DE69813542T2 - Arzneizubereitung enthaltend eine trizyklische verbindung mit erhöter stabilität, absorbierbarkeit und niedriger reizungsneigung - Google Patents
Arzneizubereitung enthaltend eine trizyklische verbindung mit erhöter stabilität, absorbierbarkeit und niedriger reizungsneigungInfo
- Publication number
- DE69813542T2 DE69813542T2 DE69813542T DE69813542T DE69813542T2 DE 69813542 T2 DE69813542 T2 DE 69813542T2 DE 69813542 T DE69813542 T DE 69813542T DE 69813542 T DE69813542 T DE 69813542T DE 69813542 T2 DE69813542 T2 DE 69813542T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- hydroxy
- pharmaceutical composition
- independently
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 77
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 14
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 14
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 7
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241001647839 Streptomyces tsukubensis Species 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002951 depilatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 2-hydroxyethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010002065 Anaemia megaloblastic Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 206010002961 Aplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 206010003559 Asthma late onset Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019300 CLIPPERS Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015911 Eye burns Diseases 0.000 description 1
- 101710103508 FK506-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101710104425 FK506-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710104423 FK506-binding protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101710104333 FK506-binding protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101710104342 FK506-binding protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101710149710 FKBP-type 16 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 101710121306 FKBP-type 22 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 101710180800 FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FkpA Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000223221 Fusarium oxysporum Species 0.000 description 1
- 241000855538 Gallacea scleroderma Species 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000027761 Hepatic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019786 Hepatitis non-A non-B Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021074 Hypoplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021929 Infertility male Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 206010024380 Leukoderma Diseases 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N Leukotriene C4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(NC(=O)CCC(N)C(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)C(O)CCCC(=O)O GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 1
- 101710104030 Long-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000682 Megaloblastic Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024599 Mooren ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- DEHSROIMLHSKQK-PDTZROCYSA-N OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O DEHSROIMLHSKQK-PDTZROCYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030111 Oedema mucosal Diseases 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 101710114693 Outer membrane protein MIP Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 101710116692 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 102100037827 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase D Human genes 0.000 description 1
- 101710111764 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP10 Proteins 0.000 description 1
- 101710111749 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP11 Proteins 0.000 description 1
- 101710111747 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP12 Proteins 0.000 description 1
- 101710111757 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP14 Proteins 0.000 description 1
- 101710111682 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Proteins 0.000 description 1
- 101710111689 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B Proteins 0.000 description 1
- 101710147154 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP2 Proteins 0.000 description 1
- 101710147149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP3 Proteins 0.000 description 1
- 101710147152 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710147150 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP5 Proteins 0.000 description 1
- 101710147138 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP7 Proteins 0.000 description 1
- 101710147137 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP8 Proteins 0.000 description 1
- 101710147136 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Proteins 0.000 description 1
- 102100038809 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Human genes 0.000 description 1
- 101710174853 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Mip Proteins 0.000 description 1
- 101710200991 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase, rhodopsin-specific isozyme Proteins 0.000 description 1
- 101710092145 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710092146 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710092148 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 3 Proteins 0.000 description 1
- 101710092149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010020062 Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 1
- 208000002500 Primary Ovarian Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 101710113444 Probable parvulin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 101710090737 Probable peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 description 1
- 101710133309 Putative peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- 101710124237 Short-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001445 Uveomeningoencephalitic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047112 Vasculitides Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000034705 Vogt-Koyanagi-Harada syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021930 chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- KOWVMYVNEXNXDF-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O KOWVMYVNEXNXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000009939 hypertensive encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002597 ichthyosis vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000023569 ischemic bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006352 iso-propylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(SC([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B lithium magnesium sodium silicate Chemical compound [Li+].[Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001016 megaloblastic anemia Toxicity 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical class CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBFZCDAKYBGKGF-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UBFZCDAKYBGKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017945 ocular siderosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004261 periodontium Anatomy 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 208000015385 phacoanaphylactic uveitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- OKSFAFCZNADJOC-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol tetradecanoic acid Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCC(O)=O OKSFAFCZNADJOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000006254 rheological additive Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000001321 subclavian vein Anatomy 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Obesity (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
Description
- Diese Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welche Stabilität, hervorragende Absorbierbarkeit und/oder vermindertes Irritationspotential aufweist. Diese pharmazeutische Zusammensetzung ist von Wert für die Behandlung oder Prävention von entzündlichen oder hyperproliferativen Hauterkrankungen oder kutanen Manifestationen von immunologisch vermittelten Erkrankungen.
- Die tricyclische Verbindung (I) und ihr pharmazeutisch verträgliches Salz zur Verwendung in Übereinstimmung mit dieser Erfindung ist bekannt dafür, dass sie hervorragende immunsuppressive Aktivität, antimikrobielle Aktivität und weitere pharmakologische Aktivitäten aufweist und als solches von Wert für die Behandlung oder Prävention von Abstoßungsreaktionen durch Transplantation von Organen oder Geweben, Wirt-Gast-Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und infektiösen Erkrankungen ist [japanische Kokai Tokkyo Koho S61-148181, EP- A-0 323 042, usw.].
- Insbesondere die Spezies der tricyclische Verbindung (I), die als FR9000506 (=FK506-Substanz), FR900520, FR900523 und FR900525 bezeichnet werden, sind Produkte, die von Mikroorganismen der Gattung Streptomyces wie Streptomyces tsukubaensis Nr. 9993 [hinterlegt beim National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (früher Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology), 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan, Hinterlegungsdatum 5. Oktober 1984, Zugangsnummer FERM BP-927] oder Steptomyces hygroscopicus subsp. Yakushimaensis Nr. 7238 [hinterlegt beim National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Scienc and Technology (früher Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology), 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan, Hinterlegungsdatum 12. Januar 1985, Zugangsnummer FERM BP-928] produziert werden. Insbesondere die FK506-Substanz der folgenden chemischen Formel ist eine repräsentative Verbindung.
- Chemischer Name: 17-Allyl-1, 14-Dihydroxy-12-[2-(4-Hydroxy-3- methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23, 25-Dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl- 11, 28-Dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon.
- Es wurde gezeigt, dass die obengenannte FK506-Substanz hervorragende immunsuppressive Aktivität aufweist und nützlich ist für die Behandlung oder Prävention von Abstoßung durch Organtransplantation und die Behandlung oder Prävention von Erkrankungen im Bereich der Ophthalmologie.
- Die japanische Kokai Tokkyo Koho H1-157913 offenbart, dass eine Lösung von FK506-Substanz in Ethanol effektiv ist bei der Unterdrückung von Entzündungen und dass FK506-Substanz zu einer Lotion, einem Gel oder einer Creme formuliert werden kann. Es sind jedoch keine spezifischen Dosierungsformen dieser Arten beschrieben.
- Die japanische Kokai Tokkyo Koho H5-17481 offenbart eine Salbe, umfassend eine tricyclische Verbindung (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, mindestens eine ausreichende Menge eines Lösungs/Absorptions-Promotors zum Lösen derselben, und eine Salbenbasis.
- WO94/28894 offenbar eine Lotion, umfassend eine tricyclische Verbindung (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, einen Lösungs/Absorptions-Promotor, ein flüssiges Medium, und gegebenenfalls einen Emulgator und/oder einen Verdicker (Rheologiemodifikator).
- Eine weitere topische Zusammensetzung ist in EP-A-1 147 766 beschrieben.
- Bisher wurden Salben hauptsächlich im Bereich der Hauterkrankungen verwendet. Es besteht jedoch ein Bedarf an verschiedenen Dosierungsformen, die für unterschiedliche klinische Manifestationen und verschiedene Applikationsorte geeignet sind.
- Die Erfinder dieser Erfindung haben mögliche pharmazeutische Zusammensetzungen für Verbindungen der allgemeinen Formel (I) einschließlich FK506-Substanz untersucht und eine Dosierungsform gefunden, die viele wünschenswerte Eigenschaften aufweist wie hohe Stabilität, hohe transdermale Absorbierbarkeit und/oder verminderte Hautirritationen. Daher ist diese Erfindung spezifisch auf eine hydrophile halbfeste Zusammensetzung zur externen Anwendung gerichtet, die diese tricyclische Verbindung enthält.
- In Übereinstimmung mit dieser Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend eine tricyclische Verbindung (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, eine Öl-Substanz, einen oberflächenaktiven Stoff, eine hydrophile Substanz und Wasser, und weiter gegebenenfalls ein pH-Kontrollmittel.
- Die tricyclische Verbindung zur Verwendung in dieser Erfindung kann durch die folgende allgemeine Formel (I) ausgedrückt werden.
- (wobei jedes der benachbarten Paare R¹ und R², R³ und R&sup4; oder R&sup5; und R&sup6; unabhängig
- (a) zwei benachbarte Wasserstoffatome ist, oder
- (b) eine weitere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden kann, an die sie gebunden sind,
- und weiter R² eine Alkylgruppe sein kann;
- R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe ist, oder gemeinsam mit R¹ eine Oxogruppe;
- jeder von R&sup8; und R&sup9; unabhängig von einander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist;
- R¹&sup0; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierte Alkenylgruppe, oder eine durch eine Oxogruppe substituierte Alkylgruppe ist;
- X eine Oxogruppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe), (ein Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom), oder eine durch die Formel -CH&sub2;O- dargestellte Gruppe ist;
- Y eine Oxogruppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe), (ein Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom), oder eine durch die Formel N- NR¹¹R¹² oder N-OR¹³ dargestellte Gruppe ist;
- jeder von R¹¹ und R¹² unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Tosylgruppe ist;
- jeder von R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²² und R²³ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist;
- jeder von R²&sup0; und R²¹ unabhängig eine Oxogruppe oder (R²&sup0;a und ein Wasserstoffatom) oder (R²¹a und ein Wasserstoffatom) ist, wobei jeder von R²&sup0;a und R²¹a unabhängig eine Nydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine durch die Formel -OCH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; dargestellte Gruppe ist, oder R²¹a eine geschützte Hydroxygruppe ist, oder R²&sup0;a and R²¹a gemeinsam ein Sauerstoffatom in einem Epoxidring darstellen können;
- n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist; und
- zusätzlich zu den obigen Definitionen Y, R¹&sup0; und R²³, gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff enthaltenen heterocyclischen Ring darstellen können, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ist, die ausgewählt werden aus der aus Alkyl, Hydroxy, durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiertes Alkyl, Alkoxy, Benzyl und einer Gruppe der Formei -CH&sub2;Se(C&sub6;N&sub5;) bestehenden Gruppe).
- Die obige Verbindung (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz kann durch dieselbe Technologie bereitgestellt werden wie die, die in den beiden oben angegebenen Patentschriften beschrieben ist. Insbesondere die durch Fermentation von Streptomyces tsukubaensis Nr. 9993 (FERM BP-927) oder Streptomyces hygroscopicus subsp yakushimaensis No. 7238 (FERM BP-928) gebildeten tricyclischen Verbindungen sind unter den Identifizierungsnummer FR-900506, FR-900520, FR-900523 und FR-900525 bekannt (japanische Kokai Tokkyo Koho S61-1481 81).
- Die verschiedenen in der obigen allgemeinen Formel (I) angebenen Definitionen, die generischen und subgenerischen Beispiele davon und bevorzugte Spezies werden nun im Detail gezeigt und erläutert.
- Der Begriff "niedrig" bedeutet, falls nicht anders angegeben, eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
- Bevorzugte Beispiele für die "Alkylgruppen" schließen einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein, beispielsweise eine niedrige Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Neopentyl und Hexyl.
- Bevorzugte Beispiele für die "Alkenylgruppen" schließen einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einer Doppelbindung ein, beispielsweise eine niedrige Alkenylgruppe wie Vinyl, Propenyl (z. B. Allylgruppe), Butenyl, Methylpropenyl, Pentenyl und Hexenyl.
- Bevorzugte Beispiele für die "Arylgruppen" schließen Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Mesityl und Naphthyl ein.
- Bevorzugte Schutzgruppen in den "geschützten Hydroxygruppen" sind 1- (Niederlakylthio) (nieder) Alkylgruppe wie Niederalkylthiomethylgruppe (z. B. Methylthiomethyl, Ethylihiomethyl, Propylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Butylthiomethyl, Isobutylthiomethyl, Hexylthiomethyl, usw.), bevorzugter C&sub1;-C&sub4; Alkylthiomethylgruppe, und am bevorzugtesten Methylthiomethylgruppe; trisubstituierte Silylgruppe wie Tri(nieder)alkylsilyl (z. B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tributylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Tri-tert-butylsilyl, usw.) oder Niederalkyldiarylsilyl (z. B. Methyldiphenylsilyl, Ethyldiphenylsilyl, Propyldiphenylsilyl, tert- Butyldiphenyl-silyl, usw.), bevorzugter Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilylgruppe und C&sub1;-C&sub4; Alkyldiphenylsilylgruppe, am bevorzugtesten tert-Butyldimethylsilylgruppe und tert-Butyldiphenylsilylgruppe; und eine Acylgruppe wie eine aliphatische, aromatische Acylgruppe oder eine durch eine aromatische Gruppe substituierte aliphatische Acylgruppe, die von einer Carbonsäure, Sulfonsäure oder Carbaminsäure abgeleitet sind.
- Beispiele für die aliphatischen Acylgruppen schließen eine niedrige Alkanoylgruppe ein, die gegebenenfalls einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweist wie Carboxy, z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Carboxyacetyl, Carboxypropionyl, Carboxybutyryl, Carboxyhexanoyl, usw.;
- eine Cyclo(nieder)alkoxy(nieder)alkanoylgruppe, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten wie Niederalkyl, z. B. Cyclopropyloxyacetyl, Cyclobutyloxypropionyl, Cycloheptyloxybutyryl, Menthyloxyacetyl, Menthyloxypropionyl, Menthyloxybutyryl, Menthyloxypentanoyl, Menthyloxyhexanoyl, usw.; eine Kampfersulfonylgruppe; oder eine niedrige Alkylcarbamoylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten wie Carboxy oder geschütztes Carboxy, z. B. Carboxy(nieder)alkylcarbamoylgruppe (z. B. Carboxymethylcarbomoyl, Carboxyethylcarbamoyl, Carboxypropylcarbamoyl, Carboxybutylcarbamoyl, Carboxypentylcarbamoyl, Carboxyhexylcarbamoyl, usw.), Tri(nieder)alkylsilyl(nieder)alkoxycarbonyl(nieder)alkylcarbamoylgruppe (z. B. Trimethylsilylmethoxycarbonylethylcarbamoyl, Trimethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, Triethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, tert- Butyldimethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, tri-Methylsilylpropoxycarbonylbutylcarbamoyl, usw.) und so weiter.
- Beispiele für die aromatischen Acylgruppen schließen eine Aroylgruppe ein, gegebenenfalls mit einem oder mehr geeigneten Substituenten wie Nitro, z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Nitrobenzoyl, Dinitrobenzoyl, Nitronaphthoyl, usw.; und eine Arylsulfonylgruppe, gegebenenfalls mit einem oder mehr geeigneten Substituenten wie Halogen, z. B. Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Xylolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl, Flurobenzolsulfonyl, Chlorobenzolsulfonyl, Brombenzolsulfonyl, Jodbenzolsulfonyl, usw.
- Beispiele für die durch eine aromatische Gruppe subsituierten aliphatischen Acylgruppen schießen Ar(nieder)alkanoylgruppe ein, gegebenenfalls mit einem oder mehr geeigneten Substituenten wie Niederalkoxy oder Trihalo(nieder=alkyl, z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, 2-Trifluoromethyl-2-methoxy-2-phylacetyl, 2-Ethyl-2- trifluoromethyl-2-phenylacetyl, 2-Trifluoromethyl-2-propoxy-2-phenylacetyl, usw.
- Bevorzugtere Acylgruppen von den obengenannten Acylgruppen sind C&sub1;- C&sub4; Alkanoylgruppe, die gegebenenfalls Carboxy aufweist, Cyclo(C&sub5;- C&sub6;)alkoxyl(C&sub1;-C&sub4;)alkanoylgruppe, die zwei (C&sub1;-C&sub4;) Alkyl an der Cycloalkyleinheit aufweist, Kampfersulfonylgruppe, Carboxy(C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbamoylgruppe, Tri(C&sub1;- C&sub4;)alkylsilyl(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl-(C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbamoylgruppe, Benzoylgruppe, die gegebenenfalls eine oder zwei Nitrogruppen aufweist, Benzolsulfonylgruppe, die Halogen aufweist, oder Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkanoylgruppe, die C&sub1;-C&sub4; Alkoxy und Trihalo(C&sub1;-C&sub4;)Alkylgruppe aufweist. Von diesen sind die bevorzugtesten Acetyl, Carboxypropionyl, Menthyloxyacetyl, Kampfersulfonyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Dinitrobenzoyl, Jodbenzolsulfonyl und 2-Trifluoromethyl- 2-methoxy-2-phenylacetyl.
- Bevorzugte Beispiele für den "5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff enthaltenen hetertocyclischen Ring" schließen eine Pyrrolylgruppe und eine Tetrahydrofurylgruppe ein.
- Das pharmazeutisch verträgliche Salz der Verbindung (I) schließt übliche nicht-toxische und pharmazeutisch verträgliche Salze ein wie ein Salz mit anorganischen oder organischen Basen, genauer ein Alkalimetallsalz wie Natriumsalz und Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz wie Kalziumsalz und Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz und ein Aminsalz wie Triethylaminsalz und N-Benzyl-N-methylaminsalz.
- Was die Verbindung (I) betrifft, so versteht sich, dass Konformere und ein oder mehr Stereoisomere wie optische und geometrische Isomere aufgrund von asymmetrischen Kohlenstoffatom(en) oder Doppelbindung(en) vorliegen können, und dass diese Konformere und Isomere sind ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten sind.
- Die Verbindung der Formel (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz kann in Form eines Solvats vorliegen, das im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen ist. Das Solvat umfasst bevorzugt ein Hydrat und ein Ethanolat.
- Die bevorzugten Beispiele der tricyclischen Verbindung (I) sind diejenigen, bei denen jedes der benachbarten Paare R³ und R&sup4; oder R&sup5; oder R&sup6; unabhängig voneinander eine weitere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bildet, an die sie gebunden sind;
- jeder von R&sup8; und R²³ unabhängig ein Wasserstoffatom ist;
- R&sup9; eine Hydroxygruppe ist;
- R¹&sup0; eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Allylgruppe ist;
- X ein (Wasserstoffatom und Wasserstoffatom) oder eine Oxogruppe ist;
- Y eine Oxogruppe ist;
- jeder von R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹¹, R¹&sup8;, R¹&sup9; und R²² eine Methylgruppe ist;
- jeder von R²&sup0; und R²¹ unabhängig (R²&sup0;a und ein Wasserstoffatom) oder (R²¹a und ein Wasserstoffatom) ist, wobei jeder von R²&sup0;a und R²¹a eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe ist, oder R²¹a eine geschützte Hydroxygruppe ist; und
- n eine ganze Zahle von 1 oder 2 ist.
- FK506-Substanz ist die bevorzugteste Verbindung, die zu der tricyclischen Verbindung (I) gehört. Weitere bevorzugte Verbindungen sind im folgenden aufgelistet.
- 1,14-Dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-2-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]- 23,25-dimethoxy-13,17,19,21,27-pentamethyl-11,28-dioxa-4- azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon,
- 12-[2-(4-Acetoxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-17-allyl-1,14- dihydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-3- azatricyclo[22.3.1.004,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon,
- 17-Allyl-1,14-dihydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-12-[2- [4-(3,5-dinitrobenzoyloxy)-3-methoxycyclohexyl]-1-methylvinyl]-11,28-dioxa-4- azatricyclo[22.3.1.04,9]-octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon,
- 17-Allyl-1 2-[2-[4-[(-)-2-trifluormethyl-2-methoxy-2-phenylacetoxy]-3- methoxycyclohexyl]-1-methylvinyl]-1,14-dihydroxy-23,25-dimethoxy- 13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en- 2,3,10,16-tetraon,
- 17-Ethyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1- methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyi-11,28-dioxa-4- azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon (FR900520) und
- 17-Ethyl-1,14,20-trihydroxy-12-[2-(3,4-dihydroxycyclohexyl)-1-methylvinyl]- 23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4- azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon.
- Die Ölsubstanz zur Verwendung in dieser Erfindung ist eine Kombination des Monohydroxyalkohol-Fettsäureesters Isopropylmyristat und des Diesters einer dibasischen Säure Diethylsebacat in einem geeigneten Gewichtsverhältnis (z. B. 0,1~10 : 1(m/m), bevorzugt 0,5~2 : 1 (m/m)). Das bevorzugtere Gewichtsverhältnis ist 1 : 1 (m/m).
- Der Anteil der Ölsubstanz in der pharmazeutischen Zusammensetzung ist bevorzugt 2~50% (m/m), bevorzugter 10~40%, und am bevorzugtesten 20 ~30%.
- Der oberflächenaktive Stoff zur Verwendung in dieser Erfindung wird nun beschrieben.
- Der oberflächenaktive Stoff, der verwendet werden kann, wird ausgewählt aus der aus Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylensorbitan- Fettsäureester, Polyethylenglykol-Fettsäureester, Pentaglycerin-Fettsäureester und Glycerin-Fettsäureester bestehenden Gruppe.
- Bevorzugter können die folgenden oberflächenaktive Stoffe der Ether- und Esterreihe genannt werden.
- Polyoxyethylenalkylether (Polyoxyethylenoleylether, Polyoxyethylenstearylether, Polyoxyethylencetylether, Polyoxyethylenlauryllether (Lauromacrogol J. P.), Pölyoxyethylenbehenylether usw.).
- Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester, Polyoxyethylensorbitan- Monostearat, Polyoxyethylensorbitan-Monooleat usw. (z. B. Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 65, Tween 80 usw., alles Marken).
- (Polyethylenglykolmonooleat, Polyethylenglykolmonostearat (z. B. Polyoxylstearat 40 J. P.), Polyethylenglykolmonolaurat usw.).
- Pentaglycerinmonolaurat, Pentaglycerinmonomyristat, Pentaglycerinmonooleat, Pentaglycerinmonostearat usw.
- Glycerinmonostearat usw.
- Bei der Ausführung dieser Erfindung können die oben genannten oberflächenaktiven Stoffe unabhängig voneinander oder in einer Kombination von zwei oder mehr Arten verwendet werden. Der Anteil des oberflächenaktiven Stoffes in der pharmazeutischen Zusammensetzung ist bevorzugt 0,1~15% (m/m) und bevorzugter 0,5~5% (m/m).
- Die hydrophile Substanz zur Verwendung in dieser Erfindung kann jede Substanz sein, die pharmazeutisch verträglich ist und Flüssigkeiten Viskosität verleihen kann, und schließt daher die folgenden organischen oder anorganischen hydrophilen Substanzen ein.
- 1 Natürliche Polymere ... Gummi-Arabikum, Guargummi, Carrageenin, Tragacanth-Gummi, Pektin, Stärke, Xanthangummi, Gelatine, Casein, Dextrin, Cellulose,
- 2 halbsynthetische Polymere ... Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Carboxymethylstärke, Natriumalginat, Propylenglykolalginat,
- 3 synthetische Polymere ... Carboxyvinylpolymer (Carbopol), Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Polyvinylmethylether, Natriumpolyacrylat,
- Bentonit, synthetisches Magnesiumsilikat, Magnesiumaluminiumsilikat, Siliziumoxid, usw.
- Der Anteil der hydrophilen Substanz in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung wird entsprechend der gewünschten Viskosität der pharmazeutischen Zusammensetzung ausgewählt und beträgt bevorzugt 0,1~10% (m/m) und bevorzugter 0,5~2%.
- Weiter wird in der vorliegenden Erfindung die pharmazeutische Zusammensetzung unter Sicherheitsgesichtspunkten bevorzugt bei einem konstanten pH gehalten. Daher kann ein pH-Kontrollmittel wie ein Puffer, eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid oder ähnliches in geeigneter Menge zugegeben werden. Der pH-Bereich ist bevorzugt 3,5~6 und bevorzugter 4~ 5.
- Falls notwendig können zusätzlich zu den obigen Bestandteilen die üblichen Exzipienten (z. B. Petrolatum, Propylenglykol usw.), Stabilisatoren (Antioxidans usw.), Färbemittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Verdünner, Antiseptika (z. B. Parahydroxybenzoate, Benzalkoniumchlorid, Sorbinsäure usw.) und weitere gegen Hauterkrankungen wirksame Arzneistoffe zugegeben werden.
- Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann durch ein Verfahren hergestellt werden, welches die folgenden Schritte umfasst.
- (1) Einen Schritt, der die Herstellung einer Lösung umfasst, welche aus der tricyclischen Verbindung (I) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einer Öl-Substanz und einem oberflächenaktiven Stoff aufgebaut ist;
- (2) einen Schritt, welcher Mischen der Lösung mit Wasser zur Herstellung einer Emulsion umfasst; und
- (3) einen Schritt, welcher Mischen der Emulasion mit der hydrophilen Substanz und weiter gegebenenfalls eines pH-Kontrollmittels unter Rühren umfasst. Als Alternative kann dieser Schritt Mischen der hydrophilen Substanz und weiter gegebenenfalls des pH-Kontrollmittels mit Wasser und dann Mischen der Vormischung mit der wie oben hergestellten Emulsion unter Rühren umfassen.
- Der Schritt (1) wird bevorzugt bei erhöhter Temperatur durchgeführt, beispielsweise bei 50~90ºC, bevorzugt 60~80ºC.
- In Schritt (2) wird das Wasser zur Verwendung ebenfalls bevorzugt zuvor auf eine Temperatur erwärmt, die nahe an derjenigen der in Schritt (1) hergestellten Lösung ist, und die resultierende Emulsion wird bevorzugt auf eine geeignete Temperatur gekühlt, beispielsweise 30ºC, bevor Schritt (3) durchgeführt wird.
- Die Dosierung der tricyclischen Verbindung (I) oder von deren pharmazeutisch verträglichem Salz hängt von dem Alter des einzelnen Patienten und dem Typ und der Schwere der Erkrankung ab, die übliche tägliche therapeutische Dosis ist jedoch etwa 0,001~1000 mg, bevorzugt etwa 0,005~500 mg, und bevorzugter etwa 0,01~100 mg als aktiver Bestandteil, Im allgemeinen wird ein Durchschnitt von etwa 0,01 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg oder 50 mg pro Dosis gegeben.
- Der empfohlene Anteil der tricyclischen Verbindung (I) in der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt 0,001~20% (m/m), bevorzugt 0,01~10% (m/m), der Gesamt-Zusammensetzung.
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen die vorliegende Erfindung in größerem Detail.
- Die folgenden Bestandteile (a), (b) und (c) wurden zunächst zur Herstellung einer Lösung bei 60 bis 80ºC gemischt, zu der zuvor auf 60 bis 80ºC erwärmtes (d) gegeben wurde. Die Mischung wurde mit einem Homomischer gleichmäßig emulgiert, die resultierende Emulsion wurde auf 30ºC gekühlt. Dann wurde (e) zu der Emulsion gegeben, und die gesamte Mischung wurde gerührt, um eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer leicht verteilbaren Creme [Formulierung (1)] bereitzustellen.
- Formulierung (1) (Gew.-%)
- (a) FK506 Substanz 0,1
- (b) Isopropylmyristat 25,0
- (c) Polyoxyethylen[5.5]cetylether 5,0
- (d) gereinigtes Wasser 68,9
- (e) Carbopol 940 1,0
- Eine pharmazeutische Zusammensetzung (Formulierung (2)) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt mit der Ausnahme, dass nach Zugabe von (e) die Mischung mit einer geeigneten Menge einer wässrigen 1N- Lösung von NaOH (f) auf etwa pH 4,0 eingestellt wurde.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen (Formulierung (3) und (4)) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispielen 1 und 2 hergestellt.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen (Formulierungen (5) bis (8)) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispielen 1 und 2 hergestellt.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen (Formulierungen (9) bis (12)) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispielen 1 und 2 hergestellt.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen (Formulierungen (13) bis (16)) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispielen 1 und 2 hergestellt.
- Die folgenden Bestandteile (a), (b) und (c) wurden zur Herstellung einer Lösung bei 60~80ºC gemischt, zu der auf 60~80ºC erwärmtes (d&sub1;) gegeben wurde. Die Mischung wurde mit einem Homomischer gleichmäßig homogenisiert und dann auf 30ºC gekühlt.
- Zu dieser Emulsion wurde ein Gel gegeben, das aus (e), (d&sub2;) und (f) hergestellt worden war, und die Mischung wurde gründlich gerührt, um eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer gut verteilbaren Creme bereitzustellen [Formulierung (17)].
- Formulierung (17) (Gew.-%)
- (a) FK506 Substanz 0,1
- (b) Isopropylmyristat 25,0
- (c) Polyoxyethylen[5.5]cetylether 5,0
- (d&sub1;) gereinigtes Wasser 34,4
- (e) Carbopol 940 1,0
- (d&sub2;) gereinigtes Wasser 34,5
- (f) 1N-NaOH wässrige Lösung q.s.
- Eine pharmazeutische Zusammensetzung (Formulierung (18)) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 hergestellt.
- Formulierung (18) (Gew.-%)
- (a) FK506 Substanz 0,1
- (b) Diethylsebacat 25,0
- (c) Polyoxyethylen[20]sorbitanmonooleat 5,0
- (d1) gereinigtes Wasser 34,4
- (e) Carbopol 940 1,0
- (d2) gereinigtes Wasser 34,5
- (f) 1N-NaOH wässrige Lösung q.s,
- Pharmazeutische Zusammensetzungen (Formulierungen (19) bis (21)) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 hergestellt.
- Der Verlauf und die Ergebnisse eines Experiments zur transdermalen Absorbierbarkeit unter Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind im folgenden beschrieben.
- Unter Verwendung der Formulierungen 2, 3, 7, 12 und 20, die in den vorstehenden Herstellungsbeispielen hergestellt wurden, wurde ein in vivo-Test der transdermalen Absorbierbarkeit durchgeführt.
- Als Versuchstiere wurden 3 männliche 7 Wochen alte SD-Ratten verwendet. Bei Fixierung der Ratte in liegender Position auf einer stereotaktischen Apparatur wurde das Fell in der Abdominalregion mit einer elektrischen Haarschneidemaschine abgeschnitten, und dann wurde eine Enthaarungscreme (Eva-Cream, hergestellt von Tokyo Tanabe Pharmaceutical) aufgetragen. Die so behandelte Hautfläche wurde 10 Minuten nach Auftragen der Enthaarungscreme mit Wasser gewaschen. Die Ratte wurde in ihren Käfig zurückgesetzt und konnte sich während 24 Stunden ausruhen. Anschließend wurde bei der Ratte in liegender Position auf der stereotaktischen Apparatur eine rechteckige Fläche mit den Maßen 2,5 cm · 4 cm in vier Ecken auf der enthaarten Abdominalfläche markiert, und 50 mg der Testprobe wurden auf dem Rechteck aufgetragen. 1, 3, 5, 8 und 24 Stunden nach diesem Auftragen wurden 0,3 ml Blut aus der Schlüsselbeinvene mit einer mit EDTA- vorbehandelten Spritze entnommen. Nach gründlichem Mischen mit EDTA wurde das Blut bis zum Test eingefroren gelagert.
- Unter Verwendung der obigen Blutproben wurde die Gesamt- Blutkonzentration von FK506 durch einen ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) unter Verwendung von Peroxidase als Enzym bestimmt (z. B. gezeigt in der japanischen Kokai Tokkyo Koho H1 -92659).
- Der transdermale Absorptionsparameter wurde für jede Testprobe berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. In Tabelle 1 bedeutet AUC [0-24 Stunden] die Fläche unter der Blutkonzentrations-Zeit-Kurve 0-24 Stunden nach dem Auftragen.
- Testprobe AUC [0-24 Stunden] (ng·Stunde/ml)
- Formulierung 2 > 30
- Formulierung 3 > 30
- Formulierung 7 > 30
- Formulierung 12 > 30
- Formulierung 20 > 30
- Erfindungsgemäß kann eine pharmazeutische Zusammensetzung der tricyclischen Verbindung (I) bereitgestellt werden, insbesondere eine hydrophile halbfeste Zusammensetzung zur externen Anwendung, die stabil und leicht anzuwenden ist, bei der Anwendung ein akzeptables Gefühl bietet und ein niedriges Irritationspotential und/oder verbesserte dermale Penetration zeigt.
- Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist nützlich für die Behandlung oder Prävention von entzündlichen oder hyperproliferativen Hauterkrankungen oder kutanen Manifestationen von immunologisch vermittelten Erkrankungen (z. B. Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis, exzematoide Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöses Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödem, Vaskulitiden, Erythemen, dermale Eosinophilie, Lupus erythematosus, Akne, und Alopecia areata) aufgrund der pharmakologischen Aktivitäten, die die tricyclische Verbindung (I) besitzt.
- Darüber hinaus ist der aktive Bestandteil, die tricyclische Verbindung (I), die in der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet wird, nützlich für die Therapie oder Prophylaxe der folgenden Erkrankungen.
- Abstoßungsreaktionen durch Transplantation von Organen oder Geweben wie Herz, Niere, Leber, Knochenmark, Haut, Cornea, Lungen, Pankreas, Dünndarm, Glieder, Muskeln, Nerven, Bandscheiben, Trachea, Myoblasten, Knorpel usw.; Wirt-Gast-Reaktionen im Anschluß an Knochenmarks- Transplantationen; Autoimmun-Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematosus, Hashimoto-Thyroiditis, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, Typ I-Diabetes usw.; und durch pathogene Mikroorganismen verursachte Infektionen (z. B. Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum, Trichophyton asteroides, usw.); Autoimmun-Erkrankungen des Auges (z. B. Keratokonjunktivitis, vernale Konjunktivitis, mit Morbus Behcet zusammenhängende Uveitis, Keratitis, Herpes-Keratitis, konische Keratitis, korneale epitheliale Dystrophie, Keratoleukom, Okular-Premphigus, Ulkus Mooren, Skleritis, Graves-Ophthalmopathie, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, Keratokonjunktivitis sicca (trockene Augen), Phlyktäne, Iridocyclitis, Sarkoidosis, endokrine Ophthalmopathie, usw.);
- reversible obstruktive Luftwegserkrankung [Asthma (z. B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma und Staubasthma), insbesondere chronisches oder hartnäckiges Asthma (z. B. -Spät- Asthma und Luftwegüberempfindlichkeit), Bronchitis, usw.]; mukosale oder vaskuläre Entzündungen (z. B. gastrischer Ulkus, ischämische oder thrombotische vaskuläre Verletzungen, ischämische Darmerkrankungen, Enteritis, nekrotisierende Enterokolitis, mit thermischen Verbrennungen zusammenhängende intestinale Schäden, Leukotrien B4-vermittelte Erkrankungen);
- intestinale Entzündungen/Allergien (z. B. Zoeliakie, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytosis, Morbus Crohn, ulcerative Kolitis);
- mit Lebensmitteln zusammenhängende allergische Erkrankungen mit vom Gastrointestinaltrakt entfernten symptomatischen Manifestationen (z. B. Migräne, Rhinitis und Exzem);
- renale Erkrankungen (z. B. interstitielle Nephritis, Goodpasture-Syndrom, hämolytisches urämisches Syndrom und diabetische Nephropathie); nervöse Erkrankungen (z. B. multiple Myositis, Guillain-Barre-Syndrom, Morbus Meniere, multiple Neuritis, solitäre Neuritis, Cerebral-Infarkt, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, amyotrophische laterale Sklerose (ALS) und Radikulopathie); cerebrale ischämische Erkrankungen (z. B. Kopfverletzungen, Hämorrhagie im Gehirn (z. B. subarachnoide Hämorrhagie, intracerebrale Hämorrhagie), Cerebral-Thrombose, Cerebral-Embolie, Herzstillstand, Schlaganfall, transiente ischämische Attacke (TIA), hypertensive Encephalopathie); endokrine Erkrankungen (z. B. Hyperthyroidismus und Morbus Basedow);
- hämatische Erkrankungen (z. B. Aplasie der roten Blutkörperchen, aplastische Anämie, hypoplastische Anämie, idiopathische Thrombocytopenie purpura, autoimmune hämolytische Anämie, Agranulocytosis, perniziöse Anämie, Megaloblasten-Anämie und Anerythroplasie);
- Knochenerkrankungen (z. B. Osteoporose);
- Atemwegserkrankungen (z. B. Sarkoidosis, pulmonare Fibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie);
- Hauterkrankungen (z. B. Dermatomyositis, Leukoderma vulgaris, Ichthyosis vulgaris, Lichtempfindlichkeit und kutanes T-Zell-Lymphom);
- Kreislauferkrankungen (z. B. Arteriosklerose, Atherosklerose, Aortitis- Syndrom, Polyarteritis nodosa und Myokardosis);
- Kollagen-Erkrankungen (z. B. Skleroderma, Wegener-Granulom und Sjogren-Syndrom);
- Adiposis;
- eosinophile Fasziitis;
- Periodontal-Erkrankungen (z. B. Schäden an Zahnfleisch, Periodontium, Alveolarknochen oder Substantia ossea dentis);
- nephrotisches Syndrom (z. B. Glomerulonephritis);
- Alopecie beim Mann, Alopecia senile;
- muskuläre Dystrophie;
- Pyoderma und Sezary-Syndrom;
- Morbus Addison;
- mit Chromosomen-Abnormalität zusammenhängende Erkrankungen (z. B. Down-Syndrom);
- von aktivem Sauerstoff vermittelte Erkrankungen (z. B. Organschäden (z. B. ischämische Durchblutungsstörungen von Organen (z. B. Herz, Leber, Nieren, Verdauungstrakt usw.), die mit Konservierung, Tronsplantation oder ischämischen Erkrankungen zusammenhängen (z. B. Thrombose, Herzinfarkt usw.);
- Darmerkrankungen (z. B. Endotoxinschock, pseudomembranöse Kolitis und Drogen- oder Strahleninduzierte Kolitis);
- Nierenerkrankungen (z. B. akute ischämische Niereninsuffizienz, chronisches Nierenversagen);
- Lungenerkrankungen (z. B. durch pulmonaren Sauerstoff oder Drogen verursachte Toxikosis (z. B. Paracort, Bleomycin usw.). Lungenkrebs und Lungenemphysem);
- Augenerkrankungen (z. B. Katarakt, Eisenspeichererkrankungen (Siderosis bulbi), Retinitis, Pigmentosa, senile Plaques, Glaskörpernarben, alkalische Hornhautverätzung);
- Dermatitis (z. B. Erythema multiforme, bullöse lineare Immunoglobulin A- Dermatitis, Zementdermatitis);
- und weitere Erkrankungen (z. B. Gingivitis, Periodontitis, Sepsis, Pankreatitis, und durch Umweltverschmutzung (z. B. Luftverschmutzung), Alterung, Karzinogene, Metastasen von Karzinomen und Hypobaropathie verursachte Erkrankungen)];
- durch Histaminfreisetzung oder Leukotrien C4-Freisetzung verursachte Erkrankungen, Restenose von Korona-Arterien im Anschluß an Angioplastie und Vorbeugung von postoperativen Adhäsionen;
- Autoimmun-Erkrankungen und entzündliche Zustände (z. B. primäres Mukosaödem, autoimmune atrophische Gastritis, vorzeitige Menopause, männliche Sterilität, juveniler Diabetes mellitus, Pemphigus vulgaris, Pemphigoid, sympathetische Ophthalmititis, Linseninduzierte Uveitis, idiopathische Leukopenie, aktive chronische Hepatitis, idiopathische Zirrhose, diskoider Lupus erythematosus, Autoimmun-Orchitis, Arthritis (z. B. Arthritis deformans) oder Polychondritis);
- Human-Immunodefizienz-Virus-(HiV)-Infektion, AIDS; allergische Konjunktivitis;
- hypertrophe Narben oder Keloide aufgrund von Verletzungen, Verbrennungen oder chirurgischen Eingriffen.
- Zusätzlich hat die tricyclische Verbindung (I) leberregenerierende Wirkungen und/oder Aktivität bei der Stimulierung von Hypertrophie und Hyperplasie von Hepatocyten.
- Daher ist die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung nützlich für die Therapie oder Prophylaxe von Lebererkrankungen [z. B. Immunogen-Erkrankungen (z. B. chronische Autoimmun-Lebererkrankungen wie autoimmune hepatische Erkrankungen, primäre Biliarzirrhose oder sklerosierende Cholangitis), partielle Leberresektion, akute Lebernekrose (z. B. durch Toxine, virale Hepatitis, Schock oder Anoxie verursachte Nekrose), Hepatitis B, nicht-A-nicht-B-Hepatitis, Hepatozirrhose und Leberversagen (z. B. fulminante Hepatitis, spät ausbrechende Hepatitis und "akut-nach-chronisch" Leberversagen (akutes Leberversagen bei chronischen Lebererkrankungen))].
- Weiter ist die vorliegende Zusammensetzung nützlich zur Vorbeugung oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen aufgrund ihrer nützlichen pharmakologischen Aktivität wie verstärkende Wirkung für chemotherapeutische Effekte, Aktivität auf Cytomegalovirus-Infektion, antientzündliche Aktivität, inhibierende Aktivität gegen Peptidyl-Prolyl- Isomerase oder Rotamase, Antimalaria-Aktivität, Antitumor-Aktivität usw.
- Von den verschiedenen Formulierungen für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung sind die Formulierungen mit verminderter dermaler Irritation von Wert zur Behandlung oder Vorbeugung von atopischen und anderen Erkrankungen der Haut, während die Formulierungen mit hoher dermaler Absorbierbarkeit besonders nützlich für die Behandlung oder Prävention von Psoriasis und weiteren Erkrankungen der Haut sind.
Claims (1)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine tricyclische
Verbindung der Formel
(wobei jedes der benachbarten Paare R¹ und R², R³ und R&sup4; oder R&sup5; und
R&sup6; unabhängig
(a) zwei benachbarte Wasserstoffatome darstellt, oder
(b) eine weitere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden kann,
an die sie gebunden sind,
und weiter R² eine Alkylgruppe sein kann;
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine geschützte
Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe oder gemeinsam mit R¹ eine
Oxogruppe sein kann;
jeder von R&sup8; und R&sup9; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine
Hydroxygruppe ist;
R¹&sup0; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine durch eine oder mehr
Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine durch eine
oder mehr Hydroxygruppen substituierte Alkenylgruppe oder eine durch eine
Oxogruppe substituierte Alkylgruppe sein kann;
X eine Oxogruppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe), (ein
Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom), oder eine durch die Formel -CH&sub2;O-
dargestellte Gruppe ist;
Y eine Oxogruppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe), (ein
Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom), oder eine durch die Formel
N-NR¹¹R¹² oder N-OR¹³ dargestellte Gruppe ist;
jeder von R¹¹ und R¹² unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe,
eine Arylgruppe oder eine Tosylgruppe ist;
jeder von R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²² und R²³ unabhängig ein
Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist;
jeder von R²&sup0; und R²¹ unabhängig eine Oxogruppe oder (R²&sup0;a und ein
Wasserstoffatom) oder (R²¹a und ein Wasserstoffatom) ist, wobei jeder von R²&sup0;a
und R²¹a unabhängig eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine durch
die Formel -OCH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; dargestellte Gruppe ist, oder R²¹a eine
geschützte Hydroxygruppe ist, oder R²&sup0;a und R²¹a gemeinsam ein
Sauerstoffatom in einem Epoxidring darstellen können;
n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist; und
zusätzlich zu den obigen Definitionen Y, R¹&sup0; und R²³ gemeinsam mit den
Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder
ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff
enthaltenden heterocyclischen Ring darstellen können, der gegebenenfalls
durch eine oder mehr Gruppen substituiert ist, welche ausgewählt werden aus
der aus einer Alkyl-, einer Hydroxy-, einer durch eine oder mehr
Hydroxygruppen substituierten Alkyl-, einer Alkoxy-, einer Benzyl- und einer
Gruppe der Formel -CH&sub2;Se (C&sub6;H&sub5;) bestehenden Gruppe, oder deren
pharmazeutisch verträgliches Salz, eine ölige Substanz, die eine Kombination
von Isopropylmyristat und Diethylsebacat ist, einen oberflächenaktiven Stoff,
der ausgewählt wird aus der aus Polyoxyethylenalkylether,
Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyethylenglykolfettsäureester,
Pentaglycerinfettsäureester und Glycerinfettsäureester bestehenden Gruppe,
eine hydrophile Substanz, die dazu fähig ist, Flüssigkeiten Viskosität zu
verleihen, und Wasser, und darüber hinaus gegebenenfalls ein pH-
Kontrollmittel.
2, Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge
des oberflächenaktiven Stoffs, der öligen Substanz und der hydrophilen
Substanz jeweils 0,1 bis 15% (m/m), 2 bis 50% (m/m) bzw. 0,1 bis 10% (m/m)
in der Gesamt-Zusammensetzung betragen.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, deren pH 3,5 bis 6
beträgt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die
hydrophile Substanz ein Carboxyvinylpolymer ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der
oberflächenaktive Stoff Polyoxyethylensorbitanfettsäureester ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die
tricyclische Verbindung (I) diejenige ist, bei der jedes der benachbarten Paare
R³ und R&sup4; oder R&sup5; und R&sup6; unabhängig eine weitere Bindung zwischen den
Kohlenstoffatomen bilden kann, an die sie gebunden sind; jeder von R&sup8; und R²³
unabhängig ein Wasserstoffatom ist;
R&sup9; eine Hydroxygruppe ist;
R¹&sup0; eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine
Allylgruppe ist;
X ein (Wasserstoffatom und Wasserstoffatom) oder eine Oxogruppe ist;
Y eine Oxogruppe ist;
jeder von R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9; und R²² eine Methylgruppe ist;
jeder von R²&sup0; und R²¹ unabhängig voneinander (R²&sup0;a und ein
Wasserstoffatom) oder (R²¹a und ein Wasserstoffatom) ist, wobei jeder von R²&sup0;a
und R²¹a eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe ist, oder R²¹a eine
geschützte Nydroxygruppe ist; und n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die
tricyclische Verbindung (I) 17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-
methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-
11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, welche auf einen
pH von etwa 4 bis 5 eingestellt wurde.
9. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung, die
in Anspruch 1 beansprucht ist, welches Mischen einer Lösung, die eine
tricyclische Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon
umfasst, einer öligen Substanz und eines oberflächenaktiven Stoffes mit Wasser
zur Herstellung einer Emulsion; und dann Mischen derselben mit einer
hydrophilen Substanz und weiter gegebenenfalls einem pH-Kontrollmittel
umfasst.
10. Verfahren nach Anspruch 9, welches Mischen der hydrophilen Substanz
und gegebenenfalls eines pH-Kontrollmittels separat mit Wasser; und dann
Mischen mit der in Anspruch 9 definierten Emulsion umfasst.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3617297 | 1997-02-20 | ||
JP25635797 | 1997-09-22 | ||
PCT/JP1998/000665 WO1998036747A1 (en) | 1997-02-20 | 1998-02-18 | Pharmaceutical composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69813542D1 DE69813542D1 (de) | 2003-05-22 |
DE69813542T2 true DE69813542T2 (de) | 2003-11-20 |
Family
ID=26375217
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69813542T Expired - Lifetime DE69813542T2 (de) | 1997-02-20 | 1998-02-18 | Arzneizubereitung enthaltend eine trizyklische verbindung mit erhöter stabilität, absorbierbarkeit und niedriger reizungsneigung |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6387918B1 (de) |
EP (1) | EP0977565B1 (de) |
JP (1) | JP3396888B2 (de) |
KR (1) | KR100490357B1 (de) |
CN (1) | CN1178656C (de) |
AR (1) | AR011846A1 (de) |
AT (1) | ATE237325T1 (de) |
AU (1) | AU727337B2 (de) |
BR (1) | BR9807234B1 (de) |
CA (1) | CA2282345C (de) |
DE (1) | DE69813542T2 (de) |
DK (1) | DK0977565T3 (de) |
EA (1) | EA003580B1 (de) |
ES (1) | ES2193515T3 (de) |
HK (1) | HK1027957A1 (de) |
HU (1) | HU226163B1 (de) |
IL (1) | IL131298A (de) |
NO (1) | NO325103B1 (de) |
PT (1) | PT977565E (de) |
TW (1) | TW450810B (de) |
WO (1) | WO1998036747A1 (de) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ID29262A (id) * | 1998-04-27 | 2001-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Komposisi farmasi |
GB9817064D0 (en) * | 1998-08-05 | 1998-10-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New use |
US7063857B1 (en) | 1999-04-30 | 2006-06-20 | Sucampo Ag | Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye |
US20030018044A1 (en) * | 2000-02-18 | 2003-01-23 | Peyman Gholam A. | Treatment of ocular disease |
AUPR529701A0 (en) * | 2001-05-28 | 2001-06-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
NZ532769A (en) | 2001-11-29 | 2005-12-23 | 3M Innovative Properties Co | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier |
WO2004027027A2 (en) | 2002-09-18 | 2004-04-01 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of inhibiting choroidal neovascularization |
ATE531368T1 (de) | 2003-08-29 | 2011-11-15 | Veloxis Pharmaceuticals As | Tacrolimus enthaltende zusammensetzungen mit modifizierter freisetzung |
DE602004028023D1 (de) | 2003-08-29 | 2010-08-19 | Lifecycle Pharma As | Tacrolimus enthaltende feste dispersionen |
CN1882338A (zh) * | 2003-09-18 | 2006-12-20 | 马库赛特公司 | 经巩膜递送 |
US20060258698A1 (en) * | 2005-02-09 | 2006-11-16 | Sreenivasu Mudumba | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
US8663639B2 (en) * | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
US8492400B2 (en) | 2006-02-09 | 2013-07-23 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
US7672006B2 (en) * | 2006-02-22 | 2010-03-02 | Xerox Corporation | Multi-marking engine printing platform |
JP5506378B2 (ja) | 2006-03-23 | 2014-05-28 | 参天製薬株式会社 | 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法 |
JP2009533440A (ja) * | 2006-04-10 | 2009-09-17 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Cgrp拮抗薬塩 |
US20080265343A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | International Business Machines Corporation | Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof |
EP2167033B1 (de) | 2007-05-30 | 2017-04-19 | Veloxis Pharmaceuticals A/S | Tacrolimus enthaltende orale dosisform zur einmal täglichen einnahme |
WO2010041684A1 (ja) | 2008-10-08 | 2010-04-15 | 高田製薬株式会社 | タクロリムス外用剤 |
AR081520A1 (es) | 2010-02-17 | 2012-10-03 | Lifecycle Pharma As | Composicion farmaceutica que comprende una dispersion solida de tacrolimus en un vehiculo |
JP5674786B2 (ja) * | 2010-07-23 | 2015-02-25 | マルホ株式会社 | タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物 |
WO2012011192A1 (ja) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | マルホ株式会社 | タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物 |
EP2789335B1 (de) * | 2011-12-07 | 2017-02-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Klebepflaster |
JP6084579B2 (ja) * | 2012-01-25 | 2017-02-22 | マルホ株式会社 | タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物 |
AU2016308568A1 (en) | 2015-08-19 | 2018-02-22 | Vivus Llc | Pharmaceutical formulations |
EP3641725A1 (de) | 2017-06-23 | 2020-04-29 | The Procter and Gamble Company | Zusammensetzung und verfahren zur verbesserung der erscheinung der haut |
WO2019233722A1 (en) | 2018-06-08 | 2019-12-12 | Almirall, S.A. | Pharmaceutical composition comprising tacrolimus |
CN112437657A (zh) | 2018-07-03 | 2021-03-02 | 宝洁公司 | 处理皮肤状况的方法 |
EP4157206A1 (de) | 2020-06-01 | 2023-04-05 | The Procter & Gamble Company | Verfahren zur verbesserung der penetration einer vitamin-b3-verbindung in die haut |
US10959933B1 (en) | 2020-06-01 | 2021-03-30 | The Procter & Gamble Company | Low pH skin care composition and methods of using the same |
EP4301380A1 (de) | 2021-03-03 | 2024-01-10 | Sana Biotechnology, Inc. | Immunsuppressive therapien zur verwendung mit herzmuskelzelltherapien sowie zugehörige verfahren und zusammensetzungen |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0406791T3 (da) * | 1989-07-05 | 1995-03-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Vandigt flydende præparat til ekstern anvendelse |
DE69125230T2 (de) * | 1990-09-04 | 1997-07-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Tricyclische Verbindungen enthaltende Salben |
IE65341B1 (en) * | 1990-11-08 | 1995-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Suspensions containing tricyclic compounds |
JPH06183970A (ja) * | 1992-12-16 | 1994-07-05 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 医薬用組成物 |
JPH06345646A (ja) * | 1993-06-08 | 1994-12-20 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ローション剤 |
CN1089233C (zh) * | 1994-10-26 | 2002-08-21 | 诺瓦蒂斯有限公司 | 药物组合物 |
-
1998
- 1998-02-17 TW TW087102169A patent/TW450810B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-18 DE DE69813542T patent/DE69813542T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-18 EP EP98904366A patent/EP0977565B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-18 ES ES98904366T patent/ES2193515T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-18 AU AU62289/98A patent/AU727337B2/en not_active Ceased
- 1998-02-18 IL IL13129898A patent/IL131298A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-18 PT PT98904366T patent/PT977565E/pt unknown
- 1998-02-18 KR KR10-1999-7007087A patent/KR100490357B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-18 JP JP53648298A patent/JP3396888B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-18 US US09/367,698 patent/US6387918B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-18 CN CNB988043440A patent/CN1178656C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-18 HU HU0000979A patent/HU226163B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-18 EA EA199900749A patent/EA003580B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-18 WO PCT/JP1998/000665 patent/WO1998036747A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-18 BR BRPI9807234-0B1A patent/BR9807234B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-18 DK DK98904366T patent/DK0977565T3/da active
- 1998-02-18 CA CA002282345A patent/CA2282345C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-18 AT AT98904366T patent/ATE237325T1/de active
- 1998-02-20 AR ARP980100785A patent/AR011846A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-08-19 NO NO19994003A patent/NO325103B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-31 HK HK00106933A patent/HK1027957A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69813542T2 (de) | Arzneizubereitung enthaltend eine trizyklische verbindung mit erhöter stabilität, absorbierbarkeit und niedriger reizungsneigung | |
DE69104460T2 (de) | Trizyklische Verbindungen enthaltende Suspensionen. | |
DE69918074T2 (de) | Makrolid-formulierung mit verzögerter wirkstoffabgabe | |
US6346537B1 (en) | Medicinal composition | |
DE69534306T2 (de) | Arzneimittel | |
DE69630798T2 (de) | Aerosolzusammensetzungen | |
DE69326015T2 (de) | Pharmazeutische zubereitung mit verlängerter wirkung | |
DE69016515T2 (de) | Wässriges flüssiges Mittel zur äusserlichen Anwendung. | |
DE69431442T2 (de) | Topisches wasser | |
DE69907418T2 (de) | Verwendung von makroliden zur behandlung von glaukom | |
US6316473B1 (en) | Two surfactant-containing medicinal composition | |
DE69105915T2 (de) | Trizyklische Verbindungen enthaltende Arzneimittel. | |
US20040220204A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a tricyclic compound for the prevention or treatment of skin diseases | |
MXPA99007451A (en) | Pharmaceutical composition | |
AU2002302969A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a tricyclic compound for the prevention or treatment of skin diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: ASTELLAS PHARMA INC., TOKIO/TOKYO, JP |