KR20000070824A

KR20000070824A - 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20000070824A
Application number: KR1019997007087A
Authority: KR
Inventors: 야마나카마사유키; 시모조후미오; 우에다사토시; 토요다토시히코; 이부키린타; 오니시노리오
Original assignee: 후지야마 아키라; 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1997-02-20
Filing date: 1998-02-18
Publication date: 2000-11-25
Also published as: AU727337B2; CN1178656C; WO1998036747A1; AR011846A1; HUP0000979A3; HUP0000979A1; US6387918B1; DE69813542T2; CA2282345A1; BR9807234A; EP0977565A1; JP3396888B2; EA199900749A1; IL131298A0; ATE237325T1; NO325103B1; IL131298A; DK0977565T3; EP0977565B1; ES2193515T3

Abstract

본 발명은 안정성 및 흡수성이 향상되고/되었거나 자극 잠재능이 감소된, 일반식 (I)의 트리사이클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 물질, 계면활성제, 친수성 물질 및 물, 및 임의로 pH 조절제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

약제학적 조성물{Pharmaceutical composition}

본 발명에 사용되는 트리사이클릭 화합물 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 우수한 면역 억제 활성, 항균 활성 및 기타 약리학적 활성을 가짐으로써 그 자체로 기관 또는 조직이식 거부반응, 이식편대숙주 질환, 자가면역 질환 및 감염성 질환을 치료하거나 예방하는데 유용한 것으로 공지되어 있다(참조: 일본국 특허 공개공보 제 1986-148181 호, EP-A-0323042 등).

특히, FR900506(= FK506 물질), FR900520, FR900523 및 FR900525 로 언급되는 트리사이클릭 화합물 (I) 들은 스트렙토마이세스 추쿠바엔시스(Streptomyces tsukubaensis) No. 9993 [기탁기관: 일본국 이바라키 추쿠바시 히가시 1-초메 1-3 에 소재하는 통상산업성 공업기술원 미생물공업 기술연구소(예전 명칭: 통상산업성 공업기술원 생명공학공업 기술연구소), 기탁일자: 1984 년 10 월 5 일, 기탁번호: FERM BP-927] 또는 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 아종 야쿠시마엔시스 (Streptomyces hygroscopicus subsp. yakushimaensis) No. 7238 [기탁기관: 일본국 이바라키 추쿠바시 히가시 1-초메 1-3 에 소재하는 통상산업성 공업기술원 미생물공업 기술연구소(예전 명칭: 통상산업성 공업기술원 생명공학 공업 기술연구소), 기탁일자: 1985 년 1 월 12 일, 기탁번호: FERM BP-928] 과 같은 스트렙토마이세스 (Streptomyces) 속의 미생물에 의해 생산된 산물이다. 하기 구조식의 FK506 물질이 특히 대표적인 화합물이다:

화학명: 17-알릴-1,14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.0^4,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온.

상기 언급된 FK506 물질은 매우 우수한 면역억제 활성을 가지며, 기관이식 거부를 치료 또는 예방하거나, 안과 분야의 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 것으로 입증되었다.

일본국 특허 공개공보 제 1988-157913 호는 에탄올중의 FK506 물질 용액이 염증을 억제하는데 효과적이고, FK506 물질을 로션, 젤 또는 크림으로 제형화시킬 수 있음을 개시하고 있다. 그러나, 특정 투약 형태를 기술하지는 않았다.

일본국 특허 공개공보 제 1992-17481 호에 트리사이클릭 화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 적어도 이들을 용해시키기에 충분한 양의 용해/흡수 촉진제 및 연고 기제를 함유하는 연고가 개시되어 있다.

WO 94/28894 에 트리사이클릭 화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용해/흡수 촉진제, 액체 매질, 및 임의로 유화제 및/또는 농조화제(유동성 개선제)를 함유하는 로션이 기재되어 있다.

지금까지, 피부 질환을 치료하는데는 연고가 주로 사용되어져 왔다. 그러나, 상이한 임상학적 증상 및 상이한 적용 부위에 적합한 상이한 투약 형태가 요망된다.

본 발명의 발명자들은 FK506 물질을 포함하여 일반식 (I)의 화합물에 대해 가능한 약제학적 조성물을 연구하던 중, 높은 안정성, 높은 경피 흡수성 및/또는 감소된 피부 자극과 같은 여러 바람직한 특성을 갖는 투약 형태를 발견하게 되었다. 따라서, 본 발명은 구체적으로 상기 트리사이클릭 화합물을 함유하는 외용 친수성 반고형 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 안정성, 우수한 흡수성 및/또는 감소된 자극 잠재능을 특징으로하는, 일반식 (I)의 트리사이클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이 약제학적 조성물은 염증성 또는 과증식성 피부 질환이나 면역학적으로 개재된 질환의 피부 증상을 치료하거나 예방하는데 유용하다.

본 발명에 따라 트리사이클릭 화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 물질, 계면활성제, 친수성 물질 및 물, 및 또한 임의로 pH 조절제를 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다.

본 발명에 사용된 트리사이클릭 화합물은 하기 일반식 (I)로 나타내어 질 수 있다:

상기 식에서,

각각의 인접한 쌍 R¹및 R², R³및 R⁴또는 R⁵및 R⁶은 독립적으로

a) 두개의 인접한 수소 원자를 나타내거나;

b) 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 형성된 다른 결합을 형성할 수 있고;

또한,

R²는 알킬 그룹일 수도 있고;

R⁷은 수소 원자, 하이드록시 그룹, 보호된 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹을 나타내거나, R¹과 함께 옥소 그룹을 나타내며;

R⁸및 R⁹는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시 그룹을 나타내고;

R¹⁰은 수소 원자, 알킬 그룹, 하나 또는 그 이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 하나 또는 그 이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알케닐 그룹, 또는 옥소 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내며;

X 는 옥소 그룹, (수소 원자 및 하이드록시 그룹), (수소 원자 및 수소 원자), 또는 구조식 -CH₂O- 로 표시되는 그룹을 나타내고;

Y 는 옥소 그룹, (수소 원자 및 하이드록시 그룹), (수소 원자 및 수소 원자), 또는 일반식 N-NR¹¹R¹²또는 N-OR¹³으로 표시되는 그룹을 나타내며;

R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 토실 그룹을 나타내고;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²²및 R²³은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 그룹을 나타내며;

R²⁰및 R²¹은 각각 독립적으로 옥소 그룹, (R²⁰ _a및 수소 원자) 또는 (R²¹ _a및 수소 원자) 를 나타내고, 여기에서 R²⁰ _a및 R²¹ _a는 각각 독립적으로 하이드록시 그룹, 알콕시 그룹 또는 구조식 -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃로 표시되는 그룹을 나타내거나, R²¹ _a는 보호된 하이드록시 그룹이거나; R²⁰ _a및 R²¹ _a는 함께 에폭사이드 환에서 산소 원자를 나타낼 수도 있고;

n 은 1 또는 2 의 정수이며;

상기 언급한 의미 이외에,

Y, R¹⁰및 R²³은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 알킬, 하이드록시, 하나 또는 그 이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬, 알콕시, 벤질 및 구조식 -CH₂Se(C₆H₅)의 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고 포화되거나 불포화되고 질소, 황 및/또는 산소를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 나타낼 수 있다.

상기 화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 언급된 두 특허 공보에 기재된 것과 동일한 기술로 제공될 수 있다. 특히, 스트렙토마이세스 추쿠바엔시스 No. 9993(FERM BP-927) 또는 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 아종 야쿠시마엔시스 No. 7238(FERM BP-928)을 발효시켜 제조한 트리사이클릭 화합물은 FR900506, FR900520, FR900523 및 FR900525의 식별번호로 공지되어 있다(참조: 일본국 특허 공개공보 제 1986-148181 호).

상기 일반식 (I)에 기재된 여러 정의, 그의 포괄적인 예 및 종속적 예, 및 그의 바람직한 종류들을 이후 상세히 설명 및 기재한다.

용어 "저급" 은 별도의 지시가 없는한 탄소 원자수 1 내지 6 의 그룹을 의미한다.

"알킬 그룹"의 바람직한 예로는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 잔기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸 및 헥실과 같은 저급 알킬 그룹이 포함된다.

"알케닐 그룹"의 바람직한 예로는 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 잔기, 예를 들어 비닐, 프로페닐(예: 알릴 그룹), 부테닐, 메틸프로페닐, 펜테닐 및 헥세닐과 같은 저급 알케닐 그룹이 포함된다.

"아릴 그룹"의 바람직한 예로는 페닐, 톨릴, 크실릴, 쿠메닐, 메시틸 및 나프틸이 포함된다.

"보호된 하이드록시 그룹" 에서 바람직한 보호 그룹은 1-(저급 알킬티오)(저급)알킬 그룹, 예를 들어 저급 알킬티오메틸 그룹(예: 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 이소프로필티오메틸, 부틸티오메틸, 이소부틸티오메틸, 헥실티오메틸 등), 더욱 바람직하게는 C₁-C₄알킬티오메틸 그룹, 및 가장 바람직하게는 메틸티오메틸 그룹; 삼-치환된 실릴 그룹, 예를 들어 트리(저급)알킬실릴(예: 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리부틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리-t-부틸실릴 등) 또는 저급 알킬-디아릴실릴(예: 메틸디페닐실릴, 에틸디페닐실릴, 프로필디페닐실릴, t-부틸디페닐실릴 등), 더욱 바람직하게는 트리(C₁-C₄)알킬실릴 그룹 및 C₁-C₄알킬디페닐실릴 그룹, 가장 바람직하게는 t-부틸디메틸실릴 그룹 및 t-부틸디페닐실릴 그룹; 및 카복실산, 설폰산 또는 카밤산으로 부터 유도된 지방족 아실 그룹, 방향족 아실 그룹, 또는 방향족 그룹에 의해 치환된 지방족 아실 그룹과 같은 아실 그룹이다.

지방족 아실 그룹의 예로는 카복시와 같은 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 임의로 갖는 저급 알카노일 그룹, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 카복시아세틸, 카복시프로피오닐, 카복시부티릴, 카복시헥사노일 등; 저급 알킬과 같은 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 임의로 갖는 사이클로(저급)알콕시(저급)알카노일 그룹, 예를 들어 사이클로프로필옥시아세틸, 사이클로부틸옥시프로피오닐, 사이클로헵틸옥시부티릴, 멘틸옥시아세틸, 멘틸옥시프로피오닐, 멘틸옥시부티릴, 멘틸옥시펜타노일, 멘틸옥시헥사노일 등; 캄포설포닐 그룹; 또는 카복시 또는 보호된 카복시와 같은 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 갖는 저급 알킬카바모일 그룹, 예를 들어 카복시(저급)알킬카바모일 그룹(예: 카복시메틸카바모일, 카복시에틸카바모일, 카복시프로필카바모일, 카복시부틸카바모일, 카복시펜틸카바모일, 카복시헥실카바모일 등), 트리(저급)알킬실릴(저급)알콕시카보닐(저급)알킬카바모일 그룹(예: 트리메틸실릴메톡시카보닐에틸카바모일, 트리메틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 트리에틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, t-부틸디메틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 트리메틸실릴프로폭시카보닐부틸카바모일 등) 등이 포함된다.

방향족 아실 그룹의 예로는 니트로와 같은 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 임의로 갖는 아로일 그룹, 예를 들어 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 나프토일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 니트로나프토일 등; 및 할로겐과 같은 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 임의로 갖는 아렌설포닐 그룹, 예를 들어 벤젠설포닐, 톨루엔설포닐, 크실렌설포닐, 나프탈렌설포닐, 플루오로벤젠설포닐, 클로로벤젠설포닐, 브로모벤젠설포닐, 요오도벤젠설포닐 등이 포함된다.

방향족 그룹에 의해 치환된 지방족 아실 그룹의 예로는 저급 알콕시 또는 트리할로(저급)알킬과 같은 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 임의로 갖는 아르(저급)알카노일 그룹, 예를 들어 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐부티릴, 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸, 2-에틸-2-트리플루오로메틸-2-페닐아세틸, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시-2-페닐아세틸 등이 포함된다.

상기 언급한 아실 그룹 중에서 더욱 바람직한 아실 그룹은 카복시를 임의로 갖는 C₁-C₄알카노일 그룹, 사이클로알킬 부위에 두개의 (C₁-C₄)알킬 그룹을 갖는 사이클로(C₅-C₆)알콕시(C₁-C₄)알카노일 그룹, 캄포설포닐 그룹, 카복시(C₁-C₄)알킬카바모일 그룹, 트리(C₁-C₄)알킬실릴(C₁-C₄)알콕시카보닐(C₁-C₄)알킬카바모일 그룹, 하나 또는 두개의 니트로 그룹을 임의로 갖는 벤조일 그룹, 할로겐을 갖는 벤젠설포닐 그룹 또는 C₁-C₄알콕시 및 트리할로(C₁-C₄)알킬 그룹을 갖는 페닐(C₁-C₄)알카노일 그룹이다. 이들 중에서 가장 바람직한 그룹은 아세틸, 카복시프로피오닐, 멘틸옥시아세틸, 캄포설포닐, 벤조일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 요오도벤젠설포닐 및 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸이다.

"질소, 황 및/또는 산소를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환"의 바람직한 예로는 피롤릴 그룹 및 테트라하이드로푸릴 그룹이 포함된다.

화합물 (I)의 약제학적으로 허용되는 염에는 무기 또는 유기 염기와의 염, 구체적으로 알칼리 금속 염(예를 들어 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예를 들어 칼슘 염 및 마그네슘 염), 암모늄 염 및 아민 염(예를 들어 트리에틸아민 염 및 N-벤질-N-메틸아민 염)과 같은 통상적인 비독성이고 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.

화합물 (I)은 비대칭 탄소 원자(들) 또는 이중 결합(들) 으로 인해 이형태체 (conformer), 및 광학 및 기하 이성체와 같은 하나 또는 그 이상의 입체이성체일 수 있으며, 이러한 이형태체 및 이성체들은 또한 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해된다.

일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 용매화물 형태일 수 있으며, 이것은 본 발명의 범위내에 포함된다. 용매화물은 바람직하게는 하이드레이트 및 에탄올레이트를 포함한다.

트리사이클릭 화합물 (I)의 바람직한 예는 인접한 쌍 R³및 R⁴또는 R⁵및 R⁶이 독립적으로 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 형성된 다른 결합을 형성하고; R⁸및 R²³은 각각 독립적으로 수소 원자이며; R⁹는 하이드록시 그룹이고; R¹⁰은 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 알릴 그룹이며; X 는 (수소 원자 및 수소 원자) 또는 옥소 그룹이고; Y 는 옥소 그룹이며; R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹및 R²²는 각각 메틸 그룹이고; R²⁰및 R²¹은 각각 독립적으로 (R²⁰ _a및 수소 원자) 또는 (R²¹ _a및 수소 원자)이며; 여기에서 R²⁰ _a및 R²¹ _a는 각각 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹이거나, R²¹ _a는 보호된 하이드록시 그룹이고; n 은 1 또는 2의 정수인 화합물이다.

FK506 물질은 트리사이클릭 화합물 (I)에 속하는 가장 바람직한 화합물이다. 그밖의 다른 바람직한 화합물을 하기에 기술한다.

1,14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,17,19,21,27-펜타메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.0^4,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온,

12-[2-(4-아세톡시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-17-알릴-1,14-디하이드록시-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.0^4,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온,

17-알릴-1,14-디하이드록시-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-12-[2-[4-(3,5-디니트로벤조일옥시)-3-메톡시사이클로헥실]-1-메틸비닐]-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.0^4,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온,

17-알릴-12-[2-[4-[(-)-2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세톡시]-3-메톡시사이클로헥실]-1-메틸비닐]-1,14-디하이드록시-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.0^4,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온,

17-에틸-1,14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.0^4,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온(FR900520) 및

17-에틸-1,14,20-트리하이드록시-12-[2-(3,4-디하이드록시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.0^4,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온.

본 발명에 사용되는 오일 물질은 단지 트리사이클릭 화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 용해시킬 수 있는 물질인 것을 필요로 한다. 바람직한 물질은 예를 들어 지방산 에스테르 및 알콜이다:

· 일가 알콜 지방산 에스테르

(이소프로필 미리스테이트, 에틸 미리스테이트, 부틸 미리스테이트, 이소세틸 미리스테이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소스테아릴 팔미테이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소세틸 이소스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 이소세틸 스테아레이트, 세틸 이소옥타노에이트, 에틸 리놀레이트, 이소프로필 리놀레이트, 헥실 라우레이트, 에틸 올레에이트, 데실 올레에이트, 올레일 올레에이트, 옥틸 도데실 미리스테이트, 헥실 데실 디메틸옥타노에이트, 옥틸 도데실 네오데카노에이트 등).

· 이염기성 산 디에스테르

(디이소프로필 아디페이트, 디메틸 아디페이트, 디에틸 아디페이트, 디이소부틸 아디페이트, 디에틸 세바케이트, 디이소프로필 세바케이트, 디프로필 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 피멜레이트 등).

· 알콜

(올레일 알콜, 세탄올, 스테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올 등).

본 발명에서 상기 언급된 오일 물질은 독립적으로 또는 2 이상의 종을 배합하여 사용될 수 있다.

많은 경우, 특히 투약 형태의 안정성, 흡수성 및/또는 자극 잠재능을 고려해 볼 때, 다수의 상기 오일 물질을 배합하여 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 배합물은 예를 들어 적절한 중량비(예를 들어 0.1 내지 10:1 (w/w), 바람직하게는 0.5 내지 2:1 (w/w))를 갖는 일가 알콜 지방산 에스테르(예: 이소프로필 미리스테이트)와 이염기성 산 디에스테르(예: 디에틸 세바케이트)의 혼합물일 수 있다. 이들의 가장 바람직한 중량비는 1:1 (w/w)이다.

약제학적 조성물중의 오일 물질의 비율은 바람직하게는 2 내지 50 %(w/w), 더욱 바람직하게는 10 내지 40 %, 가장 바람직하게는 20 내지 30 % 이다.

이하, 본 발명에 사용되는 계면활성제를 기술한다.

사용될 수 있는 계면활성제로는 약제학적으로 허용되는 이온성 또는 비이온성 계면활성제가 포함되나, 바람직한 것은 HLB 가(number)가 10 이상인 비이온성 계면활성제이다. 더욱 바람직하게는, 하기 에테르 계열 및 에스테르 계열의 계면활성제가 언급될 수 있다:

에테르:

· 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르

(폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(라우로마크로골(Lauromacrogol ) J.P.), 폴리옥시에틸렌 베헤닐 에테르 등).

에스테르:

· 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 등(예: Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 65, Tween 80 등, 모두 등록상표),

· 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르

(폴리에틸렌 글리콜 모노올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트(예: 폴리옥실 스테아레이트 40 J.P), 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트 등),

· 펜타글리세롤 지방산 에스테르

펜타글리세롤 모노라우레이트, 펜타글리세롤 모노미리스테이트, 펜타글리세롤 모노올레에이트, 펜타글리세롤 모노스테아레이트 등,

· 글리세롤 지방산 에스테르

글리세롤 모노스테아레이트 등.

본 발명의 수행시, 상기 언급된 계면활성제는 독립적으로 또는 2 이상의 종을 배합하여 사용할 수 있다. 약제학적 조성물중의 계면활성제의 비율은 바람직하게는 0.1 내지 15 %(w/w) 및 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 %(w/w) 이다.

본 발명에 사용되는 친수성 물질은 약제학적으로 허용되고 액체에 점성을 부여할 수 있는 물질이면 어느 것이나 가능하며, 따라서 다음과 같은 유기 또는 무기 친수성 물질이 포함된다.

(1) 유기 물질

① 천연 중합체: 아라비아 고무, 구아검, 카라게닌, 트라가칸트 고무, 펙틴, 전분, 크산탄 고무, 젤라틴, 카세인, 덱스트린, 셀룰로오스,

② 반합성 중합체: 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 소듐, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카복시메틸전분, 소듐 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트,

③ 합성 중합체: 카복시비닐 중합체(카보폴(Carbopol)), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 메틸 에테르, 소듐 폴리아크릴레이트.

(2) 무기 물질:

벤토나이트, 합성 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 알루미노실리케이트, 산화실리콘 등.

본 발명의 약제학적 조성물중의 친수성 물질의 비율은 약제학적 조성물의 목적하는 점도에 따라 선택되며, 바람직하게는 0.1 내지 10 %(w/w) 및 더욱 바람직하게는 0.5 내지 2 %(w/w) 이다.

또한, 본 발명에서는 안전성 때문에 약제학적 조성물의 pH 를 일정하게 유지하는 것이 바람직하다. 따라서, 완충제, 수산화나트륨 수용액 등과 같은 pH 조절제를 적당량 첨가할 수 있다. pH 범위는 바람직하게는 3.5 내지 6 및 더욱 바람직하게는 4 내지 5 이다.

필요에 따라, 상기 언급된 성분들 이외에 통상적인 부형제(예: 페트롤라튬, 프로필렌 글리콜 등), 안정화제(항산화제 등), 착색제, 감미제, 향미제, 희석제, 방부제(예: 파라하이드록시벤조에이트, 벤잘코늄 클로라이드, 소르브산 등), 및 피부 질환에 효과적인 기타 약물이 첨가될 수 있다.

한편, 본 발명의 약제학적 조성물은 하기 단계를 포함한 방법으로 제조될 수 있다.

(1) 트리사이클릭 화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 물질 및 계면활성제로 구성된 용액을 제조하는 것을 포함하는 단계;

(2) 상기 용액을 물과 혼합하여 유제를 수득하는 것을 포함하는 단계; 및

(3) 유제를 상기 친수성 물질, 및 임의로 pH 조절제와 교반하면서 혼합하는 것을 포함하는 단계.

별법으로, 상기 단계는 친수성 물질, 및 임의로 pH 조절제를 물과 혼합한 후, 이 프리믹스를 상기 제조된 유제와 교반하면서 혼합하는 과정을 포함할 수 있다.

단계 (1)은 바람직하게는 승온, 예를 들어 50 내지 90 ℃, 바람직하게는 60 내지 80 ℃에서 수행된다.

단계 (2)에서, 사용하기 위한 물을 또한 미리 단계 (1)에서 제조된 용액의 것에 근접한 온도까지 가열하는 것이 바람직하고, 생성된 유제를, 단계 (3)을 수행하기 전에 적당한 온도, 예를 들면 30 ℃로 냉각하는 것이 바람직하다.

활성 성분으로서 트리사이클릭 화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 개개 환자의 연령이나 질병의 형태 및 중증도에 따라 달라지지만, 통상의 1 일 치료량은 약 0.001 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 약 약 0.005 내지 500 ㎎, 및 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 100 ㎎ 이다. 일반적으로, 1 회 평균 약 0.01 ㎎, 0.05 ㎎, 0.1 ㎎, 0.5 ㎎, 1 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎, 25 ㎎ 또는 50 ㎎ 이 투여된다.

약제학적 조성물중의 트리사이클릭 화합물 (I)의 추천량은 총 조성물에 대해 0.001 내지 20 %(w/w), 바람직하게는 0.01 내지 10 %(w/w) 이다.

실시예

하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 영역을 한정하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1

하기 성분 (a), (b) 및 (c)를 우선 60 내지 80 ℃에서 혼합하여 용액을 제조하고, 60 내지 80 ℃로 미리 가온시킨 (d)를 첨가하였다. 혼합물을 호모믹서 (homomixer)로 균질하게 유화시키고, 생성된 유제를 30 ℃까지 냉각하였다. 그후, 유제에 (e)를 가하고, 전체 혼합물을 교반하여 쉽게 발라질 수 있는 크림 형태의 약제학적 조성물[제제 (1)]을 수득하였다.

실시예 2

(e)를 첨가한 후 혼합물의 pH 를 적당량의 1N NaOH 수용액을 사용하여 약 4.0 으로 조정(f)하는 것을 제외하고 실시예 1의 방법과 유사한 방식으로 약제학적 조성물(제제 (2))을 제조하였다.

실시예 3

실시예 1 및 2와 유사한 방식으로 하기 약제학적 조성물(제제 (3) 및 (4))을 제조하였다.

실시예 4

실시예 1 및 2와 유사한 방식으로 하기 약제학적 조성물(제제 (5) 내지 (8))을 제조하였다.

실시예 5

실시예 1 및 2와 유사한 방식으로 하기 약제학적 조성물(제제 (9) 내지 (12))을 제조하였다.

실시예 6

실시예 1 및 2와 유사한 방식으로 하기 약제학적 조성물(제제 (13) 내지 (16))을 제조하였다.

실시예 7

하기 성분 (a), (b) 및 (c)를 우선 60 내지 80 ℃에서 혼합하여 용액을 제조하고, 60 내지 80 ℃로 미리 예열시킨 (d₁)을 첨가하였다. 혼합물을 호모믹서로 균일하게 균질화시킨 후, 30 ℃까지 냉각하였다.

상기 유제에 (e), (d₂) 및 (f)로부터 제조된 젤을 가하고, 혼합물을 철저하게 교반하여 잘 발라질 수 있는 크림 형태의 약제학적 조성물[제제 (17)]을 수득하였다.

실시예 8

실시예 7과 유사한 방식으로 하기 약제학적 조성물(제제 (18))을 제조하였다.

실시예 9

실시예 7과 유사한 방식으로 하기 약제학적 조성물(제제 (19) 내지 (21))을 제조하였다.

실시예 10

본 발명의 약제학적 조성물을 사용한 경피 흡수성 실험의 프로토콜 및 결과를 하기에 기술한다.

경피 흡수성 시험

상기 실시예에서 제조한 제제 2, 3, 7, 12 및 20 을 사용하여 생체내 경피 흡수성 실험을 수행하였다.

실험 동물로서 7 주령된 SD 수컷 랫트 세 마리를 사용하였다. 랫트를 정위고정 장치상에서 앙와위가 되도록 놓고 복부 부위의 털을 전기 클리퍼(clipper)로 깍아낸 후, 탈모 크림(Eva-Cream, Tokyo Tanabe Pharmaceutical 제조)을 도포하였다. 탈모용 크림을 적용하고 10 분후, 처리한 피부 부위를 물로 씻었다. 랫트를 그의 우리로 돌려 보내고 24 시간동안 내버려 두었다. 그후, 랫트를 정위고정 장치상에서 앙와위로 위치시키고, 탈모된 랫트의 복부 부위상을 2.5 ㎝ × 4 ㎝ 의 직사각형이 되도록 네 귀퉁이를 표시한 후, 그 위에 시험 샘플 50 ㎎ 을 도포하였다. 시험 샘플을 도포한 후 1, 3, 5, 8 및 24 시간째에 EDTA-예비처리된 주사기를 사용하여 쇄골 정맥으로부터 혈액 0.3 ㎖를 채혈하였다. EDTA 와 완전히 혼합한 후 혈액을 분석할 때까지 냉동 저장하였다.

상기 혈액 샘플에 대해 효소로서 퍼옥시다제를 사용하여 효소-결합된 면역흡착체 분석으로 전혈 FK506 물질 농도를 측정하였다(예를 들어 일본국 특허 공개공보 제 1988-92659 호에 예시되어 있다).

각 시험 샘플에 대해 경피 흡수 파라미터를 계산하고, 그 결과를 하기 표 1 에 나타내었다. 표 1 에서, AUC[0 내지 24 시간] 는 도포후 0 내지 24 시간에 걸친 혈액 농도-시간 곡선 아래의 면적을 나타낸다.

표 1

경피 흡수 파라미터 (n=3, 평균±S.E.)

본 발명에 따라, 안정하고, 사용이 용이하며, 사용감이 좋고, 자극 잠재성이 감소되고/되거나 경피 침투성이 개선된 외용 트리사이클릭 화합물 (I)의 약제학적 조성물, 특히 친수성 반고형 조성물이 제공된다.

본 발명의 약제학적 조성물은 트리사이클릭 화합물 (I)이 갖는 약리학적 활성으로 인해 염증성 또는 과증식성 피부 질환이나 면역학적으로 개재된 질환의 피부 증상(예: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진양 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 유천포창, 표피 수포증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 홍반성 루푸스, 여드름 및 원형 탈모증)을 치료하거나 예방하는데 유용하다.

또한, 약제학적 조성물에 사용된 활성 성분으로서의 트리사이클릭 화합물 (I)은 하기 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다.

심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 폐, 췌장, 소장, 사지, 근육, 신경, 추간판, 기관(trachea), 근아 세포, 연골 등과 같은 기관 또는 조직이식 거부반응;

골수이식후 이식편대숙주 반응;

류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 다발성 경화증, 중증근무력증, 타입 I 당뇨병 등과 같은 자가 면역 질환;

병원성 미생물(예를 들어 아스퍼질루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum), 트리코피톤 아스테로이데스 (Trichophyton asteroides) 등)에 의한 감염;

안 자가면역 질환(예: 각결막염, 춘계 결막염, 베세트(Behcet)병 동반 포도막염, 각막염, 포진성 각막염, 원추형 각막염, 각막상피변성, 각막 백반, 안구 천포창, 무렌(Mooren) 궤양, 공막염, 그레이브스(Graves) 안질, 포그트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군, 건성 각결막염(건조 안), 소수포, 홍채모양체염, 사르코이드, 내분비성 안질 등);

가역 폐쇄성 기도 질환 [천식(예: 기관지 천식, 앨러지성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식 및 진애 천식), 특히 만성 또는 난치성 천식(예: 후기 천식 및 기도 과반응), 기관지염 등];

점막 및 혈관 염증(예: 위궤양, 허혈 또는 혈전증으로 인한 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 장염, 괴사성 소장결장염, 열성열상 수반 장 장애, 류코트리엔 B₄-개재 질환);

장 염증/앨러지(예: 복강 질환, 직장염, 호산성 위장염, 비만세포증, 크론 (Crohn)병 및 궤양성 대장염);

위장관에서 멀리 떨어져 증후성 증상을 갖는 음식물 관련 앨러지성 질환(예: 편두통, 비염 및 습진);

신장 질환(예: 간질성 신염, 구드파스퇴르(Goodpasture) 증후군, 용혈성 요독성 증후군 및 당뇨성 신증);

신경 질환(예: 다발성 근염, 귈랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 메니에르 (Maniere)병, 다발성 신경염, 고립성 신경염, 뇌경색, 알츠하이머(Alzheimer)병, 파킨슨씨(Parkinson)병, 근위축성 경화증(ALS) 및 신경근 질환;

허혈성 뇌 질환(예: 뇌손상, 뇌출혈(예를 들어 지주막하출혈, 대뇌출혈), 뇌혈전증, 뇌색전증, 심장정지, 졸중, 일과성 허혈성 발작(TIA), 고혈압성 뇌장애);

내분비 질환(예: 갑상선항진증 및 바세도우(Basedow)병);

혈액 질환(예: 순수 적혈구 형성부전증, 재생불량성 빈혈, 저형성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반병, 자가면역 용혈성 빈혈, 무과립구증, 악성 빈혈, 거대적 아구성 빈혈 및 적혈구생성 결여증);

골 질환(예: 골다공증);

호흡기 질환(예: 사르코이드, 폐섬유증 및 특발성 간질성 폐렴);

피부 질환(예: 피부근염, 심상성 백반, 심상 어린선, 광과민증 및 피부 T 세포 림프종);

순환기 질환(예: 세동맥경화증, 죽상경화증, 대동맥염 증후군, 결절성 다발성 동맥염 및 심근증);

콜라겐 질환(예: 경피증, 베그너(Wegener) 육아종 및 쇼그렌(Sjogren) 증후군;

지방과다증;

호산성 근막염;

치주 질환(예: 치은, 치근, 치조골 또는 백악질의 병변);

신증 증후군(예: 사구체신염);

남성형 탈모증, 노인성 탈모증;

근위축증;

농피증 및 세자리(Sezary) 증후군;

아디손(Addison) 질환;

염색체 이상 관련 질환(예: 다운 증후군);

활성 산소-개재된 질환[예: 보존, 이식시 발생하는 기관 손상(예: 기관(예를 들어 심장, 간, 신장, 소화관 등)의 허혈성 순환 장애) 또는 허혈성 질환(예를 들어 혈전증, 심근경색 등):

장 질환(예: 엔도톡신 쇼크, 가막성 대장염 및 약물- 또는 방사선-유발 대장염):

신장 질환(예: 허혈성 급성 신부전증, 만성 신부전증):

폐 질환(예: 폐 산소 또는 약물(예: 파라코트, 블레오마이신 등)에 의한 중독증, 폐암 및 폐기종):

안 질환(예: 백내장, 철-저장 질환(안구 철침착증), 망막염, 색소, 노인성 반점 변성, 유리체 스카링(scarring), 각막 알칼리 열상):

피부염(예: 다형홍반, 선형 면역글로불린 A 수포성 피부염, 시멘트 피부염) 및

기타 질환(예: 치은염, 치근막염, 패혈증, 췌장염, 및 환경 오염(예: 공기 오염), 노화, 발암물질, 암 전이 및 고산병으로 인한 질환)];

히스타민 방출 또는 류코트리엔 C₄방출에 의한 질환;

수술후 유착 예방 및 혈관성형후 관상 동맥의 재발협착증;

자가면역 질환 및 염증성 증상(예: 원발성 점막 부종, 자가면역 위축성 위염, 조발성 폐경, 남성 불임증, 연소성 당뇨병, 심상성 천포창, 유천포창, 교감신경성 안염, 렌즈 유발성 포도막염, 특발성 백혈구감소증, 활동성 만성 간염, 특발성 경변, 원판상 홍반성 루푸스, 자가면역 고환염, 관절염(예: 변형성 관절염) 또는 다연골염 등);

인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염, AIDS;

앨러지성 결막염;

외상, 화상 또는 수술로 인한 켈로이드 또는 비대성 반흔.

또한, 트리사이클릭 화합물 (I)은 간 재생 활성 및/또는 간세포의 비대 및 과형성을 촉진하는 활성을 갖는다.

따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 간 질환 [예: 면역원성 질환(예: 자가면역 간 질환, 원발성 담즙성 간경변 또는 경화성 담도염과 같은 만성 자가면역 간 질환), 부분 간 절제, 급성 간 괴사(예: 독소, 바이러스성 간염, 쇼크 또는 저산소증에 의한 괴사), B 형 간염, 비-A 비-B 형 간염, 간경변 및 간부전(예: 격증 간염, 후발성 간염 및 "만성중 급성(acute-on-chronic)" 간부전(만성 간 질환중 급성 간부전)]을 치료 또는 예방하는데 유용하다.

또한, 본 발명의 조성물은 화학요법 효과 증대 활성, 거대세포바이러스 감염의 감소 또는 예방 활성, 항-염증 활성, 펩티딜-프롤릴 이소머라제 또는 로마타제 억제 활성, 항말라리아 활성, 항종양 활성 등과 같은 그의 유용한 약물학적 활성으로 인해 각종 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하다.

본 발명의 약제학적 조성물에 대한 다양한 제제중에서, 피부 자극을 감소시킨 제제는 아토피성 및 다른 피부 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하고, 경피 흡수성이 뛰어난 제제는 건선 및 다른 피부 질환을 치료 또는 예방하는데 특히 유용하다.

Claims

하기 일반식 (I)의 트리사이클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 물질, 계면활성제, 친수성 물질 및 물, 및 임의로 pH 조절제를 함유하는 약제학적 조성물:

상기 식에서,

각각의 인접한 쌍 R¹및 R², R³및 R⁴또는 R⁵및 R⁶은 독립적으로

a) 두개의 인접한 수소 원자를 나타내거나;

b) 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 형성된 다른 결합을 형성할 수 있고;

또한,

R²는 알킬 그룹일 수도 있고;

R⁷은 수소 원자, 하이드록시 그룹, 보호된 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹을 나타내거나, R¹과 함께 옥소 그룹을 나타내며;

R⁸및 R⁹는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시 그룹을 나타내고;

R¹⁰은 수소 원자, 알킬 그룹, 하나 또는 그 이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 하나 또는 그 이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알케닐 그룹, 또는 옥소 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내며;

X 는 옥소 그룹, (수소 원자 및 하이드록시 그룹), (수소 원자 및 수소 원자), 또는 구조식 -CH₂O- 로 표시되는 그룹을 나타내고;

Y 는 옥소 그룹, (수소 원자 및 하이드록시 그룹), (수소 원자 및 수소 원자), 또는 일반식 N-NR¹¹R¹²또는 N-OR¹³으로 표시되는 그룹을 나타내며;

R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 토실 그룹을 나타내고;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²²및 R²³은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 그룹을 나타내며;

R²⁰및 R²¹은 각각 독립적으로 옥소 그룹, (R²⁰ _a및 수소 원자) 또는 (R²¹ _a및 수소 원자) 를 나타내고, 여기에서 R²⁰ _a및 R²¹ _a는 각각 독립적으로 하이드록시 그룹, 알콕시 그룹 또는 구조식 -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃로 표시되는 그룹을 나타내거나, R²¹ _a는 보호된 하이드록시 그룹이거나; R²⁰ _a및 R²¹ _a는 함께 에폭사이드 환에서 산소 원자를 나타낼 수도 있고;

n 은 1 또는 2 의 정수이며;

상기 언급한 의미 이외에,

Y, R¹⁰및 R²³은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 알킬, 하이드록시, 하나 또는 그 이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬, 알콕시, 벤질 및 구조식 -CH₂Se(C₆H₅)의 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고 포화되거나 불포화되고 질소, 황 및/또는 산소를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 나타낼 수 있다.
제 1 항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 펜타글리세롤 지방산 에스테르 또는 글리세롤 지방산 에스테르인 약제학적 조성물.
제 2 항에 있어서, 계면활성제, 오일 물질 및 친수성 물질의 양이 총 조성물에 대해 각각 0.1 내지 15 %(w/w), 2 내지 50 %(w/w) 및 0.1 내지 10 %(w/w) 인 약제학적 조성물.
제 3 항에 있어서, 오일 물질이 이염기성 산 디에스테르 및/또는 일가 알콜 지방산 에스테르인 약제학적 조성물.
제 4 항에 있어서, 오일 물질이 이소프로필 미리스테이트 및/또는 디에틸 세바케이트인 약제학적 조성물.
제 5 항에 있어서, 친수성 물질이 카복시비닐 중합체인 약제학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 트리사이클릭 화합물 (I)이

각각의 인접한 쌍 R³및 R⁴또는 R⁵및 R⁶이 독립적으로 이들이 결합된 탄소 원자 사이에 형성된 다른 결합을 형성할 수 있고;

R⁸및 R²³은 각각 독립적으로 수소 원자를 나타내며;

R⁹는 하이드록시 그룹을 나타내고;

R¹⁰은 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 알릴 그룹을 나타내며;

X 는 (수소 원자 및 수소 원자) 또는 옥소 그룹을 나타내고;

Y 는 옥소 그룹을 나타내며;

R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹및 R²²는 각각 메틸 그룹을 나타내고;

R²⁰및 R²¹은 각각 독립적으로 (R²⁰ _a및 수소 원자) 또는 (R²¹ _a및 수소 원자) 를 나타내며, 여기에서 R²⁰ _a및 R²¹ _a는 각각 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹을 나타내거나, R²¹ _a는 보호된 하이드록시 그룹이고;

n 은 1 또는 2의 정수인 화합물인

약제학적 조성물.
제 7 항에 있어서, 트리사이클릭 화합물 (I)이 17-알릴-1,14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19, 21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.0^4,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온인 약제학적 조성물.
제 8 항에 있어서, pH 가 약 4 내지 5 로 조정된 약제학적 조성물.
트리사이클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 물질 및 계면활성제를 함유하는 용액을 물과 혼합하여 유제를 제조하고; 이 유제를 친수성 물질, 및 임의로 pH 조절제와 혼합함을 특징으로 하여 제 1 항에서 청구한 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
제 10 항에 있어서, 친수성 물질, 및 임의로 pH 조절제를 각각 물과 혼합한 후, 이를 제 10 항에 정의된 유제와 혼합함을 특징으로 하는 방법.