KR20010034205A - 신규한 오당류, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 제약조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 그 음이온 형태가 하기 화학식 I을 갖는, 산성 형태의 오당류 및 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
＜화학식 1＞
상기 식에서,
R1은 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R은 수소 또는 -SO3-, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)아실기를 나타내며;
T는 수소 또는 에틸기를 나타내고;
n은 1또는 2를 나타낸다.
Description
본 발명은 오당류(pentasaccharides), 이의 제조방법 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
헤파린은 항응고 특성으로 알려진 글리코스아미노글리칸군의 다당류이다. 알려진 바와 같이[I. Bjork and U. Lindahl, Molecular and Cell Biochemistry, 1982, Dr. W. Junk Publishers-네덜란드], 혈액응고는 복합적인 생리적 현상이다. 접촉 활성화 및 조직 인자와 같은 특정 자극은 혈장내에 존재하는 일련의 응고 인자의 연쇄적인 활성화를 자극한다. 자극의 성격과 무관하게 최종 단계는 동일하다. 즉 최종단계는 활성화된 인자 X(Xa)가 인자II("프로트롬빈"이라고도 알려짐)를 활성화시키고, 인자II의 활성형(인자IIa; "트롬빈"이라고도 알려짐)은 가용성 피브리노겐의 부분적 단백질분해를 야기하여 혈액 응고의 주요 구성성분의 하나인 불용성 피브린을 방출한다.
통상적인 생리적 상태에서는 응고 인자의 활성이 혈장내에 또한 존재하는 안티트롬빈 III(AT III) 및 헤파린 조인자 II(HC II)와 같은 단백질에 의해 조절된다. AT III는 특정 수의 응고 인자들 및 특히 인자 Xa 및 IIa에 대하여 억제 활성을 보인다.
인자 Xa 및 인자 IIa의 억제는 두 인자들이 자극에 무관하게 응고의 마지막 두 단계에 관여하는 것이기 때문에, 항응고 및 항혈전 활성을 얻기 위하여 선호되는 수단이다.
피. 시네이 등(P. Sinay et al., Carbohydrate Research 1984, 132 C5)에 기재된 바와 같은 오당류는 AT III에 결합하는데 필요한 최소한의 헤파린 서열을 나타낸다. 이 화합물은 약 15년 전에 완전 화학합성으로 얻어졌다.
그 이후, 완전 화학 합성으로 얻어지고 항혈전 항응고 활성을 갖는 특정 개수의 합성 올리고당이 문헌에 기술되어 있다.
유럽 특허 EP 0,084,999호에는 유리한 항혈전 특성을 갖는 우론산(글루쿠론산 또는 이두론산) 일당류 단위 및 글루코스아민으로 이루어진 유도체가 개시되어 있다. 히드록시기로 이루어진 치환체 이외에, 이들 화합물은 N-설페이트기 및 N-아세틸기를 함유하며, 특정의 경우 아노메릭 히드록시기가 메톡시기로 치환된다.
유럽 특허출원 EP 0,165,134호에는 또한 항혈전 활성을 갖는 합성 올리고당이 기재되어 있다. 우론산 일당류 단위 및 글루코스아민으로 이루어지고, 글루코스아민 단위의 3번 위치에 O-설페이트기가 함유된 화합물들이 또한 유럽 특허 출원 EP 0,301,618호에 기재되어 있다. 이들 화합물은 강력한 항혈전 및 항응고 특성을 갖는다. 유럽 특허 EP 0,454,220호에는 치환체로서 O-알킬기 또는 O-설페이트기를 함유하는 우론산 유도체 및 글루코스 유도체가 기재되어 있다. 후자의 화합물들도 항혈전 및 항응고 특성을 갖는다.
N-설페이트, N-아세테이트 또는 히드록시 관능기가 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시 또는 O-설페이트기로 치환된 황산화된 글리코스아미노글리카노이드 유도체가 EP 0,529,175호에 기재되어 있다. 이들 화합물도 유리한 항혈전 특성을 가진다. 후자의 화합물들은 또한 평활근 세포 증식의 억제제이다.
AT III와의 결합에 필요한 최소 헤파린 서열과 유사한 올리고당, 특히 오당류가 문헌[Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 3, 434-436]에 기재되어 있다. 이들 화합물들은 히드록시 관능기가 O-설페이트 또는 O-메틸기로 치환되어 있는 글루쿠론산 또는 글루코스 단위를 함유한다.
그 이후 오당류에 대한 수많은 연구가 수행되어 왔고, 문헌에서 L-이두론산 단위 G의 구조(conformation)가 산물의 활성에 중요한 역할을 한다고 지적되어 왔다. 단위 G의 여러 구조 상태가 기재되어 있고(4C1,1C4,2S0) 이 구조적 유연성이 L-이두론산을 함유하는 산물의 생물학적 활성에 필수적이라고 제안되어 왔다[B. Casu, M. Petitou, A. Provasoli and P. Sinay, 구조적 유연성-이두론산 함유 글리코스아미노글리칸의 결합 및 생물학적 특성을 설명하는 새로운 개념, Trends Biochem. Sci. 1988 13 221-225].
놀랍게도, O-알킬기 중의 하나를 알킬렌 브리지로 치환함으로써, 즉 L-이두론산의 구조를 고정시킴으로써, 비록 구조적 유연성이 부족하지만 이로운 생물학적 특성을 갖는 올리고당이 얻어짐이 이제 발견되었다. 그 근거는 그 신규 구조 및 강력하고 예기치 않은 생물학적 특성 덕분에 본 발명의 화합물은 문헌에 기재된 다른 합성 헤파리노이드와 다르다는 것이다. 본 발명의 화합물은 L-이두론산 단위 G가 소위 "잠김"2S0구조를 갖고, D-이두론산 단위 E는 임의로 5번 위치에 에틸기를 갖는 오당류이다. 이들 화합물은 매우 큰 항-인자Xa 활성을 갖고 AT III에 매우 강한 친화도를 갖는다.
더욱 구체적으로 본 발명의 주제는 그 음이온 형태가 하기 화학식 (I)인, 산성 형태의 오당류 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 양이온과의 제약학적으로 허용되는 염이다.
상기 식에서,
R1은 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R은 수소 또는 -SO3 -, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)아실기를 나타내며;
T는 수소 또는 에틸기를 나타내고;
n은 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명은 산성 형태, 제약학적으로 허용되는 염의 형태인 오당류를 포함한다. 산성 형태에서 -COO-및 -SO3 -관능기는 각각 -COOH -SO3H의 형태이다.
"본 발명의 오당류의 제약학적으로 허용되는 염"이란 표현은 하나 이상의 -COO-및(또는) -SO3 -관능기가 제약학적으로 허용되는 금속 양이온과 이온적으로 결합되어 있는 오당류를 지칭하는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 바람직한 염은 그 양이온이 알칼리 금속의 양이온으로부터 선택된 것, 더욱 바람직하게는 그 양이온이 Na+ 또는 K+인 것이다.
본 발명의 주제는 또한 단위 G 전구체를 제조하고, 이를 단위 H 전구체와 커플링시켜 GH 전구체를 생성하고, 마지막으로 GH 전구체를 DEF 전구체와 커플링시키거나 또는 GH 전구체를 EF 전구체와 커플링시킨 후 D를 첨가하여 오당류를 얻는 것을 특징으로 하는 본 발명의 오당류의 제조 방법이다.
G, H, EF, DEF의 임의의 전구체가 사용될 수 있다. 이것은 본 발명이 방법에 따르면 공통적으로 잠긴 구조의 단위 G를 갖는 오당류의 모든 군을 제조할 수 있다는 것을 의미한다.
상기한 방법은 본 발명의 바람직한 방법이다. 그러나, 본 발명의 오당류는 당 화학에서 공지인 기타 방법에 의해 제조될 수 있고, 특히 히드록실 라디칼 및 임의로 카르복실 라디칼이 존재한다면 여기에 문헌[T. W. Green, 유기합성에서 보호기, Wiley, N.Y. 1981]에 기재된 바와 같은 보호기를 함유하는 일당류를 또다른 보호된 일당류와 반응시켜 이당류를 형성하고, 이를 또다른 보호된 일당류와 반응시켜 보호된 삼당류를 형성하고, 이로부터 보호된 사당류를 형성하고 이어서 보호된 오당류를 얻을 수도 있다.
보호된 오당류를 이어서 탈보호하고, 임의로 황산화하거나 또는 부분적으로 탈보호한 후 황산화하고 이어서 탈보호하여 본 발명의 화합물을 제조할 수도 있다.
이러한 공정은 탄수화물 화학에서는 공지이고, 특히 문헌[G. Jaurand et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1992, 2, 9, 897-900, J. Basten et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1992, 2, 9, 905-910 및 M. Petitou and C.A.A. van Boeckel in "Chemical synthesis of heparin fragment and analogues" 203-210 - Process in the chemistry of organic natural products, Ed. Springer Verlag Vienna - N.Y. 1992]에 기재되어 있다.
상기한 공정에 의하면 염의 형태의 본 발명의 화합물들을 얻을 수 있다. 상응하는 산을 얻기 위해서는 염의 형태의 본 발명의 화합물을 산성 형태의 양이온 교환 수지와 접촉되게 둔다.
이어서 산 형태의 본 발명의 화합물을 염기로 중화시켜 원하는 염을 얻을 수 있다.
이를 위해, 제약학적으로 허용되는 염을 생성하는 임의의 무기 또는 유기 염기를 사용할 수 있다.
수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 수산화마그네슘이 바람직하게 사용된다. 본 발명의 오당류의 나트륨염 및 칼슘염은 바람직한 염이다.
본 발명의 주제인 화합물은 유익한 약리학적 및 생화학적 특성을 갖는다. 더욱 구체적으로, 이들은 항-인자Xa 활성이 크고 AT III에 대한 친화도가 크다.
상기 언급한 바와 같이, 응고 케스케이드(cascade)에서 인자Xa는 프로트롬빈을 트롬빈으로 활성화시키고, 트롬빈을 가용성 피브리노겐을 단백질분해하여 혈액 응고의 주성분인 불용성 피브린으로 방출시킨다. 따라서, 인자Xa의 억제가 항응고 및 항혈전 활성을 얻기 위한 바람직한 수단이다. 본 발명의 산물의 항-인자Xa 활성을 테이엔 및 리(Teien A.N. and Lie M., in Thrombosis Research 1977, 10, 399-410)의 방법에 따라 pH 7에서 평가할 때, 본 발명의 산물의 항-Xa 활성은 이미 공지인 합성 헤파리노이드의 것 이상인 것으로 나타났다. 그의 음이온이 화학식 (I)의 구조를 갖는 본 발명의 오당류의 AT III에 대한 친화도를 디. 아타 등[D. Atha et al. in Biochemistry 1987, 26, 6454-6461]이 기술하는 조건하에서 분광형광계로 측정하였다. 시험 결과는 본 발명의 화합물이 AT III에 대하여 매우 큰 친화도를 가지는 것으로 나타났다.
또한, 제이. 레이어 등[J. Reyers et al. in Thrombosis Research 1980, 18, 669-674]이 기술하는 방법에 따라, 이들 화합물의 전체적인 항혈전 활성을 래트에서 정맥 혈류 정지 모델 및 트롬보플라스틴으로의 유도 수단을 이용하여 평가하였다. 본 발명의 화합물의 ED50은 이미 공지인 다른 합성 헤파리노이드의 것 이하이다. 따라서 본 발명의 화합물은 유리한 활성 특이성 및 유리한 항응고 및 항혈전 활성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위한 제약 조성물을 제조하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 의약으로서의 그의 용도와 전적으로 양립가능한 매우 낮은 독성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 매우 안정하고 따라서 의약의 활성 성분으로 특히 적합하다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염들중 하나를, 임의로 하나 이상의 불활성이고 적합한 부형제와함께 함유하는 제약조성물을 포함한다.
각 단위 제제내에는 예상되는 매일의 투여량에 적합한 양의 활성 성분이 존재한다. 각 단위 제제는 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 내지 50 mg의 활성 성분을 함유한다.
본 발명에 따른 화합물은 원하는 치료에 유용한 하나 이상의 다른 활성 성분, 예를 들면, 디피리다몰, 아스피린, 티클로피딘, 클로피도그렐 또는 IIb/IIIa 당단백질 복합체의 길항제와 같은 항-혈소판응집제, 항혈전제, 항응고제들과 조합하여 사용될 수도 있다.
제약 조성물은 상기한 질병의 치료를 위하여 인간을 포함하는 포유동물에게 투여하기 위하여 제조된다.
이렇게 얻어진 제약 조성물은 편리하게 다양한 형태, 예를 들어, 주사용 용액 또는 음용 용액, 당의정제, 플레인 정제 또는 젤라틴 캡슐 등를 가진다. 주사용 용액이 바람직한 제약 형태이다. 본 발명의 제약 조성물은 예를 들어, 종양 수술 또는 박테리아, 바이러스 또는 효소적 활성자에 의해 유도되는 응고의 파괴 후 관찰되는 아테롬성 동맥경화증, 과응고성 상태와 같은 혈관벽 질환의 예방 또는 치료적 처방에 특히 유용하다.
더 일반적으로, 본 발명의 오당류는 응고 기능상실과 관련된 병리상태의 치료에 사용될 수 있다.
복용량은 환자의 나이, 체중, 건강 상태, 병의 상태 및 정도, 및 투여 경로에 따라 다양한 범위내에서 변할 수 있다. 복용량은 하루 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 하루 약 1 내지 약 100 mg, 더욱 바람직하게는, 하루 약 0.5 내지 약 50 mg, 예를 들어 하루 약 20 mg을 근육내투여 또는 피하투여식으로 배치식 투여 또는 정규적인 간격을 두고 1회 이상 투여하거나, 또는 경구적으로 일일 약 200 mg 내지 약 1000 mg을 일일 복용량으로서 투여할 수 있다.
당연히, 이들 복용량은 관찰된 결과 및 이전에 수행한 혈액 분석에 따라 개별 환자에 대하여 조정가능하다. 피하 투여가 바람직한 경로이다.
따라서 본 발명의 주제는 활성 성분으로서 상기 화합물의 하나를 임의로 또다른 활성 성분과 함께 조합하여 포함하는 제약 조성물이다. 이들 조성물은 소화적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있도록 제조된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 점막내, 국소적 또는 직장내 투여용의 본 발명의 제약 조성물에 있어서, 활성 성분은 표준적인 제제학적 지지체와 혼합된 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투여형태로는 경구 현탁제, 용액, 과립물 및 분제, 젤라틴 캡슐, 및 정제와 같은 경구용 형태, 설하 및 협측의 투여형태, 피하, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안내 투여 형태 및 직장 투여 형태 등이 있다.
고체 조성물을 정제 형태로 제조할 때, 주 활성 성분을 젤라틴, 전분, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비아 검 등과 같은 제약학적 비히클과 혼합한다. 이 정제는 수크로스 또는 기타 적합한 물질로 코팅될 수 있고, 별법으로 정제가 중단되거나 지연된 활성을 가져서 소정 양의 활성 물질을 연속적으로 방출하도록 처리될 수 있다.
젤라틴 캡슐로서의 제제화는 활성 성분을 희석제와 혼합하고 생성된 혼합물을 연질 젤라틴 또는 경질 젤라틴 캡슐안에 넣어서 얻는다.
수분산성 분제 또는 과립은 분산제 또는 습윤제, 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁제와 혼합된 활성 성분, 및 감미제 또는 향증진제를 함유할 수 있다.
직장 투여를 위하여는, 직장의 온도에서 용융하는 결합제, 예를 들어, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 제조되는 좌약을 이용한다.
비경구적, 비강내 또는 안내 투여를 위하여는, 약리학적으로 허용되는 분산제 및(또는) 습윤제, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장성 염수 용액 또는 멸균 및 주사용 용액이 사용된다.
점막 투여를 위하여는, 담즙 염, 친수성 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 펙틴, 전분, 젤라틴, 카제인, 아크릴산, 아크릴 에스테르 및 이들의 공중합체, 비닐 중합체 또는 공중합체, 비닐 알코올, 알콕시 중합체, 폴리에틸렌 옥시드 중합체, 폴리에테르 또는 이들의 혼합물과 같은 촉진제의 존재하에서 활성 성분을 제제화할 수 있다.
활성 성분은 임의로 하나 이상의 지지체 또는 첨가제와 함께 미세캡슐의 형태로 제제화될 수도 있다.
활성 성분은 또한 시클로덱스트린, 예를 들어, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 메틸-β-시클로덱스트린과의 복합체의 형태일 수도 있다.
활성 성분은 또한 이를 함유하는 벌룬(balloon)에 의해 또는 혈관내로 도입된 혈관내 증량제(extender)에 의해 방출될 수도 있다. 따라서 활성 성분의 약리학적 효능은 영향을 받지 않는다.
피하 투여는 바람직한 경로이다.
하기의 방법 제법 및 반응식은 본 발명에 따른 오당류를 얻기에 유용한 다양한 중간체의 합성을 예시한다.
다음과 같은 약어가 사용된다.
TBDMS: tert-부틸디메틸실릴; Lev: 레부리닐; Bn: 벤질; Bz: 벤조일; TLC: 박막 크로마토그래피; Olm: 트리클로로아세티미딜; LSIMS: 액체 2차 이온 질량 분석기; ESIMS: 전자 스프레이 이온화 질량 분석기; TMS: 트리메틸실릴; TSP: 소듐 트리메틸실릴테트라듀테로프로피오네이트; Tf: 트리플레이트; MS: 분자 체(molecular sieves); All: 알릴; PMB: p-메톡시벤질; SE: 트리메틸실릴에틸.
Dowex, Sephadex, Chelex및 Toyopearl은 등록된 상표이다.
하기의 방법, 제법 및 실시예에서, 이미데이트의 촉매적 커플링, 레불리닉 에스테르의 절단, 티오글리코시드의 촉매적 커플링, p-메톡시벤질기의 비누화, 메틸화 및 선택적인 탈보호, 벤질 에스테르 또는 에테르의 가수소분해에 의한 올리고당 및 다당류의 탈보호 및 설페이트화, 에스테르의 비누화 또는 설페이트화의 일반적 절차는 하기의 일반적 방법을 적당한 중간체에 적용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기의 다양한 제법에 따라 합성된다.
반응식1- 전구체 GH(17)의 제조
1. 공여체 일당류의 제조
2. 이당류의 제조 및 제1 전환
3. 2환시스템의 구축
제법1
6-O-tert-부틸디메틸실릴-1,2-O-이소프로필리덴-3-O-메틸-α-D-글루코푸라노스(2)
디올 1 (10 g, 42.7 mmol)을 무수 디클로로메탄(100 ml) 중에서 용해시키고, tert-부틸디메틸실릴 클로리드(7.1 g, 47.3 mmol) 및 이미다졸(5.8 g, 85.3 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 2시간 후, 혼합물을 디클로로메탄 중에서 희석하고 물로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼상에서 정제하여(1/9 v/v 에틸아세테이트/시클로헥산) 목적 산물 2 (11.9 g, 80%)를 시럽 형태로 얻는다.
[α]D-34℃(c 1.9 CHCl3).
제법2
6-O-tert-부틸디메틸실릴-1,2-O-이소프로필리덴-3-O-메틸-5-C-비닐-α-D-글루코푸라노스(4)
옥살릴 크로리드(3.2 ml, 36.8 mmol) 및 디메틸 술폭시드(5.2 ml, 73.4 mmol)을 -78℃에서 무수 디클로로메탄(40 ml)에 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반한다. 그 다음, 화합물 2 (6.4 g, 18.4 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 1시간 더 교반한다. 그다음, 트리에틸아민(15.3 ml, 110.0 mmol)을 첨가하고, 30분 후, 이 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한다. 표준적인 반응 마무리로 펜투로스 화합물(3)을 얻고, 이를 후속 반응에 직접 사용한다. 조 케톤 3을 무수 테트라히드로푸란(100 ml)중에서 용해시키고, 테트라히드로푸란(28 ml, 27.6 mmol) 중의 비닐마그네슘 브로미드의 1M 용액을 0℃에서 첨가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 희석하고(염화암모늄 이외의 것으로), 물로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조 및 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼상에서 정제하여(1/9 v/v 에틸아세테이트/시클로헥산) 목적 화합물 4 (4.8 g, 70%)를 시럽 형태로 얻는다.
[α]D-40℃ (c 1.3 CHCl3).
분석. 계산치: C, 57.72, H, 9.15. 실측치: C, 57.77, H, 9.23.
제법3
1,2,4,6-테트라-O-아세틸-3-O-메틸-5-C-비닐-β-D-글루코피라노스(6)
화합물 4 (3.5 g, 9.4 mmol)을 물(50 ml)중에서 용해시키고; IR-120 수지(1 g)을 여기에 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열한다. 수지를 여과하여 제거하고 여과액을 농축시킨다. 조 산물 5를 아세틱 안히드리드(12 ml) 및 피리딘(13 ml)을 이용하여 아세틸화한다. 과량의 아세틱 안히드리드를 메탄올로 파괴시키고, 용매를 농축시킨다. 잔사를 물 및 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하여, 실리카겔 칼럼상에서 정제하여(3/2 v/v 에틸아세테이트/시클로헥산), 테트라아세테이트 6을 고체 형태로 얻는다(75%, 2.7 g). m.p. = 50℃.
[α]D-84℃(c 1.6 CHCl3).
분석. 계산치: C, 52.47, H, 6.19. 실측치: C, 52.51, H, 6.19.
CI-MS: 406 (M + NH4), 389 (M + 1).
제법4
메틸 2,3,6-트리-O-벤질-4-O-(2,4,6-트리-O-아세틸-3-O-메틸-5-C-비닐-β-D-글루코피라노실)-α-D-글루카노시드 (8)
화합물 6 (1.6 g, 4.1 mmol) 및 화합물 7 (2.1 g, 4.5 mmol) (P.J. Garegg and H. Hultberg, Carbohydr. Res. 1981, 93, C10)을 무수 디클로로메탄 (50 ml)중에 용해시키고, 분자체(molecular sieve) (4.0 g)을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, TMSOTf (0.95 ml, 5.2 mmol)을 -78℃에서 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온으로 데워질때까지 부드럽게 둔다. 2시간 후 이 반응 혼합물을 트리에틸아민으로 중화하고, Celite로 여과하고; 여과액을 물로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조 및 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼상에서 정제하여(4/1 v/v 에틸아세테이트/시클로헥산) 목적 화합물 8 (2.77 g, 85%)를 고체 형태로 얻는다. m.p. = 47℃.
[α]D-36℃(c 0.6 CHCl3).
분석. 계산치: C, 65.14, H, 6.61. 실측치: C, 65.09, H, 6.70.
제법5
메틸 2,3,6-O-트리-O-벤질-4-O-(4,6-O-이소프로필리덴-3-O-메틸-5-C-비닐-β-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노시드 (10)
화합물 8 (2.7 g, 3.4 mmol)을 메탄올(40 ml) 중에 용해시킨다. 나트륨(촉매적)을 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 농축시키고 잔사 9를 무수 아세톤(40 ml) 중에 용해시키고, 2,2-디메톡시프로판(2 ml) 및 p-톨루엔술포닉 에시드(촉매적)를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔사를 클로로포름 중에 취하고 물로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조 및 농축시키고 잔사를 실리카겔 칼럼상에서 정제하여(1/1 v/v 에틸아세테이트/시클로헥산) 4',6'-이소프로필리덴-O-유도체 10 (1.7 g, 70%)를 고체 형태로 얻는다. m.p. = 55℃.
[α]D-13℃(c 0.8 CHCl3).
분석. 계산치: C, 67.97, H, 7.13. 실측치: C, 67.87, H, 7.16.
CI-MS: 707 (M + 1), 724 (M + NH4).
제법6
메틸 2,3,6-트리-O-벤질-4-O-(4,6-O-이소프로필리덴-3-O-메틸-5-C-비닐-β-D-만노피라노실)-α-D-글루코피라노시드 (12)
옥살릴 클로리드(0.35 ml, 4.0 mmol) 및 무수 DMSO (0.57 ml, 8.0 mmol)을 -78℃에서 30분 동안 무수 디클로로메탄(10 ml) 중에서 교반시킨다. 무수 디클로로메탄(10 ml) 중의 화합물 10 (1.4 g, 2.0 mmol)을 이 용액에 첨가하고 추가의 45분 동안 교반을 계속하였다. 이 반응 혼합물을 무수 트리에틸아민(1.7 ml, 12.0 mmol)을 첨가하여 중화시키고 디클로로메탄으로 희석한다. 물로 세척한 후, 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사 11을 정제하지 않고 후속하는 반응에 직접 사용한다. 케톤 11을 무수 테트라히드로푸란(15 ml) 중에서 용해시키고, 테트라히드로푸란(4 ml, 4.0 mmol) 중 수퍼 히드리드의 1N 용액을 -78℃에서 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 5% 수산화나트륨(2 ml) 및 과산화수소(1 ml)을 첨가한다. 용매를 증발로 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트중에 용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고 농축한다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여(2/1 v/v 에틸아세테이트/시클로헥산) 화합물 12 (1.0 g, 70%)를 얻는다.
[α]D-11℃ (c 0.5 CHCl3).
CI-MS: 724 (M + 18), 707 (M + 1).
제법7
메틸 2,3,6-트리-O-벤질-4-O-(2-O-아세틸-3-O-메틸-5-C-비닐-β-D-만노피라노실)-α-D-글루코피라노시드 (14)
화합물 12 (940 mg, 1.3 mmol)을 피리딘(3 ml) 및 아세틱 안히드리드(0.3 ml) 중에 용해시킨다. 이를 실온에서 3시간 동안 교반한다. 과량의 피리딘 및 아세틱 안히드리드를 농축시키고, 잔사 13을 60℃에서 2시간 동안 80% 아세트산(5 ml)을 이용하는 이소프로필리덴의 탈보호에 직접 사용한다. 과량의 아세트산을 증발 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(4/1 v/v 에틸아세테이트/시클로헥산)으로 정제하여 고체 형태의 디올 14(660 mg, 70%)을 얻는다. m.p. =53℃
[α]D-10℃ (c 0.8 CHCl3).
CI-MS: 709 (M + 1), 726 (M + 18).
제법8
메틸 2,3,6-트리-O-벤질-4-O-(2-O-아세틸-3-O-메틸-6-O-토실-5-C-비닐-β-D-만노피라노실)-α-D-글루코피라노스 (15)
화합물 14 (600 mg, 0.9 mmol)을 피리딘(3 ml) 중에용해시키고, 토실 클로리드(240 mg, 1.3 mmol)을 첨가한다. 이를 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증발 제거하고, 잔사를 클로로포름으로 희석하여 물로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고 농축한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(1/1 v/v 에틸아세테이트/시클로헥산)으로 정제하여 시럽 형태의 토실 화합물 15(279 mg, 80%)을 얻는다.
[α]D-26℃ (c 0.8 CHCl3).
제법9
메틸 2,3,6-트리-O-벤질-4-O-(2,6-안히드로-3-O-메틸-5-C-비닐-β-D-만노피라노실)-α-D-글루코피라노시드 (16)
화합물 15 (550 mg, 0.6 mmol)을 에탄올(3 ml) 중에 용해시키고, 0.1N 수산화나트륨 에탄올 용액(5 ml)을 첨가한다. 이를 70℃에서 3시간 동안 교반한 후, IR-120 레진(H+ 형태)로 중화시키고, Celite를 통하여 여과시킨다. 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(1/1 v/v 에틸아세테이트/시클로헥산)으로 정제하여 시럽 형태의 화합물 16(292 mg, 70%)을 얻는다.
[α]D+13℃ (c 0.5 CHCl3).
CI-MS: 666 (M + 18).
제법10
메틸 2,3,6-트리-O-벤질-4-O-(벤질-3-O-메틸-2-O-5-C-메틸리덴-α-L-이도피라누로네이트)-α-D-글루코피라노시드 (17)
화합물 16 (260 mg, 0.4 mmol)을 디클로로메탄(20 ml) 중에 용해시키고, 용액을 -78℃에서 교반하고, 오존을 30초 동안 버블링으로 통과시켰다. 용액이 연노란색으로 변한다. 디메틸 설피드를 첨가하고, 반응 혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조 및 농축시키고, 추가의 정제없이 후속 반응에 직접 사용하였다. 조 알데히드를 tert-부탄올(16 ml) 중에 용해시키고, 2-메틸-2-부텐(5 ml) 및 물(16 ml)을 첨가한다. 이어서, NaH2PO4(700 mg) 및 NaClO2(700 mg)을 연속하여 첨가한다. 현탁액을 실온에서 밤새 격렬하게 교반시키고, 물로 희석하여 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시키고, 후속 반응을 직접 수행한다. 조 산을 디메틸포름아미드(25 ml)중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 요오디드(0.7 g, 2.0 mmol), 중탄산칼륨(0.25 g, 2.5 mmol) 및 벤질 브로미드(0.250 ml, 2.1 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 및 디에틸 에테르로 추출한다. 에테르층을 황산마그네슘으로 건조 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(2/1 v/v 에틸아세테이트/시클로헥산)으로 정제하여 시럽 형태의 유도체 17(236 mg, 80%)을 얻는다.
CI-MS: 774 (M+18).
스킴2: GH(17)를 가지고 이미데이트 DEF(18)의 축합, 탈보호 및 설페이트화.
제법11
메틸 O-(6-O-아세틸-2,3,4-트리-O-메틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(벤질 2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로네이트-(1→4)-O-(3,6-디-O-아세틸-2-O-벤질-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-안히드로-5-C-벤질옥시-카르보닐-3-O-메틸-β-D-만노피라노실)-(1→4)-2,3,6-트리-O-벤질-α-D-글루코피라노시드 (19)
이미데이트 18 (Van der Heijden et al., abstr. 9th, Eur. Carbohydr. Symp. Utrecht, July 6-11, 1997; A74, p154) (81 mg, 78.2 μmol), 수용체 17(65 mg, 86.0 μmol) 및 미세 분자체(70 mg, 4Å)을 불활성 대기하에서 1/2(v/v) 디클로로메탄/디에틸에테르 혼합물(2.4 ml) 중에서 교반시킨다.
이 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고, NaHCO3를 중화점에서 첨가한다. 여과 및 농축 후, 잔사를 Sephadex LH 20 겔(1/1 v/v 디클로로메탄/에탄올) 칼럼에서 정제하고, 이어서 실리카겔(1/1 v/v 에틸아세테이트/시클로헥산) 칼럼상에서 정제하여 화합물 19 (86 mg, 67%)를 얻는다.
[α]D+66℃ (c 1.0 CH2CH2).
1H NMR은 하기 표1에 나타냄
제법12
메틸 O-(2,3,4-트리-O-메틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로닉 에시드-(1→4)-O-(α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-안히드로-5-C-카르복시-3-O-메틸-β-D-만노피라노실)-(1→4)-α-D-글루코피라노시드 (20)
엠. 페티투 및 씨. 에이. 에이. 반 벡켈[M. Petitou and C.A.A. Boechel, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, published by W. Herz et al. Vienna, Springer-Verlag, New York, 1992, 143-210]에 따라 제조한다.
아세트산(3 ml) 중의 화합물 19 (49 mg, 30.0 μmol) 용액을 활성탄상의 5% 팔라듐(73 mg, 35 b)의 존재에서 40℃에서 수소하(3.5 MPa)에서 12시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 Celite를 통하여 여과하고, 농축시키고, 물로 공증류한다(4×5 ml). 잔사를 1M 수산화나트륨 수용액(3 ml) 중에 용해시키고, 55℃에서 3시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, Sephadex 625F 칼럼(170 ml)을 통과시키고 물로 용출시킨다. 화합물 20을 포함하는 분획을 Dowex H+레진 칼럼을 통과시킨다. 용출액을 농축시켜 화합물 20을 얻는다(25 mg, 86%).
[α]D+105℃ (c 1.0 H2O).
1H NMR은 하기 표1에 나타냄
스킴3: 공여체 EF, 이당류 29의 제조.
제법13
메틸 O-(4,6-O-이소프로필리덴-2,3-디-O-메틸-5-C-비닐-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-2,3,6-트리-O-벤질-α-D-글루코피라노시드 (22)
메틸-O-(4,6-O-이소프로필리덴-3-O-메틸-5-C-비닐-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-2,3,6-트리-O-벤질-α-D-글루코피라노시드 (10) (6.11 g, 8.65 mmol) 및 메틸 요오디드 (0.80 ml, 13.0 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (9.00 ml) 중의 용액에 수산화나트륨(0.31 g, 13.0 mmol)을 0℃에서 첨가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하며 두고(TLC), 메탄올을 첨가하고 이 반응 혼합액을 물에 붓는다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 추출물을 물로 세척하고 건조 및 농축시킨다. 잔사를 실리카 칼럼(3/2 v/v 시클로헥산/디에틸에테르)상에서 정제하여 화합물 22(5.92 g, 88%)를 얻는다.
TLC: Rf = 0.28, (3.2 v/v 시클로헥산/디에틸 에테르)
제법14
메틸 O-(4,6-O-이소프로필리덴-2,3-디-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-2,3,6-트리-O-벤질-α-D-글루코피라노시드 (23)
에틸 아세테이트(400 ml) 중의 화합물 22(5.80 g, 8.04 mmol)의 용액에 플라티늄 옥시드(160 mg)을 첨가한다. 수소를 도입한다. 이 혼합물을 40분 동안 교반하면서 둔다(TLC). 여과 및 증발시켜 화합물 23을 얻는다.
TLC: Rf = 0.60, (4.1 v/v 톨루엔/에틸아세테이트).
제법15
메틸 O-(2,3-디-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-2,3,6-트리-O-벤질-α-D-글루코피라노시드 (24)
조 화합물 23을 70% 아세트산(60 ml)중에 용해시키고, 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 톨루엔으로 공동 증발시켜 화합물 24를 얻는다.
TLC: Rf = 0.52, (4/1 v/v 디클로로메탄/메탄올)
제법16
메틸 O-(벤질 2,3-디-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-2,3,6-트리-O-벤질-α-D-글루코피라노시드 (25)
2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딜옥시(17.5 mg), 탄산수소나트륨 용액(17.5 ml), 포타슘 브로미드(87 mg) 및 테트라부틸암모늄 클로리드(115.5 mg)을 테트라히드로푸란(28 ml)중 화합물 24(5.75 g)의 용액에 첨가한다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화나트륨 용액(17 ml), 포화 탄산수소나트륨 용액(8.70 ml) 및 소듐 히포클로리트(1.3M, 20 ml)의 혼합물을 15분에 걸쳐 첨가한다. 1시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 물로 희석시키고 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켜 조 산 유도체를 얻는다.
이 산 유도체를 질소 대기하에서 N,N-디메틸포름아미드(107 ml)중에 용해시킨다. 탄산수소칼륨(4.10 g) 및 벤질 브로미드(9.70 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 교반시킨다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 추출 후 유기층을 농축시킨다. 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하여 화합물 25를 3.81 g을 얻는다(화합물 23으로부터 수율 60%).
[α]D+24 (c 0.15, 디클로로메탄).
제법17
메틸 O-(벤질-5-C-에틸-4-O-레불리닐-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-2,3,6-트리-O-벤질-α-D-글루코피라노시드 (26)
화합물 25 (3.51 g, 4.46 mmol)을 무수 디옥산(45 ml) 중에 용해시킨다. 레불리닉 에시드(1.00 g, 8.93 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로리드(1.70 g, 8.93 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.11 g, 8.93 mmol)을 첨가한다. 이 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 두고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 5% 포타슘 히드로겐 설페이트 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 연속하여 세척하고, 건조시키고, 농축한다. 잔사를 실리카 칼럼(2/1 및 이어서 3/2 v/v 시클로헥산/에틸 아세테이트)에서 정제하여 순수 화합물 26을 얻는다(3.64 g, 85%).
[α]D+26 (c = 0.9, 디클로로메탄).
제법18
O-(벤질-5-C-에틸-4-O-레불리닐-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-1,3,6-트리-O-아세틸-2-O-벤질-D-글루코피라노스 (27)
화합물 26(3.35 g, 3.78 mmol)을 아세틱 안히드리드(22 ml) 중에 용해시킨다. 이 용액을 -20℃로 냉각시키고, 아세틱 안히드리드 중의 황산 빙용액(10 ml의 아세틱 안히드리드 중의 1 ml의 황산) 22 ml를 첨가한다. 혼합액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 그리고 물로 세척하여 건조 및 농축시킨다. 잔사를 실리카 칼럼에서 정제하여(1/1 v/v 시클로헥산/에틸아세테이트) 화합물 27을 얻는다(2.20 g, 65.5%).
TLC: Rf=0.24(1/1 v/v 시클로헥산/에틸 아세테이트)
제법19
O-(벤질-5-C-에틸-4-O-레불리닐-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-3,6-디-O-아세틸-2-O-벤질-D-글루코피라노스 (28)
벤즈일아민(11 ml, 101.4 mmol)을 테트라히드로푸란(50 ml) 중의 화합물 27 용액(2.18 g, 2.67 mmol)에 첨가한다. 이를 4시간 동안 교반하면서 둔다. 에틸 아세테이트로 추출하여 추출물을 1 M 염산 수용액(102 ml) 및 물로 세척하고, 건조 및 농축시킨다. 잔사를 실리카 칼럼에서 정제하여(1/1 v/v 톨루엔/에틸아세테이트) 화합물 28의 혼합물(α/β=50/50)을 얻는다(1.33 g, 65%).
TLC: Rf=0.22(1/1 v/v 톨루엔/에틸 아세테이트)
제법20
O-(벤질-5-C-에틸-4-O-레불리닐-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-3,6-디-O-아세틸-2-O-벤질-D-글루코피라노실 트리클로로아테티미데이트(29)
화합물 28 (1.32 g, 1.71 mmol)을 디클로로메탄(34 ml) 중에 용해시키고, 트리클로로아세토니트릴(0.87 ml, 8.50 mmol) 및 세슘 카르보네이트(0.90 g, 2.73 mmol)를 아르곤하에서 첨가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반시키면서 두고(TLC), 여과한다. 잔사를 실리카 칼럼에서 정제하여(3/2 v/v 시클로헥산/에틸아세테이트) 이미데이트 29의 혼합물(α/β=85/15)을 얻는다(1.20 g, 77%).
TLC: Rf=0.36 (1/2 v/v 시클로헥산/에틸 아세테이트)
스킴4: 수용체 사당류 31의 제조
제법21
메틸 O-(벤질 5-C-에틸-4-O-레불리닐-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로네이트-(1→4)-O-(3,6-디-O-아세틸-2-O-벤질-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-안히드로-5-C-벤질옥시카르보닐-3-O-메틸-β-D-만노피라노실)-(1→4)-2,3,6-트리-O-벤질-α-D-글루코피라노시드 (30)
4Å 분자체(1.93 g)의 존재에서, 이미데이트 29(1.19 g, 1.29 mmol) 및 메틸 2,3,6-트리-O-벤질-4-(벤질 3-O-메틸-2-O-5-C-메틸리덴-α-L-이도피라누로네이트)-α-D-글루코피라노시드 17 (1.02 g, 1.35 mmol)의 톨루엔(40 ml) 중 용액에 디클로로메탄(1M, 0.19 ml) 중의 tert-부틸디메틸실릴 트리플레이트의 용액을 -20℃ 아르곤하에서 첨가한다. 30분 후(TLC), 디클로로메탄 중의 tert-부틸디메틸실릴 트리플레이트 용액(1M, 0.19 ml)을 다시 첨가한다. 30분 후(TLC), 탄산수소나트륨 고체를 첨가한다. 이 용액을 여과하고, 물로 세척하여 건조 및 증발건조시킨다. 잔사를 Sephadex LH20 칼럼 크로마토그래피 및 실리카 칼럼 크로마토그래피 (2/1 v/v 톨루엔/에틸 아세테이트)로 정제하여 순수 사당류 30-α(1.14 g, 58%)를 얻는다.
[α]D+47 (c = 0.21, 디클로로메탄).
제법22
메틸 O-(벤질 5-C-에틸-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로네이트-(1→4)-O-(3.6-디-O-아세틸-2-O-벤질-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-안히드로-5-C-벤질옥시카르보닐-3-O-메틸-β-D-만노피라노실)-(1→4)-2,3,6-트리-O-벤질-α-D-글루코피라노시드 (31)
화합물 30(1.13 g, 0.75 mmol)을 2/1 (v/v) 에탄올/톨루엔 혼합액(150 ml)에 용해시키고 히드라진 아세테이트(0.35 g, 3.73 mmol)을 첨가한다. 이 혼합액을 1시간 동안 교반하면서 두고(TLC) 농축시켰다. 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피(3/2 (v/v) 톨루엔/에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 31을 얻는다(0.816 g, 83%).
[α]D+35 (c = 1.01, 디클로로메탄).
스킴5: 사당류 EFGH(31)와 글리코실 공여체 D(32)와의 커플링, 탈보호 및 설페이트화
제법23
메틸 O-(6-O-아세틸-2,3,4-트리-O-메틸-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-(벤질 5-C-에틸-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로네이트-(1→4)-O-(3,6-디-O-아세틸-2-O-벤질-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-안히드로-5-C-벤질옥시카르보닐-3-O-메틸-β-D-만노피라노실)-(1→4)-2,3,6-트리-O-벤질-α-D-글루코피라노시드 (33)
6-O-아세틸-2,3,4-트리-O-메틸-D-글루코피라노스 트리클로로아세티미데이트 32 (34.7 mg, 0.0245 mmol) (P. Westerduin, et al. BioOrg. Med. Chem., 1994, 2, 1267) 및 글리코실 수용체 31 (80 mg, 0.056 mmol)를 제법 21에 따라 처리한다. 화합물은 Sephadex LH-20 칼럼 크로마토그래피(1/1 (v/v) 디클로로메탄/에탄올) 및 실리카 칼럼 크로마토그래피 (3/2 (v/v) 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 유도체 33(54.6 mg, 58%)를 얻는다.
[α]D+55 (c = 1, 디클로로메탄).
제법24
메틸 O-(6-O-아세틸-2,3,4-트리-O-메틸-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-(5-C-에틸-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로닉 에시드-(1→4)-O-(3,6-디-O-아세틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-안히드로-5-C-카르복시-3-O-메틸-β-D-만노피라노실)-(1→4)-α-D-글루코피라노시드 (34)
아세트산(2 ml) 중의 화합물 33(40 mg, 0.024 mmol)의 용액을 활성탄상의 10% 팔라듐(80 mg)의 존재에서 16시간 동안 수소 분위기하에서 교반하고, 여과한다. 여과액을 농축시켜 화합물 34를 얻는다.
제법25
메틸 O-(2,3,4-트리-O-메틸-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-(5-C-에틸-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로닉 에시드-(1→4)-O-(α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-안히드로-5-C-카르복시-3-O-메틸-β-D-만노피라노실)-(1→4)-α-D-글루코피라노시드 (35)
5M 수산화나트륨 수용액(216 ㎕)을 메탄올 중의 조 화합물 34 용액(866 ㎕)에 첨가한다. 25시간 후, 물을 도입하고, 반응 혼합물을 Sephadex G-25 겔(2×38 cm)의 칼럼을 통과시키고, 물로 용출시킨다. 용출액을 농축시킨 후, Dowex 50 H+ 칼럼(2 ml)을 통과시키고, 동결건조시킨다. 이 단계에서,1H NMR을 사용하여 보호기가 모두 제거되었는지를 체크한다.
＜실시예 1＞
메틸 O-(2,3,4-트리-O-메틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로닉 에시드)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-안히드로-3-O-메틸-α-L-이도피라노실우로닉 에시드)-(1→4)-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노시드 (21)
씨. 에이. 에이. 반 벡켈 및 엠. 페티투[C.A.A. van Boeckel and M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993, 32, 1671-1690]에 따라 제조하였다.
화합물 20(20 mg, 20.7 μmol) 및 디메틸포름아미드(2 ml) 중의 트리에틸아민/설퍼 트리옥시드 복합체(164 mg, 0.90 μmol)의 용액을 빛을 차단하고, 55℃에서 18시간 30분 동안 가열한다. 반응 혼합액을 실온으로 냉각시킨 후 0.2M NaCl 수용액으로 희석시킨다. 그다음 용액을 Sephadex G25F(170 ml) 칼럼의 정상에 넣고 0.2M NaCl 수용액으로 용출시킨다.
오당류를 포함하는 분획을 농축시키고 동일한 칼럼을 물을 이용하여 용출시켜 염수를 제거한다. 동결 건조 후, 화합물 21을 얻는다(30.5 mg, 85%).
[α]D+49℃ (c = 0.63, H2O).
1H NMR은 하기 표2에 나타냄.
＜실시예 2＞
메틸 O-(2,3,4-트리-O-메틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(5-C-에틸-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로닉 에시드)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-안히드로-5-C-카르복시-3-O-메틸-β-D-만노피라노실)-(1→4)-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노시드, 나트륨염 (36)
트리에틸아민/설퍼 트리옥시드 복합체(91 mg)을 디메틸포름아미드(1.3 ml) 중의 조화합물 35의 용액에 첨가한다. 55℃에서 20시간 후, 이 용액을 Sephadex G-25(2×38 cm) 칼럼의 정상에 넣고 0.2M NaCl 수용액으로 용출시킨다.
오당류를 포함하는 분획을 농축시키고 동일한 칼럼을 물을 이용하여 용출시켜 염수를 제거한다. 동결 건조 후, 화합물 36을 얻는다(21.9 mg, 화합물 33으로부터 52%).
1H NMR은 하기 표3에 나타냄.
상기 실시예1 및 2에서와 같이 실시하여, 하기 실시예3 내지 6의 화합물들 37 내지 40이 제조된다. 이들 화합물에 대하여 얻은1H NMR 스펙트럼은 하기 나타내는 구조와 일치한다.
＜실시예 3＞
메틸 O-(2,3,4-트리-O-메틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로닉 에시드)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-안히드로-5-C-카르복시-3-O-메틸-β-D-만노피라노실)-(1→4)-2-O-설포-3,6-디-O-메틸-α-D-글루코피라노시드, 나트륨염 (37)
[α]D+51℃ (c = 0.48, H2O).
＜실시예 4＞
메틸 O-(2,3,4-트리-O-메틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로닉 에시드)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-안히드로-5-C-카르복시-3-O-메틸-β-D-만노피라노실)-(1→4)-2,3-디-O-설포-6-O-메틸-α-D-글루코피라노시드, 나트륨염 (38)
[α]D+57℃ (c = 0.28, H2O).
＜실시예 5＞
메틸 O-(2,3,4-트리-O-메틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로닉 에시드)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-안히드로-5-C-카르복시-3-O-메틸-β-D-만노피라노실)-(1→4)-2,6-디-O-설포-3-O-메틸-α-D-글루코피라노시드, 나트륨염 (39)
[α]D+53℃ (c = 0.3, H2O).
＜실시예 6＞
메틸 O-(2,3,4-트리-O-메틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로닉 에시드)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,7-안히드로-5-C-카르복시-6-데옥시-3-O-메틸-β-D-만노헵토피라노실)-(1→4)-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노시드, 나트륨염 (40)
[α]D49℃ (c = 0.25, H2O).
Claims (3)
- 그 음이온 형태가 하기 화학식 I을 갖는, 산성 형태의 오당류 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.＜화학식 1＞상기 식에서,R1은 (C1-C3)알킬을 나타내고;R은 수소 또는 -SO3 -, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)아실기를 나타내며;T는 수소 또는 에틸기를 나타내고;n은 1또는 2를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 나트륨염 및 칼륨염의 형태인 오당류.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,(i) 메틸 O-(2,3,4-트리-O-메틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-안히드로-5-C-카르복시-3-O-메틸-β-D-만노피라노실)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6'-안히드로-3-O-메틸-α-L-이도피라노실우로닉 에시드)-(1→4)-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노시드, 나트륨염,(ii) 메틸 O-(2,3,4-트리-O-메틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(5-C-에틸-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로닉 에시드)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-안히드로-5-C-카르복시-3-O-메틸-β-D-만노피라노실)-(1→4)-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노시드, 나트륨염,(iii) 메틸 O-(2,3,4-트리-O-메틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로닉 에시드)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-안히드로-5-C-카르복시-3-O-메틸-β-D-만노피라노실)-(1→4)-2-O-설포-3,6-디-O-메틸-α-D-글루코피라노시드, 나트륨염으로부터 선택된 오당류.
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