하여 모델링하였다. 파라미터 △는 95% 신뢰 구간[0.116, 0.934]에서 0.52로 산출되었고, 0, p<0.001에서 통계학적으로 유의하다.
약자
Ac = 아세테이트
AIBN = α,α'-아조이소부티로나이트릴
Aze = (S)-아제티딘-2-카르복실산
Bn = 벤질
Bu = 부틸
BU = American Diagnostica Inc., USA에서 정의한 바트록소빈 단위
Bz = 벤조일
Cha = β-사이클로헥실 알라닌
Cgl = (S)-사이클로헥실 글리신
DCC = 디사이클로헥실카르보디이미드
DLAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMAP = N,N-디메틸 아미노 피리딘
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
EtOH = 에탄올
HMDS = 헥사메틸 디실라잔
HOAc = 아세트산
HOBt = 1-하이드록시벤조트리아졸
HPβCD = 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린
i.p. = 복강내
i.v. = 정맥내
KHMDS = 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
Nag-H = 노라그마틴
Pab-H = 1-아미디노-4-아미노메틸 벤젠
Ph = 페닐
Pic = 피페콜린산
PMB = 4-메톡시벤질
PyBOP = (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
SD = 표준 편차
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TMSCN = 트리메틸실릴시아나이드
Tos(yl) = 톨루엔-4-술포닐

Claims (40)

  1. (1) 카르복시펩티다제 U 억제제 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염, 및
    (2) 트롬빈 억제제 또는 이들의 유도체
    와 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물을 포함하는 제약 제제.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 카르복시펩티다제 U 억제제가 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 용매화물, 또는 이들 염의 용매화물인 제약 제제.
    [화학식 Ⅰ]
    (여기서,
    R1은 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 C1-C6알킬;
    아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 사이클로알킬;
    하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴;
    S 또는 0로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 함유하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 헤테로사이클릴; 또는
    아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 아릴을 나타내고,
    R2는 H, 아실, 아실아미노, 알킬, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알콕시, 아로일, 아로일아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 아미디노, 아미노, 아릴, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 사이클로알킬, 포르밀, 구아니디노, 할로겐, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 옥소, 니트로, 티올, Z2N-CO-O-, ZO-CO-NZ- 또는 Z2N-CO-NZ-기를 나타내고,
    R3은 COOR5, SO(OR5), S03R5, P=O(OR5)2, B(OR5)2, P=OR5(OR5) 또는 테트라졸, 또는 카르복실산 이소스테레를 나타내고,
    R4는 SH, S-CO-C1-C6알킬 또는 S-CO-아릴을 나타내고,
    R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴을 나타내고,
    R6은 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
    X는 0, S, SO, SO2, C(Z)2, N(Z), NR6SO2, SO2NR6, NR6CO 또는 CONR6을 나타내고,
    Y는 C(Z)2를 나타내고,
    Z는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타냄)
  3. 제 1항에 있어서, 상기 카르복시펩티다제 U 억제제가 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 용매화물, 또는 이들 염의 용매화물인 제약 제제.
    [화학식 Ⅱ]
    (여기서,
    R7은 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 C1-C6알킬;
    아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 사이클로알킬;
    하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴;
    S 또는 0로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 함유하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 헤테로사이클릴;또는
    아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기로 하나 이상 치환된 아릴을 나타내고,
    R8은 H, 아실, 아실아미노, 알킬, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알콕시, 아로일, 아로일아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 아미디노, 아미노, 아릴, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 사이클로알킬, 포르밀, 구아니디노, 할로겐, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 옥소, 니트로, 티올, Z2N-CO-O-, ZO-CO-NZ- 또는 Z2N-CO-NZ-기를 나타내고,
    R9는 COOR11, SO(OR11), S03R11, P=O(OR11)2, B(OR11)2, P=OR11(OR11) 또는 테트라졸, 또는 카르복실산 이소스테레를 나타내고,
    R10은기, 또는기, 또는기를 나타내고,
    R11은 H, C1-C6알킬 또는 아릴을 나타내고,
    R12는 C1-C6알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 N-치환된 H2N-C(Z)-CONH-C(Z)- 또는 H2N-C(Z)-기를 나타내고,
    R13은 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
    X는 O, S, SO, SO2, C(Z)2, N(Z), NR13SO2, SO2NR13,NR13CO 또는 CONR13을 나타내고,
    Y는 0, N(Z), S, C(Z)2또는 단일 결합을 나타내고,
    Z는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타내고,
    단, X가 O, S, SO, SO2, N(Z), NR7SO2, SO2NR7또는 NR7CO를 나타내는 경우에는, Y는 C(Z)2또는 단일 결합을 나타냄)
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 저분자량 트롬빈 억제제인 제약 제제.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 저분자량 트롬빈 억제제가 1개 내지 4개의 펩티드 결합을 갖는 펩티드계, 아미노산계 및(또는) 펩티드 유사체계 트롬빈 억제제인 제약 제제.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 저분자량 트롬빈 억제제가 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze
    -Pab-H 또는 이들의 프로드럭인 제약 제제.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 프로드럭이 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH인 제약 제제.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카르복시펩티다제 U 억제제와 트롬빈 억제제의 몰비율이 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 50:1 내지 1:50인 제약 제제.
  9. (1) 카르복시펩티다제 U 억제제 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 함유하는 용기,
    (2) 트롬빈 억제제 또는 이들의 유도체를 함유하는 용기, 및
    필요한 환자에게 (1) 및 (2)의 억제제를 연속, 분리 또는 동시 투여하는 것에 관한 지침서
    를 포함하는 키트.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 카르복시펩티다제 U 억제제가 제 2항 또는 제 3항에서 정의된 화합물인 키트.
  11. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 저분자량 트롬빈 억제제인 키트.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 저분자량 트롬빈 억제제가 1개 내지 4개의 펩티드결합을 갖는 펩티드계, 아미노산계 및(또는) 펩티드 유사체계 트롬빈 억제제인 키트.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 저분자량 트롬빈 억제제가 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze
    -Pab-H 또는 이들의 프로드럭인 키트.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 프로드럭이 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH인 키트.
  15. 제 9항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카르복시펩티다제 U 억제제와 트롬빈 억제제의 몰비율이 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 50:1 내지 1:50인 키트.
  16. (1) 카르복시펩티다제 U 억제제 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염과 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물을 함유하는 제약 제제, 및
    (2) 트롬빈 억제제 또는 이들의 유도체와 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물을 함유하는 제약 제제
    를 포함하고, (1)과 (2)의 억제제가 각각 서로 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공되는 키트.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 억제제 (1) 및 (2)가 연속, 분리 또는 동시 투여에 적합한 것인 키트.
  18. 제 16항 또는 제 17항에 있어서, 상기 카르복시펩티다제 U 억제제가 제 2항 또는 제 3항에서 정의된 화합물인 키트.
  19. 제 16항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 저분자량 트롬빈 억제제인 키트.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 저분자량 트롬빈 억제제가 1개 내지 4개의 펩티드 결합을 갖는 펩티드계, 아미노산계 및(또는) 펩티드 유사체계 트롬빈 억제제인 키트.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 저분자량 트롬빈 억제제가 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze
    -Pab-H 또는 이들의 프로드럭인 키트.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 프로드럭이 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH인 키트.
  23. 제 16항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카르복시펩티다제 U 억제제와 트롬빈 억제제의 몰비율이 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 50:1 내지 1:50인 키트.
  24. 의학적 치료에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 제제 또는 제 9항 내지 제 23항 중 어느 한 항의 키트.
  25. (1) 카르복시펩티다제 U 억제제 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염과 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물, 및
    (2) 트롬빈 억제제 또는 이들의 유도체와 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물
    의 치료적 유효 전체량을 트롬빈의 억제 및(또는) 카르복시펩티다제 U의 억제가 요구되거나 필요한 질병을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 처치 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 억제제 (1) 및 (2)를 연속, 분리 또는 동시에 투여하는 처치 방법.
  27. 제 25항 또는 제 26항에 있어서, 상기 카르복시펩티다제 U 억제제가 제 2항 또는 제 3항에서 정의된 화합물인 처치 방법.
  28. 제 25항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 저분자량 트롬빈 억제제인 처치 방법.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 저분자량 트롬빈 억제제가 1개 내지 4개의 펩티드 결합을 갖는 펩티드계, 아미노산계 및(또는) 펩티드 유사체계 트롬빈 억제제인 처치 방법.
  30. 제 30항에 있어서, 상기 저분자량 트롬빈 억제제가 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze
    -Pab-H 또는 이들의 프로드럭인 처치 방법.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 프로드럭이 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH인 처치 방법.
  32. 제 25항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카르복시펩티다제 U 억제제와 트롬빈 억제제의 몰비율이 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 50:1 내지 1:50인 처치 방법.
  33. 트롬빈의 억제 및(또는) 카르복시펩티다제 U의 억제가 요구되거나 필요한 질병을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 환자에게 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에서 정의한 제제를 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 처치 방법.
  34. 트롬빈의 억제 및(또는) 카르복시펩티다제 U의 억제가 요구되거나 필요한 질병을 처치하기 위한 의약을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 제제의 용도.
  35. 제 34항에 있어서, 상기 카르복시펩티다제 U 억제제가 제 2항 또는 제 3항에서 정의된 화합물인 용도.
  36. 제 34항 또는 제 35항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 저분자량 트롬빈 억제제인 용도.
  37. 제 36항에 있어서, 상기 저분자량 트롬빈 억제제가 1개 내지 4개의 펩티드 결합을 갖는 펩티드계, 아미노산계 및(또는) 펩티드 유사체계 트롬빈 억제제인 용도.
  38. 제 37항에 있어서, 상기 저분자량 트롬빈 억제제가 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze
    -Pab-H 또는 이들의 프로드럭인 용도.
  39. 제 38항에 있어서, 상기 프로드럭이 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH인 용도.
  40. 제 34항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카르복시펩티다제 U 억제제와 트롬빈 억제제의 몰비율이 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 50:1 내지 1:50인 용도.
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