DE69813542T2 - Arzneizubereitung enthaltend eine trizyklische verbindung mit erhöter stabilität, absorbierbarkeit und niedriger reizungsneigung - Google Patents

Arzneizubereitung enthaltend eine trizyklische verbindung mit erhöter stabilität, absorbierbarkeit und niedriger reizungsneigung

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DE69813542T2
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Fumio Shimojo
Toshihiko Toyoda
Satoshi Ueda
Masayuki Yamanaka
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Description

    Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welche Stabilität, hervorragende Absorbierbarkeit und/oder vermindertes Irritationspotential aufweist. Diese pharmazeutische Zusammensetzung ist von Wert für die Behandlung oder Prävention von entzündlichen oder hyperproliferativen Hauterkrankungen oder kutanen Manifestationen von immunologisch vermittelten Erkrankungen.
    • Stand der Technik
  • Die tricyclische Verbindung (I) und ihr pharmazeutisch verträgliches Salz zur Verwendung in Übereinstimmung mit dieser Erfindung ist bekannt dafür, dass sie hervorragende immunsuppressive Aktivität, antimikrobielle Aktivität und weitere pharmakologische Aktivitäten aufweist und als solches von Wert für die Behandlung oder Prävention von Abstoßungsreaktionen durch Transplantation von Organen oder Geweben, Wirt-Gast-Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und infektiösen Erkrankungen ist [japanische Kokai Tokkyo Koho S61-148181, EP- A-0 323 042, usw.].
  • Insbesondere die Spezies der tricyclische Verbindung (I), die als FR9000506 (=FK506-Substanz), FR900520, FR900523 und FR900525 bezeichnet werden, sind Produkte, die von Mikroorganismen der Gattung Streptomyces wie Streptomyces tsukubaensis Nr. 9993 [hinterlegt beim National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (früher Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology), 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan, Hinterlegungsdatum 5. Oktober 1984, Zugangsnummer FERM BP-927] oder Steptomyces hygroscopicus subsp. Yakushimaensis Nr. 7238 [hinterlegt beim National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Scienc and Technology (früher Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology), 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan, Hinterlegungsdatum 12. Januar 1985, Zugangsnummer FERM BP-928] produziert werden. Insbesondere die FK506-Substanz der folgenden chemischen Formel ist eine repräsentative Verbindung.
  • Chemischer Name: 17-Allyl-1, 14-Dihydroxy-12-[2-(4-Hydroxy-3- methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23, 25-Dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl- 11, 28-Dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon.
  • Es wurde gezeigt, dass die obengenannte FK506-Substanz hervorragende immunsuppressive Aktivität aufweist und nützlich ist für die Behandlung oder Prävention von Abstoßung durch Organtransplantation und die Behandlung oder Prävention von Erkrankungen im Bereich der Ophthalmologie.
  • Die japanische Kokai Tokkyo Koho H1-157913 offenbart, dass eine Lösung von FK506-Substanz in Ethanol effektiv ist bei der Unterdrückung von Entzündungen und dass FK506-Substanz zu einer Lotion, einem Gel oder einer Creme formuliert werden kann. Es sind jedoch keine spezifischen Dosierungsformen dieser Arten beschrieben.
  • Die japanische Kokai Tokkyo Koho H5-17481 offenbart eine Salbe, umfassend eine tricyclische Verbindung (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, mindestens eine ausreichende Menge eines Lösungs/Absorptions-Promotors zum Lösen derselben, und eine Salbenbasis.
  • WO94/28894 offenbar eine Lotion, umfassend eine tricyclische Verbindung (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, einen Lösungs/Absorptions-Promotor, ein flüssiges Medium, und gegebenenfalls einen Emulgator und/oder einen Verdicker (Rheologiemodifikator).
  • Eine weitere topische Zusammensetzung ist in EP-A-1 147 766 beschrieben.
  • Bisher wurden Salben hauptsächlich im Bereich der Hauterkrankungen verwendet. Es besteht jedoch ein Bedarf an verschiedenen Dosierungsformen, die für unterschiedliche klinische Manifestationen und verschiedene Applikationsorte geeignet sind.
  • Die Erfinder dieser Erfindung haben mögliche pharmazeutische Zusammensetzungen für Verbindungen der allgemeinen Formel (I) einschließlich FK506-Substanz untersucht und eine Dosierungsform gefunden, die viele wünschenswerte Eigenschaften aufweist wie hohe Stabilität, hohe transdermale Absorbierbarkeit und/oder verminderte Hautirritationen. Daher ist diese Erfindung spezifisch auf eine hydrophile halbfeste Zusammensetzung zur externen Anwendung gerichtet, die diese tricyclische Verbindung enthält.
    • Offenbarung der Erfindung
  • In Übereinstimmung mit dieser Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend eine tricyclische Verbindung (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, eine Öl-Substanz, einen oberflächenaktiven Stoff, eine hydrophile Substanz und Wasser, und weiter gegebenenfalls ein pH-Kontrollmittel.
  • Die tricyclische Verbindung zur Verwendung in dieser Erfindung kann durch die folgende allgemeine Formel (I) ausgedrückt werden.
  • (wobei jedes der benachbarten Paare R¹ und R², R³ und R&sup4; oder R&sup5; und R&sup6; unabhängig
  • (a) zwei benachbarte Wasserstoffatome ist, oder
  • (b) eine weitere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden kann, an die sie gebunden sind,
  • und weiter R² eine Alkylgruppe sein kann;
  • R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe ist, oder gemeinsam mit R¹ eine Oxogruppe;
  • jeder von R&sup8; und R&sup9; unabhängig von einander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist;
  • R¹&sup0; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierte Alkenylgruppe, oder eine durch eine Oxogruppe substituierte Alkylgruppe ist;
  • X eine Oxogruppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe), (ein Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom), oder eine durch die Formel -CH&sub2;O- dargestellte Gruppe ist;
  • Y eine Oxogruppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe), (ein Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom), oder eine durch die Formel N- NR¹¹R¹² oder N-OR¹³ dargestellte Gruppe ist;
  • jeder von R¹¹ und R¹² unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Tosylgruppe ist;
  • jeder von R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²² und R²³ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist;
  • jeder von R²&sup0; und R²¹ unabhängig eine Oxogruppe oder (R²&sup0;a und ein Wasserstoffatom) oder (R²¹a und ein Wasserstoffatom) ist, wobei jeder von R²&sup0;a und R²¹a unabhängig eine Nydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine durch die Formel -OCH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; dargestellte Gruppe ist, oder R²¹a eine geschützte Hydroxygruppe ist, oder R²&sup0;a and R²¹a gemeinsam ein Sauerstoffatom in einem Epoxidring darstellen können;
  • n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist; und
  • zusätzlich zu den obigen Definitionen Y, R¹&sup0; und R²³, gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff enthaltenen heterocyclischen Ring darstellen können, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ist, die ausgewählt werden aus der aus Alkyl, Hydroxy, durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiertes Alkyl, Alkoxy, Benzyl und einer Gruppe der Formei -CH&sub2;Se(C&sub6;N&sub5;) bestehenden Gruppe).
  • Die obige Verbindung (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz kann durch dieselbe Technologie bereitgestellt werden wie die, die in den beiden oben angegebenen Patentschriften beschrieben ist. Insbesondere die durch Fermentation von Streptomyces tsukubaensis Nr. 9993 (FERM BP-927) oder Streptomyces hygroscopicus subsp yakushimaensis No. 7238 (FERM BP-928) gebildeten tricyclischen Verbindungen sind unter den Identifizierungsnummer FR-900506, FR-900520, FR-900523 und FR-900525 bekannt (japanische Kokai Tokkyo Koho S61-1481 81).
  • Die verschiedenen in der obigen allgemeinen Formel (I) angebenen Definitionen, die generischen und subgenerischen Beispiele davon und bevorzugte Spezies werden nun im Detail gezeigt und erläutert.
  • Der Begriff "niedrig" bedeutet, falls nicht anders angegeben, eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Bevorzugte Beispiele für die "Alkylgruppen" schließen einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein, beispielsweise eine niedrige Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Neopentyl und Hexyl.
  • Bevorzugte Beispiele für die "Alkenylgruppen" schließen einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einer Doppelbindung ein, beispielsweise eine niedrige Alkenylgruppe wie Vinyl, Propenyl (z. B. Allylgruppe), Butenyl, Methylpropenyl, Pentenyl und Hexenyl.
  • Bevorzugte Beispiele für die "Arylgruppen" schließen Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Mesityl und Naphthyl ein.
  • Bevorzugte Schutzgruppen in den "geschützten Hydroxygruppen" sind 1- (Niederlakylthio) (nieder) Alkylgruppe wie Niederalkylthiomethylgruppe (z. B. Methylthiomethyl, Ethylihiomethyl, Propylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Butylthiomethyl, Isobutylthiomethyl, Hexylthiomethyl, usw.), bevorzugter C&sub1;-C&sub4; Alkylthiomethylgruppe, und am bevorzugtesten Methylthiomethylgruppe; trisubstituierte Silylgruppe wie Tri(nieder)alkylsilyl (z. B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tributylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Tri-tert-butylsilyl, usw.) oder Niederalkyldiarylsilyl (z. B. Methyldiphenylsilyl, Ethyldiphenylsilyl, Propyldiphenylsilyl, tert- Butyldiphenyl-silyl, usw.), bevorzugter Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilylgruppe und C&sub1;-C&sub4; Alkyldiphenylsilylgruppe, am bevorzugtesten tert-Butyldimethylsilylgruppe und tert-Butyldiphenylsilylgruppe; und eine Acylgruppe wie eine aliphatische, aromatische Acylgruppe oder eine durch eine aromatische Gruppe substituierte aliphatische Acylgruppe, die von einer Carbonsäure, Sulfonsäure oder Carbaminsäure abgeleitet sind.
  • Beispiele für die aliphatischen Acylgruppen schließen eine niedrige Alkanoylgruppe ein, die gegebenenfalls einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweist wie Carboxy, z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Carboxyacetyl, Carboxypropionyl, Carboxybutyryl, Carboxyhexanoyl, usw.;
  • eine Cyclo(nieder)alkoxy(nieder)alkanoylgruppe, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten wie Niederalkyl, z. B. Cyclopropyloxyacetyl, Cyclobutyloxypropionyl, Cycloheptyloxybutyryl, Menthyloxyacetyl, Menthyloxypropionyl, Menthyloxybutyryl, Menthyloxypentanoyl, Menthyloxyhexanoyl, usw.; eine Kampfersulfonylgruppe; oder eine niedrige Alkylcarbamoylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten wie Carboxy oder geschütztes Carboxy, z. B. Carboxy(nieder)alkylcarbamoylgruppe (z. B. Carboxymethylcarbomoyl, Carboxyethylcarbamoyl, Carboxypropylcarbamoyl, Carboxybutylcarbamoyl, Carboxypentylcarbamoyl, Carboxyhexylcarbamoyl, usw.), Tri(nieder)alkylsilyl(nieder)alkoxycarbonyl(nieder)alkylcarbamoylgruppe (z. B. Trimethylsilylmethoxycarbonylethylcarbamoyl, Trimethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, Triethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, tert- Butyldimethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, tri-Methylsilylpropoxycarbonylbutylcarbamoyl, usw.) und so weiter.
  • Beispiele für die aromatischen Acylgruppen schließen eine Aroylgruppe ein, gegebenenfalls mit einem oder mehr geeigneten Substituenten wie Nitro, z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Nitrobenzoyl, Dinitrobenzoyl, Nitronaphthoyl, usw.; und eine Arylsulfonylgruppe, gegebenenfalls mit einem oder mehr geeigneten Substituenten wie Halogen, z. B. Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Xylolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl, Flurobenzolsulfonyl, Chlorobenzolsulfonyl, Brombenzolsulfonyl, Jodbenzolsulfonyl, usw.
  • Beispiele für die durch eine aromatische Gruppe subsituierten aliphatischen Acylgruppen schießen Ar(nieder)alkanoylgruppe ein, gegebenenfalls mit einem oder mehr geeigneten Substituenten wie Niederalkoxy oder Trihalo(nieder=alkyl, z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, 2-Trifluoromethyl-2-methoxy-2-phylacetyl, 2-Ethyl-2- trifluoromethyl-2-phenylacetyl, 2-Trifluoromethyl-2-propoxy-2-phenylacetyl, usw.
  • Bevorzugtere Acylgruppen von den obengenannten Acylgruppen sind C&sub1;- C&sub4; Alkanoylgruppe, die gegebenenfalls Carboxy aufweist, Cyclo(C&sub5;- C&sub6;)alkoxyl(C&sub1;-C&sub4;)alkanoylgruppe, die zwei (C&sub1;-C&sub4;) Alkyl an der Cycloalkyleinheit aufweist, Kampfersulfonylgruppe, Carboxy(C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbamoylgruppe, Tri(C&sub1;- C&sub4;)alkylsilyl(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl-(C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbamoylgruppe, Benzoylgruppe, die gegebenenfalls eine oder zwei Nitrogruppen aufweist, Benzolsulfonylgruppe, die Halogen aufweist, oder Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkanoylgruppe, die C&sub1;-C&sub4; Alkoxy und Trihalo(C&sub1;-C&sub4;)Alkylgruppe aufweist. Von diesen sind die bevorzugtesten Acetyl, Carboxypropionyl, Menthyloxyacetyl, Kampfersulfonyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Dinitrobenzoyl, Jodbenzolsulfonyl und 2-Trifluoromethyl- 2-methoxy-2-phenylacetyl.
  • Bevorzugte Beispiele für den "5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff enthaltenen hetertocyclischen Ring" schließen eine Pyrrolylgruppe und eine Tetrahydrofurylgruppe ein.
  • Das pharmazeutisch verträgliche Salz der Verbindung (I) schließt übliche nicht-toxische und pharmazeutisch verträgliche Salze ein wie ein Salz mit anorganischen oder organischen Basen, genauer ein Alkalimetallsalz wie Natriumsalz und Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz wie Kalziumsalz und Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz und ein Aminsalz wie Triethylaminsalz und N-Benzyl-N-methylaminsalz.
  • Was die Verbindung (I) betrifft, so versteht sich, dass Konformere und ein oder mehr Stereoisomere wie optische und geometrische Isomere aufgrund von asymmetrischen Kohlenstoffatom(en) oder Doppelbindung(en) vorliegen können, und dass diese Konformere und Isomere sind ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten sind.
  • Die Verbindung der Formel (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz kann in Form eines Solvats vorliegen, das im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen ist. Das Solvat umfasst bevorzugt ein Hydrat und ein Ethanolat.
  • Die bevorzugten Beispiele der tricyclischen Verbindung (I) sind diejenigen, bei denen jedes der benachbarten Paare R³ und R&sup4; oder R&sup5; oder R&sup6; unabhängig voneinander eine weitere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bildet, an die sie gebunden sind;
  • jeder von R&sup8; und R²³ unabhängig ein Wasserstoffatom ist;
  • R&sup9; eine Hydroxygruppe ist;
  • R¹&sup0; eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Allylgruppe ist;
  • X ein (Wasserstoffatom und Wasserstoffatom) oder eine Oxogruppe ist;
  • Y eine Oxogruppe ist;
  • jeder von R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹¹, R¹&sup8;, R¹&sup9; und R²² eine Methylgruppe ist;
  • jeder von R²&sup0; und R²¹ unabhängig (R²&sup0;a und ein Wasserstoffatom) oder (R²¹a und ein Wasserstoffatom) ist, wobei jeder von R²&sup0;a und R²¹a eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe ist, oder R²¹a eine geschützte Hydroxygruppe ist; und
  • n eine ganze Zahle von 1 oder 2 ist.
  • FK506-Substanz ist die bevorzugteste Verbindung, die zu der tricyclischen Verbindung (I) gehört. Weitere bevorzugte Verbindungen sind im folgenden aufgelistet.
  • 1,14-Dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-2-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]- 23,25-dimethoxy-13,17,19,21,27-pentamethyl-11,28-dioxa-4- azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon,
  • 12-[2-(4-Acetoxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-17-allyl-1,14- dihydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-3- azatricyclo[22.3.1.004,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon,
  • 17-Allyl-1,14-dihydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-12-[2- [4-(3,5-dinitrobenzoyloxy)-3-methoxycyclohexyl]-1-methylvinyl]-11,28-dioxa-4- azatricyclo[22.3.1.04,9]-octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon,
  • 17-Allyl-1 2-[2-[4-[(-)-2-trifluormethyl-2-methoxy-2-phenylacetoxy]-3- methoxycyclohexyl]-1-methylvinyl]-1,14-dihydroxy-23,25-dimethoxy- 13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en- 2,3,10,16-tetraon,
  • 17-Ethyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1- methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyi-11,28-dioxa-4- azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon (FR900520) und
  • 17-Ethyl-1,14,20-trihydroxy-12-[2-(3,4-dihydroxycyclohexyl)-1-methylvinyl]- 23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4- azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon.
  • Die Ölsubstanz zur Verwendung in dieser Erfindung ist eine Kombination des Monohydroxyalkohol-Fettsäureesters Isopropylmyristat und des Diesters einer dibasischen Säure Diethylsebacat in einem geeigneten Gewichtsverhältnis (z. B. 0,1~10 : 1(m/m), bevorzugt 0,5~2 : 1 (m/m)). Das bevorzugtere Gewichtsverhältnis ist 1 : 1 (m/m).
  • Der Anteil der Ölsubstanz in der pharmazeutischen Zusammensetzung ist bevorzugt 2~50% (m/m), bevorzugter 10~40%, und am bevorzugtesten 20 ~30%.
  • Der oberflächenaktive Stoff zur Verwendung in dieser Erfindung wird nun beschrieben.
  • Der oberflächenaktive Stoff, der verwendet werden kann, wird ausgewählt aus der aus Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylensorbitan- Fettsäureester, Polyethylenglykol-Fettsäureester, Pentaglycerin-Fettsäureester und Glycerin-Fettsäureester bestehenden Gruppe.
  • Bevorzugter können die folgenden oberflächenaktive Stoffe der Ether- und Esterreihe genannt werden.
    • Ether
  • Polyoxyethylenalkylether (Polyoxyethylenoleylether, Polyoxyethylenstearylether, Polyoxyethylencetylether, Polyoxyethylenlauryllether (Lauromacrogol J. P.), Pölyoxyethylenbehenylether usw.).
    • Ester
  • Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester, Polyoxyethylensorbitan- Monostearat, Polyoxyethylensorbitan-Monooleat usw. (z. B. Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 65, Tween 80 usw., alles Marken).
    • Polyethylenglykol-Fettsäureester
  • (Polyethylenglykolmonooleat, Polyethylenglykolmonostearat (z. B. Polyoxylstearat 40 J. P.), Polyethylenglykolmonolaurat usw.).
    • Pentaglycerin-Fettsäureester
  • Pentaglycerinmonolaurat, Pentaglycerinmonomyristat, Pentaglycerinmonooleat, Pentaglycerinmonostearat usw.
    • Glycerin-Fettsäureester
  • Glycerinmonostearat usw.
  • Bei der Ausführung dieser Erfindung können die oben genannten oberflächenaktiven Stoffe unabhängig voneinander oder in einer Kombination von zwei oder mehr Arten verwendet werden. Der Anteil des oberflächenaktiven Stoffes in der pharmazeutischen Zusammensetzung ist bevorzugt 0,1~15% (m/m) und bevorzugter 0,5~5% (m/m).
  • Die hydrophile Substanz zur Verwendung in dieser Erfindung kann jede Substanz sein, die pharmazeutisch verträglich ist und Flüssigkeiten Viskosität verleihen kann, und schließt daher die folgenden organischen oder anorganischen hydrophilen Substanzen ein.
    • (1) Organische Substanzen
  • 1 Natürliche Polymere ... Gummi-Arabikum, Guargummi, Carrageenin, Tragacanth-Gummi, Pektin, Stärke, Xanthangummi, Gelatine, Casein, Dextrin, Cellulose,
  • 2 halbsynthetische Polymere ... Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Carboxymethylstärke, Natriumalginat, Propylenglykolalginat,
  • 3 synthetische Polymere ... Carboxyvinylpolymer (Carbopol), Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Polyvinylmethylether, Natriumpolyacrylat,
    • (2) Anorganische Substanzen
  • Bentonit, synthetisches Magnesiumsilikat, Magnesiumaluminiumsilikat, Siliziumoxid, usw.
  • Der Anteil der hydrophilen Substanz in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung wird entsprechend der gewünschten Viskosität der pharmazeutischen Zusammensetzung ausgewählt und beträgt bevorzugt 0,1~10% (m/m) und bevorzugter 0,5~2%.
  • Weiter wird in der vorliegenden Erfindung die pharmazeutische Zusammensetzung unter Sicherheitsgesichtspunkten bevorzugt bei einem konstanten pH gehalten. Daher kann ein pH-Kontrollmittel wie ein Puffer, eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid oder ähnliches in geeigneter Menge zugegeben werden. Der pH-Bereich ist bevorzugt 3,5~6 und bevorzugter 4~ 5.
  • Falls notwendig können zusätzlich zu den obigen Bestandteilen die üblichen Exzipienten (z. B. Petrolatum, Propylenglykol usw.), Stabilisatoren (Antioxidans usw.), Färbemittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Verdünner, Antiseptika (z. B. Parahydroxybenzoate, Benzalkoniumchlorid, Sorbinsäure usw.) und weitere gegen Hauterkrankungen wirksame Arzneistoffe zugegeben werden.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann durch ein Verfahren hergestellt werden, welches die folgenden Schritte umfasst.
  • (1) Einen Schritt, der die Herstellung einer Lösung umfasst, welche aus der tricyclischen Verbindung (I) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einer Öl-Substanz und einem oberflächenaktiven Stoff aufgebaut ist;
  • (2) einen Schritt, welcher Mischen der Lösung mit Wasser zur Herstellung einer Emulsion umfasst; und
  • (3) einen Schritt, welcher Mischen der Emulasion mit der hydrophilen Substanz und weiter gegebenenfalls eines pH-Kontrollmittels unter Rühren umfasst. Als Alternative kann dieser Schritt Mischen der hydrophilen Substanz und weiter gegebenenfalls des pH-Kontrollmittels mit Wasser und dann Mischen der Vormischung mit der wie oben hergestellten Emulsion unter Rühren umfassen.
  • Der Schritt (1) wird bevorzugt bei erhöhter Temperatur durchgeführt, beispielsweise bei 50~90ºC, bevorzugt 60~80ºC.
  • In Schritt (2) wird das Wasser zur Verwendung ebenfalls bevorzugt zuvor auf eine Temperatur erwärmt, die nahe an derjenigen der in Schritt (1) hergestellten Lösung ist, und die resultierende Emulsion wird bevorzugt auf eine geeignete Temperatur gekühlt, beispielsweise 30ºC, bevor Schritt (3) durchgeführt wird.
  • Die Dosierung der tricyclischen Verbindung (I) oder von deren pharmazeutisch verträglichem Salz hängt von dem Alter des einzelnen Patienten und dem Typ und der Schwere der Erkrankung ab, die übliche tägliche therapeutische Dosis ist jedoch etwa 0,001~1000 mg, bevorzugt etwa 0,005~500 mg, und bevorzugter etwa 0,01~100 mg als aktiver Bestandteil, Im allgemeinen wird ein Durchschnitt von etwa 0,01 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg oder 50 mg pro Dosis gegeben.
  • Der empfohlene Anteil der tricyclischen Verbindung (I) in der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt 0,001~20% (m/m), bevorzugt 0,01~10% (m/m), der Gesamt-Zusammensetzung.
    • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die vorliegende Erfindung in größerem Detail.
    • Herstellungsbeispiel 1
  • Die folgenden Bestandteile (a), (b) und (c) wurden zunächst zur Herstellung einer Lösung bei 60 bis 80ºC gemischt, zu der zuvor auf 60 bis 80ºC erwärmtes (d) gegeben wurde. Die Mischung wurde mit einem Homomischer gleichmäßig emulgiert, die resultierende Emulsion wurde auf 30ºC gekühlt. Dann wurde (e) zu der Emulsion gegeben, und die gesamte Mischung wurde gerührt, um eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer leicht verteilbaren Creme [Formulierung (1)] bereitzustellen.
  • Formulierung (1) (Gew.-%)
  • (a) FK506 Substanz 0,1
  • (b) Isopropylmyristat 25,0
  • (c) Polyoxyethylen[5.5]cetylether 5,0
  • (d) gereinigtes Wasser 68,9
  • (e) Carbopol 940 1,0
    • Herstellungsbeispiel 2
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung (Formulierung (2)) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt mit der Ausnahme, dass nach Zugabe von (e) die Mischung mit einer geeigneten Menge einer wässrigen 1N- Lösung von NaOH (f) auf etwa pH 4,0 eingestellt wurde.
    • Herstellungsbeispiel 3
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen (Formulierung (3) und (4)) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispielen 1 und 2 hergestellt.
    • Herstellungsbeispiel 4
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen (Formulierungen (5) bis (8)) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispielen 1 und 2 hergestellt.
    • Herstellungsbeispiel 5
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen (Formulierungen (9) bis (12)) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispielen 1 und 2 hergestellt.
    • Herstellungsbeispiel 6
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen (Formulierungen (13) bis (16)) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispielen 1 und 2 hergestellt.
    • Herstellungsbeispiel 7
  • Die folgenden Bestandteile (a), (b) und (c) wurden zur Herstellung einer Lösung bei 60~80ºC gemischt, zu der auf 60~80ºC erwärmtes (d&sub1;) gegeben wurde. Die Mischung wurde mit einem Homomischer gleichmäßig homogenisiert und dann auf 30ºC gekühlt.
  • Zu dieser Emulsion wurde ein Gel gegeben, das aus (e), (d&sub2;) und (f) hergestellt worden war, und die Mischung wurde gründlich gerührt, um eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer gut verteilbaren Creme bereitzustellen [Formulierung (17)].
  • Formulierung (17) (Gew.-%)
  • (a) FK506 Substanz 0,1
  • (b) Isopropylmyristat 25,0
  • (c) Polyoxyethylen[5.5]cetylether 5,0
  • (d&sub1;) gereinigtes Wasser 34,4
  • (e) Carbopol 940 1,0
  • (d&sub2;) gereinigtes Wasser 34,5
  • (f) 1N-NaOH wässrige Lösung q.s.
    • Herstellungsbeispiel 8
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung (Formulierung (18)) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 hergestellt.
  • Formulierung (18) (Gew.-%)
  • (a) FK506 Substanz 0,1
  • (b) Diethylsebacat 25,0
  • (c) Polyoxyethylen[20]sorbitanmonooleat 5,0
  • (d1) gereinigtes Wasser 34,4
  • (e) Carbopol 940 1,0
  • (d2) gereinigtes Wasser 34,5
  • (f) 1N-NaOH wässrige Lösung q.s,
    • Beispiel 9
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen (Formulierungen (19) bis (21)) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 hergestellt.
    • Beispiel 10
  • Der Verlauf und die Ergebnisse eines Experiments zur transdermalen Absorbierbarkeit unter Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind im folgenden beschrieben.
    • Test der transdermalen Absorbierbarkeit
  • Unter Verwendung der Formulierungen 2, 3, 7, 12 und 20, die in den vorstehenden Herstellungsbeispielen hergestellt wurden, wurde ein in vivo-Test der transdermalen Absorbierbarkeit durchgeführt.
  • Als Versuchstiere wurden 3 männliche 7 Wochen alte SD-Ratten verwendet. Bei Fixierung der Ratte in liegender Position auf einer stereotaktischen Apparatur wurde das Fell in der Abdominalregion mit einer elektrischen Haarschneidemaschine abgeschnitten, und dann wurde eine Enthaarungscreme (Eva-Cream, hergestellt von Tokyo Tanabe Pharmaceutical) aufgetragen. Die so behandelte Hautfläche wurde 10 Minuten nach Auftragen der Enthaarungscreme mit Wasser gewaschen. Die Ratte wurde in ihren Käfig zurückgesetzt und konnte sich während 24 Stunden ausruhen. Anschließend wurde bei der Ratte in liegender Position auf der stereotaktischen Apparatur eine rechteckige Fläche mit den Maßen 2,5 cm · 4 cm in vier Ecken auf der enthaarten Abdominalfläche markiert, und 50 mg der Testprobe wurden auf dem Rechteck aufgetragen. 1, 3, 5, 8 und 24 Stunden nach diesem Auftragen wurden 0,3 ml Blut aus der Schlüsselbeinvene mit einer mit EDTA- vorbehandelten Spritze entnommen. Nach gründlichem Mischen mit EDTA wurde das Blut bis zum Test eingefroren gelagert.
  • Unter Verwendung der obigen Blutproben wurde die Gesamt- Blutkonzentration von FK506 durch einen ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) unter Verwendung von Peroxidase als Enzym bestimmt (z. B. gezeigt in der japanischen Kokai Tokkyo Koho H1 -92659).
  • Der transdermale Absorptionsparameter wurde für jede Testprobe berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. In Tabelle 1 bedeutet AUC [0-24 Stunden] die Fläche unter der Blutkonzentrations-Zeit-Kurve 0-24 Stunden nach dem Auftragen.
    • Tabelle 1 Transdermale Absorptionsparameter (n = 3, Mittelwert ± Standardabweichung)
  • Testprobe AUC [0-24 Stunden] (ng·Stunde/ml)
  • Formulierung 2 > 30
  • Formulierung 3 > 30
  • Formulierung 7 > 30
  • Formulierung 12 > 30
  • Formulierung 20 > 30
    • Wirkungen der Erfindung
  • Erfindungsgemäß kann eine pharmazeutische Zusammensetzung der tricyclischen Verbindung (I) bereitgestellt werden, insbesondere eine hydrophile halbfeste Zusammensetzung zur externen Anwendung, die stabil und leicht anzuwenden ist, bei der Anwendung ein akzeptables Gefühl bietet und ein niedriges Irritationspotential und/oder verbesserte dermale Penetration zeigt.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist nützlich für die Behandlung oder Prävention von entzündlichen oder hyperproliferativen Hauterkrankungen oder kutanen Manifestationen von immunologisch vermittelten Erkrankungen (z. B. Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis, exzematoide Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöses Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödem, Vaskulitiden, Erythemen, dermale Eosinophilie, Lupus erythematosus, Akne, und Alopecia areata) aufgrund der pharmakologischen Aktivitäten, die die tricyclische Verbindung (I) besitzt.
  • Darüber hinaus ist der aktive Bestandteil, die tricyclische Verbindung (I), die in der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet wird, nützlich für die Therapie oder Prophylaxe der folgenden Erkrankungen.
  • Abstoßungsreaktionen durch Transplantation von Organen oder Geweben wie Herz, Niere, Leber, Knochenmark, Haut, Cornea, Lungen, Pankreas, Dünndarm, Glieder, Muskeln, Nerven, Bandscheiben, Trachea, Myoblasten, Knorpel usw.; Wirt-Gast-Reaktionen im Anschluß an Knochenmarks- Transplantationen; Autoimmun-Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematosus, Hashimoto-Thyroiditis, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, Typ I-Diabetes usw.; und durch pathogene Mikroorganismen verursachte Infektionen (z. B. Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum, Trichophyton asteroides, usw.); Autoimmun-Erkrankungen des Auges (z. B. Keratokonjunktivitis, vernale Konjunktivitis, mit Morbus Behcet zusammenhängende Uveitis, Keratitis, Herpes-Keratitis, konische Keratitis, korneale epitheliale Dystrophie, Keratoleukom, Okular-Premphigus, Ulkus Mooren, Skleritis, Graves-Ophthalmopathie, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, Keratokonjunktivitis sicca (trockene Augen), Phlyktäne, Iridocyclitis, Sarkoidosis, endokrine Ophthalmopathie, usw.);
  • reversible obstruktive Luftwegserkrankung [Asthma (z. B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma und Staubasthma), insbesondere chronisches oder hartnäckiges Asthma (z. B. -Spät- Asthma und Luftwegüberempfindlichkeit), Bronchitis, usw.]; mukosale oder vaskuläre Entzündungen (z. B. gastrischer Ulkus, ischämische oder thrombotische vaskuläre Verletzungen, ischämische Darmerkrankungen, Enteritis, nekrotisierende Enterokolitis, mit thermischen Verbrennungen zusammenhängende intestinale Schäden, Leukotrien B4-vermittelte Erkrankungen);
  • intestinale Entzündungen/Allergien (z. B. Zoeliakie, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytosis, Morbus Crohn, ulcerative Kolitis);
  • mit Lebensmitteln zusammenhängende allergische Erkrankungen mit vom Gastrointestinaltrakt entfernten symptomatischen Manifestationen (z. B. Migräne, Rhinitis und Exzem);
  • renale Erkrankungen (z. B. interstitielle Nephritis, Goodpasture-Syndrom, hämolytisches urämisches Syndrom und diabetische Nephropathie); nervöse Erkrankungen (z. B. multiple Myositis, Guillain-Barre-Syndrom, Morbus Meniere, multiple Neuritis, solitäre Neuritis, Cerebral-Infarkt, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, amyotrophische laterale Sklerose (ALS) und Radikulopathie); cerebrale ischämische Erkrankungen (z. B. Kopfverletzungen, Hämorrhagie im Gehirn (z. B. subarachnoide Hämorrhagie, intracerebrale Hämorrhagie), Cerebral-Thrombose, Cerebral-Embolie, Herzstillstand, Schlaganfall, transiente ischämische Attacke (TIA), hypertensive Encephalopathie); endokrine Erkrankungen (z. B. Hyperthyroidismus und Morbus Basedow);
  • hämatische Erkrankungen (z. B. Aplasie der roten Blutkörperchen, aplastische Anämie, hypoplastische Anämie, idiopathische Thrombocytopenie purpura, autoimmune hämolytische Anämie, Agranulocytosis, perniziöse Anämie, Megaloblasten-Anämie und Anerythroplasie);
  • Knochenerkrankungen (z. B. Osteoporose);
  • Atemwegserkrankungen (z. B. Sarkoidosis, pulmonare Fibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie);
  • Hauterkrankungen (z. B. Dermatomyositis, Leukoderma vulgaris, Ichthyosis vulgaris, Lichtempfindlichkeit und kutanes T-Zell-Lymphom);
  • Kreislauferkrankungen (z. B. Arteriosklerose, Atherosklerose, Aortitis- Syndrom, Polyarteritis nodosa und Myokardosis);
  • Kollagen-Erkrankungen (z. B. Skleroderma, Wegener-Granulom und Sjogren-Syndrom);
  • Adiposis;
  • eosinophile Fasziitis;
  • Periodontal-Erkrankungen (z. B. Schäden an Zahnfleisch, Periodontium, Alveolarknochen oder Substantia ossea dentis);
  • nephrotisches Syndrom (z. B. Glomerulonephritis);
  • Alopecie beim Mann, Alopecia senile;
  • muskuläre Dystrophie;
  • Pyoderma und Sezary-Syndrom;
  • Morbus Addison;
  • mit Chromosomen-Abnormalität zusammenhängende Erkrankungen (z. B. Down-Syndrom);
  • von aktivem Sauerstoff vermittelte Erkrankungen (z. B. Organschäden (z. B. ischämische Durchblutungsstörungen von Organen (z. B. Herz, Leber, Nieren, Verdauungstrakt usw.), die mit Konservierung, Tronsplantation oder ischämischen Erkrankungen zusammenhängen (z. B. Thrombose, Herzinfarkt usw.);
  • Darmerkrankungen (z. B. Endotoxinschock, pseudomembranöse Kolitis und Drogen- oder Strahleninduzierte Kolitis);
  • Nierenerkrankungen (z. B. akute ischämische Niereninsuffizienz, chronisches Nierenversagen);
  • Lungenerkrankungen (z. B. durch pulmonaren Sauerstoff oder Drogen verursachte Toxikosis (z. B. Paracort, Bleomycin usw.). Lungenkrebs und Lungenemphysem);
  • Augenerkrankungen (z. B. Katarakt, Eisenspeichererkrankungen (Siderosis bulbi), Retinitis, Pigmentosa, senile Plaques, Glaskörpernarben, alkalische Hornhautverätzung);
  • Dermatitis (z. B. Erythema multiforme, bullöse lineare Immunoglobulin A- Dermatitis, Zementdermatitis);
  • und weitere Erkrankungen (z. B. Gingivitis, Periodontitis, Sepsis, Pankreatitis, und durch Umweltverschmutzung (z. B. Luftverschmutzung), Alterung, Karzinogene, Metastasen von Karzinomen und Hypobaropathie verursachte Erkrankungen)];
  • durch Histaminfreisetzung oder Leukotrien C4-Freisetzung verursachte Erkrankungen, Restenose von Korona-Arterien im Anschluß an Angioplastie und Vorbeugung von postoperativen Adhäsionen;
  • Autoimmun-Erkrankungen und entzündliche Zustände (z. B. primäres Mukosaödem, autoimmune atrophische Gastritis, vorzeitige Menopause, männliche Sterilität, juveniler Diabetes mellitus, Pemphigus vulgaris, Pemphigoid, sympathetische Ophthalmititis, Linseninduzierte Uveitis, idiopathische Leukopenie, aktive chronische Hepatitis, idiopathische Zirrhose, diskoider Lupus erythematosus, Autoimmun-Orchitis, Arthritis (z. B. Arthritis deformans) oder Polychondritis);
  • Human-Immunodefizienz-Virus-(HiV)-Infektion, AIDS; allergische Konjunktivitis;
  • hypertrophe Narben oder Keloide aufgrund von Verletzungen, Verbrennungen oder chirurgischen Eingriffen.
  • Zusätzlich hat die tricyclische Verbindung (I) leberregenerierende Wirkungen und/oder Aktivität bei der Stimulierung von Hypertrophie und Hyperplasie von Hepatocyten.
  • Daher ist die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung nützlich für die Therapie oder Prophylaxe von Lebererkrankungen [z. B. Immunogen-Erkrankungen (z. B. chronische Autoimmun-Lebererkrankungen wie autoimmune hepatische Erkrankungen, primäre Biliarzirrhose oder sklerosierende Cholangitis), partielle Leberresektion, akute Lebernekrose (z. B. durch Toxine, virale Hepatitis, Schock oder Anoxie verursachte Nekrose), Hepatitis B, nicht-A-nicht-B-Hepatitis, Hepatozirrhose und Leberversagen (z. B. fulminante Hepatitis, spät ausbrechende Hepatitis und "akut-nach-chronisch" Leberversagen (akutes Leberversagen bei chronischen Lebererkrankungen))].
  • Weiter ist die vorliegende Zusammensetzung nützlich zur Vorbeugung oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen aufgrund ihrer nützlichen pharmakologischen Aktivität wie verstärkende Wirkung für chemotherapeutische Effekte, Aktivität auf Cytomegalovirus-Infektion, antientzündliche Aktivität, inhibierende Aktivität gegen Peptidyl-Prolyl- Isomerase oder Rotamase, Antimalaria-Aktivität, Antitumor-Aktivität usw.
  • Von den verschiedenen Formulierungen für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung sind die Formulierungen mit verminderter dermaler Irritation von Wert zur Behandlung oder Vorbeugung von atopischen und anderen Erkrankungen der Haut, während die Formulierungen mit hoher dermaler Absorbierbarkeit besonders nützlich für die Behandlung oder Prävention von Psoriasis und weiteren Erkrankungen der Haut sind.

Claims (1)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine tricyclische Verbindung der Formel
(wobei jedes der benachbarten Paare R¹ und R², R³ und R&sup4; oder R&sup5; und R&sup6; unabhängig
(a) zwei benachbarte Wasserstoffatome darstellt, oder
(b) eine weitere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden kann, an die sie gebunden sind,
und weiter R² eine Alkylgruppe sein kann;
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe oder gemeinsam mit R¹ eine Oxogruppe sein kann;
jeder von R&sup8; und R&sup9; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist;
R¹&sup0; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine durch eine oder mehr Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine durch eine oder mehr Hydroxygruppen substituierte Alkenylgruppe oder eine durch eine Oxogruppe substituierte Alkylgruppe sein kann;
X eine Oxogruppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe), (ein Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom), oder eine durch die Formel -CH&sub2;O- dargestellte Gruppe ist;
Y eine Oxogruppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe), (ein Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom), oder eine durch die Formel N-NR¹¹R¹² oder N-OR¹³ dargestellte Gruppe ist;
jeder von R¹¹ und R¹² unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Tosylgruppe ist;
jeder von R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²² und R²³ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist;
jeder von R²&sup0; und R²¹ unabhängig eine Oxogruppe oder (R²&sup0;a und ein Wasserstoffatom) oder (R²¹a und ein Wasserstoffatom) ist, wobei jeder von R²&sup0;a und R²¹a unabhängig eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine durch die Formel -OCH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; dargestellte Gruppe ist, oder R²¹a eine geschützte Hydroxygruppe ist, oder R²&sup0;a und R²¹a gemeinsam ein Sauerstoffatom in einem Epoxidring darstellen können;
n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist; und
zusätzlich zu den obigen Definitionen Y, R¹&sup0; und R²³ gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Ring darstellen können, der gegebenenfalls durch eine oder mehr Gruppen substituiert ist, welche ausgewählt werden aus der aus einer Alkyl-, einer Hydroxy-, einer durch eine oder mehr Hydroxygruppen substituierten Alkyl-, einer Alkoxy-, einer Benzyl- und einer Gruppe der Formel -CH&sub2;Se (C&sub6;H&sub5;) bestehenden Gruppe, oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, eine ölige Substanz, die eine Kombination von Isopropylmyristat und Diethylsebacat ist, einen oberflächenaktiven Stoff, der ausgewählt wird aus der aus Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyethylenglykolfettsäureester, Pentaglycerinfettsäureester und Glycerinfettsäureester bestehenden Gruppe, eine hydrophile Substanz, die dazu fähig ist, Flüssigkeiten Viskosität zu verleihen, und Wasser, und darüber hinaus gegebenenfalls ein pH- Kontrollmittel.
2, Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge des oberflächenaktiven Stoffs, der öligen Substanz und der hydrophilen Substanz jeweils 0,1 bis 15% (m/m), 2 bis 50% (m/m) bzw. 0,1 bis 10% (m/m) in der Gesamt-Zusammensetzung betragen.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, deren pH 3,5 bis 6 beträgt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die hydrophile Substanz ein Carboxyvinylpolymer ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der oberflächenaktive Stoff Polyoxyethylensorbitanfettsäureester ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die tricyclische Verbindung (I) diejenige ist, bei der jedes der benachbarten Paare R³ und R&sup4; oder R&sup5; und R&sup6; unabhängig eine weitere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden kann, an die sie gebunden sind; jeder von R&sup8; und R²³ unabhängig ein Wasserstoffatom ist;
R&sup9; eine Hydroxygruppe ist;
R¹&sup0; eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Allylgruppe ist;
X ein (Wasserstoffatom und Wasserstoffatom) oder eine Oxogruppe ist;
Y eine Oxogruppe ist;
jeder von R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9; und R²² eine Methylgruppe ist;
jeder von R²&sup0; und R²¹ unabhängig voneinander (R²&sup0;a und ein Wasserstoffatom) oder (R²¹a und ein Wasserstoffatom) ist, wobei jeder von R²&sup0;a und R²¹a eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe ist, oder R²¹a eine geschützte Nydroxygruppe ist; und n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die tricyclische Verbindung (I) 17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3- methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl- 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, welche auf einen pH von etwa 4 bis 5 eingestellt wurde.
9. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung, die in Anspruch 1 beansprucht ist, welches Mischen einer Lösung, die eine tricyclische Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst, einer öligen Substanz und eines oberflächenaktiven Stoffes mit Wasser zur Herstellung einer Emulsion; und dann Mischen derselben mit einer hydrophilen Substanz und weiter gegebenenfalls einem pH-Kontrollmittel umfasst.
10. Verfahren nach Anspruch 9, welches Mischen der hydrophilen Substanz und gegebenenfalls eines pH-Kontrollmittels separat mit Wasser; und dann Mischen mit der in Anspruch 9 definierten Emulsion umfasst.
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