JP3495376B2 - スピロ環メタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関
連する疾患、障害および状態の治療に有用な化合物に関
する。

背 景 多数の構造的に関連するメタロプロテアーゼ（MP）
は、構造タンパク質を分解する作用を有する。これらの
メタロプロテアーゼは、細胞間マトリックスに作用する
ことが多く、従って、それらは組織の分解またはリモデ
リングに関与している。このようなタンパク質はメタロ
プロテアーゼまたはMPと呼ばれている。MPは配列相同性
によりいくつかの系列に分類される。公知のいくつかの
MPの系列、同様にそれらの例は当業界で開示されてい
る。

これらのMPには、マトリックス−メタロプロテアーゼ
（MMP）、亜鉛メタロプロテアーゼ、多数の膜結合メタ
ロプロテアーゼ、TNF交換酵素、アンジオテンシン変換
酵素（ACE）、ADAM（Wolfsberg他、131 J.Cell Bio.275
−78 1995年10月を参照されたい）を含めたディスイン
テグリンおよびエンケファリナーゼが含まれる。MPの例
として、ヒト皮膚線維芽細胞コラーゲナーゼ、ヒト皮膚
線維芽細胞ゼラチナーゼ、ヒト喀痰コラゲナーゼ、アグ
レカンス（aggrecanse）およびゼラチナーゼおよびヒト
ストメリシン（stromelysin）が挙げられる。コラゲナ
ーゼ、ストメリシン、アグレカンスおよび関連の酵素は
多くの疾患症状の治療に重要であると考えられている。

MP阻害剤の潜在的な治療適応症が文献で論じられてき
た。例えば、米国特許第5,506,242号（Ciba Geigy
社）；米国特許第5,403,952号（Merck社）;PCT国際公開
WO 96/06074（British Bio Tech社）;PCT国際公開WO 96
/00214（Ciba Geigy）;WO 95/35275（British Bio Tech
社）;WO95/35276（British Bio Tech社）;WO 95/33731
（Hoffman−La Roche）;WO 95/33709（Hoffman−La Roc
he）;WO95/32944（British Bio Tech社）;WO 95/26989
（Merck）;WO 9529892）DuPont Merck）;WO 95/24921
（Inst.Opthalmology）;WO 95/23790（Smith Kline Bee
cham）;WO 95/22966（Sanofi Winthrop）;WO 95/19965
（Glycomed）;WO 95 19956（British Bio Tech社）;WO
95/19957（British Bio Tech社）;WO 95/19961（Britis
h Bio Tech社）;WO 95/13289（Chiroscience社）;WO 95
/12603（Syntex）;WO 95/09633（フロリダ州立大学）;W
O 95/09620（フロリダ州立大学）;WO 95/04033（Cellte
ch）;WO 94/25434（Celltech）;WO 94/25435（Celltec
h）;WO 93/14112（Merck）;WO 94/0019（Glaxo）;WO 93
/21942（British Bio Tech社）;WO 92/22523（Res.Cor
p.Tech.社）;WO 94/10990（British Bio Tech社）;WO 9
3/09090（Yamanouchi）ならびに英国特許GB 2282598（M
erck）およびGB 2268934（British Bio Tech社）；欧州
特許出願公告EP 95/684240（Hoffman−La Roche）;EP 5
74758（Hoffman−La Roche）;EP 575844（Hoffman−La
Roche）；日本国特開平08−053403（Fujusowa Pharma.
社）、日本国特開平07−304770（Kanebo社）、ならびに
Bird他、J.Med Chem vol.37,pp.158−69（1994）を参照
されたい。MP阻害剤の潜在的な治療用途の例には、関節
リウマチ（Mullins,D.E.他、Biochim.Biophys.Acta.（1
983）695:117−214）；変形性関節症（Henderson,B.
他、Drugs of the Future（1990）15:495−508）；腫瘍
細胞の転移（上記、Broadhurst,M.J.他、欧州特許出願2
76,436（1987年公開）、Reich,R.他、48 Cancer Res.33
07−3312（1988））；および種々の潰瘍形成および組織
の潰瘍状態が含まれる。例えば、潰瘍状態は、アルカリ
火傷または緑膿菌）、アカントアメーバ、単純疱疹ウィ
ルスおよびワクシニアウィルスの感染により、角膜で生
じることがある。

望ましくないメタロプロテアーゼ活性により特徴づけ
られる状態の他の例には、歯周病、表皮水疱症、発熱、
炎症および強膜炎が含まれる（1995年11月９日公開のDe
Dicco他、WO 95 29892を参照されたい）。

多くの疾病状態にこのようなメタロプロテアーゼが関
与していることを考慮して、これらの酵素の阻害剤を調
製する試みがなされてきた。このような多数の阻害剤が
文献に開示されている。それらの例には、Galardyの199
3年２月２日発行の米国特許第5,183,900号;Handa他の19
91年２月26日発行の米国特許第4,996,358号;Wolanin他
の1988年９月13日発行の米国特許第4,771,038号;Dicken
s他の1988年５月10日発行の米国特許第4,743,587号;Bro
adhurst他の、1993年12月29日発行の欧州特許第575,844
号;Isomura他の1993年５月13日公開の国際公開WO 93/09
090;Markwell他の1992年10月15日公開の国際公開92/174
60;およびBeckett他の1992年８月12日公開の欧州特許公
開第498,665号が含まれる。

メタロプロテアーゼ阻害剤は、構造タンパク分解が少
なくとも一因となっている疾患の治療に有用である。種
々の阻害剤が調製されているが、このような疾患の治療
に有用な強力なマトリックス−メタロプロテアーゼ阻害
剤に対するニーズが引き続きある。本出願人は、驚くべ
きことに、本発明のスピロ環化合物が強力なメタロプロ
テアーゼ阻害剤であることを見い出した。

発明の目的 従って、本発明の目的は、望ましくないMP活性により
特徴づけられる状態および疾患の治療に有用である化合
物を提供することである。

本発明の目的は、強力なメタロプロテアーゼ阻害剤を
提供することでもある。

本発明のさらなる目的は、このような阻害剤を含む医
薬品組成物を提供することである。

本発明の目的は、メタロプロテアーゼに関係する病気
の治療法を提供することでもある。

発明の概要 本発明は、メタロプロテアーゼ阻害剤として有用で、
これらの酵素の過剰な活性を５特徴とする状態の治療に
効果的な化合物を提供する。特に、本発明は、式（Ｉ）
に従った構造を有する化合物に関するものである： ［式中、 Arは置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキ
ル、アリールまたはヘテロアリールであり； R₁はＨであり； R₂は水素、アルキルまたはアシルであり； Ｗはゼロまたは１個以上の低級アルキル部分である
か、または２個の隣接したあるいは隣接していない炭素
の間の（従って、縮合環を形成する）アルキレン、アリ
ーレンまたはヘテロアリーレン架橋であり； Ｙは独立して、１個以上の水素、ヒドロキシ、SR₃、S
OR₄、SO₂R₅、アルコキシ、アミノであり、その際アミノ
は式NR₆R₇を有し、式中、R₆およびR₇は独立して、水
素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリ
ール、OR₃、SO₂R₈、COR₉、CSR₁₀、PO（R₁₁）_２から選択
され；および R₃は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであ
り； R₄はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり； R₈はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
ルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリ
ールアミノであり； R₉は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘ
テロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノで
あり； R₁₀はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキル
アリールアミノであり； R₁₁はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
アルキルであり； Ｚはスピロ部分であり； ｎは１〜３である。］。

この構造には、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオ
マーあるいはエナンチオマー、またはそれらの医薬品と
して許容される塩、または生物加水分解可能なアミド、
エステルあるいはイミドも含まれる。

これらの化合物は、少なくとも１種の哺乳類のメタロ
プロテアーゼに対する阻害能を有する。従って、別の態
様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬品
組成物、およびこれらの化合物または化合物を含む医薬
品組成物を使用することにより、望ましくないメタロプ
ロテアーゼ活性を特徴とする疾患を治療する方法に向け
たものである。

特に望ましくない場所（例えば、器官やある種の細
胞）で活性なメタロプロテアーゼは、抗体または抗体断
片などの、その場所にあるマーカーに特異的な標的リガ
ンドまたは受容体リガンドに本発明の化合物を結合させ
ることにより、ターゲッティングすることができる。結
合方法は当業界において公知である。

本発明は、これらの化合物に固有の特性を利用する種
々の他のプロセスにも関する。すなわち、別の態様で
は、本発明は、固体支持体と結合させた式（Ｉ）の化合
物にも関する。これらの結合体は、所望のメタロプロテ
アーゼを精製するための親和性試薬として使用すること
ができる。

別の態様では、本発明は、標識と結合させた式（Ｉ）
の化合物に関する。本発明の化合物は少なくとも１つの
メタロプロテアーゼと結合するため、この標識を使用し
て、比較的高濃度のメタロプロテアーゼ、好ましくはin
vivoまたはin vitroの細胞培養のマトリックス−メタ
ロプロテアーゼの存在を検出することができる。

また、式（Ｉ）の化合物は、本発明の化合物に特異的
な免疫反応性を有する抗体を調製するための免疫プロト
コールへのこれらの化合物の使用を可能にする担体と、
結合させることができる。一般的な結合方法は当業界に
おいて公知である。ここで、これらの抗体は治療に有用
であると共に、阻害剤の投与量をモニターするにも有用
である。

詳細な説明 本発明の化合物は、哺乳類のメタロプロテアーゼ、好
ましくはマトリックス−メタロプロテアーゼの阻害剤で
ある。好ましくは、この化合物は式（Ｉ）の化合物、ま
たはその医薬品として許容される塩、または生物加水分
解可能なアミド、エステルもしくはイミドである。

本明細書を通して、当業界の現状について十分説明す
るために、出版物および特許を参照する。本明細書に記
載したすべての参考文献を引用することで、これらを本
明細書の一部とする。

用語の定義と用法 本明細書で使用する用語の定義のリストを以下に示
す。

“アシル”または“カルボニル”とは、カルボン酸か
らヒドロキシを除去して形成されうる基（すなわち、Ｒ
−Ｃ（＝Ｏ）−）である。好ましいアシル基には、（例
えば）アセチル、ホルミルおよびプロピオニルが含まれ
る。

“アシルオキシ”とは、アシル置換基を有するオキシ
基（すなわち、−Ｏ−アシル）であり、例えば、−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）＝アルキルである。

“アルコキシアシル”とは、アルコキシ置換基（すな
わち、−Ｏ−Ｒ）を有するアシル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）
であり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルである。
この基はエステルとも呼ばれる。

“アシルアミノ”とは、アシル置換基を有するアミノ
基（すなわち、−Ｎ−アシル）であり、例えば−NH−Ｃ
（＝Ｏ）−アルキルである。

“アルケニル”とは、特に言及しない限り、炭素原子
を２〜15個；好ましくは２〜10個；より好ましくは２〜
８個有する、非置換または置換の炭化水素鎖基である。
アルケニル置換基は少なくとも１つのオレフィン二重結
合を有する（例えば、ビニル、アリルおよびブテニルを
含む）。

“アルキニル”とは、特に言及しない限り、炭素原子
を２〜15個；好ましくは２〜10個；より好ましくは２〜
８個有する、非置換または置換の炭化水素鎖基である。
この鎖は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有す
る。

“アルコキシ”とは、炭化水素鎖がアルキルまたはア
ルケニルである、炭化水素鎖置換基を有する酸素基（す
なわち、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アルケニル）であ
る。好ましいアルコキシ基には、（例えば）メトキシ、
エトキシ、プロポキシおよびアリルオキシが含まれる。

“アルコキシアルキル”とは、アルコキシ部分で置換
された、非置換または置換のアルキル部分（すなわち、
−アルキル−Ｏ−アルキル）である。好ましくは、アル
キルは１〜６個の炭素原子（さらに好ましくは１〜３個
の炭素原子）を有し、アルコキシは１〜６個の炭素原子
（さらに好ましくは１〜３個の炭素原子）を有する。

“アルキル”とは、特に言及しない限り、炭素原子を
１〜15個；好ましくは１〜10個；より好ましくは１〜４
個有する、非置換または置換の飽和炭化水素鎖基であ
る。好ましいアルキル基には、（例えば）置換または非
置換のメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび
ブチルが含まれる。

本明細書において、“スピロ環”または“スピロ環
状”とは、他の環の炭素を共有する環状部分を意味す
る。このような環状部分は本質的に、炭素環または複素
環であってよい。複素環式スピロ環の骨格に含まれる好
ましいヘテロ原子には、酸素、窒素および硫黄が含まれ
る。スピロ環は非置換でも置換されていてもよい。好ま
しい置換基には、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、シク
ロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アミノ、
ヘテロアルキル、アリールオキシ、縮合環（例えば、ベ
ンゾオチオール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、ベンゾイミダゾール、ピリジルチオール等であり、
これも置換されていてもよい）等が含まれる。また、複
素環のヘテロ原子は、結合価によっては置換されていて
もよい。好ましいスピロ環には、３〜７員環が含まれ
る。

アルキレンとは、ラジカルではなくジラジカルである
アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。“ヘテ
ロアルキレン”も同様に、鎖中にヘテロ原子を有する
（ジラジカル）アルキレンと定義される。

“アルキルアミノ”とは、１つ（第二級アミン）また
は２つ（第三級アミン）のアルキル置換基を有するアミ
ノ基（すなわち、−Ｎ−アルキル）である。例えば、メ
チルアミノ（−NHCH₃）、ジメチルアミノ（−Ｎ（CH₃）
_２）、メチルエチルアミノ（−Ｎ（CH₃）CH₂CH₃）であ
る。

“アミノアシル”とは、アミノ置換基を有するアシル
基（すなわち、−Ｃ（＝）−Ｎ）であり、例えば、−Ｃ
（＝Ｏ）−NH₂である。アミノアシル部分のアミノ基は
非置換（すなわち、第一級アミン）でも、１つ（第二級
アミン）または２つ（第三級アミン）のアルキル基で置
換されていてもよい。

“アリール”は、芳香族炭素環基である。好ましいア
リール基には、（例えば）フェニル、トリル、キシリ
ル、クメニル、ナフチル、ビフェニルおよびフルオレニ
ルが含まれる。このような基は置換されていても、非置
換であってもよい。“アリールアルキル”とは、アリー
ル基で置換されたアルキル基である。好ましいアリール
アルキル基には、ベンジル、フェニルエチルおよびフェ
ニルプロピルが含まれる。このような基は置換されてい
ても、非置換であってもよい。

“アリールアルキルアミノ”とは、アリールアルキル
基で置換されたアミン基（例えば、−NH−ベンジル）で
ある。このような基は置換されていても、非置換であっ
てもよい。

“アリールアミノ”とは、アリール基で置換されたア
ミン基（すなわち、−NH−アリール）である。このよう
な基は置換されていても、非置換であってもよい。

“アリールオキシ”とは、アリール置換基を有する酸
素基（すなわち、−Ｏ−アリール）である。このような
基は置換されていても、非置換であってもよい。

“炭素環”とは、非置換または置換の、飽和または不
飽和の、芳香族炭化水素環基である。炭素環は、単環式
または縮合、架橋またはスピロ多環系である。単環式炭
素環は一般に４〜９個の原子、好ましくは４〜７個の原
子を有する。多環式炭素環は、７〜17個の原子、好まし
くは７〜12個の原子を有する。好ましくは多環系は５、
６または７員環に縮合した４、５、６または７員環であ
る。

“炭素環−アルキル”とは、炭素環で置換された、非
置換または置換のアルキル基である。特に言及しない限
り、炭素環は、好ましくはアリールまたはシクロアルキ
ル、さらに好ましくはアリールである。好ましい炭素環
−アルキル基には、ベンジル、フェニルエチルおよびフ
ェニルプロピルが含まれる。

“炭素環−ヘテロアルキル”とは、炭素環で置換され
た、非置換または置換のヘテロアルキル基である。特に
言及しない限り、炭素環は、好ましくはアリールまたは
シクロアルキル、さらに好ましくはアリールである。ヘ
テロアルキルは、好ましくは２−オキサ−プロピル、２
−オキサ−エチル、２−チア−プロピルまたは２−チア
−エチルである。

“カルボキシアルキル”とは、カルボシキ（−Ｃ（＝
Ｏ）OH）部分で置換された、非置換または置換のアルキ
ル基である。例えば、−CH₂−Ｃ（＝Ｏ）OHである。

“シクロアルキル”とは、飽和炭素環基である。好ま
しいシクロアルキル基には、（例えば）シクロプロピ
ル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが含まれる。

“シクロヘテロアルキル”とは、飽和複素環である。
好ましいシクロヘテロアルキル基には、（例えば）モル
ホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ
フリルおよびヒダントイニルが含まれる。

“縮合環”とは、２個の環原子を共有するように重ね
合わせた環である。所与の環を複数の他の環と縮合する
ことができる。縮合環は、ヘテロアリール、アリールお
よび複素環基等に企図される。

“複素環−アルキル”とは、複素環で置換されたアル
キル基である。複素環は、好ましくはヘテロアリールま
たはシクロヘテロアルキルであり；さらに好ましくはヘ
テロアリールである。好ましい複素環アルキルには、好
ましいヘテロアリールがついたC₁−C₄アルキルが含まれ
る。例えば、ピリジルアルキル等がさらに好ましい。

“複素環−ヘテロアルキル”とは、複素環で置換され
た、非置換または置換のヘテロアルキル基である。複素
環は、好ましくはアリールまたはシクロヘテロアルキル
であり；さらに好ましくはアリールである。

“ヘテロ原子”とは、窒素、硫黄または酸素原子であ
る。１個以上のヘテロ原子を含有する基は、異なるヘテ
ロ原子を含有してもよい。

“ヘテロ−アルケニル”とは、炭素原子および１個ま
たは２個のヘテロ原子を含む２〜８員の、非置換または
置換の不飽和鎖基である。この鎖は少なくとも１つの炭
素間二重結合を有している。

“ヘテロ−アルキル”とは、炭素原子と１個または２
個のヘテロ原子を含む２〜８員の、非置換または置換の
飽和鎖基である。

“複素環”とは、環内に炭素原子と１個以上のヘテロ
原子を含む、非置換または置換の、飽和、不飽和または
芳香族の環の基である。複素環は、単環または縮合、架
橋またはスピロ多環系である。単環式複素環は、３〜９
個、好ましくは４〜７個の原子を含む。多環は７〜17
個、好ましくは７〜13個の原子を含む。

“ヘテロアリール”とは、芳香族複素環の単環式また
は二環式のいずれかの基である。好ましいヘテロアリー
ル基には、（例えば）チエニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キ
ノリニルおよびテトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾフリル、インドリル等が含まれる。このような基は置
換されていても、非置換であってもよい。

“ハロ”、“ハロゲン”または“ハロゲン化物”と
は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード原子の基であ
る。ブロモ、クロロおよびフルオロが好ましいハロゲン
化物である。

また、本明細書では、“低級”炭化水素部分（例えば
“低級”アルキル）は１〜６個、好ましくは１〜４個の
炭素原子を含む炭化水素鎖である。

“医薬品として許容される塩”とは、任意の酸性の
（例えば、カルボキシル）基の位置で形成される陽イオ
ン塩または任意の塩基性の（例えば、アミノ）基の位置
で形成される陰イオン塩である。多くのこのような塩が
当業界で公知であり、例えば、1987年９月11日公開のJo
hnstonらの国際公開87/05297（参照することにより本明
細書の一部とする）に記載のようなものである。好まし
い陽イオン塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウ
ムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、マ
グネシウムおよびカルシウム）および有機塩が含まれ
る。好ましい陰イオン塩には、ハロゲン化物（例えば塩
化物塩）が含まれる。

“生物加水分解可能なアミド”とは、この化合物の阻
害活性を干渉しない、または哺乳類によりin vivoで容
易に変換されて活性阻害剤となる、本発明の化合物のア
ミドである。

“生物加水分解可能なヒドロキシイミド”とは、この
化合物のメタロプロテアーゼ阻害活性を干渉しない、ま
たは哺乳類によりin vivoで容易に変換されて活性な式
（Ｉ）の化合物となる、式（Ｉ）の化合物のイミドであ
る。このようなヒドロキシイミドには、式（Ｉ）の化合
物の生物活性を干渉しないものが含まれる。

“生物加水分解可能なエステル”とは、この化合物の
メタロプロテアーゼ阻害活性を干渉しない、または動物
によりin vivoで容易に変換されて活性な式（Ｉ）の化
合物となる、式（Ｉ）の化合物のエステルを意味する。

“溶媒化合物”とは、溶質（例えば、メタロプロテア
ーゼ阻害剤）と溶媒（例えば、水）との組み合わせで形
成する複合物質である。J.Honig他の、The Van Nostran
d Chemist's Dictionary,p.650（1953）参照を参照され
たい。本発明に従って使用する医薬品として許容される
溶媒には、メタロプロテアーゼ阻害剤の生物活性を干渉
しないもの（例えば、水、エタノール、酢酸、N,N−ジ
メチルホルムアミドおよび当業者に公知のものまたは当
業者が容易に決定できるもの）が含まれる。

本明細書で使用する“光学異性体”、“立体異性
体”、“ジアステレオマー”とは、当業界で標準的に認
められている意味を有する（Hawley's Condensed Chemi
cal Dictionary、11版を参照されたい）。

式（Ｉ）の化合物の具体的な保護形態およびその他誘
導体の例示は、限定を意図するものではない。当業者に
は、他の有用な保護基、塩等が使用できる。

上記定義および以下に使用するように、置換基は置換
されていてもよい。このような置換は１個または複数の
置換基で実施できる。このような置換基には、C.Hansch
およびA.Leoによる、Substituent Constants for Corre
lation Analysis in Chemistry and Biology（1979）に
列挙されたものが含まれ、上記文献を参照することで本
明細書の一部とする。好ましい置換基には、（例えば）
アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキ
ソ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル（例えば、アミノ
エチル等）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシア
シル（例えば、カルボエトキシ等）、チオール、アリー
ル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロア
ルキル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリ
ジニル等）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、
アリールオキシ、アリールアルキルおよびそれらの組合
せが含まれる。

本明細書で使用する“哺乳類メタロプロテアーゼ”と
は、好適なアッセイ条件下でコラーゲン、ゼラチンまた
はプロテオグリカンの分解を触媒できる哺乳類源（mamm
alian sources）で認められる全ての金属含有酵素を意
味する。適当なアッセイ条件は、例えば、米国特許第4,
743,587号に述べられており、そこではCawston他によっ
てAnal.Biochem.（1979）99:340−345に記載された手
順、Weingarten,H.他によってBiochem.Biophy.Res.Com
m.（1984）139:1184−1187に記載された合成基質の使用
を参照している。これらの構造タンパク質の分解を分析
する標準法のいずれも使用できる。本明細書に記載のメ
タロプロテアーゼ酵素は、例えば、ヒトのストメリシン
または皮膚線維芽細胞に構造が類似している、全ての亜
鉛含有タンパク質分解酵素である。もちろん、候補（ca
ndidate）化合物のメタロプロテアーゼ活性阻害能は、
上記アッセイで調べることができる。単離したメタロプ
ロテアーゼ酵素を使用して、本発明の化合物の阻害活性
を確認することができ、または組織を分解できる程度の
酵素を含有する未精製抽出物を使用することができる。

化合物： 本発明の化合物は発明の概要に記載する。本発明の好
ましい化合物は、Ｚがヘテロスピロアルキレン、好まし
くは、もとの基体の環構造に隣接したヘテロ原子を有す
るヘテロスピロアルキレン、さらに好ましくは、４〜５
員のスピロヘテロアルキレンであるものである。好まし
いヘテロ原子は２価の原子である。

本発明は、メタロプロテアーゼ、好ましくは、マトリ
ックス−メタロプロテアーゼの阻害剤として有用であ
り、これらの酵素の活性過剰を特徴とする状態の治療に
有効な化合物を提供する。より詳細には、本発明は、式
（Ｉ）に従った構造式を有する化合物に関する： ［式中、 Arは置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキ
ル、アリールまたはヘテロアリールであり； R₁はＨであり； R₂は水素、アルキルまたはアシルであり； Ｗはゼロまたは１個以上の低級アルキル部分である
か、２個の隣接した、または隣接していない炭素の間の
（すなわち、縮合環を形成する）アルキレン、アリーレ
ンまたはヘテロアリーレン架橋であり； Ｙは独立して、１個以上の水素、ヒドロキシ、SR₃、S
OR₄、SO₂R₅、アルコキシ、アミノであり、その際アミノ
は式NR₆R₇を有し、式中、R₆およびR₇は独立して、水
素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリ
ール、OR₃、SO₂R₈、COR₉、CSR₁₀、PO（R₁₁）_２から選択
され； R₃は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであ
り； R₄はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり； R₈はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
ルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリ
ールアミノであり； R₉は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘ
テロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノで
あり； R₁₀はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキル
アリールアミノであり； R₁₁はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
アルキルであり； Ｚはスピロ部分であり； ｎは１〜３である。］。

化合物の調製： 式（Ｉ）のヒドロキサム化合物は種々の方法を使用し
て調製できる。一般的なスキームには以下のものが含ま
れる。

Ｙ部分の調製 Ｙの操作については、当業者は、スピロ部分であるＺ
の調製の前、後、またはこれと同時にＹを調製すること
を選択できるものと理解できる。明確にするために、Ｗ
とＺの部分は以下に示さなかった。式（Ｉ）の化合物に
は、２個以上のＹおよびＺが存在することができる。Ｙ
が環の窒素と隣接していない化合物の場合、化合物を調
製する好ましい方法は以下の通りである。

Ｒが誘導可能な基であるか、または操作あるいは置換
できる、このような化合物は公知であり、公知の方法で
調製できる。例えば、ＲがOHで、ｎが１の場合には、市
販のヒドロキシプロリン（Ａ）をその類似体のスルタム
エステル（sultamester）に変換し、次いでヒドロキシ
を操作して、このステップまたは次のステップで（Ｂ）
を得る。ＹおよびＺを付加または変更した後、塩基性条
件下でヒドロキシルアミンで処理して、（Ｃ）を得る。

Ｙが環の窒素と隣接している場合、式（Ｉ）の化合物
を調製する好ましい方法は下記の通りである。明確にす
るために、ＷおよびＺ部分は示していない。

もちろん、この経路は、Ｚが環の窒素と隣接し、ヘテ
ロアルキレンである化合物の調製に好ましい。スピロ部
分Ｚを調製するための変更は当業界で公知である。もち
ろん、当業者は、このスキームや他のスキームについて
ステップの順序を変更できることを理解できる。

アミドＤが公知または市販されており、あるいは、公
知の材料から公知の方法で調製され、上記スキームＩに
ついて述べたように、公知の手法を使用して、相当する
スルタムエステルＥに変換し、適当な操作によりＹを調
製する場合、Ｆに示す式Ｉの化合物、R₁dが得られる。
もちろん、これらのステップを再度実施するか、または
変更して、許容される収量や所望の生成物を得ることが
できる。

Ｚ部分の調製 当業者には、もちろん、上記のように、Ｙの調製に使
用できるスキームがＺの調製に関して有用であることは
理解される。他の好適な方法を読者のために提供する。

Ｚがケタールまたはチオケタールの場合、本発明の化
合物は以下の方法で調整できる。ここでも明確にするた
めにＷおよびＹを示さない。

Ｒがヒドロキシ、アミノ、イミノ、アルコキシ、オキ
ソまたはカルボニル化合物内に操作できる任意のその他
の基である場合、Ｒ″は水素またはスルタムエステルの
形成で置換できる任意のその他の基である。ケタール、
R₁またはスルタムエステルの調製順序は変更してもよ
い。

ケタール形成で調製されない炭素環または複素環とし
てＺを有する本発明の化合物を調製する好適な方法を以
下に示す。下記のスピロ部分Ｚは炭素環として示される
が、ヘテロ原子をスピロ環のどこにでも点在させること
ができる。下記のスキームでは、Ｚが炭素環式スピロ環
として表されるが、１個以上のヘテロ原子をスピロ環の
骨格に点在させることができる。読者に役立つように、
ヘテロ原子は示していない。これは請求の範囲を限定す
るものではない。ここでも、明確にするために、Ｗおよ
びＹを示さない。

ＲはＷまたはＹを生じる任意の基である。ＢはR₁にす
ることができる基である（アルコキシの場合には、R₁で
ある）。もちろん、R₁、スルタムエステルおよびその他
の基の生成は前記のように進める。

これらのどの方法でも、Ｗが出発物質中にあってもよ
く、あるいは、公知の方法で、公知の出発物質に１個以
上のＷ部分を付加することができる。

スルタムエステルの形成中に、カルボキシル、ヒドロ
キシル等などの任意の反応性官能基のために保護基を使
用することが好ましいことが認識されている。これは当
業者が通常実施している標準的な手法である。

本発明のスピロ化合物を調製する好ましい方法は、チ
オケタールまたはケタール等の、当業界で公知の“保護
基”の手法を用いてカルボニル化合物を経由したもので
ある。ケタール、アセタール等は、当業界で公知の方法
によりカルボニル化合物から調製する。このようなカル
ボニル化合物は、ケトンへの酸化を経て、環状ヒドロキ
シアルキレンアミンとし、あるいはラクタムとして、２
−アミノスピロ官能基を得ることができる。

上記スキームのガイダンスを使用して、同様に、種々
の化合物を生成することができる。

Ｒ′アルコキシまたはアルキルチオである上記スキー
ムで、標準的な脱アルキル手法を使用して、最終化合物
から対応のヒドロキシまたはチオール化合物を誘導する
（Bhatt他、“Cleavage of Ethers",Synthesis,1983,p
p.249−281）。

これらのステップを変更して、所望生成物の収率を上
げることができる。当業者は、反応物、溶媒および温度
を適切に選択することが合成を成功させる重要な要素で
あることも理解できる。最適条件等は日常的な方法で決
定するが、上記スキームのガイダンスを使用する同様な
方法により、種々の化合物を生成できることが理解でき
る。

本発明の化合物を調製するのに使用する出発物質は公
知であるか、または公知の方法で調製するか、あるいは
出発物質として市販されている。

有機化学の当業者は、これ以上の指示がなくても有機
化合物の標準的な操作を容易に実施できると理解され
る。すなわち、当業者の視野および技量の十分範囲内
で、このような操作が実施される。これらの操作には、
カルボニル化合物の対応のアルコールへの還元、ヒドロ
キシル等の酸化、アシル化、求電子的または求核的芳香
族置換、エーテル化、エステル化、鹸化等が含まれる。
これらの操作の例は、Marchによる、Advanced Organic
Chemistry（Wiley）、CareyおよびSundbergらによる、A
dvanced Organic Chemistry（Vol.2）、Keetingによ
る、Heterocyclic Chemistry（全17巻）などの標準的な
教科書に述べられている。

他の官能基を分子内でマスクまたは保護しておくと、
ある種の反応が最良に実施され、その結果、望ましくな
い副反応が回避され、かつ／または反応の収率が上昇す
るということを、当業者は容易に理解できる。当業者は
しばしば、保護基を使用してこのように収率を上げ、ま
たは望ましくない反応を回避する。これらの反応は文献
にあり、また、当業者の十分視野の中にある。これらの
操作に多くの例は、例えば、T.GreeneらのProtecting G
roups in Organic Synthesisに見い出すことができる。
もちろん、出発物質として使用する反応性側鎖を有する
アミノ酸をブロックして、望ましくない副反応を防止す
ることが好ましい。

本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を有しても
よい。その結果、例えば、キラルの出発物質、触媒また
は溶媒を使用することにより、ジアステレオマーおよび
エナンチオマーを含めた１つの光学異性体を他の異性体
から選択的に調製することができ、または、ジアステレ
オマーおよびエナンチオマーを含めた両方の立体異性体
または両方の光学異性体を同時に調製することができる
（ラセミ混合物）。本発明の化合物はラセミ混合物とし
て存在することができるため、ジアステレオマーおよび
エナンチオマーを含めた光学異性体または立体異性体の
混合物を、キラル塩、キラルクロマトグラフィ等の公知
の方法で分離することができる。

また、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含め
た１つの光学異性体または立体異性体が、もう一方のも
のより好ましい特性を持っている可能性があることも理
解される。したがって、本発明の開示および請求の範囲
において、１つのラセミ混合物を開示した場合、実質的
に他方を含まない、ジアステレオマーおよびエナンチオ
マーを含めた両方の光学異性体または立体異性体を開示
し、同様に請求していることが明確に予測される。

使用方法 体内で認められるメタロプロテアーゼ（MP）は、細胞
外タンパク質および糖タンパク質を含む細胞外マトリッ
クスを分解することによっても作用する。これらのタン
パク質および糖タンパク質は体内の組織の大きさ、形
状、構造および安定性を維持するのに重要な役割を果た
している。メタロプロテアーゼの阻害剤は、このような
タンパク質の分解が少なくとも一因となっている疾患の
治療に有用である。MPは組織のリモデリングに深く関わ
っていることは公知である。この活性により、以下の原
因による多くの障害に有効であるといわれている。

・組織の分解；関節炎、多発性硬化症等の変性疾患、転
移または体内の組織の移動を含む。

・組織のリモデリング；線維症、瘢痕、良性の過形成等
を含む。

本発明の化合物は、この分類のプロテアーゼによる望
ましくない活性または活性の上昇を特徴とする障害、疾
患および／または望ましくない状態を治療する。例え
ば、この化合物は、下記の作用を有するプロテアーゼを
阻害するために使用できる。

・構造タンパク質（すなわち、組織の安定性および構造
を維持するタンパク質）の破壊、 ・サイトカインの上方調節および／またはサイトカイン
プロセッシングおよび／または炎症、組織の分解および
その他の疾患に関わるものを含めた細胞間／細胞内シグ
ナリングを干渉すること［Mohler KM他による、Nature
370（1994）218−220、Gearing AJH他、Nature 370（19
94）555−557 McGeehan GM他による、Nature 370（199
4）558−561］、および／または ・治療対象に望ましくないプロセス、例えば、***の成
熟、卵の受精等のプロセスを促進。

本明細書で使用されている、“MP関連障害”または
“MP関連疾患”は、疾患または障害の生物学的徴候や障
害に導く生物学的カスケードに望ましくないまたは上昇
したMP活性が関与しているもの、または障害の症状であ
る。このMPの「関与」には下記のものが含まれる。

・障害または生物学的発現の“原因”としての望ましく
ないまたは上昇したMP活性。ただし、活性の上昇が、遺
伝、感染、自己免疫、外傷、バイオメカニカルな原因、
生活様式［例えば、肥満］、その他の原因のどれに起因
するかは問わない。

・疾患または障害の観察可能な徴候の一部としてのMP。
すなわち、疾患または障害がMP活性の上昇として、また
は臨床的観点から測定でき、望ましくない、または上昇
したMPレベルが疾患であることを示唆する。MPは疾患ま
たは障害の“顕著な特徴”ではない。

・望ましくない、または上昇したMP活性が、疾患または
障害を生じる、またはこれらに関係する生化学的または
細胞性カスケードの一部であること。

有利なことに、多くのMPが体内に均一に分布している
のではない。従って、さまざまな組織で発現されるMP分
布がこれらの組織に特異的であることが多い。例えば、
関節の組織の破壊に関連するメタロプロテアーゼの分布
は、他の組織で認められるメタロプロテアーゼの分布と
同じではない。従って、活性および有効性の点では必須
ではないが、ある種の障害は体の罹患組織または領域で
認められる特定のMPに作用する化合物で治療することが
好ましい。例えば、関節（例えば、軟骨細胞）で認めら
れるMPに高い親和性を示し、これを阻害する化合物は、
特異性の低い他の化合物に比べ、これらの場所の疾患の
治療には好ましいであろう。

さらに、ある種の阻害剤はある種の組織で他の組織よ
り高いバイオアベイラビリティを有し、上記の選択性に
よりこのように適切に阻害剤を選択すると、障害、疾患
または望ましくない状態の特別な治療が得られる。例え
ば、本発明の化合物の中枢神経係浸透能は多様である。
従って、中枢神経系の外側に特異的に認められるMPを介
して作用するよう化合物を選択することができる。

あるMPのMP阻害剤の特異性は、当業者であれば決定す
ることができる。適当なアッセイ条件は文献に見い出せ
る。特に、ストロメリシンおよびコラゲナーゼのアッセ
イは公知である。例えば、米国特許第4,743,587号で
は、CawstonらによるAnal Biochem（1979）99:340−345
の手順を参照している。アッセイでの合成基質の使用
は、Weingarten,H.ら、Biochem Biophy Res Comm（198
4）139:1184−1187に記載されている。もちろん、MPに
よる構造タンパク質の分解を分析するための任意の標準
法を使用することができる。本発明の化合物のメタロプ
ロテアーゼ活性阻害能は、もちろん、文献で見られるア
ッセイやそれらの変法で調べることができる。単離した
メタロプロテアーゼ酵素を使用して、あるいは組織を破
壊可能な程度の酵素を含有する未精製抽出物を使用し
て、本発明の化合物の阻害活性を確認することができ
る。

本発明の化合物のMP阻害効果により、本発明の化合物
はメタロプロテアーゼ活性による下記の障害の治療にも
使用される。

本発明の化合物は、予防または短期治療にも有用であ
る。本発明の化合物は、医学または薬理学分野の当業者
が望む任意の方法で投与する。好ましい投与経路は、治
療すべき疾患の状態および選択した剤形に依存すること
は、当業者には明らかである。全身投与の好ましい経路
には、経口投与または非経口投与が含まれる。

しかし、多くの障害で、MP阻害剤を罹患領域に直接投
与することの利点は、当業者には容易に理解されよう。
例えば、MP阻害剤を、外科的外傷（例えば、血管形成）
の影響をうけた場所や瘢痕または火傷の影響を受けた場
所（例えば、皮膚に局所的に）などの疾患または状態の
場所に直接投与することが有利である。

骨のリモデリングはメタロプロテアーゼと関係してい
るので、本発明の化合物はプロテーゼの緩みの予防に有
用である。時間が経つと、プロテーゼが緩くなり、疼痛
を生じ、その結果さらに骨の傷害が起こり、交換が必要
になりことがあることは当業界で知られている。関節置
換（例えば、腰、膝および肩の置換術）、入れ歯、ブリ
ッジ、上顎および下顎に固定するプロテーゼを含めた歯
科プロテーゼなどで、このようなプロテーゼの交換が必
要になる。

MPは、（例えば、鬱血性心不全における）心血管系の
リモデリングにも有効である。血管形成術の長期失敗率
（経時的な再閉鎖）が予想されたものより高くなる理由
の１つは、MP活性が望ましくないこと、または体が血管
基底膜の“傷害”として認識する可能性のあるものに反
応してMP活性が上昇することであると示唆されてきた。
従って、拡張性心筋症、鬱血性心不全、動脈硬化症、斑
の断劣（plaque rupture）、再灌流傷害、虚血、慢性閉
塞製肺疾患、血管形成術後の再狭窄および大動脈瘤など
の適応症でMP活性を調節することにより、他の治療法の
長期成功率を上昇させる可能性があり、または、そのこ
と自体が治療となる可能性がある。

スキンケアでは、MPは皮膚のリモデリングまた“ター
ンオーバー”に関係する。その結果、MPを調節すること
により、しわの修復、紫外線による皮膚損傷の調整、予
防および修復を含むがこれらに限定されない、皮膚の状
態の治療が改善される。このような治療には、予防治療
または生理学的徴候が明らかになる前の治療が含まれ
る。例えば、MPは、紫外線による損傷予防に向けた曝露
前の療法として、および／または曝露中または曝露後に
曝露後の損傷を予防または最小化するために使用でき
る。また、MPは、表皮水疱症、乾癬、強皮症およびアト
ピー性皮膚炎などの、メタロプロテアーゼ活性を含めた
ターンオーバーの異常により生じる異常組織に関連する
皮膚障害または皮膚疾患に関係している。本発明の化合
物は、瘢痕を含めた皮膚の“通常の”傷害の結果として
生じるものや、例えば、火傷後の組織の“収縮”に対す
る治療にも有用である。MPの阻害は、瘢痕の予防および
正常な組織の成長促進のための、皮膚に関連する外科的
手順にも有用であり、これには四肢再結合や難しい手術
（レーザまたは切開による）などの用途を含む。

さらに、MPは、例えば耳硬化症および／または骨粗鬆
症における骨や肝硬変や肺線維症などにおける特定の器
官など、他の組織の不規則なリモデリングに関係する障
害に関係している。同様に、多発性硬化症などの疾患で
は、MPは血液脳関門および／または神経組織のミエリン
鞘の不規則なモデリングに関与する可能性もある。従っ
て、MP活性の調節は、このような疾患の治療、予防およ
び管理に有用な可能性がある。

MPはまた、サイトメガロウィルス、［CMV］網膜炎、H
IVおよびその結果の症候群であるAIDSを含めた多くの感
染症にも関与する可能性がある。

MPは、例えば、血管線維症および血管腫などにおけ
る、新しい血管のために周囲組織の分解を必要とする過
剰血管新生にも関与する可能性がある。

MPは細胞外マトリックスを破壊するので、これらの酵
素の阻害剤は避妊薬として、例えば、***を妨げ、***
が卵子の細胞外環境へ浸透し、その環境全体に浸透して
受精した卵子が着床することを妨げ、***の成熟を妨げ
るのに使用できるものと考えられる。

また、MPは早産や未熟分娩を防止または停止させるの
にも有用であると考えられる。

MPが炎症反応やサイトカインの処理に関与しているた
め、本発明の化合物は、炎症性大腸疾患、クローン病、
潰瘍性大腸炎、膵臓炎、鼓室炎、喘息または関係する肺
疾患、慢性関節リウマチ、痛風およびライター症候群を
含めた炎症が主となる疾患に使用するための抗炎症剤と
しても有用である。

自己免疫が障害の原因である場合には、免疫応答がMP
やサイトカイン活性を引き起こすことが多い。このよう
な自己免疫障害の治療でMPを調節することは、治療戦略
に有用である。従って、MP阻害剤はエリテマトーデス、
強直性脊椎炎および自己免疫性角膜炎を含めた障害の治
療に使用できる。自己免疫療法の副作用によりMPを介し
た他の状態が悪化することがあり、この場合、例えば、
自己免疫療法による線維症にも、MP阻害剤療法は有効で
ある。

また、肺疾患、気管支炎、気腫、嚢胞性線維症、急性
呼吸困難症候群（特に急性期反応）を含めた他の繊維症
性疾患にはこの種の治療が有効である。

MPが外因性物質による組織の望ましくない破壊に関係
する場合、MP阻害剤で治療できる。MP阻害剤は、例え
ば、ガラガラ蛇毒の解毒剤として、抗小疱剤として、ア
レルギー性炎症、敗血症およびショックの治療に有効で
ある。さらに、抗原虫剤（例えば、マラリア）および抗
感染剤として有用である。例えば、ヘルペス、“風邪”
（例えばライノウィルス感染）、髄膜炎、肝炎、HIV感
染症およびAIDSとなる感染を含めたウィルス感染の治療
または予防に有効であると考えられている。

MP阻害剤は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症
（ALS）、筋ジストロフィ、糖尿病に起因するまたは糖
尿病後に発生した合併症、特に組織の生存性の消失に関
わるもの、凝血、移植片体宿主病、白血病、悪液質、食
指不振症、タンパク尿および多分、毛髪成長の調節の治
療にも有用であると考えられている。

いくつかの疾患、状態または障害では、MP阻害が好ま
しい治療法であると考えられている。このような疾患、
状態または障害には、関節炎（変形性関節炎および慢性
関節リウマチを含む）、がん（特に腫瘍増殖および転移
の予防および停止）、眼の障害（特に、角膜潰瘍、角膜
治癒の欠如、黄斑変性および翼状片を含む）および歯茎
の疾患（特に歯周病および歯肉炎）が含まれる。

関節炎（変形性関節炎および慢性関節リウマチを含
む）の治療に好ましいが、これに限定されるものではな
い化合物は、メタロプロテアーゼおよびディスインテグ
リンメタロプロテアーゼに選択的な化合物である。

がん（特に腫瘍増殖および転移の予防および停止）の
治療に好ましいが、これに限定されるものではない化合
物は、ゼラチナーゼまたはIV型コラゲナーゼを優先的に
阻害する化合物である。

眼の障害（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の欠如、黄斑変
性および翼状片）の治療に好ましいが、これに限定され
るものではない化合物は、広くメタロプロテアーゼを阻
害する化合物である。好ましくは、これらの化合物は局
所投与し、さらに好ましくは滴やゲルとして投与する。

歯茎の疾患（特に歯周病および歯肉炎）の治療に好ま
しいが、これに限定されるものではない化合物は、コラ
ゲナーゼを優先的に阻害する化合物である。

組成物： 本発明の組成物は以下を含む： （ａ）安全で有効な量の式（Ｉ）の化合物；および （ｂ）医薬品として許容される担体。

上記のように、多くの疾患が望ましくない、または過
剰なメタロプロテアーゼ活性を介したものであることが
知られている。これらの疾患には、腫瘍の転移、変形性
関節炎、慢性関節リウマチ、皮膚の炎症、潰瘍形成、特
に角膜の潰瘍形成、感染への反応、歯周病等が含まれ
る。従って、本発明の化合物はこの望ましくない活性に
関与する状態の治療に有用である。

従って、本発明の化合物は、これらの状態の治療また
は予防に使用するための医薬品組成物に処方できる。標
準的な医薬品処方技術、例えば、Remington's Pharmace
utical Sciences,Mack Publishing社、イーストン、ペ
ンシルバニア、最新版に開示された技術を使用する。

式（Ｉ）の化合物の“安全で有効な量”とは、哺乳類
対象で、過度の副作用（毒性、刺激またはアレルギー反
応など）を起こすことなく、メタロプロテアーゼを阻害
するのに有効な量であり、本発明の方式で使用したとき
に、合理的な利点／リスクの比に釣り合った量である。
具体的な“安全で有効な量”は、治療虫の特別の状態、
患者の身体状態、治療の期間、併用療法（実施する場
合）の性質、使用する具体的な剤形、使用する担体、そ
こへの式（Ｉ）の化合物の溶解度、および組成物に関す
る望ましい投薬計画などの要素によって、はっきりと変
化する。

本発明の化合物の他に、本発明の組成物は医薬品とし
て許容される担体も含む。本明細書で使用する“医薬品
として許容される担体”という用語は、哺乳類への投与
に好適な１つ以上の相容性のある固体または液体の充填
希釈剤またはカプセル化剤を意味する。本明細書で使用
する“相容性”という用語は、通常の使用状況下で組成
物の医薬品としての有効性を実質的に低下させる相互作
用が起こらないような方法で、組成物の成分が本発明の
化合物と互いの混ざり合うことができることを意味す
る。もちろん、医薬品として許容される担体は十分純度
が高く、十分毒性が低く、動物、好ましくは治療中の哺
乳類への投与について、それらを適切にするものなけれ
ばならない。

医薬品として許容される担体またはその成分として使
用できる物質のいくつかの例には、乳糖、ブドウ糖、蔗
糖などの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプン
などのデンプン；セルロースおよびナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセ
ルロースなどのセルロース誘導体；粉末トラガカント；
モルツ；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステア
リン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウ
ム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コー
ン油およびカカオ油などの植物油；プロピレングリコー
ル、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポ
リエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸;T
WEENSなどの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿
潤剤；着色剤；香料；錠剤形成剤；安定剤；抗酸化剤；
保存料；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リン酸緩
衝溶液である。

本発明の化合物と共に使用すべき医薬品として許容さ
れる担体の選択は、基本的に、化合物の投与法により決
定される。

本発明の化合物を注射しようとする場合、好ましい医
薬品として許容される担体は、血液と相容性のある縣濁
剤を含み、pHを予め約7.4に調整してある滅菌生理食塩
水である。

特に、全身投与用の医薬品として許容される担体に
は、糖、デンプン、セルロースおよびセルロース誘導
体、モルツ、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物
油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝溶
液、乳化剤、等張食塩水および発熱物質を含まない水が
含まれる。非経口投与用の好ましい担体には、プロピレ
ングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノ
ールおよびゴマ油が含まれる。好ましくは、非経口投与
容組成物の医薬品として許容される担体は全組成物の少
なくとも約90重量％を構成する。

本発明の組成物は、好ましくは単位投与量形態で提供
される。本明細書で使用する“単位投与量形態”とは、
医療実施基準（good medical practice）に従って、動
物、好ましくは哺乳類の対象に一回の投与で投与するの
に好適な量の式（Ｉ）の化合物を含有する本発明の組成
物である。これらの組成物は、式（Ｉ）の化合物を、好
ましくは約5mg（ミリグラム）〜約1000mg、より好まし
くは約10mg〜約500mg、最も好ましくは約10mg〜約300mg
含有する。

本発明の組成物は、（例えば）経口、経直腸、局所、
経鼻、眼内または非経口投与に好適な多様な形態のいず
れであってもよい。所望の特定の投与経路に依存して、
当業界で公知である種々の医薬品として許容される担体
を使用することができる。これらの担体には、固体また
は液体の充填剤、希釈剤、屈水性誘発剤、表面活性剤お
よびカプセル化剤が含まれる。式（Ｉ）の化合物の阻害
活性を実質的に干渉しない任意選択の医薬品として許容
される物質を含むこともできる。式（Ｉ）の化合物と共
に使用できる担体の量は、式（Ｉ）の化合物の単位投与
量投与で実際的な物質量となるに十分なものである。本
発明方法に有用な剤形を調製するための技術および組成
物は以下の参考文献に記載されており、これらを参照す
ることで本明細書の一部とする。Modern Pharmaceutic
s、９章および10章（Banker ＆ Rhodes編、1979）;Lieb
ermanら、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets（198
1）；およびAnsel、Introduction to Pharmaceutical D
osage Forms第２版（1976）。

本発明の化合物の他に、本発明の組成物は医薬品とし
て許容される担体も含む。本明細書で使用する“医薬品
として許容される担体”という用語は、動物、好ましく
は哺乳類への投与に好適な１種以上の相容性のある固体
または液体の充填希釈剤またはカプセル化剤を意味す
る。本明細書で使用する“相容性”という用語は、通常
の使用状況下で組成物の医薬品としての有効性を実質的
に低下させる相互作用が起こらないような方法で、組成
物の成分が本発明の化合物と互いの混ざり合うことがで
きることを意味する。もちろん、医薬品として許容され
る担体は十分純度が高く、十分毒性が低く、動物、好ま
しくは治療中の哺乳類への投与について、それらを適当
にするものでなければならない。

医薬品として許容される担体またはその成分として使
用できる物質のいくつかの例には、乳糖、ブドウ糖、蔗
糖などの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプン
などのデンプン、セルロースおよびナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセ
ルロースなどのセルロース誘導体；粉末トラガカント；
モルツ；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステア
リン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウ
ム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コー
ン油およびカカオ油などの植物油；プロピレングリコー
ル、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポ
リエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸;T
WEENSなどの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿
潤剤；着色剤；香料；錠剤形成剤；安定剤；抗酸化剤；
保存料；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リン酸緩
衝溶液である。

本発明の化合物と共に使用すべき医薬品として許容さ
れる担体の選択は、基本的に、化合物の投与法により決
定される。

本発明の化合物を注射しようとする場合、好ましい医
薬品として許容される担体は、血液と相容性のある縣濁
剤を含み、pHを予め約7.4に調製してある滅菌生理食塩
水である。

種々の経口剤形が使用でき、錠剤、カプセル、顆粒お
よびバルク粉末などの固体剤形が含まれる。これらの経
口剤形は、安全で有効な量の、通常は少なくとも約５
％、好ましくは約25％〜約50％の式（Ｉ）の化合物を含
む。錠剤は、好適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、
着色剤、香料、流動性誘導剤および融解剤を含有する圧
縮錠剤、粉薬錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコーティ
ング錠または多層圧縮錠であってよい。液体の経口剤形
には、好適な溶媒、保存料、乳化剤、縣濁剤、希釈剤、
甘味料、融解剤、着色剤および香料を含有する水溶液、
エマルジョン、縣濁液、非発泡性顆粒から再形成した溶
液および／または縣濁液、および発泡性顆粒から再形成
した発泡性製剤が含まれる。

経口投与用の単位投与形態を製造するのに好適な医薬
品として許容される担体は、当業界で公知である。錠剤
は一般的に、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニ
トール、乳糖およびセルロースなどの不活性希釈剤；デ
ンプン、ゼラチンおよび蔗糖などの結合剤；デンプン、
アルギン酸およびクロスカルメロース（croscarmelos
e）などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸、タルクなどの潤滑剤として、慣用の医薬品とし
て相容性のアジュバントを含む。二酸化ケイ素などのグ
ライダント（glidant）を使用して、粉末混合物の流動
特性を改善することができる。外観のために、FD＆Ｃ染
料などの着色剤を添加することができる。アスペルテー
ム、サッカリン、メントール、ペパーミント、フルーツ
フレーバなどの甘味料および香料は、チュアブル錠に有
用なアジュバントである。カプセルは一般に、１種以上
の上述した固体希釈剤を含む。担体成分は、味、経費、
有効期間などの二次的な考慮事項に依存して選択され、
これらは本発明の目的に重要ではなく、当業者は容易に
製造できる。

経口組成物には、液体溶液、エマルジョン、縣濁液等
も含まれる。このような組成物の製造に好適な医薬品と
して許容される担体は当業界で公知である。シロップ、
エリキシル剤、エマルジョン、縣濁剤の一般的な担体の
成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、液体蔗糖、ソルビト
ールおよび水が含まれる。縣濁液については、一般的な
縣濁剤として、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、AVICEL RC−591、トラガカンス
およびアルギン酸ナトリウムが含まれ、一般的な湿潤剤
として、レクチンおよびポリソルベート80が含まれ、一
般的な保存料として、メチルパラペンおよび安息香酸ナ
トリウムが含まれる。経口液体組成物は、上述した甘味
料、香料および着色剤などの成分１種以上も含むことが
できる。

このような組成物は、慣用法で、一般には、pHまたは
時間依存性コーティングでコーティングし、本発明の化
合物が所望する局所使用の近くの消化管で放出されるよ
うに、あるいは所望の作用を延長するための種々の時点
で放出されるようにすることができる。このような剤形
は、一般に、１種以上の酢酸フタル酸セルロース、ポリ
酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、エチルセルロース、Endragitコーティン
グ、ワックスおよびセラックを含むが、これらに限定さ
れない。

本発明の組成物は、必要に応じて他の薬剤活性物質を
含んでもよい。

本発明の化合物を全身に分配するのに有用な他の組成
物には、舌下、バッカルおよび経鼻用剤形が含まれる。
このような組成物は一般に、１種以上の、蔗糖、ソルビ
トールおよびマンニトールなどの可溶性充填剤物質；お
よびアカシア、微晶質セルロース、カルボキシメチルセ
ルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース
などの結合剤を含む。上述したグライダント、潤滑剤、
甘味料、着色剤、抗酸化剤および香料を含むこともでき
る。

本発明の組成物は、例えば、組成物を対象の表皮また
は上皮組織に直接塗るか、あるいは広げることにより、
または“パッチ”を介して経皮的に、対象に局所投与す
ることもできる。このような組成物には、例えば、ロー
ション、クリーム、溶液、ゲルおよび固体が含まれる。
これらの局所用組成物は、好ましくは、安全で有効な
量、通常少なくとも約0.1％、好ましくは約１％〜約５
％の式（Ｉ）の化合物を含む。局所投与のために好適な
担体は、好ましくは、連続した薄膜として皮膚に残り、
発汗や水に浸けたことにより除去されないようにするも
のである。一般に、担体は有機性であり、その中に式
（Ｉ）の化合物を分散または溶解させることができる。
担体は医薬品として許容される保湿剤、乳化剤、濃厚
剤、溶媒等を含むことができる。

投与方法： 本発明は、動物、好ましくは哺乳類の対象に、安全で
有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することにより、過
剰な、または望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関
連する障害を治療または予防する方法を提供する。本明
細書で使用する“過剰なまたは望ましくないメタロプロ
テアーゼ活性に関連する障害”とは、タンパク質の分解
を特徴とするすべての障害である。本発明の方法は、
（例えば）変形性関節炎、歯周病、角膜潰瘍、腫瘍の浸
潤、慢性関節リウマチなどの障害の治療に有用である。

本発明の式（Ｉ）の化合物および組成物は、局所また
は全身投与できる。全身投与には、式（Ｉ）の化合物を
体の組織に導入する任意の方法、例えば、関節内（特
に、慢性関節リウマチの治療に）、鞘内、硬膜外、筋肉
内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸内および
経口投与が含まれる。本発明の式（Ｉ）の化合物は経口
投与するのが好ましい。

投与すべき阻害剤の具体的な投与量、同様に治療期
間、局所または全身のいずれかの治療は、相互依存す
る。投与量および治療計画も、使用する具体的な式
（Ｉ）の化合物、治療する適応症、阻害すべきメタロプ
ロテアーゼの部位で式（Ｉ）の化合物の最小阻害濃度に
達する能力、対象の個人的属性（体重など）、治療計画
へのコンプライアンス、治療の副作用の有無および程度
などの要因にも依存する。

一般に、成人（体重約70kg）には、全身投与で、１日
当たり、式（Ｉ）の化合物を約5mg〜約3000mg、より好
ましくは約5mg〜約1000mg、最も好ましくは約10mg〜約1
00mg投与する。これらの投与量の範囲は例示のためのも
のであって、一日投与量は上記要因に依存して調節する
ことができることを理解されたい。

慢性関節リウマチを治療するための好ましい投与方法
は、経口または関節内注射による非経口投与である。当
業界で公知であり、実行されているように、非経口投与
用処方はすべて滅菌されていなければならない。哺乳
類、特にヒト（体重約70kgと考える）の一回投与量は約
10mg〜約1000mgが好ましい。

全身投与の好ましい方法は、経口である。各投与量
は、約10mgから約1000mg、好ましくは約10mg〜約300mg
である。

局所投与は、式（Ｉ）の化合物を全身に分配するた
め、あるいは対象を局所治療するために使用できる。局
所投与できる式（Ｉ）の化合物の量は、皮膚の感受性、
治療すべき組織の種類および場所、投与すべき組成物お
よび担体（存在するとき）、投与すべき特定の式（Ｉ）
の化合物および治療すべき特定の障害および全身的効果
が望まれる範囲（局所効果と区別して）などの要素に依
存する。

本発明の阻害剤は、ターゲッティングリガンドを使用
することにより、メタロプロテアーゼが蓄積された特定
の場所にターゲッティングすることができる。例えば、
腫瘍に含まれるメタロプロテアーゼの阻害剤に焦点を当
てるためには、免疫トキシン阻害剤の製造で理解されて
いるように、腫瘍マーカと免疫反応性の抗体または抗体
断片に結合させる。ターゲッティングリガンドは、腫瘍
に存在する受容体に適したリガンドであってもよい。意
図した標的組織のマーカを特異的に反応する任意のター
ゲッティングリガンドを使用することができる。本発明
の化合物とターゲッティングリガンドと結合される方法
は公知であり、担体に結合する場合に下記に示すものと
同様である。結合体を上記のように処方し、投与する。

局在する状態には、局所投与が好ましい。例えば、潰
瘍化した角膜の治療には、罹患した眼への直接投与に、
眼薬またはエアゾールとしての処方を使用することがで
きる。角膜の治療には、本発明の化合物をゲル、滴また
は軟膏として処方するか、あるいは、コラーゲンまたは
疎水性ポリマーシールドに取り込むことができる。この
材料は、コンタクトレンズまたはリザーバとして、また
は結膜下処方として不活性であってもよい。皮膚の炎症
の治療には、この化合物をゲル、ペースト、軟膏剤また
は軟膏の形で局所的に使用する。従って、治療方式は状
態の性質を反映し、任意に選択した経路に好適な処方を
当業界では利用する。

上述した説明において、当然、本発明の化合物は単独
で、または混合物として投与でき、この組成物はさらに
適応症に適した別の薬剤または賦形剤を含むことができ
る。

本発明の化合物の一部は、細菌のメタロプロテアーゼ
も阻害するが、一般に哺乳類のメタロプロテアーゼに対
して認められるものより低いレベルである。一部の最近
のメタロプロテアーゼは阻害剤の立体化学への依存性が
低いように思われるが、ジアステレオマー間では哺乳類
プロテアーゼ不活化能に実質的に差がある。従って、こ
の活性のパターンを使用して、哺乳類の酵素と細菌の酵
素を識別することができる。

抗体の調製および使用： 本発明の化合物は、本発明の化合物に免疫特異的な抗
血清を得るプロトコールに使用することもできる。本発
明の化合物は比較的小さいため、慣用のキーホールリン
ペットヘモシアニン（KLH）または血清アルブミン担体
などの抗原性を有する中性の担体に有利に結合させる。
カルボキシ官能基を有する本発明の化合物では、当業界
で一般に公知である方法で担体を結合させることができ
る。例えば、カルボキシ残基をアルデヒドに還元し、タ
ンパク質ベースの担体の側鎖アミノ酸との反応を介して
担体と結合でき、次いで、必要に応じて形成されたイミ
ノ結合を還元する。カルボキシ残基は、ジクロロヘキシ
ルカルボジイミドまたはカルボジイミド脱水剤などの縮
合剤を使用して、側鎖アミノ基と反応させることもでき
る。

リンカー化合物を使用してカップリングを実施するこ
とができる。ホモ二官能性リンカーまたはヘテロ二官能
性リンカーがPierce Chemical Company（Rockford,Il
l）から市販されている。得られた免疫原複合体を、マ
ウス、ウサギなどの好適な哺乳類の対象に注射すること
ができる。好適なプロトコールには、スケジュールに従
って、血清中で抗体生産を刺激しながら、アジュバント
の存在下で免疫原を反復投与することからなる。免疫系
のタイターは、本発明の化合物を抗原として使用して、
現在では当技術分野で標準である。免疫アッセイ手順を
使用して容易に測定できる。

得られた抗血清は直接使用するか、あるいは免疫した
動物の末梢血リンパ球または脾臓を採取し、抗体生産細
胞を固定し、次いで、標準的な免疫アッセイ技術を使用
するかして、好適な抗体生産物質を同定することにより
モノクローナル抗体を得ることができる。

ポリクローナルまたはモノクローナル抗体は、本発明
の化合物を含む治療または予防計画のモニタリングに有
用である。本発明の抗体製剤を使用しながら、標準免疫
アッセイ技術を使用して、治療プロトコールの間におけ
る種々の時点で投与した阻害剤の存在について、血液、
血清、尿、唾液などの適切なサンプルを検査した。

本発明の化合物は、標準的な結合法を使用して、例え
ばテクネチウム99またはＩ−131などのシンチグラフィ
ー標識などの標識と結合させることができる。標識した
化合物を対象に投与して、in vivoで１つ以上の過剰な
メタロプロテアーゼが存在する場所を決定する。阻害剤
が選択的にメタロプロテアーゼに結合できることを利用
して、in situでこれらの酵素の分布マップを作成でき
る。この技術は組織学的手順に用いることができ、標識
された本発明の化合物を競合的免疫アッセイで使用でき
る。

本発明の化合物、組成物および使用法を、本発明を限
定しない以下の例によって説明する。

実施例 ¹Hおよび¹³CNMR、元素分析、質量スペクトルおよび／
またはIRスペクトルを適宜用いて、化合物を分析する。

通常不活性溶媒を使用するが、これは乾燥状態で使用
することが好ましい。例えば、テトラヒドロフラン（TH
F）はナトリウムとベンゾフェノンを蒸留して、ジイソ
プロピルアミンは水素化カルシウムを蒸留してそれぞれ
採り、その他の溶媒についてはすべて適切な等級のもの
を購入する。シリカゲル（70〜230メッシュ、Aldrich
社）または同（230〜400メッシュ、Merck社）で適宜ク
ロマトグラフィーを行う。シリカゲルを載せたガラス平
板（200〜300メッシュ、Baker社）で薄層クロマトグラ
フィー（TLC）を行い、紫外線またはEtOHに溶解したリ
ンモリブデン酸５％溶液で視覚化する。

実施例１ 1a. 1N−（４−メトキシフェニルスルホニル）−４
（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−２（Ｒ）−カルボン
酸メチル:cis−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（50g、0.38
モル）をトリエチルアミン（135mL、0.96モル）ととも
に水：ジオキサン（1:1、300mL）の混液に溶解する。４
−メトキシフェニルスルホニルクロリド（87g、0.42モ
ル）を2,6−ジメチルアミノピリジン（4.6g、0.038モ
ル）とともに加え、この混合物を室温で14時間にわたっ
て撹拌する。次いで混合物を濃縮した後、EtOAcで希釈
する。各層が分離したら、有機層を1NのHClで２回、食
塩水で１回洗浄した後MgSO₄で乾燥し、濾過し蒸発させ
ると固体物質83gが得られ、これをMeOH（500mL）に溶解
する。塩化チオニル（50mL）を一滴ずつ添加し、得られ
た混合物を14時間にわたって撹拌する。次いで混合物を
蒸発乾燥させ、CHCl₃とともに粉砕すると、これ以上精
製を必要としない十分に純粋な白色の固体が得られる。

1b. 中間体Ａ 1N−（４−メトキシフェニルスルホニ
ル）−４−オキソ−ピロリジン−２（Ｒ）−カルボン酸
メチル：ジョーンズ試薬の8Mのバッチを調製する。1aの
アルコール（10.0g、31.7mmol）をアセトン175mLに溶解
し０℃まで冷却する。溶液のオレンジ色が保たれている
うちはジョーンズを試薬加え、この混合物を室温で14時
間にわたって撹拌する。この溶液にイソプロパノールを
加えて過剰なクロム試薬をクエンチし、得られた固形物
をセライトで濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物
を塩化メチレンに溶解し水洗する。得られた溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。生成物を、
EtOAc:ヘキサン（1:1）の混液を用いたシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより精製すると、所望のケトンが得
られた。MS（ESI）:374（M⁺＋Ｈ）。

1c. 7N−（４−メトキシフェニルスルホニル）−1,4−
ジチア−７−アザスピロ［4.4］ノナン−８（Ｒ）−カ
ルボン酸メチル:1bのケトン（1.3g、4.15mmol）を無水
ジクロロメタン30mLに溶解し、次いで1,2−エタンジチ
オール（0.800mL、8.30mmol）とボラントリフルオライ
ドエーテレート（0.20mL、1.66mmol）を添加する。この
混合物を室温で一晩撹拌する。この溶液に1N水酸化ナト
リウムを添加して塩基性にし、次いでこの混液をEtOAc
で３回抽出する。有機層を水と塩化アンモニウムで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、蒸発させ
て表題の化合物を得る。MS（ESI）:390（M⁺＋Ｈ）、407
（M⁺＋NH₄）。

1d. Ｎ−ヒドロキシ−7N−（４−メトキシフェニルス
ルホニル）−1,4−ジチア−７−アザスピロ［4.4］ノナ
ン−８（Ｒ）−カルボキサミド：カリウムヒドロキシル
アミンをメタノールに溶解した1.76M溶液を調製する。
この1.76M溶液（1.46mL、2.57mmol）を1cのメチルエス
テル（0.100g、0.257mmol）に直接添加し、反応混合物
を一晩撹拌する。この溶液を1NのHClで酸性化し、次い
でこの混液を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、濾過し、蒸発させる。生成物を酢酸エ
チル：ヘキサン：ギ酸（1:1:0.1）の混液を用いたシリ
カゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、表題の
化合物が得られる。MS（ESI）:391（M⁺＋Ｈ）、408（M⁺
＋NH₄）。

実施例２ 2a. １′Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−
スピロ［1,3−ベンゾチオール−2,4′−ピロリジン］−
２′（Ｒ）−カルボン酸メチル:1bのケトン（0.5g、1.5
9mmol）を無水ジクロロメタン10mLに溶解し、次いで1,2
−ベンゼンエジチオール（0.450g、3.19mmol）とボラン
トリフルオライドエーテレート（0.07mL、0.63mmol）を
添加する。この混合物を室温で一晩撹拌する。この溶液
に1N水酸化ナトリウムを添加して塩基性にし、次いでこ
の混液を酢酸エチルで３回抽出する。有機層を水と塩化
アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で蒸発させて固形物を得る。MS（ESI）:438
（M⁺＋Ｈ）。

2b. Ｎ−ヒドロキシ−１′Ｎ−（４−メトキシフェニ
ルスルホニル）−スピロ［1,3−ベンゾチオール−2,4′
−ピロリジン］−２′（Ｒ）−カルボキサミド：カリウ
ムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解した1.76M溶
液を調製する。この1.76M溶液（7.3mL、13.0mmol）を2a
のメチルエステル（0.590g、1.3mmol）に直接添加し、
反応混合物を一晩撹拌する。この溶液に1NのHClを添加
して酸性化し、次いで溶液を酢酸エチルで３回抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で蒸発させる。
生成物を酢酸エチル／ヘキサン／ギ酸（1/1/0.1）の混
液を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製
すると、純粋な化合物が得られる。MS（ESI）:439（M⁺
＋Ｈ）。

実施例３ 3a. 8N−（４−メトキシフェニルスルホニル）−1,5−
ジチア−８−アザスピロ［4.5］ノナン−９（Ｒ）−カ
ルボン酸メチル:1bのケトン（1.5g、4.79mmol）を無水
ジクロロメタン30mLに溶解し、次いで1,3−プロパンジ
チオール（1.20mL、11.9mmol）とボラントリフルオライ
ドエーテレート（0.24mL、1.91mmol）を添加する。この
混合物を室温で一晩撹拌する。この溶液に1N水酸化ナト
リウムを添加して塩基性にし、次いでこの混液を酢酸エ
チルで３回抽出する。有機層を水と塩化アンモニウムで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で蒸発
させて固形物を得る。MS（ESI）:403（M⁺＋Ｈ）、420
（M⁺＋NH₄）。

3b. Ｎ−ヒドロキシ−8N−（４−メトキシフェニルス
ルホニル）−1,5−ジチア−８−アザスピロ［4.5］ノナ
ン−９（Ｒ）−カルボキサミド：カリウムヒドロキシル
アミンをメタノールに溶解した1.76M溶液を調製する。
この1.76M溶液（1.4mL、2.48mmol）を3aのメチルエステ
ル（0.100g、0.248mmol）に直接添加し、反応混合物を
一晩撹拌する。この溶液に1NのHClを添加して酸性化
し、次いで得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で蒸発させる。
生成物を酢酸エチル／ヘキサン／ギ酸（1/1/0.1）の混
液を用いたシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製
すると、純粋な化合物が得られる。MS（ESI）:404（M⁺
＋Ｈ）、421（M⁺＋NH₄）。

実施例４ 4a. 7N−（４−メトキシフェニルスルホニル）−1,4−
ジオキサ−７−アザスピロ［4.4］ノナン−８（Ｒ）−
カルボン酸メチル:1bのケトン（0.5g、1.59mmol）をベ
ンゼン50mLに溶解し、次いで1,2−エタンジチオール
（0.108g、1.75mmol）と、ｐ−トルエンスルホン酸（0.
006g、0.0160mmol）とを添加する。この反応混合物を加
熱し18時間にわたって還流する。この混合物をエーテル
で希釈した後、炭酸水素ナトリウム（10mL）で中和し、
エーテルで３回抽出し、合わせたエーテル層を塩化アン
モニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後に蒸
発させる。得られたオイルをヘキサン／酢酸エチル（1/
1）の混液を用いたシリカゲルでクロマトグラフィーに
より精製すると、純粋な化合物が得られる。MS（ESI）:
437（M⁺＋Ｈ）、4254（M⁺＋NH₄）。

4b. Ｎ−ヒドロキシ−7N−（４−メトキシフェニルス
ルホニル）−1,4−ジオキサ−７−アザスピロ［4.4］ノ
ナン−９（Ｒ）−カルボキシレート：カリウムヒドロキ
シルアミンをメタノールに溶解した1.76M溶液を調製す
る。この1.76M溶液（2.0mL、3.52mmol）を4aのメチルエ
ステル（0.146g、0.408mmol）に直接添加し、反応混合
物を一晩撹拌する。この溶液に1NのHClを添加して酸性
化し、次いで得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発させてオイルとす
る。得られたオイルを酢酸エチル／ヘキサン／ギ酸（2/
1/0.1）の混液を用いたシリカゲルでクロマトグラフィ
ーにより精製すると、純粋な化合物が得られる。MS（ES
I）:438（M⁺＋Ｈ）、455（M⁺＋NH₄）。

実施例５ 5a. 8N−（４−メトキシフェニルスルホニル）−1,5−
ジオキソ−3,3−ジメチル−８−アザスピロ［5.4］デカ
ン−９（Ｒ）−カルボン酸メチル:1bのケトン（2g、3.1
9mmol）をベンゼン50mLに溶解し、次いで2,2−ジメチル
−1,3−プロパンジオール（0.4g、3.83mmol）と、ｐ−
トルエンスルホン酸一水和物（57mg、0.3mmol）とを添
加する。この混合物をディーンスタークの装置を用いて
一晩還流する。この溶液をNaHCO₃水溶液を加えて塩基性
にし、次いでEt₂Oで３回抽出する。有機層を塩化アンモ
ニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過
し蒸発させる。生成物ををヘキサン/EtOAc（7:3）の混
液を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製
すると、所望の化合物が得られる。イオンスプレーMS:m
/z 417（M⁺＋NH₄）、440（M⁺＋Ｈ）。

5b. Ｎ−ヒドロキシ−8N−（４−メトキシフェニルス
ルホニル）−1,5−ジオキソ−3,3−ジメチル−８−アザ
スピロ［5.4］デカン−９（Ｒ）−カルボキサミド：カ
リウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解した1.5M
溶液をFieser and Fieser,Vol.1,p.478に記載のように
調製する。この1.5M溶液（5.7mL、8mmol）を5aのメチル
エステル（0.32g、0.8mmol）に直接添加し、反応混合物
を一晩撹拌する。この溶液を1NのHClで酸性化し、次い
でその混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物を逆相分
取HPLC（60A40B、Ａ、95％H₂O、５％アセトニトリル、
0.1％ギ酸;B、80％アセトニトリル、20％H₂O;19×300mm
Waters Symmetry Prep C₁₈カラム）で精製すると、表
題の化合物が白色の気泡性固形物として得られる。イオ
ンスプレーMS:m/z 418（M⁺＋NH₄）、401（M⁺＋Ｈ）。

実施例６ 6a. 7N−（４−メトキシフェニルスルホニル）−1,4−
ジオキソ−（2S），（3S）−トランス−シクロヘキシル
−７−アザスピロ［4.4］ノナン−８（Ｒ）−カルボン
酸メチル:1bのケトン（1g、3.19mmol）をベンゼン50mL
に溶解し、次いで（1S,2S）−トランス−1,2−シクロヘ
キサンジオール（0.45g、3.82mmol）と、ｐ−トルエン
スルホン酸一水和物（57mg、0.3mmol）とを添加する。
この混合物をディーンスタークの装置を用いて一晩還流
する。この溶液をNaHCO₃水溶液を加えて塩基性にし、次
いでEt₂Oで３回抽出する。有機層を塩化アンモニウムで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発さ
せる。生成物をヘキサン/EtOAc（1:3）の混液を用いた
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、所
望の化合物が得られる。イオンスプレーMS:m/z 429（M
⁺＋NH₄）、412（M⁺＋Ｈ）。

6b. Ｎ−ヒドロキシ 7N−（４−メトキシフェニルス
ルホニル）−1,4−ジオキソ−（2S），（3S）−トラン
ス−シクロヘキシル−７−アザスピロ［4,4］ノナン−
８（Ｒ）−カルボキサミド：カリウムヒドロキシルアミ
ンをメタノールに溶解した1.5M溶液を、Fieser and fie
ser,Vol.1,p.478に記載のように調製する。この1.5M溶
液（5.7mL、8mmol）を6aのメチルエステル（0.33g、0.8
mmol）に直接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この
溶液を1NのHClで酸性化し、次いでその混合物を酢酸エ
チルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾
過し蒸発させる。生成物を逆相分取HPLC（60A40B、Ａ、
95％H₂O、５％アセトニトリル、0.1％ギ酸;B、80％アセ
トニトリル、20％H₂O;19×300mm Waters Symmetry Prep
C₁₈カラム）で精製すると、表題の化合物が白色の気泡
性固体として得られる。イオンスプレーMS:m/z 430（M
⁺＋NH₄）、413（M⁺＋Ｈ）。

実施例７ 7a. 7N−（４−メトキシフェニルスルホニル）−1,4−
ジオキソ−（2R），（3R）−トランス−シクロヘキシル
−７−アザスピロ［4.4］ノナン−８（Ｒ）−カルボン
酸メチル:1bのケトン（1g、3.19mmol）をベンゼン35mL
に溶解し、次いで（1R,2R）−トランス−1,2−シクロヘ
キサンジオール（0.45g、3.82mmol）と、ｐ−トルエン
スルホン酸一水和物（29mg、0.15mmol）とを添加する。
この混合物をディーンスタークの装置を用いて一晩還流
する。この溶液をNaHCO₃水溶液を加えて塩基性にし、次
いでEt₂Oで３回抽出する。有機層を塩化アンモニウムで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発さ
せる。生成物ををヘキサン/EtOAc（1:3）の混液を用い
たシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、
所望の化合物が得られる。イオンスプレーMS:m/z 429
（M⁺＋NH₄）、412（M⁺＋Ｈ）。

7b. Ｎ−ヒドロキシ 7N−（４−メトキシフェニルス
ルホニル）−1,4−ジオキソ−（2R），（3R）−トラン
ス−シクロヘキシル−７−アザスピロ［4,4］ノナン−
８（Ｒ）−カルボキサミド：カリウムヒドロキシルアミ
ンをメタノールに溶解した1.5M溶液を、Fieser and fie
ser,Vol.1,p.478に記載のように調製する。この1.5M溶
液（12.8mL、19.2mmol）を7aのメチルエステル（0.8g、
1.92mmol）に直接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。
この溶液を1NのHClで酸性化し、次いでその混合物を酢
酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濾過し蒸発させる。生成物を逆相分取HPLC（60A40
B、Ａ、95％H₂O、５％アセトニトリル、0.1％ギ酸;B、8
0％アセトニトリル、20％H₂O;19×300mm Waters Symmet
ry Prep C₁₈カラム）で精製すると、表題の化合物が白
色の気泡性固形物で得られる。イオンスプレーMS:m/z
430（M⁺＋NH₄）、413（M⁺＋Ｈ）。

実施例８ 8a. 8N−（４−メトキシフェニルスルホニル）−1,5−
ジオキソ−３−ベンジルオキシ−８−アザスピロ［5.
4］デカン−９（Ｒ）−カルボン酸メチル:1bのケトン
（3.4g、10.98mmol）をベンゼン65mLに溶解し、次いで
２−ベンジルオキシ−1,3−プロパンジオール（2g、10.
98mmol）と、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（104m
g、0.15mmol）とを添加する。この混液をディーンスタ
ークの装置を用いて一晩還流する。この溶液をNaHCO₃水
溶液を加えて塩基性にし、次いでEt₂Oで３回抽出する。
有機層を塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物ををヘキサン
/EtOAc（3:7）の混液を用いたシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにより精製すると、所望の化合物が得られる。
イオンスプレーMS:m/z 495（M⁺＋NH₄）、478（M⁺＋
Ｈ）。

8b. Ｎ−ヒドロキシ 8N−（４−メトキシフェニルス
ルホニル）−1,5−ジオキソ−３−ベンジルオキシ−８
−アザスピロ［5.4］デカン−９（Ｒ）−カルボキサミ
ド：カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解し
た1.5M溶液を、Fieser and fieser,Vol.1,p.478に記載
のように調製する。この1.5M溶液（9.3mL、13mmol）を8
aのメチルエステル（0.78g、1.63mmol）に直接添加し、
反応混合物を一晩撹拌する。この溶液を1NのHClで酸性
化し、次いでその混液を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物
を逆相分取HPLC（60A40B、Ａ、95％H₂O、５％アセトニ
トリル、0.1％ギ酸;B、80％アセトニトリル、20％H₂O;1
9×300mm Waters Symmetry Prep C₁₈カラム）で精製す
ると、表題の化合物が白色の気泡性固体として得られ
る。イオンスプレーMS:m/z 510（M⁺＋Na）、479（M⁺＋
Ｈ）。

実施例９ 9a. 8N−（４−メトキシフェニルスルホニル）−1,5−
ジオキソ−3,3−ジエチル−８−アザスピロ［5.4］−デ
カン−９（Ｒ）−カルボン酸メチル:1bのケトン（2.0
g、6.39mmol）を塩化メチレン（40mL）に溶解し、次い
でビス（トリメチルシロキシ）−2,2−ジエチル−1,3−
プロパンジオール（8.8g、31.9mmol）を添加する。この
反応混合物を、ドライアイス／アセトン浴中で−78℃ま
で冷却し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホ
ネート（0.075g、0.31mmol、0.048当量）を添加した。
次いで反応混合物を室温まで加温した後一晩撹拌した。
この混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを添加して中和
し、次いで混合物を水と塩化メチレンとで抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で蒸発さ
せた。酢酸エチル：ヘキサンが3:7の割合である溶離剤
の系を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精
製した。MS（ESI）:428（M⁺＋Ｈ）、445（M⁺＋NH₄）。

9b. Ｎ−ヒドロキシ−8N−（４−メトキシフェニルス
ルホニル）−1,5−ジオキソ−3,3−ジエチル−８−アザ
スピロ［5.4］−デカン−９（Ｒ）−カルボキサミド:9a
のケタール（4.0g、9.68mmol）をカリウムヒドロキシル
アミン溶液（77mL、14当量、Fieser and Fieser,Vol.1,
p.478に記載のように調製）の1.5M溶液に加えた。４時
間後に1NのHClで反応をクエンチし、そのpH値を４〜５
にした。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下で蒸発させ、気泡性の固形物を得た。メタノール
３％：クロロホルム97％の混液を溶離剤として用いたシ
リカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。MS（ES
I）:429（M⁺＋Ｈ）、446（M⁺＋NH₄）。

実施例10 10a. 8N−（４−メトキシフェニルスルホニル）−1,5
−ジオキソ−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［5.4］
デカン−９（Ｒ）−カルボン酸メチル:9aのアセタール
（1.2g、2.51mmol）をEtOH20mLに取り、この混合物に、
炭素に担持させた10％パラジウム（120mg）を充填し、
水素１気圧下で32時間にわたって撹拌した。TLC（EtOAc
/ヘキサン1:1）によって反応が完了していることが示さ
れた。混合物をセライトで濾過した後濃縮すると、所望
の生成物が得られた。イオンスプレーMS:m/z 405（M⁺
＋NH₄）、388（M⁺＋Ｈ）。

10b. Ｎ−ヒドロキシ 8N−（４−メトキシフェニルス
ルホニル）−1,5−ジオキソ−３−ヒドロキシ−８−ア
ザスピロ［5.4］デカン−９（Ｒ）−カルボキサミド：
カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解した1.
5M溶液を、Fieser and Fieser,Vol.1,p.478に記載のよ
うに調製する。この1.5M溶液（11mL、16.5mmol）を10a
のメチルエステル（0.8g、2.06mmol）に直接添加し、反
応混合物を一晩撹拌する。この溶液を1NのHClで酸性化
し、次いでその混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物
を逆相分取HPLC（80A20B、Ａ、95％H₂O、５％アセトニ
トリル、0.1％ギ酸;B、80％アセトニトリル、20％H₂O;1
9×300mm Waters Symmetry Prep C₁₈カラム）で精製す
ると、表題の化合物が白色の気泡性固形物として得られ
る。イオンスプレーMS:m/z 406（M⁺＋NH₄）、389（M⁺
＋Ｈ）。

実施例11 11a. 7N−（４−メトキシフェニルスルホニル）−1,4
−ジオキソ−（2R）−メチル−（3R）−メチル−７−ア
ザスピロ［4.4］ノナン−８（Ｒ）−カルボン酸メチル:
1bのケトン（2g、6.38mmol）をベンゼン40mLに溶解し、
次いで（2R,3R）−（−）−2,3−ブタンジオール（0.67
g、7.66mmol）と、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（1
20mg、0.63mmol）とを添加する。この混合物をディーン
スタークの装置を用いて一晩還流する。この溶液をNaHC
O₃水溶液を加えて塩基性にし、次いでEt₂Oで３回抽出す
る。有機層を塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、濾過し蒸発させると所望の生成物が
得られる。イオンスプレーMS:m/z 404（M⁺＋NH₄）、38
6（M⁺＋Ｈ）。

11b. Ｎ−ヒドロキシ 7N−（４−メトキシフェニルス
ルホニル）−1,4−ジオキソ−（2R）−メチル−（3R）
−メチル−７−アザスピロ［4.4］ノナン−８（Ｒ）−
カルボキサミド：カリウムヒドロキシルアミンをメタノ
ールに溶解した1.5M溶液を、Fieser and Fieser,Vol.1,
p.478に記載のように調製する。この1.5M溶液（32mL、4
8mmol）を11aのメチルエステル（2.5g、6.7mmol）に直
接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液を1Nの
HClで酸性化し、次いでその混液を酢酸エチルで３回抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させ
る。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ
ー（CH₂Cl₂/EtOAc/ヘキサン、5:3:2から5:4:1）により
精製すると、表題の化合物が白色の気泡性固形物として
得られる。イオンスプレーMS:m/z 404（M⁺＋NH₄）、38
7（M⁺＋Ｈ）。

実施例12 12a. 7N−（４−メトキシフェニルスルホニル）−1,4
−ジオキソ−（2S）−メチル−（3S）−メチル−７−ア
ザスピロ［4.4］ノナン−８（Ｒ）−カルボン酸メチル:
1bのケトン（1.5g、4.78mmol）をベンゼン45mLに溶解
し、次いで（2S,3S）−（＋）−2,3−ブタンジオール
（0.52g、5.74mmol）とｐ−トルエンスルホン酸一水和
物（89mg、0.47mmol）とを添加する。この混合物をディ
ーンスタークの装置を用いて一晩還流する。NaHCO₃水溶
液を加えてこの溶液を塩基性にし、次いでEt₂Oで３回抽
出する。有機層を塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させると所望の生成
物が得られる。イオンスプレーMS:m/z 403（M⁺＋N
H₄）、386（M⁺＋Ｈ）。

12b. Ｎ−ヒドロキシ 7N−（４−メトキシフェニルス
ルホニル）−1,4−ジオキソ−（2S）−メチル−（3S）
−メチル−７−アザスピロ［4.4］ノナン−８（Ｒ）−
カルボキサミド：カリウムヒドロキシルアミンをメタノ
ールに溶解した1.5M溶液を、Fieser and Fieser,Vol.1,
p.478に記載のように調製する。この1.5M溶液（10mL、1
9mmol）を12aのメチルエステル（0.92g、2.39mmol）に
直接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液を1N
のHClで酸性化し、次いでその混合物を酢酸エチルで３
回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発
させる。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィー（CH₂Cl₂/CH₃OH、95:5）により精製すると、表題
の化合物が白色の気泡性固形物として得られる。イオン
スプレーMS:m/z 409（M⁺＋Na）、387（M⁺＋Ｈ）。

実施例13 13a. 8N−（４−メトキシフェニルスルホニル）−1,5
−ジオキソ−３−メチレン−８−アザスピロ［5.4］デ
カン−９（Ｒ）−カルボン酸メチル:1bのケトン（3g、
9.58mmol）をベンゼン45mLに溶解し、次いで２−メチレ
ン−1,3−プロパンジオール（1.04g、11.8mmol）とｐ−
トルエンスルホン酸一水和物（182mg、0.95mmol）とを
添加する。この混合物をディーンスタークの装置を用い
て一晩還流する。NaHCO₃水溶液を加えてこの溶液を塩基
性にし、次いでEt₂Oで３回抽出する。有機層を塩化アン
モニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾
過し蒸発させる。この生成物をヘキサン/EtOAc（3:7か
ら4:6）の混液を用いたシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにより精製すると所望の生成物が得られる。イオンス
プレーMS:m/z（相対強度） 401（M⁺＋NH₄）、384（M⁺
＋Ｈ）。

13b. Ｎ−ヒドロキシ 8N−（４−メトキシフェニルス
ルホニル）−1,5−ジオキソ−３−メチレン−８−アザ
スピロ［5.4］−デカン−９（Ｒ）−カルボキサミド：
カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解した1.
5M溶液を、Fieser and Fieser,Vol.1,p.478に記載のよ
うに調製する。この1.5M溶液（14mL、26mmol）を13aの
メチルエステル（1.25g、3.26mmol）に直接添加し、反
応混合物を一晩撹拌する。この溶液を1NのHClで酸性化
し、次いでその混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物
をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂
/CH₃OH、95:5）により精製すると、表題の化合物が白色
の気泡性の固形物として得られる。イオンスプレーMS:m
/z 407（M⁺＋Na）、385（M⁺＋Ｈ）。

実施例14 14a. 1N−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−
1,4−ジオキソ−アザスピロ［4.5］ノナン−２−カルボ
ン酸メチル:1bのケトン（20.0g、63.9mmol）を塩化メチ
レン（500mL）に溶解し、次いでビス（トリメチルシロ
キシ）−1,3−プロパンジオール（51.9g、221.9mmol、
3.5当量）を添加する。この反応混合物を、ドライアイ
ス／アセトン浴中で−78℃まで冷却し、トリメチルシリ
ルトリフルオロメタンスルホネート（3.6g、3.07mmol、
0.048当量）を添加する。次いで反応混合物を室温まで
加温した後、一晩撹拌する。この混合物を中和するため
に飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、次いで混合物を、
水と塩化メチレン（３×200mL）とで抽出する。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で蒸発させる。
酢酸エチル：ヘキサンが1:1の割合である溶離剤の系を
用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する
と、生成物は無色のオイルとして得られる。MS（ESI）:
372（M⁺＋Ｈ）、389（M⁺＋NH₄）。

14b. Ｎ−ヒドロキシ−1N−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−1,4−ジオキサ−アザスピロ［4.5］
ノナン−２−カルボキサミド（Ｃ）:14aのケタール（1
4.0g、37.7mmol）をカリウムヒドロキシルアミン溶液
（300mL、14当量、Fieser and Fieser,Vol.1,p.478に記
載のように調製）の1.5M溶液に加える。１時間後に1Nの
HClで反応をクエンチし、そのpH値を4.5にする。次い
で、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機層を乾燥した後（Na₂SO₄）、減圧下で蒸発させて気
泡性の固形物を得る。シリカゲルのクロマトグラフィー
（溶離剤：メタノール３％：クロロホルム97％）により
精製する。白色粉末の生成物が得られる。MS（ESI）:37
2（M⁺＋Ｈ）、390（M⁺＋NH₄）。

実施例15 15a. 11N−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］
−2,4,8,14−テトラオキサ−11−アザジスピロ［4.2.5.
2］−ペンタデカン−２−カルボン酸メチル：ベンゼン
（60mL）中で1bのケトン（1.0g、3.19mmol）を室温にお
いて撹拌し、次いで1,3−ジオキサン−5,5−ジメタノー
ル（0.56g、3.83mmol）と、ｐ−トルエンスルホン酸
（0.01当量）とを添加する。このとき、反応器には、窒
素雰囲気下、ディーンスタークのトラップおよび還流冷
却器が備えられている。反応物を一晩加熱還流する。反
応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし塩基性
にする。この反応混合物を酢酸エチルと水とで抽出した
後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮す
る。ヘキサン：酢酸エチル（1:1）の混液を用いたシリ
カゲルのクロマトグラフィーにより精製する。MS（ES
I）:444（M⁺＋Ｈ）、461（M⁺＋NH₄）。

15b. 11N−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］
−2,4,8,14−テトラオキサ−11−アザジスピロ［4.2.5.
2］−ペンタデカン−２−カルボン酸:15aのケタール
（0.90g、2.03mmol）をメタノール（10mL）とTHF（5m
L）との溶液に溶解する。次いで水（5mL）に溶解した水
酸化リチウム（1.0g、超過量）を加え、得られた混合物
を１時間にわたって撹拌する。1NのHClを添加して反応
をクランチし、pH＝２とする。次いで、反応混合物を塩
化メチレンと水とで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し減圧下で濃縮するとこの生成物が得られる。MS
（ESI）:430（M⁺＋Ｈ）、447（M⁺＋NH₄）。

15c. Ｎ−ヒドロキシ−1N−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−2,4,8,14−テトラオキサ−11−アザ
ジスピロ［4.2.5.2］−ペンタデカン−２−カルボキサ
ミド:15bのカルボン酸（0.43g、1.0mmol）を塩化メチレ
ン（15mL）に溶解し、次いで塩化オキサリル（0.26g、
2.05mmol）を添加した後、窒素雰囲気下でDMF（0.07g、
1.0mmol）を添加する。別のフラスコで、塩酸ヒドロキ
シルアミン（0.28g、4.0mmol）を水（3mL）に溶解し、T
HF（10mL）を加える。アミン溶液を氷浴中で冷却し、ト
リエチルアミン（0.61mL、6.0mmol）を添加する。次い
で、この酸混合物を０℃のヒドロキシルアミン溶液に加
える。次いで反応混合物を室温まで加温して１時間にわ
たって撹拌する。溶液を中和するために、1N HClを添加
してpH〜５とする。次いで、混合物を塩化メチレンと水
で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で
濃縮する。40％Ａ（水95％、アセトニトリル５％、ギ酸
0.1％）と60％Ｂ（水20％。、アセトニトリル80％）と
の溶媒系を用いた逆相クロマトグラフィー（Waters Sym
metry C₁₈）により精製する。MS（ESI）:445（M⁺＋
Ｈ）、462（M⁺＋NH₄）。

実施例16 16a. 1N−（４−メトキシフェニルスルホニル）−1,5
−ジオキサ−アザスピロ［4.5］ノナン−2S,4S−ジメチ
ル−２−カルボン酸メチル:1bのケトン（1.0g、3.19mmo
l）をベンゼン（60mL）に溶解し，次いで2S,4S−（＋）
−ペンタンジオール（0.40g、3.82mmol）と、ｐ−トル
エンスルホン酸（0.01当量）とを添加する。反応器は、
窒素雰囲気下、ディーンスタークのトラップおよび還流
冷却器が備えられている。反応物を一晩加熱還流する。
反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし
塩基性にする。次いでこの混合物を酢酸エチルと水で抽
出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で
濃縮する。ヘキサン：酢酸エチル（7:3）の混液を用い
たシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。

16b. Ｎ−ヒドロキシ−1N−（４−メトキシフェニルス
ルホニル）−1,5−ジオキサ−アザスピロ［4.5］ノナン
−2S,4S−ジメチル−２−カルボキサミド:16aのケター
ル（0.9g、2.25mmol）をカリウムヒドロキシルアミン溶
液（10.2mL、18mmol、Fieser and Fieser,Vol.1,p.478
に記載のように調製）の1.5M溶液に加え、得られた混合
物を一晩撹拌する。1NのHClで反応をクエンチし、中和
してpH＝５にする。この溶液を水で希釈し、酢酸エチル
で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下で濃縮する。60％Ａ（水95％、アセトニトリル５
％、ギ酸0.1％）と40％Ｂ（水20％。、アセトニトリル8
0％）の溶媒系を用いた逆相HPLC（Waters Symmetry
C₁₈）により精製する。MS（ESI）:386（M⁺＋Ｈ）、403
（M⁺＋NH₄）。

実施例17 17a. 1N−（４−メトキシフェニルスルホニル）−1,5
−ジオキサ−アザスピロ［4.5］ノナン−2R,4R−ジメチ
ル−２−カルボン酸メチル：ケトン（1.0g、3.19mmol）
をベンゼン（60mL）に溶解し，次いで2R,4R−（＋）−
ペンタンジオール（0.40g、3.82mmol）と、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（0.01当量）とを添加する。反応器は、窒
素雰囲気下、ディーンスタークのトラップおよび還流冷
却器を備えている。反応物を一晩加熱還流する。反応混
合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし塩基性にし
た後、酢酸エチルと水とで抽出する。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。ヘキサン：酢
酸エチル（7:3）の混液を溶離剤として用いたシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにより精製する。MS（ESI）:40
0（M⁺＋Ｈ）、417（M⁺＋NH₄）。

17b. Ｎ−ヒドロキシ−1N−（４−メトキシフェニルス
ルホニル）−1,5−ジオキサ−アザスピロ［4.5］ノナン
−2R,4R−ジメチル−２−カルボキサミド：ケタール
（0.9g、2.25mmol）をカリウムヒドロキシルアミン溶液
（10.2mL、18mmol、Fieser and Fieser,Vol.1,p.478に
記載のように調製）の1.5M溶液に加え、得られた混合物
を一晩撹拌する。1NのHClで反応をクエンチし、中和し
てpH＝５にする。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで
抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下で濃縮する。アセトニトリルで結晶化して精製す
る。MS（ESI）:401（M⁺＋Ｈ）、418（M⁺＋NH₄）。

実施例18 18a. 1N−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−
1,5−ジオキサ−アザスピロ［4.6］デカン−２−カルボ
ン酸メチル:1bのケトン（1.0g、3.19mmol）を塩化メチ
レン（25mL）に溶解し、次いでビス（トリメチルシロキ
シ）−1,4−ブタンジオール（3.73g、15.9mmol、5.0当
量）を添加する。この反応混合物を、ドライアイスアセ
トン浴中で−78℃まで冷却し、トリメチルシリルトリフ
ルオロメタンスルホネート（0.36g、1.53mmol、0.048当
量）を添加する。次いで反応混合物を室温まで加温した
後、一晩撹拌する。この混合物を中和するために飽和炭
酸水素ナトリウムを添加し、次いで混合物を、水と塩化
メチレン（３×50mL）で抽出する。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下で蒸発させる。酢酸エチ
ル：ヘキサンが1:1の割合である溶離剤を用いたシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより精製する。MS（ESI）:
386（M⁺＋Ｈ）、403（M⁺＋NH₄）。

18b. Ｎ−ヒドロキシ−1N−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−1,5−ジオキサ−アザスピロ［4.6］
デカン−２−カルボキサミド:18aのケタール（1.0g、2.
6mmol）をカリウムヒドロキシルアミン溶液（12mL、８
当量、Fieser and Fieser,Vol.1,p.478に記載のように
調製）の1.5M溶液に加える。１時間後に1NのHClで反応
をクエンチし、pHを4.5にする。次いでこの反応混合物
を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥
（Na₂SO₄）した後、減圧下で蒸発させ気泡性の固形物と
する。シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：メタ
ノール３％、クロロホルム97％）により精製する。生成
物は白色粉末として得られる。MS（ESI）:387（M⁺＋
Ｈ）、404（M⁺＋NH₄）。

実施例19 19a. Ｎ−メチル−7N−［（４−メトキシフェニル）ス
ルホニル］−1,4−ジチア−７−アザスピロ［4.4］ノナ
ン−８（Ｒ）−カルボン酸:1cのケタール（0.90g、2.31
mmol）をメタノール（10mL）とTHF（5mL）の溶液に溶解
する。次いで水（5mL）に溶解した水酸化リチウム（1.0
g、超過量）を加え、得られた混合物を１時間にわたっ
て撹拌する。1NのHClを添加して反応をクエンチし、pH
＝２とする。次いで、反応混合物を塩化メチレンと水で
抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃
縮すると、この生成物が得られる。MS（ESI）:376（M⁺
＋Ｈ）、393（M⁺＋NH₄）。

19b. Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−7N−［（４−メト
キシフェニル）スルホニル］−1,4−ジチア−７−アザ
スピロ［4.4］ノナン−８（Ｒ）−カルボキサミド:19a
のカルボン酸（0.5g、1.33mmol）を塩化メチレン（15m
L）に溶解し、次いで塩化オキサリル（0.35g、2.73mmo
l）を添加した後、窒素雰囲気下でDMF（0.097g、1.33mm
ol）を添加する。別のフラスコで、塩酸ヒドロキシルア
ミン（0.37g、5.33mmol）を水（3mL）に溶解し、THF（1
0mL）を加える。アミン溶液を氷浴で冷却し、トリエチ
ルアミン（1.1mL、8.0mmol）を添加する。次いで、０℃
で酸混合物をヒドロキシルアミン溶液に加える。次いで
反応混合物を室温まで加温して１時間にわたって撹拌す
る。溶液を中和するために、1N HClを添加してpH〜５と
する。次いで、混合物を塩化メチレンと水で抽出する。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮する。40
％Ａ（水95％、アセトニトリル５％、ギ酸0.1％）と60
％Ｂ（水20％。、アセトニトリル80％）の溶媒系を用い
た逆相クロマトグラフィー（Waters Symmetry C₁₈）に
より精製する。MS（ESI）:391（M⁺＋Ｈ）、408（M⁺＋NH
₄）。

実施例20 20a. ６′−（１−ピロリジニル）スピロ［シクロヘキ
サン−2,5′（６′Ｈ）−［4H−1,2］−オキザジン−
３′−カルボン酸エチル:THF（100mL）に１−（シクロ
ヘキシリデンメチル）−ピロリジン（9.0g、54.4mmol）
を溶解して室温で撹拌し、次いでエチル３−ブロモ−２
−ヒドロキシイミノプロパンノエート（12.2g、57.7mmo
l、1.06当量、Ottenheijm,H.C.J.;Plate,R.;Noordlik,
J.H.;Herscheid,J.D.M.J.Org.Chem.1982,47,2147を参
照）を15分間にわたって少しずつ添加する。反応混合物
を加温し、室温で30分間撹拌する。次いでトリエチルア
ミン（5.9g、58.3mmol、1.07当量）を加える。反応混合
物を再度加温し、得られた溶液を室温でさらに２時間に
わたって撹拌する。この反応混合物を水（100mL）で希
釈して酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥し（Na
₂SO₄）、減圧下で濃縮しオイルとする。このオイルを、
ヘキサン/EtOAcが85/15の割合である溶離剤を用いたシ
リカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。生成物
は淡黄色のオイルとして得られる。MS（ESI）:295（M⁺
＋Ｈ）。

20b. １−アザビシクロ−［4.5.0］−デカン−２−カ
ルボン酸エチル：オキサジン（2.0g、6.8mmol）をエタ
ノール（100mL）に溶解し、ラネーニッケル（Aldrich
社、Ｗ−２、2g）とともにParrの瓶に入れる。反応混合
物を水素雰囲気下（30psi）に置き、水素吸収が止む振
盪する。次いで反応混合物をセライトで濾過して濃縮
し、淡色のオイルとする。これ以上の精製は行わない。
MS（ESI）:212（M⁺＋Ｈ）。

20c. 1N−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１−
アザビシクロ−［4.5.0］−デカン−２−カルボン酸エ
チル：アミン（1.4g、6.6mmol）をジオキサン（40mL）
に溶解した溶液と水（40mL）とを室温において撹拌した
後、トリエチルアミン（2.0g、19.8mmol、３当量）と、
次いで４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（1.51
g、7.2mmol、1.1当量）とを加える。得られた溶液を室
温で18時間にわたって撹拌する。この反応混合物を1Nの
HClで酸性化した後、水に注ぐ。溶液を塩化メチレンで
抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥し（MgSO₄）、減
圧下で濃縮しオイルとする。このオイルを、ヘキサン/E
tOAcが8/2の割合である溶離剤を用いたシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより精製する。生成物は、放置する
と固化する透明のオイルとして得られる。

20d. 1N−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１−
アザビシクロ−［4.5.0］−デカン−２−カルボン酸：
エチルエステル（1.5g、3.93mmol）をTHF（10mL）に溶
解した溶液とメタノール（20mL）を室温で撹拌した後、
水酸化リチウム（2.0g）を水（20mL）に溶解した溶液を
添加する。得られた溶液を室温で18時間にわたって撹拌
する。この反応混合物を1NのHClで酸性化した後、水に
注ぐ。溶液を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を合わ
せて、乾燥し（Na₂SO₄）、次いで減圧下で濃縮しオイル
とする。このオイルは放置すると固化して白色の固体と
なる。

20e. Ｎ−ヒドロキシ−1N−（４−メトキシフェニルス
ルホニル）−１−アザビシクロ−［4.5.0）−デカン−
２−カルボキサミド：カルボン酸（0.7g、1.98mmol）を
ジクロロメタン（10mL）に溶解して室温で撹拌した後、
塩化オキサリル（0.52g、4.06mmol、2.05当量）とDMF
（0.14g、1.98mmol）とを加える。得られた溶液を室温
で30分間撹拌する。別のフラスコで、塩酸ヒドロキシル
アミン（0.55g、7.92mmol、４当量）をTHF（10mL）に溶
解した溶液と水（2mL）とを０℃で撹拌する。トリエチ
ルアミン（1.2g、11.9mmol、６当量）を加えて、得られ
た溶液を０℃で15分間にわたって撹拌する。次いで、酸
塩化物溶液を０℃のヒドロキシルアミン溶液に加え、得
られた混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を1Nの
HClで酸性化し、次いでこの溶液ををジクロロメタンで
抽出する。有機抽出物を乾燥し（Na₂SO₄）、減圧下で濃
縮して固体にする。固体をCH₃CN/H₂Oから再結晶化する
と所望の生成物が白色粉末として得られる。MS（ESI）:
369（M⁺＋Ｈ）、386（M⁺＋NH₄）。

実施例21 21a. １−ｔ−ブチルジカーボネート−４−ピペリジン
カルボン酸：イソニペコチン酸（15.0g、95.1mmol）を
ｐ−ジオキサン（75mL）に溶解し、NaOH（4.0g、100mmo
l）を水（75mL）に溶解した溶液を加える。その溶液を
撹拌しながら、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（20.8
g、95.1mmol）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌し
た。1NのHClで反応をクエンチし、酸性化してpH＝１〜
２とする。次いで、得られた混合物を水で希釈し、塩化
メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
て減圧下で濃縮すると、所望の生成物が無色のオイルと
して得られる。MS（ESI）:230（M⁺＋Ｈ）、247（M⁺＋NH
₄）。

21b. １−ｔ−ブチルジカーボネート−４−（ヒドロキ
シメチル）ピペリジン:21aの保護されたカルボン酸（2
1.7g、95.1mmol）をTHF（300mL）に溶解し、氷浴中で０
℃まで冷却する。この反応混合物を撹拌しながらBH₃・T
HF（237.75mL、237.25mmol）を添加した。次いで反応物
質を室温まで加温し、一晩撹拌した。この反応混合物を
０℃まで冷却した後、泡経ちが止まるまで水をごくゆっ
くりと添加して反応をクエンチした。反応が完了した
ら、1NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮すると、所
望の生成物が得られる。MS（ESI）:216（M⁺＋Ｈ）。

21c. １−ｔ−ブチルジカーボネート−４−ピペリジン
カルボキシアルデヒド:21bのアルコール（20.2g、93.9m
mol）を塩化メチレン（300mL）に溶解する。この溶液を
撹拌しながら、クロロクロム酸ピリジニウム（20.2g、9
3.9mmol、1.0当量）を添加する。反応混合物は黒ずんだ
懸濁液であって、それを室温で４時間にわたって撹拌し
た。次いでこの溶液を暗色の残留物からデカンテーショ
ンした後、残留物をエーテルで数回すすぐ。合わせた有
機層をシリカゲルプラグおよびいくらかのエーテルを溶
離剤として用いて濾過する。得られた溶液は減圧下で濃
縮した後、ヘキサン：酢酸エチル（1.5:1）の混液を用
いたシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製
する。

21d. １−ｔ−ブチルジカーボネート−４−（ピロリジ
ノエチレン）ピペリジン:21cのアルデヒド（8.3g、39.1
mmol）をベンゼン150mLに溶解し、ピロリジン（4.2g、5
8.6mmol）を添加する。反応フラスコにディーンスター
クのトラップと還流冷却器とを備え、５時間にわたって
還流する。次いで減圧下で溶媒を除去する。これ以上精
製する必要はない。MS（ESI）:267（M⁺＋Ｎ）。

21e. ６′−（１−ピロリジニル）スピロ［４−ｔ−ブ
チルジカーボネート−ピペリジン−2,5′（６′Ｈ）−
［4H−1,2］−オキサジン−３′−カルボン酸エチル:21
dのエナミン（8.9g、33.17mmol）をTHF（80mL）に溶解
した後、室温で撹拌する。３−ブロモ−２−ヒドロキシ
イミノプロパン酸エチル（7.42g、35.16mmol、1.06当
量、Ottenheijm,H.C.J.;Plate,R.;Noordlik,J.H.;Hersc
heid,J.D.M.J.Org.Chem.1982,47,2147を参照されたい）
を15分間にわたって少しずつ添加する。このプロセスの
間、溶液は加温される。得られた溶液を室温で30分間に
わたって撹拌し、次いでトリエチルアミン（3.59g、35.
5mmol、1.07当量）を加える。反応混合物をさらに２時
間にわたって撹拌する。この反応を水（100mL）を加え
てクエンチした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮しオイルとする。
ヘキサン／酢酸エチル（3:1）の混液を溶離剤として用
いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると
透明なオイルが得られる。MS（ESI）:396（M⁺＋Ｈ）。

21f. 8N−ｔ−ブチルジカーボネート−1,8−ジアゾビ
シクロ−［4.5.0］−デカン−２−カルボン酸エチル:21
eのオキサジン（2.033g、5.14mmol）をParrの瓶中のエ
タノール（100mL）に溶解し、次いでラネーニッケル
（湿潤）（2.0g,重量当量）を添加する。その後Parrの
瓶を水素雰囲気下（40psi）５時間にわたって水素化装
置内に置き、水素を数回補充した。次いでラネーニッケ
ルをセライトで濾過し、得られた混合物を減圧下で濃縮
した。MS（ESI）:313（M⁺＋Ｈ）。

21g. 1N−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−
8N−ｔ−ブチルジカーボネート−1,8−ジアゾビシクロ
−［4.5.0］−デカン−２−カルボン酸エチル;21fのエ
チルエステル（1.7g、5.48mmol）をｐ−ジオキサン：水
（1:1、100mL）の混液に溶解した後、４−メトキシフェ
ニルスルホニルクロリド（1.36g、6.6mmol）とトリエチ
ルアミン（1.66g、16.44mmol）を加える。反応混合物を
一晩撹拌する。反応を1NのHClでクエンチし酸性化した
後、水で希釈し塩化メチルンで抽出する。有機抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。ヘキサ
ン：酢酸エチル（3:1）の混液を用いたシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより精製する。MS（ESI）:483（M⁺
＋Ｈ）、500（M⁺＋NH₄）。

21h. 1N−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−
8N−ｔ−ブチルジカーボネート−1,8−ジアゾビシクロ
−［4.5.0］−デカン−２−カルボン酸:21gのエチルエ
ステル（1.0g、2.07mmol）をメタノール（10mL）とTHF
（5mL）に溶解した。水酸化リチウム（1.5g、過剰量）
を水（5mL）に溶解した溶液を添加し、得られた混合物
を１時間にわたって撹拌する。次いでこの反応混合物を
1NのHClでクエンチし酸性化した。反応混合物を塩化メ
チレンと水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いで減圧下で濃縮するとこの生成物が得られる。
MS（ESI）:455（M⁺＋Ｈ）、472（M⁺＋NH₄）。

21i. Ｎ−ヒドロキシ−1N−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−8N−ｔ−ブチルジカーボネート−1,
8−ジアゾビシクロ−［4.5.0］−デカン−２−カルボキ
サミド:21hのカルボン酸（0.92g、2.02mmol）を塩化メ
チレン（20mL）に溶解した後、窒素雰囲気下で塩化オキ
サリル（0.525g、4.14mmol）とDMF（0.148g、1.0mmol）
とを添加した。別のフラスコで、塩酸ヒドロキシルアミ
ン（0.56g、8.08mmol）を水（5mL）に溶解し、次いでTH
F（15mL）を加えた。反応物質を氷浴中で冷却した後、
トリエチルアミン（1.22mL、12.12mmol）を加えた。次
いでこの酸混合物を０℃のヒドロキシルアミンに加え
た。この反応混合物を室温まで加温し、１時間にわたっ
て撹拌する。この溶液を中和するために、1NのHClを添
加してpHを５にする。次いでこの混合物を塩化メチレン
と水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で濃縮する。50％Ａ（水95％、アセトニトリル５
％、ギ酸0.1％）と50％Ｂ（水20％。、アセトニトリル8
0％）の溶媒系を用いた逆相高速液体クロマトグラフィ
ー（Waters Symmetyr C₁₈）により精製する。MS（ES
I）:470（M⁺＋Ｈ）、487（M⁺＋NH₄）。

実施例22 22a. 1N−（４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−
（4R）−ヒドロキシ−ピロリジン−（2R）−カルボン酸
メチル:cis−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（14.8g、1
12.95mmol）を、水：ジオキサン（1:1、90mL）の混液、
トリエチルアミン（39.3mL、282mmol）およびＮ−ジメ
チルアミノピリジン（1.3g、11.3mmol）と混合する。４
−（ｎ−ブトキシ）フェニルスルホニルクロリド（29.5
g、118.6mmol）を加え、この混合物を室温で14時間にわ
たって撹拌する。次いで、混合物を濃縮した後、EtOAお
よび1NのHClで希釈する。層を分離して、有機層を1NのH
Clで２回、食塩水で１回洗浄し、MgSO₄で乾燥した後、
濾過および蒸発させる固体物質37.4gが得られ、これをM
eOH（200mL）に溶解する。塩化チオニル（20mL、272mmo
l）を一滴ずつ添加した後、得られた混合物を14時間に
わたって撹拌する。次いで、その混合物を蒸発乾燥する
と十分に純粋であってそれ以上精製する必要のない白色
の固形物が得られる。イオンスプレーMS:m/z 375（M⁺
＋NH₄）、358.3（M⁺＋Ｈ）。

22b. 1N−（４−ブトキシフェニルスルホニル）−４−
オキソ−ピロリジン−２（Ｒ）−カルボン酸メチル:8N
のジョーンズ試薬の溶液を調製する（Oxidations in or
ganic Chemisry,P273を参照されたい）。22aのアルコー
ル（40g、112mmol）をアセトン300mLに溶解して０℃ま
で冷却する。ジョーンズ試薬を添加し（120mL、960mmo
l）（色がオレンジ系の赤色から緑色に変化する）、こ
の混合物を室温で14時間にわたって撹拌する。反応混合
物を水で希釈した後、EtOACで３回抽出する。有機層を
水で３回、塩化ナトリウム水で１回洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥して蒸発させる。生成物をEtOAcから
結晶化させると、所望の生成物が固体で得られる。イオ
ンスプレーMS:m/z 378.3（M⁺＋Na）、356.3（M⁺＋
Ｈ）。

22c. 8N−（４−ブトキシフェニルスルホニル）−1,5
−ジチア−８−アザスピロ［5.4］デカン−９（Ｒ）−
カルボン酸メチル:22bのケトン（1.5g、4.22mmol）を無
水ジクロロメタン30mLに溶解し、次いで1,3−プロパン
ジチオール（0.84mL、8.45mmol）とボラントリフルオラ
イドエーテレート（0.42mL、3.98mmol）を添加する。こ
の混合を室温で一晩撹拌する。この溶液に1Nの水酸化ナ
トリウムを添加して塩基性にし、次いでこの混液をEtOA
cで３回抽出する。有機層を水と塩化アンモニウムで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させ
て表題の化合物をオイルとして得る。イオンスプレーM
S:m/z 463（M⁺＋NH₄）、446（M⁺＋Ｈ）。

22d. Ｎ−ヒドロキシ−8N−（４−ｎ−ブトキシフェニ
ルスルホニル）−1,5−ジチア−８−アザスピロ［5.4］
デカン−９（Ｒ）−カルボキサミド：カリウムヒドロキ
シルアミンをメタノールに溶解した1.5M溶液を、Fieser
and Fieser,Vol.1,p.478に記載のように調製する。こ
の1.5M溶液（10mL、14.3mmol）を22cのメチルエステル
（0.8g、1.8mmol）に直接添加し、反応混合物を一晩撹
拌する。この溶液を1NのHClで酸性化し、次いで混合物
を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、濾過し蒸発させる。生成物を逆相分取HPLC（40A6
0B、Ａ、H₂O95％、アセトニトリル５％、ギ酸0.1％;B、
アセトニトリル80％、H₂O20％;19×300mm Waters Symme
try Prep C₁₈カラム）で精製すると、表題の化合物が白
色の気泡性の固形物として得られる。イオンスプレーM
S:m/z 464（M⁺＋NH₄）、447（M⁺＋Ｈ）。

実施例23 23a. 8N−（４−ブトキシフェニルスルホニル）−1,5
−ジオキソ−８−アザスピロ［5.4］デカン−９（Ｒ）
−カルボン酸メチル:22bのケトン（1.5g、4.22mmol）を
ベンゼン40mmに溶解し、次いで1,3−プロパンジオール
（0.32g、4.22mmol）と、ｐ−トルエンスルホン酸一水
和物（8mg、0.042mmol）とを添加する。この混合物をデ
ィーンスタークの装置を用いて一晩還流する。この溶液
にNaHCO₃水溶液を添加して塩基性にし、次いでEt₂Oで３
回抽出する。有機層を塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物
をヘキサン/EtOAc（4:1）の混液を用いて、シリカゲル
のクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物
が得られる。イオンスプレーMS:m/z 431（M⁺＋NH₄）、
414（M⁺＋Ｈ）。

23b. Ｎ−ヒドロキシ−8N−（４−ｎ−ブトキシフェニ
ルスルホニル）−1,5−ジオキソ−８−アザスピロ［5.
4］デカン−９（Ｒ）−カルボキサミド：カリウムヒド
ロキシルアミンをメタノールに溶解した1.5M溶液を、Fi
eser and Fieser,Vol.1,p.478に記載のように調製す
る。この1.5M溶液（15mL、22.5mmol）を23aのメチルエ
ステル（0.8g、1.9mmol）に直接添加し、反応混合物を
一晩撹拌する。この溶液を1NのHClで酸性化し、次いで
混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物を逆相分取HPLC
（40A60B、Ａ、H₂O95％、アセトニトリル５％、ギ酸0.1
％;B、アセトニトリル80％、H₂O20％;19×300mm Waters
Symmetry Prep C₁₈カラム）で精製すると、表題の化合
物が白色の気泡性固形物として得られる。イオンスプレ
ーMS:m/z 432（M⁺＋NH₄）、415（M⁺＋Ｈ）。

実施例24 24a. 8N−（４−ブトキシフェニルスルホニル）−1,5
−ジオキソ−3,3−ジメチル−８−アザスピロ［5.4］デ
カン−９（Ｒ）−カルボン酸メチル:22bのケトン（1.5
g、4.22mmol）をトルエン40mmに溶解し、次いでネオペ
ンチルグリコール（0.44g、4.22mmol）と、ｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物（8mg、0.042mmol）を添加する。
この混合物をディーンスタークの装置を用いて一晩還流
する。この溶液にNaHCO₃水溶液を添加して塩基性にし、
次いでEt₂Oで３回抽出する。有機層を塩化アンモニウム
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発
させる。生成物をヘキサン/EtOAc（7:3）の混液を用い
て、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると
所望の生成物が得られる。イオンスプレーMS:m/z 459
（M⁺＋NH₄）、442（M⁺＋Ｈ）。

24b. Ｎ−ヒドロキシ−8N−（４−ｎ−ブトキシフェニ
ルスルホニル）−1,5−ジオキソ−3,3−ジメチル−８−
アザスピロ［5.4］デカン−９（Ｒ）−カルボキサミ
ド：カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解し
た1.5M溶液を、Fieser and Fieser,Vol.1,p.478に記載
のように調製する。この1.5M溶液（12mL、18.1mmol）を
24aのメチルエステル（1.0g、2.27mmol）に直接添加
し、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液を1NのHClで
酸性化し、次いで混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。粗生
成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（CH
₂Cl₂/EtOAc、1:1）により精製すると、表題の化合物が
白色の気泡性固形物として得られる。イオンスプレーM
S:m/z 460（M⁺＋NH₄）、443（M⁺＋Ｈ）。

実施例25 25a. 7N−（４−ブトキシフェニルスルホニル）−1,4
−ジオキソ−（2R）−メチル−（3R）−メチル−７−ア
ザスピロ［4.4］ノナン−８（Ｒ）−カルボン酸メチル:
22bのケトン（1.5g、4.2mmol）をベンゼン40mLに溶解
し、次いで（2R,3R）−（−）−2,3−ブタンジオール
（0.46g、5.07mmol）と、ｐ−トルエンスルホン酸一水
和物（80mg、0.42mmol）とを添加する。この混合物をデ
ィーンスタークの装置を用いて一晩還流する。この溶液
にNaHCO₃水溶液を添加して塩基性にし、次いでEt₂Oで３
回抽出する。有機層を塩化アンモニウムで洗浄して硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させると所望の
生成物が得られる。イオンスプレーMS:m/z 445（M⁺＋N
H₄）、428（M⁺＋Ｈ）。

25b. Ｎ−ヒドロキシ−7N−（４−ブトキシフェニルス
ルホニル）−1,4−ジオキソ−（2R）−メチル−（3R）
−メチル−７−アザスピロ［4.4］ノナン−８（Ｒ）−
カルボキサミド：カリウムヒドロキシルアミンをメタノ
ールに溶解した1.5M溶液を、Fieser and Fieser,Vol.1,
p.478に記載のように調製する。この1.5M溶液（15mL、2
6mmol）を25aのメチルエステル（1.4g、3.28mmol）に直
接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液を1Nの
HClで酸性化し、次いで混合物を酢酸エチルで３回抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させ
る。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ
ー（CH₂Cl₂/CH₃ON、95:5）により精製すると、表題の化
合物が白色の気泡性固形物として得られる。イオンスプ
レーMS:m/z 451（M⁺＋Na）、429（M⁺＋Ｈ）。

実施例26 26a. メチル1N−［（４−ブトキシフェニル）スルホニ
ル］−1,5−ジオキサ−アザスピロ［4.5］ノナン−2R,4
R−ジメチル−２−カルボン酸:22bのケトン（1.0g、2.8
2mmol）をベンゼン（60mL）に溶解し、次いで2R,4R−
（＋）−ペンタンジオール（0.44g、4.22mmol）と、ｐ
−トルエンスルホン酸（0.01当量）とを添加する。反応
器は、窒素雰囲気下、ディーンスタークのトラップと還
流冷却器とを備えている。反応物質を一晩加熱還流す
る。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムでクエンチし
て塩基性にする。次いで、得られた混合物を酢酸エチル
と水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧
下で濃縮する。ヘキサン：酢酸エチル（7:3）の混液を
溶離剤として用い、シリカゲルのクロマトグラフィーに
より精製する。MS（ESI）:442（M⁺＋Ｈ）、459（M⁺＋NH
₄）。

26b. 1N−［（４−ブトキシフェニル）スルホニル］−
1,5−ジオキサ−アザスピロ［4.5］ノナン−2R,4R−ジ
メチル−２−カルボン酸:26aのケタール（0.7g、1.56mm
ol）をメタノール（10mL）とTHF（5mL）の溶液に溶解
し、次いで水（5mL）に溶解した水酸化リチウム（1.0
g、超過量）を加える。この反応混合物を１時間にわた
って撹拌し、次いで1NのHClで反応をクエンチし酸性化
してpH＝２とする。反応混合物を塩化メチレンと水で抽
出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃
縮するとこの生成物が得られる。MS（ESI）:428（M⁺＋
Ｈ）、445（M⁺＋NH₄）。

26c. Ｎ−ヒドロキシ−1N−［（４−ブトキシフェニ
ル）スルホニル］−1,5−ジオキサ−アザスピロ［4.5］
ノナン−2R,4R−ジメチル−２−カルボキサミド:26bの
カルボン酸（0.60g、1.4mmol）を塩化メチレン（15mL）
に溶解し、次いで窒素雰囲気下で塩化オキサリル（0.36
g、2.87mmol）とDMF（0.102g、1.4mmol）を添加する。
別のフラスコで、塩酸ヒドロキシルアミン（0.39g、5.2
mmol）を水（3mL）に溶解し、THF（10mL）を加える。ア
ミン溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン（1.16mL、
8.4mmol）を添加する。次いで、この酸混合物を０℃の
ヒドロキシルアミン溶液に加える。反応混合物を室温ま
で加温して１時間にわたって撹拌する。溶液を中和する
ために、1NのHClを添加してpH＝５とする。次いで、溶
液を塩化メチレンと水で抽出する。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し減圧下で濃縮する。40％Ａ（水95％、アセ
トニトリル５％、ギ酸0.1％）と60％Ｂ（水20％。、ア
セトニトリル80％）の溶媒系を用いて逆相クロマトグラ
フィー（Waters Symmetry C₁₈）により精製する。MS（E
SI）:443（M⁺＋Ｈ）。

下記の表は、後述する他の実施例27〜実施例116の化
合物に関する構造を示すものである。

実施例27〜実施例116 下記（Ｗは無）の化合物を、先に説明および例証した
方法を用いて生成する。

方法： 実施例27の化合物は、Raman SharmaとWilliam D.Lube
llがJ.Org.Chem.1996,61,202に記載した、適当に官能化
されたヒドロキシプロリン誘導体を用いるアセタール形
成により生成する。

実施例28〜実施例99の化合物は、実施例１と類似の方
法で調製される適当に官能化されたヒドロキシプロリン
誘導体を用いて、アセタールを形成して生成する。前記
例の化合物を生成するために使用するスルホニルクロリ
ドは、市販品を購入するかまたは既知の方法で生成す
る。例えば、実施例17の化合物を生成するのに用いられ
る４−フェノキシフェニルスルホニルクロリドは、R.J.
CremlynらによるAust.J.Chem.,1979,32,445.52に記載の
方法で生成した。

実施例100〜実施例102の化合物は、J.P.ObrechtらがO
rganic Synthesis 1992,200に記載した、適当に官能化
された４−ケトピペコリン酸のアセタール形成、還元お
よび／または求核的置換によって生成する。

実施例103〜実施例105の化合物は、M.E.FreedとA.R.D
ayがJ.Org.Chem.1960,25,2105に記載した、適当に官能
化された５−ケトピペコリン酸のアセタール形式、還元
および／または求核的置換によって生成するか、または
J.BoschらがTetrahedron 1984,40,2505に記載した、適
当に官能化された３−ケトピペコリン酸のアセタール形
成、還元および／または求核的置換によって生成する。

実施例106〜実施例113の化合物は、R.HenningらがSyn
thesis,1989,265に記載のように、適当に官能化された
エナミンの環化、還元および／または求核的置換によっ
て生成し、さらに実施例５に記載のように操作する。

実施例114の化合物（スピロヒダントイン）は、Smith
らがJ.Med.Chem.1995,38,3772に記載のように、適当に
置換されたケトン（1b）、シアン化カリウムおよび炭酸
アンモニムから生成する。

実施例115〜実施例116の化合物は、SmithらがJ.Med.C
hem.1995,38,3772に記載のように、適切に置換したケト
ン（1b）をWittig反応させ、引き続きニトロメタンをマ
イケル付加させて生成する。この後、続いて還元および
求核的置換を行なうと所望の化合物が得られる。

これら実施例は、当業者が本発明を実施するのに十分
な方法を提示するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。

組成物および使用法の実施例 本発明の化合物は、軽度の病気などを治療するための
組成物の調製に有効である。下記の組成物および方法の
例は本発明を限定するものではなく、当業者に、本発明
の化合物、組成物および方法についてその生成法および
使用法を例示するためのものである。いずれの場合も、
式Ｉの化合物は以下に例示する化合物と置換することが
でき、それによって類似の結果が得られる。

例証した使用方法も本発明を限定するものではなく、
当業者に、本発明の化合物、組成物および方法について
その使用法を例示するためのものである。これらの例は
例示のためのものであって、病状や患者によって変更し
得ることは当業者に理解される。

実施例Ａ 本発明による経口投与を目的とした錠剤組成物は、下
記の成分を含むように作成される。

成 分 量 実施例９の化合物 15.mg ラクトース 120.mg トウモロコシデンプン 70.mg 滑石 4.mg ステアリン酸マグネシウム 1.mg 式（Ｉ）に従った構造を有する他の化合物を使用して
も、実質的に同様の結果が得られる。

慢性関節リウマチに罹患している、体重60kg（132ポ
ンド）のヒトの女性被験者を、本発明の方法で治療す
る。具体的には、前記被験者に２年間、１日３錠の療法
で経口投与する。

治療期間の終りに患者を検査した結果、炎症が軽減し
ていること、随伴性疼痛が見られず運動性が改善されて
いることが判明した。

実施例Ｂ 本発明による経口投与を目的としたカプセル剤は、下
記の成分を含むように作成される。

成 分 量（％w/w） 実施例３の化合物 15％ ポリエチレングリコール 85％ 式（Ｉ）に従った構造を有する化合物を使用しても、
実質的に同様の結果が得られる。

骨関節炎に罹患している、体重90kg（198ポンド）の
ヒトの男性被験者を、本発明の方法で治療する。具体的
には、前記被験者に５年間、実施例３の化合物を70mg含
有するカプセル剤を毎日投与する。

治療期間の終りに患者をオルソスコピー（orthoscop
y）で検査した結果、関節軟骨のびらん／原線維形成が
さらに進行していないことが判明した。

実施例Ｃ 本発明による局所投与を目的とした塩類ベースの組成
物は、下記の成分を含むように作成される。

成 分 量（％w/w） 実施例13の化合物 5％ ポリビニルアルコール 15％ 塩類 80％ 式（Ｉ）に従った構造を有する他の化合物を使用して
も、実質的に同様の結果が得られる。

深い角膜剥離を負った患者の各眼に、この滴剤を１日
２回適用する。治癒速度が速まり、視力の後遺症もなか
った。

実施例Ｄ 本発明による局所投与を目的とした局所組成物は、下
記の成分を含むように作成される。

成 分 組成（％w/v） 実施例３の化合物 0.20 塩化ベンズアルコニウム 0.02 チメロサール 0.002 ｄ−ソルビトール 5.00 グリシン 0.35 芳香薬 0.075 精製水 適 量 総計＝ 100.00 式（Ｉ）に従った構造を有する他の化合物のいずれを
使用しても、実質的に同様の結果が得られる。

化学的熱傷に罹患している患者に、包帯交換のたびに
（１日２回）この組成物を塗布する。瘢痕は実質的に縮
小する。

実施例Ｅ 本発明による吸入エアゾール組成物は、下記の成分を
含むように作成される。

成 分 組成（％w/v） 実施例２の化合物 5.0 アルコール 33.0 アスコルビン酸 0.1 メントール 0.1 サッカリンナトリウム 0.2 噴射剤（F12、F114） 適 量 総計＝ 100.0 式（Ｉ）に従った構造を有する他の化合物のいずれを
使用しても、実質的に同様の結果が得られる。

喘息患者が吸引を行うと同時に、その口内に、ポンプ
アクチュエータで0.01mLを噴霧する。喘息症状は軽減す
る。

実施例Ｆ 本発明による眼用局所組成物は、下記の成分を含むよ
うに作成される。

成 分 組成（％w/v） 実施例５の化合物 0.10 塩化ベンズアルコニウム 0.01 EDTA 0.05 ヒドロキシエチルセルロース （NATROSOL M） 0.50 メタ重亜硫酸ナトリウム 0.10 塩化ナトリウム（0.9％） 適 量 総計＝ 100.0 式（Ｉ）に従った構造を有するその他の化合物のいず
れを使用しても、実質的に同様の結果が得られる。

角膜の潰瘍を患っている、体重90kg（198ポンド）の
ヒトの男性被験者を、本発明の方法で治療する。具体的
には、前記被験者の疾患のある眼に、２カ月間にわたり
実施例５を化合物を10mg含有する塩類水溶液を１日２回
投与する。

実施例Ｇ 非経口投与を目的とした組成物は、下記の成分を含む
ように作成される。

成 分 量 実施例４の化合物 100mg/担体1ml 担体： 下記の物質を含有するクエン酸ナトリウム緩衝液（担
体の重量％）： レシチン 0.48 ％ カルボキシメチルセルロース 0.53 ポビドン 0.50 メチルパラベン 0.11 プロピルパラベン 0.011 前記成分を混合し懸濁剤とする。この懸濁剤の約2.0m
lを、転移前腫瘍があるヒトの被験者に、注射によって
投与する。注射部位は腫瘍の近位である。この用量で１
日２回、約30日間にわたり投与する。約30日後、この疾
病の症状がひき、用量を徐々に減らしても患者の安定状
態は維持される。

式Ｉに従った構造を有する他の化合物を使用しても、
実質的に同様の結果が得られる。

実施例Ｈ 以下のようなうがい薬組成物を作成する； 成 分 ％w/v 実施例１の化合物 3.00 SDA 40アルコール 8.00 芳香剤 0.08 乳化剤 0.08 フッ化ナトリウム 0.05 グリセリン 10.00 甘味剤 0.02 安息香酸 0.05 水酸化ナトリウム 0.20 染料 0.04 水 収支100％となる量 歯周病の患者がこのうがい薬を1mlずつ１日３回使用
すると、口腔変性の進行が予防される。

式Ｉに従った構造を有する他の化合物を使用しても、
実質的に同様の結果が得られる。

実施例Ｉ 以下のようなトローチ剤組成物を作成する； 成 分 ％w/v 実施例３の化合物 0.01 ソルビトール 17.50 マンニトール 17.50 デンプン 13.60 甘味剤 1.20 芳香剤 11.70 染料 0.10 コーンシロップ 収支100％となる量 患者はこのトローチ剤を使用して、上顎骨のインプラ
ントのゆるみを予防する。式Ｉに従った構造を有する他
の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られ
る。

実施例Ｊ チューインガム組成物 成 分 ％w/v 実施例１の化合物 0.03 ソルビトール結晶 38.44 Paloja−Ｔガムベース^＊ 20.00 ソルビトール（70％水溶液） 22.00 マンニトール 10.00 グリセリン 7.56 芳香剤 1.00 患者はこのガムを噛んで、義歯のゆるみを予防する。

式Ｉに従った構造を有する他の化合物を使用しても、
実質的に同様の結果が得られる。

実施例Ｋ 成 分 w/v％ USP（米国薬局方）水 54.656 メチルパラベン 0.05 プロピルパラベン 0.01 キサンタンガム 0.12 グアーガム 0.09 炭酸カルシウム 12.38 消泡剤 1.27 スクロース 15.0 ソルビトール 11.00 グリセリン 5.0 ベンジルアルコール 0.2 クエン酸 0.15 冷却剤 0.00888 芳香剤 0.0645 着色剤 0.0014 実施例１の化合物は、先ず、グリセリン80kgとベンジ
ルアルコール全量を混ぜて65℃まで加熱し、次いで、メ
チルパラベン、プロピルパラベン、水、キサンタンガム
およびグアーガムをゆっくり加え、一緒に混ぜて作成す
る。これらの成分を、Silversonインラインミキサで約1
2分間にわたって混合する。次いで、下記の成分、すな
わち残りのグリセリン、ソルビトール、消泡剤、炭酸カ
ルシウム、クエン酸およびスクロースを、この順番でゆ
っくり添加する。別に芳香剤と冷却剤とを組み合せてお
き、その他の成分にゆっくり添加する。約40分間にわた
って混合する。

患者はこの製剤を服用し、大腸炎の突発を予防する。

本明細書に記載の参考文献を引用することで、本明細
書の一部とする。

本発明を個々の実施形態について述べてきたが、その
精神および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な
変更および修正を加えることができることは、当業者に
容易に理解される。本発明の範囲内にあるこのような修
正はすべて、添付された請求の範囲内で行うものとす
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 471/10 １０１ Ｃ０７Ｄ 471/10 １０１ 487/10 487/10 491/113 491/113 491/20 491/20 495/10 495/10 (72)発明者 アルムステッド，ニール，グレゴリー. アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラブランド トレイル リッジコート 6348 (72)発明者 ブラッドレー，リンマ，サンドラー. アメリカ合衆国 45014 オハイオ州 フェアーフィールド ウエストウッド ドライブ ナンバー２シー 60 (72)発明者 ネイチャス，マイケル，ジョージ. アメリカ合衆国 45246 グレンデイル ローレル アヴェニュ 1096 (72)発明者 デ，ビィスワナス. アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シンシナティー コーネル ウッズ ド ライブ 11269 (72)発明者 ピクル，スタニスロウ. アメリカ合衆国 45040 オハイオ州 メイソン プレイスポイント ドライブ 4640 (72)発明者 タイウォ，イエツンデ，オラビシ. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウエスト チェスター コーチフォード ドライブ 7398 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/54 C07D 471/10 C07D 487/10 C07D 491/113 C07D 491/20 C07D 495/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）に従った構造を有する化合物、お
   よびその光学異性体、ジアステレオマーあるいはエナン
   チオマー、またはそれらの医薬品として許容される塩。 【化１】 ［式中、 Arは置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、
   アリールまたはヘテロアリールであり； R₁はＨであり； R₂は水素、アルキルまたはアシルであり； Ｗはゼロまたは１個以上の低級アルキル部分であるか、
   または２個の隣接したあるいは隣接していない炭素の間
   の（すなわち、縮合環を形成する）アルキレン、アリー
   レンまたはヘテロアリーレン架橋であり； Ｙは独立して、１個以上の水素、ヒドロキシ、SR₃、SOR
   ₄、SO₂R₅、アルコキシ、アミノであって、その際アミノ
   は式NR₆R₇を有し、式中、R₆およびR₇は独立して、水
   素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリ
   ール、OR₃、SO₂R₈、COR₉、CSR₁₀、PO（R₁₁）_２から選択
   され；および R₃は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであ
   り； R₄はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり； R₈はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアル
   キル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
   リールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリー
   ルアミノであり； R₉は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリー
   ルオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
   ロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
   ノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノであ
   り； R₁₀はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
   ルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
   アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリ
   ールアミノであり； R₁₁はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
   ルキルであり； Ｚはスピロ部分であり； ｎは１〜３である。］
2. 【請求項２】Ｙは独立して、１個以上の水素、ヒドロキ
   シ、SR₃、アルコキシ、アミノであり、その際アミノは
   式NR₆R₇を有し、式中、R₆およびR₇は、水素、アルキ
   ル、ヘテロアルキル、SO₂R₈、COR₉から独立して選択さ
   れ；およびR₈はアルキル、アリール、ヘテロアリール、
   またはヘテロアルキルであることを特徴とする請求項１
   に記載の化合物。
3. 【請求項３】Arがフェニルまたは置換フェニルであるこ
   とを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
4. 【請求項４】Arが置換フェニルであり、その置換にはヒ
   ドロキシ、アルコキシ、ニトロまたはハロが用いられて
   いることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に
   記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｗが１個以上の水素またはC1からC4のアル
   キルであることを特徴とする請求項１から４のいずれか
   一項に記載の化合物。
6. 【請求項６】スピロ部分Ｚが、それに結合した炭素を有
   する５から７員環を形成することを特徴とする請求項１
   から５のいずれか一項に記載の化合物。
7. 【請求項７】スピロ環は非置換であるか、または縮合環
   で置換されていることを特徴とする請求項１から６のい
   ずれか一項に記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｚが酸素または硫黄から選択される１個以
   上のヘテロ原子を有することを特徴とする請求項１から
   ７のいずれか一項に記載の化合物。