KR20010040698A - 기질 분해 메탈로프로테이나제를 억제하는 술포닐아미노유도체 - Google Patents

기질 분해 메탈로프로테이나제를 억제하는 술포닐아미노유도체 Download PDF

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파이비 자아나 쿡콜라
레슬리 앤 로빈슨
준이찌 사가끼
모또오 나까지마
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한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식I의 화합물에 관한 것이다. 화합물 I은 기질 분해 메탈로프로테이나제의 억제제이며, 이와 관련된 질환을 치료에 이용된다.
〈화학식 I〉
상기 식에서,
W는 -OH 또는 -NHOH이고;
X는 임의로 치환된 헤테로사이클, -NRlSO2R2, 헤테로시클리알틸티오, -CONR2R3또는 -NR1COR2이고; Y, Z, R1내지 R3및 n은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

기질 분해 메탈로프로테이나제를 억제하는 술포닐아미노 유도체 {Sulfonylamino Derivatives Which Inhibit Matrix-Degrading Metalloproteinases}
〈발명의 요약〉
본 발명의 술포닐아미노산 및 술포닐아미노 히드록삼산 유도체, 그의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물을 이용하여 포유동물 내에서 기질 분해 메탈로프로테이나제를 억제하는 방법 및 이들 유도체의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하기 화학식 I의 술포닐아미노산 및 술포닐아미노 히드록삼산 유도체 및 그의 제약적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
W는 -OH 또는 -NHOH이고;
X는
a) 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로-l,l-디옥소티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 디히드로벤조이소티아졸릴, 디히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐 및 10 내지 15원의 트리시클릭 고리계(이 고리계는 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 고리 내에 하나 이상의 헤테로 원자를 가지며 헤테로 원자를 포함하는 헤테로시클릭 라디칼의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 가질 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 라디칼(이 때 X가 질소를 포함하는 헤테로시클릭 라디칼일 경우 헤테로시클릭 라디칼은 고리 질소에 의해 (CH2)m 잔기에 부착되며, 헤테로시클릭 라디칼의 질소 및 황 헤테로 원자는 산화될 수 있음);
b) -NRlSO2R2(여기서, R1은 수소, 알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, R2는 수소, 알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임);
c) 헤테로시클릴알킬티오;
d) -CONR2R3(여기서, R2및 R3는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원의 고리를 형성함); 또는
e) -NR1COR2(여기서, R1은 수소, 알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, R2는 수소, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴임)이고;
Y는 탄소, 질소, 산소 또는 황이되, Y가 탄소일 경우 n은 2이고;
Z는 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시아릴, 아르알콕시헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴옥시, -CONR2R3, -NR1COR2, -NR1CONR2R3, -OCONR2R3, -NR1COOR4또는 -SO2R2(여기서, R1은 수소, 알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, R2및 R3는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나 R2및 R3는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원의 고리를 형성하고, R4는 알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고;
m은 1 내지 6의 정수이며;
n은 1 또는 2의 정수이다.
화학식 I의 화합물은 기질 분해 메탈로프로테이나제의 억제제이며 이와 관련된 질병의 치료에 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 사용하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 이용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물을 개시하기 위해 사용된 여러가지 용어의 정의는 하기에 열거되어 있다. 이들 정의는 명세서 전반에 사용된 용어에 적용된다(이들이 개별적으로 또는 더 큰 기의 일부분으로서 특정 경우로 한정되지 않을 경우).
용어 "헤테로시클릭 라디칼을 임의 치환된, 완전 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 시클릭기, 예를 들어 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 고리 내에 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는, 4 내지 7원의 모노시클릭, 7 내지 11원의 비시클릭 또는 10 내지 15원의 트리시클릭 고리계를 의미한다. 헤테로 원자를 포함하는 헤테로시클릭 라디칼의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수도 있다.
모노시클릭 헤테로시클릭기에는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 티에닐, 테트라히드로푸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-l,l-디옥소티에닐 등의 예가 있다.
비시클릭 헤테로시클릭기에는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 푸로피리디닐(예, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 피롤로피리딜, 디히드로벤조이소티아졸릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐(예, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 테트라히드로퀴나졸리닐 등의 예가 있다.
트리시클릭 헤테로시클릭기에는 테트라히드로이미다조[1,5-b]이소퀴놀리닐, 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등의 예가 있다.
또한, 용어 "헤테로시클릭 라디칼"은 치환된 헤테로시클릭기를 포함한다. 치환된 헤테로시클릭기는
(a) 알킬;
(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소 (즉 = O);
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복시;
(i) 헤테로시클릴옥시;
(j) 알콕시카르보닐, 예를 들어 비치환된 저급 알콕시카르보닐;
(k) 카르바밀, 알킬카르바밀 또는 디알킬카르바밀;
(l) 머캅토;
(m) 니트로;
(n) 시아노;
(o) 술폰아미도, 아미노술포닐, 알킬 또는 디알킬술포닐;
(p) 아릴 또는 헤테로아릴;
(q) 알킬카르보닐옥시;
(r) 아릴카르보닐옥시;
(s) 아릴티오;
(t) 아릴옥시;
(u) 알킬티오;
(v) 포르밀;
(w) 아릴알킬; 또는
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로로 치환된 알릴 중 1, 2, 3, 4 또는 5개로 치환된 헤테로시클릭기를 언급한다.
용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소를 갖는 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 비치환된 알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 이들의 여러가지 연마 이성질체, 예를 들어 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 이소헥실, 4,4-디메틸펜틸, 2,2,4-트리메틸펜틸 등을 예로 들 수 있다. 치환된 알킬기에는 할로겐, 알콕시, 시클로알킬, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노 또는 티올로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 상기의 알킬기가 포함된다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 연결된 상기의 알킬기를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 7개의 고리 탄소를 포함하는 포화된 시클릭 탄화수소기를 나타내고, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 요오드 및 불소를 나타낸다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 12 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소기, 예를 들어 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 비페닐기를 나타내며 이들은 각각 1 내지 4개의 치환기, 예를 들어 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 티올, 니트로, 시아노, 카르복시, 헤테로사이클 등으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬"은 알킬기에 직접 결합된 아릴기, 예를 들어 벤질을 나타낸다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자에 연결된 아릴기를 나타낸다.
용어 "아르알콕시"는 알콕시기를 통해 직접 결합된 아릴기를 나타낸다.
용어 "아로일"은 아릴-C(O)-를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴"은 헤테로시클릭 라디칼을 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴알킬"은 알킬기를 통해 직접 결합된 헤테로시클릭 라디칼을 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴옥시"는 산소 다리를 통해 결합된 헤테로시클릭기를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 헤테로시클릭 라디칼을 나타낸다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬기를 통해 직접 결합된 방향족 헤테로시클릭 라디칼을 나타낸다.
용어 "헤테로아릴술포닐"은 헤테로아릴-S-(O)2-를 나타낸다.
용어 "헤테로아로일"은 헤테로아릴-C(O)-를 나타낸다.
전체 명세서에서, 기 및 이들의 치환기는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 선택된다.
치환기의 성질에 따라 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 따라서 본 발명은 생성되는 입체이성질체, 에난티오머 및 기하이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물의 비대칭 탄소 원자의 배열이 (R)-배열인 것이 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 W는 -OH 또는 -NHOH이고, X는 피롤리디닐, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 1,3-디옥솔란, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로-1,l-디옥소티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 디히드로벤조이소티아졸릴, 디히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐 및 10 내지 15원의 트리시클릭 고리계(이 고리계는 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 고리 내에 하나 이상의 헤테로 원자를 가지며 헤테로 원자를 포함하는 헤테로시클릭 라디칼의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 가질 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 라디칼이며, 나머지 기호 및 라디칼은 상기에서의 의미와 동일한 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시 태양은 W가 -OH 또는 -NHOH이고, X가 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 옥사디아졸릴, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소아제피닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로-l,l-디옥소티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조피라닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 디히드로벤조이소티아졸릴, 디히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐 및 10 내지 15원의 트리시클릭 고리계(이 고리계는 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 고리 내에 하나 이상의 헤테로 원자를 가지며 헤테로 원자를 포함하는 헤테로시클릭 라디칼의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 가질 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 라디칼이며, 나머지 기호 및 라디칼은 상기에서의 의미와 동일한 화학식 I의 화합물이다.
본발명의 다른 바람직한 실시 태양은 W가 -OH 또는 -NHOH이고, X가 질소 함유 헤테로시클릭 라디칼이고, Y가 탄소이며, n이 2이고, Z는 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시이고, m은 2 내지 4의 정수인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 W가 -OH 또는 -NHOH이고, X가 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,3-디옥소-퀴나졸리닐, 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리닐, 4-메틸벤젠술포닐아미노 또는 1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸릴 중의 하나이고, Z는 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시이고, Y는 탄소, 질소 산소 또는 황이되, Y가 탄소일 경우 n은 2이며, n은 1 또는 2의 정수이고, m이 2 내지 4의 정수인 화합물이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 W가 -OH이며 나머지 기호 및 라디칼은 상기와 동일한 의미를 갖는 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시 태양은 화학식 I에서 W가 -OH 또는 -NHOH이고, X가 -CONR2R3(여기서, R2및 R3는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 또다른 헤테로 원자로 산소를 포함하는 5 내지 7원의 고리를 형성함)이고, Y가 탄소이고, n이 2이며, Z는 아릴 또는 아릴옥시이고, m이 1 내지 3의 정수를 나타내는 화합물이다.
또한, W가 -OH 이고, X가 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소-퀴나졸리닐 또는 1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조-이소티아졸릴이고, Y가 탄소이며, n은 2이고, Z는 아릴 또는 아릴옥시이며, 각 경우에 아릴은 할로겐으로 치환되거나 비치환되며, m이 2 내지 4의 정수인 화학식 I의 화합물도 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 실시 태양은 화학식 I에서 W가 -OH 또는 -NHOH이고, X가 -NR1COR2(여기서, R1은 수소이고, R2는 아르알킬 또는 아릴임)이고, Y가 탄소이고, n은 2이며, Z는 알콕시 또는 아릴이고, m은 3 내지 4의 정수인 화합물이다.
또한, W가 -OH 또는 -NHOH이고, X가 -NRlSO2R2(여기서, R1은 수소이고, R2는 알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고, Y가 탄소이고, n이 2이고, Z는 알콕시 또는 아릴이며, m은 3 내지 4의 정수를 나타내는 화학식 I의 화합물도 바람직하다.
본 발명의 산성 화합물의 제약적으로 허용 가능한 염은 염기로 형성된 염, 즉 양이온 염, 예를 들어 알칼리 및 알칼리 토금속염, 예를 들어 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 암모늄염, 예를 들어, 암모늄, 트리메틸암모늄, 디에틸암모늄 및 트리스-(히드록시메틸)-메틸암모늄염이다.
유사하게, 피리딜과 같은 염기성 기가 구조의 일부를 구성하는 경우에, 무기산, 유기 카르복실산 및 유기 술폰산, 즉 염산, 메탄 술폰산, 말레산과 같은 산부가염이 가능하다.
X가 헤테로시클릭 라디칼 또는 헤테로시클릴알킬티오인 화학식 I의 화합물은 N-(디페닐메틸렌)글리신 t-부틸 에스테르(상업적으로 입수가능) 및 하기 화학식 II의 화합물을 유기 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드 내의 염기, 예를 들어 수소화나트륨 또는 수소화칼륨으로 처리하여 하기 화학식 III의 화합물을 형성함으로써 제조될 수 있다.
Y-(CH2)m-X
상기 식에서, Y는 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물과 같은 할로겐화물, 또는 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 또는 메틸벤젠술포네이트와 같은 술포네이트(문헌의 기재에 따라 제조됨)와 같은 이탈기이다.
화학식 III의 화합물은 소량의 물의 존재 하에서 유기 용매, 예를 들어 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란 중의 약산, 예를 들어 4-메틸벤젠술폰산으로 처리함으로써 하기 화학식 IV의 화합물로 전환될 수 있다.
술포닐 클로라이드, 예를 들어 4'-클로로비페닐-4-술포닐 클로라이드 또는 하기 화학식 V의 화합물로 화학식 IV의 화합물을 술포닐화시키면 하기 화학식 VI의 화합물이 생성된다.
술포닐화는 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재 하에 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 내에서 수행될 수 있다. 화학식 V의 술포닐 클로라이드는 당업계에 개시된 방법으로 수득될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 디클로로메탄, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매 내에서 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 무수산으로 처리하여 W가 히드록시기인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 트리플루오로아세트산이 사용될 경우에는 용매 없이 반응이 일어날 수 있다.
W가 -NHOH인 화학식 I의 화합물은 트리틸-, 알릴- 또는 t-부틸히드록실아민과 같은 보호된 히드록실아민과 반응시켜 W가 히드록시기인 화학식 I의 화합물로부터 얻을 수 있다. 반응은 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중의 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드와 같은 커플링제 및 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법에 따라 제거될 수 있다.
별법으로, X가 헤테로시클릭 라디칼 또는 헤테로시클릴알킬티오이며 m이 2 또는 3인 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 VII로부터 얻을 수 있다.
상기 식에서 m'는 2 또는 3의 정수 이고, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 적합한 보호기이다. 예를 들어, Ra가 메틸 또는 에틸이고 Rb 및 Rc가 t-부틸일 경우, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올 또는 에탄올과 같은 유기 용매의 수용액 내에서 화학식 VII의 화합물을 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로 처리하여 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성할 수 있다.
이어서, 화학식 VIII의 화합물을 N-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 유기 용매 내에서 알킬클로로포르메이트, 예를 들어 에틸클로로포르메이트 또는 이소부틸클로로포르메이트로 처리한 후 수소화붕소나트륨을 이용하여 환원시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 얻을 수 있다.
문헌의 표준 방법을 이용하여, 화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물로 전환된다.
상기 식에서, Ya는 할로겐화물, 예를 들어 요오드화물, 브롬화물 또는 염화물, 또는 술포네이트, 예를 들어 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 또는 4-메틸벤젠술포네이트와 같은 이탈기이다.
이어서, 화학식 X의 화합물은 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기 존재 하에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 내에서 헤테로시클릭 라디칼인 화합물(X'), 예를 들어 사카린, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린, 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘 또는 헤테로시클릴알킬티올로 처리하여 하기 하기식 XI의 화합물을 형성한다.
이어서, 당업계에 공지된 방법을 이용하여 화학식 XI의 화합물을 질소 원자에서 선택적으로 보호기를 제거하여 하기 화학식 XII의 화합물을 형성한다.
예를 들어, Rb 및 Rc가 t-부틸일 경우, 디클로로메탄과 같은 유기 용매 내에서 트리플루오로아세트산과 같은 무수산으로 처리하여 보호기 제거 반응을 수행할 수 있다.
이어서, 화학식 XII의 화합물은 4'-클로로비페닐-4-술포닐 클로라이드와 같은 화학식 V의 술포닐 클로라이드로 술포닐화된다. 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 N,N-디메티포름아미드와 같은 유기 용매 내에서 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기를 이용하여 하기 화학식 XIII을 형성하는 술포닐화가 수행될 수 있다.
화학식 XIII의 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물로 전환된다.
상기 식에서, 공지된 방법을 이용하여 카르복실 보호기를 제거하면 W는 OH가 된다. 예를 들어, Rc가 t-부틸기일 때, 디클로로메탄, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매 내에서 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 무수산으로 처리하여 보호기를 제거할 수 있다. 트리플루오로아세트산을 사용할 경우에는 용매 없이도 반응시킬 수 있다.
W가 -NHOH인 화학식 IA의 화합물은 트리틸-, 알릴- 또는 t-부틸히드록실아민과 같은 보호된 히드록실아민과의 반응을 통해 W가 히드록실기인 IA의 화합물로부터 얻을 수 있다. 반응은 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 N,N-디메티포름아미드와 같은 유기 용매 내에서 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드와 같은 커플링제 및 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 보호기는 당업계에 개시된 방법으로 제거될 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 문헌[Schoenfelder, A.: Mann, A., Synth. Commun., 20, 2585-8(1990)]에 개시된 방법으로 제조될 수 있다.
m이 1 또는 2이고 X가 -CONR2R3또는 NHCOR2인 화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 방법 또는 본원에서 개시된 변형 방법에 의해서 화학식 VIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
m이 3 또는 4이고 X가 -NH-SO2-R2인 화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 방법 또는 본원에서 개시된 변형 방법을 이용하여 화학식 XV의 화합물(상업적으로 입수가능하거나 문헌에 공지되어 있음)로부터 제조될 수 있다.
상기 식에서, m"은 3 또는 4의 정수이다.
m이 1이고, X가 헤테로시클릴알킬티오인 화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 방법 또는 본원에서 개시된 변형 방법을 이용하여 화학식 XVI의 화합물(상업적으로 입수가능하거나 문헌에 공지되어 있음)로부터 제조될 수 있다.
상기 식에서, Yb는 아실과 같은 보호기이거나 디술피드 이량체를 형성할 수 있다.
화학식 I의 다른 화합물은 공지된 방법의 변형 또는 본원에서 개시된 실시예에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 개시된 방법으로 본 발명의 화합물로 전환되는, 관능기, 예를 들어 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시기가 존재하는 출발 화합물 및 중간체는 제조 유기화학에서 일반적으로 사용되는 통상의 보호기에 의해 임의로 보호된다. 보호된 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시기는 온건 조건 하에서 분자 구조의 파괴 또는 원하지 않는 부반응 없이 유리된 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시기로 전환될 수 있는 기이다.
보호기를 도입하는 목적은 원하는 화학적 전환을 수행하는 데 사용되는 조건 하에서 반응 성분과의 원하지 않는 반응으로부터 관능기를 보호하기 위해서이다. 특정 반응을 위한 보호기의 필요와 선택은 당업자에게 공지되어 있으며 보호될 작용기(히드록시기, 아미노기 등)의 성질, 치환기가 일부분이 되는 분자의 구조 및 안정성 및 반응 조건에 따른다.
이들 조건에 알맞는 잘 알려진 보호기 및 이의 도입 및 제거는 예를 들어, 문헌[J.F.W. McOmie, "Protective Group in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1991]에 기술되어 있다.
본원에서 언급되는 방법에서, 카르복실 산의 반응성 관능기 유도체는, 예를 들어 무수물(특히 혼합된 무수물), 산 할로겐화물, 산 아지드, 저급 알킬 에스테르 및 이들의 활성화된 에스테르를 나타낸다. 혼합된 무수물은 피발린산 또는 카르본산의 저급 알킬(에틸, 이소부틸) 헤미에스테르에서 유래된 것이 바람직하고, 산 할로겐화물은 예를들어 염소화물 또는 브롬화물이고, 활성화된 에스테르는 숙신이미도, 프탈이미도 또는 4-니트로페닐 에스테르를 예로 들 수 있으며, 저급 알킬 에스테르는 예를 들어 메틸 또는 에틸 에스테르가 있다.
상기에서 언급된 반응은 바람직하게는 시약에 비활성이며 반응 용매와 같은 희석제, 반응을 단축시키는 촉매 또는 상기의 다른 시약 및(또는) 불활성 대기의 존재 또는 부존재 하에서, 저온, 실온 또는 승온(바람직하게는 사용된 용매의 비등점 또는 그 근처)에서, 및 대기압 또는 과대기압 하에서 표준 방법에 따라 실시한다. 바람직한 용매, 촉매 및 반응 조건은 첨부된 실시예에 개시되어 있다.
또한, 본 발명은 제조 과정의 모든 단계에서 수득될 수 있는 중간 산물이 출발 물질로 사용되어 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에서 반응계내에서 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체의 형태로 사용되는, 본 제조 방법의 변형을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 신규한 출발 물질과 그의 제조 방법에 관한 것이다.
출발 물질과 방법의 선택에 따라, 새로운 화합물은 가능한 이성질체 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하학적 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 광학 이성질체(대장체), 라세미체 또는 이들의 혼합물의 한 형태가 될 수 있다. 상기에서 언급된 가능한 이성질체 또는 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 해당한다.
생성되는 이성질체의 혼합물은 성분의 물리화학적 차이에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 및(또는) 분별 결정법을 이용하여 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
생성되는 최종 산물 또는 중간체의 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기와 함께 얻어지는 그의 부분 입체 이성질체 염의 분리 및 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물의 방출에 의해 광학 대장체로 분할할 수 있다. 카르복실산 중간체는, 예를 들어 d- 또는 l-(알파-메틸벤질아민, 신코니딘, 신코닌, 퀴닌, 퀴니딘, 에페드린, 데히드로아비에틸아민, 브루신 또는 스티크닌)-염의 분별 결정법에 의해 광학 대장체로 분할될 수 있다. 라세미체 산물은 비대칭 크로마토그래피, 예를 들어 비대칭 흡착제를 이용한 고압 액체 크로마토그래피에 의해 분할될 수 있다.
최종적으로, 본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 염 형성기가 존재하는 경우 이들의 염의 형태로 수득된다.
본 발명의 산성 화합물은 유리하게는 저급 알칸올과 같은 에테르성 또는 알콜성 용매의 존재 하에서 제약적으로 허용 가능한 염기, 예를 들어 수성 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 염으로 전환될 수 있다. 상기 용액에서 염은 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르로 침전될 수 있다. 생성되는 염은 산 처리에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다. 이들 또는 다른 염은 또한 수득된 화합물의 정제에 사용될 수 있다.
염기성 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 산 부가염, 특히 제약적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다. 이들은 무기산, 예를 들어 광산(예, 황산, 인산, 할로겐화수소산), 또는 유기 카르복실산, 예를 들어 할로겐으로 치환 또는 비치환된 (C1-C4)-알칸카르복실산(예, 아세트산), 포화 또는 불포화 디카르복실산(예, 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산), 히드록시카르복실산(예, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산), 아미노산(예, 아스파르트산 또는 글루탐산), 또는 유기 술폰산, 예를 들어, (C1-C4)-알킬술폰산(예, 메탄술폰산) 또는 (예를 들어 할로겐에 의해) 치환 또는 비치환된 아릴술폰산을 사용하여 형성된다. 염산, 메탄 술폰산 및 말레산을 사용하여 형성되는 염이 바람직하다.
유리 화합물과 이들의 염 형태의 화합물 사이의 밀접한 관계를 고려할 때, 본원에서 화합물의 언급시, 그 조건 하에서 가능하거나 적합한 경우라면 대응하는 염도 의도되는 것이다.
또한, 화합물 및 그의 염은 수화물 형태로 수득될 수 있거나 또는 그의 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있다.
본 발명은 기질 분해 메탈로프로테이나제를 억제하는, 사람을 포함하는 포유동물에 소장, 예를 들어 경구 또는 직장, 경피 및 비경구적 투여에 적합한 기질 분해 메틸로프로테이나제에 반응하는 질환의 치료에 적합한, 제약적으로 활성인 본 발명의 화합물의 유효량을 단독으로 또는 한 가지 이상의 제약적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제약적으로 활성인 화합물은 소장 또는 비경구 투여에 적합한 부형제 또는 담체와 함께 또는 혼합하여 상기 화합물의 유효량을 포함하는 제약 조성물을 제조하는 데 유용하다. 활성 성분을 a) 희석제, 예를 들어 락토오스, 덱스트로오스, 슈크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및(또는) 글리신, b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및(또는) 폴리에틸렌글리콜, 정제의 경우 c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 규산염, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오소, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및(또는) 폴리비닐피롤리돈, 필요에 따라 d) 붕해제, 예를 들어 녹말, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 기포성 혼합물, 및(또는) e) 흡수제, 착색제, 방향제 또는 감미제와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐제가 바람직하다. 주사용 조성물은 등장수용액 또는 현탁액이 바람직하며, 좌약은 지방 에멀젼 또는 현탁액으로 제조되는 것이 바람직하다. 상기의 조성물은 멸균처리되고(되거나) 보조제, 예를 들어 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및(또는) 완충액을 포함할 수 있다. 또한, 기타 치료에 유용한 물질을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며 약 0.1 내지 75 %, 바람직하게는 약 1 내지 50 %의 활성 성분을 포함한다.
경피 투여에 적합한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유리한 담체는 투여 대상의 피부를 통과하는 것을 돕는 흡수 가능한 제약적으로 허용 가능한 용매를 포함한다. 특징적으로, 경피 기구는 배면체, 화합물을 임의의 운반체와 함께 포함하는 저장소, 조절된 소정의 속도로 지속적으로 대상의 피부에 화합물을 전달하기 위한 임의의 속도 조절막 및 피부의 기구를 고정하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
국소 적용, 예를 들어 피부 및 눈에 적합한 제제는 당업계에 공지된 수용액, 연고, 크림 또는 겔이 바람직하다.
제약 제제는 상기에서 정의된 본 발명의 기질 분해 메탈로프로테이나제 억제 유효량을 단독으로 또는 다른 치료, 예를 들어 시클로옥시게나제 억제 활성을 갖는 항염제 또는 메토트렉세이트와 같이 항류마티즘제를 각각 당업계에 보고된 치료 유효량과 함께 포함한다. 상기의 치료제는 당업계에 공지되어 있다.
시클로옥시게나제 억제 활성을 갖는 항염제는 디클로페낙, 나프록센, 이부프로펜 등을 예로 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 함께 동시에, 다른 활성 성분 투여 전후에 또는 동일하거나 상이한 투여 경로로 개별적으로 또는 동일 제약 제제 내에 함께 투여될 수 있다.
활성 화합물의 투여량은 항온동물(포유류)의 종, 체중, 연령 및 개별 질환 및 투여 형태에 따라 결정된다. 약 50 내지 70 kg의 포유동물의 경구 투여시 단위 투여량은 약 10 내지 1000 mg, 유리하게는 약 25 내지 500 mg의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 기질 분해 메탈로프로테이나제, 예를 들어 젤라티나제, 스트로멜리신, 콜라게나제(콜라게나제 1 및 3 포함) 및 대식세포 메탈로엘라스타제 및 MT-MMP1 및 2와 같은 멤브레인형 기질 메틸로프로테이나제를 억제한다. 본 화합물은 특히 콜라게나제-3 억제제로 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 기질 분해를 억제하고 포유류의 젤라티나제-, 스트로멜리신-, 콜라게나제- 및 대식세포 메탈로엘라스타제 의존성 병리학적 질병의 치료에 유용하다. 상기 질병에는 악성 및 비악성 종양(종양 성장, 종양 전이, 종양 진행 또는 침윤 및(또는) 종양 혈관 생성을 억제)이 포함되며, 상기 종양에는 유방암, 폐암, 방광암, 결장암, 난소암 및 피부암이 포함된다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 다른 질환에는 류마티스성 관절염, 골관절염 기관지 질환(예, 엘라스틴의 분해 억제에 의한 천식 치료), 아테롬성 동맥경화증(예, 아테롬성 플라크의 파괴를 억제), 급성 관상동맥 증후군, 심장마비(심장 허혈), 뇌졸증(대뇌허혈), 혈관성형술 후의 재발협착증 및 혈관 궤양, 확장증 및 동맥류가 있다.
또한, 본 발명의 화합물로 치료되는 질환에는 마이엘린 파괴 또는 손실이 관련된 신경계의 염증성 수초 제거 질환(예, 다발성 경화증), 시신경염, 시신경척수염(데빅병), 유행성 및 전이성 경화증(쉴더병), 급성 유행성 뇌척수염 또는 수초제거 말초 신경장애, 예를 들어 운동장애의 랑드리-귈랑-바레-스트롤 증후군, 또는 조직 궤양(예, 상피 및 위궤양), 비정상적 상처 치유, 치근막 질환, 골질환(예, 파제트병 및 골다공증)이 있다. 또한, 자궁내막증, 패혈성 쇼크, 염증성 장질환, 크론병 등도 있다.
본 발명의 화합물은 안염, 각막 궤양, 익상편, 각막염, 원추각막, 개방우각 녹내장, 망막증의 치료를 포함하여 눈에 적용될 수 있으며, 또한 부작용을 최소화하기 위해 굴절 외과술(레이저 또는 절개)와 함께 사용된다.
본 화합물은 예를 들어 염증 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염 및 종양의 질병의 치료에 특히 유용하다.
유용한 효과는 당업계에 일반적으로 공지된 약리학적 시험 및 본원에 예시된 바에 따라 평가된다.
상기에 인용된 특성은 유리하게 포유동물, 예를 들어 랫트, 기니아 피그, 개, 토끼 또는 단리된 기관 및 조직, 포유류의 효소 제제를 이용하여 시험관 내 및 생체 내에서 증명될 수 있다. 상기의 화합물은 용액, 예를 들어 바람직하게 수용액의 형태로 시험관 내에, 장으로 또는 비경구적으로, 바람직하게 구강으로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체 내에 적용될 수 있다. 시험관 내 투여량은 약 10-5몰 내지 10-10몰 범위의 농도가 될 수 있으며, 생체 내의 투여량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 100 mg/kg의 범위의 농도가 된다.
항염증 활성은 당업계에 공지된 표준 염증 및 관절염 동물 표준 모델, 예를 들어 랫트의 보조제 관절염 모델 및 마우스의 콜라겐 II 유도 관절염 모델에서 측정될 수 있다[Mediators of Inflam. 1, 273-279 (1992)].
스트로멜리신 활성 억제를 측정하는 한 시험법은 문헌[Harrison, R.A., Teahan J. 및 Stein R., A semicontinuous, high performance chromatography based assay for stromelysin, Anal. Biochem. 180, 110-113 (1989)]의 변형된 방법을 이용한 물질 P의 가수 분해를 기초로 하고 있다. 이 분석법에서, 물질 P는 재조합 사람 스트로멜리신에 의해 가수분해되어 단편인 물질 P 7-11을 생성하고, 이 물질은 HPLC에 의해 정량된다. 전형적인 분석법에서, 시험되는 화합물의 10 mM 원액을 분석 완충액으로 50 mM로 희석하고, 8 mg 재조합 사람 스트로멜리신(분자량. 45-47 kDa, 2 유닛; 1 유닛은 30분간 물질 P 7-11을 20 mmol 생성함)과 1:1 혼합하고 최종 부피 0.125 ㎖로 0.5 mM 물질 P와 37℃에서 30분간 인큐베이션한다. 10 mM EDTA를 첨가하여 반응을 중지시키고 물질 P7-11을 RP-8 HPLC로 정량한다. 스트로멜리신 활성 억제에 대한 IC50및 Ki는 억제제 없는 대조군 반응으로부터 계산된다.
스트로멜리신 활성은 기질로서 사람 아그레칸을 이용하여 측정될 수 있다. 이 분석법으로 화합물이 높은 음전하를 띠는 천연 기질인 아그레칸(응집된 큰 프로테오글리칸)에 대한 스트로멜리신의 활성을 억제할 수 있는 지를 시험관 내에서 확인할 수 있다. 프로테오글리칸은 연골 내에서 히알루론산염에 결합된 응집체로 존재한다. 히알루론산염에 응집된 사람의 프로테오글리칸은 효소 기질로서 사용된다. 본 분석법은 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 실시되어 화합물의 신속한 평가가 가능하다. 본 분석법은 주요 세단계로 구성된다.
단계:
1) 플레이트를 히알루론산염(사람 제대, 400 ㎍/㎖)으로 코팅하고 BSA (5 mg/㎖)로 블록킹하고, 프로테오글리칸(사람 관절 연골 D1-콘드로이티나제 ABC 분해된 것임, 2 mg/㎖)을 히알루론산염에 결합시킨다. 각 단계 사이에 플레이트를 세척한다.
2) 완충액 + 억제제 (1 내지 5,000 nM) + 재조합 사람 스트로멜리신 (1 내지 3 유닛/웰)을 웰에 첨가한다. 플레이트를 테이프로 밀봉하고 37℃에서 밤새 인큐베이션 한다. 이어서 플레이트를 세척한다.
3) 1차(3B3) 항체(마우스 IgM, 1:10,000)가 잔여 단편을 검출하는 데 사용 된다. 2차 항체, 퍼옥시다제-결합된 항-IgM을 1차 항체에 결합시킨다. 퍼옥시다제의 기질로서 OPD를 첨가하고 황산으로 반응을 정지시킨다. 스트로멜리신 활성억제에 대한 IC50를 그래프에서 유도해내고 Ki를 계산한다.
콜라게나제-1 억제 활성은 다음과 같이 측정된다. 우선, 96웰의 바닥이 편평한 마이크로타이터 플레이트를 소의 타입 1 콜라겐(35 ㎍/웰)으로 습한 대기, 이어서 건조한 대기 조건에서 2일간 30℃에서 코팅한다. 플레이트를 세척하고 3 내지 4시간 동안 대기 건조시키고 사란 랩으로 싸고 냉장고에 보관한다. 사람 재조합 섬유아세포 콜라게나제 및 시험 화합물(또는 완충액)을 웰에 첨가하고(총 부피 = 0.1 ㎖), 플레이트를 습한 조건에서 35℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 웰당 사용되는 콜라게나제 양은 콜라겐의 최대 분해의 약 80%를 유도하는 양이다. 인큐베이션 배지를 웰에서 제거하고 완충액으로 세척하고, 이어서 물로 세척한다. 쿠마시 블루 염색액을 웰에 25분간 첨가하고 웰을 다시 물로 세척한다. 소듐 도데실 술페이트(50% 디메틸포름아미드 수용액 내에 20%)를 첨가하여 염색된 잔류 콜라겐을 용해시키고 570 nm 파장에서 광학 밀도를 측정한다. 콜라게나제에 의한 광학 밀도의 감소(효소 무첨가시의 콜라겐의 관학 밀도로부터)를 시험 화합물 존재 하의 효소에 의한 광학 밀도의 감소와 비교하고, 효소 활성의 억제율을 계산한다. 억제제 농도 범위(4 내지 5개의 농도, 각 시료 당 세개씩)에서의 IC50를 결정하고 Ki 값을 계산한다.
콜라게나제-3 억제활성은 다음과 같이 결정한다.
기질(MCA-Pro-Leu-Gly-Dpa-Ala-Arg-NH2, J. Biol. Chem. 271, 1544-1550, 1996)의 1nM 원액 및 10 nM의 억제제 원액을 DMSO 내에 제조하고 분석 완충액(10 mM CaCl2, 0.002% 소듐 아지드를 포함하는 20 nM Tris, pH 7.5)으로 필요한 만큼 희석한다. 재조합 프로-콜라게나제-3을 1mM APMA로 활성화시키고 분석 완충액 내에서 투석한 후 분석 완충액에 보관한다. 재조합 효소액(0.05 ㎖, 1.3 nM)을 실온에서 10분 동안 상이한 농도의 억제제 용액 0.05 ㎖와 혼합한다. 8 μM 기질 용액 0.025 ㎖를 첨가하고 형광도(λex = 325; λem = 405)을 실온에서 연속적으로 측정한다. 콜라게나제-3 활성의 억제율을 형광도의 변화에 대한 여러 농도의 억제제의 효과로부터 결정한다. IC50는 그래프에서 계산한다.
본 발명의 화합물의 생체 내 효과를 토끼에서 측정하였다. 네마리의 토끼에 4시간까지 화합물을 경구 투여하고나서 20 mM 트리스, 10 mM CaCl2및 0.15 M NaCl(pH 7.5) 내에 용해된 40 Units의 재조합 사람 스트로멜리신을 양무릎의 동맥내 주사한다. 2시간 후에 토끼를 희생시켜, 활액 세척액을 회수하고, 관절로 분비된 황산 케라탄(KS) 및 황산염화된 글리코사미노글리칸(S-GAG) 단편을 정량한다. 황산 케라탄을 문헌[Thoner, E.J.-M.A., Lens, M.E., Klinsworth, G.K., caterson, B., Pachman, L.M., Glickman, P., Katz, R., Huff, J., Keuttner, K.E. Quantitation of keratan sulfate in blood as a marker of cartilage catabolism, Arthr. Rheum. 28, 1367-1376 (1985)]의 방법을 이용한 억제 ELISA로 측정한다. 황산염화된 글리코사미노글리칸은 우선 활액 세척액을 스트렙마이세스 히알루로니다제로 분해한 후 문헌[Goldberg, R.L. 및 Kolibas, L. An improved method for determining proteoglycan synthesized by chondrocytes in culture. Connect. Tiss. Res. 24., 265-275 (1990)]의 방법을 이용하여 DMB 염료 결합을 측정하여 측정된다. 정맥 주사법 연구의 경우 화합물을 PEG-400 1 ㎖에 용해시키고, 구강 투여 연구의 경우 체중 1 킬로그램당 강화 옥수수 전분 5 ㎖ 내에 화합물을 투여한다.
관절염 질환에서 연골 분해에 대한 보호 효과는 예를 들어 문헌[Arthritis and Rheumatism, Vol. 26, 875-886 (1983)]에 개시된 골관절염의 외과 모델에서 결정될 수 있다.
궤양, 예를 들어 안궤양에 대한 효과는 토끼 각막의 알칼리 화상에 따른 각막 궤양의 감소를 측정하여 결정될 수 있다.
대식세포 메탈로엘라스타제(MME) 억제 활성은 다음과 같이 말단 절단된 (truncated) 재조합 마우스 대식세포 메탈로엘라스타제에 의한 [3H]-엘라스틴 분해의 억제를 측정하여 결정할 수 있다.
Q-세파로스 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 재조합 말단 절단 마우스 대식세포 메탈로엘라스타제(FASEB Journal Vol. 8, A151, 1994) 약 2 ng을 5 nM CaCl2, 400 nM NaCl, [3H]-엘라스틴 (60,000 cpm/시험관) 및 20 mM 트리스(pH 8.0) 존재 하에서 원하는 농도의 시험 화합물과 37℃에서 밤새 인큐베이션한다. 시료를 12,000 rpm에서 15분간 미세원심분리한다. 분해된 [3H]-엘라스틴을 정량하기 위해서 상등액의 분취액을 신틸레이션 카운터로 측정하였다. IC50는 시험 화합물 농도 범위와 얻어진 효소 활성의 억제율로부터 결정한다.
기종 치료를 위한 본 발명의 화합물의 효과는 문헌[American Review of Respiratory disease 117, 1109 (1978)]에 개시된 동물 모델에서 측정할 수 있다.
본 발명 화합물의 항종양 효과는 당업계에 공지된 방법에 따라 Balb/c 누드 처리 마우스에 피하 이식된 사람 종양의 성장을 위약 처리된 마우스에서와 비교하여 측정할 수 있다. 종양에는 에스트로겐 의존성 사람 유방암 BT20 및 MCF7, 사람 방광암 T24, 사람 결장암 Colo 205, 사람 폐 선암 A549 및 사람 난소암 NIH-OVCAR3을 예로 들 수 있다.
문헌[Galardy et al., Cancer Res. 54, 4715 (1994)]에 기재된 바와 같이, 주변 혈관에서 혈관 생성을 자극하도록 워커 256 암종을 펠렛으로 이식한 랫트에서 종양 혈관 생성에 대한 효과를 측정할 수 있다.
젤라티나제 A 및 MT1-MMP 억제 활성은 다음과 같이 측정될 수 있다; 기질 [MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2, Knight, C.G., Willenbrock, F., Murphy, G., A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continous assays of the matrix metalloproteinases, FEBS lett., 296, 263-266 (1992)] 원액을 농도 1.0 mM이 되도록 100% DMSO 내에 준비한다. 억제제 원액을 100% DMSO에 제조한다. 억제제를 100% DMSO 내의 용액으로부터 분석 시료로 희석하고 대조군은 동량의 DMSO로 대치하여 모든 분석의 억제제 및 기질 희석액의 최종 DMSO농도를 6%가 되도록 한다. 기질 및 억제제를 6.0% DMSO 함유 분석 완충액(150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 50 mM Tris-Cl pH 7.5, 0.05% Brij-35)으로 희석한 후, 분석 완충액 내에서 분석을 실시한다. 분석에 사용된 기질 농도는 10 μM이다. 시험은 37℃에서 수행한다. 형광도 변화를 여기 파장 320 nm와 방출 파장 340 nm를 이용하여 모니터한다. 반응 혼합물은 96웰 마이크로플루어 플레이트의 웰에 두개씩 첨가한다. 반응 혼합물을 억제제와 30분간 예비인큐베이션하고 MMP 효소를 첨가하여 반응을 개시하고 형광 세기를 10분간 측정한다. 곡선에서 직선 상의 시점을 활성 측정을 위해 선택한다. 억제 결과는 대조군(비억제) 반응에서의 활성을 50% 억제(IC50)하는 억제제 농도로 표시한다.
종양 전이의 억제는 두가지 폐 전이 모델에서 측정할 수 있다. B16-F10 흑색종 모델에서, 전이는 업계에 공지된 방법에 따라 BDF1 처리 마우스 내로 B16-F10 흑색종 세포를 정맥내 주사하여 생성된 폐 전이된 흑색종 결절의 수를 세서 측정한다. HT1080 모델에서, 전이는 정맥내 주사된 GFP를 발현하는 사람의 섬유육종 HT1080 세포로부터 전이된 종양에 의해 생성된 Balb/c 누드 마우스의 폐에서 상승된 녹색 형광 단백질(EGFP)의 형광 세기를 측정함으로써 정량된다. 두가지 방법에서, 화합물 처리된 마우스와 위약 처리된 마우스를 비교하여 억제를 확인한다. HT1080 모델에서 EGFP 발현 벡터(pEGFP-Cl)(CLONTECH Laboratories Inc., Palo Alto, CA)로 트랜스펙션한 후에 제네티신 존재 하에서 제한 희석법으로 EGFP 발현 HT1080세포를 제조한다. 세포 현탁액(106세포/0.1 ㎖ PBS)을 Balb/c 누드 마우스에 정맥내 주사한다. 시험 화합물 및 비히클을 경구 투여하고 3주 후에, 마우스를 희생시켜 마우스의 종양 전이된 폐를 제거하여 균질화한다. 원심 분리 후, 세포를 용해 시약(150 mM NH4Cl, 0.1mM EDTA-4Na, 10 mM KHCO3, pH 7.4)으로 세차례 세척하여 적혈구를 용해시키고 PBS로 두차례 세척한다. 원심 분리 후, EGFP를 PBS 내의 10% 트리톤으로 세포로부터 추출하여 96웰 플레이트에 넣는다. 각각 486 및 530 nm의 여기 파장 및 방출 파장에서 형광 플레이트 판독기를 이용하여 형광 세기를 측정한다.
본 발명의 화합물의 아테롬성 동맥경화증 질환에 대한 효과는 문헌[Sukhova et al, Circulation 90, 1404 (1994)]에 개시된 바와 같이 활성화된 기질 메탈로프로테이나제를 포함하는 콜레스테롤 공급된 토끼의 아테롬성 동맥경화성 플라크를 이용하여 측정될 수 있다. 토끼의 아테롬성 동맥경화성 플라크에서 기질 메탈로프로네이나제 효소 활성에 대한 억제 효과는 문헌[Galis et al, J. Clin. Invest. 94, 2493 (1994)]에 개시된 바와 같이 발생부위(in situ)에서의 자이모그래피에 의해 결정될 수 있으며 플라크 파괴를 나타낸다.
혈관 동맥류, 예를 들어 동맥류 형성 억제에 대한 효과는 실험 모델, 예를 들어 Apo-E 형질도입 마우스 및/또는 LDL 수용체 결실(knockout) 마우스에서 측정될 수 있다.
재발 협착증 및 혈관 리모델링에 대한 효과는 팽창된 경동맥 모델에서 측정될 수 있다.
신경계의 수초 제거 질환, 예를 들어 다발성 경화증에 대한 효과는 문헌[Gijbells et al, J. Clin. Invest. 94, 2177 (1994)]에 개시된 바와 같이 마우스에서 실험적 자기면역성 뇌척수염의 반전을 측정하여 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 포유동물에서, 예를 들어 골관절염, 류마티스성 관절염의 치료를 위한 항염제 및 종양 성장, 종양 전이, 종양 침윤 또는 진행의 치료 및 예방을 위한 항종양제 및 아테롬성 동맥경화성 플라크 파괴의 치료 및 예방을 위한 항아테롬성 동맥경화증제로서 유용하다.
또한 본 발명은 포유동물에서 기질 분해 메탈로프로테이나제, 예를 들어 스트로멜리신, 젤라티나제, 콜라게나제 및 대식세포 메탈로엘라스타제의 억제, 조직 기질 분해의 억제 및 본원에 개시된 기질 분해 메탈로프로테이나제 의존성 질환, 예를 들어 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 종양(종양 성장, 전이, 진행 또는 침윤), 폐질환 등의 치료를 위한 본 발명의 화합물 및 그의 제약적으로 허용 가능한 염의 이용 방법 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다. 종양(암)은 포유동물의 유방암, 폐암, 방광암, 결장암, 전립선암 및 난소암 및 흑색종 및 카포시육종을 포함하는 피부암을 포함한다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하시 위해 의도된 것이 아니며 본 발명에 한정되도록 해석되지 않는다. 온도는 섭씨 온도를 의미한다. 그외에 언급이 없는 경우 모든 증발은 감압 하, 바람직하게 약 15 내지 100 mmHg (= 20 내지 133 mbar)에서 실시된다. 최종 산물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미세 분석 및 분광 특성(예, MS, IR, NMR)으로 확인된다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것이다. [α]D측정에 대한 농도는 mg/㎖로 나타낸다.
실시예 1 (참고예)
(2)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)펜탄산
A. D-글루탐산 g-메틸 에스테르 히드로클로라이드
염화티오닐 34.0 ㎕(468 mmol)를 -10 ℃에서 50분에 걸쳐서 메탄올 230 ㎖에 적가하고, D-글루탐산 50.0 g(340 mmol)을 20분에 걸쳐서 여러번으로 나누어 첨가하여 백색 슬러리를 만들어 10℃에서 30분에 걸쳐서 가온시켰다. 투명 용액을 천천히 디에틸 에테르 330 ㎖에 부어 백색 고체를 침전시켜 진공 여과로 회수하여 디에틸 에테르 60 ㎖로 세차례 세척하고 건조시켜 백색 고체의 D-글루탐산 g-메틸 에스테르 히드로클로라이드 47.4 g(71 %)을 수득하였다: NMR(DMSO-d6) 1.95-2.13(m, 2H), 2.41-2.63(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.90(m, 1 H), 8.48(br s, 3H); IR 1736, 1720; ESI-MS 160(M--1).
B. D-N-(t-부틸옥시카르보닐)글루탐산 g-메틸 에스테르
테트라히드로푸란(THF) 800 ㎖ 내의 표제 A 화합물 47.4 g(240 mmol)의 슬러리를 0 ℃에서 20분에 걸쳐 트리에틸아민 99.0 ㎖(710 mmol)로 처리하고, 디-t-부틸 디카르보네이트 54.5 g(250 mmol)를 차가운 혼합물에 40분에 걸쳐 조금씩 적가하였다. 반응액을 서서히 실온으로 가온시키고, 16시간 후에 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트 800 ㎖ 및 차가운 2N 염산(HCl) 수용액 240 ㎖ 사이에서 분배시켰다. 유기 용액을 차가운 물 200 ㎖로 두차례 세척하고 무수 황산 마그네슘(MgSO4)로 건조시키고 농축하여 무색 오일의 D-N-(t-부틸옥시카르보닐)글루탐산 g-메틸 에스테르 59.1 g(94 %)을 얻었다: NMR(CDCl3) 1.43(s, 9H), 1.95-2.05(m, 1H), 2.16-2.28(m, 1H), 2.42-2.53(m, 2H), 3.670(s, 3H), 4.30-4.38(m, 1H), 5.19 (br d, 1H, J=7.0).
C. D-N-(t-부틸옥시카르보닐)글루탐산 a-t-부틸, g-메틸 에스테르
80 ℃의 톨루엔 200 ㎖ 내의 표제 B 화합물, D-N-(t-부틸옥시카르보닐)글루탐산 g-메틸 에스테르 24.3 g(93.1 mmol) 용액을 N,N-디메틸포름아미드 디-t-부틸 아세탈 25.0 g(122.9 mmol)으로 3시간에 걸쳐서 적가하였다. 80 ℃에서 추가로 2시간 정치시킨 후에 용액을 냉각시키고 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트 400 ㎖와 물 200 ㎖ 사이에서 분배시켰다. 유기 용액을 1 M 중탄산나트륨(NaHCO3) 수용액 100 ㎖로 두차례, 이어서 물 100 ㎖로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켜 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출액; 3/7-에틸 아세테이트/헥산)하여 무색 오일의 D-N-(t-부틸옥시카르보닐)글루탐산 a-t-부틸, g-메틸 에스테르 10.1 g(34 %)을 얻었다: NMR(CDCl3) 1.42(s, 9H), 1.45(s, 9H), 1.86-1.97(m, 1H), 2.10-2.21(m, 1H), 2.30-2.50(m, 2H), 3.66(s, 3H), 4.17-4.25(m, 1 H), 5.06(br d, 1H, J=7.6).
D. D-N-(t-부틸옥시카르보닐)글루탐산 a-t-부틸 에스테르
실온의 메탄올 100 ㎖ 내의 표제 C 화합물, D-N-(t-부틸옥시카르보닐)글루탐산 a-t-부틸, g-메틸 에스테르 10.3 g(32.8 mmol) 용액을 1 M 수산화리튬 수용액 35.0 ㎖(35.0 mmol)로 한번에 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 1 M HCl 수용액을 첨가하여 백색의 왁스형 고체를 침전시켜 에틸 아세테이트 200 ㎖로 추출시켰다. 유기 용액을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 농축하여 백색 고체의 D-N-(t-부틸옥시카르보닐)글루탐산 a-t-부틸 에스테르 9.72 g(99 %)을 얻었다: NMR(CDCl3) 1.42(s, 9H), 1.45(s, 9H), 1.85-1.95(m, 1H), 2.10-2.24(m, 1 H), 2.36-2.52(m, 2H), 4.19-4.27(m, 1H), 5.17 (br d, 1H, J=7.7); ESI-MS 302(M--l).
E. (2R)-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-5-히드록시펜탄산 t-부틸 에스테르
-15 ℃의 THF 50 ㎖ 내의 표제 D 화합물, D-N-(t-부틸옥시카르보닐)글루탐산 a-t-부틸 에스테르 9.72 g(32.0 mmol) 및 N-메틸모르폴린(NMM) 3.70 ㎖(33.6 mmol) 용액을 에틸 클로로포르메이트 3.37 ㎖(35.2 mmol)으로 15분에 걸쳐 적가처리하였다. 10분 후에 N-메틸모르폴린 히드로클로라이드를 여과 제거하고, 여액을 -40 ℃로 냉각시켜 물 20 ㎖ 내의 수소화붕소나트륨 1.99 g(52.5 mmol) 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고 에틸 아세테이트 200 ㎖ 및 1M NaHCO3수용액 200 ㎖ 사이에서 분배시켰다. 유기 용액을 1M 수산화나트륨(NaOH) 수용액 200 ㎖ 및 포화 NaHCO3수용액 50 ㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시켜 농축하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출액 3/7-에틸 아세테이트/헥산)를 실시하여 무색 오일의 (2R)-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-5-히드록시펜탄산 t-부틸 에스테르 9.12 g(98 %)을 수득하였다: NMR(CDCl3) 1.42(s, 9H), 1.44(s, 9H), 1.55-1.92(m, 4H), 3.66(t, 2H, J=5.7), 4.19-4.27(m, 1H), 5.15(br d, 1H, J=7.4); ESI-MS 290(M++l).
F. (2R)-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-5-요오도펜탄산 t-부틸 에스테르
THF 300 ㎖ 내의 표제 E 화합물, (2R)-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-5-히드록시-펜탄산 t-부틸 에스테르 9.12 g(31.5 mmol), 이미다졸 3.22 g(47.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 12.40 g(47.3 mmol)의 용액에 실온에서 5분에 걸쳐 요오드 9.60 g(37.8 mmol)을 적가하였다. 2시간 후에 혼합물을 여과 농축하였다. 먼저, 잔사를 실리카겔(용출액; 에틸 아세테이트)를 통해 여과한 후, 실리카겔(용출액; 헥산 내 10 % 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일의 (2R)-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-5-요오도펜탄산 t-부틸 에스테르 9.05 g(72 %)을 얻었다: NMR(CDCl3) 1.42(s, 9H), 1.46(s, 9H), 1.65-1.95(m, 4H), 3.14-3.28(m, 2H), 4.19-4.26(m, 1H), 5.06(br d, 1H, J=7.4); IR 1712, 1500, 1155; ESI-MS 400(M++l).
G. (2R)-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)펜탄산 t-부틸 에스테르
수소화나트륨 0.522 g(13.05 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 20 ㎖ 내의 프탈이미드 2.33 g(15.84 mmol) 및 18-크라운-6 0.01 g 용액에 첨가하였다. 실온에서 20분간 교반한 후, DMF 5 ㎖ 내의 표제 F 화합물, (2R)-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-5-요오도펜탄산 t-부틸 에스테르 4.61 g(11.55 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 30분간, 이어서 60 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 300 ㎖ 및 0.05 M HCl 수용액 225 ㎖ 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물 100 ㎖ 및 염수 50 ㎖로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 갈색 고체의 (2R)-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)펜탄산 t-부틸 에스테르 4.83 g(100 %)을 얻었다: NMR(CDCl3) 1.43(s, 9H), 1.45(s, 9H), 1.60-1.88(m, 4H), 3.71(t, 2H, J=6.6), 4.18-4.26(m, 1H), 5.06(br d, 1H, J=7.9), 7.70-7.73(m, 2H), 7.83-7.86(m, 2H); IR 1712, 1500, 1155; ESI-MS 290(M++l).
H. (2R)-아미노-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)펜탄산 t-부틸 에스테르
디클로로메탄 18 ㎖ 내의 표제 G 화합물 4.83 g(11.55 mmol)의 용액을 0 ℃에서 트리플루오로아세트산(TFA) 6.00 ㎖(78 mmol)로 처리하였다. 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 가열없이 감압 하에서 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트 100 ㎖와 1M NaHCO3수용액 50 ㎖ 사이에서 분배시켰다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출액; 1/1 - 에틸 아세테이트/헥산)하여 무색 포말의 (2R)-아미노-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)펜탄산 t-부틸 에스테르 2.58 g(70 %)을 얻었다: NMR(CDCl3) 1.46(s, 9H),1.80-2.06(m, 4H), 3.73(t, 2H, J=6.2), 3.97 (t, 1 H, J=6.3), 7.68-7.71(m, 2H), 7.82-7.85(m, 2H).
I. (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2일)펜탄산 t-부틸 에스테르
1. 4'-클로로비페닐-4-술포닐 클로라이드
디클로로메탄 70 ㎖ 내의 4-클로로페닐벤젠 7.02 g(37.2 mmol)의 용액을 실온에서 클로로술폰산 4.55 g(39.1 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 진공 여과로 회수하고 디클로로메탄으로 세척하고 건조하여 백색 고체의 4'-클로로비페닐-4-술폰산 9.6 g(96 %)을 얻었다.
염화티오닐 100 ㎖ 내의 4'-클로로비페닐-4-술폰산의 현탁액을 6시간 동안 역류로 가온하고, 생성되는 균질 용액을 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고 건조시켜 회색 고체의 4'-클로로비페닐-4-술포닐 클로라이드 9.8 g(95 %)을 얻었다.
2. (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)펜탄산 t-부틸 에스테르
디클로로메탄 20 ㎖ 내의 표제 H 화합물, (2R)-아미노-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)펜탄산 t-부틸 에스테르 1.02 g(3.19 mmol) 및 트리에틸아민 1.34 ㎖(9.61 mmol)의 용액을 0 ℃에서 표제 1 화합물, 4'-클로로비페닐-4-술포닐 클로라이드 0.92 g(3.19 mmol)로 처리하였다. 동일 온도에서 30시간, 이어서 실온에서 16시간을 교반한 후, 용액을 2M HCl 수용액 35 ㎖로 세척하고 유기 용액을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 실리카겔(용출액; 에틸 아세테이트) 상에 크로마토그래피하여 왁스상 백색 고체의 (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)펜탄산 t-부틸 에스테르 0.96 g(53 %)을 얻었다: NMR(CDCl3) 1.21(s, 9H), 1.60-1.68(br m, 1H), 1.75-1.84(br m, 3H), 3.68-3.74(m, 2H), 3.82-3.92(m, 1H), 5.24(d, 1H, J=9.2), 7.44(d, 2H, J=8.6), 7.49(d, 2H, J=8.6), 7.65(d, 2H, J=8.5), 7.70-7.74(m, 2H), 7.83-7.86(m, 2H), 7.92(d, 2H, J=8.5); IR 1774, 1712, 1348, 1162; ESI-MS 569(M++l).
J. (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)펜탄산
TFA 10 ㎖(130 mmol) 내의 표제 I 화합물, (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)펜탄산 t-부틸 에스테르 0.96 g(1.69 mmol)의 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축하여 백색 고체를 얻고 디에틸 에테르 20 ㎖로 연마하여 여과 회수하고 건조하여 백색 고체의 (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)펜탄산 837 mg(97 %)을 얻었다: m.p. 179-181℃; NMR(1:100 CD30D/CDCl3) 1.65-1.86(m, 4H), 3.63(t, 3H, J=6.4), 3.93(t, 3H, J=6.4), 7.39(d, 2H, J=8.6), 7.47(d, 2H, J=8.6), 7.60(d, 2H, J=8.4), 7.65-7.68(m, 2H), 7.76-7.79(m, 2H), 7.86(d, 2H, J=8.4); IR 1772, 1708, 1340, 1153; ESI-MS 511(M--l), 513(M++l).
실시예 2(참고예)
(2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인
돌-2-일)펜탄산 히드록시아미드
A. (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)펜탄산 0-트리틸히드록시아미드
디클로로메탄 10 ㎖ 중의 실시예 1의 화합물, (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)펜탄산 304 mg(0.593 mmol) 및 NMM 0.330 ㎖(3.00 mmol)을 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 89 mg(0.654 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 170 mg (0.886 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 0-트리틸히드록실아민 489 mg(1.776 mmol)을 첨가하고 반응액을 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 60 ㎖ 및 물 40 ㎖ 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 1 M NaHCO3수용액 30 ㎖로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용출액: 4/6 - 에틸 아세테이트/헥산)하여 왁스상 고체의 (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)펜탄산 O-트리틸히드록시아미드 293 mg(64%)을 얻었다: NMR(CDCl3) 0.62-0.76 (br m, 1H), 1.08-1.24(br m, 1H), 1.46-1.65(br m, 1H), 1.72-1.87(br m, 1H), 3.65-3.73(m, 2H), 3.94(t, 1H, J=8.7), 5.31(d, 1H, J=9.2), 7.20-7.27(m, 15H), 7.48(d, 4H, J=8.4), 7.59(d, 2H, J=8.5), 7.70(d, 4H, J=8.3), 7.91(d, 2H, J=8.3), 8.27(s, 1H); IR 1770, 1710, 1349, 1166; ESI-MS 770(M++1).
B. (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)펜탄산 히드록시아미드
디클로로메탄 3 ㎖ 중의 표제 A 화합물, (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)펜탄산 0-트리틸히드록시아미드 288 mg(0.374 mmol)의 용액을 0℃에서 트리에틸실란 0.119 ㎖(0.745 mmol) 및 트리플루오로아세트산 0.225 ㎖(2.92 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 10분 후에, 용액을 0℃에서 질소 가스로 농축하고 잔사를 디에틸 에테르 5㎖로 연마하였다. 생성물을 진공 여과법으로 회수하고 건조시켜 백색 고체의 (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)펜탄산 히드록시아미드 162.3 mg(82%)를 얻었다: mp 204-206℃ (분해); NMR(DMSO-d6) 1.24-1.33(br m, 1H), 1.37-1.50(br m, 3H), 3.39-3.47(m, 2H), 3.52-3.62(m, 1H), 7.53(d, 2H, J=8.3), 7.70(d, 2H, J=8.3), 7.80(br s, 8H), 8.12(d, 1H, J=8.5), 8.82(br s, 1H), 10.56(s, 1H); IR 1772, 1341, 1159; ESI-MS 528(M++1)
실시예 3
(2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 백색의 고체로 얻었다.: mp 177-179℃; NMR(CDCl3) 1.70-1.83(m, 1H), 1.88-2.00(m, 3H), 3.77(q, 2H, J=6.3), 4.05-4.13(m, 1H), 5.36(d, 1H, J=8.6), 7.42(d, 2H, J=8.4), 7.52(d, 2H, J=8.4), 7.65(d, 2H, J=8.5), 7.80-7.92(m, 3H), 7.91(d, 2H, J=8.2), 8.02(d, 1H, J=7.2); IR 1776, 1733, 1338, 1188; ESI-MS 547(M_-1), 549(M++1).
실시예 4
(2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)펜탄산
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 백색의 고체로 얻었다: mp 188-191℃; NMR(DMSO-d6) 1.44-1.68(m, 4H), 3.47(s, 3H), 3.67-3.78(m, 1H), 3.79-3.89(m, 2H), 7.27(t, 1H, J=7.5), 7.40(d, 1H, J=8.6), 7.52(d, 2H, J=8.6), 7.71(d, 2H, J=8.5), 7.67-7.79(m, 1H), 7.81(s, 4H), 8.01(d, 1H, J=6.8), 8.20(d, 1H, J=8.8), 12.62(br s, 1H); IR 1734, 1702, 1627, 1337, 1164; ESI-MS 540(M_-1) 542(M++1).
1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린은 다음과 같이 제조하였다.
메틸 2-메틸아미노벤조에이트 4.95 g(30 mmol), 소듐 이소시아네이트 3.9 g(60 mmol) 및 아세트산 30 ㎖의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 침전 생성물을 진공 여과로 회수하고 물 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조하여 백색 고체의 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린 3.25 g(62%)을 얻었다.
실시예 5
(2R)-(4-비페닐술포닐아미노)-5-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)펜탄산
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 백색의 고체로 얻었다: mp 222-224℃; IR 1737, 1700, 1652, 1328, 1160; ESI-MS 506(M--1).
실시예 6
(2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)펜탄산
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 백색의 고체로 얻었다: mp 68-71℃; NMR(CDCl3) 1.34(s, 6H), 1.55-1.81(m, 4H), 2.84(s, 3H), 3.50-3.56(br m, 2H), 4.10(q, 2H, J=7.2), 5.52(d, 1H, J=8.8), 7.42(d, 2H, J=8.4), 7.52(d, 2H, J=8.4), 7.65(d, 2H, J=8.3), 7.89(d, 2H, J=8.3); IR 1772, 1341, 1159; ESI-MS 528(M++1).
3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘은 미국 특허 제1,337,269호에 기재된 공지된 방법에 따라 제조된다.
실시예 7
(2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(4-메틸벤젠술포닐아미노)펜탄산
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 백색의 고체로 얻었다: mp 62℃; IR 1725, 1596, 1327, 1160; ESI-MS 535(M--1).
실시예 8
(2R)-[4-(피리딘-4-일옥시)벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 9
(2R)-[4-(4-이미다졸-1-일페녹시)벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 10
(2R)-[4-(4-클로로페닐옥시)벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 11
(2R)-(4-메틸피페라진-1-일벤젠술포닐아미노)-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 12
(2R)-[4-(4-메톡시벤조일아미노)벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 13
(2R)-[4-(4-페닐피페리딘-1-일)벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 14
(2R)-(4-벤젠술포닐티오펜-2-술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 15
(2R)-(5-벤젠술포닐티오펜-2-술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 16
(2R)-[5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-술포닐)티오펜-2-술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 17
(2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-3-{[(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)메틸]티오}프로피온산
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 18
(2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 히드록시아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 유사하게 얻었다: m.p. 200-205℃(분해); IR 1730, 1668, 1336, 1162; ESI-MS 564 (M++l).
실시예 19
(2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)펜탄산 히드록시아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 유사하게 얻었다:: m.p. 235℃; IR 1702, 1658, 1336,1160; ESI-MS 557(M++l).
실시예 20
(2R)-(4-비페닐술포닐아미노)-5-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)펜탄산 히드록시아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 유사하게 얻었다: m.p. 202-203℃; IR 1704, 1660, 1336, 1160; ESI-MS 523(M++l).
실시예 21
(2R)-[4-(피리딘-4-일옥시)벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 히드록시아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 22
(2R)-[4-(4-이미다졸-1-일페녹시)벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 히드록시아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 23
(2R)-[4-(4-클로로페닐옥시)벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로-벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 히드록시아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 24
(2R)-[4-(메틸피페라진-1-일벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 히드록시아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 25
(2R)-[4-(4-메톡시벤조일아미노)벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 히드록시아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 26
(2R)-[4-(4-페닐피페리딘-1-일)벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 히드록시아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 27
(2R)-(4-벤젠술포닐티오펜-2-술포닐-아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 히드록시아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 28
(2R)-(5-벤젠술포닐티오펜-2-술포닐아미노)-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 히드록시아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 29
(2R)-[5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-술포닐)티오펜-2-술포닐아미노]-5-1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 히드록시아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 30
(2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-3-{[(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)메틸]티오}프로피온산 히드록시아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 31
(2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-6-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)헥산산
A. 3-(4-브로모부틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린 및 3-(4-클로로부틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린
DMF 25 ㎖ 내의 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린 1.60 g(9.08 mmol)의 교반된 용액을 수소화나트륨 0.40 g(광물성 오일 중의 60%, 10.0 mmol)로 한번에 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간, 50℃에서 30분간 교반한 후, 1-브로모-4-클로로부탄 4.19 ㎖(36.4 mmol)를 50℃에서 한번에 첨가하고, 생성되는 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100 ㎖에 부어 백색의 고체를 침전시켜 에틸 아세테이트 50 ㎖로 세차례 추출하였다. 유기상을 합하여 염수 25 ㎖로 세차례 세척하고 무수 MgSO4로 건조시키고 농축하여 왁스상 백색 고체의 3-(4-브로모부틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린 및 3-(4-클로로부틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린의 1:1 혼합물을 2.35 g(81%) 얻었다: m.p. 128℃; NMR(CDCl3) 1.80-1.97(m, 4H), 3.44(t, 1H, J=6.4), 3.56-3.59(m, 1H), 3.60(s, 3H), 4.12(t, 2H, J=6.9), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.67(td, 1H, J=1.6, 7.9), 8.21(dd, 1 H, J=1.5, 7.9); IR 1699, 1662; ESI-MS 267(M++l), 269(M++3), 311(M++I), 313(M++3).
B. 3-(4-요오도부틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린
메틸 에틸 케톤 30 ㎖ 내의 표제 A 화합물, 3-(4-브로모부틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린 및 3-(4-클로로부틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린 2.35 g (1:1 혼합물, 8.13 mmol) 용액을 요오드화나트륨 2.64 g(17.62 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 반응을 환류로 16시간 동안 가열시키고, 이어서 냉각시켜 용매를 감압하여 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 200 ㎖ 및 물 5 ㎖ 사이에서 분배하였다. 유기 용액을 1% 아황산나트륨 수용액 10 ㎖ 및 염수 10 ㎖로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시키고 농축하여 백색 고체의 3-(4-요오도부틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린 3.10 g(100%)을 얻었다: m.p. 105-107℃; NMR(CDCl3) 1.75-1.95(m, 4H), 3.22(t, 2H, J=6.8), 3.59(s, 3H), 4.11(t, 2H, J=7.1), 7.17-7.28(m, 2H), 7.67(dt, 1 H, J=1.6, 7.9), 8.21(dd, 1H, J=1.5, 7.9); IR 1702, 1658; ESI-MS 359(M++1).
C. 2-(벤즈히드릴리덴아미노)-6-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)헥산산 t-부틸 에스테르
DMF 10 ㎖ 내의 N-(디페닐메틸렌)글리신 t-부틸 에스테르 1.30 g(4.40 mmol)의 용액을 수소화나트륨 0.250 g(광물성 오일 중의 60%, 6.25 mmol)으로 25℃에서 처리하여 레드 오렌지색 용액을 얻었다. 1 시간 후에 온도를 60℃로 상승시키고, DMF 10 ㎖ 내의 표제 B 화합물, 3-(4-요오도부틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린 1.58 g(4.41 mmol) 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 60℃에서 5시간 동안, 25℃에서 58 시간 동안 교반한 후 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 75 ㎖ 및 물 25 ㎖ 사이에서 분배하였다. 유기 용액을 염수 25 ㎖로 세차례 세척하고 무수 MgSO4로 건조시키고 농축하여 황색 오일의 2-(벤즈히드릴리덴아미노)-6-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)헥산산 t-부틸 에스테르 2.15 g을 얻었다.
D. 2-아미노-6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)헥산산 t-부틸 에스테르
아세토니트릴 80 ㎖ 내의 표제 C 화합물, 2-(벤즈히드릴리덴아미노)-6-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)헥산산 t-부틸 에스테르 2.15 g 용액을 물 8 ㎖ 및 p-톨루엔술폰산 수화물 0.800 g(4.21 mmol)로 처리하고, 투명 용액을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르 150 ㎖ 및 0.1 N HCl 수용액 100 ㎖ 사이에서 분배하였다. 수성상을 0.1 N NaOH 수용액 15 ㎖(15.0 mmol)에 적가하여 오일상 고체를 침전시켜 메틸렌 클로라이드 60 ㎖로 두차례 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트)하여 무색 오일의 2-아미노-6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)헥산산 t-부틸 에스테르 448 mg(30%)을 얻었다: NMR(CDCl3) 1.46(s, 9H), 1.51-1.79(m, 6H), 3.32(dd, 1H, J= 7.0, 5.4), 3.61(s, 3H), 4.1 1(t, 2H, J=7.4), 7.20(d, 1H, J=8.3), 7.25-7.29(m, 1H), 7.69(td, 1 H, J=8.6, 1.5), 8.23(dd, 1H, J=7.9, 1.5); IR 1702, 1656; MS 362(M++I).
E. (2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-6-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)헥산산 t-부틸 에스테르
THF 2 ㎖ 내의 표제 D 화합물, 2-아미노-6-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)헥산산 t-부틸 에스테르 129 mg(0.357 mmol) 용액을 0℃에서 트리에틸아민 50.8 mg(0.502 mmol) 및 4'-클로로비페닐-4-술포닐 클로라이드 110 mg(0.383 mmol)으로 처리하였다. 투명 용액을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고 디클로로메탄 25 ㎖ 및 염수 10 ㎖ 사이에서 분배하였다. 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출액: 헥산 중의 에틸아세테이트 30% 내지 50% 구배)하여 무색 오일의 (2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-6-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)헥산산 t-부틸 에스테르 190 mg(87%)을 얻었다: NMR(CDCl3) 1.24(s, 9H), 1.47 (q, 2H, J= 7.6), 1.66-1.79(m, 4H), 3.61(s, 3H), 3.79-3.90(m, 1H), 4.07(t, 2H, J=7.4), 5.28(d, 1H, J=9.2), 7.21(d, 1H, J=8.2), 7.25-7.29(m, 1H), 7.44(d, 2H, J=8.4), 7.50(d, 2H, J=8.4), 7.65(d, 2H, J=8.4), 7.69(t, 1H, J=7.2), 7.91(d, 2H, J=8.4), 8.23(dd, 1H, J=7.8, 1.3); IR 1727, 1702, 1658, 1349, 1166; MS 612
(M++l).
F. (2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-6-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)헥산산
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 얻었다: m.p. 208-21O℃; NMR(1:100 CD30D/CDCl3) 1.36-1.47(m, 2H), 1.58-1.69(m, 2H), 1.69-1.86(m, 2H), 3.57(s, 3H), 3.90(dd, 1 H, J=6.8, 5.1), 4.00(td, 2H, J=7.0, 2.0). 7.20(d, 1H, J=8.3), 7.23-7.28(m, 1 H), 7.40(d, 2H, J=8.5), 7.50(d, 2H, J=8.5), 7.68(td, 1H, J=7.0, 0.7), 7.89 (d, 2H, J=8.3), 8.17(dd, 1 H, J=7.7, 1.1); IR 1727, 1700, 1635, 1334, 1157; ESI-MS 554(M--1).
실시예 32
(2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-6-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)헥산산
표제 화합물을 실시예 31에 기재된 바와 유사하게 백색의 고체로 얻었다: m.p. 78-80℃; IR 1714, 1598, 1166; ESI-MS 509(M++l).
실시예 33
(2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-6-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소-퀴나졸린-3-일)헥산산 히드록시아미드
표제 화합물을 실시예 2 및 31에 기재된 바와 유사하게 백색의 고체로 얻었다.
실시예 34
(2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-6-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)헥산산 히드록시아미드
표제 화합물을 실시예 2 및 31에 기재된 바와 유사하게 백색의 고체로 얻었다.
실시예 35
(2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-4-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-부티르산
A. D-아스파르트산 b-메틸 에스테르 히드로클로라이드
메탄올 50 ㎖ 내의 D-아스파르트산 10.0 g(75.1 mmol) 현탁액을 0℃에서 염화티오닐 8.94 g(75.1 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간, 이어서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 투명 용액을 신속하게 교반하면서 디에틸 에테르 200 ㎖로 희석하였다. 백색의 침전물이 형성되고, 이를 진공 여과로 회수하고 디에틸 에테르로 세척하고 건조하여 D-아스파르트산 b-메틸 에스테르 히드로클로라이드 10.7 g(78%)을 얻었다.
B. D-N-(4'-클로로비페닐-4-술포닐)아스파르트산 b-메틸 에스테르
트리에틸아민 23.61 g(233.3 mmol)을 포함하는 1/1의 디옥산/물 400 ㎖ 내의 표제 A 화합물, D-아스파르트산 b-메틸 에스테르 히드로클로라이드 10.7 g(58.33 mmol) 용액을 실온에서 4'-클로로비페닐-4-술포닐 클로라이드 17.0 g(58.33 mmol)로 처리하였다. 16 시간 후에 혼합물을 원래 부피의 반으로 농축시키고 1N HCl 수용액을 첨가하여 pH = 1 내지 2로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc(2 x 200 ㎖)로 용해시키고, 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 D-N-(4'-클로로비페닐-4-술포닐)아스파르트산 b-메틸 에스테르 20.24 g(87%)을 얻었다.
C. D-N-(4'-클로로비페닐-4-술포닐)아스파르트산 a-t-부틸, b-메틸 에스테르
N,N-디메틸포르미드 디-t-부틸 아세탈을 75℃에서 40 분에 걸쳐 톨루엔 60 ㎖ 내의 표제 B 화합물 D-N-(4'-클로로비페닐-4-술포닐)아스파르트산 b-메틸 에스테르 현탁액에 적가하였다. 생성된 투명 용액을 추가 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 물로 반응을 정지시켰다. 유기 용액을 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 실리카겔 상에서 크로마토크래피(용출액: 2/5-EtOAc/헥산)하여 황색 고체의 D-N-(4'-클로로비페닐-4-술포닐)아스파르트산 a-t-부틸, b-메틸 에스테르 11.41 g(49%)을 얻었다.
D. D-N-t-부틸옥시카르보닐-N-(4'-클로로비페닐-4-술포닐)아스파르트산 a-t-부틸, b-메틸 에스테르
테트라히드로푸란 30 ㎖ 내의 디-t-부틸 디카르보네이트 용액 30 ㎖를 0℃에서 30분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 표제 C 화합물, D-N-(4'-클로로비페닐-4-술포닐)아스파르트산 a-t-부틸, b-메틸 에스테르 11.41 g(25.14 mmol), 트리에틸아민 7.63 g(75.4 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 3.07 g(25.14 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 EtOAcc 150 ㎖ 및 0.5N HCl 수용액 150 ㎖ 사이에서 분배시켰다. 유기 용액을 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 황색 포말의 D-N-t-부틸옥시카르보닐-N-(4'-클로로비페닐-4-술포닐)아스파르트산 a-t-부틸, b-메틸 에스테르 11.47 g(83%)을 얻었다.
E. (2R)-[t-부톡시카르보닐(4'-클로로비페닐-4-술포닐)아미노]-4-히드록시부티르산 t-부틸 에스테르
THF 9 ㎖(18.07 mmol) 내의 수소화붕소리튬 2 M 용액을 0℃에서 THF 40 ㎖ 내의 표제 D 화합물, D-N-t-부틸옥시카르보닐-N-(4'-클로로비페닐-4-술포닐)-아스파르트산 a-t-부틸, b-메틸 에스테르 4.0 g(7.23 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성되는 황색 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 메탄올 0.63 g(18.07 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 추가로 교반하고 점차적으로 실온으로 가온시켰다. 24 시간 후에, 반응액을 0℃로 다시 냉각시키고 포화 탄산나트륨(Na2CO3) 수용액으로 반응을 중지시켰다. 혼합물을 EtOAc 및 염수 사이에서 분배시키고 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토크래피(용출액: 1/4 - EtOAc/헥산)하여 생성물 2.0 g(53%)을 얻었다.
F. (2R)-[t-부틸옥시카르보닐(4'-클로로비페닐-4-술포닐)아미노]-4-요오도부티르산 t-부틸 에스테르
디클로로메탄 50 ㎖ 내의 표제 E 화합물, (2R)-[t-부톡시카르보닐(4'-클로로비페닐-4-술포닐)아미노]-4-히드록시부티르산 t-부틸 에스테르 2.0 g(9.58 mmol) 용액을 실온에서 요오드 2.88 g(14.37 mmol), 트리페닐포스핀 3.72 g(14.37 mmol) 및 이미다졸 0.97 g(14.37 mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 2시간 후에 메탄올 20 ㎖를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출액: 1/19-EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (2R)-[t-부틸옥시카르보닐(4'-클로로비페닐-4-술포닐)아미노]-4-요오도부티르산 t-부틸 에스테르 2.46 g(78%)을 얻었다.
G. (2R)-[t-부틸옥시카르보닐(4'-클로로비페닐-4-술포닐)아미노]-4-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)부티르산 t-부틸 에스테르
DMF 10 ㎖ 중의 표제 F 화합물, (2R)-[t-부틸옥시카르보닐(4'-클로로비페닐-4-술포닐)아미노]-4-요오도부티르산 t-부틸 에스테르 0.6 g(0.94 mmol) 용액에 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘 및 탄산 칼륨 0.65 g (4.72 mmol)을 첨가하고 18-크라운-6을 2 mg 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 용매를 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용출액:1/19 EtOAc/헥산)하여 백색 포말의 표제 화합물 0.25 g(41%)을 얻었다.
H. (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-4-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)부티르산
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 백색의 고체로 얻었다: mp 430℃; IR 1762, 1737, 1700, 1157; ESI-MS (M++1), 493 (M_-1).
실시예 36
(2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-4-[(1,3-디옥소-1,5,10,(10aS)-테트라히드로이미다조-[1,5-b]이소퀴놀린-2-일)]부티르산
표제 화합물을 실시예 35에 기재된 바와 유사하게 백색의 고체로 얻었다: mp 70℃; IR 1764, 1706, 1162; ESI-MS 553 (M_-1).
1,3-디옥소-1,5,10,(10aS)-테트라히드로이미다조-[1,5-b]이소퀴놀린은 문헌 [J. Pharm. Sci., 67, 718 (1978)]에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 37
(2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)부티르산
표제 화합물을 실시예 35에 기재된 바와 유사하게 백색의 고체로 얻었다: IR 1735, 1708, 1648, 1155; ESI-MS (M_-1).
실시예 38
(2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-4-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)부티르산 히드록시아미드
표제 화합물을 실시예 2 및 35에 기재된 바와 유사하게 백색의 고체로 얻었다: mp 117-120℃; ESI-MS (M_-1).
실시예 39
(2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)프로판산
A. 벤즈히드릴리덴아미노아세트산 t-부틸 에스테르
디클로로메탄 250 ㎖ 중의 글리신 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드 10 g(59.65 mmol) 용액을 실온에서 벤조페논이민 10.8 g(59.6 mmol)으로 처리하였다. 16시간 후에, 혼합물을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시키고 농축하여 백색 고체의 벤즈히드릴리덴아미노아세트산 t-부틸 에스테르 16.1 g(91%)을 얻었다.
B. (2R,S)-아미노-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)프로판산 t-부틸 에스테르
DMF 15 ㎖ 중의 표제 A 화합물, 벤즈히드릴리덴아미노아세트산 t-부틸 에스테르 1.36 g(4.59 mmol) 용액을 실온에서 DMF 5 ㎖ 중의 수소화나트륨 현탁액에 첨가하였다. 1시간 후에, 3-브로모메틸-1,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온 1.08 g(4.59 mmol) (미국 특허 제1,337,269호에 개시된 공지 방법에 따라 제조됨)을 한번에 첨가하고 반응액을 16시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴 20 ㎖ 및 물 2 ㎖에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 일수화물 1.39 g(7.33 mmol)로 처리하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르 및 1 N HCl 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 합하여 1 N HCl 수용액으로 추출하고, 수성 추출물을 합하여 고체 수산화칼륨 (KOH)을 첨가하여 pH=12로 염기성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 처리하고 무수 MgSO4로 건조시키고 농축하여 무색 오일의 (2R,S)-아미노-3-(3,4,4-트리메틸 -2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)프로판산 t-부틸 에스테르 810 mg(62%)을 얻었다.
C. (2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)프로판산 t-부틸 에스테르
디클로로메탄 15 ㎖ 중의 표제 B 화합물 810 mg(2.84 mmol) 및 트리에틸아민 430 mg(4.26 mmol) 용액을 실온에서 4'-클로로비페닐-4-술포닐 클로라이드 815 mg(2.84 mmol)으로 처리하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 물로 세척하고 유기 용액을 무수 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용출액; 디클로로메탄 중의 1% MeOH)하여 (2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)프로판산 t-부틸 에스테르 960 mg(63%)을 얻었다.
D. (2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)프로판산
EtOAc 20 ㎖ 중의 표제 D 화합물, (2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미 노)-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)프로판산 t-부틸 에스테르 960 mg(1.79 mmol) 용액을 15분 동안 염화수소 기체로 포화시켰다. 반응액을 밀봉하여 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 석유 에테르로 연마하여 백색 고체의 (2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)프로판산 680 mg(79%)을 얻었다: mp 198-201℃; ESI-MS 478 (M_-1).
실시예 40
(2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)프로피온산
표제 화합물을 실시예 39에 기재된 바와 유사하게 백색의 고체로 얻었다.: mp 218℃(분해); ESI-MS 512 (M_-1).
3-브로모메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린은 미국 특허 제3,781,288호에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 41
(2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)프로판산 히드록시아미드
표제 화합물을 실시예 2 및 39에 기재된 바와 유사하게 백색의 고체로 얻었다: mp 130℃(분해); ESI-MS 493 (M_-1).
실시예 42
(2R)-(4-페닐옥시벤젠술포닐아미노)-4-모르폴린-4-일-4-옥소부티르산
A. (2R)-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-4-모르폴린-4-일-4-옥소부티르산 벤질 에스테르
DMF 30 ㎖ 중의 D-N-t-부틸옥시카르보닐아스파트산 벤질 에스테르 2.53 g(7.82 mmol) 용액을 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 4.15 g(9.38 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 1.28 g(9.38 mmol), 디이소프로필에틸아민 2.5 g(19.6 mmol) 및 모르폴린 0.82 g(9.38 mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켜 농축하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용출액:디클로로메탄 중의 5% MeOH)하여 옅은 오일의 (2R)-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-4-모르폴린-4-일-4-옥소부티르산 벤질 에스테르 2.91 g(95%)을 얻었다.
B. (2R)-아미노-4-모르폴린-4-일-4-옥소부티르산 벤질 에스테르 히드로클로라이드
에틸 아세테이트 50 ㎖ 중의 표제 A 화합물, (2R)-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-4-모르폴린-4-일-4-옥소부티르산 벤질 에스테르 2.91 g(7.42 mmol) 용액을 염화수소 기체로 15분 동안 포화시켰다. 반응액을 밀봉하여 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 백색 고체의 (2R)-아미노-4-모르폴린-4-일-4-옥소부티르산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 2.27 g(93%)을 얻었다.
C. (2R)-(4-페닐옥시벤젠술포닐아미노)-4-모르폴린-4-일-4-옥소부티르산 벤질 에스테르
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 표제 B 화합물, (2R)-아미노-4-모르폴린-4-일-4-옥소부티르산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 420 mg(1.28 mmol) 용액을 트리에틸아민 345 mg(2.82 mmol)으로 처리하고, 이어서 디클로로메탄 2 ㎖ 중의 4-페녹시벤젠술포닐 클로라이드 345 mg(1.28 mmol)으로 처리하였다. 반응액을 16시간 동안 교반시키고 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용출액; 디클로로메탄 중의 3% MeOH)하여 백색 포말의 (2R)-(4-페닐옥시벤젠술포닐아미노)-4-모르폴린-4-일-4-옥소부티르산 벤질 에스테르 430 mg(64%)을 얻었다.
D. (2R)-(4-페닐옥시벤젠술포닐아미노)-4-모르폴린-4-일-4-옥소부티르산
EtOAc 10 ㎖ 중의 표제 C 화합물, (2R)-(4-페닐옥시벤젠술포닐아미노)-4-모르폴린 -4-일-옥소부티르산 벤질 에스테르 430 mg(0.82 mmol)과 탄소 상의 10% Pd 100 mg의 혼합물을 수소 (H2) 대기 (1 atm) 하에서 2시간 동안 교반시켰다. 촉매를 셀라이트를 통한 진공 여과로 제거하고, 여액을 농축하여 백색 고체의 (2R)-(4-페닐옥시벤젠술포닐아미노)-4-모르폴린-4-일-4-옥소부티르산 330 mg(100%)을 얻었다: mp 147-149℃; ESI-MS (M_-1).
실시예 43
(2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-4-모르폴린-4-일-4-옥소부티르산
표제 화합물을 실시예 42에 기재된 바와 유사하게 백색의 고체로 얻었다: mp 144-146℃; ESI-MS 452 (M_-1).
실시예 44
(2R)-(4-페닐옥시벤젠술포닐아미노)-4-모르폴린-4-일-4-옥소부티르산 히드록시아미드
표제 화합물을 실시예 2 및 42에 기재된 바와 유사하게 백색의 고체로 얻었다: m.p. 161-163℃; ESI-MS 448(M--l).
실시예 45
(2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-4-모르폴린-4-일-4-옥소부티르산 히드록시아미드
표제 화합물을 실시예 2 및 42에 기재된 바와 유사하게 백색의 고체로 얻었다: m.p. 139-141℃; ESI-MS 466(M--1).
실시예 46
(2R)-(4-페녹시-벤젠술포닐아미노)-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산
A. (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2일)펜탄산 t-부틸 에스테르
수소화나트륨 0.311 g(7.78 mmol)을 DMF 10 ㎖ 내의 사카린 1.73 g(9.44 mmol) 및 18-크라운-6 0.025 g의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, DMF 10 ㎖ 내의 (2R)-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-5-요오도펜탄산 t-부틸 에스테르 2.78 g(6.96 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 30분간, 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 0.05M HCl 수용액 사이에서 분배하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켜 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 4/1~3/1)로 정제하여 표제 화합물 1.98 g(63%)을 얻었다: NMR (40OMHz, CDCl3) 1.44(s, 9H), 1.46(s, 9H), 1.68-1.96(m, 4H), 3.81(t, 2H, J=7.0Hz), 4.19-4.29(m, 1H), 5.09(br d, 1H, J=7.9 Hz), 7.82-7.93(m, 3H), 8.06(d, 1 H, J=7.3 Hz).
B. (2R)-아미노-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 t-부틸 에스테르
염화 메틸렌 10 ㎖ 내의 표제 A 화합물 0.677 g(1.45 mmol) 용액을 0℃에서 트리플루오로아세트산(TFA) 0.89 ㎖(10.0 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하고, TFA 0.4 ㎖를 용액에 첨가하여 반응을 마쳤다. 이어서 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 가열없이 감압 하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배하였다. 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고 농축하여 표제 화합물 0.494 g(수율 94%)을 얻었다: NMR(40OMHz, CDCl3) 1.47(s, 9H), 1.79-1.99(m, 4H), 3.62(t, 1H, J=5.7 Hz), 3.82(t, 2H, J=6.6 Hz), 7.94-8.01(m, 2H), 8.06-8.10(m, 2H).
C. 4-펜녹시벤젠술포닐 클로라이드
디클로로메탄 20 ㎖ 내의 클로로술폰산 4.3 ㎖(64.6 mmol) 용액을 0℃에서 질소 대기 하에서 디클로로메탄 20 ㎖ 내의 디페닐 에테르 10 g(58.8 mmol) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 옥살릴 클로라이드 6.5 ㎖(76.4 mmol)를 첨가하고 이어서 실온에서 DMF 1.5 ㎖을 첨가하였다. 40℃에서 1시간 동안 가열시키고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고 에테르로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 정량적으로 얻었다: NMR(CDCl3) 7.10(t, 4H, J=8.6 Hz), 7.22-7.30(m, 1H), 7.46(t, 2H, J=8.6 Hz), 7.98(d, 2H, J=9.1 Hz).
D. (2R)-(4-페녹시-벤젠술포닐아미노)-5-(l,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)-펜탄산 t-부틸 에스테르
디옥산 15 ㎖ 및 물 7.5 ㎖ 내의 표제 B 화합물 0.500g(1.41 mmol) 용액에 0℃에서 트리에틸아민 0.30 ㎖(2.12 mmol)을 첨가하고, 연속적으로 4-페녹시벤젠술포닐클로라이드 0.492 g(1.83 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물 및 1 M HCl을 용액에 첨가하고 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 2/1)로 정제하여 표제 화합물 0.571 g(69% 수율)을 얻었다: NMR(40OMHz, CDCl3) 1.29(s, 9H), 1.68-2.05(m, 4H), 3.75-3.89(m, 3H), 5.21(d, 1 H, J=9.0 Hz), 7.00(d, 2H, J=8.6 Hz), 7.03(d, 2H, J=7.6 Hz), 7.20-7.26(m, 1H), 7.40(t, 2H, J=7.9 Hz), 7.79(d, 2H, J=9.1 Hz), 7.81-7.94(m, 3H), 8.06(d, 1H, J=7.1 Hz).
E. (2R)-(4-페녹시-벤젠술포닐아미노)-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산
표제 D 화합물 0.301 g(0.513 mmol)을 실온에서 TFA 3.49 ㎖(39.5 mmol)로 처리하고 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, 이어서 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 생성물을 디옥산으로 동결건조시켜 표제 화합물 0.300 g(정량적 수율)을 얻었다: NMR(40OMHz, CDCl3) 1.67-1.91(m, 4H), 3.70-3.76(m, 2H), 3.88-3.91(m, 1H), 7.00(d, 2H, J=9.1 Hz), 7.05(d, 2H, J=7.6 Hz), 7.21(t, 1H, J=7.5 Hz), 7.40(t, 2H, J=8.0 Hz), 7.81(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.91-8.00(m, 2H), 8.04-8.09(m, 2H).
실시예 47
(2R)-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산
A. 4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐 클로라이드
표제 화합물을 실시예 46C에 기재된 바와 유사하게 4-플루오로디페닐 에테르로부터 얻었다: NMR(CDCl3) 7.00-7.20(m, 6H), 7.98(d, 2H, J=8.6 Hz).
B. (2R)-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산
표제 화합물을 실시예 46에 기재된 바와 유사하게 얻었다: NMR(40OMHz, CDCl3) 1.62-1.93(m, 4H), 3.70-3.77(m, 2H), 3.87-3.91(m, 1H), 7.00(d, 2H, J=9.1Hz), 7.06-7.17(m, 4H), 7.81 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.91-8.00(m, 2H), 8.07(t, 2H, J=8.0 Hz).
실시예 48
(2R)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]-5-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)펜탄산
A. (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-5-(l,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3일)펜탄산 t-부틸 에스테르
수소화나트륨 0.408 g(10.2 mmol)을 DMF 25 ㎖ 내의 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린 2.17 g(12.4 mmol) 및 18-크라운-6 0.045 g 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, DMF 15 ㎖ 내의 (2R)-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-5-요오도펜탄산 t부틸 에스테르 3.60 g(9.02 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 30분간, 이어서 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매는 감압 하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 0.05M HCl 수용액 사이에서 분배하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 3/1 ~ 2/1)로 정제하여 표제 화합물 3.81 g(95% 수율)을 얻었다: NMR(40OMHz, CDCl3) 1.42(s, 9H), 1.45(s, 9H), 1.60-1.88(m, 4H), 3.60(s, 3H), 4.08-4.21(m, 3H), 5.06(br d, 1 H, J=8.1 Hz), 7.19-7.31(m, 2H), 7.68(dt, 1H, J=7.84, 1.56 Hz), 8.22(dd, 1H, J=7.88, 1.52 Hz).
B. (2R)-아미노-5-(1,2,3,4-테트라히드로-l-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)-펜탄산 t-부틸 에스테르
염화 메틸렌 20 ㎖ 내의 표제 A 화합물 3.81 g(8.52 mmol)을 0℃에서 TFA 5.09 ㎖ (57.5 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 실온으로 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 NaHCO3수용액으로 pH 7-8이 될 때까지 조심스럽게 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 세차례 추출하고 합쳐진 유기상을 합하여 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 2.72 g(92% 수율)을 얻었다: NMR(40OMHz, CD30D) 1.47(s, 9H), 1.60-1.81(m, 4H), 3.40(t, 1H, J=5.8 Hz), 3.60(s, 3H), 4.06-4.12(m, 2H), 7.30(t, 1H, J=7.5 Hz), 7.43(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.74-7.78(m, 1H), 8.14(d, 1H, J 7.8 Hz).
C. (2R)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]-5-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)펜탄산 t-부틸 에스테르
디옥산 90 ㎖ 및 물 45 ㎖ 내의 표제 B 화합물 2.98 g(8.59 mmol) 용액에 트리에틸아민 1.80 ㎖(12.9 mmol)을 첨가하고, 연속적으로 0℃에서 4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐클로라이드 3.20 g(11.2 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 및 1 M HCl을 첨가하였다. 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 농축하여 결정성의 생성물을 얻어 에테르로 연마, 여과 및 건조하여 표제 화합물 4.65 g(91 % 수율): NMR(40OMHz, CDCl3) 1.28(s, 9H), 1.57-1.90(m, 4H), 3.61(s, 3H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.08-4.11(m, 2H), 5.23(d, 1H, J=9.4 Hz), 6.95-7.28(m, 8H), 7.69(t, 1H, J=7.8 Hz), 7.78(d, 2H, J=8.7 Hz), 8.22(d, 1H, J8.0 Hz).
D. (2R)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]-5-(1,2,3,4-테트라히드로-l-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)펜탄산
표제 화합물을 실시예 46E에 기재된 바와 유사하게 얻었다: NMR(40OMHz, CDCl3) 1.59-1.80(m, 4H), 3.60(s, 3H), 3.85-3.87(m, 1H), 4.03-4.05(m, 2H),6.98-7.16(m, 6H), 7.32(t, 1H, J=7.3 Hz), 7.43(d, 1 H, J=8.4 Hz), 7.76-7.80(m, 3H), 8.14(dd, 1H, J=7.9, 1.4 Hz).
실시예 49
(2R)-(4-페녹시벤젠술포닐아미노)-5-(1,2,3,4-테트라히드로-l-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)펜탄산
표제 화합물을 실시예 48에 기재된 바와 유사하게 얻었다: NMR(40OMHz,CD30D) 1.59-1.80(m, 4H), 3.60(s, 3H), 3.85-3.88(m, 1H), 4.02-4.07(m, 2H), 7.00(d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.03(d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.20(t, 1H, J=7.6 Hz), 7.30(t, 1H, J=7.6 Hz), 7.37-7.44(m, 3H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.79 (d, 2H, J=8.6 Hz), 8.14 (dd, 1H, J=8.1, 1.5 Hz).
다음의 추가적인 화합물을 상기에 개시된 방법 또는 그의 변형 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    W는 -OH 또는 -NHOH이고;
    X는
    a) 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로-l,l-디옥소티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 디히드로벤조이소티아졸릴, 디히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐 및 10 내지 15원의 트리시클릭 고리계(이 고리계는 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 고리 내에 하나 이상의 헤테로 원자를 가지며 헤테로 원자를 포함하는 헤테로시클릭 라디칼의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 가질 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 라디칼(이 때 X가 질소를 포함하는 헤테로시클릭 라디칼일 경우 헤테로시클릭 라디칼은 고리 질소에 의해 (CH2)m 잔기에 부착되며, 헤테로시클릭 라디칼의 질소 및 황 헤테로 원자는 산화될 수 있음);
    b) -NRlSO2R2(여기서, R1은 수소, 알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, R2는 수소, 알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임);
    c) 헤테로시클릴알킬티오;
    d) -CONR2R3(여기서, R2및 R3는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원의 고리를 형성함); 또는
    e) -NR1COR2(여기서, R1은 수소, 알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, R2는 수소, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴임)이고;
    Y는 탄소, 질소, 산소 또는 황이되, Y가 탄소일 경우 n은 2이고;
    Z는 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시아릴, 아르알콕시헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴옥시, -CONR2R3, -NR1COR2, -NR1CONR2R3, -OCONR2R3, -NR1COOR4또는 -SO2R2(여기서, R1은 수소, 알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, R2및 R3는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나 R2및 R3는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원의 고리를 형성하고, R4는 알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고;
    m은 1 내지 6의 정수이며;
    n은 1 또는 2의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    W가 -OH 또는 -NHOH이고;
    X가 피롤리디닐, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로-l,l-디옥소티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 디히드로벤조이소티아졸릴, 디히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐 및 10 내지 15원의 트리시클릭 고리계(이 고리계는 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 고리 내에 하나 이상의 헤테로 원자를 가지며 헤테로 원자를 포함하는 헤테로시클릭 라디칼의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 가질 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 라디칼이며;
    나머지 기호 및 라디칼은 제1항에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    X 가 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 옥사디아졸릴, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소아제피닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로-l,l-디옥소티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조피라닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 디히드로벤조이소티아졸릴, 디히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐 및 10 내지 15원의 트리시클릭 고리계(이 고리계는 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 고리 내에 하나 이상의 헤테로 원자를 가지며 헤테로 원자를 포함하는 헤테로시클릭 라디칼의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 가질 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 라디칼이며;
    나머지 기호 및 라디칼은 제1항에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 화합물 또는 그의 약
    학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    W가 -OH 또는 -NHOH이고;
    X가 질소 함유 헤테로시클릭 라디칼이고;
    Y가 탄소이고;
    n이 2이고;
    Z가 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시이고;
    m이 2 내지 4의 정수
    인 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    W가 -OH 또는 -NHOH이고;
    X가 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소-퀴나졸리닐, 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리닐, 4-메틸벤젠술포닐아미노 또는 1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸릴이고;
    Z가 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시이고;
    Y가 탄소, 질소, 산소 또는 황이되 Y가 탄소일 경우 n은 2이고;
    n이 1 또는 2의 정수를 나타내며;
    m이 2 내지 4의 정수
    인 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    W가 -OH이고;
    X가 1,2,3,4-테트라히드로-l-메틸-2,4-디옥소-퀴나졸리닐 또는 1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸릴이고;
    Y가 탄소이고;
    n이 2이고;
    Z가 아릴 또는 아릴옥시(여기서, 아릴은 각각 할로겐으로 치환 또는 비치환됨)이고;
    m이 2 내지 4의 정수
    인 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    W가 -OH이고;
    나머지 기호 및 라디칼은 제1항에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    W가 -OH 또는 -NHOH이고;
    X가 -CONR2R3(여기서, R2 및 R3는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 또다른 헤테로 원자로서 산소를 임의로 포함하는 5 내지 7 원의 고리를 형성함)이고;
    Y가 탄소이고;
    n이 2이고;
    Z가 아릴 또는 아릴옥시이고;
    m이 1 내지 2의 정수
    인 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    W가 -OH 또는 -NHOH이고;
    X가 -NR1COR2(여기서, R1은 수소이고, R2는 아르알킬 또는 아릴임)이고;
    Y가 탄소이고;
    n이 2이고;
    Z가 알콕시 또는 아릴이고;
    m이 3 내지 4의 정수
    인 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    W가 -OH 또는 -NHOH이고;
    X가 -NR1S02R2(여기서, R1은 수소이고, R2는 알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고;
    Y가 탄소이며;
    n이 2이고;
    Z가 알콕시 또는 아릴이고;
    m이 3 내지 4의 정수
    인 화합물 및 그의 제약적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산;
    (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소-퀴나졸린-3-일)펜탄산;
    (2R)-(4-비페닐술포닐아미노)-5-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)펜탄산;
    (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-펜탄산;
    (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(4-메틸벤젠술포닐아미노)펜탄산;
    (2R)-[4-(피리딘-4-일옥시)벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산;
    (2R)-[4-(4-이미다졸-1-일페녹시)벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산;
    (2R)-[4-(4-클로로페닐옥시)벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산;
    (2R)-(4-메틸피페라진-1-일벤젠술포닐아미노)-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산;
    (2R)-[4-(4-메톡시벤조일아미노)벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산;
    (2R)-[4-(4-페닐피페리딘-1-일)벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산;
    (2R)-(4-벤젠술포닐티오펜-2-술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산;
    (2R)-(5-벤젠술포닐티오펜-2-술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산;
    (2R)-[5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-술포닐)티오펜-2-술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산;
    (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-3-{[(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)메틸]티오}프로피온산;
    (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 히드록시아미드;
    (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소-퀴나졸린-3-일)펜탄산 히드록시아미드;
    (2R)-(4-비페닐술포닐아미노)-5-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)펜탄산 히드록시아미드;
    (2R)-[4-(피리딘-4-일옥시)벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 히드록시아미드;
    (2R)-[4-(4-이미다졸-1-일페녹시)벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 히드록시아미드;
    (2R)-[4-(4-클로로페닐옥시)벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 히드록시아미드;
    (2R)-[(4-메틸피페라진-1-일벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 히드록시아미드;
    (2R)-[4-(4-메톡시벤조일아미노)벤젠술포닐아미노]-5-(l,l,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 히드록시아미드;
    (2R)-[4-(4-페닐피페리딘-1-일)벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 히드록시아미드;
    (2R)-(4-벤젠술포닐티오펜-2-술포닐-아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 히드록시아미드;
    (2R)-(5-벤젠술포닐티오펜-2-술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 히드록시아미드;
    (2R)-[5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-술포닐)티오펜-2-술포닐아미노]-5-(l,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산 히드록시아미드;
    (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-3-{[(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)메틸]티오}프로피온산 히드록시아미드;
    (2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-6-(1,2,3,4-테트라히드로-1 -메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)헥산산;
    (2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-6-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-헥산산;
    (2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-6-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소-퀴나졸린-3-일)헥산산 히드록시아미드;
    (2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-6-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)헥산산 히드록시아미드;
    (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-4-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-부티르산;
    (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-4-[(1,3-디옥소-1,5,1O,(l0aS)-테트라히드로이미다조-[1,5-b]이소퀴놀린-2-일)]부티르산;
    (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소-퀴나졸린-3-일)부티르산;
    (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-4-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-부티르산 히드록시아미드;
    (2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)프로판산;
    (2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)프로판산;
    (2R,S)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)프로판산 히드록시아미드;
    (2R)-(4-페닐옥시벤젠술포닐아미노)-4-모르폴린-4-일-4-옥소부티르산;
    (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-4-모르폴린-4-일-4-옥소부티르산;
    (2R)-(4-페닐옥시벤젠술포닐아미노)-4-모르폴린-4-일-4-옥소부티르산 히드록시아미드; 또는
    (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-4-모르폴린-4-일-4-옥소부티르산 히드록시아미드
    인 화합물 또는 상기 화합물의 제약적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    (2R)-(4-페녹시벤젠술포닐아미노)-5-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)펜탄산;
    (2R)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]-5-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)펜탄산;
    (2R)-[4-(4-플루오로페녹시)-벤젠술포닐아미노]-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조-이소티아졸-2-일)펜탄산; 또는
    (2R)-(4-페녹시벤젠술포닐아미노)-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산
    인 화합물 또는 상기 화합물의 제약적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    (2R)-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-5-(1,1,3-트리옥소-2,3-디히드로벤조이소티아졸-2-일)펜탄산인 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염.
  14. 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 기질 분해 메탈로프로테이나제 억제 유효량을 제약적으로 허용 가능한 1종 이상의 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  15. 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약적으로 허용 가능한 염의 항종양 유효량을 제약학상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 사람을 포함한 항온동물의 종양 치료를 위한 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약적으로 허용 가능한 염의, 종양의 화학 치료를 위한 제약 조성물의 제조를 위한 용도.
  17. 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약적으로 허용가능한 염의, 종양의 화학 치료를 위한 용도.
  18. 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 기질 분해 메탈로프로테이나제 억제 억제량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 기질 분해 메탈로프로테이나제 활성을 억제하는 방법.
  19. 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 스트로멜리신 또는 콜라게나제 억제 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 스트로멜리신 또는 콜라게나제 활성을 억제하는 방법.
  20. 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 기질 분해 메탈로프로테이나제 억제 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 기질 분해 메탈로프로테이나제 의존 질병을 치료하는 방법.
  21. 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약적으로 허용가능한 염의 항종양 유효량을 종양 질병에 걸린 사람을 포함하는 항온 동물에 투여하는 것을 포함하는, 사람을 포함한 항온동물의 치료 방법.
  22. 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 술포닐 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 형성시키고, 임의로 화학식 VI의 화합물을 무수산으로 처리하여 W가 히드록실인 하기 화학식 I의 화합물을 형성시킨 후, W가 히드록실인 화학식 I의 화합물을 보호된 히드록실아민과 반응시키고 보호기를 제거하여 W가 히드록실아미노인 화학식 I의 화합물을 형성시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 술포닐아미노산 또는 술포닐아미노 히드록삼산 또는 그의 염의 제조 방법.
    〈화학식 I〉
    〈화학식 IV〉
    〈화학식 V〉
    〈화학식 VI〉
    상기 식에서,
    W는 -OH 또는 -NHOH이고;
    X는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로-l,l-디옥소티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 디히드로벤조이소티아졸릴, 디히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐 및 10 내지 15원의 트리시클릭 고리계(이 고리계는 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 고리 내에 하나 이상의 헤테로 원자를 가지며 헤테로 원자를 포함하는 헤테로시클릭 라디칼의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 가질 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 라디칼(이 때 X가 질소를 포함하는 헤테로시클릭 라디칼일 경우 헤테로시클릭 라디칼은 고리 질소에 의해 (CH2)m 잔기에 부착되며, 헤테로시클릭 라디칼의 질소 및 황 헤테로 원자는 산화될 수 있음); 또는
    헤테로시클릴알킬티오이고;
    Y는 탄소, 질소, 산소 또는 황이되, Y가 탄소일 때 n은 2이고;
    Z는 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시아릴, 아르알콕시헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴옥시, -CONR2R3, -NR1COR2, -NR1CONR2R3, -OCONR2R3, -NR1COOR4또는 -SO2R2(여기서, R1은 수소, 알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, R2및 R3는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나 R2및 R3는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원의 고리를 형성하고, R4는 알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고;
    m은 1 내지 6인 정수이고;
    n은 1 또는 2 인 정수를 나타낸다.
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