JP2009533440A

JP2009533440A - Ｃｇｒｐ拮抗薬塩

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Publication number: JP2009533440A
Application number: JP2009505410A
Authority: JP
Inventors: ベリク，ケビン
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2006-04-10
Filing date: 2007-04-06
Publication date: 2009-09-17
Also published as: EP2007395A1; US20100286122A1; AU2007238896A1; CA2649161A1; WO2007120592A1

Abstract

（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オンおよび２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩を，カルボニル源としての１，１’−カルボニルジイミダゾール（「ＣＤＩ」）とカップリングすることによるＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製のための効率的な合成；Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドのカリウム塩の効率的な調製；中間体（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オンならびに中間体２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよびカリウム塩エタノール付加物およびカリウム塩水和物を含む、Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Η−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドのカリウム塩の調製のための効率的な合成。

Description

（発明の背景）
２００４年４月９日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１０８５１（２００４年１０月２８日ＷＯ２００４／０９２１６６として公開）および２００４年４月９日出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１１２８０（２００４年１０月２９日ＷＯ２００４／０９２１６８として公開）およびＵ．Ｓ出願番号１０／８３８，８３５（２００５年１０月１１日米国特許第６，９５３，７９０号として刊行。）は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）受容体機能の阻害剤、調節剤または促進剤により治療され得る、ヒトまたは他の種の疾患または状態の治療に有用な化合物を開示している。このような疾患または状態は、引用出願に挙げられた疾患または状態を含み、具体的には片頭痛ならびに群発性頭痛を含む。

Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル］）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１：

は強力なＣＧＲＰ調節剤である。化合物１の実験室の調製は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１０８５１およびＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１１２８０および米国特許出願番号１０／８３８，８３５に記述されている。

化合物１の合成に使用されるある中間体の実験室の調製は、同様に上に挙げた出願に記述されている。このような中間体は、中間体（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン，２：

および中間体２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン，３：

および２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩：

を含む、その塩である。

中間体２および３の合成を含む、化合物１の合成のための従来の技術は、生産の観点からやや不十分で、コストが高くおよび／または更なる合成および／または開発に対して至適以下の塩および／または溶媒和物の形態を生じる可能性がある。

中間体２に関して，合成の従来の技術は、多数の単離段階を含む、極めて多数の段階を要し、全体の合成プロセスを遅くし、またコストを高くすることが判っている。従って、化合物２への合成経路が効率的で経済的である化合物１への改良された合成経路についての必要性が残されている。

中間体３を作る従来の技術は、同様にコストが高く、非効率的である。このような既知の経路は、２，３−ジアミノピリジン（“ＤＡＰ”）の還元アルキル化から出発し、ついでＣＤＩ介在環状尿素の形成が続き、最後に酸性ＢＯＣ基脱保護／塩形成が続く。この“ＤＡＰ”経路は、コストの高い出発物質および試薬ならびに最初の段階の低収量によって特徴付けられ、受け入れ難い全体のコストをもたらす。従って、化合物３への合成経路が効率的で経済的である化合物１への改善された合成経路についての必要性が残されている。

最後に、化合物１を作るための従来の技術（この技術は、カルボニル源として４−ニトロフェニルクロロギ酸エステルを使用する。）は、至適未満の収量に終わる。このような従来の技術は、化合物１の中性形態が好適な塩の形態に転化されるに先立って単離されることを更に要する。更に、塩基の形態および酸の形態を含め、化合物１の従前の実験室で作られた形態は、安定性および生物学的利用能に関して理想的性質よりも低い性質を有する。従って、化合物１およびその薬学的に許容できる塩への、大規模生産計画、貯蔵および流通に適している、改善された合成経路の必要性が残されている。

（発明の概要）
本発明は、中間体（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン，２（特にその塩酸塩の形態。）；および２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン，３，（特に二塩酸塩の形態。）を，カルボニル源としての１，１’−カルボニルジイミダゾールとカップリングすることによるＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１の調製のための効率的な合成を提供する。本発明は更に、カリウムエタノール付加物の形態を含む、Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１のカリウム塩形態の効率的な調製を提供する。

加えて、本発明は、中間体（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン，２，（特に塩酸塩の形態。）；および２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン，３（特に二塩酸塩の形態。）の調製のための効率的な合成を提供する。

本発明は、加えて、カリウム塩エタノール付加物およびカリウム塩水和物を含む、Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Η−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドのカリウム塩の優れた性質にある。
（発明の詳細な説明）
本発明は、Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１およびそのカリウム塩エタノール付加物：

の調製プロセスを提供する。

Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１，およびそのカリウム塩エタノール付加物の合成は、スキーム１：

に描かれている。

スキーム１Ａは、カルボニル源として１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いて中間体２および３から化合物１の中性形態を合成する効率的な方法を描き；スキーム１Ｂは、化合物１の中性形態から出発して、化合物１のカリウム塩形態を合成する効率的な方法を描き、およびスキーム１Ｃは、化合物１の中性形態を単離せずに、カルボニル源として１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いて中間体２および３から直接化合物１のカリウム塩形態を合成する効率的な方法を描く。

従って、本発明の１つの実施形態は、１，１’カルボニルジイミダゾールの存在下で、（３Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン塩酸塩および２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩を反応させることを含む、Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１の調製のためのプロセスを提供する。

本発明のもう１つの実施形態は、
（１）１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン塩酸塩および２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩を反応させる段階；
（２）Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Η−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１を単離する段階；および
（３）該Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１，をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびエタノールと反応させる段階；を含むＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Η−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１のカリウム塩エタノール付加物形態の調製のためのプロセスを提供する。

更に本発明のもう１つの実施形態は、
（１）１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン塩酸塩および２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩を反応させる段階；および
（２）Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロフェニル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Η−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カ
ルボキサミド，１をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびエタノールと反応させる段階；を含む、化合物１の中性形態を単離する必要なしに、Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１の
カリウム塩エタノール付加物形態の調製のためのプロセスを提供する。

本明細書に含まれる反応スキームおよび実施例に記述したように、Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドのカリウム塩エタノール付加物形態は、無水条件下で得られる。記述した反応が水の存在下で行われる場合は、該反応は、水の含量によって、純粋なエタノール付加物，純粋な水和物または混合エタノール付加物／水和物を産生する。単離されたカリウム塩エタノール付加物または混合エタノール付加物／水和物は、空気中の水の存在のために時間経過とともに水和物に転化する。

本発明のもう１つの態様は、中間体（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン，２：

およびその塩（特にその塩酸塩。）：

の調製のためのプロセスを提供する。

（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン，２およびその塩酸塩の合成が、スキーム２：

に描かれている。

スキーム２は、安価で容易に利用できるジフルオロベンゼンからのクロロアセトフェノンの直接形成；パラジウム触媒を用いるＺ−アリル型アルコールの選択的形成；アミンの立体中心の設定のための結晶化による不斉変換の使用；それに続くベンジル立体中心およびトランス配置を設定するためのシス−選択的水素化を描く。

従って、本発明の実施形態は、
（１）シス−選択的触媒の存在下で、（３Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−アンモニウム塩を水素化して，（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−アンモニウム塩を形成する段階；
（２）（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−アンモニウム塩をＲ_３Ｎ（式中、それぞれのＲは、独立してＣ_１−４アルキルおよびヒドロキシルニトロベンズアルデヒドである。）と反応させて、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン，２を形成する段階；を
含む、中間体（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン，２の調製のためのプロセスを提供する。

本発明の更なる実施形態は、
（１）シス−選択的触媒の存在下で、（３Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−アンモニウム塩を水素化して、（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−アンモニウム塩を形成する段階；
（２）（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−アンモニウム塩をＲ_３Ｎ（式中、それぞれのＲは、独立してＣ_１−４アルキルおよびヒドロキシルニトロベンズアルデヒドである。）と反応させて、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オンを形成する段階；および
（３）（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オンをＨＣｌと反応させる段階；を含む、中間体（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン塩酸塩の調製のためのプロセスを提供する。

本発明の更なる実施形態は、
（１）不均質パラジウム触媒の存在下で、（３Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−アンモニウムジトルオイル酒石酸塩を水素化して、（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル］）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−アンモニウムジトルオイル酒石酸塩を形成する段階；
（２）（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−アンモニウムジトルオイル酒石酸塩をＥｔ_３Ｎおよび２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドと反応させて（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン，２を形成する段階；を含む、
中間体（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン，２の調製のためのプロセスを提供する。

本発明のなお更なる実施形態は、
（１）不均質パラジウム触媒の存在下で、（３Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−アンモニウムジトルオイル酒石酸塩を水素化して、（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−アンモニウムジトルオイル酒石酸塩を形成する段階；
（２）（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−アンモニウムジトルオイル酒石酸塩をＥｔ_３Ｎおよび２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドと反応させて、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オンを形成する段階；および
（３）（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オンをＨＣｌと反応させる段階；
を含む、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン塩酸塩の調製のためのプロセスを提供する。

本発明の更にもう１つの態様は、中間体２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩，３：

および二塩酸塩を含むその塩の調製のためのプロセスを提供する。２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン，３および２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩の合成が、スキーム３：

に描かれている。

スキーム３において、第一段階において３−アミノ−２−クロロピリジン（“ＡＣＰ”）が、還元的にアルキル化される。３−アミノ−２−クロロピリジンが、ＩＰＡＣ、トリフルオロ酢酸およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（“ＳＴＡＢ”）の存在下で、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸エチルと反応し、アミンである４−［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチルが形成される。第二段階において、通常、Ｈ_２ＯおよびＴＨＦの存在下で、アミンとクロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）の反応において尿素が形成される。第三段階において、パラジウム触媒の存在下で、尿素が環化される。通常、尿素は、ＮａＨＣＯ_３、ｉ−ＰｒＯＨ，Ｐｄ（ＯＡｃ）_２およびビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）の存在下で反応され環状尿素が得られる。更なるカルバミン酸エチル脱保護段階において、該環状尿素はＮａＯＨおよびＥｔＯＨの存在下で反応されピリジン複素環二塩酸塩３が得られる。

上におよび次の実施例中に記述されるように、このＡＣＰ経路は、還元アルキル化、クロロスルホニルイソシアネートを用いる第一級尿素の形成、該第一級尿素のＰｄ触媒による環化およびカルバミン酸エチルの加水分解の４つの合成段階および特徴を含む。ＡＣＰ経路のための出発物質／試薬はＤＡＰ経路に要求されるそれらと比べて顕著により安価であり、すべての段階が高収率である。

従って、本発明の１つの実施形態は：
（１）トリフルオロ酢酸およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウムの存在下で、３−アミノ−２−クロロピリジンをＣ_１−４アルキル４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸エステルと反応させて、Ｃ_１−４アルキル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エステルを形成する段階；
（２）Ｃ_１−４アルキル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エステルをクロロスルホニルイソシアネートト反応させて、Ｃ_１−４アルキル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エステルを形成する段階；
（３）ＮａΗＣＯ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタンの存在下で、Ｃ_１−４アルキル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エステルを反応させて、Ｃ_１−４アルキル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エステルを形成する段階；
（４）Ｃ_１−４アルキル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エステルをＨＣｌと反応させて、２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩を形成する段階；を含む中間体２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩，３の調製のためのプロセスを提供する。

本発明の更なる実施形態は、
（１）トリフルオロ酢酸およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウムの存在下で、３−アミノ−２−クロロピリジンを４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸エチルと反応させて４−［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチルを形成する段階；
（２）４−［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチルをクロロスルフォニルイソシアネートと反応させて４−［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチルを形成する段階；
（３）ＮａΗＣＯ３，Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタンの存在下で、４−［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチルを反応させて、４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルを形成する段階；
（４）４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルをＨＣｌと反応させて、２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩を形成する段階；を含む中間体２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩，３の調製のためのプロセスを提供する。

本発明は、本出願に記述された具体的な実施形態に制限されず、特別な溶媒および反応条件の使用、特別な試薬形態の使用（中間体２および３の中性形態ならびにＨＣ塩以外の塩の形態を含む。）および特別な分離または単離技術の使用ならびに不使用および他の特徴（ただし、これらに限定されない。）を含む、上に明示的に記述されていない更なる特徴を実際に含む。

本明細書中にいくつかの略語，頭字語および他の省略が提示されている。これらの用語は、当業者に知られているが、以下にこれらの用語を纏めた表を示す。

Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド

オーバーヘッド撹拌器（ｏｖｅｒｈｅａｄｓｔｉｒｒｅｒ），熱電対および窒素注入口を備えた１２Ｌの四首フラスコにカプロラクタムＨＣｌ塩２−ＭＴＢＥ溶媒和物（ＨＣｌ塩に換算して４１２ｇ；通常７８−７９重量％ＨＣｌ塩のＭＴＢＥ溶媒和物）を充填した。ついで、室温でＴＨＦ（４．１Ｌ；１０ｍＬ／ｇ）を加え、ついでトリエチルアミン（１９４ｍｌ；１．２当量）を加えた。スラリーを室温で熟成させた。オーバーヘッド撹拌器、熱電対および窒素注入口を備えた別の２２Ｌの四首フラスコに、ＣＤＩ（２３３ｇ；１．２５当量）およびＴＨＦ（２．３Ｌ；ＣＤＩに対して１０ｍｌ／ｇ）を加えた。溶液を室温で熟成させた。該カプロラクタムスラリーを室温で１から１．５時間かけて該ＣＤＩ溶液に加え、ついで室温で１時間かけて熟成させ、この後、カプロラクタムアシルイミダゾール中間体への反応の転化率を定量した（＞９８．５ＬＣＡＰ転化率）。ついで、ピペリジン複素環３（４１８ｇ；１．２５当量）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（４１９ｍＬ；２．６当量）を加えた。スラリーを６０℃に加熱し、この温度で一晩維持した。ＨＰＬＣによる定量は９７．４ＬＣＡＰ転化率を示した。ついで、水を加え（１９０ｍＬ；ＴＨＦに対して〜３ｖｏｌ％）、反応混合物を更に２．５時間６０℃で熟成させ、この後ＬＣの定量は９９．８ＬＣＡＰ転化率を示した。ついで、反応混合物を１５℃に冷却し、ついでＭＴＢＥ（３．１Ｌ；７．５ｍｌ／ｇ）で反応を停止し、１０％（ｗ／ｗ）クエン酸水溶液（４ｘ２Ｌ；５ｍｌ／ｇ）で洗浄した。ついで、有機層をイミダゾールおよびピペリジンアシルイミダゾール不純物について定量した（＜０．２ＬＣＡＰ）。ついで、該有機層を５％（ｗ／ｗ）重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｌ；５ｍｌ／ｇ）、ついで水（２Ｌ；５ｍｌ／ｇ）で洗浄し、ついで注入口フィルターを通し、所望の生成物６２０ｇの定量を得た（９５．３％定量収率，９８ＬＣＡＰ純度）。

カプロラクタム２（８．２３ｋｇ≡６８重量％定量に基づく５．６０ｋｇカプロラクタムＨＣｌ塩）を不活化容器ＡにＴＨＦ（６６．４Ｌ）およびトリエチルアミン（１．９０ｋｇ）と共に充填した。容器ＢにＣＤＩ（３．１６３ｋｇ）およびＴＨＦ（３０Ｌ）を充填した。容器Ａの内容物を１．５時間かけて容器Ｂに移し、容器Ｂ中の混合物を１時間熟成させた。この時点で、ＨＰＬＣの定量は、カプロラクタムアシルイミダゾールの生成が終了したことを示した。ピペリジン複素環３（５．０ｋｇ）を容器Ｂに充填し、ついでトリエチルアミン（４．１２ｋｇ）を充填した。このバッチを６０℃に加熱し、一晩熟成させ、この時点のＨＰＬＣの定量は、カップリングが終了したことを示した（＜０．２残存ＬＣＡＰカプロラクタム−ＣＤＩ付加物）。ＭＴＢＥ（４９Ｌ）および１０％クエン酸水溶液（２９Ｌ）を加え、相を分離した。該有機相を再度１０％クエン酸水溶液（２９Ｌ）で洗浄し、ついで５％ＮａＨＣＯ_３溶液（２ｘ２８Ｌ）で洗浄した。この時点で、最後の水性相のｐＨは９であった。該有機相をＤＩ水（２７Ｌ）で洗浄し、ＭＴＢＥ溶液を化合物１について定量し、８．４９ｋｇ、９６．０％に等しい中性化合物１の定量収量であった。ＨＰＬＣの定量もまた、Ｎ−アシルイミダゾールの付加物の１．０ＬＣＡＰがまだ残存していることを示した。従って、ＭＴＢＥ溶液を再度１０％クエン酸水溶液（２ｘ２９Ｌ），５％ＮａＨＣＯ_３（２ｘ２８Ｌ）水溶液および水（２７Ｌ）で洗浄した。ＭＴＢＥ溶液のＨＰＬＣの定量を再度実施した。定量収量中性４５４＝８．２７ｋｇ、９３．５％、９８．９ＬＣＡＰ、＜０．１ＬＣＡＰＮ−アシルイミダゾール付加物。

Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，カリウム塩エタノール付加物

化合物１（８．２７ｋｇ）のＭＴＢＥ溶液を０．１μｍカートリッジ・フィルターを通して不活化された容器に充填し、部分真空を用い、Ｔ＜４０℃を維持して、３０Ｌに濃縮した。エタノール（１１６Ｌ）を充填し、該溶液を真空下Ｔ＜４０℃で再度３０Ｌに濃縮した。エタノール（１１６Ｌ）を加え、残存ＴＨＦ／ＭＴＢＥ含量（検出されない）について該溶液を分析した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７２０ｋｇ）を固体として該容器に充填し、該混合物を４５℃まで温めすべての固体を溶解した。ついで、このバッチを＜４０°Ｃで５８Ｌの最終容量（中性４５４に基づいて７ｍｌ／ｇ）まで濃縮した。得られたスラリーを濾過する前に一晩室温まで放置冷却した。濾過ケーキを冷エタノール（２５Ｌ）で洗浄し、該固体を４０℃で真空下で乾燥した。該固体をコミル（ｃｏ−ｍｉｌｌ）を用いて脱塊した。収量＝７．９７ｋｇ，８４％。

２５０ｍＬの三首丸底フラスコに機械攪拌器および窒素注入口付きクライゼンアダプターおよび熱電対を取り付けた。化合物１（１２．４９ｇ）およびパンクティラス（ｐｕｎｃｔｉｌｉｏｕｓ）エタノール（１６５ｍＬ）を該容器に充填した。懸濁液を６０℃の油浴中で温め、該懸濁液を攪拌した。すべての固体が溶解し、内部温度が３８℃に達した時に均一な溶液が得られた。該油浴の温度を５０℃に下げ、内部温度を４４℃にした。ついで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９５％純度品の２．７２ｇ）を充填した（４６℃への僅かな発熱が観察された。）。ついで、得られた溶液に真正の化合物１のカリウム塩エタノール付加物（２０ｍｇ）をシード（ｓｅｅｄ）した。油浴上の温度を４０℃に下げ、油浴を約１時間熟成させた。油浴上の加熱を止め、該懸濁液を約１時間かけて２５℃に下げた。ついで、このバッチ氷浴中で＜５℃に冷却し、約２時間熟成させた。このバッチを中等度の空隙率焼結濾斗を通して濾過し、ケーキを一定の重量が得られるまで、またはＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）により存在する残存ＥｔＯＨの量が化合物１に対して約８０ｍｏｌ％であるまで、真空および窒素テント下で乾燥した。該化合物の１のカリウム塩（１１．１５）が、固く結合したエタノール溶媒和物として７８％収量（９９．４ＬＣＡＰ，９９．６％ｅｅ）で得られた。

カプロラクタムＨＣｌ塩２（３０≡２０．４ｇカプロラクタムＨＣｌ塩６８重量％定量に基づく。））を不活性化フラスコＡにＴＨＦ（２４０ｍｌ）およびトリエチルアミン（６．９１ｇ）とともに充填した。フラスコＢにＣＤＩ（１１．５３ｇ）およびＴＨＦ（１１０ｍｌ）を充填した。容器Ａの内容物を５０分かけて容器Ｂに移し、容器Ｂ中の混合物を１時間熟成させた。この時点で、ＨＰＬＣの定量は、カプロラクタムアシルイミダゾールの生成が終了したことを示した。ピペリジン複素環３（１８．２ｇ）を容器Ｂに充填し、ついでトリエチルアミン（１５．０ｇ）を充填した。このバッチを６０℃に加熱し、一晩熟成させ、この時点で、ＨＰＬＣの定量は、カップリングが終了したことを示した（＜０．２残存ＬＣＡＰカプロラクタム−ＣＤＩ付加物）。ＭＴＢＥ（１８０ｍｌ）および１０％クエン酸水溶液（１０５ｍｌ）を加え、相を分離した。該有機相を再度１０％クエン酸水溶液（１０５ｍｌ）で洗浄し、ついで５％ＮａＨＣＯ_３溶液（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。この時点で、最後の水性相のｐＨは９であった。該有機相をＤＩ水（１００ｍｌ）（良好な相分離を得るために５ｍｌの飽和食塩水溶液を加えた。）で洗浄した。ＭＴＢＥ溶液のＨＰＬＣ定量は、３１．９５ｇ、９９．１％、９８．８ＬＣＡＰの中性化合物１の定量収量を示した。中性化合物１（３１．９５ｇ）のＭＴＢＥ溶液を、部分真空を用い、Ｔ＜４０℃に維持して低容量に濃縮した。エタノール（２４０ｍｌ）を充填し、該溶液を再度部分真空下、＜４０℃で低容量に濃縮した。エタノール（１１６Ｌ）を加え、溶液の容量を４２０ｍｌに上げ、中性化合物１について該溶液を定量した。：結果：３０．３ｇ、５３．５ｍｍｏｌ。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．３ｇ）を加え、該混合物を４５°Ｃに温め、すべての固体を溶解した。ついで、該溶液を＜４０°Ｃで２１０ｍｌ（中性４５４に基づき７ｍｌ／ｇ）の最終容量に濃縮した。得られたスラリーを２時間かけて室温に冷却し、固体を濾過により集めた。濾過ケーキを冷エタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、該固体を真空下、４０℃で乾燥した。収量＝３０．２ｇ、８７％。

Ｎ−（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，カリウム塩エタノール付加物

カプロラクタムＨＣｌ塩２（８．２３ｋｇ≡５．６０ｋｇカプロラクタムＨＣｌ塩（６８重量％定量に基づく。））をＴＨＦ（６６．４Ｌ）およびトリエチルアミン（１．９０ｋｇ）とともに不活化された容器に充填した。容器ＢにＣＤＩ（３．１６３ｋｇ）およびＴＨＦ（３０Ｌ）を充填した。容器Ａの内容物を１．５時間かけて容器Ｂに移し、容器Ｂ中の混合物を１時間熟成させた。この時点で、ＨＰＬＣの定量は、カプロラクタムアシルイミダゾールの生成が終了したことを示した。ピペリジン複素環３（５．０ｋｇ）を容器Ｂに充填し、ついでトリエチルアミン（４．１２ｋｇ）を充填した。このバッチを６０℃に加熱し、一晩熟成させ、この時点のＨＰＬＣの定量は、カップリングが終了したことを示した（＜０．２残存ＬＣＡＰカプロラクタム−ＣＤＩ付加物）。ＭＴＢＥ（４９Ｌ）および１０％クエン酸水溶液（２９Ｌ）を加え、相を分離した。該有機相を再度１０％クエン酸水溶液（２９Ｌ）で洗浄し、ついで５％ＮａＨＣＯ_３溶液（２ｘ２８Ｌ）で洗浄した。この時点で、最後の水性相のｐＨは９であった。該有機相をＤＩ水（２７Ｌ）で洗浄した。ＨＰＬＣのプロフィルは、カプロラクタムＮ−アシルイミダゾ―ル付加物の不純物の１．０ＬＣＡＰがなお残存していることを示した。該ＭＴＢＥ溶液を再度１０％クエン酸水溶液（２ｘ２９Ｌ）、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｘ２８Ｌ）および水（２７Ｌ）で洗浄した。ＭＴＢＥ溶液のＨＰＬＣ定量は、８．２７ｋｇ、９３．５％、９８．９ＬＣＡＰ、＜０．１ＬＣＡＰカプロラクタムＮ−アシルイミダゾール付加物の中性化合物１の定量収量を示した。中性化合物１（８．２７ｋｇ）のＭＴＢＥ溶液を０．１μｍカートリッジ・フィルターを通して容器に充填し、部分真空を用い、Ｔ＜４０℃を維持して３０Ｌに濃縮した。エタノール（１１６Ｌ）を充填し、該溶液を部分真空下Ｔ＜４０℃で再度３０Ｌに濃縮した。エタノール（１１６Ｌ）を加え、残存ＴＨＦ／ＭＴＢＥ含量について該溶液を分析した（検出されない）。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７２０ｋｇ）を固体として該容器に充填し、該混合物を４５℃まで温め、すべての固体を溶解した。ついで、このバッチを＜４０°Ｃで５８Ｌの最終容量（中性４５４に基づき７ｍｌ／ｇ）まで濃縮した。得られたスラリーを濾過する前に一晩室温まで放置冷却した。濾過ケーキを冷エタノール（２５Ｌ）で洗浄し、該固体を４０℃真空下で乾燥した。収量＝７．９７ｋｇ、８４％。

（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン
段階１：２−クロロ−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エタノン

５Ｌの四首丸底フラスコに１，２−ジフルオロベンゼン（１３０．０ｇ）および乾燥ＴＨＦ（１．３Ｌ）を充填した。この溶液を窒素下で攪拌しながら＜−６０℃に冷却した。この溶液にｎ−ヘキシルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサンの４５５ｍＬ）をＴ＜−６０℃（〜１５分添加）であるように滴下して添加した。該溶液は攪拌可能なスラリーに素早く変化し、該スラリーを低温で１時間熟成させた。このスラリーにＴ＜−６０℃であるように塩化亜鉛（０．５Ｍ／ＴＨＦの２．３Ｌ）を加え、該スラリーは急速に均一な溶液になった。この溶液を０℃に温め、ついでＴ＜５℃であるように塩化銅（Ｉ）（１１．３ｇ）および塩化クロロアセチル（１４２ｇ）を加えた。２０分後にＨＰＬＣで反応を定量し、終了を判断した。該反応を１ＮのＨＣｌ（２Ｌ）で停止し、ついで二相系を分離濾斗に移し、ＩＰＡｃ（２Ｌ）で希釈した。水性層を分け、有機層を再度１ＮのＨＣｌ（２Ｌ）で洗浄し、ついで１ＮのＮＨ_４ＯＨ（２ｘ２Ｌ）、最後に水（２Ｌで洗浄した。有機層を油まで濃縮した。定量収率＝７８％。該油をヘプタン（８００ｍＬ−すべては溶液に入らない。）で希釈し、−３０℃に冷却しながら攪拌した。冷却中に該油は結晶固体になった。該スラリーを−３０℃で一時間熟成させ、濾過し、冷ヘプタンで洗浄した。所望の生成物が７１％の収率（１５４ｇ）で単離された。

段階２：２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ビニルオキシラン

乾燥トルエン（４００ｍＬ）中のクロロアセトフェノン（４０ｇ）溶液を窒素下で攪拌しながらＴ＜−６０℃に冷却した。この溶液にＴ＜−２５℃であるようにビニルマグネシウムブロミド（０．８ＭＴＨＦ溶液の４２０ｍＬ。）を滴下した。添加終了後、反応物を０度に温め、終了を定量した。

反応を１ＮＨＣｌ（２５０ｍＬ）で停止し、分離濾斗に移し、水性層を分けた。有機層を再度１ＮＨＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、ついで飽和重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を油まで濃縮し、直接次の段階に進めた。

トルエン（４００ｍＬ）中の第三級アルコール（２１０ｍｍｏｌ）の溶液に１ＮＮａＯＨ（４００ｍＬ）を加え、二層系を室温で４時間攪拌した。該有機層を終了についてＨＰＬＣにより定量した。反応の終りで、水性層を分け、該有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄した。該有機層を真空中で濃縮／共沸乾燥し、次の段階に用いた。両段階に亘る典型的な定量収率は８９％である。

段階３：Ｎ−［（３Ｚ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ，１，１−ジプロピオニルペント−３−エン−１−イル］アセトアミド

真空／Ｎ２注入口，温度計，添加濾斗および中隔を備えた１Ｌの三首丸底フラスコにＰｄ（ＯＡｃ）_２（３９２ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ％）、ＤＰＰＥ（８３５ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ，２．４ｍｏｌ％）、Ｎ−アセトジエチルマロネート（４３．８ｇ，２０１ｍｏｌ，１．１５当量）、ＮａＯＥｔ（１．２０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）を充填し、Ｎ_２を流した。添加濾斗にトルエン（ＫＦ＜３００ｐｐｍ）１００ｍＬ中の基質ビニルエポキシド（３３．６ｇ，１７４．８ｍｍｏｌ）を充填した。該反応フラスコにトルエン（＜３００ｐｐｍ）５００ｍＬを加え、得られた混合物にＮ_２を流し、室温（２０から２５℃）で１０分攪拌した。ビニルエポキシド溶液を５分かけて加え、得られた混合物を室温（２０から２５℃）で一晩（６から１０時間）攪拌した。該フラスコにトルエン（１４０ｍＬ）および１ＮＨＣｌ（１４０ｍＬ）を加え、２相混合物を分離濾斗に移した。有機層を分離し、１ＮのＮａＯＨ１４０ｍＬ，食塩水１４０ｍＬおよび水１４０ｍＬで洗浄した。最後の有機層をＤａｒｃｏ−Ｇ６０（２から５グラム）で処理し、１０分間攪拌し，濾過した。得られた溶液を約３００ｍＬ容量に濃縮した（Ｔ＝２０から２５℃）。該溶液を４０から４５℃に加熱し、Ｎ−ヘプタン６００ｍＬを２０分かけて加えた。スラリーを４０から４５℃で３０分間攪拌し、一晩室温に冷やした。該溶液を濾過し、固体をｎ−ヘプタン：トルエン（８：１）の２ｘ１２０ｍＬで洗浄した。該固体を真空およびＮ_２スイープで乾燥した（７０％収率）。

段階４：Ｎ−｛（３Ｚ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，１−ジプロピオニル−５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ペント−３−エン−１−イル}アセトアミド

４００ｍＬトルエン中の段階３の化合物（５０．０ｇ，１２５．２ｍｍｏｌ）を、温度が３℃を超えないことを確実にして、Ｅｔ_３Ｎ（１６．５ｇ，１６２．７ｍｍｏｌ）で処理し、ついで２５ｍＬのトルエン、ついで１２０ｍｌのトルエン中のＭｓＣｌ（１６．５ｇ，１６２．７ｍｍｏｌ）を流し、ついで２５ｍｌを流した。３０分熟成後、該スラリーを２５０ｍＬのＨ_２Ｏで処理し、ついで室温に温めた。水性層を排出し（黒いラグ（ｒａｇ）層が観察される。）、有機層を１ｘ２００ｍＬの１ＮのＮａＯＨおよび１５％ＮａＣｌ溶液１ｘ１５０ｍＬで洗浄した。該溶液を１５０ｍＬまで濃縮し、３００ｍＬのトルエンを流した。ＤＭＡＣ（ＫＦ〜４００）３７５ｍＬの添加により該溶液を次の段階で使うことができた。

オレンジ色の溶液にＣＦ_３ＣＨ_２ＮＨ_２（３７．２ｇ，３７６ｍｍｏｌ，ここで温度が数度上昇した。）を加え、ついでＬｉＢｒ（２．１７ｇ，２６ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を２８から３０℃で１３時間熟成させた。反応物を２５０ｍＬＩＰＡＣおよび１５０ｍＬのＨ_２Ｏで希釈した。水性層を除去した。有機層を１５０ｍＬの１ＮのＮａＯＨおよび１５０ｍＬの１５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。ＩＰＡＣ層の定量は、９２％の収率を示し、該溶液を１５０ｍＬ容量に濃縮し、３７５ｍＬのＤＭＡＣを添加した。

段階５：Ｎ−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル}アセトアミド

６（５５ｇ，１１４．４９ｍｍｏｌ定量，４７５ｍＬ容量）のＤＭＡＣ溶液にＬｉＣｌ（１４．５ｇ，３４３．５ｍｍｏｌ）を加え、ついでＨ_２Ｏ（６．１ｇ，３４３．５ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を１１３から１１５℃で１２から１４時間熟成させた（１１２℃で１時間後白色沈澱が生成する。）。室温に冷却後、Ｄａｒｃｏ５ｇを加え、該溶液をＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃで濾過した。濾過ケーキを２８５ｍＬのＩＰＡＣで洗浄した。有機層を２分し、５から１０℃に冷却した。２分したそれぞれを、〜１５から２０℃の温度に維持して１１８．５ｍＬのＨ_２Ｏで処理した。水性層を１６５ｍＬのＩＰＡＣで逆抽出し、該有機層を２２０ｍＬの１ＮのＮａＯＨ、２ｘ２２０ｍＬ１５％のＮａＣｌ溶液および水２２０ｍＬで洗浄した。溶媒をトルエン（容量４５０ｍＬ，定量４５ｇ）に変えた。

トルエン溶液（４５ｇ，脱カルボキシル化生成物の１１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１４３ｍｍｏｌ，１．３当量）で処理し、トルエン溶液から黄色の油を単離した。反応物を８５から９０℃で１２から１５時間、窒素下で一晩熟成させた。該溶液を室温に冷却し、ついで出発原料を基準として３Ｌ／ｋｇに濃縮し、ＩＰＡＣ（３３８ｍＬ）で希釈した。該有機層を１ＮのＮａＯＨ（２２５ｍＬ）で洗浄した。これにより乳濁液が得られ、そこで該バッチに１０ｗｔ％セライトを充填し、濾過し、ケーキを１８０ｍＬのＩＰＡＣで洗浄した。この時点で水性相を分けた。有機層を１ＮのＨＣｌ（２２５ｍＬ）、２２５ｍＬの１％ＮａＣｌ水溶液および５ｇのＤａｒｃｏを加えた。溶液をソルカ・フロック（Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ）で濾過し、該溶液を４Ｌ／ｋｇ（生成物の定量に基づく。）に濃縮し、ＫＦ＜１００までＩＰＡＣを流した。ヘプタン合計４容量を加え、スラリーを０℃に冷却した。濾過および０℃のヘプタン：ＩＰＡＣ（７：１）（１５０ｍＬ）による洗浄により灰白色固体として生成物を得た。

段階６：（３Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−アンモニウム３−カルボキシ−２，３−ビス〔（４−メチルベンゾイル）オキシ］プロピオン酸エステル（ジトルオイル酒石酸塩）

段階５の化合物（３６ｇ，９９．４ｍｍｏｌ）の２８８ｍＬのジオキサン溶液に３ＮのＨＣＬの６当量を加えた。該溶液を８５℃で１２時間加熱した。冷却後、該溶液を２３０ｍＬのＭＴＢＥを加えて希釈し、１０ＮのＮａＯＨついで１ＮのＮａＯＨでｐＨを８から１０に調整した。相を分けた後、水性相を２３０ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、合わせた有機層を３９０ｍＬの１５％ＮａＣｌで洗浄し、生成物を定量した（２５．４ｇ，７９．３ｍｍｏｌ，８０％定量収量）。該溶液をアミンの１０Ｌ／ｋｇまで濃縮し、ついで溶媒をＩＰＡ（〜７６２ｍＬ全容量）に変えた。該溶液のＫＦを４０００ｐｐｍに調整し、ついで２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（７．９ｍｍｏｌ）を加え、ついで（−）−Ｏ，Ｏ’−ジトルオイル−Ｌ−酒石酸（１５８．６ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを６５℃で１３０時間熟成させた。ついで、該スラリーを濾過し、固体をＩＰＡで洗浄した。

段階７：（３Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−アンモニウムクロリド

段階６の化合物（１０ｇ，１４．１５ｍｍｏｌ）ジトルオイル酒石酸塩をｉ−ＰｒＯＨ（９３ｍＬ）中でスラリー化した。この混合物に１ＮのＨＣｌ（１５．５７ｍＬ，１．１０当量）を加え、該混合物は均一になった。窒素を散布後、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ_４（１．２０ｇ，４ｍｏｌ％）を加え、水素圧８０ｐｓｉで２０時間またはＨＰＬＣですべてが消費されるまで水素化した。該溶液をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を用いてＳｏｌｋａＦｌｏｅで濾過し触媒を除去した。濾液を２ｍＬ／ｇに濃縮後、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）、ついで１ＮのＮａＯＨ（８０ｍＬ）で希釈した。相を分けた後、水性相をＭＴＢＥ７０ｍＬで逆抽出した。有機溶液を食塩水（７０ｍＬ）（シス形態の収量のＨＰＬＣ定量。）で洗浄し、溶媒を＜５％ＭＴＢＥおよびＫＦ〜１５００ｐｐｍまで４５ｍＬの合計容量のＭｅＯＨに変え、ついでＥｔ_３Ｎ（３．９５ｍＬ，シス形態に対して２当量）および２〜ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（２３７ｍｇ，シス形態に対して１０ｍｏｌ％）で処理した。該溶液を室温で２０時間攪拌し、その結果、表題化合物のトランス：シス形態の比が２０：１になった。該溶液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、ついで１ＮのＮａＯＨ（８０ｍＬ）を加えた。相を２つに分けた後、水性相をＭＴＢＥ７０ｍＬで逆抽出した。ついで、合わせた有機相を２５％容量までの濃度の食塩水７０ｍＬで洗浄し、濾過した。該有機溶液を更に濃縮し、ついで容量が３０ｍＬになるまでＭＴＢＥを加えた。ついで、これにＭｅＯＨ（ＫＦ〜１５００ｐｐｍ）１５ｍＬを加えた。溶液を５０℃に加熱後、表題化合物の１％シード（ｓｅｅｄ）を加え、ついでＩＰＡ中の５ＮのＨＣｌの２時間の添加を行った（５．６ｍＬ，シス形態定量に対して２．２当量）。これを５０℃で１時間熟成させ、ついで３時間かけて室温に冷却した。室温で一晩熟成後、該スラリーを濾過し、ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ（３：１）（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。ついでケーキを真空下、室温で２０時間乾燥し、表題化合物をＨＣｌ塩・ＭＴＢＥ溶媒和物として８５％収率（５．３７ｇ、９９％ｅｅ）で得た。

２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ａ］ピリジン
段階１：４−［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル

機械攪拌器および温度計を備えた１Ｌ三首ＲＢフラスコに３−アミノ−２−クロロピリジン（３７．９ｇ，０．２９４ｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）および４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（５５．５ｇ，０．３２４ｍｏｌ，１１０ｍｏｌ％）を充填し、ついでＩＰＡＣ（５００ｍＬ）を充填した。混合物は５分の攪拌（１６℃）後均一になった。トリフルオロ酢酸（４４ｍＬ，０．５９０ｍｏｌ，２００ｍｏｌ％）を３０秒かけて該混合物に充填し、温度が２５℃に上昇した（冷却は使わなかった。）。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（７５．０ｇ，０．３５４ｍｏｌ，１２０ｍｏｌ％）を５分かけて固体として加え、更に５６℃への温度上昇が観察された。１０分間の攪拌後、該混合物は透明で、均一であった。ＬＣ分析は、３−アミノ−２−クロロピリジンの消費（＜０．５Ａ％）およびアルキル化生成物の形成を示した。１０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液を５０℃で１０分かけて該混合物に加えた。該混合物のｐＨが８から９の時に，相を分離させた。有機相を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。分離した水性相は５８０ｍＬであった。１００μＬの試料を１００ｍＬＭｅＯＨに希釈し、ＬＣ分析は、生成物の０．３％、０．２３ｇが存在することを示した。該食塩水を上記のように定量し、極く僅かな生成物が含まれていた。ＫＦ滴定によって水分含量が＜５００ｐｐｍであるまで一定の容量条件下で大気圧においてＩＰＡＣと共沸乾燥を行った。該溶液を１７０ｍＬの容量まで濃縮し、ついでＴＨＦ（３５ｐｐｍＨ_２Ｏ，２３０ｍＬ）を加えた。この溶液を次の段階に直接用いた。ＬＣ分析は、所望の還元アルキル化生成物の１０１％ＡＹ、８４ｇを示し、ＫＦ滴定で水分含量は＜５００ｐｐｍであった。

段階１（別法）：４−［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル
機械攪拌器および温度計を備えた２Ｌの三首モートン（Ｍｏｒｔｏｎ）型フラスコに３−アミノ−２−クロロピリジンおよび４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸エチルを充填し、ついでＩＰＡＣを充填した。該混合物は、５分の攪拌（１６℃）後に均一になった。トリフルオロ酢酸を３０分かけて該混合物に充填し、温度が２６℃に上昇した（冷却は用いなかった）。１５分の熟成後、ＮａＢＨ_４（０．９５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）のカプレットを加えた。３０分間に亘る２８℃への温度の上昇が観察され、この時間内にカプレットは完全に溶解した。次のカプレットを加える前にそれぞれのカプレットを溶解させ、７時間かけて合計８つのカプレットが加えられるまでこのＮａＢＨ_４添加の方法を繰り返した。この時点でＬＣ分析は、３−アミノ−２−クロロピリジンの９５％転化率を示した。１０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液を該混合物に３０から４０℃（冷却なしで）１０分かけて加えた。該混合物のｐＨが、１２から１４の時に，該相を分離させた。分離した水性相は４５０ｍＬであり、ＬＣ分析は、これが生成物の＜１．０％、０．５ｇを含むことを示した。有機層を食塩水で洗浄し、ついで分離した有機層を定量した。分離した食塩水洗浄液は２７５ｍＬであり、ＬＣの定量は、これが極く僅かな生成物を含むことを示した。有機層は６９０ｍＬであり、ＬＣの定量は、これが還元的にアルキル化された生成物の９７％ＡＹ、８７．５ｇおよび出発アミンの５％、２．１ｇを含むことを示した。黄色の有機層を最初の容量の約３分の１に濃縮した（浴温度４５℃）。新鮮なＩＰＡＣを加え、このプロセスをＫＦ滴定による水含量が１１０μｇ／ｍＬになるまで繰り返した。該溶液を１７０ｍＬに容量に濃縮し、ついでＴＨＦ（２３０ｍＬ）を加えた。この溶液を次の段階に直接用いた。

段階２：４−〔（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ〕ピペリジン−１−カルボン酸エチル

機械攪拌器および温度計を備えた１Ｌの三首ＲＢフラスコに室温でＴＨＦ（２５０ｍＬ，ＫＦ３５ｐｐｍＨ_２Ｏ）、ついでクロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）（３０．７ｍＬ，０．３５３ｍｏｌ，１２０ｍｏｌ％）を加えた（極く僅かな発熱）。
混合物を氷／ＭｅＯＨを用いて−１０℃に冷却した。段階１でＴＨＦ：ＩＰＡＣ（〜１：１）４００ｍＬ（この溶液のＫＦは５００ｐｐｍである。）中で調製された上記アミン溶液（８３．４２ｇ，０．２９４ｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）を滴下濾斗により２０分かけて添加した。この添加の間に発熱が観察された（最大温度２℃）。アミン溶液の添加の終了時に、ＬＣ分析は、アミンの消費（＜１．０Ａ％）を示し−試料を０．１％Ｈ_３ＰＯ_４／ＭｅＣＮ（７０：３０）に希釈して調整し、ＬＣ装置への急速な注入は、１つの主成分を示した。１０分後、水（３０ｍＬ）を１０分かけて滴下して添加した。水の添加中に第二の発熱が観察された（最大温度１７℃）。該混合物を室温に暖め、１４時間熟成させた。ＥＯＲにおけるｐＨは、約１であった。加水分解は、ＬＣ分析でモニターされたように水の添加の３０分以内に終了（＜０．５Ａ％中間体）した。該混合物をｐＨ８から９まで１０％のＮａＯＨ水溶液で処理し、分離した有機相を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。後処理を５０℃で行い、生成物の溶解性を維持した。分離した水性容量は５００ｍＬであった。１００μＬ試料を上記の試料の希釈剤１００ｍＬ中に希釈し、ＬＣ分析は、生成物の１．４％、１．３８ｇが存在することを示した。食塩水を上記のように定量し、極く僅かな生成物が含まれていた。水含量がＫＴ滴定によって＜２５０ｐｐｍになるまで、ＩＰＡＣを用いる共沸乾燥を一定の容量条件下で大気圧において行った。尿素が結晶化し、該スラリーを５容量まで濃縮し、ついで生成物の尿素を濾過して集める前に室温にさせた。ケーキを２ベッドボリューム（ｂｅｄｖｏｌｕｍｅｓ）のＩＰＡＣで洗浄した。真空下、５０から６０℃で１２時間乾燥後、生成物の尿素を白色固体として得た（８１．４１ｇ，８５％単離収率，９６ｗｔ％）。

段階３：４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル

機械攪拌器、還流コンデンサーおよび温度計を備えた５００ｍｌの三首モートン（Ｍｏｒｔｏｎ）型フラスコにＮａＨＣＯ_３（２５．２１ｇ，０．３００ｍｏｌ，３００ｍｏｌ％），上記の段階２の尿素（３２．６９ｇ，０．１００ｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）およびｉ−ＰｒＯＨ（ＫＦ１４１５ｐｐｍ，３２０ｍＬ）を充填した。この不均一な混合物を攪拌し、Ｍ−フリットガス拡散管を用いてＮ_２をパージした。１時間後、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．２２４ｇ，０．００１ｍｏｌ，１ｍｏｌ％）およびビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）０．８５４ｇ，０．００２ｍｏｌ，２ｍｏｌ％）を固体として加え、Ｎ_２のパージを更に３０分続けた。ついで、ピンク色の混合物を２４時間８３℃（還流）に加熱した。この後、黄色の混合物のＬＣ分析は＞９９．５を示した：出発物質に対し生成物の０．５Ａ％の比率。ｉ−ＰｒＯＨの大気圧蒸留を開始し、２００ｍＬｉ−ＰｒＯＨ蒸留物が採取されるまで続けた。ＩＰＡＣ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、温度を６０℃に維持した。３０分の攪拌後、相を分離させた。有機層は透明な黄色であり、水性層は無色であった。分離した水性相の容量は７５ｍＬであった−１００μＬ試料をＭｅＯＨ１００ｍＬ中に希釈し、ＬＣ分析は、生成物の０．１％、０．０３ｇが存在することを示した。有機層を食塩水（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。ＫＴ滴定による水含量が＜１５０ｐｐｍになるまで、ＩＰＡＣを用いる共沸乾燥を一定の容量条件下で、大気圧において行った。生成物は結晶化し、９０℃でスラリーを生成した。該スラリーを５容量まで濃縮し、これを濾過する前に室温に冷却させ、ケーキを２ベッドボリュームのＩＰＡＣで洗浄した。該固体を窒素スイープ（ｎｉｔｒｏｇｅｎｓｗｅｅｐ)下で１６時間５０から６０℃の真空オーブン中で乾燥した。環状尿素を白色固体として得た（２７．４ｇ，９４％単離収率，９６ｗｔ％）。

段階４：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン二塩酸塩

機械攪拌器、還流コンデンサーおよび温度計を備えた１００ｍｌの三首ＲＢフラスコに、上記の段階３で作った環状尿素（４．８０ｇ，１６．４８ｍｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）、ついでＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を充填した。得られたスラリーにＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬの水で希釈された５０ｗｔ％溶液の１３ｍＬ、２４６．０ｍｍｏｌ、１５００ｍｏｌ％）を加え、該混合物を１４時間８２℃（還流）に加熱した。ＬＣ分析は環状尿素の消費（＜０．５Ａ％）およびアミン生成物３の生成を示した−試料を０．１％Ｈ_３ＰＯ_４／ＭｅＣＮ（７０：３０）に希釈して調製した。水（２５ｍＬ）およびｉ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）を加え、該混合物を１０分間攪拌し、ついで相を分離させた。分離した水性容量は４１ｍＬであった。１００μＬ試料を上記の希釈剤１００ｍＬ中に希釈し、ＬＣ分析は、生成物の５％、０．２６ｇの存在を示した。分離した水性容量は５４ｍＬであった。１００μＬ試料を上記の希釈剤１００ｍＬ中に希釈し、ＬＣ分析は、生成物の５％、０．２６ｇの存在を示した。ＫＴ滴定による水含量が１５０ｐｐｍになるまで、ｉ−ＰｒＯＨを用いる共沸乾燥を一定の容量条件下で大気圧において行った。容量を１００ｍＬに調整し、温度を５０℃に達せさせた。ｉ−ＰｒＯＨ中のＨＣｌ（５−６Ｎ，２０ｍＬ，０．１００ｍｏｌ，６００ｍｏｌ％）を加え、直ちに白色の沈殿が生じた。室温に冷却後、該スラリーを濾過し、該ケーキを２ベッドボリュームｉ−ＰｒＯＨで洗浄した。白色固体を窒素スイープ下、５０−６０°Ｃの真空オーブン中で２４時間乾燥した。表題のピリジン複素環二塩酸塩を白色固体として得た（８９％単離収率を与える５．５４ｇ＠７８ｗｔ％（ＮａＣｌからなる残渣ｗｔ％を有する。）。

本発明をその特定の実施形態を引用して記述し、説明したが、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱せずに手順およびプロトコールの多様な適応、変更、修正、置き換え、削除または追加がなされ得ることを認識し得る。例えば，上の本明細書中に規定した特別な用量以外の有効用量が、上に示した本発明の化合物の適応症のいずれかについて治療されている哺乳動物の反応性の帰結として適用し得る。同様に、観察される具体的な薬理学的反応は、選択される具体的な活性化合物または医薬担体があるかにしたがっておよび依存して、加えて配合剤の種類および使用される投与法にしたがっておよび依存して変化し得、結果におけるこのような予期される変化または差が、本発明の目的および実施に従って意図される。

従って本発明は、次の請求項の範囲によって定義されるべきで、このような請求項は可能な限り広く解釈されるべきであることが意図されている。

Claims

から選ばれる化合物。
の化合物。
請求項２に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体の活性の調節方法。
請求項２に記載の化合物の有効量の患者への投与を含む、偏頭痛または群発性頭痛の治療、改善、管理またはリスクの低減のための方法。
不活性担体および請求項２に記載の化合物を含む、医薬組成物。