KR20010094519A - 2,2,4,5-사중 치환된 3(2ｈ)-퓨라논 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)로 표시되는 2,2,4,5-사중 치환된 3(2H)-퓨라논[2,2,4,5-tetrasubstituted 3(2H)-furanone] 유도체를 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
X는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로 아릴기이고,
Y는 알킬, 싸이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로 아릴기이다.

Description

2,2,4,5-사중 치환된 3(2Ｈ)-퓨라논 유도체의 제조 방법{Synthetic Method of 2,2,4,5-tetrasubstituted 3(2H)-furanone derivatives}
본 발명은 2,2,4,5-사중 치환된 3(2H)-퓨라논[2,2,4,5-tetrasubstituted 3(2H)-furanone] 유도체를 제조하기 위한 새로운 방법에 관한 것이다.
3(2H)-퓨라논은 향미 성질, 세포 독성(cytotoxic), 그리고 항종양 작용을 가지고 있는 물질로서(Bioorg. Chem. 1977 , 6, 287;Tetrahedron 1983,39, 2241;J. Am. Chem. Soc. 1976,98, 2295;Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983,56, 3088), 최근에는 3(2H)-퓨라논 중 2,2,4,5-사중 치환된 3(2H)-퓨라논, 특히 4,5-디아릴 3(2H)-퓨라논 유도체가 프로스타글란딘의 생합성 효소의 하나인 시클로옥시게네이즈-2 (cyclooxygenase-2)를 선택적으로 저해하는 작용이 있다는 것이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다(대한민국특허 출원 99-13170호(1999년4월14일)).
따라서, 이러한 생리활성이 있는 3(2H)-퓨라논에 대한 관심이 높아졌고, 그 제조 방법에 대한 연구도 많이 이루어졌다.
종래, 2,2,4,5-사중 치환된 3(2H)-퓨라논 유도체들을 제조하기 위해서는 예를 들면, 4-하이드록시-2-알카인-1-온(4-hydroxy-2-alkyn-1-one)의 직렬 이산화탄소 부가-제거(tandem CO2addition-elimination)방법(Tetrahedron Lett.1988,29, 5941), 알레닉 케톤(allenic ketone)을 Hg(OAc)2를 이용하여 산화시키는 방법(Tetrahedron Lett. 1985,26, 703), 이소옥사졸린(isoxazoline)을 환원시킨 뒤, 산촉매하에서 고리화시키는 방법(Tetrahedron Lett.1983,24, 2079) 및 유기 금속 화합물을 γ,γ-이중 치환된 β-브로모-α,β-부테놀라이드(γ,γ-disubstituted β-bromo-α,β-butenolides)와 반응시킨 뒤, 산처리하는 방법(Tetrahedron Lett.1980,21, 4057)으로 2,2,5-삼중치환된 3(2H)-퓨라논 유도체들을 먼저 제조하고, 예를 들면, 팔라듐 금속을 이용하는 스즈키(Suzuki) 탄소-탄소 결합 공정(대한민국특허출원 제 99-13170호)을 거쳐야만 한다. 그러나, 이 방법은 많은 부생성물이 생성되기 때문에, 이를 위해 별도의 분리, 정제 공정을 거쳐야 하는 단점이 있다.
한편, 2,2,5-삼중 치환된 3(2H)-퓨라논 유도체를 경유하지 않고, 2,2,4,5-사중 치환된 3(2H)-퓨라논 유도체들을 직접 제조하는 방법으로는, γ-하이드록시-β-디카르보닐 화합물을 산촉매하에서 고리화시키는 방법(J. Am. Chem. Soc. 1981 , 103, 1501)과, 탄산칼슘 촉매하의 이산화탄소 분위기에서 4-하이드록시-2-알카인-1-온(4-hydroxy-2-alkyn-1-one)과 알킬할라이드를 반응시키는 방법(Synthesis 1996 ,1431)이 공지되어 있다. 그러나, 전자의 방법은 3-메틸-3-(트리메틸실록시)-2-부탄온(3-methyl-3-(trimethylsiloxy)-2-butanone)과 알데하이드를 알돌축합(aldol condensation)반응을 통하여 얻은 β-하이드록시케톤의 산화/고리화 반응으로 2,2,4,5-사중 치환된 3(2H)-퓨라논 유도체를 얻을 수는 있으나, 하기 화학식 2와 같은 화합물을 얻기가 용이하지 않기 때문에 다양한 4,5-디아릴-3(2H)-퓨라논 유도체를 제조하기 어려운 문제점이 있으며, 후자의 방법은 알킬할라이드를 사용하기 때문에 4- 및 5- 위치가 아릴기로 치환된 3(2H)-퓨라논 유도체를 제조할 수 없는 문제점이 있다.
상기 식에서,
Y는 페닐, 치환된 페닐기 등이다.
이에, 본 발명자들은 상기한 문제점을 해결할 수 있는 새로운 2,2,4,5-사중 치환된 3(2H)-퓨라논 유도체의 제조 방법에 대하여 연구를 거듭한 결과, 에탄온(ethanone) 유도체와 2-할로이소부티릴시아나이드(2-haloisobutyryl cyanide) 또는 2-할로이소부티릴할라이드(2-haloisobutyryl halide)와의 축합 및 고리화 반응에 의해 매우 높은 수율로 2,2,4,5-사중 치환된 3(2H)-퓨라논 유도체를 제조할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 2,2,4,5-사중 치환된 3(2H)-퓨라논 유도체를 고수율로 얻을 수 있는 새로운 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 2,2,4,5-사중 치환된 3(2H)-퓨라논 유도체의 제조방법은,
하기 일반식 (Ⅱ) 화합물을 2-할로이소부티릴시아나이드 또는 2-할로이소부티릴할라이드와 반응시켜 하기 일반식 (Ⅰ)의 2,2,4,5-사중 치환된 3(2H)-퓨라논[2,2,4,5-tetrasubstituted 3(2H)-furanone] 유도체를 수득하고,
필요에 따라 산화제의 존재하에 산화반응을 수행함을 특징으로 한다.
[화학식 1]
상기 식에서,
X는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로 아릴기이고,
Y는 알킬, 싸이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로 아릴기이다.
상기 2,2,4,5-사중 치환된 3(2H)-퓨라논 유도체(Ⅰ)는 하기 반응식 1 내지 3으로 나타낸 방법으로 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 제조방법을 반응식을 참고로 구체적으로 설명한다.
본 발명의 2,2,4,5-사중 치환된 3(2H)-퓨라논 유도체(Ⅰ)의 제조방법에서 출반물질로 사용되는 에탄온 유도체 화합물(Ⅱ)는, 하기 반응식 1에서와 같이, 화합물 X(Ⅲ)와, 아세틸클로라이드(acetyl chloride) 유도체 (Ⅳ)를 문헌에 공지된 방법(Kor. J. Med. Chem. 1997,7, 34)에 따라 알루미늄클로라이드(AlCl3)촉매하에 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름 용매에서 반응시켜 약 50 내지 90%의 수율로 제조할 수 있다.
(식중, X는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로 아릴기를 갖는 화합물이고, Y는 알킬, 싸이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로 아릴기이다.)
다음, 하기 반응식 2에서와 같이, 에탄온 유도체 화합물(Ⅱ)을 2-할로이소부티릴시아나이드(2-haloisobutyryl cyanide) 또는 2-할로이소부티릴할라이드와 반응시키면 C-아실레이션된 중간체 화합물 (Ⅵ)이 생성되며, 이를 분리, 정제없이 계속해서 상온에서 교반하면 2,2,4,5-사중 치환된 3(2H)-퓨라논 화합물(Ia)이 생성된다. 이 반응은 비반응성 용매와 염기 존재하에서 수행할 수 있으며, 1시간에서 7시간이면 완결된다.
(식중, B는 할로겐 원자이다.)
일반적으로 엔올레이트(enolate)와 아실할라이드(acyl halide)와의 반응은 반응 조건에 따라 C-아실레이션과 O-아실레이션이 되는 비율이 달라지는데, 상기 반응식 2에서 화합물 (Ⅱ)의 엔올레이트의 경우에는 2-할로이소부티릴할라이드(2-haloisobutyryl halide)와 반응하면 O-아실레이션된 화합물을 주로 생성하게 된다(비교예 1). 따라서, 본 발명의 바람직한 실시예에서는 2-할로이소부티릴할라이드의 카르보닐기보다 연성(softness)을 증가시킨 2-할로이소부티릴시아나이드를 화합물 (Ⅱ)의 엔올레이트와 반응시켜 C-아실레이션 반응이 선택적으로 일어나도록 한다.
한편, 상기 반응에서 염기로써 브로모마그네슘디이소프로필아마이드와 같이 산소와 강하게 결합하는 마그네슘 이온을 가진 염기를 사용하는 경우에는, 2-할로이소부티릴시아나이드 대신에 2-할로이소부티릴할라이드를 사용하여도 C-아실레이션된 화합물 (Ⅵ)이 생성된다.
본 발명에서 사용된 에탄온 유도체 화합물 (Ⅱ)는 그 종류가 특별히 한정되지는 않지만, 일반식 (Ⅱ) 중,
X는 페닐, 티에닐, 나프틸, 피리딜, N-메틸피라졸릴, N-메틸이미다졸릴, 피라진일, N-메틸피롤일, N-메틸인돌일, 벤조퓨란일, 벤조티에닐(benzthienyl), 퀴놀일, 티아졸일(thiazolyl), 옥사졸일기, 또는
알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 디알킬아미노, 나이트릴, 니트로, 알킬렌디옥시, 페닐 또는 모르폴리노기 등이 치환된 아릴기 등이고,
Y는 알킬, 싸이클로알킬, 페닐, 티에닐, 나프틸, 피리딜, N-메틸피라졸릴, N-메틸이미다졸릴, 피라진일, N-메틸피롤일, N-메틸인돌일, 벤조퓨란일, 벤조티에닐(benzthienyl), 퀴놀일, 티아졸일(thiazolyl), 옥사졸일기, 또는
알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 디알킬아미노, 나이트릴, 니트로, 알킬렌디옥시, 페닐 또는 모르폴리노기 등이 치환된 아릴기 등이다.
바람직하게는,
X는 페닐기, 또는
할로겐, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 할로알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 니트로, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오, 탄소수 1 내지 3의 알킬술포닐 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬술피닐이 치환된 페닐기이고,
Y는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 티에닐, 또는
할로겐, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 할로알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 니트로, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오, 탄소수 1 내지 3의 알킬술포닐 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬술피닐이 치환된 페닐기이다.
본 발명의 방법에서 사용된 2-할로이소부티릴시아나이드 및 2-할로이소부티릴할라이드(V)는 그 종류가 특별히 한정되지는 않지만, 2-브로모이소부티릴시아나이드, 2-클로로이소부티릴시아나이드, 2-브로모이소부티릴브로마이드, 2-클로로이소부티릴브로마이드, 2-클로로이소부티릴브로마이드 또는 2-클로로이소부티릴클로라이드가 바람직하다.
상기 반응에서 사용된 염기는, 그 종류가 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면, 소디움 하이드라이드, 리튬t-부톡사이드, 포타시움t-부톡사이드, 소디움t-부톡사이드, 리튬디이소프로필아마이드, 소디움비스(트리메틸실릴)아마이드, 포타시움비스(트리메틸실릴)아마이드, 리튬비스(트리메틸실릴)아마이드, 브로모마그네슘디이소프로필아마이드 등이 바람직하며, 소디움 하이드라이드, 포타시움t-부톡사이드, 소디움비스(트리메틸실릴)아마이드, 브로모마그네슘디이소프로필아마이드 등이 더욱 바람직하다.
이들은 에탄온 유도체 화합물(Ⅱ)에 대해 1 당량 이상으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 2~3 당량으로 사용할 수 있다. 염기를 약 2당량 미만으로 사용하면, 화합물 (Ia)보다는 화합물 (Ⅵ)이 많이 생겨, 다시 고리화 반응을 추가로 하여야 하는 문제점이 있고, 약 3당량으로 사용하면 화합물 (Ia)가 대부분 얻어지기때문에 3당량 이상으로 사용하는 것은 큰 잇점이 없으므로, 2~3당량으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에서 사용된 유기 용매로는 상술한 염기와 반응성이 없는 용매를 사용하는 것이 바람직한데, 예를 들면, 에테르 화합물, 방향족 화합물, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있다. 에테르 화합물로는 디메틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등이 가능하며, 방향족 화합물로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등이 가능하다. 바람직하기로는 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 톨루엔, 디메틸포름아마이드이다.
본 발명의 방법에서, 에탄온 유도체 화합물 (Ⅱ)와 2-할로이소부티릴시아나이드(Ⅴ)의 반응은 -70~25℃의 온도, 바람직하게는 -20~5℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에서, 상기 반응식 2에 의해 제조된 화합물이 X가 알킬티오페닐기인 화합물인 경우, 이 화합물 (Ib)를 산화제로 산화시켜, X가 알킬술포닐페닐기 또는 알킬술피닐페닐기인 화합물 (Ic)를 제조할 수 있다(반응식 3). 산화제로는 m-클로로퍼옥시벤조산 (m-chloroperoxybenzoic acid), 옥손(potassium peroxymonosulfate; OXONE), 퍼옥시벤조산, 소디움퍼카보네이트(Na2CO3-1.5H2O2), 과산화수소를 사용할 수 있다.
(식중 R은 알킬기이고, n은 1또는 2이다.)
이하 본 발명을 실시예를 통하여 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들 예로만 한정되는 것은 아니다. 한편, 하기에서 예비제조예 1-16은 실시예에서 사용되는 에탄온 유도체 화합물(Ⅱ)의 제조방법이다.
예비제조예 1. 2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온
알루미늄클로라이드 77.3g을 메틸렌클로라이드 600㎖에 현탁시켰다. 빙수욕에서 3-플루오르페닐아세틸클로라이드 100g을 적가하고, 10분 후 티오아니솔 68㎖를 10분 동안 적가하였다. 빙수욕에서 1시간, 상온에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응액을 8% 염산수 1ℓ에 붓고 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 소금수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘을 가하여 건조하였다. 불용물을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 메틸렌클로라이드-헥산에서 결정화하여 표제 화합물 142.9g(94.8%)을 얻었다.
m.p.: 94.5~95.5℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 2.52(s, 3H), 4.23(s, 2H), 6.95-7.05(m, 3H), 7.25-7.30(m, 3H), 7.91(d,J=8.4Hz, 2H)
예비제조예 2. 1-(4-메틸티오페닐)-2-페닐에탄온
3-플루오르페닐아세틸클로라이드 100g 대신에 페닐아세틸클로라이드 18g을 사용한다는 것을 제외하고는 예비제조예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 25.8g(89.9%)을 얻었다.
m.p.: 99~100℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 2.51(s, 3H), 4.24(s, 2H), 7.21-7.39(m, 7H), 7.92(d,J=8.7Hz, 2H)
예비제조예 3. 2-(3-클로로페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온
3-플루오르페닐아세틸클로라이드 100g 대신에 3-클로로페닐아세틸클로라이드 10.55g을 사용한다는 것을 제외하고는 예비제조예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 11.7g(79.4%)을 얻었다.
m.p.: 81~82℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 2.52(s, 3H), 4.21(s, 2H), 7.12-7.15(m, 1H), 7.23-7.28(m, 5H), 7.90(d,J=8.4Hz, 2H)
예비제조예 4. 1-(4-메틸티오페닐)-2-(3-트리플루오르메틸페닐)에탄온
3-플루오르페닐아세틸클로라이드 100g 대신에 3-트리플루오르페닐아세틸클로라이드 2.5g을 사용한다는 것을 제외하고는 예비제조예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 2.61g(74.9%)을 얻었다.
m.p.: 63~64℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 2.53(s, 3H), 4.31(s, 2H), 7.28(d,J=8.4Hz, 2H), 7.44-7.46(m, 2H), 7.52(br, 2H), 7.92(d,J=8.4Hz, 2H)
예비제조예 5. 2-(4-니트로페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온
3-플루오르페닐아세틸클로라이드 100g 대신에 4-니트로페닐아세틸클로라이드 3.2g을 사용한다는 것을 제외하고는 예비제조예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 2.73g(59.3%)을 얻었다.
m.p.: 186~187℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 2.53(s, 3H), 4.37(s, 2H), 7.29(d,J=8.7Hz, 2H), 7.43(d,J=9.0Hz, 2H), 7.91(d,J=8.4Hz, 2H), 8.20(d,J=8.7Hz, 2H)
예비제조예 6. 2-(4-메톡시페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온
3-플루오르페닐아세틸클로라이드 100g 대신에 4-메톡시페닐아세틸클로라이드 5.38g을 사용한다는 것을 제외하고는 예비제조예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 4.5g(56.7%)을 얻었다.
m.p.: 123~124℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 2.50(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.17(s, 2H), 6.85(d,J=8.7Hz, 2H), 7.17(d,J=8.7Hz, 2H), 7.24(d,J=8.7Hz, 2H), 7.90(d,J=8.7Hz, 2H)
예비제조예 7. 2-(2,5-디플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온
3-플루오르페닐아세틸클로라이드 100g 대신에 2,5-디플루오르페닐아세틸클로라이드 7.75g을 사용한다는 것을 제외하고는 예비제조예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 5.71g(50.4%)을 얻었다.
m.p.: 103~104℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 2.53(s, 3H), 4.25(s, 2H), 6.94-7.07(m, 3H), 7.29(d,J=8.7Hz, 2H), 7.93(d,J=8.7Hz, 2H)
예비제조예 8. 2-(3,5-디플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온
3-플루오르페닐아세틸클로라이드 100g 대신에 3,5-디플루오르페닐아세틸클로라이드 30g을 사용한다는 것을 제외하고는 예비제조예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 32.42g(73.9%)을 얻었다.
m.p.: 113~114℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 2.53(s, 3H), 4.22(s, 2H), 6.71-6.81(m, 3H), 7.27(d,J=8.7Hz, 2H), 7.90(d,J=8.7Hz, 2H)
예비제조예 9. 1-(4-메틸티오페닐)-2-(2-티에닐)에탄온
3-플루오르페닐아세틸클로라이드 100g 대신에 2-티오펜아세틸클로라이드 2㎖를 사용한다는 것을 제외하고는 예비제조예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 145mg(3.6%)을 얻었다.
m.p.: 72~73℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 2.52(s, 3H), 4.44(s, 2H), 6.93-6.98(m, 2H), 7.22(dd,J=5.7, 1.5Hz,1H),7.25(d,J=7.8Hz, 2H), 7.93(d,J=8.4Hz, 2H)
예비제조예 10. 1-(4-메틸티오페닐)프로판온
3-플루오르페닐아세틸클로라이드 100g 대신에 프로피오닐클로라이드 2.5㎖를 사용한다는 것을 제외하고는 예비제조예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 3.7g(71.3%)을 얻었다.
m.p: 63~64℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 1.22(t,J=6.9Hz, 3H), 2.52(s, 3H), 2.96(q,J=6.9Hz, 2H), 7.26(d,J=8.4Hz, 2H), 7.88(d,J=8.7Hz, 2H)
예비제조예 11. 4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)펜탄온
3-플루오르페닐아세틸클로라이드 100g 대신에 이소발레릴클로라이드 3g을 사용한다는 것을 제외하고는 예비제조예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 4.33g(83.6%)을 얻었다.
m.p.: 51~52℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 0.99(d,J=6.6Hz, 6H), 2.80(sept,J=6.6Hz, 1H), 2.52(s, 3H), 2.79(d,J=7.2Hz, 2H), 7.26(d,J=8.4Hz, 2H), 7.87(d,J=8.7Hz, 2H)
예비제조예 12. 2-(2-클로로페닐)-1-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)에탄온
2-플루오르티오아니솔 3g을 메틸렌클로라이드 30㎖에 녹인다음, 빙수욕에서 알루미늄클로라이드 2.81g을 적가하였다. 10분 후, 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 2-클로로페닐아세틸클로라이드 4.39g을 10분 동안 적가하였다. 빙수욕에서 1시간, 상온에서 하룻밤동안 교반한 다음, 반응액을 8% 염산수 50㎖에 붓고 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 소금수로 세척하였다. 무수 황산마그네슘을 가하여 건조하였다. 불용물을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트-헥산에서 결정화하여 표제 화합물 1.55g(27.8%)을 얻었다.
m.p.: 72~73℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 2.53(s, 3H), 4.37(s, 2H), 7.26(m, 4H), 7.41(m, 1H), 7.67(m, 1H), 7.81(m, 1H)
예비제조예 13. 1-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-2-(3-플루오르페닐)에탄온
2-플루오르티오아니솔 3g과 2-클로로페닐아세틸클로라이드 4.39g 대신에 3-플루오르티오아니솔 4.12g과 3-플루오르페닐아세틸클로라이드 5g를 사용한다는 것을 제외하고는 예비제조예 12와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 5.4g(67%)을 얻었다.
m.p.: 67~68℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 2.51(s, 3H), 4.24(s, 2H), 6.91-7.56(m, 5H),7.26(m, 1H), 7.81(m, 1H)
예비제조예 14. 1-(3-브로모-4-메틸티오페닐)-2-(2,5-디플루오르페닐)에탄온
2-플루오르티오아니솔 3g과 2-클로로페닐아세틸클로라이드 4.39g 대신에 2-브로모티오아니솔 1.7g과 2,5-디플루오르페닐아세틸클로라이드 1.79g을 사용한다는 것을 제외하고는 예비제조예 12와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 2.32g(77.6%)을 제조하였다.
m.p.: 143~144℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 2.53(s, 3H), 4.24(s, 2H), 6.95(m, 2H), 7.05(m, 1H), 7.18(d,J=8.1Hz, 1H), 7.94(dd,J=8.1, 1.8Hz, 1H), 8.16(d,J=2.1Hz, 1H)
예비제조예 15. 1-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-2-(3-플루오르페닐)에탄온
2-플루오르티오아니솔 3g과 2-클로로페닐아세틸클로라이드 4.39g 대신에 2-클로로티오아니솔 4g과 3-플루오르페닐아세틸클로라이드 5g을 사용하다는 것을 제외하고는 예비제조예 12와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 3.3g(44.4%)을 얻었다.
m.p.: 95~96℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 2.52(s, 3H), 4.23(s, 2H), 6.99(m, 3H), 7.19(d,J=8.1Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.86(dd,J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.96(d,J=1.8Hz, 1H)
예비제조예 16. 2-(3,5-디플루오르페닐)-1-(3-메틸-4-메틸티오페닐)에탄온
2-플루오르티오아니솔 3g과 2-클로로페닐아세틸클로라이드 4.39g 대신에 2-메틸티오아니솔 1.21g과 3,5-디플루오르페닐아세틸클로라이드 1.4㎖를 사용한다는 것을 제외하고는 예비제조예 12와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 0.87g(34%)을 얻었다.
m.p.: 73~74℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 2.35(s, 3H), 2.52(s, 3H), 4.22(s, 2H), 6.70(m, 1H), 6.80(m, 2H), 7.17(d,J=8.1Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.80(dd,J=8.3, 2.1Hz, 1H)
실시예 1. 2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-5-(4-메틸티오페닐)-3( 2H )-퓨라논
[방법 A]
예비제조예 1의 2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 100g을 테트라하이드로퓨란 1ℓ에 녹인다음, 빙수욕에서 소디움하이드라이드(95%) 26g을 적가하였다. 이를 상온에서 1시간 동안 교반하고, 다시 빙수욕에서 냉각한 다음, 2-브로모이소부티릴시아나이드 69g을 적가하였다. 5시간 동안 상온에서 교반하고, 반응액에 소량의 정제수를 가한 뒤 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트 1ℓ에 녹이고 정제수와 소금수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘을 가하여 건조하였다. 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올에서 결정화하여 표제 화합물 102g(81%)을 얻었다.
m.p: 106℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 1.55(s, 6H), 2.50(s, 3H), 6.97-7.11(m, 3H), 7.18(d,J=9.0Hz, 2H), 7.26-7.36(m, 1H), 7.55(d,J=9.0Hz, 2H)
[방법 B]
2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 1g을 테트라하이드로퓨란 10㎖에 녹인다음, 소디움비스(트리메틸실릴)아마이드 3.9㎖(1M/THF)를 적가하였다. 이를 상온에서 1시간 동안 교반하고, 다시 빙수욕에서 냉각한 다음, 2-브로모이소부티릴시아나이드 0.69g을 적가하였다. 7시간 동안 상온에서 교반하고, 반응액에 소량의 정제수를 가한 뒤 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트 100㎖에 녹여 정제수와 소금수로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 가하여 건조하였다. 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올에서 결정화하여 표제 화합물 0.78g(61.8%)을 얻었다.
[방법 C]
디에틸에테르 50㎖에 녹인 디이소프로필아민 0.92㎖에 에틸마그네슘브로마이드 5.76㎖(1M/Et2O)을 -70℃에서 적가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 -70℃로 냉각한 뒤, 테트라하이드로퓨란 10㎖에 녹인 2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 1g을 적가하고, 반응온도를 상온으로 서서히 올리며 1시간 동안교반하였다. 빙수욕에서 2-브로모이소부티릴브로마이드 1.06g을 적가하고, 2시간 동안 상온에서 교반한 다음, 반응액을 정제수로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 가하여 건조하였다. 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다시 테트라하이드로퓨란 50㎖에 녹이고, 소디움하이드라이드(95%) 0.18g을 적가하였다. 이를 상온에서 2시간 동안 교반한 뒤, 반응액에 소량의 정제수를 가하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트 100㎖에 녹여 정제수와 소금수로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 가하여 건조하였다. 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올에서 결정화하여 표제 화합물 0.88g(70%)을 얻었다.
[방법 D]
2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 1g을 디메틸포름아마이드 10㎖에 녹인 다음, 빙수욕에서 소디움하이드라이드(95%) 0.26g을 적가하였다. 이를 상온에서 1시간 동안 교반한 다음, 다시 빙수욕에서 냉각하였다. 여기에 2-브로모이소부티릴시아나이드 0.69g을 적가한 후, 5시간 동안 상온에서 교반하고, 반응액에 소량의 정제수를 가한 뒤 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트 100㎖에 녹여 정제수와 소금수로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 가하여 건조하였다. 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축한 다음, 얻어진 잔사를 메탄올에서 결정화하여 표제 화합물 0.45g(35.7%)을 얻었다.
[방법 E]
2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 1g을 톨루엔 15㎖에 녹인다음, 빙수욕에서 포타시움t-부톡사이드 1.12g을 적가하였다. 이를 상온에서 1시간 동안 교반하고, 다시 빙수욕에서 냉각한 다음, 2-브로모이소부티릴시아나이드 0.69g을 적가하였다. 그 다음, 5시간 동안 상온에서 교반하고, 정제수와 소금수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘을 가하여 건조하였다. 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올에서 결정화하여 표제 화합물 0.26g(20.6%)을 얻었다.
실시예 2. 2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐)-4-페닐-3( 2H )-퓨라논
2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 100g 대신에 예비제조예 2의 1-(4-메틸티오페닐)-2-페닐에탄온 2g을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법 A와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 2.51g(80.0%)을 얻었다.
m.p.: 109~110℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 1.55(s, 6H), 2.49(s, 3H), 7.16(d,J=8.7Hz, 2H), 7.27-7.55(m, 5H), 7.56(d,J=8.7Hz, 2H)
실시예 3. 4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐)-3( 2H )-퓨라논
2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 100g 대신에 예비제조예 3의 2-(3-클로로페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 11.4g을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법 A와 동일한 방법으로 반응시킨 다음, 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1:6)로 순수한 부분을 분리하여 표제 화합물 10.98g(77.3%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 1.55(s, 6H), 2.49(s, 3H), 7.15-7.22(m, 3H), 7.27-7.31(m, 2H), 7.33-7.36(m, 1H), 7.54(d,J=8.7Hz, 2H)
실시예 4. 2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐)-4-(3-트리플루오르메틸페닐)-3( 2H )-퓨라논
2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 100g 대신에 예비제조예 4의1-(4-메틸티오페닐)-2-(3-트리플루오르메틸페닐)에탄온 2.25g을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법 A와 동일한 방법으로 반응시킨 다음, 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1:6)로 순수한 부분을 분리하여 표제 화합물 1.2g(43.7%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 1.56(s, 6H), 2.49(s, 3H), 7.18(d,J=9.0Hz, 2H), 7.51-7.62(m, 6H).
실시예 5. 2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐)-4-(4-니트로페닐)-3( 2H )-퓨라논
2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 100g 대신에 예비제조예 5의 2-(4-니트로페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 1g을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 1의 방법 A와 동일한 방법으로 반응시킨 다음, 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1:6)로 순수한 부분을 분리하여 표제 화합물 0.70g(56.6%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 1.57(s, 6H), 2.51(s, 3H), 7.21(d,J=8.7Hz, 2H), 7.53(d,J=8.7Hz, 2H), 7.54(d,J=9.0Hz, 2H), 8.21(d,J=8.7Hz, 2H)
실시예 6. 2,2-디메틸-4-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸티오페닐)-3( 2H )-퓨라논
2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 100g 대신에 예비제조예 6의 2-(4-메톡시페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 3.01g을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법 A와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 1.51g(40.1%)을 얻었다.
m.p.: 116~117℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 1.54(s, 6H), 2.49(s, 3H), 3.83(s, 3H), 6.91(d,J=9.0Hz, 2H), 7.16(d,J=8.7Hz, 2H), 7.23(d,J=9.0Hz, 2H), 7.53(d,J=8.7Hz, 2H).
실시예 7. 4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐)-3( 2H )-퓨라논
2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 100g 대신에 예비제조예 7의2-(2,5-디플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 6g을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법 A와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 2.48g(33.2%)을 얻었다.
m.p.: 90.5~91℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 1.56(s, 6H), 2.49(s, 3H), 7.01-7.06(m, 3H), 7.17(d,J=8.7Hz, 2H), 7.53(d,J=8.4Hz, 2H)
실시예 8. 4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐)-3( 2H )-퓨라논
2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 100g 대신에 예비제조예 8의2-(3,5-디플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 5.32g을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법 A와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 3.21g(48.5%)을 얻었다.
m.p.: 122~123℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 1.55(s, 6H), 2.51(s, 3H), 6.71-6.78(m, 1H), 6.84-6.92(m, 2H), 7.21(d,J=8.7Hz, 2H), 7.55(d,J=9.0Hz, 2H)
실시예 9. 2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐)-4-(2-티에닐)-3( 2H )-퓨라논
2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 100g 대신에 예비제조예 9의1-(4-메틸티오페닐)-2-(2-싸이에닐)에탄온 140mg을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법 A와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 27.1mg(15.2%)을 얻었다.
m.p.: 113~114℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 1.55(s, 6H), 2.51(s, 3H), 7.05(dd,J=5.1, 3.9Hz, 2H), 7.11(dd,J=3.6, 1.2Hz, 1H), 7.22(d,J=8.4Hz, 2H), 7.33(dd,J=5.1Hz, 1H), 7.68(d,J=9.0Hz, 2H)
실시예 10. 2,2-디메틸-4-메틸-5-(4-메틸티오페닐)-3( 2H )-퓨라논
2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 1g 대신에 예비제조예 10의1-(4-메틸티오페닐)프로판온 1g을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법 B와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 0.91g(66.1%)을 얻었다.
m.p.: 140~141℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 1.45(s, 6H), 1.99(s, 3H), 2.54(s, 3H), 7.34(d,J=8.4Hz, 2H), 7.75(d,J=8.4Hz, 2H)
실시예 11. 2,2-디메틸-4-이소프로필-5-(4-메틸티오페닐)-3( 2H )-퓨라논
2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 1g 대신에 예비제조예 11의 4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)펜탄온 1g을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 1의 방법 B와 동일한 방법으로 반응시킨 다음, 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1:6)로 순수한 부분을 분리하여 표제 화합물 102mg(7.7%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 1.29(d, J=6.9Hz, 6H), 1.41(s, 6H), 2.91(sept, J=6.9Hz, 1H), 7.32(d,J=8.7Hz, 2H), 7.58(d,J=8.4Hz, 2H)
실시예 12. 2,2-디메틸-4,5-디페닐-3( 2H )-퓨라논
2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 100g 대신에 데옥시벤조인 200mg을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법 A와 동일한 방법으로 반응시킨 다음, 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1:6)로 순수한 부분을 분리하여 표제 화합물 176mg(65.0%)을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 1.54(s, 6H), 7.13(d,J=8.4Hz, 2H), 7.24-7.37(m, 6H), 7.58(d,J=8.7Hz, 2H).
실시예 13. 4-(2-클로로페닐)-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-3( 2H )-퓨라논
2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 100g 대신에 예비제조예 12의 2-(2-클로로페닐)-1-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)에탄온 1.0g을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법 A와 동일한 방법으로 반응시킨 다음, 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1:6)로 순수한 부분을 분리하여 표제 화합물 726mg(59.0%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 1.58(s, 6H), 2.46(s, 3H), 7.10(m, 1H), 7.26(m, 3H), 7.34(m, 2H), 7.49(m, 1H)
실시예 14. 2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-(3-플루오르페닐)-3( 2H )-퓨라논
2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 100g 대신에 예비제조예 13의 1-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-2-(3-플루오르페닐)에탄온 615mg을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법 A와 동일한 방법으로 반응시킨 다음, 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1:6)로 순수한 부분을 분리하여 표제 화합물 487mg(63.6%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 1.55(s, 6H), 2.51(s, 3H), 6.94(m, 4H), 7.06(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.43(m, 1H)
실시예 15. 5-(3-브로모-4-메틸티오페닐)-4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3( 2H )-퓨라논
2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 100g 대신에 예비제조예 14의 1-(3-브로모-4-메틸티오페닐)-2-(2,5-디플루오르페닐)에탄온 2.31g을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법 A와 동일한 방법으로 반응시킨 다음, 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1:6)로 순수한 부분을 분리하여 표제 화합물 1.22g(44.4%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 1.57(s, 6H), 2.47(s, 3H), 7.04(m, 4H), 7.44(dd,J=8.7, 1.8Hz 2H), 7.86(d,J=1.5Hz, 1H), 8.09(m, 1H)
실시예 16. 5-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3( 2H )-퓨라논
2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 100g 대신에 예비제조예 15의 1-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-2-(3-플루오르페닐)에탄온 2.80g을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법 A와 동일한 방법으로 반응시킨 다음, 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1:6)로 순수한 부분을 분리하여 표제 화합물 2.98g(86.5%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 1.55(s, 6H), 2.49(s, 3H), 7.05(m, 3H), 7.06(d,J=8.1Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.44(dd,J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.69(d,J=1.8Hz, 1H)
실시예 17. 2,2-디메틸-4-(3,5-디플루오르페닐)-5-(3-메틸-4-메틸티오페닐)-3( 2H )-퓨라논
2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸티오페닐)에탄온 100g 대신에 예비제조예 16의 2-(3,5-디플루오르페닐)-1-(3-메틸-4-메틸티오페닐)에탄온 530mg을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법 A와 동일한 방법으로 반응시킨 다음, 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1:6)로 순수한 부분을 분리하여 표제 화합물 427mg(65.3%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 1.55(s, 6H), 2.29(s, 3H), 2.50(s, 3H), 6.74(m, 1H), 6.89(m, 2H), 7.08(d,J=8.1Hz, 1H), 7.41(dd,J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.45(d,J=1.5Hz, 1H)
실시예 18. 2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3( 2H )-퓨라논
[방법 A]
2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)에탄온 1g을 테트라하이드로퓨란 10㎖에 녹인 다음, 빙수욕에서 소디움하이드라이드(95%) 0.23g을 적가하였다. 이를 상온에서 1시간 동안 교반한 다음, 다시 빙수욕에서 냉각하였다. 여기에 2-브로모이소부티릴시아나이드 0.64g을 적가한 후, 7시간 동안 상온에서 교반하고, 소량의 정제수를 가한 뒤 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트 100㎖에 녹이고 정제수와 소금수로 세척하였다. 무수 황산마그네슘을 가하여 건조하였다. 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트-헥산에서 결정화하여 표제 화합물 0.75g(60.8%)을 얻었다.
m.p.: 178~179℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 1.58(s, 6H), 3.08(s, 3H), 7.05(m, 3H), 7.33(m, 1H), 7.83(d,J=8.7Hz, 2H), 7.95(d,J=8.7Hz, 2H)
[방법 B]
디에틸에테르 50㎖에 녹인 디이소프로필아민 0.92㎖에 에틸마그네슘브로마이드 5.76㎖(1M/Et2O)을 -70℃에서 적가하고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. -70℃로 냉각한 뒤 테트라하이드로퓨란 20㎖에 녹인 2-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)에탄온 1g을 적가한 뒤 반응온도를 상온으로 서서히 올리며 1시간 동안 교반하였다. 빙수욕에서 2-브로모이소부티릴브로마이드 1.06g을 적가하고, 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응액을 정제수로 세척하고 무수 황산마그네슘을 가하여 건조하였다. 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 테트라하이드로퓨란 50㎖에 녹이고, 소디움하이드라이드(95%) 0.18g을 적가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 뒤, 반응액에 소량의 정제수를 가하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트 100㎖에 녹여 정제수와 소금수로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 가하여 건조하였다. 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트-헥산에서 결정화하여 표제 화합물 0.57g(46.2%)을 얻었다.
[방법 C]
4-(3-플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(메틸티오페닐)-3(2H)-퓨라논 3.03g을 테트라하이드퓨란/메탄올/정제수 50㎖/50㎖/50㎖에 녹였다. 상온에서 옥손(OXONE) 10g을 가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 메틸렌클로라이드 150㎖로 추출한 다음, 유기층을 소금수로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 가하여 건조하였다. 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 메틸렌클로라이드-헥산에서 결정화하여 표제 화합물 3.3g(99.2%)을 얻었다.
실시예 19. 2,2-디메틸-4-(3-클로로페닐)-5-(4-메틸술피닐페닐)-3( 2H )-퓨라논
[방법 A]
2-(3-클로로페닐)-1-(4-메틸술피닐페닐)에탄온 1.14g을 테트라하이드로퓨란 20㎖에 녹인 다음, -20℃에서 소디움하이드라이드(95%) 0.32g을 적가하고, 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 다시 빙수욕에서 냉각하였다. 여기에 2-브로모이소부티릴시아나이드 0.87g을 적가하고, 5시간 동안 상온에서 교반한 후, 반응액에 소량의정제수를 가한 뒤 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트 100㎖에 녹이고 정제수와 소금수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘을 가하여 건조하였다. 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트-헥산에서 결정화하여 표제 화합물 0.76g(56.6%)을 얻었다.
m.p.: 109~111℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 1.57(s, 6H), 2.75(s, 3H), 7.17(m, 1H), 7.31(m, 2H), 7.65(d,J=8.4Hz, 2H), 7.80(d,J=8.7Hz, 2H)
[방법 B]
4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(메틸티오페닐)-3(2H)-퓨라논 10.98g을 메틸렌클로라이드 250㎖에 녹였다. 빙수욕에서 메틸렌클로라이드 150㎖에 녹인 m-클로로퍼옥시벤조산 6.59g을 적가하였다. 반응액을 포화 NaHCO3수용액과 소금수로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 가하여 건조한 후, 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=2:1)를 하여 순수한 부분을 얻은 뒤, 에틸아세테이트-헥산에서 결정화하여 표제 화합물 6.33g(55.1%)을 얻었다.
비교예 1. 1,2-디페닐바이닐 2-브로모-2-메틸프로피오네이트
데옥시벤조인 500mg을 테트라하이드로퓨란 10㎖에 녹인 다음, 빙수욕에서 소디움하이드라이드(95%) 193mg을 적가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반하고, 다시 빙수욕에서 냉각한 다음, 여기에 2-브로모이소부티릴브로마이드 700mg을 적가하였다. 그 다음, 5시간 동안 상온에서 교반하고, 반응액에 소량의 정제수를 가한 뒤 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트 30㎖에 녹이고 정제수와 소금수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘을 가하여 건조하였다. 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트-헥산에서 결정화하여 표제 화합물 659mg(74.9%)을 얻었다.
m.p.: 42~44℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δ) 2.01(s, 6H), 6.73(s, 1H), 7.27-7.62(m, 10H)
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 제조 방법은 선택적인 C-아실레이션 반응을 유도하여 축합, 고리화 반응을 동시에 진행시켜 2,2,4,5-사중 치환된 3(2H)-퓨라논 유도체, 특히 4,5-디아릴-3(2H)-퓨라논 유도체를 높은 수율로 제조하는데 매우 효과적이다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 2-할로이소부티릴시아나이드 또는 2-할로이소부티릴할라이드와 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 2,2,4,5-사중 치환된 3(2H)-퓨라논[2,2,4,5-tetrasubstituted 3(2H)-furanone] 유도체를 수득하고,
    필요에 따라 산화제의 존재하에 산화반응을 수행함을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅰ)의 2,2,4,5-사중 치환된 3(2H)-퓨라논 유도체의 제조 방법.
    [화학식 1]
    [화학식 3]
    상기 식에서,
    X는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로 아릴기이고,
    Y는 알킬, 싸이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로 아릴기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 2-할로이소부티릴시아나이드또는 2-할로이소부티릴할라이드의 반응은 유기용매중에서 염기의 존재하에 수행함을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    X는 페닐기, 또는
    할로겐, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 할로알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 니트로, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오, 탄소수 1 내지 3의 알킬술포닐 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬술피닐기가 치환된 페닐기이고,
    Y는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 티에닐, 페닐기, 또는
    할로겐, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 할로알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 니트로, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오, 탄소수 1 내지 3의 알킬술포닐 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬술피닐기가 치환된 페닐기임을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 2-할로이소부티릴시아나이드는 2-브로모이소부티릴시아나이드 또는 2-클로로이소부티릴시아나이드이고, 2-할로이소부티릴할라이드는 2-브로모이소부티릴브로마이드, 2-브로모이소부티릴클로라이드, 2-클로로이소부티릴브로마이드 또는 2-클로로이소부티릴클로라이드임을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제 2항에 있어서, 염기는 소디움하이드라이드, 부틸리튬, 리튬t-부톡사이드, 포타시움t-부톡사이드, 소디움t-부톡사이드, 리튬디이소프로필아마이드, 소디움비스(트리메틸실릴)아마이드, 포타시움비스(트리메틸실릴)아마이드, 리튬비스(트리메틸실릴)아마이드 또는 브로모마그네슘디이소프로필아마이드임을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제 2항에 있어서, 유기 용매는 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 디메틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌임을 특징으로 하는 제조 방법
  7. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 산화제는m-클로로퍼옥시벤조산, 퍼옥시벤조산, 옥손, 소디움퍼카보네이트(Na2CO3-1.5H2O2) 또는 과산화수소수임을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화반응에 의해 일반식 (Ⅰ)중 X 또는 Y의 아릴 치환기가 알킬티오기인 화합물이 알킬술피닐 또는 알킬술포닐기를 가진 화합물로 전환됨을 특징으로 하는 제조 방법.
KR1020000016866A 1999-04-14 2000-03-31 2,2,4,5-사중 치환된 3(2ｈ)-퓨라논 유도체의 제조 방법 KR20010094519A (ko)

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CZ20013662A CZ300766B6 (cs) 1999-04-14 2000-04-12 Deriváty 4,5-Diaryl-3(2H)-furanonu, zpusob jejich prípravy a jejich použití
PT00921133T PT1109799E (pt) 1999-04-14 2000-04-12 Derivados de 4,5-diaril-3(2h)-furanona como inibidores da ciclooxigenase-2
AT00921133T ATE256672T1 (de) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3(2h)-furanon derivate als cyclooxygenase-2 inhibitoren
NZ514101A NZ514101A (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3( 2H )-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
PL351125A PL204249B1 (pl) 1999-04-14 2000-04-12 Pochodne 4,5-diarylo-3(2H)-furanonu ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania pochodnych 4,5-diarylo-2,2-dimetylo-3(2H)-furanonu
US09/744,762 US6492416B1 (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3(2H)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
SK1451-2001A SK286314B6 (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-Diaryl-3(2H)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
CNB008062293A CN1166658C (zh) 1999-04-14 2000-04-12 作为环加氧酶-2-抑制剂的4,5二芳基-3(2h)-呋喃酮衍生物
AU41480/00A AU767811B2 (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3(2H)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
EA200100958A EA004432B1 (ru) 1999-04-14 2000-04-12 Производные 4,5-диарил-3(2h)-фуранона как ингибиторы циклооксигеназы-2
DE60007267T DE60007267T2 (de) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3(2h)-furanon derivate als cyclooxygenase-2 inhibitoren
CA002369979A CA2369979C (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3(2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
TR2001/02958T TR200102958T2 (tr) 1999-04-14 2000-04-12 Siklooksijenaz-2 inhibitörleri olarak 4,5-diaril-3(2H)-furanon türevleri.
IL14530500A IL145305A0 (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3 (2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
HU0200623A HU227863B1 (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3(2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
KR1020017012902A KR20010111584A (ko) 1999-04-14 2000-04-12 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서의4,5-디아릴-3(2ｈ)-퓨라논 유도체
PCT/KR2000/000339 WO2000061571A1 (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3(2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
DZ003265A DZ3265A1 (fr) 1999-04-14 2000-04-12 Derives de 4,5-diaryl-3(2h)-furanone comme inhibiteurs de cyclo-oxygenase-2
ES00921133T ES2213007T3 (es) 1999-04-14 2000-04-12 Derivados de 4,5-diaril-3(2h)-furanona como inhibidores de la ciclooxigenasa-2.
BRPI0011172A BRPI0011172B8 (pt) 1999-04-14 2000-04-12 derivados do 4,5-diaril-3(2h)-furanona como inibidores de ciclooxigenase-2
JP2000610845A JP3844657B2 (ja) 1999-04-14 2000-04-12 シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としての４，５−ジアリール−３（２ｈ）−フラノン誘導体
EP00921133A EP1109799B1 (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3(2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
IL145305A IL145305A (en) 1999-04-14 2001-09-06 History 5.4 - Diaryl - 3 (2H) - Cyclone oxygen acting as a inhibitor - 2
MA26357A MA25406A1 (fr) 1999-04-14 2001-10-12 Derives de 4,5- diaryl -3 (2h)-furanone utilises en tant que inhibiteurs de la cyclooxygenase-2
NO20014986A NO327814B1 (no) 1999-04-14 2001-10-12 4,5-diaryl-3(2H)-furanonderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytiske preparater samt anvendelse av slike derivater
MXPA01010312A MXPA01010312A (es) 1999-04-14 2001-10-12 Derivados de 4,5-diaril-3/2h)-furanona como inhibidores de ciclooxigenasa 2.
HK02108027.8A HK1046413B (zh) 1999-04-14 2002-11-05 作為環加氧酶-2-抑制劑的4，5二芳基-3(2h)-呋喃酮衍生物

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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0119908B1 (ko) * 1994-04-18 1997-10-30 강박광 3(2h)-푸란온 유도체
WO1999012917A1 (en) * 1997-09-05 1999-03-18 Roche Diagnostics Gmbh Ureido and thioureido derivatives of 4-amino-2(5h)-furanones and 4-amino-2(5h)-thiophenones as antitumor agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0119908B1 (ko) * 1994-04-18 1997-10-30 강박광 3(2h)-푸란온 유도체
WO1999012917A1 (en) * 1997-09-05 1999-03-18 Roche Diagnostics Gmbh Ureido and thioureido derivatives of 4-amino-2(5h)-furanones and 4-amino-2(5h)-thiophenones as antitumor agents

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