JP2002509154A - 新規な五糖類、その製造法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、酸性の形態およびその医薬的に許容な塩の形態の五糖類に関する。そのアニオン性の形態は、式： 【化１】 ［式中、− Ｒ₁は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルを意味し；− Ｒは水素または−ＳＯ₃ ^-、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルもしくは（Ｃ₂−Ｃ₃）アシル基を意味し；− Ｔは水素またはエチル基を意味し；− ｎは１または２を意味する］を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、五糖類、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物に関する。 ヘパリンはグルコサミノグリカン系統の多糖類であり、その抗凝血性が知られ
ている。血液凝固が複雑な生理学的現象であることが知られている(I. Bjork お
よびU. Lindahl, Molecular and Cell Biochemistry, 1982, Dr. W. Junk Publi
shers -オランダ)。接触活性化および組織因子のようなある刺激は、血漿中に存
在する一連の凝固因子の続く活性化を引き起こす。刺激の性質によらず、最終工
程は同一であり、活性化第Ｘ因子（Ｘａ）は、第ＩＩ因子（プロトロンビンとし
ても知られている）を活性化し、第ＩＩ因子の活性型（第ＩＩａ因子、トロンビ
ンとしても知られている)は、溶解性フィブリノーゲンの部分的なタンパク質分 解と、それに伴う不溶性フィブリン［血餅の主な構成成分の一つである］の放出
を引き起こす。

【０００２】 正常な生理学的条件下で、凝固因子の活性は、血漿中にも存在する、抗トロン
ビンＩＩＩ（ＡＴ ＩＩＩ）やヘパリン第ＩＩ補助因子（ＨＣＩＩ）のようなタ
ンパク質により調節されている。ＡＴ ＩＩＩは相当の数の凝固因子、特に、第
Ｘａ因子と第ＩＩａ因子に対して阻害活性を働かせる。

【０００３】 第Ｘａ因子または第ＩＩａ因子を阻害することは、従って、抗凝血および抗血
栓作用を得るために好ましい手段である。というのは、これらの２つの因子が凝
固の最後の２つの工程に関連しており、それらは刺激を引き起こすこととは無関
係だからである。

【０００４】 Ｐ．Ｓｉｎａｙら（Carbohydrate Research 1984, 132 C5）が記載したものの
ような五糖類は、ＡＴ ＩＩＩへ結合するために必要な最小限のヘパリン配列を
意味する。この化合物は、化学的全合成により約１５年前に得られている。

【０００５】 そのとき以来、化学的全合成により得られ、抗血栓症性で抗凝血性活性を有す
る相当の数の合成オリゴ糖類が、文献に記載されている。

【０００６】 特許ＥＰ第０，０８４，９９９号には、有利な抗血栓症性を有する、ウロン酸
（グルクロン酸またはイズロン酸）単糖類単位およびグルコサミンからなる誘導
体が記載されている。ヒドロキシル基からなる置換基を除いて、これらの化合物
はＮ−スルフェート基、Ｎ−アセチル基を含み、ある場合には、アノマー位のヒ
ドロキシル基はメトキシ基で置き換えられている。

【０００７】 特許出願ＥＰ第０，１６５，１３４号にも、抗血栓症活性を有する合成オリゴ
糖類が記載されている。これらの化合物は、ウロン酸単糖類単位とグルコサミン
からなり、グルコサミン単位の３位にＯ−スルフェート基を含み、特許出願ＥＰ
第０，３０１，６１８号にも記載されている。これらの化合物は、強力な抗血栓
症性と抗凝血性を有する。特許ＥＰ第０，４５４，２２０号には、置換基として
、Ｏ−アルキルまたはＯ−スルフェート基を含むウロン酸誘導体およびグルコー
ス誘導体が記載されている。これら後者の化合物は、抗血栓症性および抗凝血性
も有する。

【０００８】 Ｎ−スルフェート、Ｎ−アセテートまたはヒドロキシル官能基がアルコキシ、
アリールオキシ、アラルキルオシまたはＯ−スルフェート基で起きかえられてい
る硫酸化グルコサミノ様誘導体は、特許ＥＰ第０，５２９，１７５号にも記載さ
れている。これらの化合物は、有利な抗血栓症性を有している。後者の化合物は
、平滑筋細胞増殖の阻害剤でもある。

【０００９】 オリゴ糖類、特に五糖類は、ＡＴ−ＩＩＩへの結合に必要な最小限ヘパリン配
列に類似であり、Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 3, 434-436に記載さ
れている。これらの化合物には、グルクロン酸またはグルコース単位を含んでい
る。そのヒドロキシル官能基はＯ−スルフェートまたはＯ−メチル基で置き換え
られている。

【００１０】 多くの研究がそのとき以来五糖類に関してなされており、文献には、L-イズロ
ン酸単位Ｇの立体配座が、生成物の活性に重要な役割を果たしていることが示さ
れている。単位Ｇのいくつかの立体配座的状態が記載されており(⁴Ｃ₁、¹Ｃ₄、² Ｓ₀)、この立体配座的柔軟性が、L-イズロン酸を含む生成物(B. Casu, M. Petit
ou, A. Provasoli およびP. Sinay, Conformational flexibility: a new conce
pt for explaining binding and biological properties of iduronic acid-con
taining glycosaminoglycans. Trends Biochem. Sci. 1988, 13, 221-225)の生 物学的活性に、必須であることが示唆されている。

【００１１】 Ｏ−アルキル基の１つをアルキレン橋かけで置き換え、その結果Ｌ−イズロン
酸の立体配座をロックすることにより、立体配座的柔軟性が欠如しているが有利
な生物学的物性を有するオリゴ糖類を得ることが、驚いたことに、ここで見出さ
れた。この理由は、本発明の化合物が、それらの新規な構造とそれらの強力で予
期せぬ生物学的物性のため、文献に記載された他の合成ヘパリン様のものとは異
なっていることである。本発明の化合物は、L-イズロン酸単位Ｇがいわゆる「ロ
ックされた」²Ｓ₀立体配座であり、Ｄ−グルクロン酸単位Ｅは５位に任意にエチ
ル基を有している五糖類である。これらの化合物は非常に強い抗第Ｘａ因子活性
と非常に強いＡＴ ＩＩＩへの親和性を有している。

【００１２】 本発明の主題は、より詳細には、酸性型および１以上の医薬的に許容なカチオ
ンとのその医薬的に許容な塩の形態の五糖類である。そのアニオン型は、式(I):

【化２】 ［式中、 - Ｒ₁は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルを意味し； − Ｒは水素または−ＳＯ₃ ^-、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルもしくは（Ｃ₂−Ｃ₃）アシ
ル基を意味し； − Ｔは水素またはエチル基を意味し； − ｎは１または２を意味する］ を有する。

【００１３】 この発明には、酸性型または医薬的に許容な塩の形態の五糖類を含む。酸性型
とは、−ＣＯＯ^-および−ＳＯ₃ ^-官能基が、それぞれ−ＣＯＯＨおよび−ＳＯ₃Ｈ
の形態である。

【００１４】 表現「本発明の五糖類の医薬的に許容な塩」は、１以上の−ＣＯＯ^-および／ または−ＳＯ₃ ^-官能基が医薬的に許容な金属カチオンにイオン的に結合している
五糖類を意味することを意図する。

【００１５】 本発明の好ましい塩は、カチオンがアルカリ金属のカチオンから選択されるも
のであり、より好ましくはカチオンがＮａ⁺またはＫ⁺であるものである。

【００１６】 本発明の主題はまた、単位Ｇの前駆体が製造され、それを単位Ｈの前駆体とカ
ップリングさせてＧＨの前駆体を得、最終的に五糖類はＧＨの前駆体とＤＥＦの
前駆体とをカップリングさせることか、またはＧＨの前駆体とＥＦの前駆体をカ
ップリングさせ、次いでＤを付加させることのいずれかにより得られることを特
徴とする、本発明の五糖類の製造法である。

【００１７】 Ｇ、Ｈ、ＥＦまたはＤＥＦの前駆体のいずれを用いてもよい。これは、これら
の方法に従い、ロックされた立体配座の単位Ｇを共通して有する五糖類の全系統
を製造することが可能であることを意味する。

【００１８】 上記で記載した方法は、本発明の好ましい方法である。しかし、本発明の五糖
類は、糖化学の他の公知の方法に従って製造することができ、特に、もし存在す
るならば、ヒドロキシル基および任意にカルボキシル基にT.W. Green, in Prote
ctive Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981)に記載のような保護基
を含む単糖類を、他の保護された単糖類と反応させることにより、二糖類を形成
し、それを次いで他の保護された単糖類と反応させて保護された三糖類を形成し
、そこから、保護された四糖類および次いで保護された五糖類を得ることができ
る。

【００１９】 保護された五糖類は、次いで脱保護され、任意に硫酸化され、部分的に脱保護
され、次いで硫酸化され、次いで脱保護され、本発明の化合物を得る。

【００２０】 そのような方法は、炭水化物の化学において知られており、特にG. Jaurandら
（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1992, 2, 9, 897-900）、J. B
asten ら（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1992, 2, 9, 905-910
）ならびにM. PetitouおよびC.A.A. van Boeckel（"Chemical synthesis of hep
arin fragment and analogues" 203-210 - Process in the chemistry of organ
ic natural products, Ed. Springer Verlag Vienna - N.Y. 1992）により記載 されている。

【００２１】 上記の方法により、塩の形態の本発明の化合物を得ることができる。相当する
酸を得るために、塩の形態の本発明の化合物を酸性型のカチオン-交換樹脂と接 触させる。

【００２２】 酸の形態の本発明の化合物は、その後塩基で中和し、所望の塩を得ることがで
きる。 このために、医薬的に許容な塩を与える無機または有機塩基のいずれを用いて
もよい。 水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムまたは水酸化マグネシ
ウムを用いるのが好ましい。本発明の五糖類のナトリウム塩およびカルシウム塩
が好ましい塩である。

【００２３】 本発明の主題である化合物は、有利な薬理学的および生化学的物性を有する。
より詳細には、それらは強力な抗第Ｘａ因子活性およびAT IIIへの強力な親和性
を有する。

【００２４】 上記のように、凝固カスケードにおいて、第Ｘａ因子はプロトロンビンを活性
化してトロンビンとし、トロンビンは可溶性フィブリノーゲンを加水分解して血
餅の主構成成分である不溶性フィブリンの放出を伴う。第Ｘａ因子を阻害するこ
とは、従って抗凝血性活性および抗血栓症活性を得るための好ましい手段となる
。本発明の生成物の抗第Ｘａ因子活性は、Teien A.N.およびLie M.（Thrombosis
Research 1977, 10, 399-410）に記載された方法に従ってｐＨ７で測定し、本 発明の生成物が、既に知られている合成ヘパリン様のものと同じかそれ以上の抗
Ｘａ活性を有することが示されている。本発明の五糖類［そのアニオンは式（Ｉ
）を有する］のＡＴ ＩＩＩへの親和性は、D. Athaら（Biochemistry 1987, 26
, 6454-6461）により記載の条件下で、分子蛍光分析により測定した。試験の結 果により、本発明の化合物はＡＴ ＩＩＩに対し、非常に強力な親和性を有する ことが示された。

【００２５】 さらに、これら化合物の全体の抗血栓症活性を、静脈うっ血のモデルおよびト
ロンボプラスチンの誘導を用いることにより、ラットで、J. Reyersら（Thrombo
sis Research 1980, 18, 669-674）に記載の方法に従い、測定した。本発明の化
合物のＥＤ₅₀は、既に公知の他の合成ヘパリン様のものと少なくとも同じ次数か
または少ない。本発明の化合物は従って、作用の有利な特異性および有利な抗凝
血性活性および抗血栓症活性の作用を有する。

【００２６】 本発明の化合物は、非経口投与用医薬組成物を製造するのに有用である。 本発明の化合物は、非常に毒性が低い;その毒性は医薬品としての使用と全体 として融和性である。 本発明の化合物は、非常に安定で従って医薬品の活性成分に特に適している。 本発明は、活性成分として本発明の化合物またはその医薬的に許容な塩の一つ
を含み、１以上の不活性で適当な賦形剤と任意に組み合わせた医薬組成物をも含
む。

【００２７】 各単位用量において、活性成分は予想される１日の用量に適した量で存在する
。各単位用量は０．１〜１００ｍｇ、好ましくは０．５〜５０ｍｇの活性成分を
含む。

【００２８】 本発明の化合物は、例えば、ジピリダモール（dipyridamole）、アスピリン、
チクロピジン、クロピドグレル（clopidogrel）または糖タンパク質ＩＩｂ／Ｉ ＩＩａ錯体の拮抗剤のような、例えば、抗血栓剤、抗凝血剤、抗血小板凝集剤の
ような、所望の治療に有用である１以上の活性成分との組み合わせで用いてもよ
い。

【００２９】 医薬組成物は、上記の疾患の治療のために、ヒトを含む哺乳動物に投与するた
めに製剤化される。

【００３０】 そのようにして得られた医薬組成物は、例えば、注射用または飲用溶液、糖衣
錠剤、普通の錠剤またはゼラチンカプセル剤のような、様々な形態で有利に存在
する。注射用溶液は、好ましい医薬形態である。本発明の医薬組成物は、例えば
腫瘍の手術の後、または血液凝固が崩壊した後見られる、細菌、ウイルスまたは
酵素活性剤により誘導された、動脈硬化症、過剰凝血性状態のような、血管壁障
害の予防的なまたは治療用処置に特に有用である。

【００３１】 より一般的には、本発明の五糖類は凝固機能不全に関する病理学の治療に用い
ることができる。

【００３２】 用量は患者の年齢、体重および健康状態、病気の性質および苦しさ、ならびに
投与経路によって広範囲に変化しうる。この用量は、筋肉内もしくは皮下に、バ
ッチの方法での投与もしくは一定間隔をおいての投与で、1日あたり約０．５ｍ ｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは１日当たり約１〜約１００ｍｇ、さらに好まし
くは１日当たり約０．５〜約５０ｍｇ、例えば１日当たり約２０ｍｇの１以上の
用量、または経口で、１日当たり約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの１日用量の、
１以上の用量の投与からなる。

【００３３】 本来、これらの用量は、観察された結果や、事前にされた血液分析に依り、各
患者に対して調整されうる。皮下投与が好ましいルートである。

【００３４】 本発明の主題は、従って、任意に他の活性成分と組み合わせて、活性成分とし
て上記の化合物の一つを含む医薬組成物でもある。これらの組成物は、消化ルー
トまたは非経口ルートを経て投与可能なように作られる。

【００３５】 経口投与、舌下投与、皮下投与、筋内投与、静脈内投与、経皮吸収投与、粘膜
吸収投与、局所投与または直腸内投与のための本発明の医薬組成物において、有
効成分は、標準的な医薬担体と混合して、動物やヒトに投与の単位形態で投与さ
れてもよい。適当な投与単位形態は、経口懸濁剤、水剤、顆粒剤および散剤、ゼ
ラチンカプゼル剤および錠剤のような経口形態、舌下およびバッカル剤の投与形
態、皮下、筋内、静脈内、鼻腔内または眼内の投与形態および直腸内の投与形態
からなる。

【００３６】 固体組成物が錠剤の形態で調製されたとき、主な有効成分は、ゼラチン、デン
プン、乳糖、ステアリンマグネシウム、タルク、アラビアゴム等のような医薬的
な賦形剤と混合される。錠剤は、白糖または他の適当な材料でコーティングして
もよい。または、それらが持続性作用または遅効作用を有するような、かつそれ
らがあらかじめ所定の量の活性成分を連続的に遊離されるように、それらを処理
してもよい。

【００３７】 ゼラチンカプセル剤の製剤は、有効成分を賦形剤と混合し、軟または硬ゼラチ
ンカプセル剤の中に得られた混合物を注ぎいれることにより、得られる。

【００３８】 水分散性散剤または顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤と、またはポリビニルピ
ロリドンのような懸濁化剤と、ならびに甘味料または風味増加剤とを混合した有
効成分を含んでもよい。

【００３９】 直腸内投与には、直腸内温度で溶解する、例えばカカオ脂またはポリエチレン
グリコールのような結合剤と調製された座薬が用いられる。

【００４０】 非経口、鼻腔内または眼内投与には、例えばプロピレングリコールまたはブチ
レングリコールのような医薬的に適合性な分散剤および／または湿潤剤を含む、
水性懸濁剤、等張食塩水または無菌注射用溶液を用いる。

【００４１】 粘膜吸収投与には、活性成分は、胆汁酸塩、親水性ポリマー［例えば、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリ
ン、ポリビニルピロリドン、ペクチン、デンプン、ゼラチン、カゼイン］、アク
リル酸、アクリル酸エステルおよびそれらのコポリマー、ビニルポリマーまたは
コポリマー、ビニルアルコール、アルコキシポリマー、ポリエチレンオキシドポ
リマー、ポリエーテルまたはそれらの混合物のような、プロモーターの存在下に
製剤化されてもよい。

【００４２】 活性成分は、任意に１以上の担体または添加剤と共に、マイクロカプセルの形
態に製剤化されてもよい。

【００４３】 活性成分は、例えば、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン、２−ヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはメチル−β−シクロデキストリ
ンのようなシクロデキストリンとの複合体の形態であってもよい。

【００４４】 活性成分は、それを含むバルーンにより放出されても、血管内に導入された 血管内（endovascular）増量剤により放出されてもよい。活性成分の医薬的な効
力は、従って影響を受けない。 皮下投与は好ましいルートである。

【００４５】 以下の方法、製造法および図は、本発明の多糖を得るために有用な様々な中間
体の合成を説明するものである。

【００４６】 以下の略語を使用する： ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；Ｌｅｖ：レブリニル；Ｂｎ：ベ
ンジル；Ｂｚ：ベンゾイル；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；Ｏｌｍ：トリク
ロロアセトイミドイル；ＬＳＩＭＳ：液体二次イオン質量分析；ＥＳＩＭＳ：エ
レクトロスプレー質量分析；ＴＭＳ：トリメチルシリル；ＴＳＰ：トリメチルシ
リルテトラ重プロピオン酸ナトリウム塩；Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホン酸
エステル；ＭＳ：モレキュラーシーブス；Ａｌｌ：アリル；ＰＭＢ：ｐ−メトキ
シベンジル；ＳＥ: トリメチルシリルエチル。 ダウエックス（登録商標）、セファデックス（登録商標）、キレックス（Chelex
）（登録商標）およびトーヨーパール（Toyopearl）（登録商標）は、登録商標 である。

【００４７】 以下に記載する方法、製造法および実施例において、イミデートの触媒カップ
リング、レブリン酸エステルの開裂、チオグリコシドの触媒カップリング、ｐ−
メトキシベンジル基のけん化、メチル化および選択的脱保護、ベンジルエステル
またはエーテルの水素添加分解によるオリゴ−および多糖類の脱保護および硫酸
化、エステルのけん化または硫酸化に関する通常の方法を、適当な中間体に、通
常の方法を適用することにより、行うことができる。

【００４８】 本発明の化合物は、以下の様々な製造に従って合成される。

【００４９】 製造例１ ６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３
−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコフラノース（２） ジオール１（１０ｇ，４２．７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍｌ
）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７．１ｇ，４７．３
ｍｍｏｌ）とイミダゾール（５．８ｇ，８５．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合
物を室温で攪拌する。２時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（１／９、ｖ／ｖ、酢酸エチル／シクロヘキサン）で精製し、シ
ロップ状の所望の生成物２（１１．９ｇ，８０％）を得る。 ［α］_D −３４℃（ｃ １．９，ＣＨＣｌ₃）．

【００５０】 製造例２ ６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３
−Ｏ−メチル−５−Ｃ−ビニル−α−Ｄ−グルコフラノース（４） 塩化オキサリル（３．２ｍｌ，３６．８ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシ
ド（５．２ｍｌ，７３．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で無水ジクロロメタン（４０ｍ
ｌ）に加え、その混合物を３０分間攪拌する。次いで、化合物２（６．４ｇ，１
８．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をさらに１時間攪拌する。次いで、トリエ
チルアミン（１５．３ｍｌ，１１０．０ｍｍｏｌ）を加え、３０分後、反応混合
物をジクロロメタンで希釈する。標準的な後処理により五炭糖化合物（３）を得
、以下の反応に直接用いる。粗ケトン３を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ
）に溶解し、ビニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン（２８ｍｌ，２
７．６ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液を０℃で加える。１時間後、反応混合物を希釈し、塩
化アンモニウムではなく、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／９、ｖ／ｖ、酢酸エ
チル／シクロヘキサン）で精製してシロップ状の所望の化合物４（７０％，４．
８ｇ）を得る。 ［α］_D −４０℃（ｃ １．３，ＣＨＣｌ₃）． 元素分析、計算値：Ｃ，５７．７２，Ｈ，９．１５．測定値：Ｃ，５７．７７，
Ｈ，９．２３．

【００５１】 製造例３ １，２，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−５−Ｃ−ビニル−β
−Ｄ−グルコピラノース（６） 化合物４（３．５ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を水（５０ｍｌ）に溶解する；ＩＲ−
１２０樹脂（１ｇ）をそこへ加え、その混合物を８０℃で６時間加熱する。樹脂
をろ去し、ろ液を濃縮する。粗生成物５を無水酢酸（１２ｍｌ）とピリジン（１
３ｍｌ）を用いてアセチル化する。過剰の無水酢酸をメタノールで失活させ、溶
媒を濃縮する。残渣を水とジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３／２、ｖ／ｖ、
酢酸エチル／シクロヘキサン）での精製の後、固体のテトラアセテート６を得る
（７５％，２．７ｇ）。 ｍ．ｐ．＝５０℃． ［α］_D −８４℃（ｃ １．６，ＣＨＣｌ₃）． 元素分析、計算値：Ｃ，５２．４７，Ｈ，６．１９．測定値：Ｃ，５２．５１，
Ｈ，６．１９． ＣＩ−ＭＳ：４０６（Ｍ＋ＮＨ₄），３８９（Ｍ＋１）．

【００５２】 製造例４ メチル ２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−
アセチル−３−Ｏ−メチル−５−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α
−Ｄ−グルカノシド（８） 化合物６（１．６ｇ，４．１ｍｍｏｌ）および化合物７（２．１ｇ，４．５ｍ
ｍｏｌ）（P.J.GareggおよびH.Hultberg,Carbohydr.Res. 1981, 93, C10）を無 水ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、モレキュラーシーブス（４．０ｇ）を
加える。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＴＭＳＯＴｆ（０．９５ｍｌ，５．
２ｍｍｏｌ）をその後−７８℃で加える。反応混合物をその後室温までゆっくり
温める。２時間後、反応混合物をトリエチルアミンで中和し、セライトでろ過す
る；ろ液を水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（４／１、ｖ／ｖ、酢酸エチル／シクロヘキサン
）で精製して固体の所望の化合物８（２．７７ｇ，８５％）を得る。 ｍ．ｐ．＝４７℃． ［α］_D −３６℃（ｃ ０．６，ＣＨＣｌ₃）． 元素分析、計算値：Ｃ，６５．１４，Ｈ，６．６１．測定値：Ｃ，６５．０９Ｈ
，６．７０．

【００５３】 製造例５ メチル ２，３，６−Ｏ−トリ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（４，６−Ｏ−イソプ
ロピリデン−３−Ｏ−メチル−５−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−
α−Ｄ−グルコピラノシド（１０） 化合物８（２．７ｇ，３．４ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解する
。ナトリウム（触媒的）を０℃で加え、その混合物を室温で３時間攪拌する。溶
媒を濃縮し、残渣９を無水アセトン（４０ｍｌ）に溶解し、２，２−ジメトキシ
プロパン（２ｍｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（触媒的）を加える。反応混合物
を室温で一晩攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗
浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（１／１、ｖ／ｖ、酢酸エチル／シクロヘキサン）で精製し、固体
の４’，６’−イソプロピリデン−Ｏ−誘導体１０（１．７ｇ，７０％）を得る
。 ｍ．ｐ．＝５５℃． ［α］_D −１３℃（ｃ ０．８，ＣＨＣｌ₃）． 元素分析、計算値：Ｃ，６７．９７，Ｈ，７．１３．測定値：Ｃ，６７．８７，
Ｈ，７．１６． ＣＩ−ＭＳ：７０７（Ｍ＋１），７２４（Ｍ＋ＮＨ₄）．

【００５４】 製造例６ メチル ２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（４，６−Ｏ−イソプロピ
リデン−３−Ｏ−メチル−５−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−マンノピラノシル）−α−
Ｄ−グルコピラノシド（１２） 塩化オキサリル（０．３５ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（０．
５７ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中−７８℃で３
０分間攪拌する。無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物１０（１．４ｇ，
２．０ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、攪拌をさらに４５分間続ける。反応混合物
を無水トリエチルアミン（１．７ｍｌ，１２．０ｍｍｏｌ）の添加により中和し
、次いでジクロロメタンで希釈する。水で洗浄した後、有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮し、残渣１１を精製せずに以下の反応に直接用いる。ケトン１
１を無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、スーパーヒドリドのテトラ
ヒドロフラン１Ｎ溶液（４ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加える。反応混
合物を室温で１時間攪拌し、５％水酸化ナトリウム（２ｍｌ）と過酸化水素（１
ｍｌ）を次いで加える。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させて水で洗
浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィ
ー（２／１、ｖ／ｖ、酢酸エチル／シクロヘキサン）で精製して化合物１２（１
．０ｇ，７０％）を得る。 ［α］_D −１１℃（ｃ ０．５，ＣＨＣｌ₃）． ＣＩ−ＭＳ：７２４（Ｍ＋１８），７０７（Ｍ＋１）．

【００５５】 製造例７ メチル ２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（２−Ｏ−アセチル−３−
Ｏ−メチル−５−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−マンノピラノシル）−α−Ｄ−グルコピ
ラノシド（１４） 化合物１２（９４０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍｌ）に溶解し、
無水酢酸（０．３ｍｌ）を加える。反応混合物を室温で３時間攪拌する。過剰の
ピリジンと無水酢酸を濃縮し、残渣１３を、８０％酢酸（５ｍｌ）を用い６０℃
で２時間のイソプロピリデンの脱保護に直接用いる。過剰の酢酸を蒸発させ、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４／１、ｖ／ｖ、酢酸エチル／シク
ロヘキサン）で精製し、固体のジオール１４（６６０ｍｇ，７０％）を得る。 ｍ．ｐ．＝５３℃． ［α］_D −１０℃（ｃ ０．８，ＣＨＣｌ₃）． ＣＩ−ＭＳ：７０９（Ｍ＋１），７２６（Ｍ＋１８）．

【００５６】 製造例８ メチル ２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（２−Ｏ−アセチル−３−
Ｏ−メチル−６−Ｏ−トシル−５−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−マンノピラノシル）−
α−Ｄ−グルコピラノース（１５） 化合物１４（６００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍｌ）に溶解し、
塩化トシル（２４０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で３時
間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルムで希釈して水で洗浄する。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（１／１、ｖ／ｖ、酢酸エチル／シクロヘキサン）で精製し、シロップ
状のトシル化合物１５（２９７ｍｇ，８０％）を得る。 ［α］_D −２６℃（ｃ ０．８，ＣＨＣｌ₃）．

【００５７】 製造例９ メチル ２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−３
−Ｏ−メチル−５−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−マンノピラノシル）−α−Ｄ−グルコ
ピラノシド（１６） 化合物１５（５５０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解さ
せ、０．１Ｎエタノール性水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）を次いで加える。反
応混合物を７０℃で３時間加熱し次いでＩＲ−１２０樹脂（Ｈ⁺型）で中和して セライトでろ過する。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１
／１、ｖ／ｖ、酢酸エチル／シクロヘキサン）で精製し、シロップ状の化合物１
６（２９２ｍｇ，７０％）を与える。 ［α］_D ＋１３℃（ｃ ０．５，ＣＨＣｌ₃）． ＣＩ−ＭＳ：６６６（Ｍ＋１８）．

【００５８】 製造例１０ メチル ２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル−３−Ｏ−メチ
ル−２−Ｏ−５−Ｃ−メチリデン−α−Ｌ−イドピランウロネート）−α−Ｄ−
グルコピラノシド（１７） 化合物１６（２６０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に
溶解させ、溶液を−７８℃で攪拌し、オゾンを３０秒間泡立たせる。その溶液は
薄黄色に変わる。ジメチルスルフィドをその溶液に加え、反応混合物を次いで水
で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して以下の反応をさらな
る精製なしに直接行う。粗無水物をｔｅｒｔ−ブタノール（１６ｍｌ）に溶解さ
せ、２−メチル−２−ブテン（５ｍｌ）と水（１６ｍｌ）を加える。ＮａＨ₂Ｐ Ｏ₄（７００ｍｇ）とＮａＣｌＯ₂（７００ｍｇ）をその混合物に連続して加える
。懸濁液を室温で一晩激しく攪拌し、水で希釈して酢酸エチルで抽出する。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して以下の反応を直接行う。粗酸をジメチ
ルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムアイオダイド
（０．７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（０．２５ｇ，２．５ｍｍｏ
ｌ） および臭化ベンジル（０．２５０ｍｌ，２．１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物
を室温で５時間攪拌する。反応混合物を水とジエチルエーテルで抽出する。エー
テル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（２／１、ｖ／ｖ、酢酸エチル／シクロヘキサン）で精製し、シロッ
プ状の誘導体１７（２３６ｍｇ，８０％）を得る。 ＣＩ−ＭＳ：７７４（Ｍ＋１８）．

【００５９】 製造例１１ メチル Ｏ−（６−Ｏ−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グ
ルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（ベンジル ２，３−ジ−Ｏ−メチル−β
−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（３，６−ジ−Ｏ−ア
セチル−２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（
２，６−アンヒドロ−５−Ｃ−ベンジルオキシカルボニル−３−Ｏ−メチル−β
−Ｄ−マンノピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α
−Ｄ−グルコピラノシド（１９）． イミデート１８（Van der Heijdenら、 abstr. 9th Eur. Carbohydr. Symp. Ut
recht, July 6-11, 1997; A74, p 154）（８１ｍｇ，７８．２μｍｏｌ）、受容
体１７（６５ｍｇ，８６．０μｍｏｌ）および細かいモレキュラーシーブス（７
０ｍｇ，４Å）を１／２（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物（
２．４ｍｌ）中で不活性雰囲気下に攪拌する。

【００６０】 反応混合物を３０分間攪拌し、次いでＮａＨＣＯ₃を中和点まで加える。ろ過 および濃縮の後、残渣をセファデックス（登録商標）ＬＨ ２０ゲルのカラム（
１／１、ｖ／ｖ、ジクロロメタン／エタノール）で、次いでシリカゲルカラム（
１／１（ｖ／ｖ）酢酸エチル／シクロヘキサン）で精製して化合物１９（８６ｍ
ｇ，６７％）を得る。 ［α］_D ＋６６℃（ｃ １．０，ＣＨ₂ＣＨ₂）¹ Ｈ ＮＭＲは以下の表１に示す。

【００６１】 製造例１２ メチル Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−
（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン
酸）−（１→４）−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２
，６−アンヒドロ−５−Ｃ−カルボキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラ
ノシル）−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシド（２０）． M. PetitouおよびC.A.A. van Boeckel、Progress in the Chemistry of Organ
ic Natural Products, published by W. Herzら、 Vienna, Springer-Verlag, N
ew York, 1992, 143-210に従う。

【００６２】 化合物１９（４９ｍｇ，３０．０μｍｏｌ）の酢酸（３ｍｌ）溶液を、炭上５
％パラジウム（７３ｍｇ，３５ ｂ）の存在下に水素（３．５ＭＰａ）下に１２
時間４０℃で攪拌する。その混合物をセライトでろ過し、濃縮し、水（４×５ｍ
ｌ）で共蒸留する。残渣を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３ｍｌ）に溶解し、５５℃で
３時間加熱する。溶液を冷却し、水で溶出するセファデックス（登録商標）６２
５Ｆカラム（１７０ｍｌ）に通す。化合物２０を含む画分をダウエックスＨ⁺樹 脂のカラムを通す。溶出液を濃縮して化合物２０（２５ｍｇ，８６％）を得る。 ［α］_D ＋１０５℃（ｃ １．０，Ｈ₂Ｏ）¹ Ｈ ＮＭＲは以下の表１に示す。

【００６３】

【表１】

【００６４】 製造例１３ メチル Ｏ−（４，６−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−
Ｃ−ビニル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ
−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド（２２）． 水素化ナトリウム（０．３１ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を、メチル Ｏ−（４，
６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−メチル−５−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコ
ピラノシド（１０）（６．１１ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０
．８０ｍｌ，１３．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．００ｍ
ｌ）溶液に０℃で加える。その混合物を２時間攪拌し（ＴＬＣ）、メタノールを
加え、反応混合物を水に注ぐ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で
洗浄し、乾燥して濃縮する。残渣をシリカのカラム（３／２（ｖ／ｖ）シクロヘ
キサン／ジエチルエーテル）で精製して２２（５．９２ｇ，８８％）を得る。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８，（３．２（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／ジエチルエーテ
ル）．

【００６５】 製造例１４ メチル Ｏ−（４，６−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−
Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ
−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド（２３）． 酸化プラチナ（１６０ｍｇ）を２２（５．８０ｇ，８．０４ｍｍｏｌ）の酢酸
エチル（４００ｍｌ）溶液に加える。水素を導入する。その混合物を４０分間攪
拌し（ＴＬＣ）、ろ過し、蒸発させて２３を得る。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６０（４／１（ｖ／ｖ）トルエン／酢酸エチル）．

【００６６】 製造例１５ メチル Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド（２４）． 粗化合物２３を７０％酢酸（６０ｍｌ）に溶解し、８０℃で２時間攪拌する。
その混合物を真空下に濃縮し、トルエンで共蒸発させて２４を得る。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５２（４／１（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／メタノール）．

【００６７】 製造例１６ メチル Ｏ−（ベンジル ２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−
グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル
−α−Ｄ−グルコピラノシド（２５）． ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジルオキシ（１７．５ｍｇ）、炭
酸水素ナトリウム溶液（１７．５ｍｌ）、臭化カリウム（８７ｍｇ）およびテト
ラブチルアンモニウムクロリド（１１５．５ｍｇ）を、化合物２４（５．７５ｇ
）のテトラヒドロフラン（２８ｍｌ）溶液に加える。その混合物を０℃に冷却し
、飽和塩化ナトリウム溶液（１７ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８．７
０ｍｌ）および次亜塩素酸ナトリウム（１．３Ｍ，２０ｍｌ）の混合物を、１５
分にわたって加える。１時間攪拌した後、その混合物を水で希釈し、ジクロロメ
タンで（３回）抽出する。有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ろ過して蒸発乾固して粗酸誘導体を得る。

【００６８】 酸誘導体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０７ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶
解させる。炭酸水素カリウム（４．１０ｇ）と臭化ベンジル（９．７０ｍｌ）を
加え、その混合物を１６時間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、抽出後、有機相
を濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により３．８１ｇの化合物
２５（化合物２３から収率６０％）を得る。 ［α］_D ＋２４（ｃ＝０．１５，ジクロロメタン）．

【００６９】 製造例１７ メチル Ｏ−（ベンジル−５−Ｃ−エチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−
Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−２，３，６
−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド（２６）． 化合物２５（３．５１ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（４５ｍｌ）
に溶解させる。レブリン酸（１．００ｇ，８．９３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７０ｇ，８．９
３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１１ｇ，８．９３ｍｍｏ
ｌ）を加える。その混合物を１６時間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を５
％硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次
洗浄し、乾燥して濃縮する。残渣をシリカのカラム（２／１および次いで３／２
（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製し、純粋な２６（３．６４ｇ，
８５％）を得る。 ［α］_D ＋２６（ｃ＝０．９，ジクロロメタン）．

【００７０】 製造例１８ Ｏ−（ベンジル ５−Ｃ−エチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチ
ル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−１，３，６−トリ−
Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース（２７）． 化合物２６（３．３５ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２２ｍｌ）に溶解
させる。その溶液を−２０℃に冷却し、２２ｍｌの硫酸の無水酢酸（１０ｍｌの
無水酢酸中１ｍｌの硫酸）***液を加える。その混合物を酢酸エチルで希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥して濃縮する。残渣をシリカ
のカラム（１／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２７（２
．２０ｇ，６５．５％）を得る。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２４，（１／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）．

【００７１】 製造例１９ Ｏ−（ベンジル ５−Ｃ−エチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチ
ル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−３，６−ジ−Ｏ−ア
セチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース（２８）． ベンジルアミン（１１ｍｌ，１０１．４ｍｍｏｌ）を化合物２７（２．１８ｇ
，２．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に加える。その混
合物を４時間攪拌する。酢酸エチルで抽出し、抽出物を１Ｍ塩酸水溶液（１０２
ｍｌ）および水で洗浄し、乾燥して濃縮する。残渣をシリカのカラム（１／１（
ｖ／ｖ）トルエン／酢酸エチル）で精製して化合物２８の混合物（α／β＝５０
／５０）（１．３３ｇ，６５％）を得る。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２２（１／１（ｖ／ｖ）トルエン／酢酸エチル）．

【００７２】 製造例２０ Ｏ−（ベンジル ５−Ｃ−エチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチ
ル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−３，６−ジ−Ｏ−ア
セチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル トリクロロアセトイミデー
ト（２９）． 化合物２８（１．３２ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３４ｍｌ）
に溶解させ、トリクロロアセトニトリル（０．８７ｍｌ，８．５０ｍｍｏｌ）と
炭酸セシウム（０．９０ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加える。
その混合物を２時間攪拌し（ＴＬＣ）ろ過する。残渣をシリカのカラム（３／２
（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製してイミデート２９の混合物（
α／β＝８５／１５）（１．２０ｇ，７７％）を得る。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３６（１／２（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）．

【００７３】 製造例２１ メチル Ｏ−（ベンジル ５−Ｃ−エチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−
Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（３，
６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１
→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−５−Ｃ−ベンジルオキシカルボニル−３−
Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ
−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド（３０）． トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステルのジ
クロロメタン（１Ｍ，０．１９ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下に−２０℃で、
４Åモレキュラーシーブス（１．９３ｇ）の存在下に、イミデート２９（１．１
９ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）およびメチル ２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−４
−（ベンジル ３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−５−Ｃ−メチリデン−α−Ｌ−イドピ
ランウロネート）−α−Ｄ−グルコピラノシド１７（１．０２ｇ，１．３５ｍｍ
ｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）溶液に、加える。３０分後（ＴＬＣ）、トリフル
オロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステルのジクロロメタ
ン（１Ｍ，０．１９ｍｌ）溶液を再度加える。３０分後（ＴＬＣ）、固体の炭酸
水素ナトリウムを加える。その溶液をろ過し、水で洗浄し、乾燥して蒸発乾固す
る。残渣をセファデックス（登録商標）ＬＨ２０のカラムクロマトグラフィーで
、次いでシリカのカラム（２／１（ｖ／ｖ）トルエン／酢酸エチル）で精製して
純粋な四糖類３０−α（１．１４ｇ，５８％）を得る。 ［α］_D ＋４７（ｃ＝０．２１，ジクロロメタン）．

【００７４】 製造例２２ メチル Ｏ−（ベンジル ５−Ｃ−エチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−
グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（３，６−ジ−Ｏ−アセチル
−２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６
−アンヒドロ−５−Ｃ−ベンジルオキシカルボニル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−
マンノピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−
グルコピラノシド（３１）． 化合物３０（１．１３ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を２／１（ｖ／ｖ）エタノール
／トルエン混合物（１５０ｍｌ）に溶解させ、ヒドラジン酢酸塩（０．３５ｇ，
３．７３ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を１時間攪拌し（ＴＬＣ）、濃縮する
。残渣をシリカのカラム（３／２（ｖ／ｖ）トルエン／酢酸エチル）で精製して
３１（０．８１６ｇ，８３％）を得る。 ［α］_D ＋３５（ｃ＝１．０１，ジクロロメタン）．

【００７５】 製造例２３ メチル Ｏ−（６−Ｏ−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グ
ルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（ベンジル ５−Ｃ−エチル−２，３−ジ
−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（３
，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（
１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−５−Ｃ−ベンジルオキシカルボニル−３
−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−
Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド（３３）. ６−Ｏ−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−Ｄ−グルコピラノース
トリクロロアセトイミデート３２（３４．７ｍｇ，０．０２４５ｍｍｏｌ）(P.
Westerduinら、BioOrg. Med. Chem., 1994, 2, 1267)およびグリコシル受容体３
１（８０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を製造例２１に従い処理する。その化合物
をセファデックス（登録商標）ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（１／１（
ｖ／ｖ）ジクロロメタン／エタノール）で、次いでシリカのカラム（３／２ （
ｖ／ｖ）ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル）で精製して誘導体３３（５４．
６ｍｇ，５８％）を得る。 ［α］_D＋５５（ｃ＝１，ジクロロメタン）．

【００７６】 製造例２４ メチル Ｏ−（６−Ｏ−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グ
ルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（５−Ｃ−エチル−２，３−ジ−Ｏ−メチ
ル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（３，６−ジ−Ｏ
−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒ
ドロ−５−Ｃ−カルボキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）−（
１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシド（３４）． 化合物３３（４０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍｌ）溶液を水素雰
囲気下で炭上１０％パラジウム（８０ｍｇ）存在下に１６時間攪拌し、ろ過する
。ろ液を濃縮して化合物３４を得る。

【００７７】 製造例２５ メチル Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−
（１→４）−Ｏ−（５−Ｃ−エチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコ
ピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１
→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−５−Ｃ−カルボキシ−３−Ｏ−メチル−β
−Ｄ−マンノピラノシル）−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシド（３５）． ５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２１６μｌ）を粗化合物３４のメタノール（８
６６μｌ）溶液に加える。２５時間後、水を導入して反応混合物を水で溶出する
セファデックス（登録商標）Ｇ−２５ゲル（２×３８ｃｍ）カラムに通す。溶出
液を濃縮し、ダウエックス（登録商標）５０Ｈ⁺カラム（２ｍｌ）に通し、凍結 乾燥する。この段階で、¹Ｈ ＮＭＲを用いてすべての保護基が除去されたこと を確認する。

【００７８】 実施例１ メチル Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グル
コピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコ
ピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α
−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−
メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸）−（１→４）−２，３，６−トリ−
Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド（２１）． C.A.A. van Boeckelおよび M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993
, 32, 1671-1690.に従う。 化合物２０（２０ｍｇ，２０．７μｍｏｌ）とトリエチルアミン／三酸化硫黄
錯体（１６４ｍｇ，０．９０μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液
を５５℃に加熱し、１８時間３０分間光から保護する。反応混合物を室温に冷却
し、次いで０．２ＭＮａＣｌ水溶液で希釈する。その溶液を次いで０．２Ｍ Ｎ
ａＣｌ水溶液で溶出するセファデックス（登録商標）Ｇ２５Ｆ（１７０ｍｌ）の
カラムの頂部に置く。

【００７９】 五糖類を含む画分を濃縮し、水で溶出する同じカラムを用いて脱塩(desalifie
d)する。凍結乾燥の後、化合物２１を得る（３０．５ｍｇ，８５％）． ［α］_D ＋４９℃（ｃ＝０．６３，Ｈ₂Ｏ）¹ Ｈ ＮＭＲを以下の表２に示す。

【００８０】

【表２】

【００８１】 実施例２ メチル Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グル
コピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（５−Ｃ−エチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル
−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ
−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アン
ヒドロ−５−Ｃ−カルボキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）−
（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド，ナト
リウム塩（３６）． トリエチルアミン／三酸化硫酸錯体（９１ｍｇ）を粗化合物３５のジメチルホ
ルムアミド（１．３ｍｌ）溶液に加える。２０時間後、５５℃で、その溶液を０
．２Ｍ塩化ナトリウムで溶出するセファデックス（登録商標）Ｇ−２５（２×３
８ｃｍ）のカラムの頂部に置く。生成物を含む画分を濃縮して、水で溶出する同
じカラムを用いて脱塩する。化合物３６を凍結乾燥後に得る（２１．９ｍｇ，化
合物３３から５２％）．¹ Ｈ ＮＭＲを以下の表３に示す。

【００８２】

【表３】

【００８３】 先の実施例１および２と同様に処理し、以下の実施例３〜６の化合物３７〜４
０を製造する。これら化合物の得られた¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは以下に示す立 体配置と一致する。

【００８４】 実施例３ メチル Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グル
コピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコ
ピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α
−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−５−Ｃ−
カルボキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）−（１→４）−２−
Ｏ−スルホ−３，６−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド，ナトリウム
塩（３７）． ［α］_D ＋５１℃（ｃ＝０．４８，水）

【００８５】

【化３】

【００８６】 実施例４ メチル Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グル
コピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコ
ピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α
−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−５−Ｃ−
カルボキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）−（１→４）−２，
３−ジ−Ｏ−スルホ−６−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド，ナトリウム
塩（３８）． ［α］_D ＋５７℃（ｃ＝０．２８，水）

【００８７】

【化４】

【００８８】 実施例５ メチル Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グル
コピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコ
ピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α
−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−５−Ｃ−
カルボキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）−（１→４）−２，
６−ジ−Ｏ−スルホ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド，ナトリウム
塩（３９）． ［α］_D ＋５３℃（ｃ＝０．３，水）

【００８９】

【化５】

【００９０】 実施例６ メチル Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グル
コピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコ
ピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α
−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，７−アンヒドロ−５−Ｃ−
カルボキシ−６−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノヘプトピラノシル
）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド
ナトリウム塩（４０）． ［α］_D ４９℃（ｃ＝０．２５，水）

【００９１】

【化６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C057 BB04 DD02 JJ03 4C086 AA01 AA03 EA04 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZA54

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アニオン型が式: 【化１】 ［式中、 − Ｒ₁は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルを意味し； − Ｒは水素または−ＳＯ₃ ^-、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルもしくは（Ｃ₂−Ｃ₃）アシ
   ル基を意味し； − Ｔは水素またはエチル基を意味し； − ｎは１または２を意味する］ を有する、酸性型およびその医薬的に許容な塩の形態の五糖類。
2. 【請求項２】 ナトリウム塩またはカリウム塩の形態の請求項１の五糖類。
3. 【請求項３】 ・メチル Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−
   スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ
   −５−Ｃ−カルボキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル−（１→４
   ）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１
   →４）−Ｏ−（２，６’−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシ
   ルウロン酸）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピ
   ラノシド、ナトリウム塩 ・メチル Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グ
   ルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（５−Ｃ−エチル−２，３−ジ−Ｏ−メチ
   ル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−ト
   リ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−ア
   ンヒドロ−５−Ｃ−カルボキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）
   −（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナ
   トリウム塩 ・メチル Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グ
   ルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グル
   コピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−
   α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−５−Ｃ
   −カルボキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）−（１→４）−２
   −Ｏ−スルホ−３，６−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウ
   ム塩 ・メチル Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グ
   ルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グル
   コピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−
   α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−５−Ｃ
   −カルボキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）−（１→４）−２
   ，３−ジ−Ｏ−スルホ−６−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウ
   ム塩 ・メチル Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グ
   ルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グル
   コピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−
   α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−５−Ｃ
   −カルボキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）−（１→４）−２
   ，６−ジ−Ｏ−スルホ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウ
   ム塩 ・メチル Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グ
   ルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グル
   コピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−
   α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，７−アンヒドロ−５−Ｃ
   −カルボキシ−６−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノヘプトピラノシ
   ル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド
   、ナトリウム塩 から選択された請求項１または２のいずれかによる五糖類。
4. 【請求項４】 医薬的に許容な非毒性の不活性な賦形剤と組み合わせて、ま
   たは混合して、医薬的に許容な塩基との塩の形態または酸性型での、請求項１〜
   ３のいずれか一つの五糖類を、活性成分として含む医薬組成物。
5. 【請求項５】 単位投与量の形態で、活性成分が少なくとも１つの医薬賦形
   剤と混合されている、請求項４の医薬組成物。
6. 【請求項６】 各単位投与量が０．１〜１００ｍｇの活性成分を含む請求項
   ５の組成物。
7. 【請求項７】 各単位投与量が０．５〜５０ｍｇの活性成分を含む請求項６
   の組成物。
8. 【請求項８】 凝固機能不全に関連のある病理学において有用な医薬品の製
   造のための請求項１〜３の多糖類の使用。