JP3594990B2 - ３−デオキシオリゴ糖、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、３−デオキシオリゴ糖、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術発明が解決しようとする課題】
ヘパリンは、抗凝固性について知られているグリコサミノグリカン類の多糖類である。血液凝固が複雑な生理学的現象であることは知られている［アイ・ビョルク（Ｉ．Ｂｊｏｅｒｋ）およびユー・リンダール（Ｕ．Ｌｉｎｄａｈｌ）、「モレキュラー・アンド・セルーラー・バイオケミストリー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、（１９８２）、ドクター・ダブリュ・ユンク・パブリシャーズ（Ｄｒ．Ｗ．ＪｕｎｋＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ） − オランダ］。接触活性化因子および組織因子のようなある刺激は、血漿中に存在する一連の凝固因子の連続活性化を起こす。刺激の性質にかかわりなく、最終段階は同じである：活性化されたＸ因子（Ｘａ因子）は、ＩＩ因子（プロトロンビンとしても知られている）を活性化する。このＩＩ因子は、その活性形態（トロンビンとしても知られているＩＩａ因子）で、可溶性フィブリノーゲンの部分タンパク分解を引き起こして血餅の主成分である不溶性フィブリンを放出する。
【０００３】
通常の生理学的条件下、凝固因子の活性は、血漿中にも存在するアンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴ ＩＩＩ）およびヘパリン補因子ＩＩ（ＨＣ ＩＩ）のようなタンパクによって調整される。ＡＴ ＩＩＩは、多くの凝固因子、特に、Ｘａ因子およびＩＩａ因子に対する阻害活性を有する。
したがって、Ｘａ因子およびＩＩａ因子は、凝固の最後の二段階に関係し、刺激の誘発には関係しないので、これら２つの因子の阻害は、抗凝固活性および抗血栓活性を得るのに好ましい手段を構成する。
【０００４】
式：
【０００５】
【化１６】

【０００６】
［式中、（１）Ｒ＝−ＣＯＣＨ_３、（２）Ｒ＝−ＳＯ_３ ⁻］
で示される五糖類は、ＡＴ ＩＩＩを結合するのに必要なヘパリンの最小配列を表す。この化合物（Ｒ＝−ＳＯ_３ ⁻）は、約１０年前、全化学合成によって得られた［ピー・シナイ（Ｐ．Ｓｉｎａｙ）ら、カルボハイドレイト・リサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（１９８４）、１３２ Ｃ５］。
次いで、全化学合成によって得られ、かつ、抗血栓活性および抗凝固活性を有する多くの合成オリゴ糖が文献に開示された。
【０００７】
ＥＰ−Ｂ−０，０８４，９９９には、ウロン酸（グルクロン酸またはイズロン酸）およびグルコサミン単糖単位からなり、かつ、優れた抗血栓性を有する誘導体が開示されている。これらの化合物は、ヒドロキシル置換基に加えて、Ｎ−スルファート基およびＮ−アセチル基を含有しており、場合によっては、アノマーヒドロキシル基がメトキシ基に置換されている。
【０００８】
ＥＰ−Ａ−０，１６５，１３４には、抗血栓活性を有する合成オリゴ糖が開示されている。これらの化合物は、ウロン酸およびグルコサミン単糖単位からなり、Ｏ−スルファートまたはＯ−ホスファート基を含有する。ＥＰ−Ａ−０，３０１，６１８には、グルコサミン単位の３位にＯ−スルファート基を含有するウロン酸およびグルコサミンの誘導体が開示されている。これらの化合物は、増強された抗血栓性および抗凝固性を有する。ＥＰ−Ａ−０，４５４，２２０には、置換基としてＯ−アルキルまたはＯ−スルファート基を有するウロン酸およびグルコースの誘導体が開示されている。これら後者の化合物は、抗血栓性および抗凝固性を有する。
【０００９】
ＥＰ−Ａ−０，５２９，７１５には、Ｎ−スルファート、Ｎ−アセテートまたはヒドロキシル官能基をアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはＯ−スルファート基によって置換した硫酸化されたグリコサミノグリカノイド誘導体が開示されている。これら化合物は、優れた抗血栓性を有する。それらは、平滑筋細胞の増殖の阻害剤でもある。
【００１０】
オリゴ糖類、特に、ＡＴ ＩＩＩに結合するのに必要なヘパリンの最小配列の類似物である五糖類は、アンゲヴァンテ・ヒェミィ・インターナショナル・エディション・イン・イングリッシュ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．）（１９９３）、３２、（３）、第４３４−４３６頁に開示されている。これらの化合物は、ヒドロキシル基をＯ−スルファートまたはＯ−メチル基によって置換したグルクロン酸またはグルコース単位を含む。
【００１１】
今、驚くべきことに、１個以上の糖単位上で、３位の１個以上のヒドロキシル基またはＯ−アルキルもしくはＯ−スルファート基を水素原子によって置換することによって、優れた生物学的性質を有するオリゴ糖が得られることが見いだされた。実質的には、本発明化合物は、新規な構造および有効かつ予期しない生物学的性質によって、文献に開示されている他の合成ヘパリノイドと異なる。本発明化合物は、非常に大きな抗Ｘａ因子活性（ａｎｔｉ−ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ａｃｔｉｖｉｔｙ）およびＡＴ ＩＩＩに対する大きな親和性を有する３−デオキシオリゴ糖類である。さらにまた、本発明化合物は、消化管を介してよく吸収される。したがって、それらは、経口投与することができる生成物である。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式Ｉ：
【化１７】

[式中、
Ｘは、−ＯＳＯ _３ ⁻ 基、式Ａ：
Ｒ−Ｏ （Ａ）
で示される基、式Ｂ：
【化１８】

で示される基、または、式Ｃ：
【化１９】

で示される基を表し、
Ｙは、式Ｄ：
【化２０】

で示される基を表し、
Ｒは、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表し、
Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１２およびＲ_１３は、同一または異なって、各々、ヒドロキシル基、炭素原子１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基または−ＯＳＯ _３ ⁻ 基を表し、
Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_９およびＲ_１１は、同一または異なって、各々、水素原子、ヒドロキシル基、炭素原子１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基または−ＯＳＯ _３ ⁻ 基を表し、
ただし、存在する置換基Ｒ_２またはＲ_４またはＲ_６またはＲ_９またはＲ_１１のうち少なくとも１つは、水素原子を表す]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは対応する酸を提供するものである。
【００１３】
以下、「単糖単位」なる語は、グリコシド単位：
【化２１】

を示すために使用され、置換基は、独立して、２、３または５位でこの単位に結合する。
【００１４】
Ｂ、ＣおよびＤ基に関して、折れ線で記した結合は、場合によっては、この結合を介して結合された置換基を有する炭素の配置がＲであり、他の場合には、Ｓであり得ることを意味する。
【００１５】
本発明化合物は、３−デオキシ糖類誘導体である。
【００１６】
したがって、本発明化合物を形成する単糖単位の少なくとも１つは、３−デオキシ単糖の構造に対応しなければならない。
【００１７】
結果として、式Ｉにおいて、置換基Ｒ_２またはＲ_４またはＲ_６またはＲ_９またはＲ_１１の少なくとも１つは、水素原子を表す。
【００１８】
Ｒ_２が水素原子を表す式Ｉで示される化合物は、本発明の好ましい生成物である。
【００１９】
本発明の好ましい化合物は、Ｘが式（Ｂ）で示される基または式（Ｃ）で示される基を表す式Ｉで示される化合物でもある。
【００２０】
これらの化合物は、下記式ＩａおよびＩｂ：
【化２２】

【化２３】

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３は、式Ｉにおける定義と同じである］
に対応する。
【００２１】
式Ｉａで示される化合物は、特に、より好ましい。
【００２２】
Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０およびＲ_１３が同一または異なって、各々、炭素原子１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基または−ＯＳＯ _３ ⁻ 基を表し、
Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６およびＲ_９が同一または異なって、各々、水素原子または炭素原子１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基を表し、
Ｒ_１１が水素原子、炭素原子１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基または−ＯＳＯ _３ ⁻ 基を表し、
ただし、少なくともＲ_２またはＲ_４またはＲ_６またはＲ_９またはＲ_１１は、水素原子を表し、
Ｒ_１２がヒドロキシル基または−ＯＳＯ_３ ⁻基を表す式Ｉで示される化合物、ならびに、特に、式ＩａおよびＩｂで示される化合物は、本発明の好ましい化合物である。
【００２３】
より好ましくは、
Ｒ_２およびＲ_６が水素原子を表し、
Ｒ_３、Ｒ_１１およびＲ_１２が−ＯＳＯ _３ ⁻ 基を表し、
Ｒ_１３が炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基を表す式Ｉで示される化合物、特に、式ＩａおよびＩｂで示される化合物を提供するものである。
【００２４】
また、より好ましくは、アルコキシ基がメトキシ基である式Ｉで示される化合物、特に、式ＩａおよびＩｂで示される化合物を提供するものでもである。
【００２５】
また、本発明は、式ＩＩ：
【化２４】

［式中、
Ｘ’は、クロロアセトキシ基、レブリニルオキシ基、式Ａで示される基、式Ｂ_１：
【化２５】

で示される基、または式Ｃ_１：
【化２６】

で示される基を表し、
Ｐ_１、Ｐ_２、Ｐ_３およびＰ_５は、同一または異なって、各々、炭素原子１〜６個を有する非環式アシル基、好ましくは、アセチル基、芳香族アシル基、好ましくは、ベンゾイル基、炭素原子２〜７個を有する２−アルケニル基、好ましくは、アリル基、またはベンジル基のような保護基を表し、
Ｐ_４およびＰ_６は、同一または異なって、各々、炭素原子１〜６個を有するアルキル基、好ましくは、メチル基、またはベンジル基のような保護基を表し、
Ｒ_１’、Ｒ_５’およびＲ_８’は、同一または異なって、各々、炭素原子１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基、炭素原子１〜６個を有する非環式アシルオキシ基、好ましくは、アセトキシ基、芳香族アシルオキシ基、好ましくは、ベンゾイルオキシ基、または炭素原子２〜７個を有する２−アルケニルオキシ基、好ましくは、アリルオキシ基を表し、
Ｒ_７’およびＲ_１０’は、同一または異なって、Ｒ_１’の定義と同じであるか、あるいは、それらは、クロロアセトキシ基またはレブリニルオキシ基を表し、
Ｒ_２’、Ｒ_６’およびＲ_９’は、同一または異なって、各々、水素原子を表すか、またはＲ_１’の定義と同じである］
で示される化合物を式ＩＩＩ：
【化２７】

［式中、
Ｐ_７は、式ＩＩにおけるＰ_４の定義と同じであり、
Ｐ_８は、式ＩＩにおけるＰ_１の定義と同じであり、
Ｒ_４’およびＲ_１１’は、同一または異なって、式ＩＩにおけるＲ_２’の定義と同じであり、
Ｒ_３’、Ｒ_１２’およびＲ_１３’は、同一または異なって、式ＩＩにおけるＲ_１’の定義と同じである］
で示される化合物と反応させて、式ＩＶ：
【化２８】

［式中、
Ｘ’、Ｐ_１、Ｐ_２、Ｐ_３、Ｐ_４、Ｒ_１’およびＲ_２’は、式ＩＩにおける定義と同じであり、
Ｐ_７、Ｒ_３’およびＲ_４’は、式ＩＩＩにおける定義と同じであり、
Ｙ’は、式Ｄ_１：
【化２９】

（式中、Ｐ_８、Ｒ_１１’、Ｒ_１２’およびＲ_１３’は、式ＩＩＩにおける定義と同じである）で示される基である］
で示される化合物を製造し、次いで、接触水素添加し、次に、鹸化し、硫酸化するか、または、まず、鹸化し、次に、硫酸化し、その後、接触水素添加するか、または、まず、接触水素添加し、次に、硫酸化し、その後、鹸化して、式Ｉで示される化合物を得ることを特徴とする式Ｉで示される化合物の製造方法を提供するものでもある。
【００２６】
前記製造方法は、本発明の好ましい方法である。しかしながら、式Ｉで示される化合物は、糖化学の他の公知方法によって、特に、例えば、プロテクティブ・グループズ・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（ウイリィ、ニューヨーク、１９８１）においてティ・ダブリュ・グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）によって開示されているような保護基を含有する単糖を、ヒドロキシル基上で、所望により、存在する場合にはカルボキシル基上で、他の保護単糖と反応させて、二糖類を形成し、次いで、該二糖類を他の保護単糖類と反応させて、保護三糖類を形成し、該保護三糖類から、保護四糖類、次いで、保護五糖類、その後、保護六糖類を得ることができること（「段階（ｓｔｅｐｗｉｓｅ）アプローチ」）によって製造してもよい。
【００２７】
次いで、保護オリゴ糖類（四糖類、五糖類および六糖類）を脱保護し、所望により、硫酸化するか、または、まず、部分的に脱保護し、次いで、硫酸化し、次に、脱保護して式Ｉで示される化合物得る。
【００２８】
かかる製造方法は、炭水化物化学で知られており、特に、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）（１９９２）、２（９号）、第８９７−９００頁においてジー・ジョーランド（Ｇ．Ｊａｕｒａｎｄ）らによって、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ）（１９９２）、２（９号）、第９０１−９０４頁においてジェイ・バステン（Ｊ．Ｂａｓｔｅｎ）らによって、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）（１９９２）、２（９号）、第９０５−９１０頁においてジェイ・バステン（Ｊ．Ｂａｓｔｅｎ）によって、および「ケミカル・シンセシス・オブ・ヘパリン・フラグメンツ・アンド・アナログズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｈｅｐａｒｉｎ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｕｅｓ）」、第２０３−２１０頁、プログレス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・オーガニック・ナチュラル・プロダクツ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、スプリンガー・ヴァーラグ・ヴィエンナ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｖｉｅｎｎａ）編、ニューヨーク（１９９２）においてエム・ペティトウ（Ｍ．Ｐｅｔｉｔｏｕ）およびシー・エイ・エイ・ファン・ベッケル（Ｃ．Ａ．Ａ． ｖａｎ Ｂｏｅｃｋｅｌ）によって開示されている。
【００２９】
Ｘ’が式Ｂ_１で示される基を表す場合、式ＩＩで示される化合物は、カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．）、（１９８９）、６７、第４９１−４９６頁においてティ・ピーターズ（Ｔ．Ｐｅｔｅｒｓ）らによって、およびテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）（１９９０）、３１、第２７５−２７８頁においてジー・エイチ・ベーンマン（Ｇ．Ｈ．Ｖｅｅｎｅｍａｎ）およびジェイ・エイチ・ファン・ブーム（Ｊ．Ｈ．ｖａｎ Ｂｏｏｍ）によって開示された方法に従って、例えば、式Ｖ：
【化３０】

［式中、Ｐ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６’およびＲ_７’は、式Ｂ_１における定義と同じである］
で示される化合物のようなアノマー炭素上で活性化された単糖を式ＶＩ：
【化３１】

［式中、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｐ_１、Ｐ_２およびＰ_４は、式ＩＩにおける定義と同じである］で示される化合物と反応させて、式ＶＩＩ：
【化３２】

［式中、Ｐ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６’およびＲ_７’は、式Ｖにおける定義と同じであり、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｐ_１、Ｐ_２およびＰ_４は、式ＩＩにおける定義と同じである］
で示される化合物を得ることによって製造される。
【００３０】
公知の方法［アール・シュミット（Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄｔ）、アンゲヴァンテ・ヒェミィ・インターナショナル・エディション・イン・イングリッシュ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．）（１９８６）、２５、（３）、第２１２−２３５頁］に従ってこの化合物を処理することによって、特に、アセトリシス、ベンジルアミンによる処理、次いで、トリクロロアセトニトリルによる処理によって、Ｘ’が式Ｂ_１で示される基を表す式ＩＩで示される化合物が得られる。
【００３１】
式ＶＩＩで示されるいくつかの化合物、特に、Ｒ_２’およびＲ_６’がＲ_１’の定義と同じであり、水素原子以外を表す化合物の製造は、ジェイ・バステン（Ｊ．Ｂａｓｔｅｎ）ら［バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）（１９９２）、２（９号）、第９０５−９１０頁］によって開示されている。
【００３２】
式ＶＩＩで示される化合物は、化合物ＶＩを他の活性化された単糖類と、例えば、式Ｖ’：
【化３３】

［式中、Ｐ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６’およびＲ_７’は、式Ｖにおける定義と同じである］
で示される化合物と反応させることによって製造することもできる。
【００３３】
Ｒ_６’がＲ_１’の定義と同じであり、水素原子以外を表す式Ｖ’で示される化合物は、「ケミカル・シンセシス・オブ・ヘパリン・フラグメンツ・アンド・アナログズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｈｅｐａｒｉｎ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｕｅｓ）」、第２０３−２１０頁、プログレス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・オーガニック・ナチュラル・プロダクツ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、スプリンガー・ヴァーラグ・ヴィエンナ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｖｉｅｎｎａ）、ニューヨーク（１９９２）においてエム・ペティトウ（Ｍ．Ｐｅｔｉｔｏｕ）およびシー・エイ・エイ・ファン・ベッケル（Ｃ．Ａ．Ａ．ｖａｎ Ｂｏｅｃｋｅｌ）によって開示されている公知化合物である。
【００３４】
Ｒ_６’が水素原子を表す式Ｖで示される化合物は、式ＶＩＩＩ：
【化３４】

［式中、Ｂｚは、ベンジル基を表す］
で示される化合物から得られる。
【００３５】
式ＶＩＩＩで示される化合物は、３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノース（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、（１９８８）、５３、第４５２２−４５３０頁に開示されているティ・ブィ・ラジャンバブ（Ｔ．Ｖ．Ｒａｊａｎｂａｂｕ）の方法に従って製造した）から製造され、これに、塩基性有機溶媒中で塩化ベンゾイルを作用させる。これによって得られた化合物にエタンチオールを作用させて式ＶＩＩＩで示される化合物を得る。
【００３６】
式ＶＩで示される化合物は、Ｒ_２’が水素原子を表す場合、式ＶＩＩＩで示される化合物から得ることもでき、これを１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノースと反応させて、式ＩＸ：
【化３５】

［式中、Ｂｚは、ベンゾイル基を表す］
で示される化合物を得る。
【００３７】
次いで、この化合物に強塩基を作用させて、式Ｘ：
【化３６】

で示される１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース化合物を得る。
【００３８】
標準的な方法［ジー・ジョーランド（Ｇ．Ｊａｕｒａｎｄ）ら、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）（１９９２）、２（９号）、第８９７−９００頁；ジェイ・バステン（Ｊ．Ｂａｓｔｅｎ）ら、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）（１９９２）、２（９号）、第９０１−９０４頁；ジェイ・バステン（Ｊ．Ｂａｓｔｅｎ）ら、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）（１９９２）、２（９号）、第９０５−９１０頁；エム・ペティトウ（Ｍ．Ｐｅｔｉｔｏｕ）およびシー・エイ・エイ・ファン・ベッケル（Ｃ．Ａ．Ａ．ｖａｎ Ｂｏｅｃｋｅｌ）「ケミカル・シンセシス・オブ・ヘパリン・フラグメンツ・アンド・アナログズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｈｅｐａｒｉｎ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｕｅｓ）」、第２０３−２１０頁、プログレス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・オーガニック・ナチュラル・プロダクツ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、スプリンガー・バーラグ・ヴィエンナ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｖｉｅｎｎａ）、ニューヨーク（１９９２）］を使用して、式Ｘで示される化合物から、式ＸＩ：
【化３７】

［式中、
Ｒ_１’、Ｐ_１、Ｐ_２およびＰ_４は、式ＶＩＩにおける定義と同じであり、
Ｐ_９は、レブリニル基またはクロロアセチル基を表す］
で示される化合物を得る。
【００３９】
次いで、式ＸＩで示される化合物にヒドラジンを作用させて、Ｒ_２’が水素原子を表す式ＶＩで示される化合物を得る。
【００４０】
式ＩＸ、ＸおよびＸＩで示される化合物は、新規生成物であり、本発明の一部を形成する。
【００４１】
出発物質として式ＶＩＩＩで示される化合物の代わりにアノマー炭素上で活性化された保護グルコース誘導体を使用して、同様の方法で、Ｒ_２’がＲ_１’の定義と同じであり、水素原子以外を表す式ＶＩで示される化合物を得る。かかる化合物の製造は、「ケミカル・シンセシス・オブ・ヘパリン・フラグメンツ・アンド・アナログズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｈｅｐａｒｉｎ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｕｅｓ）」、第２０３−２１０頁、プログレス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・オーガニック・ナチュラル・プロダクツ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ ＮａｔｕｒａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ）、スプリンガー・バーラグ・ヴィエンナ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｖｉｅｎｎａ）、ニューヨーク（１９９２）においてエム・ペティトウ（Ｍ．Ｐｅｔｉｔｏｕ）およびシー・エイ・エイ・ファン・ベッケル（Ｃ．Ａ．Ａ．ｖａｎ Ｂｏｅｃｋｅｌ）によって開示されている。同著者は、同様の、３位に保護されたヒドロキシル基を含有する式ＩＸで示される化合物の製造も開示している。
【００４２】
式ＩＩで示される化合物は、Ｘ’が式Ｃ_１ａ：
【化３８】

［式中、Ｒ_５’、Ｒ_６’、Ｒ_８’、Ｒ_９’、Ｒ_１０’、Ｐ_５およびＰ_６は、式Ｃ_１における定義と同じである］
で示される基を表す場合、式ＶＩで示される化合物を式ＸＩＩａ：
【化３９】

［式中、Ｒ_５’、Ｒ_６’、Ｒ_８’、Ｒ_９’、Ｒ_１０’、Ｐ_５およびＰ_６は、式Ｃ_１における定義と同じである］
で示される化合物と反応させて、式ＸＩＩＩａ：
【化４０】

［式中、Ｒ_５’、Ｒ_６’、Ｒ_８’、Ｒ_９’、Ｒ_１０’、Ｐ_５およびＰ_６は、式Ｃ_１における定義と同じであり、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｐ_１、Ｐ_２およびＰ_４は、式ＩＩにおける定義と同じである］
で示される化合物を得ることによって得られる。
【００４３】
次いで、式ＸＩＩＩａで示される化合物を、式ＶＩＩで示される化合物と同様に処理して、Ｘ’が式Ｃ_１ａで示される基を表す式ＩＩで示される化合物を得る。
式ＸＩＩａで示される化合物は、Ｒ_９’が水素原子を表す場合、式ＸＩＶ：
【化４１】

［式中、Ｒ_５’、Ｒ_６’、Ｒ_８’、Ｒ_１０’およびＰ_６は式Ｃ_１における定義と同じである］で示される化合物から得られ、これを、アセトリシス、脱保護、次いで、トリクロアセトニトリルの作用に付す。
【００４４】
式ＸＩＩａで示される化合物は、Ｒ_９’がＲ_１’の定義と同じであり、水素原子以外を表す場合、前記製造方法を適用することによって、１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース誘導体から製造される。１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース誘導体は、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ）（１９９２）、２（９号）、第９０５−９１０頁においてジェイ・バステン（Ｊ．Ｂａｓｔｅｎ）らによって開示された公知の生成物である。
【００４５】
式ＩＩで示される化合物は、Ｘ’が式Ｃ_１ｂ：
【化４２】

［式中、Ｒ_５’、Ｒ_６’、Ｒ_８’、Ｒ_９’、Ｒ_１０’、Ｐ_５およびＰ_６は、式Ｃ_１における定義と同じである］
で示される基を表す場合、式ＸＩＩｂ：
【化４３】

［式中、Ｒ_５’、Ｒ_６’、Ｒ_８’、Ｒ_９’、Ｒ_１０’、Ｐ_５およびＰ_６は、Ｃ_１における定義と同じである］
で示される化合物を式ＶＩで示される化合物と反応させて、式ＸＩＩＩｂ：
【化４４】

［式中、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_５’、Ｒ_６’、Ｒ_９’、Ｒ_１０’、Ｐ_１、Ｐ_２、Ｐ_４、Ｐ_５およびＰ_６は、式ＸＩＩＩａにおける定義と同じである］
で示される化合物を得ることによって得られる。
【００４６】
次いで、式ＸＩＩｂで示される化合物を式ＸＩＩＩａで示される化合物と同様に処理して、Ｘ’が式Ｃ_１ｂで示される基を表す式ＩＩで示される化合物を得る。
【００４７】
式ＸＩＩｂで示される化合物は、Ｒ_９’が水素原子を表す場合、式Ｘで示される化合物から得られる。この化合物は、カルボハイドレイト・リサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、（１９８８）、１７２、第３７−６４頁においてイチカワ（Ｉｃｈｉｋａｗａ）らによって開示されている方法と同様の方法に従って、式ＸＶ：
【化４５】

で示される化合物に変換される。
【００４８】
ジー・ジョーランド（Ｇ．Ｊａｕｒａｎｄ）ら、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）（１９９２）、２（９号）、第８９７−９００頁；ジェイ・バステン（Ｊ．Ｂａｓｔｅｎ）ら、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）（１９９２）、２（９号）、第９０１−９０４頁；ジェイ・バステン（Ｊ．Ｂａｓｔｅｎ）ら、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）（１９９２）、２（９号）、第９０５−９１０頁；エム・ペティトウ（Ｍ．Ｐｅｔｉｔｏｕ）およびシー・エイ・エイ・ファン・ベッケル（Ｃ．Ａ．Ａ．ｖａｎ Ｂｏｅｃｋｅｌ）「ケミカル・シンセシス・オブ・ヘパリン・フラグメンツ・アンド・アナログズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｈｅｐａｒｉｎ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｕｅｓ）」、第２０３−２１０頁、プログレス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・オーガニック・ナチュラル・プロダクツ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、スプリンガー・バーラグ・ヴィエンナ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｖｉｅｎｎａ）、ニューヨーク（１９９２）によって開示された公知の方法を使用して、この化合物から、式ＸＶＩ：
【化４６】

［式中、Ｒ_５’、Ｒ_６’、Ｒ_８’、Ｒ_１０’およびＰ_６は、式ＸＩＩｂにおける定義と同じである］
で示される化合物を得る。
【００４９】
次に、これらの化合物をアセトリシスに付し、次いで、ベンジルアミンおよびトリクロロアセトニトリルで処理して、式ＸＩＩｂで示される化合物を得る。
【００５０】
同様の方法で、Ｒ_９’が水素原子以外を表すが、Ｒ_１’の定義と同じである式ＸＩＩｂで示される化合物が得られる。
【００５１】
Ｒ_５’、Ｒ_６’、Ｒ_８’、Ｒ_１０’、Ｐ_５およびＰ_６が式Ｃ_１における定義と同じであり、Ｒ_９’がＲ_１’の定義と同じであるが、水素原子以外を表す式ＸＩＩｂで示される化合物を得ることが可能である種々の中間体は、公知の生成物であり、それらの製造方法は、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）（１９９２）、２（９号）、第８９７−９００頁においてジー・ジョーランド（Ｇ．Ｊａｕｒａｎｄ）らによって開示されている。
【００５２】
式ＩＩで示される化合物は、Ｘ’が式Ａで示される基を表し、Ｒ_２’が水素原子を表す場合、式Ｘで示される化合物から得られ、これは式ＸＶＩＩ：
【化４７】

で示される化合物に変換される。
【００５３】
次に、式ＸＶＩＩで示される化合物をナトリウムベンジラートで処理し、次いで、アシル化するか、あるいは、アラルキルハライド、好ましくはベンジルブロミドまたは２−アルケニルハライド、好ましくは、臭化アリルで処理し、次いで、ナトリウムベンジラートで処理し、その後、アシル化して、式ＸＶＩＩＩ：
【化４８】

［式中、Ｒ_１’、Ｐ_１およびＰ_２は、式ＩＩにおける定義と同じである］
で示される化合物を得る。
【００５４】
次いで、式ＸＶＩＩＩで示される化合物を酸性媒質中で処理して、式ＸＩＸ：
【化４９】

［式中、Ｒ_１’、Ｐ_１およびＰ_２は、式ＩＩにおける定義と同じである］
で示される化合物を得る。
【００５５】
次いで、式ＸＩＸで示される化合物を６’位で選択的シリル化に付して、無水レブリン酸で処理し、ジョーンズの条件に従って酸化し、次いで、アルキルハライドを使用してエステル化し、レブリニル基を除去し、酸性または中性媒質中でアルキル化して、Ｘ’が式Ａで示される基を表し、Ｒ_２’が水素原子を表す式ＩＩで示される化合物を得る。
【００５６】
式ＩＩで示される化合物は、Ｘ’が式Ａで示される基を表し、Ｒ_２’がＲ_１’の定義と同じである場合、同様の方法で得られる。これらの化合物の製造に必要な中間体は、文献に開示されており、特に、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）（１９９２）、２（９号）、第９０５−９１０頁においてジェイ・バステン（Ｊ．Ｂａｓｔｅｎ）らによって、およびジャーナル・オブ・カルボハイドレイト・ケミストリー（Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｅｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍ．）（１９８５）、４、第２９３頁においてシー・エイ・エイ・ファン・ベッケル（Ｃ．Ａ．Ａ．ｖａｎ Ｂｏｅｃｋｅｌ）らによって開示されている。
【００５７】
式ＩＩＩで示される化合物は、Ｒ_４’が水素原子を表す場合、式ＸＸ：
【化５０】

［式中、Ｒ_３’、Ｒ_１１’、Ｐ_７およびＰ_８は、式ＩＩＩにおける定義と同じであり、
Ｐ_１０は、レブリニル基またはクロロアセチル基を表す］
で示される化合物から製造される。
【００５８】
式ＸＸで示される化合物をアセトリシスに付し、次いで、ベンジルアミンで処理し、フィルスマイヤー試薬で処理し、炭酸銀の存在下でアルコールで処理し、次いで、ヒドラジンの作用に付して、式ＩＩＩ（Ｒ_４’＝Ｈ）で示される所望の化合物を得る。
【００５９】
式ＩＩＩで示される化合物は、Ｒ_４’がＲ_１’の定義と同じである場合、公知化合物である。かかる化合物の製造は、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）（１９９２）、２（９号）、第９０５−９１０頁においてジェイ・バステン（Ｊ．Ｂａｓｔｅｎ）らによって文献に開示されている。
【００６０】
前記方法によって、本発明の化合物を塩の形態で得ることができる。対応する酸を得るためには、塩の形態の本発明化合物を酸型のカチオン交換樹脂と接触させる。
【００６１】
次いで、酸形態の本発明化合物を塩基で中和して、所望の塩を得る。
【００６２】
式Ｉで示される化合物の塩の製造について、式Ｉで示される化合物と一緒に医薬的に許容される塩を提供する無機または有機塩基を使用する。
【００６３】
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムまたは水酸化マグネシウムを使用するのが好ましい。式Ｉで示される化合物のナトリウムおよびカルシウム塩は、好ましい塩である。
【００６４】
本発明の式Ｉで示される化合物は、優れた薬理特性および生化学特性を有する。それらは、特に、大きな抗Ｘａ因子活性およびＡＴ ＩＩＩに対する大きな親和性を有する。
【００６５】
前記のように、凝固カスケードにおいて、Ｘａ因子はプロトロンビンをトロンビンに活性化させ、これによって、血餅の主成分である不溶性フィブリンの放出と共に可溶性フィブリノーゲンのタンパク分解を引き起こす。したがって、Ｘａ因子の阻害は、抗凝固および抗血栓活性を得るための好ましい手段からなる。
【００６６】
本発明の生成物の抗Ｘａ因子（抗Ｘａ）活性は、トロンボウシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（１９７７）、１０、第３９９−４１０頁においてテイエン・エイ・エヌ（Ｔｅｉｅｎ Ａ．Ｎ．）およびリー・エム（Ｌｉｅ Ｍ．）によって開示された方法に従って、ｐＨ８．４で評価され、これによって、本発明の生成物が、既に知られている合成ヘパリノイドの抗Ｘａ因子活性と同じかまたはそれよりも大きい抗Ｘａ因子活性を有することが証明された。
【００６７】
ＡＴ ＩＩＩに対する式Ｉで示される化合物の親和性は、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（１９８７）、２６、第６４５４−６４６１頁においてディ・アタ（Ｄ．Ａｔｈａ）らによって開示された条件下で分光蛍光法によって測定された。試験結果から、本発明化合物がＡＴ ＩＩＩに対する非常に大きな親和性を有することが判明した。
【００６８】
さらにまた、トロンボウシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（１９８０）、１８、第６６９−６７４頁においてジェイ・レイヤーズ（Ｊ．Ｒｅｙｅｒｓ）らによって開示された方法に従って、静脈鬱血およびトロンボプラスチンによる誘発のモデルによってラットにおいて、式Ｉで示される生成物の全体的な抗血栓活性を評価した。本発明化合物のＥＤ_５０は、既に知られている他の合成ヘパリノイドのＥＤ_５０と少なくとも同一の桁またはそれ以下である。したがって、本発明化合物は、特に優れた作用の特異性ならびに抗凝固および抗血栓活性を示す。
【００６９】
本発明の生成物を用いて行われた種々の薬物動態学研究において得られた結果は、それらが非常によく吸収されること、およびそれらの半減期が長いことを示した。これにより、それらが治療において使用される場合、１日１回投与が可能になると思われる。
【００７０】
これらの研究は、本発明の式Ｉで示される生成物が、投与量がヒト治療において使用するのに禁止的でなければ、消化管を介して吸収されることも示した。したがって、本発明化合物は、非経口および経口投与することができる医薬組成物の調製に有用である。
【００７１】
式Ｉで示される化合物は、非常に低い毒性を持っている；それらの毒性は、全体的に、医薬としての使用に適合する。
【００７２】
本発明化合物は、それらが平滑筋細胞の増殖に対してヘパリンの阻害効果よりも実質的に大きな阻害効果を及ぼすことを示したので、平滑筋細胞の増殖の治療における適用を見いだすこともできる。
【００７３】
本発明化合物は、また、血管形成に対して活性であり、レトロウイルスによって引き起こされたいくつかの感染症の治療に有用である。
【００７４】
さらにまた、本発明化合物は、神経線維に対する保護作用および再生作用を及ぼす。
【００７５】
本発明化合物は、非常に安定であり、したがって、それらは、医薬の有効成分を形成するのに特に好適である。
【００７６】
本発明は、有効成分として式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩のうち１つを、所望により１種以上の不活性の好適な賦形剤と混合して含有する医薬組成物にまで及ぶ。
【００７７】
これによって得られた医薬組成物は、例えば、注射または嚥下される溶液、糖衣剤、錠剤またはゼラチン硬カプセルのような種々の形態で存在するのが好都合である。注射用溶液は、好ましい医薬投与形態である。
【００７８】
有効成分として少なくとも１つの式Ｉで示される化合物またはその塩のうち１つを含有する医薬組成物は、特に、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症のような血管壁の障害、ならびに、例えば術後に観察される高凝固性状態、細菌性、腫瘍の増殖またはウイルス性または酵素性活性剤によって誘発される凝固の障害の予防的または治療的処置に有用である。
【００７９】
投与量は、患者の年齢、体重および健康状態、病訴の性質および重篤度ならびに投与経路にしたがって広範囲に変えることができる。この投与量は、筋肉内または皮下への、毎日約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、毎日約１〜１００ｍｇ、例えば、毎日約２０ｍｇの１回または数回投与、不連続投与または規則的な間隔で、あるいは経口経路を介して約２００〜１０００ｍｇの日用量で投与することからなる。
【００８０】
これらの投与量は、当然、観察された結果および前以て示された血液分析にしたがって、各患者に対して適合させられる。
【００８１】
以下の実施例によって、本発明を説明する。
【００８２】
【実施例】
調製例
調製例１
エチル２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−１−チオ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシド（式ＶＩＩＩで示される化合物）
【００８３】
段階Ａ
１，２，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノース
ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）酸性樹脂の存在下で水およびエタノールの混合物に溶解した３−デオキシ−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−ヘキソフラノース［ティ・ヴィ・ラジャンバブ（Ｔ．Ｖ．Ｒａｊａｎｂａｂｕ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）（１９８８）、５３、第４５２２−４５３０頁］６６ｍｍｏｌを、６０℃で４時間加熱して、３−デオキシ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノースを得た。蒸発乾固させ、次いで、ピリジンの存在下、蒸発によって乾燥させた。
【００８４】
得られたシロップをピリジン１５０ｍｌに溶解し、次いで、塩化ベンゾイル３５６ｍｍｏｌを添加した。次いで、室温で３時間撹拌した後、蒸発乾固させ、ジクロロメタン中に希釈し、水で洗浄し、酢酸エチル中で結晶化して、１，２，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノース７．６６ｇを得た。
【００８５】
収率：３０％。
融点：１６４℃。
［α］_Ｄ ^２０＝＋１°（ＣＨ_２Ｃｌ_２中Ｃ＝１．３３）。
【００８６】
段階Ｂ
アルゴン雰囲気下、２０℃で、前記段階で得られた化合物４．５１ｍｍｏｌを無水トルエンに溶解し、次いで、エタンチオール９．０３ｍｍｏｌを添加した。
【００８７】
エチルエーテルに溶解した三フッ化ホウ素４．５１ｍｍｏｌを添加し、３時間撹拌した。水で洗浄した後、蒸発乾固させ、シロップ形態で得られた残留物をシリカカラム上で精製した。これによって、エチル２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−１−チオ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシドのαおよびβアノマーの混合物１．６４ｇを得た。
【００８８】
この化合物を、さらには精製せずに使用した。
収率：７０％。
【００８９】
調製例２
エチル２，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−３−デオキシ−１−チオ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシド（式Ｖで示される化合物）
メタノールおよびジクロロメタンの混合物（１：１ Ｖ／Ｖ）に調製例１で得た化合物５．８２ｍｍｏｌを溶解した。ナトリウムメタノラート０．９０ｍｍｏｌを添加した。該反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）酸性樹脂（ＡＧ ５０ ＷＸ２）を使用して中和した。次いで、濾過し、蒸発乾固させた。該残留物を無水ジメチルホルムアミド１８ｍｌに溶解し、次いで、０℃で、水素化ナトリウム１９．７ｍｍｏｌおよび臭化ベンゾイル１７．０ｍｍｏｌを添加した。２時間撹拌し、次いで、メタノール３４．１ｍｍｏｌを添加した。
【００９０】
反応溶媒を蒸発させ、次いで、シリカカラム上で精製して、アノマー混合物形態の所望の生成物２．１２ｇを得た。
収率：７６％。
【００９１】
調製例３
１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース（式ＩＸで示される化合物）
テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）（１９９０）、３１、第２７５−２７８頁においてジー・エイチ・ヴィーンマン（Ｇ．Ｈ．Ｖｅｅｎｅｍａｎ）およびジェイ・エイチ・ファン・ブーム（Ｊ．Ｈ．ｖａｎ Ｂｏｏｍ）によって開示された方法に従って、−２０℃で、モレキュラーシーブおよびＮ−ヨードスクシンイミド２１．３ｍｍｏｌの存在下、トルエン２２０ｍｌに調製例１の生成物８．５３ｍｍｏｌおよび１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース７．２５ｍｍｏｌを溶解し、次いで、０．０４Ｍトリフルオロメタンスルホン酸溶液１．７ｍｍｏｌを滴下した。反応媒質を２．５時間撹拌し、濾過し、次いで、シリカカラム上で精製して、１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース３．０７ｇを得た。
【００９２】
酢酸エチルおよびヘキサンの混合物（９０：１０ Ｖ／Ｖ）中で結晶化させた。
収率：６５％。
融点：１５３℃。
［α］_Ｄ ^２０＝−１２°（ＣＨ_２Ｃｌ_２中Ｃ＝１．１０）。
【００９３】
調製例４
１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース（式Ｘで示される化合物）
ナトリウムメタノラートを使用して、１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースを脱ベンゾイル化して、１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースを得た。
収率：９５％
［α］_Ｄ ^２０＝−４６°（ＣＨ_３ＯＨ中Ｃ＝１．０２）。
【００９４】
調製例５
３−Ｏ−アセチル−１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−β−Ｄ−グルコピラノース（式ＶＩで示される化合物）
「ケミカル・シンセシス・オブ・ヘパリン・フラグメンツ・アンド・アナログズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｈｅｐａｒｉｎ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｕｅｓ）」、第２０３−２１０頁、プログレス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・オーガニック・ナチュラル・プロダクツ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、スプリンガー・ヴァーラグ・ヴィエンナ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｖｉｅｎｎａ）編、ニューヨーク（１９９２）においてエム・ペティトウ（Ｍ．Ｐｅｔｉｔｏｕ）およびシー・エイ・エイ・ファン・ベッケル（Ｃ．Ａ．Ａ． ｖａｎ Ｂｏｅｃｋｅｌ）によって既に開示された方法と同様の方法を使用して、特に、１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（３−デオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースを形成し、ナトリウムベンジラートと反応させ、アセチル化し、酢酸を使用してイソプロピリデン基を除去し、シリル化し、無水レブリン酸と反応させ、ジョーンズ条件に従って酸化し、臭化ベンジルを使用してエステル化し、次いで、ヒドラジンによって処理することによって、調製例４に記載された化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースから標記化合物を製造した。
【００９５】
個々の段階を以下に示す。
【００９６】
段階Ａ
【化５１】

【００９７】
アルゴン下、１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースのジメチルホルムアミド中溶液（３５ｍｌ中５ｍｍｏｌ）にｐ−トルエンスルホン酸（ショウノウスルホン酸を使用してもよい）１．５ｍｍｏｌおよび２，２−ジメトキシプロパン２５０ｍｍｏｌを滴下した。２．５時間撹拌し、次いで、トリエチルアミン１．８ｍｍｏｌを添加した。ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、蒸発乾固させて、１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（３−デオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースを得た。さらには精製せずにこの化合物を次工程で使用した。
収率：８１％。
【００９８】
段階Ｂ
【化５２】

【００９９】
段階Ａで得た化合物５．０ｍｍｏｌにナトリウムベンジラート（ベンジルアルコール中１Ｍ溶液）２５ｍｍｏｌを添加した。次いで、１１０℃に３０分間加熱した後、冷却し、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）酸性樹脂（ＡＧ ５０ ＷＸ２）を使用して中和し、濾過し、次いで、真空下で蒸発させることによってベンジルアルコールを除去した。溶離液としてトルエンおよびアセトンの混合物（３：１ Ｖ／Ｖ）を使用してシリカカラム上で残留物を精製した。所望の生成物をシロップの形態で得た。
収率：８１％。
【０１００】
段階Ｃ
【化５３】

【０１０１】
ジクロロメタン２２ｍｌに段階Ｂで得た化合物４．９０ｍｍｏｌを溶解し、０℃に冷却し、無水酢酸１９．６ｍｍｏｌ、４−ジメチルアミノピリジン１．９６ｍｍｏｌおよびトリエチルアミン９．８１ｍｍｏｌを添加した。室温で４５分間撹拌した。メタノールを添加し、さらに３０分間撹拌し続けた。次いで、反応媒質をジクロロメタンで希釈し、ＫＨＳＯ_４水溶液で、次いで、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発乾固させて、シロップ形態の所望の生成物を得た。次いで、溶離液としてトルエンおよびアセトンの混合物（９：１ Ｖ／Ｖ）を使用してシリカカラム上で精製した。
収率：８５％。
【０１０２】
【化５４】

【０１０３】
前記段階で得た化合物４．１１ｍｍｏｌを１，１−ジクロロエタン２．２ｍｌに溶解し、次いで、酢酸水溶液（７０％）１２３ｍｌを添加した。次いで、５０℃で３５分間撹拌した後、濃縮し、トルエンを添加し、蒸発させて、シロップ形態の所望の生成物を得た。溶離液としてシクロヘキサンおよびアセトンの混合物（１：１ Ｖ／Ｖ）を使用してシリカカラム上で精製した。
収率：９０％。
【０１０４】
段階Ｅ
【化５５】

【０１０５】
段階Ｄで得た化合物３．６１ｍｍｏｌをジクロロメタン３．３ｍｌに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン１．４２ｍｍｏｌ、トリエチルアミン１０．８２ｍｍｏｌおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド５．４１ｍｍｏｌを添加した。
【０１０６】
２０℃で約１時間撹拌し、次いで、無水ジクロロメタン４３ｍｌおよび無水レブリン酸１０．８ｍｍｏｌを添加した。２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン１５０ｍｌを添加し、まず、ＫＨＳＯ_４水溶液で、次いで、Ｎ_ａＨＳＯ_４水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、茶色のシロップが得られるまで蒸発させた。
次工程で該生成物をそのまま使用した。
【０１０７】
段階Ｆ
【化５６】

【０１０８】
前記段階で得たシロップ２．５１ｇをアセトン２６ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、次いで、三酸化クロム９．５６ｍｍｏｌおよび３．５Ｍ硫酸溶液４．２ｍｌを添加した。次いで、室温で４時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン２５０ｍｌを添加し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、茶色のシロップが得られるまで蒸発させた。
【０１０９】
段階Ｇ
３−Ｏ−アセチル−１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−４−Ｏ−レブリニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−β−Ｄ−グルコピラノース（式ＸＩで示される化合物）
【化５７】

【０１１０】
前記段階で得た生成物２．１５ｇを無水ジメチルホルムアミド２２ｍｌに溶解し、アルゴン下、炭酸水素カリウム７．２２ｍｍｏｌおよび臭化ベンジル１０．８３ｍｍｏｌを添加した。３時間撹拌し、次いで、メタノール０．５ｍｌを添加し、室温で１時間撹拌し続けた。
【０１１１】
該反応媒質を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、茶色のシロップが得られるまで蒸発させた。
段階Ｅ、Ｆ、Ｇの合計収率：８１％。
【０１１２】
段階Ｈ
【化５８】

【０１１３】
段階Ｇで得た化合物である３−Ｏ−アセチル−１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−４−Ｏ−レブリニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−β−Ｄ−グルコピラノース３．６１ｍｍｏｌをピリジン１３ｍｌに溶解した。次いで、０℃に冷却し、ヒドラジン［ピリジンおよび酢酸の混合物（３：２ Ｖ／Ｖ）中１Ｍ溶液］１８．１ｍｍｏｌを添加した。該反応混合物を室温で１５分間撹拌した。濃縮し、ジクロロメタンを添加し、ＫＨＳＯ_４水溶液で、次いで、水で、その後、ＮａＨＣＯ_３水溶液で、次に再度、水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、蒸発乾固させて、茶色のシロップを得た。溶媒としてシクロヘキサンおよびアセトンの混合物（２：１ Ｖ／Ｖ）を使用して、シリカカラム上で、３−Ｏ−アセチル−１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−β−Ｄ−グルコピラノースを精製した。
収率：８６％。
［α］_Ｄ ^２０＝−７８°（ＣＨ_２Ｃｌ_２中Ｃ＝０．７）。
【０１１４】
調製例６
Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−４−Ｏ−レブリニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル）トリクロロアセトイミダート（式ＸＩＩａで示される化合物）
公知の方法に従って、特に、アセトリシスに付し、アノマー脱保護し、次いで、イミダートを形成させることによって、調製例５に開示されている化合物である３−Ｏ−アセチル−１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−４−Ｏ−レブリニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−β−Ｄ−グルコピラノースから、標記化合物を製造した。個々の段階を以下に示す。
【０１１５】
段階Ａ
【化５９】

【０１１６】
調製例５で得た生成物１．０２ｍｍｏｌに無水酢酸１０２ｍｍｏｌおよびトリフルオロアセトアミド１０．２ｍｏｌを添加した。アルゴン下、該混合物を２時間撹拌した。茶色のシロップを得るまで蒸発させ、次いで、溶離液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（２：３ Ｖ／Ｖ）を使用してシリカカラム上で精製した。
【０１１７】
段階Ｂ
【化６０】

【０１１８】
前記段階で得た化合物１．５２ｍｍｏｌをジクロロメタンに溶解し、ベンジルアミン５７．９ｍｍｏｌを添加した。室温で４時間撹拌し、次いで、−２０℃で一晩放置した。エチルエーテルを添加し、次いで、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、茶色のシロップが得られるまで蒸発させた。溶離液としてトルエンおよびアセトンの混合物（５：１ Ｖ／Ｖ）を使用してシリカカラム上で精製した。
【０１１９】
段階Ｃ
【化６１】

【０１２０】
前記段階で得た二糖類０．２４６ｍｍｏｌを使用して、ジクロロメタンに溶解した。アルゴン下、炭酸カリウム０．３９ｍｍｏｌおよびトリクロロアセトニトリル１．２３ｍｍｏｌを添加した。１６時間撹拌し、濾過し、次いで、蒸発乾固させた。アノマーの混合物形態のＯ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−４−Ｏ−レブリニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル）トリクロロアセトイミダートを得た。
収率：６２％（合計）。
【０１２１】
調製例７
１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース（式ＸＶで示される化合物 − グルコおよびイド混合物）
【０１２２】
段階Ａ
１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（３−デオキシ−６−イド−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース
１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース（２２．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタンおよびアセトニトリルの混合物４００ｍｌ中溶液に、トリフェニルホスフィン６８．４３ｍｍｏｌ、イミダゾール６８．４３ｍｍｏｌおよびヨウ素２９．６５ｍｍｏｌを添加した。７０℃で４時間撹拌した。溶液を蒸発させ、これによって得られたシロップを、溶媒としてジクロロメタンおよびアセトンの混合物（１０：１ Ｖ／Ｖ）を使用してシリカカラム上で精製した。これによって、１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（３−デオキシ−６−イド−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースを得た。
収率：７２％。
【０１２３】
段階Ｂ
メタノール１５０ｍｌに１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（３−デオキシ−６−イド−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース２３．４ｍｍｏｌを溶解し、次いで、メタノール（１Ｍ）に溶解したナトリウムメチラート４２ｍｍｏｌを添加した。該混合物を８０℃で９時間加熱し、冷却し、次いで、セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ） ＬＨ−２０カラム上で、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（１：１ Ｖ／Ｖ）で溶離して精製した。これによって、１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（３−デオキシ−５，６−エキソ−メチレン−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースが得られる。この化合物１３．３ｍｍｏｌをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、次いで、２０℃で、テトラヒドロフランに溶解したジボラン５４．４ｍｍｏｌを滴下した。２時間撹拌し、次いで、エタノール６５．２８ｍｍｏｌを添加した。１時間撹拌し、次いで、３Ｍ水酸化ナトリウム溶液２４ｍｌおよび３０％過酸化水素水溶液２４ｍｌを添加した。５０℃に加熱し、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）酸性樹脂（ＡＧ ５０ＷＸ４）で中和し、蒸発乾固させて、グルコおよびイド二糖類の混合物（１：６．２５）の形態で１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースを得た。
【０１２４】
調製例８
３−Ｏ−アセチル−１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−４−Ｏ−レブリニル−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラルシルウロナート）−β−Ｄ−グルヒピラノース（式ＸＶＩで示される化合物）
標準的な方法［ジー・ジョーランド（Ｇ．Ｊａｕｒａｎｄ）ら、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）（１９９２）、２（９号）、第８９７−９００頁；ジェイ・バステン（Ｊ．Ｂａｓｔｅｎ）ら、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）（１９９２）、２（９号）、第９０１−９０４頁；ジェイ・バステン（Ｊ．Ｂａｓｔｅｎ）ら、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）（１９９２）、２（９号）、第９０５−９１０頁］を使用して、特に、２つの対応する４’，６’−イソプロピリデンを形成し、精製し、次いで、シリカカラム上でグルコおよびイド異性体を分離し、ナトリウムベンジラートと反応させ、アセチル化し、イソプロピリデン基を除去し、選択的にシリル化し、無水レブリン酸と反応させ、ジョーンズの条件に従って酸化し、次いで、臭化ベンジルを使用してエステル化することによって、調製例７の化合物から３−Ｏ−アセチル−１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−４−Ｏ−レブリニル−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート）−β−Ｄ−グルコピラノースを製造する。
収率：４５％。
以下に、個々の段階を示す。
【０１２５】
段階Ａ
【化６２】

【０１２６】
ジメチルホルムアミド２５ｍｌに１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース３．６ｍｍｏｌを溶解し、ジメトキシプロパン２１．６４ｍｍｏｌおよびｐ−トルエンスルホン酸（ショウノウスルホン酸を使用してもよい）３．９６ｍｍｏｌを添加した。１時間３０分撹拌し、トリエチルアミン５．９４ｍｍｏｌを導入した。シロップが得られるまで濃縮し、トルエンおよび酢酸エチルの混合物（２：３ Ｖ／Ｖ）を使用してシリカカラム上で精製した。
収率：７０％。
【０１２７】
段階Ｂ
【化６３】

【０１２８】
段階Ａで得た化合物６．８１ｍｍｏｌに、ベンジルアルコール（１Ｍ）に溶解したナトリウムベンジラート２９．７ｍｍｏｌを添加した。１時間撹拌しつつ１１０℃で加熱した。次いで、ジクロロメタン２００ｍｌで希釈し、次に、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）酸性樹脂（ＡＧ ５０ ＷＸ４）を使用して中和し、濾過し、次いで、真空蒸発させて、茶色のシロップを得た。溶離液としてジクロロメタンおよびアセトンの混合物（１０：１ Ｖ／Ｖ）を使用してシリカカラム上で精製した。
収率：８５％。
【０１２９】
段階Ｃ
【化６４】

【０１３０】
段階Ｂで得た化合物５．７６ｍｍｏｌをジクロロメタンに溶解し、次いで、４−ジメチルアミノピリジン３．９２ｍｍｏｌ、トリエチルアミン７２．２７ｍｍｏｌおよび無水酢酸６５．７ｍｍｏｌを添加した。室温で２時間３０分撹拌し、次いで、ジクロロメタン１００ｍｌを添加し、１０％ＫＨＳＯ_４水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過した。
次に、濃縮し、これによって得られたシロップを、溶離液としてジクロロメタンおよびアセトンの混合物（１０：１ Ｖ／Ｖ）を使用してシリカカラム上で精製した。
［α］_Ｄ ^２０＝−１０２°（ＣＨ_２Ｃｌ_２中Ｃ＝１．３７）。
【０１３１】
段階Ｄ
【化６５】

【０１３２】
段階Ｃで得た化合物５．７４ｍｍｏｌに７０％酢酸水溶液２５ｍｌを添加した。８０℃で６時間加熱した。トルエンの存在下で蒸発させることによって濃縮して、黄色粉末を得た。
【０１３３】
段階Ｅ
【化６６】

【０１３４】
前記段階で得た生成物を使用して、調製例５の段階Ｅ、ＦおよびＧの記載に従って処理して、３−Ｏ−アセチル−１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−４−Ｏ−レブリニル−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート）−β−Ｄ−グルコピラノースを得た。
全収率：５９％。
【０１３５】
調製例９
メチル３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート）−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド（式ＩＩＩで示される化合物）
調製例８で得た二糖類をアセトリシスに付し、ベンジルアミンで処理し、フィルスマイヤー試薬と反応させ、次いで、炭酸銀の存在下でメタノールと反応させた。次いで、得られた化合物をヒドラジンで処理して、メチル３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル−２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート）−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。個々の段階を以下に示す。
【０１３６】
段階Ａ
【化６７】

【０１３７】
調製例８で得た二糖類１．０２ｍｍｏｌに無水酢酸１０２ｍｍｏｌおよびトリフルオロ酢酸１０．２ｍｍｏｌを添加し、次いで、アルゴン下、５０℃で２時間加熱した。次いで、茶色のシロップが得られるまで蒸発させ、調製例６の段階Ａの記載に従って精製して、所望の生成物を得た。
収率：９２％。
【０１３８】
段階Ｂ
【化６８】

【０１３９】
段階Ａで得た化合物１．５２ｍｍｏｌを無水エチルエーテルに溶解し、次いで、ベンジルアミン５７．９ｍｍｏｌを添加した。調製例６の段階Ｂの記載に従って処理して、所望の精製物を得た。
収率：７９％。
【０１４０】
段階Ｃ
【化６９】

【０１４１】
０℃で、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中で臭素２．１５ｍｍｏｌおよびトリフェニルホスフィン２．１５ｍｍｏｌを混合することによって、フィルスマイヤー試薬を調製した。アルゴン下、白色沈殿物を濾過し、段階Ｂで得た生成物０．２６９ｍｍｏｌを添加し、同一温度に維持しつつ、無水ジクロロメタン１５ｍｌに溶解した。該反応混合物を室温で２日間撹拌した。次いで、ジクロロメタンで希釈し、ｐＨ６が得られるまで、０℃に冷却した水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、シロップが得られるまで濃縮した。ジクロロメタンおよびエチルエーテルの混合物（５：１ Ｖ／Ｖ）を使用してシリカカラム上で精製した。
収率：７７％。
【０１４２】
段階Ｄ
【化７０】

【０１４３】
アルゴン雰囲気下、０℃で１時間、ジクロロメタン３ｍｌ中でメタノール０．４６ｍｌ、炭酸銀０．３４ｍｍｏｌおよび硫酸カルシウム１５０ｍｇを混合した。段階Ｃで得た化合物０．２２７ｍｍｏｌをジクロロメタン８ｍｌに溶解した。この溶液を反応混合物に滴下し、２０℃で２０時間撹拌した。光から保護した。次いで、ジクロロメタンで希釈し、濾過し、次いで、濃縮して、シロップ形態のメチル３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−４−Ｏ−レブリニル−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート）−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。溶離液としてジクロロメタンおよびエチルエーテルの混合物（５：１ Ｖ／Ｖ）を使用して、シリカカラム上で精製した。
収率：７５％。
［α］_Ｄ ^２０＝＋２７°（ＣＨ_２Ｃｌ_２中Ｃ＝１．１８）。
【０１４４】
段階Ｅ
【化７１】

【０１４５】
前記段階で得た生成物０．２７６ｍｍｏｌを０℃に冷却したピリジン２ｍｌに溶解し、ヒドラジン・水和物の、ピリジンおよび酢酸の混合物（３：２ Ｖ／Ｖ）中１Ｍ溶液１．３８ｍｌを添加した。次いで、該反応混合物を濃縮し、塩化メチレンを添加し、ＫＨＳＯ_４水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シロップが得られるまで濃縮した。ジクロロメタンおよびエチルエーテルの混合物（３：１ Ｖ／Ｖ）を使用してシリカカラム上で精製した。
収率：８７％。
［α］_Ｄ ^２０＝＋１０°（ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＣ＝０．９９）。
【０１４６】
調製例１０
Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−３−Ｏ−アセチル−１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（式ＶＩＩで示される化合物）
ジクロロメタンにエチル２，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−３−デオキシ−１−チオ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシド（調製例２）２．０３ｍｍｏｌおよび３−Ｏ−アセチル−１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−β−Ｄ−グルコピラノース（調製例５）１．６９ｍｍｏｌを溶解し、２０℃で多少のモレキュラーシーブを、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸銀５．０７ｍｍｏｌおよび臭素１．５２ｍｍｏｌを添加した。４５分間撹拌し、次いで、該反応混合物を濾過し、水で洗浄し、次いで、蒸発乾固させた。
【０１４７】
シリカカラム上で精製して所望の生成物を得た。
収率：３５％。
【０１４８】
調製例１１
Ｏ−（６−Ｏ−アセチル−２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイミダート（式ＩＩで示される化合物）
トリフルオロ酢酸および無水酢酸の混合物に溶解した調製例１０で得た化合物０．５１ｍｍｏｌをアセトリシスに付し、次いで、エチルエーテル中、ベンジルアミンで処理し、その後、炭酸カリウムの存在下、ジクロロメタン中、トリクロロアセトニトリルで処理して、所望の生成物を得た。
収率：５０％。
【０１４９】
実施例１
メチルＯ−（３−デオキシ−２，４，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノシド・トリデカキスナトリウム塩
【０１５０】
段階Ａ
メチルＯ−（６−Ｏ−アセチル−２，４−Ｏ−ベンジル−３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−Ｏ−（３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−Ｏ−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド
調製例１１の化合物０．１２１ｍｍｏｌおよび調製例９の化合物０．０９３ｍｍｏｌをジクロロメタン３．２ｍｌに溶解した。アルゴン雰囲気下、モレキュラーシーブの存在下、−２０℃に冷却し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルのジクロロメタン０．４７０ｍｌを添加した。−２０℃で１時間撹拌し、次いで、該反応媒質を濾過し、水で洗浄し、蒸発させ、溶媒としてジクロロメタンおよびメタノールの混合物（１：１ Ｖ／Ｖ）を使用してセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）ＬＨ−２０カラム上で精製し、次いで、溶媒としてシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（３：２ Ｖ／Ｖ）を使用してシリカカラム上で精製して、所望の生成物を得た。
収率：６２％。
【０１５１】
段階Ｂ
ジクロロメタン（０．４３ｍｌ）およびメタノール（１．７ｍｌ）の混合物に前記段階で得た生成物０．０５２ｍｍｏｌを溶解した。次いで、１０％パラジウム−炭８５ｍｇを添加し、次いで、わずかな水素圧下、２０℃で４時間、該混合物を放置した。濾過し、次いで、蒸発乾固させて、メチルＯ−（６−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（３，６−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロン酸）−（１→４）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルヒピラノシドを得た。該化合物をエタノール０．９６ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、次いで、５Ｍ水酸化ナトリウム０．３０ｍｌを添加した。０℃で５時間撹拌し、溶離液として水を使用してセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ−２５カラム上で精製した。蒸発乾固させて、メチルＯ−（３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロン酸）−（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。
【０１５２】
この化合物をジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、蒸発乾固させ、次いで、アルゴン雰囲気下、無水ジメチルホルムアミド２．６ｍｌに再度溶解した。三酸化硫黄／トリエチルアミン複合物３０２ｍｇを添加し、５５℃で２０時間撹拌した。反応媒質を冷却し、水に溶解した炭酸水素ナトリウム４９１ｍｇを添加し、３時間撹拌した。
【０１５３】
溶媒として水を使用してセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ−２５カラム上で精製し、次いで、凍結乾燥させて、メチルＯ−（３−デオキシ−２，４，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノシド・トリデカキスナトリウム塩を得た。
収率：６５％。
［α］_Ｄ ^２０＝＋２５°（Ｈ_２Ｏ中Ｃ＝０．５２） − バッチ１。
［α］_Ｄ ^２０＝＋３３°（Ｈ_２Ｏ中Ｃ＝０．６４） − バッチ２。
【０１５４】
プロトン核磁気共鳴スペクトル：（５００ＭＨｚ、溶媒Ｄ_２Ｏ）
Ｈ１：４．７８ｐｐｍ Ｊ１−２：７．３Ｈｚ；Ｈ’１：５．２２ｐｐｍ，Ｊ１’−２’：１．８Ｈｚ；Ｈ”１：５．２６ｐｐｍ，Ｊ１”−２”：３．５Ｈｚ；Ｈ”’１：４．７８ｐｐｍ，Ｊ１”’−２”’：５．４Ｈｚ；Ｈ””：５．１６ｐｐｍ，Ｊ１””−２””：３．３Ｈｚ。
【０１５５】
実施例２
メチルＯ−（３−デオキシ−２，４，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソ−ピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノシド・ドデカキスナトリウム塩
実施例１に記載の方法に従って、Ｏ−（６−Ｏ−アセチル−２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル・トリクロロアセトアミダートおよびメチル３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−メチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート）−β−Ｄ−グルコピラノシドから標記化合物を製造した。調製例７、８および９に記載の方法と同様の方法に従って、１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースからメチル３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−メチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート）−β−Ｄ−グルコピラノシドを製造した。
［α］_Ｄ ^２０＝＋２５°（Ｈ_２Ｏ中Ｃ＝０．４８）。
【０１５６】
プロトン核磁気共鳴スペクトル；（５００ＭＨｚ、溶媒Ｄ_２Ｏ）
Ｈ１：４．８２ｐｐｍ Ｊ１−２：４．２Ｈｚ；Ｈ’１：５．０８ｐｐｍ，Ｊ１’−２’：１．０Ｈｚ；Ｈ”１：５．２７ｐｐｍ，Ｊ１”−２”：３．７Ｈｚ；Ｈ”’１：４．７６ｐｐｍ，Ｊ１”’−２”’：７．７Ｈｚ；Ｈ””：５．１５ｐｐｍ，Ｊ１””−２””：３．５Ｈｚ。
【０１５７】
実施例３
メチルＯ−（３−デオキシ−２，４−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノシド・ウンデカキスナトリウム塩
実施例１に記載の方法に従って、Ｏ−（６−Ｏ−ベンジル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル・トリクロロアセトアミダートおよびメチル３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート）−β−Ｄ−グルコピラノシドから標記化合物を製造した。調製例１０に記載の方法に従って、エチル６−Ｏ−ベンジル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−３−デオキシ−１−チオ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシドおよび３−Ｏ−アセチル−１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−β−Ｄ−グルコピラノースから、Ｏ−（６−Ｏ−ベンジル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル・トリクロロアセトイミダートを製造した。
［α］_Ｄ ^２０＝＋２４°（Ｈ_２Ｏ中Ｃ＝０．６）。
【０１５８】
プロトン核磁気共鳴スペクトル；（５００ＭＨｚ、溶媒Ｄ_２Ｏ）
Ｈ１：４．７７ｐｐｍ Ｊ１−２：５．０Ｈｚ；Ｈ’１：５．２２ｐｐｍ，Ｊ１’−２’：２．２Ｈｚ；Ｈ”１：５．２４ｐｐｍ，Ｊ１”−２”：３．７Ｈｚ；Ｈ”’１：４．７６ｐｐｍ，Ｊ１”’−２”’：７．５Ｈｚ；Ｈ””：５．１０ｐｐｍ，Ｊ１””−２””：３．６Ｈｚ。
【０１５９】
実施例４
メチルＯ−（３−デオキシ−４−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノシド・ドデカキスナトリウム塩
実施例１に記載の方法に従って、調製例９に記載の化合物およびＯ−（２，６−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−メチル−３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（ベンジル−２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル・トリクロロアセトイミダートから、標記化合物を製造した。後者の三糖類誘導体は、調製例１０および１１に記載の方法に従って、エチル２，６−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−メチル−３−デオキシ−１−チオ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシドおよび調製例５に記載の化合物から製造した。
［α］_Ｄ ^２０＝＋２２°（Ｈ_２Ｏ中Ｃ＝０．５４）。
【０１６０】
プロトン核磁気共鳴スペクトル；（５００ＭＨｚ、溶媒Ｄ_２Ｏ）
Ｈ１：４．７８ｐｐｍ Ｊ１−２：５．１Ｈｚ；Ｈ’１：５．２２ｐｐｍ，Ｊ１’−２’：２．６Ｈｚ；Ｈ”１：５．２７ｐｐｍ，Ｊ１”−２”：３．９Ｈｚ；Ｈ”’１：４．７５ｐｐｍ，Ｊ１”’−２”’：７．９Ｈｚ；Ｈ””：５．１１ｐｐｍ，Ｊ１””−２””：３．５Ｈｚ。
【０１６１】
実施例５
メチルＯ−（３−デオキシ−２，４，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノシド・ウンデカキスナトリウム塩
実施例１に記載の方法に従って、メチル３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−メチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート）−β−Ｄ−グルコピラノシドおよびＯ−（６−Ｏ−アセチル−２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−メチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル・トリクロロアセトイミダートから標記化合物を製造した。出発物質として使用した三糖類は、調製例１０および１１に記載の方法に従って、３−Ｏ−アセチル−１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−メチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−β−Ｄ−グルコピラノースおよび調製例２に記載の化合物から製造した。
［α］_Ｄ ^２０＝＋２０°（Ｈ_２Ｏ中Ｃ＝０．３９）。
【０１６２】
プロトン核磁気共鳴スペクトル；（５００ＭＨｚ，溶媒Ｄ_２Ｏ）
Ｈ１：４．８３ｐｐｍ Ｊ１−２：３．０Ｈｚ；Ｈ’１：５．１１ｐｐｍ，Ｊ１’−２’：２．０Ｈｚ；Ｈ”１：５．３１ｐｐｍ，Ｊ１”−２”：３．３Ｈｚ；Ｈ”’１：４．６８ｐｐｍ，Ｊ１”’−２”’：７．７Ｈｚ；Ｈ””：５．１８ｐｐｍ，Ｊ１””−２””：３．２Ｈｚ。
【０１６３】
実施例６
メチルＯ−（３−デオキシ−２，４，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノシド・ドデカキスナトリウム塩
実施例１に記載の方法に従って、Ｏ−（６−Ｏ−アセチル−２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−メチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル・トリクロロアセトイミダートおよび調製例９に記載の化合物から標記化合物を製造した。
［α］_Ｄ ^２０＝＋３０℃（Ｈ_２Ｏ中Ｃ＝０．４０）。
【０１６４】
プロトン核磁気共鳴スペクトル；（５００ＭＨｚ，溶媒Ｄ_２Ｏ）
Ｈ１：４．７７ｐｐｍ Ｊ１−２：５．０Ｈｚ；Ｈ’１：５．２０ｐｐｍ，Ｊ１’−２’：２．５Ｈｚ；Ｈ”１：５．２７ｐｐｍ，Ｊ１”−２”：４．０Ｈｚ；Ｈ”’１：４．６７ｐｐｍ，Ｊ１”’−２”’：８．０Ｈｚ；Ｈ””：５．１４ｐｐｍ，Ｊ１””−２””：３．５Ｈｚ。
【０１６５】
実施例７
メチルＯ−（３−デオキシ−２，４，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド・ドデカキスナトリウム塩
実施例１に記載の方法に従って、Ｏ−（６−Ｏ−アセチル−２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−メチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル・トリクロロアセトイミダートおよびメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−α−Ｄ−グルコピラノシドから標記化合物を製造した。後者の化合物は、「ケミカル・シンセシス・オブ・ヘパリン・フラグメンツ・アンド・アナログズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｈｅｐａｒｉｎ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｕｅｓ）」、第２０３−２１０頁、プログレス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・オーガニック・ナチュラル・プロダクツ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、スプリンガー・ヴァーラグ・ヴィエンナ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｖｉｅｎｎａ）編、ニューヨーク（１９９２）においてエム・ペティトウ（Ｍ．Ｐｅｔｉｔｏｕ）およびシー・エイ・エイ・ファン・ベッケル（Ｃ．Ａ．Ａ． ｖａｎ Ｂｏｅｃｋｅｌ）によって開示された方法に従って製造した。
［α］_Ｄ ^２０＝＋４６°（Ｈ_２Ｏ中Ｃ＝０．５８）。
【０１６６】
プロトン核磁気共鳴スペクトル；（５００ＭＨｚ，溶媒Ｄ_２Ｏ）
Ｈ１：５．１０ｐｐｍ Ｊ１−２：３．０Ｈｚ；Ｈ’１：５．１０ｐｐｍ，Ｊ１’−２’：５．０Ｈｚ；Ｈ”１：５．４８ｐｐｍ，Ｊ１”−２”：３．６０Ｈｚ；Ｈ”’１：４．６８ｐｐｍ，Ｊ１”’−２”’：７．５Ｈｚ；Ｈ””：５．１６ｐｐｍ，Ｊ１””−２””：３．６Ｈｚ。
【０１６７】
実施例８
メチルＯ−（３−デオキシ−２，４−ジ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノシド・ヘキサデカキスナトリウム塩
Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−４−Ｏ−レブリニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル・トリクロロアセトイミダート（調製例６）および３−Ｏ−アセチル−１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−β−Ｄ−グルコピラノース（調製例５）から標記化合物を製造した。実施例１の段階Ａに記載の条件下、これら２つの化合物を反応させることによって下記化合物を得た。収率：６４％。
【０１６８】
【化７２】

【０１６９】
これによって得られた生成物を調製例６の段階Ａに記載の方法に従ってアセトリシスに付し、次いで、調製例６の段階Ｂに記載の条件下、ベンジルアミンを作用させてアノマーヒドロキシルを遊離させた。次いで、調製例６の段階Ｃに記載の方法に従って、炭酸カリウムの存在下、トリクロロアセトニトリルと反応させることによって対応するイミダートを得た。
【０１７０】
後者の生成物をメチル３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート）−β−Ｄ−グルコピラノシド（調製例９）と反応させることによって、メチルＯ−（３−デオキシ−２，４−ジ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ）−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノシド・ヘキサデカキスナトリウム塩を製造した。
【０１７１】
プロトン核磁気共鳴スペクトル；（５００ＭＨｚ，溶媒Ｄ_２Ｏ）
Ｈ１：４．７８ｐｐｍ Ｊ１−２：７．０Ｈｚ；Ｈ’１：５．２２ｐｐｍ，Ｊ１’−２’：１．９Ｈｚ；Ｈ”１：５．２５ｐｐｍ，Ｊ１”−２”：３．５０Ｈｚ；Ｈ”’１：４．７９ｐｐｍ，Ｊ１”’−２”’：５．６Ｈｚ；Ｈ””：５．３１ｐｐｍ，Ｊ１−２：３．５０Ｈｚ；Ｈ””’：４．８０ｐｐｍ，Ｊ１””’−２””’：５．９Ｈｚ。
【０１７２】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬として有用な抗血栓活性および抗凝固活性を有する新規な式Ｉで示される化合物が提供される。

Claims (16)

1. 式Ｉ：
   

   

   [式中、
   Ｘは、−ＯＳＯ _３ ⁻ 基、式Ａ：
   Ｒ−Ｏ （Ａ）
   で示される基、式Ｂ：
   

   

   で示される基、または、式Ｃ：
   

   

   で示される基を表し、
   Ｙは、式Ｄ：
   

   

   で示される基を表し、
   Ｒは、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表し、
   Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１２およびＲ_１３は、同一または異なって、各々、ヒドロキシル基、炭素原子１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基または−ＯＳＯ _３ ⁻ 基を表し、
   Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_９およびＲ_１１は、同一または異なって、各々、水素原子、ヒドロキシル基、炭素原子１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基または−ＯＳＯ _３ ⁻ 基を表し、
   ただし、存在する置換基Ｒ_２またはＲ_４またはＲ_６またはＲ_９またはＲ_１１のうち少なくとも１つは、水素原子を表す]
   で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは対応する酸。
2. 式Ｉａ：
   

   

   [式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３は、請求項１の式Ｉにおける定義と同じである]
   で示される請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
3. 式Ｉｂ：
   

   

   [式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３は、請求項１の式Ｉにおける定義と同じである]
   で示される請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
4. Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０およびＲ_１３が同一または異なって、各々、炭素原子１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基または−ＯＳＯ _３ ⁻ 基を表し、
   Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６およびＲ_９が同一または異なって、水素原子または炭素原子１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基を表し、
   Ｒ_１１が水素原子、炭素原子１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基または−ＯＳＯ _３ ⁻ 基を表し、
   ただし、存在する置換基Ｒ_２またはＲ_４またはＲ_６またはＲ_９またはＲ_１１のうち少なくとも１つが水素原子を表し、
   Ｒ_１２がヒドロキシル基または−ＯＳＯ _３ ⁻ 基を表す請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
5. Ｒ_２が水素原子を表す請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
6. Ｒ_２およびＲ_６が水素原子を表し、
   Ｒ_３、Ｒ_１１およびＲ_１２が−ＯＳＯ _３ ⁻ 基を表し、
   Ｒ_１３が炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基を表す請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
7. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物であるメチルＯ−(３−デオキシ−２,４,６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−(２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノシドおよび塩基とのその医薬的に許容される塩。
8. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物であるメチルＯ−(３−デオキシ−２,４−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−(２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノシドおよび塩基とのその医薬的に許容される塩。
9. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物であるメチルＯ−(３−デオキシ−４−Ｏ−メチル−２,６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−リボ−ヘキソビラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−(２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノシドおよび塩基とのその医薬的に許容される塩。
10. 式ＩＩ：
    

    

    [式中、
    Ｘ'は、クロロアセトキシ基、レブリニルオキシ基、請求項１記載の式Ａで示される基、式Ｂ_１：
    

    

    で示される基、または式Ｃ_１：
    

    

    で示される基を表し、
    Ｐ_１、Ｐ_２、Ｐ_３およびＰ_５は、同一または異なって、各々、炭素原子１〜６個を有する非環式アシル基、芳香族アシル基、炭素原子２〜７個を有する２−アルケニル基またはベンジル基のような保護基を表し、
    Ｐ_４およびＰ_６は、同一または異なって、各々、炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはベンジル基のような保護基を表し、
    Ｒ_１'、Ｒ_５'およびＲ_８'は、同一または異なって、各々、炭素原子１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基、炭素原子１〜６個を有する非環式アシルオキシ基、芳香族アシルオキシ基または炭素原子２〜７個を有する２−アルケニルオキシ基を表し、
    Ｒ_７'およびＲ_１０'は、同一または異なって、Ｒ_１'の定義と同じであるか、あるいは、それらは、クロロアセトキシ基またはレブリニルオキシ基を表し、
    Ｒ_２'、Ｒ_６'およびＲ_９'は、同一または異なって、各々、水素原子を表すか、またはＲ_１'の定義と同じである]
    で示される化合物を式ＩＩＩ：
    

    

    [式中、
    Ｐ_７は、式ＩＩにおけるＰ_４の定義と同じであり、
    Ｐ_８は、式ＩＩにおけるＰ_１の定義と同じであり、
    Ｒ_４'およびＲ_１１'は、同一または異なって、式ＩＩにおけるＲ_２'の定義と同じであり、
    Ｒ_３'、Ｒ_１２'およびＲ_１３'は、同一または異なって、式ＩＩにおけるＲ_１'の定義と同じである]
    で示される化合物と反応させて、式ＩＶ：
    

    

    [式中、
    Ｘ'、Ｐ_１、Ｐ_２、Ｐ_３、Ｐ_４、Ｒ_１'およびＲ_２'は、式ＩＩにおける定義と同じであり、
    Ｐ_７、Ｒ_３'およびＲ_４'は、式ＩＩＩにおける定義と同じであり、
    Ｙ'は、式Ｄ_１：
    

    

    (式中、Ｐ_８、Ｒ_１１'、Ｒ_１２'およびＲ_１３'は、式ＩＩＩにおける定義と同じである)
    で示される基である]
    で示される化合物を製造し、次いで、接触水素添加し、次に、鹸化し、硫酸化するか、または、まず、鹸化し、次に、硫酸化し、その後、接触水素添加するか、または、まず、接触水素添加し、次に、硫酸化し、その後、鹸化して、式Ｉで示される化合物を得ることを特徴とする請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。
11. Ｐ_１、Ｐ_２、Ｐ_３およびＰ_５が、同一または異なって、各々、アセチル基、ベンゾイル基、アリル基またはベンジル基のような保護基を表し、
    Ｐ_４およびＰ_６が、同一または異なって、各々、メチル基またはベンジル基のような保護基を表し、
    Ｒ_１'、Ｒ_５'およびＲ_８'が、同一または異なって、各々、炭素原子１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基またはアリルオキシ基を表す請求項１０記載の製造方法。
12. 医薬用の請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
13. 式ＩＸ：
    

    

    [ 式中、Ｂ z は、ベンゾイル基を表す ]
    で示される化合物である１ , ６ : ２ , ３−ジアンヒドロ−４−Ｏ− ( ２ , ４ , ６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル ) −β−Ｄ−マンノピラノース。
14. 式Ｘ：
    

    

    で示される化合物である１ , ６ : ２ , ３−ジアンヒドロ−４−Ｏ− ( ３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル ) −β−Ｄ−マンノピラノース。
15. 式ＸＩ：
    

    

    [ 式中、
    Ｒ _１ ' は、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基、炭素原子１〜６個を有する非環式アシルオキシ基、芳香族アシルオキシ基または炭素原子２〜７個を有する２−アルケニルオキシ基を表し、
    Ｐ _１ およびＰ _２ は、同一または異なって、各々、炭素原子１〜６個を有する非環式アシル基、芳香族アシル基、炭素原子２〜７個を有する２−アルケニル基またはベンジル基から選択される保護基を表し、
    Ｐ _４ は、炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはベンジル基から選択される保護基を表し、
    Ｐ _９ は、レブリニル基またはクロロアセチル基を表す ]
    で示される化合物。
16. Ｒ _１ ' が、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基またはアリルオキシ基を表し、
    Ｐ _１ およびＰ _２ が、同一または異なって、各々、アセチル基、ベンゾイル基、アリル基またはベンジル基から選択される保護基を表し、
    Ｐ _４ が、メチル基またはベンジル基から選択される保護基を表す請求項１５記載の化合物。