KR19980703559A - Imidazo [l, 2-a] pyridine derivatives - Google Patents

Abstract

본 발명은, R⁰가 할로겐을 나타내고, R¹및 R²가 서로 독립적으로 H, 할로겐, C_1-4알킬, 하나이상의 불소 원자로 치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4히드록시알킬, SC_1-4알킬, C(O)H 또는 C(O)C_1-4알킬 중에서 선택된 것이고, R³는 C_1-4알킬을 나타내는, 하기 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 유도체을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 강력하고 선택적인 COX-2의 억제제이며, 각종 상태 및 질병의 통증, 발열 및 염증 치료에 사용된다.The present invention, R ⁰ represents a halogen, R ¹ and R ² are independently H, halogen, C _1-4 alkyl, at least one fluorine atom-substituted C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, C ₁ to each other _-4 hydroxyalkyl, SC _1-4 alkyl, C (O) H or C (O) C _1-4 alkyl being one selected from among, R ³ are the following, showing a C _1-4 alkyl a compound of formula I and pharmaceutical Lt; / RTI > acceptable derivatives thereof. The compounds of formula I are potent and selective inhibitors of COX-2 and are used for the treatment of pain, fever and inflammation of various conditions and diseases.

화학식 IFormula I

Description

이미다조［1,2-ａ］피리딘 유도체Imidazo [l, 2-a] pyridine derivatives

본 발명은 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 제약 조성물 및 의약으로서 이들의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to imidazo [1,2-a] pyridine derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use as medicaments.

효소인 시클로옥시제나제 (COX)는 최근 COX-1 및 COX-2라는 두가지 동종형 (isoform)으로 존재한다는 것이 밝혀졌다. COX-2가 분열 촉진제 (mitogen), 내독소 (endotoxin), 호르몬, 시토카인 및 성장인자를 비롯한 많은 작용물질에 의해 급속하고 용이하게 유도될 수 있는 반면 COX-1은 원래부터 밝혀진 구성효소 (constitutive enzyme)에 해당한다. COX의 작용에 의해 생겨난 프로스타그란딘은 생리적, 병리적 기능을 모두 갖는다. 일반적으로 COX-1은 위장의 통합성 및 신장 혈류의 보존과 같은 중요한 생리적 기능을 담당한다고 알려져 있다. 반대로 유도효소인 COX-2는 염증 작용제, 호르몬, 성장인자 및 시토카인과 같은 작용제에 반응해 효소의 급속한 유도가 일어나는 프로스타그린딘의 병리적 효과를 담당한다고 알려져 있다. 따라서 COX-2의 선택적 억제제는, COX-1을 억제함으로써 일어나는 강력한 부작용이 없는 항염증제, 해열제 및 진통제의 성질을 갖는다. 본 발명자들은 이제서야 COX-2의 강력하고 선택적 억제제인 신규 화합물군을 발견했다.The enzyme cyclooxygenase (COX) has recently been found to exist in two isoforms, COX-1 and COX-2. While COX-2 can be rapidly and easily induced by many agents, including mitogens, endotoxins, hormones, cytokines and growth factors, COX-1 is a constitutive enzyme ). The prostaglandins produced by the action of COX have both physiological and pathological functions. In general, COX-1 is known to play important physiological functions such as gastrointestinal integrity and preservation of renal blood flow. Conversely, COX-2, an inducible enzyme, is known to play a pathological role of prostaglandin in the rapid induction of enzymes in response to agents such as inflammatory agents, hormones, growth factors and cytokines. Thus, selective inhibitors of COX-2 have the properties of anti-inflammatory, antipyretic and analgesic agents without the potent side effects of inhibiting COX-1. We have now found a new group of compounds that are potent and selective inhibitors of COX-2.

따라서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 유도체를 제공한다.Accordingly, the present invention provides compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable derivatives thereof.

상기 식에서, R⁰는 할로겐을 나타내고, R¹및 R²는 서로 독립적으로 H, 할로겐, C_1-4알킬, 하나 이상의 불소 원자로 치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4히드록시알킬, SC_1-4알킬, C(O)H 또는 C(O)C_1-4알킬 중에서 선택된 것이고, R³는 C_1-4알킬을 나타낸다.Wherein R, R ⁰ denotes a halogen, R ¹ and R ² are independently H, halogen, C _1-4 alkyl, at least one fluorine atom-substituted C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, C _1- each other ₄ hydroxyalkyl, SC _1-4 alkyl, C (O) H or C (O) C _1-4 alkyl, and R ³ represents C _1-4 alkyl.

제약상 허용되는 유도체란 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 또는 그러한 에스테르의 염 또는 용매화물, 또는 복용자에게 투여했을 때, (직접 또는 간접적으로) 화학식 I의 화합물 또는 그의 활성 대사산물 또는 잔류물을 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 의미한다.A pharmaceutically acceptable derivative refers to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or ester thereof, or a salt or solvate of such ester, Quot; means any other compound capable of providing an active metabolite or residue.

제약적 사용을 위해서 상기의 염은 생리적으로 허용되는 염일 것이나, 다른 염은 화학식 I의 화합물 및 생리적으로 허용되는 그의 염의 제조에서 용도를 찾을 수 있다는 것이 이해될 것이다.For pharmaceutical use, the salt is physiologically acceptable, but it will be understood that other salts may find use in the manufacture of a compound of formula I and a physiologically acceptable salt thereof.

화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 적합한 염에는 무기 또는 유기 산, 바람직하게는 염산염, 브롬화수소산염 및 황산염과 같은 무기산으로 제조된 산 부가 염이 포함된다.Suitable pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula I include acid addition salts prepared with inorganic or organic acids, preferably inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide and sulfate.

할로겐이라는 용어는 불소, 염소 브롬 또는 요오드를 가리키는데 사용된다.The term halogen is used to refer to fluorine, chlorine bromine or iodine.

알킬이라는 용어는 하나의 기 또는 기의 일부로서 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸 또는 t-부틸기를 의미한다.The term alkyl means a straight or branched chain alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl or t-butyl groups as part of a group or group.

치환체인 R¹및 R²는 하기에서 정의된 바와 같이 화학식 I의 피리딘 고리의 5-, 6-, 7- 또는 8 위치에 있을 수 있다.The substituents R < ¹ > and R < ² > may be in the 5-, 6-, 7- or 8-position of the pyridine ring of formula I as defined below.

바람직하게는, R¹은 8 위치에 있으며, R²는 7 위치에 있거나 또는 R¹이 H 이외의 것인 경우에는 5-, 6- 또는 7 위치에 있다. 더욱 바람직하게는, R¹은 8 위치에 있고, R²는 7 위치에 있거나 또는 R¹이 C_1-4알킬 (예를 들면, 메틸)인 경우에는 5- 또는 7 위치에 있다.Preferably, R ¹ is in the 8 position, R ² is in the 7 position, or in the 5-, 6-, or 7 position when R ¹ is other than H. More preferably, R ¹ is in the 8 position, R ² is in the 7 position, or in the 5- or 7 position when R ¹ is C _1-4 alkyl (eg, methyl).

바람직하게는 R⁰은 불소를 의미한다.Preferably, R < ⁰ > means fluorine.

바람직하게는 R¹은 수소, 염소, 브롬, C_1-4알킬 (예를 들면, 메틸), 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 메틸 (예를 들면, CH₂F 또는 CF₃), C_1-4히드록시알킬 (예를 들면, CH₂OH 또는 CH(OH)CH₃), SC_1-4알킬 (예를 들면, SCH₃), C(O)H 또는 C(O)C_1-4알킬 (예를 들면, C(O)CH₃)이다. 더욱 바람직하게는, R¹은 H, 염소, 브롬, 메틸, CH₂F, CF₃, SCH₃, C(O)H 또는 C(O)CH₃를 의미한다. 가장 바람직하게는 R¹은 C(O)CH₃를 의미한다.Preferably R ¹ is hydrogen, chlorine, bromine, C _1-4 alkyl (e.g., methyl), from one to three fluorine atoms substituted methyl (e.g., CH ₂ F or CF _3), C _{1- 4,} hydroxyalkyl (e.g., CH ₂ OH or _{CH (OH) CH 3),} SC 1-4 alkyl _{(e.g., SCH 3), C (O} ) H or C (O) C _1-4 alkyl, (For example, C (O) CH ₃ ). More preferably, R ¹ means H, chlorine, bromine, methyl, CH ₂ F, CF ₃ , SCH ₃ , C (O) H or C (O) CH ₃ . Most preferably, R ¹ means C (O) CH ₃ .

바람직하게는, R²는 H, 염소, 브롬 또는 C_1-4알킬(예를 들면, 메틸)을 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R²는 H, 브롬 또는 메틸을 나타낸다.Preferably, R ² represents H, chlorine, bromine or C _1-4 alkyl (for example methyl). More preferably, R ² represents H, bromine or methyl.

바람직하게는, R³은 메틸을 나타낸다.Preferably, R ³ represents methyl.

R⁰이 불소를 나타내고, R¹이 H, 염소, 브롬, C_1-4알킬 (예를 들면, 메틸), 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 메틸 (예를 들면, CH₂F 또는 CF₃), C_1-4히드록시알킬 (예를 들면, CH₂OH 또는 CH(OH)CH₃), SC_1-4알킬 (예를 들면, SCH₃), C(O)H 또는 C(O)C_1-4알킬 (예를 들면, C(O)CH₃)을 나타내고, R²가 H, 염소, 브롬 또는 C_1-4알킬 (예를 들면, 메틸)을 나타내고, R³가 메틸을 나타내는, 일군의 화학식 I의 화합물 (A군)이 본 발명 내에 제공된다.R ⁰ represents a fluorine, R ¹ is H, chlorine, bromine, C _1-4 alkyl (e.g., methyl), from one to three fluorine atoms substituted methyl (e.g., CH ₂ F or CF ₃₎ , C _1-4 hydroxyalkyl (e.g., CH ₂ OH or CH (OH) CH ₃ ), SC _1-4 alkyl (such as SCH ₃ ), C (O) _1-4 represents alkyl (e.g., C (O) CH _3), R ² is H, Cl, Br or C _1-4 alkyl (e.g., methyl) indicates, that R ³ represents methyl, A group of compounds of formula I (group A) are provided in the present invention.

R⁰이 불소를 나타내고, R¹이 H, 염소, 브롬, 메틸, CH₂F, CF₃, SCH₃, C(O)H 또는 C(O)CH₃를 나타내고, R²가 H, 염소, 브롬 또는 메틸을 나타내고, R³가 메틸을 나타내는, 부분군의 화합물이 A군내에 제공된다.R ⁰ represents a fluorine, R ¹ is H, chlorine, bromine, methyl, CH ₂ F, CF _3, SCH _3, C (O) H or C (O) represents a CH _3, R ² is H, chlorine, Bromine or methyl, and R < ³ > represents methyl.

R⁰이 불소를 나타내고, R¹이 8 위치에 있으며 H, 염소, 브롬, C_1-4알킬 (예를 들면, 메틸), 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 메틸 (예를 들면, CH₂F 또는 CF₃), C_1-4히드록시알킬 (예를 들면, CH₂OH 또는 CH(OH)CH₃), SC_1-4알킬 (예를 들면, SCH₃), C(O)H 또는 C(O)C_1-4알킬 (예를 들면, C(O)CH₃)을 나타내고, R²가 7 위치에 있거나, 또는 R¹이 H가 아닌 경우에는 5-, 6- 또는 7 위치에 있으며, H, 염소, 브롬 또는 C_1-4알킬 (예를 들면, 메틸)을 나타내고, R³가 메틸을 나타내는, 또다른 한 군의 화학식 I의 화합물 (B군)이 본 발명 내에 제공된다.R ⁰ is fluorine, R ¹ is at the 8 position and is H, chlorine, bromine, C _1-4 alkyl (eg methyl), methyl substituted with 1 to 3 fluorine atoms (eg, CH ₂ F or CF _3), C _1-4 hydroxyalkyl (e.g., CH ₂ OH or _{CH (OH) CH 3),} SC 1-4 alkyl _{(e.g., SCH 3), C (O} ) H or C (O) C _1-4 alkyl (e.g. C (O) CH ₃ ), and when R ² is at the 7 position, or when R ¹ is not H, it is in the 5-, 6- or 7 position Another group of compounds of formula I (group B), which represents H, chlorine, bromine or C _1-4 alkyl (for example methyl) and R ³ represents methyl, are provided in the present invention.

R⁰이 불소를 나타내고, R¹이 8 위치에 있으며, H, 염소, 브롬, 메틸, CH₂F, CF₃, SCH₃, C(O)H 또는 C(O)CH₃를 나타내고, R²가 7 위치에 있거나 또는 R¹이 메틸인 경우는 5- 또는 7 위치에 있으며, H, 브롬 또는 메틸을 나타내고, R³가 메틸을 나타내는, 부분군의 화합물이 B군내에 제공된다.R ⁰ represents a fluorine, R ¹ is in its 8-position, H, chlorine, bromine, methyl, CH ₂ F, CF _3, SCH _3, C (O) H or C (O) represents a CH _3, R ² Is in the 7-position, or when R ¹ is methyl, is in the 5- or 7-position and represents H, bromine or methyl, and R ³ represents methyl.

R⁰이 불소를 나타내고, R¹이 8 위치에 있으며 H, 염소, 브롬, C_1-4알킬 (예를 들면, 메틸), 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 메틸 (CH₂F 또는 CF₃), C_1-4히드록시알킬 (예를 들면, CH₂OH 또는 CH(OH)CH₃), SC_1-4알킬 (예를 들면, SCH₃), C(O)H 또는 C(O)C_1-4알킬 (예를 들면, C(O)CH₃)을 나타내고, R²가 H를 나타내고, R³가 메틸을 나타내는, 또다른 한 군의 화학식 I의 화합물 (C군)이 본 발명 내에 제공된다.(CH ₂ F or CF ₃ ) in which R ⁰ is fluorine, R ¹ is in the 8 position and is substituted by H, chlorine, bromine, C _1-4 alkyl (for example methyl), 1 to 3 fluorine atoms, , C _1-4 hydroxyalkyl (e.g., CH ₂ OH or CH (OH) CH ₃ ), SC _1-4 alkyl (such as SCH ₃ ), C (O) Another group of compounds of formula I (group C) which represents _1-4 alkyl (for example C (O) CH ₃ ), R ² represents H and R ³ represents methyl, / RTI >

R⁰이 불소를 나타내고, R¹이 8 위치에 있으며, H, 염소, 브롬, 메틸, CH₂F, CF₃, CH(OH)CH₃, SCH₃, C(O)H, 또는 C(O)CH₃를 나타내고, R²가 H를 나타내고, R³가 메틸을 나타내는, 부분군의 화합물이 C군내에 제공된다.R ⁰ represents a fluorine, R ¹ is in its 8-position, H, chlorine, bromine, methyl, CH ₂ F, CF _3, CH (OH) CH _3, SCH _3, C (O) H, or C (O ) represents a CH _3, R ² represents an H, R ³ is a compound of a subgroup representing methyl is provided to the C gunnae.

(바람직한) 상기의 군의 화합물내에서 특히 바람직한 화합물 군은 R¹이 C(O)CH₃를 나타내는 것이다.A particularly preferred group of compounds in the (preferred) group of compounds of the above group is that R ¹ represents C (O) CH ₃ .

본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하학적, 호변체적 및 광학적 형태를 비롯한 그의 모든 이성질체 및 제약상 허용되는 그의 유도체 및 이들의 혼합물 (예를 들면, 라세미체 혼합물)을 포괄한다는 것이 이해되어야 한다.It is to be understood that the present invention encompasses all geometric, tautomeric and optical forms of the compounds of formula I and all their isomers and pharmaceutically acceptable derivatives thereof and mixtures thereof (e.g. racemic mixtures).

본 발명의 바람직한 화합물은Preferred compounds of the present invention include,

3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;3- (4-Fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -imidazo [1,2-a] pyridine;

3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;3- (4-Fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -8-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine;

3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;3- (4-Fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -8-trifluoromethyl-imidazo [1,2-a] pyridine;

3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐)-7-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;3- (4-Fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl) -7-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine;

8-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;8-Chloro-3- (4-fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -imidazo [1,2-a] pyridine;

3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메탄술파닐-이미다조[1,2-a]피리딘;3- (4-Fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -8-methanesulfanyl-imidazo [1,2-a] pyridine;

8-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;8-Bromo-3- (4-fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -imidazo [1,2-a] pyridine;

8-플루오로메틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;8-Fluoromethyl-3- (4-fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -imidazo [1,2-a] pyridine;

3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-7,8-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;3- (4-Fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -7,8-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine;

3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르브알데히드;3- (4-Fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -imidazo [1,2-a] pyridine-8-carbaldehyde;

5-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;5-Bromo-3- (4-fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -8-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine;

6-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;6-Bromo-3- (4-fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -8-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine;

[3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-메탄올;[3- (4-Fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl] -methanol;

(±) 1-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-에탄-1-올 및 이들의 제약상 허용되는 유도체이다.Yl) -ethan-l-ol (0.15 g) was added to a solution of (+) - l- [3- (4-fluoro-phenyl) -2- And pharmaceutically acceptable derivatives thereof.

특히 바람직한 본 발명의 화합물은 8-아세틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 및 그의 제약상 허용되는 유도체이다.Particularly preferred compounds of the present invention are 8-acetyl-3- (4-fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -imidazo [1,2-a] pyridine and its pharmaceutically acceptable Derivative.

본 발명의 화합물은 COX-2의 강력하고 선택적인 억제제이다. 이 활성은 COX-1 보다는 COX-2를 선택적으로 억제하는 이들의 능력에 의해 예증된다.The compounds of the present invention are potent and selective inhibitors of COX-2. This activity is exemplified by their ability to selectively inhibit COX-2 rather than COX-1.

이들의 선택적 COX-2 억제 활성의 관점에서, 본 발명의 화합물은 사람 및 수의학의 의약에서, 특히 각종 증상 및 질병의 통증, 발열 및 염증의 치료에서의 용도로 인해 관심을 받는다. 그러한 증상 및 질병은 당분야에 잘 알려져 있으며, 류머티스성 발열; 보통 감기와 같이 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염으로 수반되는 증상; 하배부 및 목 통증; 두통; 치통; 염좌 및 의력; 근염; 신경통; 활막염; 류마티스성 관절염을 포함한 관절염; 골관절염을 포함한 변성 관절 질환; 통풍 및 강직성 척추염; 건염; 점액낭염; 건선, 습진, 화상 및 피부염을 비롯한 피부관련 질환; 스포츠 상해 및 외과적 치과적 절차로부터 일어나는 것과 같은 상해를 포함한다.In view of their selective COX-2 inhibitory activity, the compounds of the present invention are of interest in medicaments of humans and veterinary medicine, especially in the treatment of various symptoms and diseases of pain, fever and inflammation. Such conditions and diseases are well known in the art and include rheumatic fever; Symptoms associated with influenza or other viral infections, such as a common cold; Lower back and neck pain; headache; toothache; Sprain and Strength; Myositis; neuralgia; Synovitis; Arthritis including rheumatoid arthritis; Degenerative joint disease including osteoarthritis; Gout and ankylosing spondylitis; Tendonitis; Bursitis; Skin related diseases including psoriasis, eczema, burns and dermatitis; Sports injuries, and injuries such as those resulting from surgical dental procedures.

본 발명의 화합물은 또한 COX-2의 선택적 억제로 매개되는 기타 질병 치료에 유용할 수 있다.The compounds of the present invention may also be useful in the treatment of other diseases mediated by selective inhibition of COX-2.

예를 들면, 본 발명의 화합물은 세포 변태 및 종양적 변태 및 신진대사적 종양 성장을 억제하기 때문에 결장 암과 같은 특정 암 질병의 치료에 유용할 수 있다.For example, the compounds of the present invention may be useful for the treatment of certain cancer diseases such as colon cancer because they inhibit cellular metastasis and tumor metastasis and metabolic tumor growth.

본 발명의 화합물은 또한 신경의 유리 라디칼의 생성 (및 이로 인한 산화적 스트레스)을 억제함으로써 신경 손상을 막고, 발작, 간질 및 간질 발작 (대발작, 작은 발작, 가족성간대성간질 및 부분 발작)의 치료에 사용될 수 있다.The compounds of the present invention also inhibit nerve injury by inhibiting the production of free radicals of the nerves (and thereby oxidative stress) and are useful in the treatment of seizures, epilepsy and epileptic seizures (seizures, small seizures, familial seizures and partial seizures) Can be used for treatment.

본 발명의 화합물은 또한 프로스타노이드 유도 평활근 수축을 억제하여 월경 불순 및 조산의 치료에 사용될 수 있다.The compounds of the present invention may also be used in the treatment of menstrual irregularities and premature birth by inhibiting prostanoid-induced smooth muscle contraction.

본 발명의 화합물은 또한 염증 진행을 방해하기 때문에, 천식, 알레르기성 비염 및 호흡기 질환 증후군; 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증세 및 궤양성 대장염과 같은 위장 질환, 및 맥관성 질환, 편두통, 동맥주위염 결절, 갑상선염, 무형성 빈혈, 호지킨병, 공피증, I형 당뇨병, 중증성 근무력증, 다발성 경화증, 유육종증, 네트로틱 증후군, 베쳇 증후군, 다근염, 치은염, 결막염, 심근 허열과 같은 질병에서의 염증 치료에 사용될 수 있다.Since the compounds of the present invention also inhibit inflammatory progression, asthma, allergic rhinitis, and respiratory disease syndrome; Gastrointestinal disorders such as inflammatory bowel disease, Crohn's disease, gastritis, irritable bowel syndrome and ulcerative colitis, and diseases of the central nervous system such as migraine, migraine, aortic aneurysm, thyroiditis, anemia, Hodgkin's disease, Can be used for the treatment of inflammation in diseases such as myasthenia gravis, multiple sclerosis, sarcoidosis, neurotic syndrome, Bettche syndrome, polymyositis, gingivitis, conjunctivitis and myocardial infarction.

본 발명의 화합물은 망막염, 망막증, 포도막염과 같은 눈병 및 눈 조직에 대한 급성 상해의 치료에 사용될 수 있다.The compounds of the present invention can be used for the treatment of acute injury to eye diseases and eye tissues such as retinitis, retinopathy, uveitis.

본 발명의 화합물은 또한 치매, 특히 퇴행성 치매 (노인성 치매, 알츠하이머병, 피크병, 헌팅턴 무도병, 파킨슨병 및 크로이츠펠트-야콥병을 포함함) 및 맥관성 치매 (다발 경색 치매; multi-infarct dementia를 포함함) 뿐아니라 두개내 공간 점유 병변 (intracranial space occupying lesion), 외상, 감염 및 관련된 질환 (HIV 감염 포함), 물질대사, 독성물질, 산소결핍증 및 비타민 부족으로 동반되는 치매와 같은 인지적 장애, 및 노화에 수반되는 경증 인지적 손상, 특히 노화 관련 기억 손상의 치료에 사용될 수 있다.The compounds of the present invention may also be used in the treatment of dementia, particularly degenerative dementia (including senile dementia, Alzheimer's disease, peak disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease and Creutzfeldt-Jakob disease) and multi-infarct dementia Cognitive disorders such as intracranial space occupying lesions, trauma, infections and related diseases (including HIV infection), metabolism, toxic substances, oxygen deficiency and dementia associated with vitamin deficiency, and Can be used for the treatment of mild cognitive impairment associated with aging, particularly aging-related memory impairment.

본 발명의 또다른 면에 따르면, 본 발명자들은 사람 또는 수의 의약으로서의 용도로 화학식 I의 화합물 또는 그것의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.According to another aspect of the present invention we provide a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, for use as a human or veterinary medicament.

본 발명의 또하나의 측면에 따르면, 본 발명자들은 COX-2의 선택적 억제에 의해 매개되는 질환 치료에 있어서의 용도로 화학식 I의 화합물 또는 그것의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.According to another aspect of the present invention we provide a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable derivative thereof for use in the treatment of diseases mediated by selective inhibition of COX-2.

본 발명의 또다른 면에 따르면, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 유효량을 사람 또는 동물 환자에 투여하는 것으로 이루어지는, COX-2의 선택적 억제에 의해 매개되는 질환을 앓고 있는 사람 또는 동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다.According to another aspect of the present invention we provide a method of treating a disease mediated by selective inhibition of COX-2 comprising administering to a human or animal patient an effective amount of a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. Thereby providing a method for treating a human or animal patient.

본 발명의 또하나의 측면에 따르면, 본 발명자들은 염증성 장애의 치료를 위한 치료제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그것의 제약상 허용되는 유도체의 용도를 제공한다.According to another aspect of the present invention we provide the use of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable derivative thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory disorders.

본 발명의 또다른 면에 따르면, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 유효량을 사람 또는 동물 환자에 투여하는 것으로 이루어지는 염증성 장애를 앓고 있는 사람 또는 동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다.According to another aspect of the present invention we provide a method of treating a human or animal patient suffering from an inflammatory disorder comprising administering to a human or animal patient an effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable derivative thereof do.

명백하게 달리 언급되지 않다면, 치료란 만성 증후군 치료 및 예방 치료 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.Unless expressly stated otherwise, treatment should be understood to include both chronic syndrome therapy and prophylactic treatment.

본 발명의 화합물은 1 종 이상의 다른 치료제와 유리하게 병용할 수 있다. 부속 치료를 위한 적당한 약품의 예에는 글리신 길항제, 나트륨 채널 억제제 (예를 들면, 라모트리진), 기질 P 길항제 (예를 들면, NK₁길항제), 아세트아미노펜 또는 펜아세틴과 같은 통증 완화제; 매트릭스 메탈로프로티나제 억제제; 산화질소 합성효소 (NOS) 억제제 (예를 들면, iNOS 또는 nNOS 억제제); 종양 괴사 인자 α의 분비 또는 작용 억제제; 항체 치료 (예를 들면, 모노클론 항체 치료); 카페인을 비롯한 흥분제; 라니티딘과 같은 H₂-길항제; 수산화 알루미늄 또는 마그네슘과 같은 산 중화물; 시메티콘과 같은 항풍기제 (antiflatulent); 페닐에피린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린 또는 레보-데속시에페드린과 같은 소염제 (decongestant); 코데인, 히드로코돈, 카르미펜, 카르베타펜탄 또는 덱스트라메토르판과 같은 진해제; 이뇨제; 또는 진정성 또는 비진정성 항히스타민제가 포함된다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 1 종 이상의 다른 치료제와 병용하여 사용하는 것을 포괄한다는 것이 이해되어야 할 것이다.The compounds of the present invention may be advantageously used in combination with one or more other therapeutic agents. Examples of suitable drugs for adjunct therapy include pain relief agents such as glycine antagonists, sodium channel blockers (e.g., lamotrigine), substrate P antagonists (e.g., NK ₁ antagonists), acetaminophen or penicillin; Matrix metalloproteinase inhibitors; Nitric oxide synthase (NOS) inhibitors (e.g., iNOS or nNOS inhibitors); Secretion or action inhibitors of tumor necrosis factor alpha; Antibody therapy (e. G., Monoclonal antibody therapy); Stimulants including caffeine; H ₂ -agonists such as ranitidine; Acid neutralization such as aluminum hydroxide or magnesium; Antiflatulent such as simethicone; Decongestants such as phenylpyridine, phenylpropanolamine, pseudoephedrine, oxymetazoline, epinephrine, napalin, xylomethazoline, propylhexadrine or levo-dexedephedrine; Chelating agents such as codeine, hydrocodone, carmiphen, carbbetapentane or dextramethorphan; diuretic; Or an authentic or non-authentic antihistamine. It is to be understood that the present invention encompasses the use of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable derivative thereof in combination with one or more other therapeutic agents.

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 제약 조성물의 형태로 편리하게 투여된다. 따라서 본 발명의 또하나의 측면에서 본 발명자들은 사람 또는 수의 의약에서의 용도에 적합한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체로 이루어진 제약 조성물을 제공한다. 그러한 조성물은 1 종 이상의 생리적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 부가혼합물로 종래의 방식으로 사용하기 위해 편리하게 제공될 수 있다.The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable derivatives are conveniently administered in the form of pharmaceutical compositions. Thus, in another aspect of the present invention we provide a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, suitable for use in human or veterinary medicine. Such compositions may conveniently be provided for use in conventional manner with one or more physiologically acceptable carriers or excipients and additional admixtures.

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 임의의 적당한 방식의 투여용으로 제조될 수 있다. 예를 들면 이들은 국소 투여 또는 흡입에 의한 투여, 바람직하게는 경구 투여, 경피 투여 또는 비경구 투여용으로 제조할 수 있다. 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체의 조절된 분비를 수행할 수 있는 형태일 수 있다.The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable derivatives can be prepared for administration in any suitable manner. For example, they may be formulated for topical administration or by inhalation, preferably for oral, transdermal or parenteral administration. The pharmaceutical composition may be in a form capable of effecting controlled release of a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable derivative thereof.

경구 투여의 경우, 제약 조성물은 예를 들면, 허용되는 부형제와 함께 종래의 방법으로 제조되는 정제 (설하선 정제를 포함), 캡슐, 분말, 용액, 시럽 또는 현탁액 형태를 가질 수 있다.For oral administration, the pharmaceutical compositions may take the form of tablets (including sublingual tablets), capsules, powders, solutions, syrups or suspensions, which are prepared in conventional manner, for example, with acceptable excipients.

경피 투여의 경우, 제약 조성물은 경피 이온영동 패치와 같은 경피 패치의 형태로 제공될 수 있다.For transdermal administration, the pharmaceutical composition may be provided in the form of a transdermal patch, such as a transdermal ion exchange patch.

비경구 투여의 경우에는, 제약 조성물은 주사 또는 연속 주입 (예를 들면, 정맥내, 혈관내 또는 피하로)으로써 제공될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태일 수 있고 현탁제, 안정제 및(또는) 분산제와 같은 정식 약품을 포함할 수 있다. 주사에 의한 투여의 경우 이들은 단위 투여 제형 또는 바람직하게는 방부제가 첨가된 다회 투여 제형의 형태를 띨 수 있다.In the case of parenteral administration, the pharmaceutical composition may be provided by injection or continuous infusion (e. G., Intravenously, intravenously or subcutaneously). The compositions may be in the form of suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain formulatory agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents. In the case of administration by injection, they may take the form of a unit dose formulation or, preferably, a multi-dose formulation with an added preservative.

다르게는, 비경구 투여의 경우 활성 성분이 적당한 비히클과 함께 재구성되기 위한 분말 형태일 수 있다.Alternatively, for parenteral administration, the active ingredient may be in powder form for reconstitution with a suitable vehicle.

본 발명의 화합물은 또한 축적질 제제로서 제조될 수 있다. 그렇게 오래 작용하는 제제는 내이식 (예를 들면, 피하 또는 근육내로) 또는 근육 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물은 적당한 중합체 또는 친지성 물질 (예를 들어 허용되는 오일 중의 에멀젼) 또는 이온교환 수지 또는 예를 들면 드물게 용해되는 염과 같은 드물게 용해되는 유도체로 제조될 수 있다.The compounds of the present invention may also be prepared as accumulative vaginal preparations. Such long acting formulations can be administered by implantation (e. G., Subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Thus, for example, the compounds of the present invention may be prepared with a suitable polymer or a lipid soluble substance (such as an emulsion in an acceptable oil) or an ion exchange resin or a rarely soluble derivative such as, for example, a sparingly soluble salt .

상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다른 치료제와 함께 병용하여 사용할 수 있다. 따라서 본 발명은 또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체와 함께 추가의 치료제로 이루어진 혼합물을 제공한다.As described above, the compounds of the present invention can be used in combination with other therapeutic agents. The invention thus provides, in yet another aspect, a mixture consisting of an additional therapeutic agent together with a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.

상기한 혼합물은 제약 제제의 형태로 사용되기 위해 편리하게 제공될 수 있기 때문에 상기한 바와 같은 혼합물과 제약상 허용되는 담체 또는 부형제로 이루어진 제약 제제는 본 발명의 추가적인 측면을 구성한다. 그러한 혼합물의 개별적인 성분은 별도로 또는 합한 제약 제제로 연속적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.Since the above-mentioned mixture can conveniently be provided for use in the form of pharmaceutical preparations, pharmaceutical preparations comprising the above-mentioned mixture and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient constitute a further aspect of the present invention. The individual components of such a mixture may be administered sequentially or concurrently, either separately or in combination with a pharmaceutical preparation.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 동일한 질병 상태에 대해 활성인 제2 치료제와 함께 병용하여 사용하는 경우, 각 화합물의 용량은 화합물 단독으로 사용하는 경우와 다를 수 있다. 적당한 용량은 당분야의 숙련자에 의해 용이하게 이해될 것이다.When the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable derivative thereof is used in combination with a second therapeutic agent which is active against the same disease state, the dose of each compound may differ from that when the compound is used alone. Appropriate dosages will be readily understood by those skilled in the art.

사람의 치료를 위해서 제안된 화학식 I의 화합물의 하루 용량은 0.01 mg/kg 내지 500 mg/kg, 구체적으로는 0.05 mg/kg 내지 100 mg/kg, 예를 들면 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg일 수 있으며 1 내지 4 용량을 알맞게 투여할 수 있다. 사용하는 정확한 용량은 환자의 나이와 상태 및 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 예를 들면, 0.25 mg/kg 내지 10 mg/kg의 하루 용량이 전신 투여에 적합할 수 있다.The daily dose of the compound of formula I proposed for the treatment of humans is from 0.01 mg / kg to 500 mg / kg, in particular from 0.05 mg / kg to 100 mg / kg, for example from 0.1 mg / kg to 50 mg / And 1 to 4 doses can be appropriately administered. The exact dose used will depend on the age and condition of the patient and the route of administration. Thus, for example, a daily dose of 0.25 mg / kg to 10 mg / kg may be suitable for systemic administration.

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 유사한 구조의 화합물의 제조에 대해 당분야의 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다.The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable derivatives can be prepared by any of the methods known in the art for the preparation of compounds of similar structure.

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조를 위한 적당한 방법이 하기에 기재되어 있다. 하기 화학식에서 R⁰내지 R³은 다른 지시가 없는한, 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고 Lg는 술포네이트 (예를 들면, 메탄술포네이트) 또는 할로겐 (예를 들면, 브롬)과 같은 이탈기를 의미한다.Suitable methods for the preparation of compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable derivatives are described below. In the following formulas, R ⁰ to R ³ are as defined in Formula I above unless otherwise indicated and Lg denotes a leaving group such as a sulfonate (for example, methanesulfonate) or a halogen (for example, bromine) do.

제1 방법 A에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 보호된 그의 유도체와 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 반응시켜 제조한다.According to the first method A, the compound of formula (I) is prepared by reacting a compound of formula (II) or a protected derivative thereof with a compound of formula (III) or a protected derivative thereof:

반응은 극성 용매 (예를 들면, 아세토니트릴 또는 이소프로판올)와 같은 용매에서, 예를 들면 환류시키면서 승온에서, 임의로는 알칼리 금속 중탄산염 또는 탄산염 (예를 들면, 탄산칼륨)과 같은 염기가 있는 상태에서 편리하게 일어난다.The reaction is conveniently carried out in a solvent such as a polar solvent (e.g. acetonitrile or isopropanol), for example at reflux and elevated temperature, optionally in the presence of a base such as an alkali metal bicarbonate or carbonate (e.g. potassium carbonate) It happens.

화학식 II에서 Lg와 관련하여 적당한 이탈 원소 또는 기는 많은 유기 화학 표준 교재, 예를 들면, 문헌 {Jerry March, Advanced Organic Chemistry 제4판, (Wiley, 1992)} 중 357 쪽의 표 10.10에 기재되어 있다. 상기 반응에서 특정 이탈기를 선택하는 것은 R⁰내지 R³(및 원하는 화학식 I의 화합물) 및 사용된 반응 조건에 따라 달라질 수 있다는 것이 당분야의 숙련가에 의해 이해될 것이다.Suitable leaving elements or groups in relation to Lg in formula (II) are described in many Organic Chemistry textbooks, for example, Table 10.10 on page 357 of Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. (Wiley, . It will be understood by those skilled in the art that the selection of a particular leaving group in the above reaction may vary depending on the R < ⁰ > to R < ³ > (and the desired compound of formula I)

또다른 방법 B에 따르면, 화학식 I의 화합물은 화힉식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 산화제를 반응시켜 제조할 수 있다.According to yet another method B, a compound of formula I can be prepared by reacting a compound of formula IV or a protected derivative thereof with an oxidizing agent.

편리하게 산화는 칼륨 퍼옥시모노포스페이트 (Oxone^TM으로 알려짐)와 같은 모노퍼술페이트 화합물을 사용하여 수행하며, 반응은 수성 알코올 (예를 들면, 수성 메탄올)과 같은 용매 중에서 -78 ℃와 주변 온도 사이에서 수행한다.Conveniently the oxidation is carried out using a mono persulfate compounds such as potassium peroxy monophosphate (known as Oxone ^TM), and reaction between an aqueous alcohol (e.g. aqueous methanol) and -78 ℃ and ambient temperature in solvents like Lt; / RTI >

또다른 방법 C에 따르면, 화학식 I의 화합물은 전구체로 다른 화학식 I의 화합물을 사용하여 상호전환에 의해 제조할 수 있다.According to another process C, the compounds of formula I can be prepared by interconversion using other compounds of formula I as precursors.

따라서, 예를 들면, R¹또는 R²가 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 화학식 I의 화합물은 R¹또는 R²가 H를 의미하는 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 적당한 할로겐화제 (예를 들면, 클로로-, 브로모- 또는 요오드화제)를 처리하여 제조할 수 있다. 적당한 시약은 상응하는 N-할로숙신이미드를 포함한다. 편리하게는 반응을 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 클로로포름)와 같은 용매가 있는 상태에서 주변 온도에서 수행한다.Thus, for example, a compound of formula (I) in which R ¹ or R ² represents chlorine, bromine or iodine can be prepared from a corresponding compound of formula (I) in which R ¹ or R ² represents H, in the presence of a suitable halogenating agent Chloro-, bromo- or iodinating agents). Suitable reagents include the corresponding N-halosuccinimide. Conveniently, the reaction is carried out at ambient temperature in the presence of a solvent such as a halogenated hydrocarbon (e. G., Chloroform).

R¹또는 R²가 하나 이상의 불소 원자로 치환된 C_1-4알킬을 의미하는 화학식 I의 화합물은 R¹또는 R²가 상응하는 C_1-4히드록시알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로부터 적당한 불소원을 처리하여 제조할 수 있다. 적당한 불소원으로는 예를 들면, 디에틸아미노황 트리플루오라이드가 포함된다. 편리하게는 반응을 할로겐화탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄)와 같은 용매가 있는 상태에서, -78 ℃와 같은 저온에서 수행한다.R ¹ or a compound of formula (I) in which R ² has the meaning one or more fluorine atoms substituted C _1-4 alkyl is a suitable fluorine source from a compound of formula (I) represents a C _1-4 hydroxyalkyl for R ¹ or R ² is a corresponding In the presence of a catalyst. Suitable fluorine sources include, for example, diethylamino sulfur trifluoride. Conveniently, the reaction is carried out at a low temperature, such as -78 C, in the presence of a solvent such as a halogenated hydrocarbon (e. G., Dichloromethane).

R¹또는 R²가 C(O)H를 나타내는 화학식 I의 화합물은 R¹또는 R²가 CH₂OH를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 산화시켜 제조할 수 있다. 적당한 산화제는 예를 들면, 산화망간(IV)을 포함한다. 편리하게는 할로겐화탄화수소 (예를 들면, 클로로포름) 과 같은 용매가 있는 상태에서 승온에서 (예를 들면, 환류시키면서) 산화를 수행한다.Compounds of formula (I) in which R ¹ or R ² represent C (O) H can be prepared by oxidation from the corresponding compounds of formula (I) in which R ¹ or R ² represents CH ₂ OH. Suitable oxidizing agents include, for example, manganese (IV) oxide. Conveniently, oxidation is carried out at elevated temperature (e.g., with reflux) in the presence of a solvent such as a halogenated hydrocarbon (e.g., chloroform).

R¹또는 R²가 C_1-4히드록시알킬을 의미하고 이 히드록시기가 피리딘 고리에 연결된 탄소에 부착되어 있는 화학식 I의 화합물은, R¹또는 R²가 상응하는 알데히드 또는 케톤을 나타내는 화학식 I의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다. 적당한 환원제에는 디이소부틸알루미늄 히드리드와 같은 수소화물 환원제가 포함된다. 편리하게는, 할로겐화탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄)와 같은 용매가 있는 상태에서, -78 ℃ 정도의 저온에서 반응을 수행한다.R ¹ or R ² has the meaning C _1-4 hydroxyalkyl, and hydroxy group of the formula (I) represents a compound of formula I which is attached to the carbon linked to the pyridine ring is, R ¹ or R ² is the corresponding aldehyde or ketone Can be prepared by reducing the compound. Suitable reducing agents include hydride reducing agents such as diisobutyl aluminum hydride. Conveniently, the reaction is carried out at a low temperature of about -78 占 폚 in the presence of a solvent such as a halogenated hydrocarbon (e.g., dichloromethane).

상기 기재한 반응은 불필요한 부반응을 막기 위해, 분자내에 하나 이상의 민감한 기를 보호하는 것이 특정 단계에서 필수적이거나 바람직할 수 있다는 것이 당분야의 숙련가들에 의해 이해되어야 할 것이다.It is to be understood by those skilled in the art that the reaction described above may be necessary or desirable in certain steps to protect one or more sensitive groups within the molecule to prevent unnecessary side reactions.

화학식 I의 화합물을 제조하는 또다른 방법 D는 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시키는 것을 포함한다.Another method D for preparing the compounds of formula I involves deprotecting the protected derivatives of the compounds of formula (I).

화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 보호기는 종래의 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들면 보호기와 보호기의 제거 방법까지 기재되어 있는 문헌 {Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis 제2판 (John Wiley and Sons, 1991)}에 기재된 것을 참조한다.The protecting groups used in the preparation of compounds of formula (I) can be used in a conventional manner. For example, reference is made to the method described in Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed. (John Wiley and Sons, 1991), which also discloses a method for removing a protecting group and a protecting group.

화학식 II의 화합물은 화학식 V의 화합물로부터 편리한 수단으로 제조할 수 있다.Compounds of formula (II) may be prepared from the compounds of formula (V) by any convenient means.

따라서, Lg가 할로겐을 나타내는 화학식 II의 화합물은 감온에서 염소화 탄화수소와 같은 용매 중에서 할로겐화제로 처리하여 화학식 V의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, Lg가 브롬을 의미하는 경우에는, 강산 (예를 들면, 아세트산 중의 브롬화수소산)이 있는 상태에서 브롬과 같은 브롬화제를 사용하여 편리하게 수행한다.Thus, compounds of formula (II) wherein Lg represents halogen can be prepared from compounds of formula (V) by treatment with halogenating agents in solvents such as chlorinated hydrocarbons at reduced temperature. For example, when Lg means bromine, it is conveniently carried out using a brominating agent such as bromine in the presence of a strong acid (e.g., hydrobromic acid in acetic acid).

Lg가 술포네이트를 나타내는 화학식 II의 화합물은 상응하는 α-히드록시 케톤을 산화시키고 술폰화제로 처리하여 화학식 V의 화합물로부터 제조할 수 있다. 적당한 산화제는 예를 들면, Pb(OAc)₄, 디메틸디옥시란 및 문헌 [F. A. Davis, J. Org. Chem., 1984, 49(17), 3284]에 기재되어 있는 것을 포함한다. 적당한 술폰화제는 술포닐클로라이드 (예를 들면, 메탄술포닐클로라이드)와 같은 술포닐할라이드를 포함한다. 술폰화는 아민 (예를 들면, 트리에틸아민)과 같은 염기의 존재하에, 할로겐화탄화수소와 같은 용매 중에서 편리하게 수행한다.Compounds of formula (II) in which Lg represents a sulfonate can be prepared from compounds of formula (V) by oxidation of the corresponding? -Hydroxy ketone and treatment with a sulfonating agent. Suitable oxidizing agents include, for example, Pb (OAc) ₄ , dimethyldioxirane, and FA Davis, J. Org. Chem., 1984, 49 (17), 3284). Suitable sulfonating agents include sulfonyl halides such as sulfonyl chlorides (e.g., methanesulfonyl chloride). Sulfonation is conveniently carried out in the presence of a base such as an amine (e. G., Triethylamine), in a solvent such as a halogenated hydrocarbon.

화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 화합물로부터 나트륨 술피네이트와 같은 알칼리 술피네이트로 처리하여 제조할 수 있다. 반응은 디메틸 술폭시드와 같은 극성 용매 중에서, 승온에서 편리하게 수행한다.Compounds of formula V may be prepared from compounds of formula VI by treatment with an alkali sulfinate such as sodium sulfinate. The reaction is conveniently carried out at elevated temperature in a polar solvent such as dimethylsulfoxide.

화학식 III의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 예를 들면, 문헌 {J. A. Turner, J. Org. Chem., 1983,48, 3401; M. Malinowski, Bull. Soc. Chim. Belg., 1988,97, 51; W. O. Siegl, J. Het. Chem., 1981,18, 1613-18; 또는 F. Trecourt 등, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990,9, 2409-2415}에 기재된 것과 같은 논문 기재 방법으로 제조할 수 있다.The compounds of formula (III) are known compounds or can be prepared, for example, as described in JA Turner, J. Org. Chem., 1983, 48 , 3401; M. Malinowski, Bull. Soc. Chim. Belg., 1988, 97 , 51; WO Siegl, J. Het. . Chem, 1981, 18, 1613-18 ; Or F. Trecourt et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 9 , 2409-2415).

화학식 VI의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 예를 들면, 문헌 {N. Seko 등, Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, (3), 651-7, 또는 I. Lalazori 등, J. Med. Chem. 1971,14, 1138-40}에 기재된 것과 같은 논문 기재 방법으로 제조할 수 있다.The compound of formula (VI) is a known compound or can be prepared, for example, by the method described in the literature {N. Seko et al., Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, (3), 651-7, or I. Lalazori et al., J. Med. Chem. 1971, 14 , < RTI ID = 0.0 > 1138-40. ≪ / RTI >

화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체는 종래의 화학방법, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 제조에 대해 본 명세서에 기재된 것과 유사한 화학방법을 이용하여 제조할 수 있다.Compounds of formula (IV) or protected derivatives thereof may be prepared using conventional chemical methods, such as chemical methods analogous to those described herein for the preparation of compounds of formula (I).

상기 기재한 어떤 중간체는 신규 화합물이며, 본 명세서의 모든 신규 중간체는 본 발명의 추가적 측면을 형성한다는 것이 이해되어야 한다. 화학식 II 및 IV의 화합물은 중요한 중간체로 본 발명의 특별한 측면을 나타낸다.It is to be understood that any of the intermediates described above are novel compounds, and all novel intermediates herein form additional aspects of the present invention. The compounds of formulas (II) and (IV) represent a particular aspect of the invention as important intermediates.

편리하게, 본 발명의 화합물은 분리한 후 유리 염기의 형태로 처리한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염은 종래의 방법으로 제조할 수 있다.Conveniently, the compounds of the invention are isolated and treated in the form of the free base. Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the present invention may be prepared by conventional methods.

본 발명의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)은 상기한 반응 단계 중 하나의 처리 공정 동안 형성될 수 있다.Solvates (e. G. Hydrates) of the compounds of the present invention may be formed during the treatment process of one of the above reaction steps.

하기의 실시예는 본 발명을 예시하며 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 모든 온도는 ℃ 단위이다. 플래시 크로마토그래피는 Merck 9385 실리카를 사용하여 수행했다. 얇은 층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 평판 상에서 수행했다. NMR은 Brucker 300 Mhz 분광기로 용매로서 CDCl₃를 사용하여 수행했다. 화학 이동은 내부 화학 이동 기준으로서 테트라메틸실란에 관해서 δ ppm으로 주어진다. 약자 Et = 에틸, s = 단일 피크, d = 이중 피크, t = 삼중 피크 및 m = 다중 피크를 의미한다.The following examples illustrate the invention and are not intended to limit the invention in any way. All temperatures are in degrees Celsius. Flash chromatography was performed using Merck 9385 silica. Thin layer chromatography (TLC) was performed on a silica plate. NMR was performed with a Brucker 300 Mhz spectrometer using CDCl ₃ as the solvent. Chemical shifts are given in [delta] ppm with respect to tetramethylsilane as an internal chemical shift standard. Abbreviation Et = ethyl, s = single peak, d = double peak, t = triplet peak and m = multiple peak.

중간체 1Intermediate 1

2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논2- (4-Fluoro-phenyl) -l- (4-methanesulfonyl-phenyl) -ethanone

건조 디메틸 술폭시드 (10 ml) 중의 2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-플루오로-페닐)-에타논 {참고 문헌 : I. Lalazori 등, J. Med. Chem. 1971, 14, 1138-40} (3 g) 및 나트륨 메탄 술피네이트 (1.58 g)의 혼합물을 18 시간 동안 질소 하에서 105 내지 110 ℃로 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (500 ml)에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기 추출물을 실리카로 흡착시키고 에틸 아세테이트 : 헥산 (1:1)로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 융점이 115 내지 116 ℃인 표제 화합물을 백색 고체 (2.1 g)로서 얻었다.To a stirred solution of 2- (4-fluoro-phenyl) -l- (4-fluoro-phenyl) -ethanone (reference: I. Lalazori et al., J. Med. Chem. 1971, 14, 1138-40} (3 g) and sodium methanesulphinate (1.58 g) was heated to 105-110 ° C under nitrogen for 18 hours. The cooled reaction mixture was poured into water (500 ml) and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were adsorbed onto silica, eluted with ethyl acetate: hexane (1: 1) and purified by flash chromatography to give the title compound as a white solid (2.1 g), mp 115-116 캜.

중간체 2Intermediate 2

2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논2- (4-fluoro-phenyl) -l- (4-methanesulfonyl-phenyl) -ethanone

디클로로메탄 (30 ml) 및 빙초산 (15 ml) 중의 2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논 (1.6 g) 용액을 0 ℃로 냉각시키고 48 % 브롬산 (3 방울)으로 처리했다. 아세트산 (2 ml) 중의 브롬 (875 mg) 용액을 첨가하고 4 시간 동안 계속 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (35 ml)로 희석하고, 용액을 물로 세척후, 건조하고 농축시켜 표제 화합물을 융점이 124 내지 126 ℃인 노란색 고체 (2.0 g)로 얻었다.A solution of 2- (4-fluoro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-phenyl) -ethanone (1.6 g) in dichloromethane (30 ml) and glacial acetic acid (15 ml) % Bromic acid (3 drops). A solution of bromine (875 mg) in acetic acid (2 ml) was added and stirring was continued for 4 hours. The mixture was diluted with dichloromethane (35 ml) and the solution was washed with water, then dried and concentrated to give the title compound as a yellow solid (2.0 g), mp 124-126 캜.

중간체 3Intermediate 3

3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민3-Trifluoromethyl-pyridin-2-ylamine

2-클로로-3-트리플루오로메틸-피리딘 (5 g), 요오드화구리 (1) (5 g) 및 액체 암모니아 (50 ml)의 혼합물을 80 ℃ (내부 온도)의 오토클레이브에서 28 시간 동안 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올/클로로포름 (1/1-250 ml)으로 슬러리화하고 여과했다. 여액을 실리카 상으로 흡착시키고 에틸아세테이트/헥산(1/1)로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 융점이 71 내지 72 ℃인 백색 고체 (1.4 g)로 얻었다.A mixture of 2-chloro-3-trifluoromethyl-pyridine (5 g), copper iodide (5 g) and liquid ammonia (50 ml) was heated in an autoclave at 80 ° C did. The cooled reaction mixture was slurried with methanol / chloroform (1 / 1-250 ml) and filtered. The filtrate was adsorbed onto silica and eluted with ethyl acetate / hexane (1/1) and purified by flash chromatography to afford the title compound as a white solid (1.4 g), mp 71-72 캜.

MH⁺=163MH ⁺ = 163

TLC SiO₂, Rf 0.50 (에틸 아세테이트/헥산 (1/1)) 검출 UV/KMnO₄ TLC SiO _2, Rf 0.50 (ethyl acetate / hexane (1/1)) detection UV / KMnO ₄

중간체 4Intermediate 4

2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술파닐-페닐)-에타논2- (4-Fluoro-phenyl) -l- (4-methanesulfanyl-phenyl)

2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-플루오로-페닐)-에타논 (10.0 g), 나트륨 메탄티올레이트 (3.0 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 ml)의 혼합물을 약 100 ℃, 질소하에서 8 시간 동안 가열했다. 냉각된 혼합물을 물 (250 ml)에 가하고 10 분 동안 교반시키고 여과시켰다. 생성된 고체를 이소프로판올 (100 ml)로부터 2회 결정화하여 융점이 143 내지 144 ℃인 백색 고체 (5.0 g)로서 표제 화합물을 얻었다.A mixture of 2- (4-fluoro-phenyl) -l- (4-fluoro-phenyl) -ethanone (10.0 g), sodium methanethiolate (3.0 g) and dimethyl sulfoxide Lt; 0 > C under nitrogen for 8 hours. The cooled mixture was added to water (250 ml), stirred for 10 minutes and filtered. The resulting solid was crystallized twice from isopropanol (100 ml) to give the title compound as a white solid (5.0 g) with a melting point of 143-144 캜.

중간체 5Intermediate 5

2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술파닐-페닐)-에타논2- (4-Fluoro-phenyl) -l- (4-methanesulfanyl-phenyl) -ethanone

0 ℃에서 48 % HBr (15 방울)을 포함하는 디클로로메탄 (75 ml) 및 아세트산 (30 ml) 중의 2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술파닐-페닐)-에타논 (4.8 g) 용액을 아세트산 (6 ml) 중의 브롬 (2.6 g)으로 적가하여 처리했다. 용액을 10 분동안 0 ℃에서 교반시키고 상온에서 3 시간 동안 디클로로메탄 (100 ml)으로 희석했으며, 물 (2 x 100 ml)로 세척했다. 건조된 (MgSO₄) 유기 상을 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르 (30 ml)로 적정하여 융점이 117 - 119 ℃인 백색 고체 (4.5 g)로 표제 화합물을 얻었다.To a solution of 2- (4-fluoro-phenyl) -l- (4-methanesulfanyl-phenyl) -ethanone in 75 ml of dichloromethane (75 ml) containing 48% HBr (15 drops) The crude (4.8 g) solution was treated dropwise with bromine (2.6 g) in acetic acid (6 ml). The solution was stirred at 0 < 0 > C for 10 min, diluted with dichloromethane (100 ml) at room temperature for 3 h, and washed with water (2 x 100 ml). The dried (MgSO ₄ ) organic phase was evaporated and the residue triturated with diethyl ether (30 ml) to give the title compound as a white solid (4.5 g), mp 117-19 ° C.

TLC SiO₂(Et₂O : 헥산 1 : 1) Rf 0.6 검출 u.v. KMnO₄, 이소프로판올.TLC SiO ₂ (Et ₂ O: hexane 1: 1) Rf 0.6 detection uv KMnO ₄ , isopropanol.

중간체 6Intermediate 6

3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술파닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘3- (4-Fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfanyl-phenyl) -imidazo [1,2- a] pyridine

아세토니트릴 (25 ml) 중의 2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술파닐-페닐)-에타논 (4.0 g) 및 2-아미노피리딘 (1.2 g)의 용액을 질소하에서 2 시간 동안 환류시키고 상온에서 16 시간 동안 방치했다. 용액을 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르 (CH₂Cl₂에 가해짐)로 용출하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 융점이 115 내지 118 ℃인 백색 고체 (1.6 g)로서 표제 화합물을 얻었다.2- (4-fluoro-phenyl) -l- (4-methanesulfanyl-phenyl) -ethanone (4.0 g) and 2- aminopyridine (1.2 g) in acetonitrile (25 ml) Was refluxed under nitrogen for 2 hours and left at room temperature for 16 hours. The solution was evaporated and the residue was purified by flash column chromatography, eluting with diethyl ether (added to CH ₂ Cl ₂ ) to give the title compound as a white solid (1.6 g), mp 115-118 ° C.

TLC SiO₂(Et₂O) Rf 0.5 검출 u.v., 이소프로판올TLC SiO ₂ (Et ₂ O) Rf 0.5 detection uv, isopropanol

중간체 7Intermediate 7

8-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술파닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘2- (4-methanesulfanyl-phenyl) -imidazo [l, 2-a] pyridine

헥산 중의 n-부틸리튬 (1.6 ml; 0.35 ml)을 -78 ℃, 질소 분위기 하에서 테트라히드로푸란 (2 ml) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술파닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 (167 mg)에 적가했다. 용액을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반시키고 테트라히드로푸란 (0.25 ml) 중의 헥사클로로에탄 (142 mg)으로 처리했다. 용액을 30 분 동안 상온으로 가온하고 물 (2 ml)을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 5 ml)로 추출하고 건조된 (MgSO₄) 추출물을 증발시켜 융점이 148 내지 149 ℃인 크림색 고체 (180 mg)로 표제 화합물을 얻었다.(1.6 ml; 0.35 ml) in hexane was added dropwise to a solution of 3- (4-fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfanyl-phenyl) ) -Imidazo [1,2-a] pyridine (167 mg). The solution was stirred at -78 [deg.] C for 1 hour and treated with hexachloroethane (142 mg) in tetrahydrofuran (0.25 ml). The solution was allowed to warm to room temperature for 30 minutes and water (2 ml) was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 5 ml) and the dried (MgSO ₄ ) extract was evaporated to give the title compound as a cream colored solid (180 mg), mp 148-149 ° C.

MH⁺= 369MH ⁺ = 369

중간체 8Intermediate 8

3-메틸술파닐-피리딘-2-일아민3-Methylsulfanyl-pyridin-2-ylamine

건조 테트라히드로푸란 (30 ml) 중의 2,2-디메틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드 {참고 문헌 : J. A. Turner J. Org. Chem. 1983,48, 3401} (890 mg) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 n-부틸리튬 (6.25 ml, 1.6 M) 용액으로 처리했다. 이 용액을 4 시간 동안 0 ℃에서 교반시키고, 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 디메틸디술피드 (235 mg) 용액을 첨가하고 주변 온도에서 30 분 동안 계속 교반시켰다. 2 N 염산 (1 ml)를 첨가하고 용액을 진공 농축시켰다. 잔류물 및 2 N 염산 (15 ml)의 혼합물을 4 시간 동안 환류시키면서 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 고체 탄산칼륨을 첨가하여 염기화했다. 염기 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 ml)로 추출하고 유기 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄) 실리카 상으로 흡착시켰다. 에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/1)로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 무색 오일 (490 mg)로 얻었다.To a solution of 2,2-dimethyl-N-pyridin-2-yl-propionamide (Reference: JA Turner J. Org. Chem. 1983, 48 , 3401} (890 mg) was cooled to -78 [deg.] C and treated with a solution of n-butyllithium (6.25 ml, 1.6 M). The solution was stirred for 4 h at 0 ° C, a solution of dimethyl disulfide (235 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) was added and stirring continued at ambient temperature for 30 min. 2 N hydrochloric acid (1 ml) was added and the solution was concentrated in vacuo. The residue and a mixture of 2 N hydrochloric acid (15 ml) were heated under reflux for 4 hours. The cooled reaction mixture was basified by the addition of solid potassium carbonate. Extracting the base mixture with ethyl acetate (15 ml) and the organic extracts were dried and (Na ₂ SO ₄₎ was adsorbed onto silica. Elution with ethyl acetate / cyclohexane (1/1) afforded the title compound as a colorless oil (490 mg) by flash chromatography.

MH⁺= 141MH ⁺ = 141

TLC SiO₂, Rf 0.48 (에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/1)) 검출 u.v., KMnO₄ TLC SiO ₂ , Rf 0.48 (ethyl acetate / cyclohexane (1/1)) detection uv, KMnO ₄

중간체 9Intermediate 9

3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산 메틸 에스테르2- (4-Methanesulfonyl-phenyl) -imidazo [1,2-a] pyridine-8-carboxylic acid methyl ester

건조 아세토니트릴 중의 2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논 (700 mg) 및 2-아미노-니코틴산 메틸 에스테르 (287 mg) 용액을 밤새 환류시키면서 가열했다. 반응 혼합물을 실리카 상으로 농축시키고, 에틸아세테이트/시클로헥산 5:1로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 노란색 고체 (176 mg)으로 얻었다.Ethanone (700 mg) and 2-amino-nicotinic acid methyl ester (287 mg) in dry acetonitrile at -78 [deg.] C was added dropwise a solution of 2-bromo-2- (4- fluoro-phenyl) The solution was heated at reflux overnight. The reaction mixture was concentrated onto silica and eluted with ethyl acetate / cyclohexane 5: 1 to give the title compound as a yellow solid (176 mg) by flash chromatography.

MH⁺= 425MH ⁺ = 425

TLC SiO₂, Rf 0.21 (에틸 아세테이트/시클로헥산 5 : 1) 검출 u.v.TLC SiO _2, Rf 0.21 (ethyl acetate / cyclohexane 5: 1) detection uv

중간체 10Intermediate 10

8-아세틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술파닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(4-fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfanyl-phenyl) -imidazo [1,2- a] pyridine

헥산 중의 n-부틸리튬 (1.6 m; 0.5 ml)을 -78 ℃에서 테트라히드로푸란 (3 ml) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술파닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 (250 mg) 용액에 적가했다. 용액을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반시키고 테트라히드로푸란 (0.25 ml) 중의 N-메틸,N-메톡시아세트아미드 (90 mg)로 처리했다. 용액을 60 분 동안 실온으로 가온하고 물 (10 ml)을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 5 ml)로 추출하고, 건조된 (MgSO₄) 추출물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼에서 정제하고 헥산 : 디에틸에테르 (3 : 1)로 용출하여 표제 화합물을 크림색 고체 (130 mg)로서 얻었다.(1.6 moles, 0.5 ml) in hexane was added dropwise to a solution of 3- (4-fluoro-phenyl) -2- (4- methanesulfanyl- phenyl) Diazo [1,2-a] pyridine (250 mg) in tetrahydrofuran. The solution was stirred for 1 h at -78 <0> C and treated with N-methyl, N-methoxyacetamide (90 mg) in tetrahydrofuran (0.25 ml). The solution was allowed to warm to room temperature over 60 minutes and water (10 ml) was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 5 ml) and evaporated of the dried (MgSO ₄₎ extract. The residue was purified on a silica column and eluted with hexane: diethyl ether (3: 1) to give the title compound as a cream solid (130 mg).

MH⁺= 377MH ⁺ = 377

TLC SiO₂(Et₂O) Rf 0.9 검출 u.v.TLC SiO ₂ (Et ₂ O) Rf 0.9 detection uv

실시예 1Example 1

3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘3- (4-Fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -imidazo [1,2- a] pyridine

건조 아세토니트릴 중의 2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논 (233 mg) 및 2-아미노피리딘 (59 mg)의 용액을 밤새도록 환류시키면서 가열했다. 반응 혼합물을 실리카 상으로 흡착시키고 에틸아세테이트로 용출하여 플래시 크로마토그래피로 정제함으로써 융점이 198 내지 200 ℃인 크림색 고체 (100 mg)로 표제 화합물을 얻었다.A solution of 2-bromo-2- (4-fluoro-phenyl) -l- (4-methanesulfonyl-phenyl) -ethanone (233 mg) and 2- aminopyridine (59 mg) in dry acetonitrile The mixture was heated while refluxing overnight. The reaction mixture was adsorbed onto silica, eluted with ethyl acetate and purified by flash chromatography to give the title compound as a cream colored solid (100 mg), mp 198-200 [deg.] C.

MH⁺= 367.2MH ^&lt; ^{+ &} gt ^; = 367.2

실시예 2Example 2

3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘Phenyl) -8-methyl-imidazo [l, 2-a] pyridine &lt; EMI ID =

건조 아세토니트릴 중의 2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논 (233 mg) 및 2-아미노-3-메틸피리딘 (68 mg) 용액을 밤새도록 환류시키면서 가열했다. 반응 혼합물을 실리카 상으로 흡착시키고, 디클로로메탄/메탄올 (19 : 1)로 용출하여 플래시 크로마토그래피로 정제함으로써 융점이 180 내지 182 ℃인 엷은 갈색 고체 (61 mg)로 표제 화합물을 얻었다.To a solution of 2-bromo-2- (4-fluoro-phenyl) -l- (4- methanesulfonyl- phenyl) -ethanone (233 mg) and 2- amino- ) Was heated under reflux overnight. The reaction mixture was adsorbed onto silica and eluted with dichloromethane / methanol (19: 1) and purified by flash chromatography to give the title compound as a pale brown solid (61 mg), mp 180-182 캜.

MH⁺= 381MH ⁺ = 381

실시예 3Example 3

3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘Fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -8-trifluoromethyl-imidazo [1,2- a] pyridine

탄산칼륨 (276 mg) 중의 건조 아세토니트릴 중의 2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논 (742 mg) 및 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (342 mg) 용액을 밤새도록 환류시키면서 가열했다. 반응 혼합물을 실리카 상으로 농축시키고 에틸 아세테이트로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 노란색 고체를 얻었다. 프로판-2-올로부터 재결정하여 추가로 정제하여 융점이 260 내지 261 ℃인 노란색 결정 (210 mg)으로 표제 화합물을 얻었다.(742 mg) and 3-trifluoroacetic acid in dry acetonitrile in the presence of potassium carbonate (276 mg) 2-ylamine (342 mg) was heated under reflux overnight. The reaction mixture was concentrated to silica, eluted with ethyl acetate and purified by flash chromatography to give a yellow solid. Propan-2-ol and further purified to obtain the title compound as yellow crystals (210 mg) having a melting point of 260 to 261 캜.

분석 : 실측치 : C, 57.7; H, 3.0; N, 6.2; S, 7.3Analysis: Found: C, 57.7; H, 3.0; N, 6.2; S, 7.3

C₂₁H₁₄F₄N₂O₂S 이론치 : C, 58.1; H, 3.25; N, 6.45; S, 7.4 %C ₂₁ H ₁₄ F ₄ N ₂ O ₂ S Theoretical: C, 58.1; H, 3.25; N, 6.45; S, 7.4%

MH⁺= 435MH ⁺ = 435

TLC SiO₂, Rf 0.25, (에틸 아세테이트) 검출 u.v.TLC SiO _2, Rf 0.25, (ethyl acetate) detection uv

실시예 4Example 4

3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐)-7-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘3- (4-Fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl) -7-methyl-imidazo [1,2- a] pyridine

아세토니트릴 (10 ml) 중의 2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논 (233 mg) 및 2-아미노-4-메틸피리딘 (68 mg)의 용액을 18 시간 동안 환류시키면서 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 상으로 흡착시키고 플래시 크로마토그래피로 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 융점이 194 내지 196 ℃인 담황색 고체 (105 mg)를 표제 화합물로 얻었다.To a solution of 2-bromo-2- (4-fluoro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-phenyl) -ethanone (233 mg) and 2- (68 mg) was heated under reflux for 18 hours. The cooled reaction mixture was adsorbed onto silica and flash chromatographed eluting with ethyl acetate / hexane (1/1) to give the title compound as a pale yellow solid (105 mg), mp 194-196 캜, by flash chromatography.

MH⁺= 381MH ⁺ = 381

TLC, SiO₂, Rf 0.26, (에틸 아세테이트/헥산 (2/1)) 검출 u.v.TLC, SiO ₂ , Rf 0.26, (ethyl acetate / hexane (2/1)) detection uv

실시예 5Example 5

8-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -imidazo [l, 2-a] pyridine

메탄 (8 ml) 및 물 (2 ml) 중의 8-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술파닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 (150 mg)의 현탁액을 Oxone^TM(561 mg)으로 처리하고 상온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 생성된 현탁액을 물 (50 ml)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출했다. 건조된 (MgSO₄) 추출물을 증발시키고 생성된 고체를 끓는 이소프로판올 (8 ml)로 10 분동안 처리하고 냉각시키고 여과하여 융점이 242 내지 244 ℃인 백색 고체 (85 mg)를 표제 화합물로 얻었다.To a solution of 8-chloro-3- (4-fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfanyl-phenyl) -imidazo [1,2- a] pyridine 150 mg) was treated with Oxone ( ^TM ) (561 mg) and stirred at room temperature for 2 hours. The resulting suspension was treated with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (2 x 50 ml). The dried (MgSO ₄₎ treatment for 10 minutes, the evaporation of the extracts and the resulting solid in boiling isopropanol (8 ml), cooled and filtered to obtain a white solid (85 mg) having a melting point of 242 to 244 ℃ the title compound.

TLC SiO₂(Et₂O) Rf 0.5 검출 u.v. KMnO₄ TLC SiO ₂ (Et ₂ O) Rf 0.5 detection uv KMnO ₄

MH⁺= 401MH ⁺ = 401

실시예 6Example 6

3-(4-플루오로-페닐)-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메탄술파닐-이미다조[1,2-a]피리딘Phenyl) -8-methanesulfanyl-imidazo [l, 2-a] pyridine

아세토니트릴 (15 ml) 중의 3-메틸술파닐-피리딘-2-일아민 (140 mg) 및 2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논 (371 mg) 용액을 밤새 환류시키면서 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 상으로 흡착시키고 에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/1)로 용출하여 플래시 크로마토그래피로 융점이 224 내지 226 ℃인 백색 고체 (179 mg)로서 표제 화합물을 얻었다.To a solution of 3-methylsulfanyl-pyridin-2-ylamine (140 mg) and 2-bromo-2- (4-fluoro- phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-phenyl) ) -Ethanone (371 mg) was heated under reflux overnight. The cooled reaction mixture was adsorbed onto silica and eluted with ethyl acetate / cyclohexane (1/1) to give the title compound as a white solid (179 mg), mp 224-226 [deg.] C, by flash chromatography.

MH⁺= 413MH ⁺ = 413

TLC, SiO₂, Rf 0.60, (에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/1)) 검출 u.v./KMnO₄ TLC, SiO ₂ , Rf 0.60, (ethyl acetate / cyclohexane (1/1)) detection uv / KMnO ₄

실시예 7Example 7

8-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -imidazo [l, 2-a] pyridine

아세토니트릴 (15 ml) 중의 3-브로모-피리딘-2-일아민 {참고 문헌 : M. Malinowski. Bull. Soc. Chim. Belg. 1988,9751} (173 mg) 및 2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논 (371 mg) 용액을 밤새 환류시키면서 가열했다. 상온으로 냉각시키자마자 표제 화합물이 용액으로부터 결정화되며, 여과하여 융점이 266 내지 268 ℃인 백색 고체 (241 mg)로 분리했다.3-Bromo-pyridin-2-ylamine (Reference: M. Malinowski. Bull. Soc. Chim. Belg. 1988, 97 51} (173 mg ) and 2-bromo-2- (4-fluoro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-phenyl) -ethanone (371 mg) while the solution is heated to reflux overnight did. Upon cooling to ambient temperature the title compound was crystallized from solution and filtered to give a white solid (241 mg) with a melting point of 266-268 캜.

MH⁺= 446MH ⁺ = 446

분석 : 실측치 : C, 53.5; H, 3.0; N, 6.2; F, 4.3; S, 7.1Analysis: Found: C, 53.5; H, 3.0; N, 6.2; F, 4.3; S, 7.1

C₂₀H₁₄BrFN₂O₂S 이론치 : C, 53.9; H, 3.2; N, 6.3; F, 4.3; S, 7.2 %C ₂₀ H ₁₄ BrFN ₂ O ₂ S Theoretical: C, 53.9; H, 3.2; N, 6.3; F, 4.3; S, 7.2%

TLC SiO₂, Rf 0.61, (에틸 아세테이트/시클로헥산 (2/1)) 검출 u.v. KMnO₄ TLC SiO _2, Rf 0.61, (ethyl acetate / cyclohexane (2/1)) detection uv KMnO ₄

실시예 8Example 8

8-플루오로메틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘Fluoromethyl-3- (4-fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -imidazo [1,2- a] pyridine

디클로로메탄 (10 ml) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-메탄올 (200 mg) 용액을 -78 ℃에서 5 분에 걸쳐 디에틸아미노황 트리클로라이드 (0.067 ml)의 냉각된 용액에 첨가했다. 용액을 상온까지 30 분동안 가온했다. 물 (15 ml)을 교반시키면서 조심스럽게 첨가하고 유기 상을 분리하고 건조하고 (Na₂SO₄) 실리카에 흡착시켰다. 에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/1)으로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 백색 고체로 얻었고, 프로판-2-올 (10 ml)로 결정화하여 추가로 정제함으로써 융점이 221 내지 222 ℃인 백색 결정 (85 mg)을 얻었다.To a solution of 3- (4-fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -imidazo [1,2- a] pyridine- 8-methanol (200 mg) in dichloromethane (10 ml) Was added to a cooled solution of diethylamino sulfur trichloride (0.067 ml) over 5 minutes at -78 &lt; 0 &gt; C. The solution was warmed to room temperature for 30 minutes. Water was carefully added with stirring (15 ml) and allowed to adsorb to the separated organic phase dried (Na ₂ SO ₄₎ silica. Elution with ethyl acetate / cyclohexane (1/1) afforded the title compound as a white solid by flash chromatography, which was further purified by crystallization with propan-2-ol (10 ml) to give a white Crystals (85 mg) were obtained.

MH⁺= 399MH ⁺ = 399

분석 : 실측치 : C, 63.1; H, 3.9 ; N, 6.8; F, 9.4; S, 8.1Analysis: Found: C, 63.1; H, 3.9; N, 6.8; F, 9.4; S, 8.1

C₂₁H₁₆F₂N₂O₂S 이론치 : C, 63.3; H, 4.05; N, 7.1; F, 9.5; S, 8.05 % _{C 21 H 16 F 2 N 2} O 2 S Calcd: C, 63.3; H, 4.05; N, 7.1; F, 9.5; S, 8.05%

실시예 9Example 9

3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-7,8-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘2- (4-Methanesulfonyl-phenyl) -7,8-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine

아세토니트릴 (15 ml) 중의 3,4-디메틸-피리딘-2-일아민 {참고 문헌 : W. O. Siegl, J. Het. Chem. 1981,18, 1613 - 18} (122 mg) 및 2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논 (371 mg) 용액을 밤새 환류시키면서 가열했다. 냉각된 혼합물을 실리카 상으로 흡착시키고 에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/1)로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 프로판-2-올 (10 ml)로부터 결정화하여 융점이 228 내지 230 ℃인 백색 결정 (136 mg)으로 얻었다.A solution of 3,4-dimethyl-pyridin-2-ylamine (reference: WO Siegl, J. Het. Chem. 1981, 18, 1613 - 18} (122 mg) and 2-bromo-2- (4-fluoro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-phenyl) overnight ethanone (371 mg) solution And heated while refluxing. The cooled mixture was adsorbed onto silica and eluted with ethyl acetate / cyclohexane (1/1) to give the title compound as a white solid by flash chromatography. Ol (10 ml) to obtain white crystals (136 mg) having a melting point of 228 to 230 캜.

MH⁺= 395MH ⁺ = 395

분석 : 실측치 : C, 66.6; H, 4.7 ; N, 6.9; F, 4.8; S, 8.2Analysis: Found: C, 66.6; H, 4.7; N, 6.9; F, 4.8; S, 8.2

C₂₂H₁₉N₂FO₂S 이론치 : C, 67.0; H, 4.85; N, 7.1; F, 4.8; S, 8.1 %C ₂₂ H ₁₉ N ₂ FO ₂ S Theoretical: C, 67.0; H, 4.85; N, 7.1; F, 4.8; S, 8.1%

실시예 10Example 10

3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르브알데히드2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -imidazo [1,2-a] pyridine-8-carbaldehyde

클로로포름 (50 ml) 중의 [3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-메탄올 (500 mg) 및 산화망간 (IV) (1.32 g) 용액을 16 시간 동안 환류시키면서 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고 여액을 실리카 상으로 농축시키며, 에틸 아세테이트/시클로헥산 (4/1)로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 밝은 노란색 고체 (315 mg)로 얻었다.To a solution of 500 mg (0.14 mmol) of [3- (4-fluoro-phenyl) -2- (4- methanesulfonyl-phenyl) -imidazo [1,2- a] pyridin- ) And manganese (IV) oxide (1.32 g) was heated under reflux for 16 hours. The cooled reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to silica and eluted with ethyl acetate / cyclohexane (4/1) to give the title compound as a light yellow solid (315 mg) by flash chromatography.

MH⁺= 395MH ⁺ = 395

분석 : 실측치 : C, 63.71; H, 3.55; N, 6.89; S, 8.07Analysis: Found: C, 63.71; H, 3.55; N, 6.89; S, 8.07

C₂₁H₁₅FN₂O₃S 이론치 : C, 63.95; H, 3.83; N, 7.10; S, 8.13 %C ₂₁ H ₁₅ FN ₂ O ₃ S Theoretical: C, 63.95; H, 3.83; N, 7.10; S, 8.13%

실시예 11Example 11

5-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -8-methyl-imidazo [l, 2-a] pyridine

클로로포름 (20 ml) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]-피리딘 (380 mg) 용액을 주변 온도에서 고체 N-브로모숙신이미드 (178 mg) 일부로 처리하고 생성된 용액을 밤새 교반시켰다. 물 (50 ml)을 첨가하고 유기 상을 모으고 건조하고 (Na₂SO₄) 실리카 상으로 흡착시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 (1/1)로 용출하여 플래시 크로마토그래피로 표제 화합물을 융점이 277 내지 279 ℃ (dec)인 백색 고체 (106 mg)로 얻었다.To a solution of 3- (4-fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -8-methyl- imidazo [1,2- a] -pyridine (380 mg) in chloroform (20 ml) Was treated with a portion of the solid N-bromosuccinimide (178 mg) at ambient temperature and the resulting solution was stirred overnight. Water was added (50 ml) and allowed to adsorb onto the organic phase was collected and dried (Na ₂ SO ₄₎ silica. Elution with cyclohexane / ethyl acetate (1/1) gave, by flash chromatography, the title compound as a white solid (106 mg), mp 277-279 캜 (dec).

MH+ = 461MH + = 461

TLC, SiO₂, Rf 0.22 (에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/1)) 검출 u.v. KMnO₄ TLC, SiO _2, Rf 0.22 (ethyl acetate / cyclohexane (1/1)) detection uv KMnO ₄

실시예 12Example 12

8-아세틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술파닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(4-fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfanyl-phenyl) -imidazo [1,2- a] pyridine

메탄올 (8 ml) 및 물 (2 ml) 중의 8-아세틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술파닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 현탁액을 Oxone^TM(436 mg)으로 처리하고 상온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 생성된 현탁액을 물 (50 ml)로 처리하고 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출했다. 건조된 (MgSO₄) 추출액을 증발시키고 생성된 고체를 끓는 이소프로판올 (3 ml)로 10 분 동안 처리하고 냉각시키며, 여과하여 표제 화합물을 융점이 236 내지 237 ℃인 백색 고체 (85 mg)를 얻었다.To a suspension of 8-acetyl-3- (4-fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfanyl-phenyl) -imidazo [1,2- a] pyridine in methanol (8 ml) and water Was treated with Oxone ^TM (436 mg) and stirred at room temperature for 3 hours. The resulting suspension was treated with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml). The dried (MgSO ₄ ) extract was evaporated and the resulting solid was treated with boiling isopropanol (3 ml) for 10 minutes, cooled and filtered to afford the title compound as a white solid (85 mg), mp 236-237 캜.

TLC, SiO₂(Et₂O), Rf 0.5 검출 u.v. KMnO₄ TLC, SiO ₂ (Et ₂ O), Rf 0.5 detection uv KMnO ₄

MH+ = 401MH + = 401

실시예 13Example 13

6-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -8-methyl-imidazo [l, 2-a] pyridine

1-아미노-4-브로모-2-메틸피리딘 (500 mg), 2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논 (1.0 g) 및 아세토니트릴 (10 ml)의 혼합물을 20 시간 동안 질소하에서 환류시키고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (20 ml)와 함께 5 분동안 가루로 빻고 냉각시킨 후 여과했다. 공정을 반복하여 표제 화합물을 베이지색 분말 (580 mg)로서 얻었다.(500 mg) and 2-bromo-2- (4-fluoro-phenyl) -1- (4- methanesulfonyl- phenyl) -ethanone g) and acetonitrile (10 ml) was refluxed under nitrogen and evaporated for 20 hours. The residue was triturated with diethyl ether (20 ml) for 5 minutes, cooled and filtered. The procedure was repeated to give the title compound as a beige powder (580 mg).

MH+ = 461MH + = 461

TLC, SiO₂(Et₂O), Rf 0.6 검출 u.v. KMnO₄ TLC, SiO ₂ (Et ₂ O), Rf 0.6 detection uv KMnO ₄

실시예 14Example 14

8-아세틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -imidazo [l, 2-a] pyridine

중탄산나트륨 (2.31 g)을 함유하는 아세토니트릴 (125 ml) 중의 3-아세틸-2-아미노피리딘 {참고 문헌 : F. Trecourt 등, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 9, 2409-2415} (2.50 g) 및 2-브로모-2-(4-플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)에타논 (6.82 g) 용액을 밤새 환류시키면서 가열했다. 혼합물을 고온으로 여과하고 여액을 방치하여 상온까지 냉각시켰다. 표제 화합물을 용액으로부터 결정화하고 여과하여 분리해서 노란색 고체 (3.58 g)로 얻었다.Acetyl-2-aminopyridine (125 mg) in acetonitrile containing sodium bicarbonate (2.31 g) (Reference: F. Trecourt et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. A solution of 2-bromo-2- (4-fluorophenyl) -1- (4-methanesulfonylphenyl) ethanone (6.82 g) And heated. The mixture was filtered at high temperature and the filtrate was allowed to cool to room temperature. The title compound was crystallized from solution and separated by filtration to give a yellow solid (3.58 g).

TLC SiO₂, Rf 0.34, (에틸 아세테이트/헥산 (1.3/1)) 검출 u.v. 요오드TLC SiO _2, Rf 0.34, (ethyl acetate / hexane (1.3 / 1)) detection uv iodine

¹H NMR 3.04 (3H, s, CH₃SO₂-), 3.16 (3H, s, CH₃CO-), 6.90 (1H, t, J=7.0Hz, H-6), 7.31 (2H, t, J=8.8Hz) 및 7.45 (2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz)-C₆H₄F-, 7.85 (2H, d, J=8.4Hz) 및 7.91 (2H, d, J=8.4Hz)-C₆H₄SO₂, 7.93 (1H, dd, J=1.1, 7.0Hz, H-7), 8.02 (1H, dd, J=1.1, 7.0Hz, H-5). ^{1 H NMR 3.04 (3H, s} , CH 3 SO 2 -), 3.16 (3H, s, CH 3 CO-), 6.90 (1H, t, J = 7.0Hz, H-6), 7.31 (2H, t, J = 8.8Hz) and 7.45 (2H, dd, J = 5.2Hz, 8.8Hz) -C 6 H 4 F-, 7.85 (2H, d, J = 8.4Hz) and 7.91 (2H, d, J = 8.4Hz ) -C ₆ H ₄ SO ₂ , 7.93 (1H, dd, J = 1.1, 7.0 Hz, H-7), 8.02 (1H, dd, J = 1.1, 7.0 Hz, H-5).

실시예 15Example 15

[3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8일]-메탄올Phenyl] -imidazo [l, 2-a] pyridine-8-yl] -methanol &lt; EMI ID =

건조 테트라히드로푸란 (130 ml) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]-8-카르복실산 메틸 에스테르 (1.85 g)의 용액을 -78 ℃로 냉각하고 디이소부틸알루미늄 히드리드 (17.4 ml; 디클로로메탄 중의 1.0 M 용액)로 처리했다. 일단 첨가가 완료되면, 혼합물을 25 ℃까지 가온하고 2 시간 동안 계속 교반시켰다. 메탄올 (80 ml)을 첨가하고 혼합물을 실리카 상으로 농축시켰다. 디클로로메탄/에탄올/암모니아 100/8/1로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 백색 발포체 (1.54 g)으로서 얻었다.To a solution of 3- (4-fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -imidazo [1,2- a] -8-carboxylic acid methyl ester ( 1.85 g) in dichloromethane was cooled to-78 C and treated with diisobutylaluminum hydride (17.4 ml; 1.0 M solution in dichloromethane). Once the addition was complete, the mixture was warmed to 25 [deg.] C and stirring was continued for 2 hours. Methanol (80 ml) was added and the mixture was concentrated onto silica. Elution with dichloromethane / ethanol / ammonia 100/8/1 afforded the title compound as a white foam (1.54 g) by flash chromatography.

MH+ = 397MH + = 397

TLC (SiO₂), Rf 0.28 (디클로로메탄/에탄올/암모니아 100/8/1) 검출 U.V.TLC (SiO ₂ ), Rf 0.28 (dichloromethane / ethanol / ammonia 100/8/1) detection UV

실시예 16Example 16

(±)-1-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]에탄-1-올Phenyl) -imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl] ethan-1-ol

건조 디클로로메탄 (10 ml) 중의 [3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-메탄올 (204 mg) 용액을 -78 ℃까지 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 히드리드 (디클로로메탄 1 ml 중의 1.0 M)를 적가하고 혼합물을 주변 온도까지 30 분에 걸쳐 가온했다. 메탄올 (10 ml)을 일부 첨가하고 추가로 30 분 동안 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 실리카 상으로 흡착시키고 에틸 아세테이트로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 융점이 201 내지 203 ℃인 백색 고체 (120 mg)로 얻었다.To a solution of [3- (4-fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -imidazo [1,2- a] pyridin-8- yl] -methanol (10 ml) in dry dichloromethane 204 mg) was cooled to -78 &lt; 0 &gt; C. Diisobutyl aluminum hydride (1.0 M in 1 ml dichloromethane) was added dropwise and the mixture was warmed to ambient temperature over 30 minutes. A portion of methanol (10 ml) was added and stirring was continued for an additional 30 minutes. The reaction mixture was adsorbed onto silica and eluted with ethyl acetate to give the title compound as a white solid (120 mg), mp 201-203 C, by flash chromatography.

TLC, SiO₂, Rf 0.45 (에틸아세테이트) 검출 U.V.TLC, SiO _2, Rf 0.45 (ethyl acetate), detection UV

실시예 17-정제Example 17 - Purification

a) 본 발명의 화합물 5.0 mga) Compound of the invention 5.0 mg

락토오즈 95.0 mgLactose 95.0 mg

미결정 셀룰로오즈 90.0 mgMicrocrystalline cellulose 90.0 mg

가교결합된 폴리비닐피롤리돈 8.0 mg8.0 mg of cross-linked polyvinylpyrrolidone

마그네슘 스테아레이트 2.0 mgMagnesium stearate 2.0 mg

압축 중량 200.0 mgCompressed weight 200.0 mg

본 발명의 화합물, 미결정 셀룰로오즈, 락토오즈 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 500 마이크론 체를 통해 체질하고 적당한 혼합기로 배합한다. 마그네슘 스테아레이트를 250 마이크론 체를 통해 체질하고 활성 블렌드와 배합한다. 블렌드는 적당한 펀치를 사용하여 정제로 압축한다.The compounds of the invention, microcrystalline cellulose, lactose and crosslinked polyvinylpyrrolidone are sieved through a 500 micron sieve and blended in a suitable mixer. Magnesium stearate is sieved through a 250 micron sieve and blended with the active blend. The blend is compressed into tablets using a suitable punch.

b) 본 발명의 화합물 5.0 mgb) 5.0 mg of the compound of the present invention

락토오즈 165.0 mgLactose 165.0 mg

예비젤라틴화 녹말 20.0 mgPregelatinized starch 20.0 mg

가교결합된 폴리비닐피롤리돈 8.0 mg8.0 mg of cross-linked polyvinylpyrrolidone

마그네슘 스테아레이트2.0 mg Magnesium stearate 2.0 mg

압축 중량 200.0 mgCompressed weight 200.0 mg

본 발명의 화합물, 락토오즈 및 예비젤라틴화 녹말을 함께 배합하여 물로 과립화한다. 습한 덩어리를 건조하고 제분한다. 마그네슘 스테아레이트 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 250 마이크론 체로 스크리닝하고 과립과 배합한다. 생성된 블렌드를 적당한 정제 펀치를 사용하여 압축한다.The compound of the present invention, lactose and pregelatinized starch are blended together and granulated with water. Dry and mill the wet mass. Magnesium stearate and cross-linked polyvinylpyrrolidone are screened with a 250 micron sieve and blended with the granules. The resulting blend is compressed using a suitable tablet punch.

실시예 18 - 캡슐Example 18 - Capsule

a) 본 발명의 화합물 5.0 mga) Compound of the invention 5.0 mg

락토오즈 193.0 mgLactose 193.0 mg

마그네슘 스테아레이트2.0 mg Magnesium stearate 2.0 mg

충전 중량 200.0 mgCharge weight 200.0 mg

본 발명의 화합물 및 예비젤라틴화 녹말을 500 마이크론 메시 체를 통해 스크리닝하고 함께 배합하고, 마그네슘 스테아레이트 (250 마이크론 체로 체질함)로 매끄럽게 한다. 블렌드를 적당한 크기의 단단한 젤라틴 캡슐에 채운다.The compounds of the present invention and pregelatinized starches are screened through a 500 micron mesh, blended together, and smooth with magnesium stearate (sieved to 250 microns). Fill the blend with a suitable size hard gelatin capsule.

b) 본 발명의 화합물 5.0 mgb) 5.0 mg of the compound of the present invention

락토오즈 177.0 mgLactose 177.0 mg

폴리비닐피롤리돈 8.0 mg8.0 mg of polyvinylpyrrolidone

가교결합된 폴리비닐피롤리돈 8.0 mg8.0 mg of cross-linked polyvinylpyrrolidone

마그네슘 스테아레이트2.0 mg Magnesium stearate 2.0 mg

충전 중량 200.0 mgCharge weight 200.0 mg

본 발명의 화합물 및 락토오즈를 함께 배합하고 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화한다. 습한 덩어리를 건조하고 분쇄한다. 마그네슘 스테아레이트 및 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈을 250 마이크론 체를 통해 스크리닝하고 과립과 배합한다. 생성된 블렌드를 적당한 크기의 단단한 젤라틴 캡슐에 채운다.The compound of the present invention and lactose are blended together and granulated with a solution of polyvinylpyrrolidone. The wet mass is dried and ground. Magnesium stearate and cross-linked polyvinylpyrrolidone are screened through a 250 micron sieve and blended with the granules. The resulting blend is filled in a suitable size hard gelatin capsule.

실시예 19 - 시럽Example 19 - Syrup

b) 본 발명의 화합물 5.0 mgb) 5.0 mg of the compound of the present invention

히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 45.0 mg45.0 mg of hydroxypropyl methylcellulose

프로필 히드록시벤조에이트 1.5 mgPropylhydroxybenzoate 1.5 mg

부틸 히드록시벤조에이트 0.75 mg0.75 mg of butyl hydroxybenzoate

사카린 나트륨 5.0 mgSodium saccharin 5.0 mg

솔비톨 용액 1.0 ml1.0 ml of sorbitol solution

적당한 완충액 qsAppropriate buffer qs

적당한 향미료 qsSuitable spices qs

정제된 물 10 ml 까지Up to 10 ml of purified water

히드록시프로필 메틸셀룰로오즈를 고온의 정제된 물의 일부에 히드록시벤조에이트와 함께 분산시키고, 용액을 주변 온도로 냉각시킨다. 사카린 나트륨, 향미료 및 솔비톨 용액을 벌크 용액에 첨가한다. 본 발명의 화합물을 남아있는 물의 일부에 용해시키고 벌크 용액에 첨가한다. 적당한 완충액은 pH를 최대 안정성의 범위로 조절하면서 첨가한다. 용액을 부피를 맞추고 여과하여 적당한 용기에 담는다.Hydroxypropylmethylcellulose is dispersed with hydroxybenzoate in a portion of hot, purified water and the solution is allowed to cool to ambient temperature. Sodium saccharin, spices and sorbitol solution are added to the bulk solution. The compound of the invention is dissolved in a portion of the remaining water and added to the bulk solution. A suitable buffer is added while adjusting the pH to a range of maximum stability. The solution is adjusted to volume, filtered and placed in a suitable container.

실시예 20 - 주사 제제Example 20 - Injectable formulation

% w/v% w / v

본 발명의 화합물 1.00The compound of the present invention 1.00

주사 B.P.를 위한 물 100.00 까지Water for injection B.P. Up to 100.00

염화나트륨을 첨가하여 용액의 삼투성을 조절할 수 있고 pH는 최대 안정성의 pH로 조절하고(거나), 희석 산 또는 알킬리를 사용하거나 또는 적당한 완충 염을 첨가하여 본 발명의 화합물 용액을 용이하게 하도록 조절할 수 있다. 산화방지제 및 금속 킬레이트 염도 포함될 수 있다. 용액을 맑게 하고 물로 최종 부피를 맞추며 pH를 재측정하고 필요하다면 조절하여 화학식 I의 화합물 10 mg/ml를 제공한다.The osmolality of the solution can be adjusted by adding sodium chloride and the pH adjusted to a pH of maximum stability and / or adjusted to facilitate the solution of the compound of the present invention using a dilute acid or alkyl or by adding a suitable buffering salt . Antioxidants and metal chelate salts may also be included. The solution is clarified, the final volume is adjusted with water, the pH is re-measured and adjusted if necessary to give 10 mg / ml of the compound of formula (I).

용액은 주사를 위해 예를 들면 암포울, 유리병 또는 주사기에 채워 밀폐함으로써 포장할 수 있다. 암포울, 유리병 또는 주사기는 무균으로 (예를 들면, 용액을 여과하여 멸균하고 무균 조건에서 멸균 암포울로 채워질 수 있음) 채워질 수 있고(거나) 최종적으로 멸균될 수도 있다 (예를 들면, 허용되는 주기 중 하나로 오토클레이브 내에서 가열함으로써). 용액은 질소의 불활성 분위기 하에서 포장될 수 있다.The solution can be packed for injection by, for example, filling in an arm pour, a glass bottle or a syringe to seal it. The ampoule, vial or syringe may be filled aseptically (e.g., the solution may be sterilized by filtration and filled with a sterile arm paw under sterile conditions) and / or finally sterilized (e.g., Lt; / RTI &gt; in the autoclave). The solution may be packaged under an inert atmosphere of nitrogen.

바람직하게는 용액을 암포울로 채우고 유리를 함께 융해시켜 봉합한 후 최종적으로 멸균시킨다.Preferably, the solution is filled with a cancer pawl, the glass is fused together, sealed and finally sterilized.

또한 멸균 제제는 화학식 I의 화합물 0.5, 2.0 및 5 % w/v 를 함유하는 유사한 방식으로 제조되어 화학식 I의 화합물 각각 5, 20 및 50 mg/ml를 제공한다.The sterile formulations are also prepared in a similar manner containing 0.5, 2.0 and 5% w / v of the compounds of formula I to give 5, 20 and 50 mg / ml of the compounds of formula I, respectively.

생물학적 데이터Biological data

사람의 COX-1 및 COX-2에 대한 억제 활성을 사람의 COX-1 및 사람의 COX-2의 cDNA로 안정적으로 감염된 COS 세포에서 측정했다. 실험하기 24시간 전에, COS 세포를 이들이 길러진 175 cm²플라스크로부터 24-웰 세포 배양 평판으로 하기한 순서에 따라 옮겼다. 열로 비활성화된 우태아 혈청 (10 % v/v), 페니실린 (100U/ ml), 스트렙토마이신 (100 ㎍/ml) 및 제네시틴 (600 ㎍/ml)을 첨가한 Dulbecco의 개선된 이글스 배지 (DMEM)인 인큐베이션 배지를 융합성 세포의 플라스크 (1 플라스크가 융합도로 대략 1 x 10⁷개의 세포 포함)로부터 제거했다. 인산 완충 염수 (PBS) 10 ml를 플라스크에 첨가하여 세포를 세척했다. PBS를 제거하고, 세포를 10 ml의 트립신으로 20 초 동안 세척한 후, 트립신을 제거하고 세포가 산개하게 될 때까지 1 내지 2 분 동안 인큐베이터 (37 ℃)내에 플라스크를 놓았다. 그 다음 플라스크를 인큐베이터에서 꺼내고 세포를 새 인큐베이션 배지 10 ml에 재현탁시켰다. 플라스크의 내용물을 250 ml 멸균 용기로 옮기고 이어서 인큐베이션 배지의 부피를 100 ml로 맞추었다. 1 ml 세포 현탁액을 4x24-웰 세포 배양 평판의 각 웰로 피펫으로 옮겼다. 그 다음 평판을 인큐베이터 (37 ℃, 95 % 공기/ 5 % CO₂)에 밤새 넣어두었다. 1 개 이상의 플라스크를 사용하는 경우엔, 세포를 합한 후, 24-웰 평판으로 분배했다.The inhibitory activity of COX-1 and COX-2 on human was measured in COS cells stably infected with human COX-1 and human COX-2 cDNA. Twenty-four hours prior to the experiment, COS cells were transferred from the 175 cm ² flasks in which they were grown to 24-well cell culture plates in the following sequence. (Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) supplemented with heat-inactivated fetal bovine serum (10% v / v), penicillin (100 U / ml), streptomycin (100 ug / ml) and geneticin ) Was removed from the flasks of fusogenic cells (one flask containing approximately 1 x 10 ⁷ cells by fusion). 10 ml of phosphate buffered saline (PBS) was added to the flask to wash the cells. The PBS was removed and the cells were washed with 10 ml of trypsin for 20 seconds, then the trypsin was removed and the flask was placed in an incubator (37 ° C) for 1-2 minutes until the cells spread. The flask was then removed from the incubator and the cells resuspended in 10 ml of fresh incubation medium. The contents of the flask were transferred to a 250 ml sterile container and then the volume of the incubation medium was adjusted to 100 ml. The 1 ml cell suspension was pipetted into each well of a 4x24-well cell culture plate. The plate was then placed in an incubator (37 ° C, 95% air / 5% CO ₂ ) overnight. When one or more flasks were used, the cells were combined and dispensed in a 24-well plate.

밤새 인큐베이션한 후, 인큐베이션 배지를 24-웰 세포 배양 평판으로부터 완전히 제거하고 250 ㎕ 새 DMEM (37 ℃)으로 대체했다. 시험 화합물을 DMSO 중의 필요한 시험 농도 250 배로 맞추고 1 ㎕ 부피의 웰로 첨가했다. 그 다음 평판을 빙빙 돌리며 조심스럽게 혼합한 후 1 시간 동안 인큐베이터내에 놓아두었다 (37 ℃, 95 % 공기/5 % CO₂). 인큐베이션 기간 후에, 아라키돈산 (750 μM) 10 ㎕를 각 웰에 첨가하여 최종 아라키돈산 농도가 30 μM이 되게 했다. 그 다음 평판을 15 분 동안 인큐베이션한 후, 인큐베이션 배지를 평판의 각 웰로부터 제거하고 -20 ℃에서 보관한 후, 프로스타그란딘 E₂(PGE2) 수준을 효소 면역정량을 이용하여 결정했다. 시험 화합물의 억제 성능을 IC₅₀값으로 나타내며, 세포로부터 PGE2 분비를 50 %까지 억제하는데 필요한 화합물의 농도로 정의한다. COX-1 대 COX-2의 억제 선택률은 각 IC₅₀값을 비교해서 계산했다.After overnight incubation, the incubation medium was completely removed from the 24-well cell culture plates and replaced with 250 [mu] l fresh DMEM (37 [deg.] C). The test compound was adjusted to the required test concentration of 250-fold in DMSO and added to a well of 1 [mu] l volume. The plate was then mixed with gentle mixing and allowed to stand in the incubator for 1 hour (37 ° C, 95% air / 5% CO ₂ ). After the incubation period, 10 μl of arachidonic acid (750 μM) was added to each well to bring the final arachidonic acid concentration to 30 μM. Then the plate was then incubated for 15 minutes, removing the incubation medium from each well of the plate and determines, using a post, enzyme immunoassay determination of prostaglandin E ₂ (PGE2) levels stored at -20 ℃. The inhibitory performance of the test compound is expressed as the IC ₅₀ value, which is defined as the concentration of the compound required to inhibit PGE 2 secretion from the cells by 50%. The inhibition selectivity of COX-1 versus COX-2 was calculated by comparing the respective IC ₅₀ values.

COX-2 및 COX-1의 억제에 대한 하기의 IC₅₀값을 본 발명의 화합물에 대해 얻었다.The following IC ₅₀ values for inhibition of COX-2 and COX-1 were obtained for the compounds of the invention.

실시예 번호Example No. COX-2 : IC₅₀(nM)COX-2: IC ₅₀ (nM) COX-1 : IC₅₀(nM)COX-1: IC ₅₀ (nM) 1One 428428 100,000100,000 22 5454 10,44510,445 33 144144 100,000100,000 44 159159 100,000100,000 55 3838 100,000100,000 66 212212 100,000100,000 77 7171 100,000100,000 88 3838 100,000100,000 99 3838 100,000100,000 1010 476476 100,000100,000 1111 1818 6,2956,295 1212 142142 100,000100,000 1313 275275 100,000100,000 1515 750750 100,000100,000 1616 650650 100,000100,000

Claims (19)

화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 유도체.A compound of formula I and a pharmaceutically acceptable derivative thereof. 화학식 IFormula I 식 중, R⁰는 할로겐을 나타내고, R¹및 R²는 서로 독립적으로 H, 할로겐, C_1-4알킬, 하나 이상의 불소 원자로 치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4히드록시알킬, SC_1-4알킬, C(O)H 또는 C(O)C_1-4알킬 중에서 선택된 것이고, R³는 C_1-4알킬을 나타낸다.Wherein, R ⁰ represents halogen, R ¹ and R ² are independently H, halogen, C _1-4 alkyl, at least one fluorine atom-substituted C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, C _1- each other ₄ hydroxyalkyl, SC _1-4 alkyl, C (O) H or C (O) C _1-4 alkyl, and R ³ represents C _1-4 alkyl. 제1항에 있어서, R³이 메틸을 나타내는 화합물.The compound according to claim 1, wherein R ³ represents methyl. 제1 또는 2항에 있어서, R⁰이 불소를 나타내는 화합물.3. The compound according to claim 1 or 2, wherein R &lt; ⁰ &gt; represents fluorine. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 수소, 염소, 브롬, C_1-4알킬 (예를 들면, 메틸), 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 메틸 (예를 들면, CH₂F 또는 CF₃), C_1-4히드록시알킬 (예를 들면, CH₂OH 또는 CH(OH)CH₃), SC_1-4알킬 (예를 들면, SCH₃), C(O)H 또는 C(O)C_1-4알킬 (예를 들면, C(O)CH₃)을 의미하는 화합물.The method according to any one of claims 1 to 3 wherein, R ¹ is hydrogen, chlorine, bromine, C _1-4 alkyl (e.g., methyl), for one to three fluorine atoms substituted methyl (e.g., CH ₂ F or CF _3), C _1-4 hydroxyalkyl (e.g., CH ₂ OH or _{CH (OH) CH 3),} SC 1-4 alkyl _{(e.g., SCH 3), C (O} ) H , or C (O) C _1-4 alkyl (e.g. C (O) CH ₃ ). 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 수소, 염소, 브롬 또는 C_1-4알킬 (예를 들면, 메틸)을 의미하는 화합물.The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R ² is hydrogen, chlorine, bromine or C _1-4 alkyl (for example methyl). 제1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, R⁰이 불소를 나타내고, R¹이 H, 염소, 브롬, C_1-4알킬 (예를 들면, 메틸), 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 메틸 (예를 들면, CH₂F 또는 CF₃), C_1-4히드록시알킬 (예를 들면, CH₂OH 또는 CH(OH)CH₃), SC_1-4알킬 (예를 들면, SCH₃), C(O)H 또는 C(O)C_1-4알킬 (예를 들면, C(O)CH₃)을 나타내고, R²가 H, 염소, 브롬 또는 C_1-4알킬 (예를 들면, 메틸)을 나타내고, R³가 메틸을 나타내는 화합물.A compound according to any one of claims 1 to 5, wherein R ⁰ represents fluorine and R ¹ represents H, chlorine, bromine, C _1-4 alkyl (eg methyl), methyl substituted with 1 to 3 fluorine atoms (e.g., CH ₂ F or CF _3), C _1-4 hydroxyalkyl (e.g., CH ₂ OH or _{CH (OH) CH 3),} SC 1-4 alkyl (e.g., SCH ₃₎ , C (O) H or C (O) C _1-4 alkyl (for example C (O) CH ₃ ), R ² represents H, chlorine, bromine or C _1-4 alkyl Methyl), and R &lt; ³ &gt; represents methyl. 제1 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, R⁰이 불소를 나타내고, R¹이 H, 염소, 브롬, 메틸, CH₂F, CF₃, SCH₃, C(O)H 또는 C(O)CH₃를 나타내고, R²가 H, 브롬 또는 메틸을 나타내고, R³가 메틸을 나타내는 화합물.A compound according to any one of claims 1 to 6 wherein R ⁰ represents fluorine and R ¹ is H, chlorine, bromine, methyl, CH ₂ F, CF ₃ , SCH ₃ , C (O) CH ₃ , R ² represents H, bromine or methyl, and R ³ represents methyl. 제1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 8 위치에 있고, R²가 7 위치에 있거나 또는 R¹이 H 이외의 것일 때는 5-, 6- 또는 7 위치에 있는 것인 화합물.7. A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein R ¹ is in the 8 position, R ² is in the 7 position, or R ¹ is other than H, in the 5-, 6- or 7 position. 제1 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 8 위치에 있고, R²가 7 위치에 있거나 또는 R¹이 C_1-4알킬 (예를 들면, 메틸)일 때는 5- 또는 7 위치에 있는 것인 화합물.8. A compound according to any one of claims 1 to 8, wherein when R ¹ is in the 8 position and R ² is in the 7 position or when R ¹ is C _1-4 alkyl (for example methyl) &Lt; / RTI &gt; 제1 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 C(O)CH₃인 화합물.The method according to any one of claims 1 to 9, wherein, R ¹ is C (O) CH ₃ A compound. 8-아세틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 및 그의 제약상 허용되는 유도체.8-Acetyl-3- (4-fluoro-phenyl) -2- (4-methanesulfonyl-phenyl) -imidazo [1,2-a] pyridine and its pharmaceutically acceptable derivatives. 제1 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 염산염, 브롬화수소산염 또는 황산염의 형태인 화합물.11. Compounds according to any one of claims 1 to 11, wherein the compound of formula (I) is in the form of a hydrochloride, hydrobromide or sulfate. (A) 화학식 II의 화합물 또는 보호된 그의 유도체와 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 반응시키거나; 또는(A) reacting a compound of formula (II) or a protected derivative thereof with a compound of formula (III) or a protected derivative thereof; or (B) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 산화제를 반응시키거나; 또는(B) reacting a compound of formula (IV) or a protected derivative thereof with an oxidizing agent; or (C) 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 상호전환하거나; 또는(C) converting a compound of formula (I) into another compound of formula (I); or (D) 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시키고 임의로는 (A) 내지 (D) 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물을 그의 제약상 허용되는 유도체로 전환시키는 것으로 이루어지는, 제1 내지 12항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조 방법.(D) deprotecting a protected derivative of a compound of formula I and optionally converting a compound of formula (I) prepared by the methods (A) to (D) into a pharmaceutically acceptable derivative thereof. Lt; RTI ID = 0.0 &gt; (I) &lt; / RTI &gt; and pharmaceutically acceptable derivatives thereof. 화학식 II(II) 화학식 III(III) 화학식 IVFormula IV 식 중, Lg는 이탈기를 나타낸다.Wherein Lg represents a leaving group. 1 종 이상의 생리적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 제1 내지 12항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체로 이루어지는 제약 조성물.15. A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof as defined in any one of claims 1 to 12 mixed with at least one physiologically acceptable carrier or excipient. 사람 또는 수의 의약에 사용되기 위한 제1 내지 12항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof as defined in any one of claims 1 to 12 for use in human or veterinary medicine. COX-2의 선택적 억제에 의해 매개되는 질환 치료에서 사용되기 위한, 제1 내지 12항에 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, as defined in any one of claims 1 to 12 for use in the treatment of diseases mediated by selective inhibition of COX-2. COX-2의 선택적 억제로 매개되는 질환을 앓고 있는 사람 또는 동물 환자에게 제1 내지 12항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 효과적인 양을 투여하는 것을 이루어지는, COX-2의 선택적 억제로 매개되는 질환을 앓고 있는 사람 또는 동물 환자의 치료 방법.Comprising administering an effective amount of a compound of formula &lt; RTI ID = 0.0 &gt; (I) &lt; / RTI &gt; or a pharmaceutically acceptable derivative thereof as defined in any one of claims 1 to 12 to a human or animal patient suffering from a disease mediated by selective inhibition of COX- A method for treating a human or animal patient suffering from a disease mediated by selective inhibition of COX-2. 염증 장애의 치료용 치료제의 제조에 있어서, 제1 내지 12항 중 어느 한 항에 의해 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 용도.Use of a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, as defined in any one of claims 1 to 12 in the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory disorders. 염증 장애를 앓고 있는 사람 또는 동물 환자에게 제1 내지 12항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 효과적인 양을 투여하는 것으로 이루어지는, 염증 장애를 앓고 있는 사람 또는 동물 환자의 치료 방법.Comprising administering an effective amount of a compound of formula &lt; RTI ID = 0.0 &gt; I, &lt; / RTI &gt; or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined in any one of claims 1 to 12 to a person or animal patient suffering from an inflammatory disorder, &Lt; / RTI &gt;