KR20010023549A - 4-아미노-2(5ｈ)-푸라논 및 4-아미노-2(5ｈ)-티오페논의우레이도 및 티오우레이도 유도체인 항종양제 - Google Patents

4-아미노-2(5ｈ)-푸라논 및 4-아미노-2(5ｈ)-티오페논의우레이도 및 티오우레이도 유도체인 항종양제 Download PDF

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Abstract

본 발명의 주제는 약제, 특히 항종양제로서 사용되기 위한, 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 순수 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염이다:
[화학식 I]
[식에서,
- A 는 산소 또는 황이고;
- X 는 산소 또는 황이고;
- R1 및 R2 는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬기이고;
- R 은 알킬, 시클로알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 히드록시알킬, 나프틸, 치환 또는 비치환 페닐에서 선택되거나, 또는 R 은 산소, 황 및 질소에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 5 원 또는 6 원 방향족 또는 비방향족 헤테로고리이고, 이는 임의로 벤조축합될 수 있다.]

Description

4-아미노-2(5Ｈ)-푸라논 및 4-아미노-2(5Ｈ)-티오페논의 우레이도 및 티오우레이도 유도체인 항종양제 {UREIDO AND THIOUREIDO DERIVATIVES OF 4-AMINO-2(5H)-FURANONES AND 4-AMINO-2(5H)-THIOPHENONES AS ANTITUMOR AGENTS}
본 발명은 현저한 항종양 활성, 특히 결장암에 대한 활성을 갖는 것으로 밝혀진 4-아미노-2(5H)-푸라논 및 4-아미노-2(5H)-티오페논의 우레이도 및 티오우레이도 유도체에 관한 것이다.
결장-직장 암종은 산업화 사회에서 가장 흔한 종양중 하나이며, 전세계에서 매년 약 421,000 명의 새로운 환자가 발생하고 있고, 이의 사망율은 폐암 및 유방암 다음으로 높다. 수술로 회복가능한 환자의 비율은 겨우 약 45-50 % 이다. 나머지는 복합 화학요법으로 치료될 수 있으나, 완쾌율이 5 % 이하이다.
결장-직장 종양은 대체로 이용가능한 화학요법에 대해 무반응이거나 감수성이 무디며, 이 암에 대해 얼마간의 반응을 나타내는 유일한 약제는 5-플루오로우라실(5-FU)이다.
주로 5-FU 을 기재로 한 제1라인 복합 화학요법이 실패한 후 지금까지 치료적 대안이 없었다.
다수의 신규 조사중인 제제가 결장직장 암에 대해 전임상 및 임상 연구중이지만, 일반적으로, 혁신적인 구조 및 가능한 새로운 작용 메카니즘을 갖는 화합물만이 상기 고 난치성 종양 히스토타입(hystotype)에 대해 성공적일 수 있다고 믿어진다.
따라서, 상기 징후에 있어 신규 활성 약제에 대한 연구는 여전히, 종양학에서 가장 흥미롭고 매력적인 분야중 하나이다.
본 발명자들은 이제, 항종양 활성, 특히 결장암에 대한 활성을 갖는 새로운 부류의 화합물, 즉 4-우레이도 및 티오우레이도, 각각 2(5H)-푸라논 및 2(5H)-티오페논을 발견하였다.
페닐우레이도 푸라논은 이미 고엽제 (Reissue U.S. 특허 27,894), 제조체 (JP 63-174983)로서, 또는 Bull. Chem. Soc. Jpn. Vol. 60, 2139ff 에 중간물질로서 활성을 갖는 것으로 기재된 바 있다. 그러나, 상기 문헌에서 약학적 활성, 특히 항종양 활성은 보고된 바 없다. DE-A-25 16 555 에서만 항고혈압 활성을 갖는 1-ter.알킬-3-(치환 푸릴)-우레아-유도체가 기재된 바 있다.
본 발명의 목적은 약제, 특히 항종양제로서 사용되기 위한, 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 순수 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염이다:
[식에서,
- A 는 산소 또는 황이고;
- X 는 산소 또는 황이고;
- R1 및 R2 는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬기이고;
- R 은 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 나프틸, 페닐, [(C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)히드록시알킬, (C1-C4)알킬; 염소, 브롬, 요드 또는 플루오린; (C1-C4)퍼플루오로알킬; 히드록시; (C1-C4)알콕시; 아미노; 모노- 또는 디(C1-C4)알킬아미노; 아미노술포닐; (C1-C4)알킬술폰아미도; 페닐- 또는 톨릴-술폰아미도; 카르복시; (C1-C4)알콕시카르보닐; 아미도카르보닐 또는 (C1-C4)알킬아미도카르보닐; 카르복스알데히드; (C1-C4)알킬카르보닐; 니트로; 페닐티오; 시아노메틸, 및 임의로 치환된 페닐옥시 또는 임의로 치환된 페닐-(C1-C4)알킬]에서 선택된 1 내지 3 개의 기로 치환된 페닐에서 선택되거나, 또는 R 은 산소, 황 및 질소에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 5 원 또는 6 원 방향족 또는 비방향족 헤테로고리이고, 이는 임의로 벤조축합될 수 있고, 단, A 가 산소이고 X 가 산소일 때, R 은 (C1-C10)알킬이 아니다.]
R 이 헤테로고리일 때, 이는 바람직하게는 피리딘, 피롤, 티아졸, 티오펜, 푸란, 이미다졸, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 피페라딘, 피페리딘, 모르폴린 및 피롤리딘에서 선택된다.
R 이 치환되지 않은 페닐기 또는 (C1-C10)알킬이고 X 가 산소인 화합물은 공지되어 있다 (US-Re 27,894; JP 63-174983; DE-A-2 516 555 및 Bull. Chem. Soc. Jpn. Vol. 60, 2139ff). 따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 X 가 산소이고, R 은 비치환 페닐기 또는 C1-C10(알킬)인 화학식 (I)의 신규 화합물이다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은 X 가 산소이고, R1 및 R2 는 수소이고, R 은 치환 페닐기인 것들이다.
화학식 (I)의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물이다:
- 4-[N-(4-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
- 4-[N-(4-에틸-3-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약학적으로 유효한 양의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 부형제와의 부가혼합물로서 함유한 약학적 제제이다.
본 발명의 화합물의 제조
A 가 산소인 화학식 (I)의 화합물은, 본 명세서에 참고로 첨부한 US-Re 27,894 에 기재된 바와 같이, 바람직하게는 용매중에서 실온 내지 용매의 비점 사이의 온도에서, 하기 화학식 (II)의 브로모- 또는 클로로-아세토아세테이트를 하기 화학식 (III)의 우레아 또는 티오우레아와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[식에서, R1 및 R2 는 상기 의미와 같고, Hal 은 브롬 또는 염소이고, Y 는 저급 알킬기이다.];
[식에서, R 및 X 는 상기 의미와 같다.]
주로 시판품이며, 널리 공지된 생성물인, 화학식 (II) 및 (III)의 중간물질의 제조 방법도 US-Re 27,894 에 기재되어 있다.
또 다른 방법은, 본 명세서에 참고로 첨부된 JP 63-174983 에 기재된 바와 같이, 하기 화학식 (IV)의 4-아미노-2(5H)푸라논을 하기 화학식 (V)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시키는 것을 포함한다:
[식에서, A 는 산소 또는 황이고, R1및 R2는 상기 의미와 같다.];
반응은 화학식 (IV)의 중간물질의 나트륨염을 (40-50 ℃에서 소듐 히드리드와의 반응에 의해) 형성시킨 후, 약 50 ℃ 에서 화학식 (V)의 화합물과의 축합 반응을 포함한다. 첫번째 단계에서, 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도에서 다른 강염기를 사용하는 것도 유리하게 제공될 수 있다.
또 다른 방법은 화학식 (IV) 의 중간물질을 1,1'-카르보닐디이미다졸 또는 1,1'-티오카르보닐 디이미다졸과 각각 반응시킨 후, 화학식 (VI) R-NH2의 아민과 반응시키는 것이다.
또 다른 방법은 용액중에서 환류하에, 또는 50 내지 150 ℃, 바람직하게는 80 내지 120 ℃ 에서 용매없이, 또는 투명한 용해물을 얻기 위해서 필요하다면, 소량의 고비점 용매, 예를 들면, 톨루엔, 자일렌, 디옥산, 디메틸포름아미드, 니트로메탄 또는 n-부탄올의 존재하에, 하기 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (III)의 우레아 또는 티오우레아와 반응시키는 것이다:
[식에서, A 는 산소 또는 황이고, R1및 R2는 상기 의미와 같다.]
화학식 (IV)의 4-아미노푸라논의 합성 방법은, 본 명세서에 참고로 첨부된 Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 2139-50 (1987) 에 기재되어 있다. R1 및 R2 가 모두 수소일 때, 화학식 (IV)의 화합물은 상응하는 화학식 (VII) 의 화합물을 암모늄 아세테이트와 축합시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 (V) 및 (VI) 의 화합물은 시판되는 공지된 화합물이고, 이는 화학 분야의 통상적인 지식의 일부인 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (II)의 할로겐-아세토아세테이트를 용매중에서 가열함으로써 제조될 수 있다.
[본 발명의 화합물의 생물학적 활성]
본 발명의 화합물을 3 가지 인간 결장암 세포주 (HT 29, HCT 116 및 LoVo)에 대해 시험한다. 세포를 시험할 화합물과 함께 144 시간 배양한 후, 세포독성을 MTT 분석법 (Mosman, T. "Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assay"; J. Immunol. Methods, (1983), 65, 66; Green, L.M., "Rapid Colorimetric Assay for Cell Viability; Application to the Quantitation of Cytotoxic and Growth Inhibitory Lymphokines", J. Immunol. Methods, (1984), 70, 257-268) 을 사용하여 시험한다. 결과를, 세포 집단의 50 % 사멸을 초래하는 시험 화합물의 농도인 IC50(Tg/㎖) 로 표현한다.
본 발명의 두 가지 대표 화합물에 대한 데이타를 하기 표 1 에 나타낸다.
상기 데이타로부터 본 발명의 화합물이 결장암에 대한 현저한 활성을 갖는다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 화합물은 1일 당 체중 1㎏ 당 0.01 ㎎ 내지 0.4 g 의 양으로 투여될 수 있다. 최선의 결과를 얻기 위한 바람직한 투여법은, 단일 투여량을 사용하여 1일 당 체중 1㎏ 당 약 1 ㎎ 내지 약 50 ㎎ 을 사용하여, 24 시간후 체중 약 70 ㎏의 환자에게 약 70 ㎎ 내지 약 3.5 g 의 유효 화합물을 투여하는 것이다. 이러한 투여법은 최선의 치료 효과를 얻도록 조정될 수 있다. 예를 들면, 환자의 치료 상황을 고려하여 투여량을 투여할 수 있다. 유효 화합물은 경구, 정맥내, 근육내 또는 피하 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 약학적으로 사용가능한 부형제와의 부가혼합물로 함유한다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용가능한 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐 또는 압축정에 포함될 수 있다. 다른 경구 조성물 형태는 캡슐제, 환제, 엘릭실제, 현탁제 또는 시럽제이다.
정제, 환제, 캡슐제 및 유사 조성물은 (유효 화합물 외에도) 하기 성분들을 함유할 수 있다: 미소결정질 셀룰로스, 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 바인더; 전분 또는 락토스와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 유동화제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제 또는 민트향, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향과 같은 향료. 선택된 조성물이 캡슐제의 형태일 때,이는 지방 오일과 같은 액체 담체를 추가로 함유할 수 있다. 다른 조성물은 조성물의 물리적 형태를 변화시키는 각종 물질, 예를 들면, 당 또는 쉘락과 같은 (정제 및 환제용) 코팅제를 함유할 수 있다. 조성물의 제조에 사용되는 재료는 약학적으로 순수하고 사용되는 투여량에서 무독성이어야 한다.
비경구 투여용 약학 조성물의 제조를 위해, 유효 성분은 용액 또는 현탁액 중에 포함될 수 있고, 이는 하기 성분들을 추가로 함유할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들면, 주사용수, 생리식염수, 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 벤질 알콜과 같은 항균제, 아스코르브산 또는 소듐 비술파이트와 같은 산화방지제; 에틸렌디아미노테트라아세트산과 같은 킬레이트화제; 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염과 같은 완충제 또는 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 용액의 긴장도 조절제. 비경구 제제는 앰퓰, 1회용 주사기, 유리 또는 플라스틱 바이알에 포함될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시한다.
실시예 1 - 4-[N-(페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논
N-페닐우레아 (1.36 g) 및 2,4(3H,5H)-푸란디온 (0.5 g)의 에탄올 1 ㎖ 중 혼합물을 8 시간 환류시키고, 분리된 생성물을 여과에 의해 회수하여, 디옥산으로부터 재결정한 후 0.38 g 의 생성물(융점 238-239 ℃)을 수득한다.
TLC (실리카겔, 용리액 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1; 254 nm 에서 UV 검출): Rf=0.44 에서 단일 점.
원소분석 (% 계산치/실측치): C 60.55/59.46; H 4.62/4.67; N 12.84/12.96.
실시예 2 - 4-[N-(4-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논
디옥산 (4 ㎖)중의 4-클로로페닐우레아 (2 g)의 자기 교반된 서스펜션에 에틸 4-클로로아세토아세테이트 (1.63 ㎖)를 첨가하고, 서스펜션을 2 시간 환류 가열한 다음 실온에서 하룻밤 유지시킨다. 황색을 띤 회색 침전물을 여과에 의해 회수하고, 모액, 메탄올 (2 ×1 ㎖) 및 디에틸에테르 (2 ㎖)로 차례로 세척한다. 40℃ 진공하에서 하룻밤 건조시킨 후, 1.34 g 의 조생성물을 수득한다. 그 다음, 조생성물을 환류하에 디옥산 20 ㎖ 에 45 분간 현탁시킨 다음, 서스펜션을 실온으로 되돌리고, 여과에 의해 고체를 회수하고, 디옥산 (1 ㎖) 및 디에틸 에테르 (2 ㎖)로 차례로 세척한다. 진공하 40 ℃에서 하룻밤 건조시킨 후 1.1 g 의 생성물이 수득되는데, 이는 얼마간의 불순물을 여전히 함유한다.
따라서, 이를 고온 디메틸포름아미드 (2.2 ㎖) 에 용해시키고, 완전한 용액이 수득될 때, 가열 욕을 제거하여 생성물을 단시간내에 재침전시킨다. 서스펜션이 실온에 다다르면, 11.2 ㎖ 의 아세톤을 첨가하고, 2 시간 교반후, 여과에 의해 고체를 회수하고, 모액 및 아세톤 (2 ×3 ㎖)으로 차례로 세척한다. 진공하 40 ℃ 에서 하룻밤 건조시킨 후, 0.73 g 의 회백색 생성물(융점〉 254-256 ℃)을 수득한다.
TLC (실리카겔, 용리액 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1; 254 nm 에서 UV 검출): Rf=0.39 에서 단일 점.
원소분석 (% 계산치/실측치): C 52.29/52.05; H 3.59/3.60; N 11.09/10.99; Cl 14.03/14.05.
실시예 3 - 4-[N-(4-에틸-3-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논
디옥산 (17 ㎖)중의 3-클로로-4-에틸페닐우레아 (3.43 g)의 자기 교반된 서스펜션에 에틸 4-클로로아세토아세테이트 (2.4 ㎖)를 첨가하고, 수득된 진한 용액을 2 시간 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 유지시키고, 여과에 의해 회수되는 침전물을 수득하고, 이를 모액, 디옥산(2 ×2 ㎖) 및 디에틸에테르 (2 ×2 ㎖)로 차례로 세척한다. 40 ℃ 진공하에서 하룻밤 건조시킨 후, 0.88 g 의 조생성물을 수득한다.
이 물질을 1 N 탄산수소칼륨 10 ㎖ 에 30 분간 현탁시킨 다음, 이를 여과에 의해 회수하고, 진공하 40 ℃에서 건조시켜 0.7 g 의 잔류물을 수득하여 100 ℃ 에서 디메틸포름아미드 (1.1 ㎖)에 용해시킨다. 실온으로 냉각시켜 진한 침점물을 수득하고, 이를 디에틸에테르 11 ㎖ 로 희석한다. 4 시간 교반시킨 후, 여과에 의해 백색 고체를 수득하고, 진공하 80 ℃ 에서 하룻밤 건조시켜, 0.49 g 의 순수 생성물 (융점 162-164 ℃)을 수득한다.
TLC (실리카겔, 용리액 메틸렌 클로라이드/메탄올 89:11; 254 nm 에서 UV 검출): Rf=0.45 에서 단일 점.
원소분석 (% 계산치/실측치): C 55.62/55.36; H 4.67/4.68; N 9.98/9.87; Cl 12.63/12.83.
실시예 3의 방법을 이용하여 하기 화합물들을 제조한다.
생성물을 질량 스펙트럼 (대기압 화학적 이온화(APCI)), 및 실리카겔 및 LAE (헥산/아세톤/아세트산 60:40:1) 또는 MAE(디클로로메탄/아세톤/아세트산 80:20:3)를 용리액으로 사용한 tlc 에 의해 특징을 분석한다.
a) 1-[2-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=309, [M-CO2+H]=265
tlc: MAE, Rf=0.53
b) 1-(2-에틸-페닐)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=247, [M-CO2+H]=203
tlc: MAE, Rf=0.48
c) 1-(2,3-디메틸-페닐)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=247, [M-CO2+H]=203
tlc: MAE, Rf=0.4
d) 1-(2,4-디메틸-페닐)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=247, [M-CO2+H]=203
tlc: MAE, Rf=0.36
e) 1-(4-에톡시-페닐)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=263, [M-CO2+H]=219
tlc: MAE, Rf=0.18
f) 1-(4-플루오로-벤질)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=251, [M-CO2+H]=207
tlc: MAE, Rf=0.13
g) 1-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-3-p-톨릴-우레아
MS(APCI): [M+1]=233, [M-CO2+H]=189
tlc: MAE, Rf=0.23
h) 1-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-3-m-톨릴-우레아
MS(APCI): [M+1]=233, [M-CO2+H]=189
tlc: MAE, Rf=0.23
i) 1-시클로헥실-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=225, [M-CO2+H]=181
tlc: MAE, Rf=0.45
j) 1-(4-브로모-페닐)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=297, [M-CO2+H]=253
tlc: MAE, Rf=0.36
k) 1-(2-플루오로-페닐)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=237, [M-CO2+H]=193
tlc: MAE, Rf=0.54
l) 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=267, [M-CO2+H]=223
tlc: MAE, Rf=0.39
m) 1-(3-클로로-벤질)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=267, [M-CO2+H]=223
tlc: MAE, Rf=0.54
n) 1-(4-클로로-페닐)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=253, [M-CO2+H]=209
tlc: MAE, Rf=0.4
실시예 4 - 4-[3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레이도]-벤조산
180 ㎎ 4-카르복시-페닐-우레아, 250 ㎎ 테트론산 및 0.2 ㎖ 니트로메탄의 혼합물을 120 ℃로 가열한다. 120 ℃에서 1 시간후, 용융된 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 에틸아세테이트 및 물을 혼합물에 첨가한다. 유기층을 분리하고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 건조 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 에테르로 저작하여, 131 ㎎ (51 %)의 표제 생성물을 수득한다.
tlc: (실리카겔, 이소프로판올/부틸아세테이트/물 10:6:2) Rf=0.62
MS(APCI): [M+1]=263, [M-CO2+H]=219
실시예 5
실시예 4의 방법을 이용하여 하기 화합물들을 제조한다.
생성물을 질량 스펙트럼 (대기압 화학적 이온화(APCI)), 및 실리카겔 및 LAE(헥산/아세톤/아세트산 60:40:1), MAE(디클로로메탄/아세톤/아세트산 80:20:3) 또는 IBW(이소프로판올/부틸아세테이트/물 10:6:2)를 용리액으로 사용한 tlc 에 의해 특징을 분석한다.
a) 1-(3-클로로-2-메틸-페닐)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=267, [M-CO2+H]=223
tlc: MAE, Rf=0.38
b) 1-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
MS(APCI): [M+1]=287, [M-CO2+H]=243
tlc: MAE, Rf=0.34
c) 1-(3-브로모-페닐)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=297, [M-CO2+H]=253
tlc: LAE, Rf=0.27
d) 1-(2-브로모-페닐)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=297, [M-CO2+H]=253
tlc: LAE, Rf=0.6
e) 1-벤질-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=233, [M-CO2+H]=189
tlc: MAE, Rf=0.16
f) 1-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-3-o-톨릴-우레아
MS(APCI): [M+1]=233, [M-CO2+H]=189
tlc: MAE, Rf=0.28
g) 1-(5-메톡시-페닐)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=249, [M-CO2+H]=205
tlc: MAE, Rf=0.16
h) 1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=267, [M-CO2+H]=223
tlc: MAE, Rf=0.3
i) 1-(2,3-디클로로-페닐)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=288, [M-CO2+H]=244
tlc: MAE, Rf=0.4
j) 1-(3-클로로-페닐)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=253, [M-CO2+H]=209
tlc: MAE, Rf=0.24
k) 1-나프탈렌-1-일-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=269, [M-CO2+H]=225
tlc: MAE, Rf=0.34
l) 1-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=414, [M-CO2+H]=370
tlc: LAE, Rf=0.28
m) 1-(3,4-디클로로-페닐)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=287, [M-CO2+H]=243
tlc: MAE, Rf=0.32
n) 1-(4-아세틸-페닐)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=261, [M-CO2+H]=217
tlc: IBW, Rf=0.61
o) 1-(3-아세틸-페닐)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-우레아
MS(APCI): [M+1]=261, [M-CO2+H]=217
tlc: MAE, Rf=0.68
실시예 6
상기 실시예들에 기재된 방법에 따라, 하기 푸라논 유도체들을 제조한다:
a) 4-[N-(4-플루오로페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
b) 4-[N-(4-클로로-3-에틸페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
c) 4-[N-(4-tert-부틸-3-플루오로페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
d) 4-[N-(4-히드록시페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논,
e) 4-[N-(4-아미노페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
f) 4-[N-(4-디에틸아미노페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
g) 4-[N-(3-카르복시페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
h) 4-[N-(3-메톡시카르보닐페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
i) 4-[N-(3-아세틸-4-플루오로페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
j) 4-[N-(4-아미노술포닐페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
k) 4-[N-(4-메탄술폰아미도페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
1) 4-[N-(4-톨릴술폰아미도페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
m) 4-[N-(2,4-디플루오로페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
n) 4-[N-(4-에틸-2-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
o) 4-[N-(이소프로필)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
p) 4-[N-(tert-부틸)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
q) 4-[N-(옥틸)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
r) 4-[N-(시클로프로필)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논,
s) 4-[N-(시클로헥실)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
t) 4-[N-(2-피리디닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
u) 4-[N-(1-이소퀴놀리닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
v) 4-[N-(3-퀴놀리닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
w) 4-[N-(3-인돌릴)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
x) 4-[N-(2-티에닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
y) 4-[N-(2-피롤리디닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
z) 4-[N-(2-푸라닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
aa) 4-[N-(2-이미다졸릴)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
bb) 4-[N-(2-피롤릴)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
cc) 4-[N-(4-에틸-3-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-3-메틸-2(5H)-푸라논;
dd) 4-[N-(4-에틸-3-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-3,5-디메틸-2(5H)-푸라논;
ee) 4-[N-(4-에틸-3-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-5-메틸-2(5H)-푸라논;
ff) 4-[N-(4-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-3-에틸-2(5H)-푸라논;
gg) 4-[N-(4-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-5-프로필-2(5H)-푸라논;
hh) 4-[N-(4-에틸-3-클로로페닐)아미노티오카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
ii) 4-[N-(4-클로로페닐)아미노티오카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
jj) 4-[N-(4-플루오로페닐)아미노티오카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
kk) 4-[N-(4-클로로-3-에틸페닐)아미노티오카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
ll) 4-[N-(4-tert-부틸-3-플루오로페닐)아미노티오카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
mm) 4-[N-(4-히드록시페닐)아미노티오카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
nn) 4-[N-(tert-부틸)아미노티오카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
oo) 4-[N-(옥틸)아미노티오카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
pp) 4-[N-(시클로프로필)아미노티오카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
qq) 4-[N-(시클로헥실)아미노티오카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
rr) 4-[N-(2-피리디닐)아미노티오카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
ss) 4-[N-(1-이소퀴놀리닐)아미노티오카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
tt) 4-[N-(3-퀴놀리닐)아미노티오카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
uu) 4-[N-(3-인돌릴)아미노티오카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
vv) 4-[N-(2-티에닐)아미노티오카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논.
실시예 7 - 4-(4'-시아노메틸페닐우레이도)-2(5H)-푸라논
딘스탁 장치가 달린 플라스크에서, N-(4-시아노메틸)페닐우레아 (240 ㎎) 및 테트론산 (140 ㎎)의 톨루엔 (3 ㎖)중 혼합물을 1 시간 환류 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과 분리하고, 끓는 순수 에탄올 (5 ㎖)에 30분간 현탁시킨다.
20 ℃에서 2 시간 후, 고체를 여과에 의해 회수하고, 메탄올 (5 ㎖)로부터 재결정하여 190 ㎎의 생성물을 수득한다.
실시예 8 - 4-(3',4',5'-트리메톡시페닐우레이도)-2(5H)-푸라논
3,4,5-트리페톡시페닐우레아 (400 ㎎) 및 에틸-4-클로로아세토아세테이트 (350 ㎎)의 디옥산 (0.8 ㎖)중 혼합물을 4 시간 환류 가열한다. 25 ℃에서 1 시간후 침전물을 여과에 의해 회수하고 메탄올 (3 ㎖)로부터 재결정하여 210 ㎎ 의 생성물을 수득한다.
실시예 9 - 4-[N-(4-에틸-3-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논
딘스탁 장치가 달린 플라스크에서, 3-클로로-4-에틸페닐우레아 (338 ㎎)를 톨루엔 (4 ㎖)에 현탁시킨 다음, 4-히드록시-2-(5H)티오페논을 촉매량의 p-톨루엔술폰산 (3 ㎎)과 함께 첨가한다. 수득된 혼합물을 약 3 시간 환류시킨 다음, 이를 60 ℃로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과분리한다.
이렇게 수득된 조물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 용리액 CH2Cl2/AcOEt 1:1)에 의해 정제하여 순수한 4-(3'-클로로-4'-에틸페닐우레이도)-(5H)-2-티오페논 (98 ㎎)을 수득한다.
유사하게 하기 화합물들을 제조한다:
a) 4-[(페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논
b) 4-[(4-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논
실시예 10
상기 실시예들에 기재된 방법에 따라, 하기 티오페논 유도체들을 제조한다:
a) 4-[N-(4-플루오로페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
b) 4-[N-(4-브로모페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
c) 4-[N-(4-클로로-3-에틸페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
d) 4-[N-(4-메틸페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
e) 4-[N-(3-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
f) 4-[N-(3-브로모페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
g) 4-[N-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
h) 4-[N-(3-메톡시페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논,
i) 4-[N-(3-카르복시페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
j) 4-[N-(3-클로로-4-메틸페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
k) 4-[N-(3,4-디클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
l) 4-[N-(3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
m) 4-[N-(2-브로모페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
n) 4-[N-(2-메틸페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
o) 4-[N-(4-아미노술포닐페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
p) 4-[N-(4-메탄술폰아미도페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
q) 4-[N-(4-톨릴술폰아미도페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
r) 4-[N-(2-플루오로페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
s) 4-[N-(2,4-디플루오로페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
t) 4-[N-(4-에틸-2-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
u) 4-[N-(이소프로필)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
v) 4-[N-(시클로프로필)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
w) 4-[N-(2-피리디닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
x) 4-[N-(1-이소퀴놀리닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
y) 4-[N-(3-퀴놀리닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
z) 4-[N-(3-인돌릴)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
aa) 4-[N-(2-티에닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
bb) 4-[N-(2-피롤리디닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
cc) 4-[N-(2-푸라닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
dd) 4-[N-(4-에틸-3-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-메틸-2(5H)-티오페논;
ee) 4-[N-(4-에틸-3-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-3,5-디메틸-2(5H)-티오페논;
ff) 4-[N-(4-에틸-3-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-5-메틸-2(5H)-티오페논;
gg) 4-[N-(4-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-3-에틸-2(5H)-티오페논;
hh) 4-[N-(4-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-5-프로필-2(5H)-티오페논.
ii) 4-[N-(4-에틸-3-클로로페닐)아미노티오카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
jj) 4-[N-(4-클로로페닐)아미노티오카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
kk) 4-[N-(4-플루오로페닐)아미노티오카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논;
ll) 4-[N-(4-클로로-3-에틸페닐)아미노티오카르보닐아미노]-2(5H)-티오페논.

Claims (8)

  1. 약제로서 사용되기 위한, 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 순수 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염:
    [화학식 I]
    [식에서,
    - A 는 산소 또는 황이고;
    - X 는 산소 또는 황이고;
    - R1 및 R2 는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬기이고;
    - R 은 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)히드록시알킬, 나프틸, 페닐, [(C1-C4)알킬; 염소, 브롬, 요드 또는 플루오린; (C1-C4)퍼플루오로알킬; 히드록시; (C1-C4)알콕시; 아미노; 모노- 또는 디(C1-C4)알킬아미노; 아미노술포닐; (C1-C4)알킬술폰아미도; 페닐- 또는 톨릴-술폰아미도; 카르복시; (C1-C4)알콕시카르보닐; 아미도카르보닐 또는 (C1-C4)알킬아미도카르보닐; 카르복스알데히드; (C1-C4)알킬카르보닐; 니트로; 페닐티오; 시아노메틸, 및 임의로 치환된 페닐옥시 또는 임의로 치환된 페닐-(C1-C4)알킬]에서 선택된 1 내지 3 개의 기로 치환된 페닐에서 선택되거나, 또는 R 은 산소, 황 및 질소에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 5 원 또는 6 원 방향족 또는 비방향족 헤테로고리이고, 이는 임의로 벤조축합될 수 있고, 단, A 가 산소이고 X 가 산소일 때, R 은 (C1-C10)알킬이 아니다.]
  2. 제 1 항에 있어서, 항종양제로서 사용되기 위한 화합물.
  3. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 순수 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염:
    [화학식 I]
    [식에서,
    - A 는 산소 또는 황이고;
    - X 는 산소 또는 황이고;
    - R1 및 R2 는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬기이고;
    - R 은 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)히드록시알킬, 나프틸, 페닐, [(C1-C4)알킬; 염소, 브롬, 요드 또는 플루오린; (C1-C4)퍼플루오로알킬; 히드록시; (C1-C4)알콕시; 아미노; 모노- 또는 디(C1-C4)알킬아미노; 아미노술포닐; (C1-C4)알킬술폰아미도; 페닐- 또는 톨릴-술폰아미도; 카르복시; (C1-C4)알콕시카르보닐; 아미도카르보닐 또는 (C1-C4)알킬아미도카르보닐; 카르복스알데히드; (C1-C4)알킬카르보닐; 니트로; 페닐티오; 시아노메틸, 및 임의로 치환된 페닐옥시 또는 임의로 치환된 페닐-(C1-C4)알킬]에서 선택된 1 내지 3 개의 기로 치환된 페닐에서 선택되거나, 또는 R 은 산소, 황 및 질소에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 5 원 또는 6 원 방향족 또는 비방향족 헤테로고리이고, 이는 임의로 벤조축합될 수 있고, 단, A 가 산소이고 X 가 산소일 때, R 은 비치환 페닐 또는 (C1-C10)알킬이 아니다.]
  4. 제 3 항에 있어서, X 는 산소이고, R1 및 R2 는 수소이고, R 은 치환된 페닐기인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 하기 화합물:
    - 4-[N-(4-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논;
    - 4-[N-(4-에틸-3-클로로페닐)아미노카르보닐아미노]-2(5H)-푸라논.
  6. 제 1 항에 설명된 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 약학적으로 허용가능한 부형제와의 부가혼합물로 함유하는 약학적 조성물.
  7. 제 1 항에 설명된 화학식 (I)의 화합물의, 항종양 활성을 갖는 약제의 제조를 위한 용도.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 환류 용매중에서 하기 화학식 (VII)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 우레아 또는 티오우레아와 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 VII]
    [식에서, A 는 산소 또는 황이고, R1및 R2는 상기와 같은 의미를 갖는다.];
    [화학식 III]
    [식에서, R 및 X 는 상기와 같은 의미를 갖는다.]
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1309593B1 (it) * 1999-03-05 2002-01-24 Novuspharma Spa Composti eterociclici ad attivita' antitumorale.
KR20010094519A (ko) * 2000-03-31 2001-11-01 서경배 2,2,4,5-사중 치환된 3(2ｈ)-퓨라논 유도체의 제조 방법
GB9928696D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Swan Thomas & Co Ltd Optical devices and methods of manufacture thereof
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
US20060211759A1 (en) * 2001-07-26 2006-09-21 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Bis-heterocyclic compounds with antitumour and chemosensitising activity
WO2003018575A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 5-substituted-3(2h)-furanones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
EP2386551A1 (en) * 2002-07-09 2011-11-16 Fasgen Inc. Novel compounds, pharmaceutical compositions containing same, and methods of use for same
KR20040018295A (ko) * 2002-08-22 2004-03-03 임철부 항암 활성을 갖는 티오우레이도 세라마이드 유도체 및 이화합물을 함유하는 약학적 조성물
KR100555655B1 (ko) * 2002-11-20 2006-03-03 임철부 항암 활성을 갖는 우레이도 또는 티오우레이도 유도체 및이 화합물을 함유하는 약학조성물
CN1301253C (zh) * 2003-07-31 2007-02-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 五元硫杂环类化合物及其用于制备治疗和预防肥胖相关疾病的药物的用途
CN101161645B (zh) * 2007-11-27 2010-06-23 南京大学 尿素类衍生物及其制备方法与用途
CN101560175B (zh) * 2009-05-08 2012-10-10 南京大学 一类硫脲类衍生物及其制备方法与用途
CN106800544B (zh) * 2017-01-19 2019-09-06 华南师范大学 3-卤-4-联苯胺基-2(5h)-呋喃酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE27894E (en) * 1972-05-15 1974-01-22 Hydroxy-j-(j-phenylureido)crotonic acid, gamma lactone compounds
AR206143A1 (es) * 1974-04-17 1976-06-30 Du Pont Procedimiento para la preparacion de compuestos de 1 - t - alquil - 3 - (2,5 - dihidro - 5 - oxo - 3 - furil) ureas
SE7702004L (sv) * 1976-03-24 1977-09-25 Du Pont Antihypertensiva furylkarbamider
JPS63174983A (ja) * 1987-01-16 1988-07-19 Sumitomo Chem Co Ltd アミノブテノリド誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする除草剤

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