KR102607007B1 - 치환 구아니딘 화합물 - Google Patents

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시게루 우시야마
마사루 시노하라
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데츠오 가와구치
야스노리 도쿠나가
히로요시 가와다
하루카 야마다
유스케 시라이시
마사히로 고지마
마사아키 이토
도미오 기무라
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Abstract

본 발명은, 일반식 (I):

(식 중, X는 본 명세서 및 특허청구범위에 기재된 바와 같음)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염; 및 그것을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.

Description

치환 구아니딘 화합물
본 발명은, 치환 구아니딘 화합물 및 그것을 함유하는 의약 조성물, 특히 VAP-1 저해에 의해 예방, 완화 및/또는 치료되는 질환의 처치를 위한, 치환 구아니딘 화합물 및 그것을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
2형 당뇨병은, 생활습관병의 일종이며, 근년 그 환자수는 증가 일로를 걷고 있다. 장기간에 걸친 고혈당 상태는, 체내의 미소 혈관을 서서히 파괴시켜, 눈, 신장을 포함한 여러 장기에 중대한 장애를 초래할 우려가 있다. 그러한 중대한 장애는, 당뇨병 합병증이라 불리며, 그 중에서도 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증은, 당뇨병의 3대 합병증으로서, 그의 발병 예방과 진전의 억제가 큰 과제가 되고 있다.
당뇨병 합병증의 발병 예방과 진전의 억제는, 우선 혈당의 컨트롤이 기본이지만, 근년, 당뇨병 환자에 있어서 혈중 VAP-1(Vascular Adhesion Protein-1; SSAO(Semicarbazide-Sensitive Amine Oxidase)라고도 불린다) 활성이 증가하고 있는 것, 나아가 그것이 혈장 중 당화 헤모글로빈의 양과 상관이 있는 것이 밝혀졌다. 혈관 조직에 선택적으로 국재하는 이 효소는, 메틸아민이나 아미노아세톤의 탈아미노화를 촉매하고, 각각 H2O2나 암모니아에 더하여, 포름알데히드나 메틸글리옥살을 산생한다. 이들은 모두 세포 장애성을 갖는다는 점에서, 혈중 VAP-1 활성의 증가는, 염증성 질환이나 당뇨병 합병증의 발병의 원인 중 하나로서 주목받고 있다(예를 들어, 비특허문헌 1 및 2 참조.).
지금까지 다양한 VAP-1 효소 저해제가 보고되어 있다. 하기 식:
Figure 112019075894793-pct00001
으로 표시되는 화합물이, VAP-1 저해 활성을 갖고, 각종 염증성 질환이나 당뇨병 합병증을 비롯한 VAP-1 관련 질환, 특히 당뇨병성 신증 혹은 당뇨병성 황반 부종의 예방 및/또는 치료에 유용한 취지가 기재되어 있다(예를 들어, 특허문헌 1 참조).
또한, 하기 식:
Figure 112019075894793-pct00002
으로 표시되는 화합물이, VAP-1 저해 활성을 갖고, 각종 염증성 질환이나 당뇨병 합병증을 비롯한 VAP-1 관련 질환, 특히 당뇨병성 신증 혹은 당뇨병성 황반 부종의 예방 및/또는 치료에 유용한 취지가 기재되어 있다(예를 들어, 특허문헌 2 참조).
한편, 만성 간 질환을 갖는 환자의 간장의 VAP-1 발현이 증가하고 있는 것, 비알콜성 지방성 간 질환을 갖는 환자의 혈청 중 가용성 VAP-1 농도 및 간장의 VAP-1 발현이, 비알콜성 지방성 간 질환을 갖고 있지 않은 환자의 것과 비교해서 상승하고 있는 것, 또한 비알콜성 지방성 간 질환을 갖는 환자의 간 생검으로부터 혈청 중의 가용성 VAP-1 농도와 섬유증의 중증도에 상관이 있는 것이 보고되어 있다(예를 들어, 비특허문헌 3 참조). 이러한 점에서, VAP-1 저해에 의해, 상술한 당뇨병 합병증에 더하여, 비알콜성 지방성 간 질환, 특히 비알콜성 지방성 간염의 예방, 완화 및/또는 치료가 기대된다.
국제공개 제2011/034078호 공보 국제공개 제2012/124696호 공보
Diabetologia (1997) 40: 1243-1250 Diabetologia (2002) 45: 1255-1262 The Journal of Clinical Investigation (2015) 2: 501-520
본 발명은, VAP-1 저해에 의해 예방, 완화 및/또는 치료되는 질환의 처치에 유용한 신규 화합물 및 그것을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명자들은, VAP-1 저해 활성을 갖는 화합물에 대해서 예의 연구를 거듭한 결과, 분자 내의 소정의 위치에 플루오로피리딘환을 갖는 일련의 치환 구아니딘 화합물 또는 그의 염이, 우수한 VAP-1 저해 활성을 갖고, VAP-1 저해에 의해 예방, 완화 및/또는 치료되는 질환, 특히 당뇨병성 신증이나 비알콜성 지방성 간염의 처치에 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명은, 이하의 [1] 내지 [20]을 제공한다.
[1] 일반식 (I):
Figure 112019075894793-pct00003
(식 중,
X는 CR1R2, 카르보닐기 또는 하기 식 (Ia):
Figure 112019075894793-pct00004
이고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 보호된 히드록시기, 비치환 혹은 치환된 C1-C6 알킬기, 또는 비치환 혹은 치환된 C1-C6 알콕시기이고, 여기에서 「치환」은 중수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있는 것을 의미하고,
p 및 q는 서로 독립적으로, 0 내지 3의 정수이고, 단 p+q가 2 이상이다)
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[2] R1이 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 비치환 혹은 치환된 C1-C6 알킬기, 또는 비치환 혹은 치환된 C1-C6 알콕시기이고, R2가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C3 알킬기인, [1]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[3] R1이 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 또는 적어도 1개의 중수소 원자로 치환되어 있는 C1-C6 알콕시기인, [2]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[4] p 및 q가 서로 독립적으로, 1 내지 2의 정수인, [1]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[5] 이하의 화합물:
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘-3-일}벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
3-[6-(3-에톡시아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(2-플루오로에톡시)아제티딘-1-일]피리딘-3-일}벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-프로폭시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-(5-플루오로-6-{3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘-3-일)벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
3-[6-(아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
3-[6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로-벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
3-[6-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-(5-플루오로-6-{3-메틸-3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘-3-일)벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트, 또는
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트
인, [1]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[6] 2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트인, [1]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[7] 2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘-3-일}벤질 카르밤이미도일카르바메이트인, [1]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[8] 2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트인, [1]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[9] 2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트인, [1]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[10] 2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트인, [1]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[11] 2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트인, [1]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[12] 약리상 허용되는 염이 유기산의 염인, [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 기재된 화합물의 약리상 허용되는 염.
[13] 약리상 허용되는 염이 디카르복실산의 염인, [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 기재된 화합물의 약리상 허용되는 염.
[14] [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염과, 적어도 1종의 약리상 허용할 수 있는 첨가제를 함유하는, 의약 조성물.
[15] VAP-1 저해에 의해 예방, 완화 및/또는 치료되는 질환의 처치를 위한, [14]에 기재된 의약 조성물.
[16] 질환이 당뇨병성 신증인, [15]에 기재된 의약 조성물.
[17] 질환이 비알콜성 지방성 간염인, [15]에 기재된 의약 조성물.
[18] VAP-1 저해에 의해 예방, 완화 및/또는 치료되는 질환의 처치에 사용하기 위한, [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[19] VAP-1 저해에 의해 예방, 완화 및/또는 치료되는 질환의 처치용 의약을 제조하기 위한, [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염의 사용.
[20] 치료 유효량의 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을, 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, VAP-1 저해에 의해 예방, 완화 및/또는 치료되는 질환의 처치 방법.
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은, 높은 VAP-1 저해 활성 및 우수한 약물 동태 특성을 갖는다는 점에서, VAP-1 저해에 의해 예방, 완화 및/또는 치료되는 질환, 전형적으로는, 비알콜성 지방성 간염 등의 비알콜성 지방성 간 질환; 아토피성 피부염, 건선 등의 염증성 질환; 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증(특히, 당뇨병성 황반 부종), 당뇨병성 신증 등의 당뇨병 합병증; 아테롬성 동맥 경화증 등의 혈관 질환; 심근경색 등의 심질환; 비만 등의 대사성 질환의 처치에 유용하다.
본 명세서 및 특허 청구 범위에서 사용되는 용어의 의미를, 이하에 설명한다. 별도로 기재하지 않는 한, 본 명세서 및 특허 청구 범위에서 사용되는 용어는, 이하의 의의를 갖는다.
본 명세서에 있어서 「내지」를 사용해서 나타난 수치 범위는, 「내지」의 전후에 기재되는 수치를 각각 최솟값 및 최댓값으로 해서 포함한 범위를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I)의 화합물은, 그의 동위체 이성체를 포함한다. 즉, 일반식 (I)의 화합물에 있어서, 각 원자의 모두 또는 일부가, 각각 대응하는 동위체 원자로 치환되어 있어도 된다. 동위체 원자란, 천연으로 발견되는 질량수와 다른 질량수를 갖는 원자를 가리킨다. 그러한 동위체 원자의 예로서는, 수소 원자(2H, 3H), 탄소 원자(13C, 14C), 질소 원자(15N), 산소 원자(17O, 18O) 등을 들 수 있다. 특히, 중수소 원자(2H)는, 「D」라고 표기하는 경우가 있다. 그러한 경우, 일반식 (I)의 화합물에 있어서, D로 표기한 특정 개소의 수소 원자의 전부가 중수소 원자로 치환되고, 천연으로 발견되는 질량수로부터 산출되는 분자량과는 다른 분자량을 나타낸다.
「할로겐 원자」또는 「할로」란, 단독으로 또는 다른 기와의 조합으로 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
「C1-C6 알킬기」란, 단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 지방족 탄화수소의 1가의 기를 의미한다. C1-C6 알킬기의 예로서, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기(각종 이성체를 포함함) 등을 들 수 있다. C1-C6 알킬기의 바람직한 형태는, C1-C4 알킬기, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기이며, 더 바람직한 양태는, C1-C3 알킬기이다.
「C1-C6 알콕시기」란, 단독으로 또는 다른 기와의 조합으로 기-O-R'(여기서, R'는 상기 C1-C6 알킬기임)를 의미한다. C1-C6 알콕시기의 예로서, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부틸옥시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기(각종 이성체를 포함함) 등을 들 수 있다. C1-C6 알콕시기의 바람직한 형태는, C1-C4 알콕시기이고, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부틸옥시기, 이소부틸옥시기, sec-부틸옥시기, tert-부틸옥시기이며, 더 바람직한 양태는, C1-C3 알콕시기이다.
「아릴기」란, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 방향족 탄화수소의 1가의 기를 의미한다. 아릴기의 예는, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등을 들 수 있다.
「C1-C7 아실기」란, 기-CO-R"(여기서, R"는 수소 원자, 상기 C1-C6 알킬기 또는 페닐기임)를 의미한다. C1-C7 아실기의 예로서, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기, 벤조일기 등을 들 수 있다.
「보호된 히드록시기」는, 임의의 보호기로 보호된 히드록시기를 의미하고, 그러한 보호기는, 당업자이면, 공지 기술, 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, T. W. Greene, P. G. M. Wuts저, John Wiley & Sons Inc.(2006년) 등에 기재된 히드록시기의 보호기 중에서 임의로 선택할 수 있다. 그러한 히드록시기의 보호기로서는, C1-C7 아실기(예를 들어, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기, 벤조일기) 등의 아실계 보호기; 메톡시메틸기, 1-에톡시에틸기, 메틸티오메틸기, 벤질옥시메틸기, 테트라히드로피라닐기 등의 아세탈계 보호기; 트리(C1-C4 알킬)실릴기(예를 들어, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 디메틸이소프로필실릴기, tert-부틸디메틸실릴기), (C1-C4 알킬)디아릴실릴기(예를 들어, tert-부틸디페닐실릴기, 디페닐메틸실릴기), 트리아릴실릴기(예를 들어, 트리페닐실릴기), 트리벤질실릴 등의 실릴계 보호기; 벤질, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸 등의 벤질계 보호기 등을 들 수 있다. 보호기의 바람직한 형태는, C1-C7 아실기, 테트라히드로피라닐기, 트리(C1-C4 알킬)실릴기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등이다. 즉, 「보호된 히드록시기」의 바람직한 형태는, C1-C7 아실옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 트리(C1-C4 알킬)실릴옥시기, 벤질옥시기, p-메톡시벤질옥시기, 트리페닐메틸옥시기 등이다.
본 발명에 있어서, 「치환 혹은 비치환」이란, 당해 기가, 비치환이거나, 혹은 소여의 치환기군, 예를 들어 중수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 「치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬기」의 바람직한 형태는, (비치환된) C1-C6 알킬기이거나, 혹은 중수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있는 C1-C6 알킬기이다. 「치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬기」의 보다 바람직한 양태는, (비치환된) C1-C6 알킬기이거나, 혹은 중수소 원자, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있는 C1-C6 알킬기이다. 「치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬기」의 더욱 바람직한 양태는, (비치환된) C1-C6 알킬기이거나, 혹은 중수소 원자 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있는 C1-C6 알킬기이다. 「치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬기」의 특히 바람직한 양태는, (비치환된) C1-C6 알킬기이거나, 또는 중수소 원자 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기이다.
본 발명에 있어서, 「치환 혹은 비치환된 C1-C6 알콕시기」의 바람직한 형태는, (비치환된) C1-C6 알콕시기이거나, 혹은 중수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있는 C1-C6 알콕시기이다. 「치환 혹은 비치환된 C1-C6 알콕시기」의 보다 바람직한 양태는, (비치환된) C1-C6 알콕시기, 또는 중수소 원자, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있는 C1-C6 알콕시기이다. 「치환 혹은 비치환된 C1-C6 알콕시기」의 더욱 바람직한 양태는, (비치환된) C1-C6 알콕시기이거나, 혹은 중수소 원자 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있는 C1-C6 알콕시기이다. 「치환 혹은 비치환된 C1-C6 알콕시기」의 특히 바람직한 양태는, (비치환된) C1-C6 알콕시기이거나, 또는 중수소 원자 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환된 C1-C6 알콕시기이다.
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물은, (존재하는 경우에는) 그의 입체 이성체를 포함한다. 입체 이성체는, 공간에 있어서의 원자의 배치가 다른 이성체를 의미하고, 디아스테레오머, 에난티오머 등의 광학 이성체나 기하 이성체 등을 들 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에는, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 등의 에난티오머의 혼합물, 광학적으로 순수한 디아스테레오머, 디아스테레오머의 혼합물, 디아스테레오머의 라세미체, 디아스테레오머의 라세미체의 혼합물 등의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 약리상 허용되는 염으로서는, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염 혹은 인산염 등의 무기산염; 또는 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 글루탐산염 혹은 아스파르트산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다. 유기산염의 바람직한 형태는, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염 등의 디카르복실산의 염이다.
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 약리상 허용되는 염으로서는, 이외에 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 혹은 마그네슘염 등의 금속염: 암모늄염 등의 무기염: 또는 트리에틸아민염 혹은 구아니딘염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은, 약리상 허용되는 용매화물을 포함한다. 용매화물의 바람직한 형태는, 수화물이다. 또한 수화물은, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염의 흡습 결과로서 발생한 것이어도 된다.
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염이 결정인 경우, 결정다형을 나타내는 경우가 있다. 결정다형은, 동일한 물질로 결정 구조가 상이한 것을 의미한다. 각각의 결정 또는 임의인 비율의 그들의 혼합물은 본 발명에 포함된다.
이하에 본 발명의 실시 형태에 대해서 상세히 설명한다.
본 발명은, 일반식 (I):
Figure 112019075894793-pct00005
(식 중,
X는 CR1R2, 카르보닐기 또는 하기 식 (Ia):
Figure 112019075894793-pct00006
이고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 보호된 히드록시기, 비치환 혹은 치환된 C1-C6 알킬기, 또는 비치환 혹은 치환된 C1-C6 알콕시기이고, 여기에서 「치환」은, 중수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있는 것을 의미하고,
p 및 q는 서로 독립적으로, 0 내지 3의 정수이고, 단 p+q가 2 이상이다)
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은, X가 CR1R2인, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다. 구체적으로는, 하기 일반식 (II)로 표시된다.
일반식 (II):
Figure 112019075894793-pct00007
일반식 (II)에 있어서, R1 및 R2는, 일반식 (I)에 있어서의 정의와 동일하다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은, R1 및 R2가 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 비치환 혹은 치환된 C1-C6 알킬기, 또는 비치환 혹은 치환된 C1-C6 알콕시기인, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다. 여기서 「치환 C1-C6 알킬기」또는 「치환 C1-C6 알콕시기」는, 중수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있고, 바람직하게는 중수소 원자, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있고, 보다 바람직하게는 중수소 원자 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있고, 더욱 바람직하게는 중수소 원자 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은, R1이 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 비치환 혹은 치환된 C1-C6 알킬기, 또는 비치환 혹은 치환된 C1-C6 알콕시기인, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은, R1이 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 또는 적어도 1개의 중수소 원자로 치환되어 있는 C1-C6 알콕시기인, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은, R2가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C3 알킬기인, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
R1 및 R2에 있어서 「치환 C1-C6 알킬기」또는 「치환 C1-C6 알콕시기」는, 중수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있고, 바람직하게는 중수소 원자, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있고, 보다 바람직하게는 중수소 원자 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있고, 더욱 바람직하게는 중수소 원자 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은, R1이 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 비치환 혹은 치환된 C1-C6 알킬기, 또는 비치환 혹은 치환된 C1-C6 알콕시기이고, R2가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C3 알킬기이며, 여기에서 「치환 C1-C6 알킬기」또는 「치환 C1-C6 알콕시기」는, 중수소 원자 및 할로겐 원자(바람직하게는, 불소 원자)로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있는, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은, R1이 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 또는 적어도 1개의 중수소 원자로 치환되어 있는 C1-C6 알콕시기이고, R2가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C3 알킬기인, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은, R1 및 R2가 서로 독립적으로, 수소 원자; 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자; 히드록시기; 아세틸옥시기, 피발로일옥시기, 테트라히드로피란-2-일옥시기, tert-부틸디메틸실릴옥시기, 벤질옥시기, p-메톡시벤질옥시기, 트리페닐메틸옥시기; 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부틸옥시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기; 중수소화 메틸기; 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 3-플루오로프로필기; 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 3-히드록시-2-메틸프로필기, 4-히드록시부틸기, 3-히드록시-3-메틸부틸기, 3-히드록시-2,2-디메틸-프로필기, 2,3-디히드록시프로필기, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-프로필기, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸-프로필기, 3,4-디히드록시부틸기; 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 부틸옥시메틸기, 펜틸옥시메틸기, 헥실옥시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기, 프로폭시에틸기, 부틸옥시에틸기, 펜틸옥시에틸기, 헥실옥시에틸기, 메톡시프로필기, 에톡시프로필기, 프로폭시프로필기, 부톡시부틸기; 3-플루오로-2-(히드록시메틸)프로필기, 2-플루오로-3-히드록시프로필기; 2-히드록시-3-메톡시프로필기, 3-히드록시-2-메톡시프로필기, 3-히드록시-2-(메톡시메틸)프로필기, 4-히드록시-3-메톡시부틸기, 2-메톡시-3-(트리틸옥시)프로필기, 2-아세틸옥시-3-메톡시프로필기; 중수소화 메톡시기; 2-플루오로에톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 3-플루오로프로폭시기; 히드록시메톡시기, 2-히드록시에톡시기, 2-히드록시프로폭시기, 3-히드록시프로폭시기, 3-히드록시-2-메틸프로폭시기, 4-히드록시부톡시기, 3-히드록시-3-메틸부톡시기, 3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시기, 2,3-디히드록시프로폭시기, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-프로폭시기, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸-프로폭시기, 3,4-디히드록시부틸옥시기; 메톡시메톡시기, 에톡시메톡시기, 프로폭시메톡시기, 부틸옥시메톡시기, 펜틸옥시메톡시기, 헥실옥시메톡시기, 메톡시에톡시기, 에톡시에톡시기, 프로폭시에톡시기, 부틸옥시에톡시기, 펜틸옥시에톡시기, 헥실옥시에톡시기, 메톡시프로폭시기, 에톡시프로폭시기, 프로폭시프로폭시기, 부틸옥시부틸옥시기; 3-플루오로-2-(히드록시메틸)프로폭시기, 2-플루오로-3-히드록시프로폭시기; 또는 2-히드록시-3-메톡시프로폭시기, 3-히드록시-2-메톡시프로폭시기, 3-히드록시-2-(메톡시메틸)프로폭시기, 4-히드록시-3-메톡시부틸옥시기, 2-메톡시-3-(트리틸옥시)프로폭시기 혹은 2-아세틸옥시-3-메톡시프로폭시기인, 본 발명의 일반식 (I) 혹은 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은, R1 및 R2가 서로 독립적으로, 수소 원자; 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자; 히드록시기; 테트라히드로피란-2-일옥시기; 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 프로필기, 부틸기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부틸옥시기; 중수소화 메틸기; 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기; 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기; 메톡시메틸기, 메톡시에틸기; 중수소화 메톡시기; 2-플루오로에톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기; 히드록시메톡시기, 2-히드록시에톡시기; 또는 메톡시메톡시기 혹은 메톡시에톡시기인, 본 발명의 일반식 (I) 혹은 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은, R1 및 R2가 서로 독립적으로, 수소 원자; 불소 원자; 히드록시기; 테트라히드로피란-2-일옥시기; 메틸기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기; 중수소화 메톡시기; 또는 2-플루오로에톡시기인, 본 발명의 일반식 (I) 혹은 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은, R1이 불소 원자; 히드록시기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기; 또는 중수소화 메톡시기이고, R2가 수소 원자; 불소 원자; 또는 메틸기인, 본 발명의 일반식 (I) 혹은 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 실시 양태에 있어서, 본 발명은, X가 카르보닐기인, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다. 구체적으로는, 하기 일반식 (III)으로 표시된다.
일반식 (III):
Figure 112019075894793-pct00008
또 다른 실시 양태에 있어서, 본 발명은, X가 식 (Ia)인, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다. 구체적으로는, 하기 일반식 (IV)로 표시된다.
일반식 (IV):
Figure 112019075894793-pct00009
일반식 (IV)에 있어서, p 및 q는 일반식 (I)에 있어서의 정의와 동일하다.
또 다른 실시 양태에 있어서, 본 발명은, p 및 q가 1인, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시 양태에 있어서, 본 발명은 p가 0이고, q가 2인(또는 p가 2 이고, q가 0인), 본 발명의 일반식 (I) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시 양태에 있어서, 본 발명은, p가 1 이고, q가 2인(또는 p가 2 이고, q가 1인), 본 발명의 일반식 (I) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시 양태에 있어서, 본 발명은, p가 0이고, q가 3인(또는 p가 3 이고, q가 0인), 본 발명의 일반식 (I) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시 양태에 있어서, 본 발명은, p 및 q가 2인, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시 양태에 있어서, 본 발명은, p가 1이고, q가 3인(또는 p가 3이고, q가 1인), 본 발명의 일반식 (I) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시 양태에 있어서, 본 발명은, p가 2이고, q가 3인(또는 p가 3이고, q가 2인), 본 발명의 일반식 (I) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은, 하기:
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-1),
2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘-3-일}벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-2),
3-[6-(3-에톡시아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-3),
2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(2-플루오로에톡시)아제티딘-1-일]피리딘-3-일}벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-4),
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-프로폭시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-5),
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-6),
3-[6-(3-부틸옥시아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-7),
3-{6-[3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일]-5-플루오로피리딘-3-일}-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-8),
2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일]-피리딘-3-일}벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-9),
2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(2-히드록시에톡시)아제티딘-1-일]-피리딘-3-일}벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-10),
2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(2-메톡시에톡시)아제티딘-1-일]-피리딘-3-일}벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-11),
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-12),
3-[6-(아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-13),
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-14),
3-[6-(3-클로로아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-15),
3-[6-(3-브로모아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-16),
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-요오도아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-17),
3-[6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로-벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-18),
3-[6-(3-클로로-3-플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-19),
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-20),
3-[6-(3-에틸아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-21),
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-프로필아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-22),
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-이소프로필아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-23),
2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일]피리딘-3-일}벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-24),
2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]피리딘-3-일}벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-25),
3-[6-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-26),
3-[6-(3-에틸-3-메틸아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-27),
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-28),
2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(메톡시-d3)-3-메틸아제티딘-1-일]피리딘-3-일}벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-29),
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-30),
3-[6-(3-에틸-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-31),
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-32),
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-옥소아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-33),
3-[6-(3,3-디히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트(I-34),
2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-히드록시-3-메톡시아제티딘-1-일]피리딘-3-일}벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-35),
3-[6-(3,3-디메톡시아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-36),
3-[6-(3-에톡시-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-37),
3-[6-(3-에톡시-3-메톡시아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-38),
3-[6-(3,3-디에톡시아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-39),
2-플루오로-3-(5-플루오로-6-{3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘-3-일)벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-40),
2-플루오로-3-(5-플루오로-6-{3-메틸-3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘-3-일)벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-41),
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-42),
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-43),
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-44),
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-45),
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-46),
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(6-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-47), 또는
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(7-옥사-2-아자스피로[3.6]데칸-2-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (I-48)
인, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은, 하기:
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘-3-일}벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
3-[6-(3-에톡시아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(2-플루오로에톡시)아제티딘-1-일]피리딘-3-일}벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-프로폭시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-(5-플루오로-6-{3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘-3-일)벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
3-[6-(아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
3-[6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로-벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
3-[6-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-(5-플루오로-6-{3-메틸-3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘-3-일)벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트, 또는
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트
인, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은,
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트, 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은,
2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘-3-일}벤질 카르밤이미도일카르바메이트, 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은,
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트, 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은,
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트, 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은,
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트, 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은,
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트, 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물로서, [표 1] 내지 [표 4]의 화합물을 예시한다. 또한, 하기 식 I-1 내지 I-48에 있어서, D는 중수소 원자를 나타낸다.
Figure 112019075894793-pct00010
Figure 112019075894793-pct00011
Figure 112019075894793-pct00012
Figure 112019075894793-pct00013
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염의 일반적인 제조 방법을 이하에 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은, 이하의 제조 방법에 의해 제조된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염에 한정되는 것은 아니다.
이하에 나타내는 제조법에 있어서, 화합물 중에 원하는 반응을 저해하거나, 혹은 부반응을 받는 부분 구조(예를 들어, 히드록시기 등)가 존재하는 경우, 그들의 부분 구조에 보호기를 도입해서 원하는 반응을 행하고, 그 후에 당해 보호기를 제거함으로써 목적물을 얻을 수 있다. 그들 보호기의 도입 반응 및 제거 반응은 유기 합성 화학에서 상용되는 방법(예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, T. W. Greene, P. G. M. Wuts저, John Wiley & Sons Inc.(2006년) 등에 기재된 방법)에 준해서 실시할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물의 개개의 구체적인 제조 방법에 대해서는, 후술하는 실시예에서 상세히 설명한다.
(제법 1)
Figure 112019075894793-pct00014
X는 CR1R2, 카르보닐기 또는 하기 식 (Ia):
Figure 112019075894793-pct00015
이고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 보호된 히드록시기, 비치환 혹은 치환된 C1-C6 알킬기, 또는 비치환 혹은 치환된 C1-C6 알콕시기이고, 여기에서 「치환」은, 중수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있는 것을 의미하고,
p 및 q는 서로 독립적으로, 0 내지 3의 정수이고, 단 p+q가 2 이상이다.
제법 1의 공정 1은, 용매 중, 1,1'-카르보닐디이미다졸의 존재 하에, 화합물 (1)과 화합물 (2)의 구아니딘 또는 구아니딘의 산염을 반응시켜서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
화합물 (1)은, 후술하는 합성 1 내지 3 및 본 명세서의 참고예 등에 준해서 제조할 수 있다.
화합물 (2)의 구아니딘의 산염으로서는, 예를 들어 염산 구아니딘, 황산 구아니딘, 탄산 구아니딘 등을 들 수 있다.
화합물 (2)는, 공지이며, 예를 들어 도꾜 가세이 고교(주) 등의 시약 공급업자로부터 입수할 수 있다. 구아니딘 또는 구아니딘의 산염의 사용량은, 화합물 (1) 1몰에 대하여, 통상, 0.9 내지 5배몰양, 바람직하게는 1.1 내지 3배몰양이다.
사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 혹은 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르류; 아세토니트릴 혹은 프로피오니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 혹은 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드가 사용된다. 용매의 사용량은, 특별히 제한은 없지만, 화합물 (1)의 질량에 대하여, 통상, 1 내지 20배량이며, 바람직하게는 2 내지 10배량이다.
1,1'-카르보닐디이미다졸의 사용량은, 화합물 (1) 1몰에 대하여, 통상, 0.9 내지 5배몰양이며, 바람직하게는 1.1 내지 3배몰양이다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라 다르지만, 통상, -20℃ 내지 150℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상, 1분간 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이다.
반응 압력은, 필요에 따라서 적절히 설정되며, 가압, 감압, 대기압의 어느 것이든 좋지만, 바람직하게는 대기압이다. 반응 분위기는, 필요에 따라서 적절히 선택된 분위기에서 행할 수 있지만, 바람직하게는 공기 분위기, 또는 질소 혹은 아르곤 등의 불활성 기체 분위기이다.
화합물 (I)에 보호기가 존재하는 경우, 화합물 (I)을 필요에 따라서 탈보호 공정에 부칠 수 있다.
화합물 (I)이 적어도 2종의 다른 보호기를 갖는 경우, 탈보호 조건을 선택함으로써, 1종의 보호기만을 선택적으로 제거할 수도 있다.
탈보호 조건은, 유기 합성 화학에서 상용되는 방법(예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, T. W. Greene, P. G. M. Wuts저, John Wiley & Sons Inc.(2006년) 등에 기재된 방법) 또는 본 명세서의 실시예에 준하여, 적절히 실시할 수 있다.
상기 화합물 (1)은, 예를 들어 이하의 합성 1 내지 3 및 본 명세서의 참고예 등에 준하여, 적절히 제조할 수 있다.
(합성 1)
Figure 112019075894793-pct00016
X는 상기한 바와 같으며, Hal은 할로겐 원자이다.
합성 1의 공정 2는, 용매 중, 염기의 존재 하에, 화합물 (3)과 화합물 (4)를 반응시켜서, 화합물 (5)를 얻는 공정이다.
화합물 (3)은, 공지이며, 시약 공급업자로부터 입수할 수 있다. 그러한 예로서는, 5-브로모-2,3-디플루오로피리딘 등을 들 수 있다. 혹은 화합물 (3)은, 공지된 화합물로부터 공지된 방법에 준해서 제조할 수 있다.
화합물 (4)는, 공지이며, 시약 공급업자로부터 입수할 수 있다. 그러한 예로서는, 아제티딘, 아제티딘-3-올, 3-메틸아제티딘, 3,3-디메틸아제티딘, 3-플루오로아제티딘, 3,3-디플루오로아제티딘, 2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵탄, 또는 그들의 산염 등을 들 수 있다. 혹은 화합물 (4)는, 공지된 화합물로부터 공지된 방법에 준해서 제조할 수 있다.
화합물 (4)의 산염에는, 예를 들어 염산염, 황산염, 아세트산염, 옥살산염 등을 들 수 있다.
화합물 (4)의 사용량은, 화합물 (3) 1몰에 대하여, 통상, 0.9 내지 5배몰양, 바람직하게는 1.1 내지 3배몰양이다.
사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 혹은 이소프로판올 등의 알코올류; 벤젠, 톨루엔 혹은 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르류; 아세토니트릴 혹은 프로피오니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 혹은 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 에탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류가 사용된다. 용매의 사용량은, 특별히 제한은 없지만, 화합물 (3)의 질량에 대하여, 통상, 1 내지 50배량이며, 바람직하게는 5 내지 20배량이다.
사용되는 염기로서는, 예를 들어 아세트산나트륨 혹은 아세트산칼륨 등의 알칼리 금속 아세트산염; 탄산나트륨, 탄산칼륨 혹은 탄산세슘 등의 알칼리 금속 탄산염; 또는 트리에틸아민 혹은 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다. 염기의 사용량은, 화합물 (3) 1몰에 대하여, 통상, 0.9 내지 10배몰양이며, 바람직하게는 1 내지 5배몰양이다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라 다르지만, 통상, 0℃ 내지 150℃이고, 바람직하게는 40℃ 내지 120℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상, 1분간 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5시간 내지 24시간이다.
반응 압력은, 필요에 따라서 적절히 설정되어, 가압, 감압, 대기압의 어느 것이든 좋지만, 바람직하게는 대기압이다. 반응 분위기는, 필요에 따라서 적절히 선택된 분위기에서 행할 수 있지만, 바람직하게는 공기 분위기, 또는 질소 혹은 아르곤 등의 불활성 기체 분위기이다.
또한, 화합물 (5)에 관능기(예를 들어, 할로겐 원자, 히드록시기, 카르보닐기 등)이 존재하는 경우, 그들의 관능기를 적절한 반응 시제와 공지된 방법에 준해서 반응시킴으로써, 가일층의 원하는 화합물 (5)를 제조할 수 있다(예를 들어, 참고예 2-1 내지 2-5, 8, 9, 12 내지 14 참조).
(합성 2)
Figure 112019075894793-pct00017
PG는 보호기이며, Y는 보론산기 또는 보론산에스테르 치환기이다. 여기서 보론산에스테르 치환기 Y의 예로서는, 보론산디이소프로필에스테르기, 보론산피나콜에스테르기, 보론산네오펜틸글리콜에스테르기, 보론산카테콜에스테르기 등을 들 수 있다.
합성 2의 공정 3은, 용매 중, 화합물 (6)의 히드록시기에 보호기를 도입하고, 화합물 (7)을 얻는 공정이다.
화합물 (6), 즉 (2-브로모-3-플루오로페닐)메탄올은, 공지이거나, 또는 공지된 화합물로부터 공지된 방법에 준해서 제조할 수 있다.
히드록시기로의 보호기의 도입은, 공지 기술, 예를 들어 상기의 Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, T. W. Greene, P. G. M. Wuts저, John Wiley & Sons Inc.의 기재 또는 본 명세서의 실시예에 준하여, 적절히 실시할 수 있다.
합성 2의 공정 4는, 용매 중, 불활성 기체 분위기 하에서, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에, 화합물 (7)과 보론산화 시약을 반응시켜서, 보론산기 또는 보론산에스테르 치환기를 도입하여, 화합물 (8)을 얻는 공정이다.
보론산화 시약은, 공지이거나, 또는 공지된 화합물로부터 공지된 방법에 준해서 제조할 수 있다. 보론산화 시약의 예로서는, 붕산트리메틸, 붕산트리이소프로필, 비스(피나콜라토)디보란, 비스(네오펜틸글리콜라토)디보란, 비스(카테콜라토)디보란 등을 들 수 있다. 보론산화 시약의 사용량은, 화합물 (7) 1몰에 대하여, 통상, 0.9 내지 5배몰양, 바람직하게는 1.1 내지 3배몰양이다.
사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료, 염기 및 촉매를 어느 정도 용해하는 용매이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 벤젠 혹은 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 혹은 이소프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 혹은 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 물; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴이다.
사용되는 불활성 기체로서는, 예를 들어 질소, 헬륨 또는 아르곤 등을 들 수 있다.
사용되는 팔라듐 촉매로서는, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 혹은 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드 등의 유기 팔라듐 착체 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II)디클로라이드이다. 촉매로서의 팔라듐의 사용량은, 화합물 (7) 1몰에 대하여, 통상, 0.0001 내지 1배몰양이며, 바람직하게는 0.005 내지 0.3배몰양이다.
사용되는 염기로서는, 예를 들어 아세트산나트륨 혹은 아세트산칼륨 등의 알칼리 금속 아세트산염; 탄산나트륨, 탄산칼륨 혹은 탄산세슘 등의 알칼리 금속 탄산염; 또는 트리에틸아민 혹은 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 또는 트리에틸아민이다. 염기의 사용량은, 화합물 (7) 1몰에 대하여, 통상, 1 내지 10배몰양이며, 바람직하게는 1 내지 5배몰양이다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라 다르지만, 통상, 0℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 30℃ 내지 150℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상, 10분간 내지 120시간이며, 바람직하게는 0.5시간 내지 48시간이다.
반응 압력은, 필요에 따라서 적절히 설정되며, 가압, 감압, 대기압의 어느 것이든 좋지만, 바람직하게는 대기압이다.
(합성 3)
Figure 112019075894793-pct00018
X, Y 및 PG는 상기한 바와 같다.
합성 3의 공정 5는, 소위 스즈키(Suzuki) 반응이며, 용매 중, 불활성 기체 분위기 하에서, 염기 혹은 불화물 중 어느 것과 팔라듐 촉매의 존재 하에, 화합물 (5)와 화합물 (8)을 반응시켜서, 화합물 (9)를 얻는 공정이다.
화합물 (5)는, 상기 합성 1에 준해서 제조할 수 있다. 화합물 (8)은, 상기 합성 2에 준해서 제조할 수 있다. 화합물 (8)의 사용량은, 화합물 (5) 1몰에 대하여, 통상, 0.8 내지 3배몰양, 바람직하게는 0.9 내지 1.5배몰양이다.
사용되는 불활성 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료, 촉매 및 염기(또는 불화물)를 어느 정도 용해하는 용매이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 벤젠 혹은 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 혹은 이소프로판올 등의 알코올류; 아세트산메틸 혹은 아세트산에틸 등의 에스테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 혹은 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 물; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디메톡시에탄-물 혼합 용매, 1,4-디옥산, 1,4-디옥산-물 혼합 용매, 톨루엔, 톨루엔-에탄올-물 혼합 용매 또는 톨루엔-물 혼합 용매이다.
사용되는 불활성 기체로서는, 예를 들어 질소, 헬륨 또는 아르곤 등을 들 수 있다.
사용되는 팔라듐 촉매로서는, 예를 들어 팔라듐-활성 탄소 혹은 팔라듐 흑색 등의 금속 팔라듐류; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드 혹은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등의 유기 팔라듐 착체; 또는 염화팔라듐 혹은 아세트산팔라듐 등의 팔라듐염류 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 아세트산팔라듐이다. 촉매로서의 팔라듐의 사용량은, 화합물 (5) 1몰에 대하여, 통상, 0.0001 내지 1배몰양이며, 바람직하게는 0.005 내지 0.3배몰양이다.
촉매로서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 염화팔라듐 또는 아세트산팔라듐을 사용하는 경우에는, 유기 포스핀 화합물을 공존시키는 것이 바람직하다. 사용되는 유기 포스핀 화합물로서는, 예를 들어 트리-n-부틸포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 부틸디-1-아다만틸포스핀, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 또는 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리시클로헥실포스핀, 부틸디-1-아다만틸포스핀, 트리페닐포스핀 또는 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐이다. 유기 포스핀 화합물의 사용량은, 팔라듐 1몰에 대하여, 통상 1 내지 5배몰양이며, 바람직하게는 1.5 내지 2.5배몰양이다.
사용되는 염기 또는 불화물로서는, 예를 들어 아세트산나트륨 혹은 아세트산칼륨 등의 알칼리 금속 아세트산염; 탄산나트륨, 탄산칼륨 혹은 탄산세슘 등의 알칼리 금속 탄산염; 인산삼나트륨 혹은 인산삼칼륨 등의 알칼리 금속 인산염; 수산화리튬, 수산화나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물; 수산화 테트라메틸암모늄, 수산화 테트라에틸암모늄 혹은 수산화 테트라부틸암모늄 등의 4급 암모늄 수산화물; 또는 불화세슘, 불화테트라메틸암모늄, 불화테트라에틸암모늄 혹은 불화테트라부틸암모늄 등의 불화물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산나트륨 또는 인산삼칼륨이다. 염기 또는 불화물의 사용량은, 화합물 (5) 1몰에 대하여, 통상, 1 내지 10배몰양이며, 바람직하게는 1.5 내지 5배몰양이다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라 다르지만, 통상, 0℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 50℃ 내지 150℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상, 10분간 내지 120시간이며, 바람직하게는 0.5시간 내지 48시간이다.
반응 압력은, 필요에 따라서 적절히 설정되어, 가압, 감압, 대기압의 어느 것이든 좋지만, 바람직하게는 대기압이다.
합성 3의 공정 6은, 화합물 (9)를 탈보호에 부치고, 화합물 (9)의 보호기 PG를 제거하고, 화합물 (1)을 얻는 공정이다.
탈보호 조건은, 공지 기술, 예를 들어 상기의 Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, T. W. Greene, P. G. M. Wuts저, John Wiley & Sons Inc.의 기재 또는 본 명세서의 실시예에 준하여, 적절히 실시할 수 있다.
또한, 화합물 (9)가, 보호기 PG 이외의 보호기를 갖는 경우, 탈보호 조건을 적절히 선택하여, 보호기 PG만을 제거하는 것이 바람직하다.
상기 합성 1 내지 3에 의해, 제법 1에 사용하는 화합물 (1)이 얻어진다. 그러나, 상기 합성 1 내지 3에 나타낸 각 공정 및 원료의 적절한 조합 및/또는 적절한 반응 순서의 교체, 적절한 보호기의 도입 및/또는 제거 등에 의해, 상기 합성 1 내지 3에 나타낸 반응 스킴 이외에도, 제법 1에 사용하는 화합물 (1)이 얻어진다.
각 공정에 있어서, 얻어진 화합물은, 공지된 수단에 의해 단리·정제해도 되지만, 그대로 다음 공정에 부쳐도 된다. 단리·정제는, 통상의 조작, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 각종 칼럼 크로마토그래피 등을 사용해서 실시될 수 있다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은, 상기 각 특정한 실시 양태에서 나타낸 바와 같은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물에 관해, 바람직하게는 상기 각 특정한 실시 양태에서 나타낸 바와 같은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염과, 적어도 1종의 약리상 허용할 수 있는 첨가제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은, VAP-1 저해에 의해 예방, 완화 및/또는 치료되는 질환의 처치를 위한, 상기 각 특정한 실시 양태에서 나타낸 바와 같은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물에 관해, 바람직하게는 상기 각 특정한 실시 양태에서 나타낸 바와 같은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염과, 적어도 1종의 약리상 허용할 수 있는 첨가제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은, 당뇨병성 신증의 처치를 위한, 상기 각 특정한 실시 양태에서 나타낸 바와 같은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물에 관해, 바람직하게는 상기 각 특정한 실시 양태에서 나타낸 바와 같은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염과, 적어도 1종의 약리상 허용할 수 있는 첨가제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은, 비알콜성 지방성 간염의 처치를 위한, 상기 각 특정한 실시 양태에서 나타낸 바와 같은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물에 관해, 바람직하게는 상기 각 특정한 실시 양태에서 나타낸 바와 같은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염과, 적어도 1종의 약리상 허용할 수 있는 첨가제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물은, 화합물 자체(원료 분말인 채)여도 되고, 혹은 적절한 약리상 허용할 수 있는 첨가제 등과 혼합해서 제조되는, 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 세립제, 환제, 현탁제, 유제, 경피 흡수제, 좌제, 연고제, 로션, 흡입제, 점안제 또는 주사제 등의 제제의 형태여도 되고, 경구 또는 비경구(정맥내 투여, 근육내 투여, 복강내 투여, 경피 투여, 경비 투여, 경기도 투여, 경폐 투여, 점안 투여, 피내 투여 또는 피하 투여 등)로 투여할 수 있다.
이들 제제는, 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 유화제, 안정제, 교미 교취제, 희석제, 등장화제, 완충제, pH 조절제, 가용화제, 증점제, 분산제, 보존제(방부제) 등의 첨가제를 사용하여, 주지의 방법으로 제조된다.
부형제는, 예를 들어 유기계 부형제 또는 무기계 부형제를 들 수 있다. 유기계 부형제는, 예를 들어 유당, 자당, 포도당, 만니톨 혹은 소르비톨 등의 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분 혹은 덱스트린 등의 전분 유도체; 결정 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체; 아라비아 고무; 덱스트란; 또는 풀루란 등을 들 수 있다. 무기계 부형제는, 예를 들어 경질 무수 규산; 또는 황산칼슘 등의 황산염 등을 들 수 있다.
활택제는, 예를 들어 스테아르산; 스테아르산칼슘 혹은 스테아르산마그네슘 등의 스테아르산 금속염; 탈크; 콜로이드실리카; 비즈 왁스 혹은 경랍 등의 왁스류; 붕산; 아디프산; 황산나트륨 등의 황산염; 글리콜; 푸마르산; 벤조산나트륨; D,L-류신; 라우릴 황산나트륨; 무수 규산 혹은 규산 수화물 등의 규산류; 또는 상기의 부형제에 있어서의 전분 유도체 등을 들 수 있다.
결합제는, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 또는 상기의 부형제로 표시된 화합물 등을 들 수 있다.
붕괴제는, 예를 들어 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 혹은 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등의 셀룰로오스 유도체; 가교 폴리비닐피롤리돈; 또는 카르복시메틸스타치 혹은 카르복시메틸스타치나트륨 등의 화학 수식된 전분 혹은 셀룰로오스 유도체 등을 들 수 있다.
유화제는, 예를 들어 벤토나이트 혹은 비검 등의 콜로이드성 점토; 라우릴 황산나트륨 등의 음이온 계면 활성제; 염화벤잘코늄 등의 양이온 계면 활성제; 또는 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 혹은 자당 지방산 에스테르 등의 비이온 계면 활성제 등을 들 수 있다.
안정제는, 예를 들어 메틸파라벤 혹은 프로필파라벤 등의 파라히드록시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올 혹은 페닐에틸알코올 등의 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀 혹은 크레졸 등의 페놀류; 티메로살; 무수 아세트산; 또는 소르브산 등을 들 수 있다.
교미 교취제는, 예를 들어 사카린 나트륨 혹은 아스파탐 등의 감미료; 시트르산, 말산 혹은 타르타르산 등의 산미료; 또는 멘톨, 레몬 추출물 혹은 오렌지 추출물 등의 향료 등을 들 수 있다.
희석제는, 통상 희석제로서 사용되는 화합물이며, 예를 들어 물, 유당, 만니톨, 포도당, 자당, 황산칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정성 셀룰로오스, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
등장화제로서는, 예를 들어 글리세린, 프로필렌글리콜, 염화나트륨, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등을 들 수 있다.
완충제로서는 예를 들어, 인산, 인산염, 시트르산, 아세트산, ε-아미노카프로산 등을 들 수 있다.
pH 조절제로서는, 예를 들어 염산, 시트르산, 인산, 아세트산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 붕산, 붕사, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다.
가용화제로서는, 예를 들어 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 마크로골 4000 등을 들 수 있다.
증점제 및 분산제로서는, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등을, 또한 안정화제로서는, 예를 들어 에데트산, 에데트산나트륨 등을 들 수 있다.
보존제(방부제)로서는, 예를 들어 범용의 소르브산, 소르브산칼륨, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 클로로부탄올 등을 들 수 있고, 이들의 보존제를 조합하여 사용할 수도 있다.
그 외, 투여 형태에 따라, 적절한 첨가제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을, 경비 투여 또는 경기도 투여용에 에어로졸제로 하는 경우에는, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 혹은 디클로로테트라플루오로에탄 등의 클로로플루오로카본(CFC)류, 또는 이산화탄소 등을 분사제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분의 투여량은, 환자의 증상, 연령, 체중 등의 조건에 따라 변화할 수 있지만, 경구 투여의 경우에는, 각각 1회당 하한 0.001㎎/Kg(바람직하게는 0.01㎎/Kg), 상한 20㎎/Kg(바람직하게는 10㎎/Kg)을, 비 경구 투여의 경우에는, 각각 1회당 하한 0.0001㎎/Kg(바람직하게는 0.0005㎎/Kg), 상한 10㎎/Kg(바람직하게는 5㎎/Kg)을, 성인에 대하여 1일당 1 내지 6회, 증상에 따라서 투여할 수 있다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은, VAP-1 저해에 의해 예방, 완화 및/또는 치료되는 질환의 처치에 사용하기 위한, 상기 각 특정한 실시 양태에서 나타낸 바와 같은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은, VAP-1 저해에 의해 예방, 완화 및/또는 치료되는 질환의 처치용 의약을 제조하기 위한, 상기 각 특정한 실시 양태에서 나타낸 바와 같은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
특정한 실시 양태에 있어서, 본 발명은, 치료 유효량의, 상기 각 특정한 실시 양태에서 나타낸 바와 같은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을, 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, VAP-1 저해에 의해 예방, 완화 및/또는 치료되는 질환의 처치 방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 질환을 「처치한다」 또는 질환의 「처치」란, (1) 질환을 방해하는 것, 즉 질환에 노출되어 있거나 또는 걸리기 쉬울 가능성이 있지만, 아직 질환의 증상을 경험하지 않았거나 또는 나타나지 않은 피검체에 있어서, 질환의 임상 증상을 발생시키지 않는 것, (2) 질환을 저해하는 것, 즉 질환 또는 그의 임상 증상의 발생을 억제하는 것, 혹은 (3) 질환을 경감시키는 것, 즉 질환 또는 그의 임상 증상의 일시적 또는 영구적인 후퇴를 야기하는 것을 포함한다.
본 발명에 있어서, 「치료 유효량」이란, 피검체에 투여되는 경우, (i) 질환을 치료 또는 예방하거나, (ii) 질환의 하나 이상의 증상을 줄이거나, 개선하거나 또는 제거하거나, 혹은 (iii) 질환의 하나 이상의 증상의 발병을 방해하거나 또는 늦추는, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 양을 의미한다. 치료 유효량은, 사용되는 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 처치되는 병태, 처치되는 질환의 중증도, 피검체의 연령 및 상대적인 건강 상태, 투여의 경로 및 형태, 진찰에 맞는 의사 또는 수의사의 판단 그리고 다른 요인에 따라서 변화한다.
실시예
실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 DIOL 실리카겔이란, 후지 시리시아 가가꾸(주)제 CHROMATOREX(상품명) DIOL MB 100-40/75를 나타낸다.
1H-NMR은, 특기하지 않는 한, 테트라메틸실란을 내부 표준(0ppm)으로 하는 화학 이동(δ)으로 표시되고, 커플링 상수(J값)는 ㎐ 단위로 표기한다. 또한, 각 피크의 분열 패턴의 약호는, 다음과 같은 의미이다. s: 싱글렛, d: 더블렛, t: 트리플렛, q: 콰르텟, sext: 섹스텟, sep: 셉텟, br s: 브로드 싱글렛, m: 멀티플렛.
실시예 및 참고예 중에 기재되는 약호는, 통상, 유기 화학, 약학의 분야에서 일반적으로 사용되는 의미로 사용된다. 각 약호는, 구체적으로는, 이하와 같이 당업자에게 이해되는 것이다.
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
THF: 테트라히드로푸란
CDI: 1,1'-카르보닐디이미다졸
NMP: N-메틸피롤리돈
(실시예 1)
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (화합물 I-1)
Figure 112019075894793-pct00019
참고예 6-1과 마찬가지로 합성한 {2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]페닐}메탄올 280㎎(0.914mmol)의 DMF(6mL) 용액에, CDI 300㎎(1.85mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 이어서, 탄산 구아니딘 331㎎(1.84mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 석출한 고체를 여과취출했다. 얻어진 고체에 아세트산에틸을 첨가하고, 60℃에서 교반하고, 고체를 여과취출했다. 얻어진 고체를 감압 건조함으로써 표기 화합물 262㎎(0.669mmol, 수율 73%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 392[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.14-8.09(m, 1H), 7.71-7.62(m, 1H), 7.53-7.44(m, 1H), 7.42-7.35(m, 1H), 7.30-7.23(m, 1H), 5.05(s, 2H), 4.43-4.20(m, 3H), 4.00-3.87(m, 2H), 3.26(s, 3H).
(실시예 2)
2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘-3-일}벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (화합물 I-2)
Figure 112019075894793-pct00020
참고예 6-2와 마찬가지로 합성한 (2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘-3-일}페닐)메탄올 308㎎(0.996mmol)의 DMF(6mL) 용액에, CDI 330㎎(2.04mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 이어서, 탄산 구아니딘 368㎎(2.04mmol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 석출한 고체를 여과취출했다. 얻어진 고체를 감압 건조함으로써 표기 화합물 326㎎(0.827mmol, 수율 83%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 395[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.15-8.09(m, 1H), 7.70-7.61(m, 1H), 7.51-7.44(m, 1H), 7.42-7.35(m, 1H), 7.30-7.24(m, 1H), 5.05(s, 2H), 4.37-4.29(m, 3H), 3.97-3.90(m, 2H).
(실시예 3)
3-[6-(3-에톡시아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (화합물 I-3)
Figure 112019075894793-pct00021
참고예 6-3과 마찬가지로 합성한 {3-[6-(3-에톡시아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로페닐}메탄올 328㎎(1.02mmol)의 DMF(6mL) 용액에, CDI 335㎎(2.07mmol)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 이어서, 탄산 구아니딘 369㎎(2.05mmol)을 첨가하고, 실온에서 27시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 석출한 고체를 여과취출했다. 얻어진 고체를 감압 건조함으로써 표기 화합물 375㎎(0.925mmol, 수율 90%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 406[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.13-8.09(m, 1H), 7.70-7.62(m, 1H), 7.51-7.44(m, 1H), 7.42-7.36(m, 1H), 7.31-7.23(m, 1H), 5.06(s, 2H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.37-4.29(m, 2H), 3.98-3.89(m, 2H), 3.46(q, J=7.0㎐, 2H), 1.15(t, J=7.0㎐, 3H).
(실시예 4)
2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(2-플루오로에톡시)아제티딘-1-일]피리딘-3-일}벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (화합물 I-4)
Figure 112019075894793-pct00022
참고예 6-4와 마찬가지로 합성한 (2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(2-플루오로에톡시)아제티딘-1-일]피리딘-3-일}페닐)메탄올 156㎎(0.461mmol)의 DMF(8mL) 용액에, CDI 150㎎(0.925mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 이어서, 탄산 구아니딘 166㎎(0.921mmol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 석출한 고체를 여과취출했다. 얻어진 고체를 감압 건조함으로써 표기 화합물 170㎎(0.402mmol, 수율 87%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 424[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.14-8.10(m, 1H), 7.71-7.63(m, 1H), 7.52-7.44(m, 1H), 7.42-7.35(m, 1H), 7.31-7.23(m, 1H), 5.05(s, 2H), 4.65-4.59(m, 1H), 4.54-4.47(m, 2H), 4.39-4.30(m, 2H), 4.01-3.91(m, 2H), 3.76-3.61(m, 2H).
(실시예 5)
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-프로폭시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (화합물 I-5)
Figure 112019075894793-pct00023
참고예 6-5와 마찬가지로 합성한 {2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-프로폭시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]페닐}메탄올 187㎎(0.559mmol)의 DMF(6mL) 용액에, CDI 181㎎(1.12mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 이어서, 탄산 구아니딘 202㎎(1.12mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 석출한 고체를 여과취출했다. 얻어진 고체를 감압 건조함으로써 표기 화합물 197㎎(0.470mmol, 수율 84%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 420[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.13-8.09(m, 1H), 7.71-7.62(m, 1H), 7.52-7.44(m, 1H), 7.43-7.35(m, 1H), 7.31-7.23(m, 1H), 5.06(s, 2H), 4.47-4.41(m, 1H), 4.36-4.30(m, 2H), 3.95-3.90(m, 2H), 3.36(t, J=6.6㎐, 2H), 1.59-1.48(m, 2H), 0.89(t, J=7.4㎐, 3H).
(실시예 6)
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (화합물 I-6)
Figure 112019075894793-pct00024
참고예 6-6과 마찬가지로 합성한 {2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]페닐}메탄올 534㎎(1.60mmol)의 DMF(8mL) 용액에, CDI 518㎎(3.19mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 이어서, 탄산 구아니딘 573㎎(3.18mmol)을 첨가하고, 실온에서 21시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 석출한 고체를 여과취출했다. 얻어진 고체를 감압 건조함으로써 표기 화합물 524㎎(1.25mmol, 수율 78%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 420[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.14-8.09(m, 1H), 7.69-7.63(m, 1H), 7.52-7.44(m, 1H), 7.42-7.36(m, 1H), 7.31-7.22(m, 1H), 5.06(s, 2H), 4.56-4.50(m, 1H), 4.38-4.32(m, 2H), 3.93-3.87(m, 2H), 3.71-3.61(m, 1H), 1.12(d, J=6.1㎐, 6H).
(실시예 7)
2-플루오로-3-(5-플루오로-6-{3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘-3-일)벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (화합물 I-40)
Figure 112019075894793-pct00025
참고예 6-7과 마찬가지로 합성한 [2-플루오로-3-(5-플루오로-6-{3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘-3-일)페닐]메탄올 340㎎(0.903mmol)의 DMF(4mL) 용액에, CDI 330㎎(2.04mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 이어서, 탄산 구아니딘 330㎎(1.83mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 석출한 고체를 여과취출했다. 얻어진 고체에 톨루엔을 첨가하고, 감압 농축하고, 이어서 감압 건조함으로써 표기 화합물 317㎎(0.687mmol, 수율 76%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.15-8.09(m, 1H), 7.71-7.62(m, 1H), 7.52-7.45(m, 1H), 7.43-7.35(m, 1H), 7.32-7.23(m, 1H), 5.06(s, 2H), 4.71-4.63(m, 2H), 4.40-4.29(m, 2H), 4.03-3.96(m, 2H), 3.86-3.74(m, 1H), 3.49-3.43(m, 1H), 1.85-1.39(m, 6H).
(실시예 8)
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (화합물 I-12)
Figure 112019075894793-pct00026
실시예 7과 마찬가지로 합성한 2-플루오로-3-(5-플루오로-6-{3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘-3-일)벤질 카르밤이미도일카르바메이트 317㎎(0.687mmol)의 에탄올(6mL) 현탁액에, 2N HCl/에탄올 1.40ml(2.80mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 트리에틸아민 0.400ml(2.87mmol)를 첨가하고, 감압 농축했다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 디클로로에탄:메탄올)로 정제하여, 표기 화합물을 포함한 분획을 감압 농축했다. 이어서 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해서 실온에서 교반하고, 고체를 여과취출했다. 얻어진 고체를 감압 건조함으로써 표기 화합물 187㎎(0.496mmol, 수율 72%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 378[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.13-8.09(m, 1H), 7.70-7.61(m, 1H), 7.53-7.44(m, 1H), 7.43-7.35(m, 1H), 7.31-7.23(m, 1H), 5.06(s, 2H), 4.64-4.57(m, 1H), 4.36-4.28(m, 2H), 3.92-3.83(m, 2H).
(실시예 9)
3-[6-(아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (화합물 I-13)
Figure 112019075894793-pct00027
참고예 6-8과 마찬가지로 합성한 {3-[6-(아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로페닐}메탄올 257㎎(0.930mmol)의 DMF(6mL) 용액에, CDI 302㎎(1.86mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 이어서, 탄산 구아니딘 335㎎(1.86mmol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 석출한 고체를 여과취출했다. 얻어진 고체를 감압 건조함으로써 표기 화합물 306㎎(0.847mmol, 수율 91%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 362[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.12-8.08(m, 1H), 7.67-7.59(m, 1H), 7.52-7.44(m, 1H), 7.42-7.34(m, 1H), 7.30-7.21(m, 1H), 5.05(s, 2H), 4.20-4.01(m, 4H), 2.45-2.24(m, 2H).
(실시예 10)
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (화합물 I-14)
Figure 112019075894793-pct00028
참고예 6-9와 마찬가지로 합성한 {2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일]페닐}메탄올 158㎎(0.537mmol)의 DMF(6mL) 용액에, CDI 180㎎(1.11mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 이어서, 탄산 구아니딘 201㎎(1.12mmol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 석출한 고체를 여과취출했다. 얻어진 고체를 감압 건조함으로써 표기 화합물 182㎎(0.480mmol, 수율 89%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 380[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.18-8.12(m, 1H), 7.76-7.66(m, 1H), 7.53-7.45(m, 1H), 7.43-7.36(m, 1H), 7.31-7.24(m, 1H), 5.69-5.36(m, 1H), 5.06(s, 2H), 4.55-4.36(m, 2H), 4.26-4.09(m, 2H).
(실시예 11)
3-[6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (화합물 I-18)
Figure 112019075894793-pct00029
참고예 6-10과 마찬가지로 합성한 (3-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)메탄올 157㎎(0.503mmol)의 DMF(6mL) 용액에, CDI 163㎎(1.01mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 이어서, 탄산 구아니딘 181㎎(1.01mmol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 석출한 고체를 여과취출했다. 얻어진 고체를 감압 건조함으로써 표기 화합물 143㎎(0.360mmol, 수율 72%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 398[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.23-8.15(m, 1H), 7.81-7.75(m, 1H), 7.54-7.46(m, 1H), 7.45-7.37(m, 1H), 7.32-7.25(m, 1H), 5.06(s, 2H), 4.66-4.43(m, 4H).
(실시예 12)
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (화합물 I-20)
Figure 112019075894793-pct00030
참고예 6-11과 마찬가지로 합성한 {2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일]페닐}메탄올 255㎎(0.878mmol)의 DMF(6mL) 용액에, CDI 285㎎(1.76mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 이어서, 탄산 구아니딘 317㎎(1.76mmol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 이어서 염화메틸렌을 첨가하고, 실온에서 교반했다. 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써 표기 화합물 272㎎(0.725mmol, 수율 82%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 376[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.12-8.07(m, 1H), 7.66-7.58(m, 1H), 7.51-7.34(m, 1H), 7.41-7.34(m, 1H), 7.29-7.21(m, 1H), 5.05(s, 2H), 4.34-4.15(m, 2H), 3.81-3.63(m, 2H), 2.88-2.78(m, 1H), 1.25(d, J=6.8㎐, 3H).
(실시예 13)
3-[6-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (화합물 I-26)
Figure 112019075894793-pct00031
참고예 6-12와 마찬가지로 합성한 {3-[6-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로페닐}메탄올 262㎎(0.861mmol)의 DMF(6mL) 용액에, CDI 279㎎(1.72mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 이어서, 탄산 구아니딘 310㎎(1.72mmol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가해서 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물 255㎎(0.655mmol, 수율 76%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 390[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.11-8.07(m, 1H), 7.65-7.59(m, 1H), 7.50-7.44(m, 1H), 7.42-7.35(m, 1H), 7.30-7.23(m, 1H), 5.05(s, 2H), 3.86-3.79(m, 4H), 1.30(s, 6H).
(실시예 14)
2-플루오로-3-(5-플루오로-6-{3-메틸-3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘-3-일)벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (화합물 I-41)
Figure 112019075894793-pct00032
참고예 6-13과 마찬가지로 합성한 [2-플루오로-3-(5-플루오로-6-{3-메틸-3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘-3-일)페닐]메탄올 338㎎(0.866mmol)의 DMF(6mL) 용액에, CDI 281㎎(1.73mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 이어서, 탄산 구아니딘 313㎎(1.74mmol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 석출한 고체를 여과취출했다. 얻어진 고체를 감압 건조함으로써 표기 화합물 311㎎(0.654mmol, 수율 76%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.15-8.08(m, 1H), 7.72-7.63(m, 1H), 7.52-7.44(m, 1H), 7.43-7.35(m, 1H), 7.31-7.23(m, 1H), 5.12-5.01(m, 2H), 4.90-4.81(m, 1H), 4.22-4.08(m, 2H), 4.05-3.92(m, 2H), 3.89-3.79(m, 1H), 3.60-3.45(m, 1H), 1.90-1.35(m, 9H).
(실시예 15)
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (화합물 I-30)
Figure 112019075894793-pct00033
실시예 14와 마찬가지로 합성한 2-플루오로-3-(5-플루오로-6-{3-메틸-3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘-3-일)벤질 카르밤이미도일카르바메이트 311㎎(0.654mmol)의 에탄올(4mL) 현탁액에, 2N HCl/에탄올 1.6ml(3.20mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 트리에틸아민을 0.55ml(3.95mmol), 물을 첨가하고, 교반했다. 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써 표기 화합물 211㎎(0.539mmol, 수율 82%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 392[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.13-8.08(m, 1H), 7.69-7.61(m, 1H), 7.51-7.44(m, 1H), 7.42-7.35(m, 1H), 7.29-7.22(m, 1H), 5.06(s, 2H), 4.09-3.85(m, 4H), 1.47(s, 3H).
(실시예 16)
2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트 (화합물 I-42)
Figure 112019075894793-pct00034
참고예 6-14와 마찬가지로 합성한 {2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일]페닐}메탄올 102㎎(0.320mmol)의 DMF(6mL) 용액에, CDI 104㎎(0.641mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 이어서, 탄산 구아니딘 115㎎(0.638mmol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 석출한 고체를 여과취출했다. 얻어진 고체를 감압 건조함으로써 표기 화합물 102㎎(0.253mmol, 수율 79%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 404[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.13-8.09(m, 1H), 7.70-7.61(m, 1H), 7.51-7.43(m, 1H), 7.43-7.35(m, 1H), 7.31-7.21(m, 1H), 5.05(s, 2H), 4.74(s, 4H), 4.34-4.26(m, 4H).
(참고예 1)
1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-올(참고 화합물 1)
Figure 112019075894793-pct00035
5-브로모-2,3-디플루오로피리딘 7.56g(39.0mmol) 및 아제티딘-3-올 염산염 5.00g(45.6mol)의 에탄올(70mL) 용액에 트리에틸아민 14mL(100mol)를 첨가하고, 55℃에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물 70mL을 첨가하고, 용매를 약 절반량 감압 농축하고, 실온에서 교반했다. 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써 표기 화합물 8.06g(32.6mol, 수율 84%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.03-8.00(m, 1H), 7.81-7.76(m, 1H), 5.69(d, J=6.4㎐, 1H), 4.67-4.48(m, 1H), 4.34-4.16(m, 2H), 3.86-3.68(m, 2H).
(참고예 2-1)
5-브로모-3-플루오로-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘 (참고 화합물 2-1)
Figure 112019075894793-pct00036
참고예 1과 마찬가지로 하여 합성한 1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-올 300㎎(1.21mmol)의 DMF(6mL) 용액에, 55% 수소화나트륨 91㎎(2.09mmol)을 0℃에서 분할 첨가하고, 0℃에서 30분간 교반했다. 이어서, 요오도메탄 0.15mL(2.40mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가해서 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물 297㎎(1.14mmol, 수율 94%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.04-7.99(m, 1H), 7.83-7.76(m, 1H), 4.45-4.12(m, 3H), 3.95-3.77(m, 2H), 3.24(s, 3H).
(참고예 2-2)
5-브로모-3-플루오로-2-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘 (참고 화합물 2-2)
Figure 112019075894793-pct00037
요오도메탄 대신에, 요오도메탄-d3을 사용하는 것 외에는, 참고예 2-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 93%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 264, 266[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.06-7.99(m, 1H), 7.83-7.76(m, 1H), 4.36-4.20(m, 3H), 3.91-3.83(m, 2H).
(참고예 2-3)
5-브로모-2-(3-에톡시아제티딘-1-일)-3-플루오로피리딘 (참고 화합물 2-3)
Figure 112019075894793-pct00038
요오도메탄 대신에, 요오도에탄을 사용하는 것 외에는, 참고예 2-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 91%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 275, 277[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.03-8.01(m, 1H), 7.82-7.77(m, 1H), 4.45-4.35(m, 1H), 4.30-4.21(m, 2H), 3.91-3.81(m, 2H), 3.44(q, J=7.0㎐, 2H), 1.13(t, J=7.0㎐, 3H).
(참고예 2-4)
5-브로모-2-(3-에톡시아제티딘-1-일)-3-플루오로피리딘 (참고 화합물 2-4)
Figure 112019075894793-pct00039
요오도메탄 대신에, 참고예 7과 마찬가지로 합성한 2-플루오로에틸메탄술포네이트를 사용하는 것 외에는, 참고예 2-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 47%)을 황색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 293, 295[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.04-8.01(m, 1H), 7.84-7.78(m, 1H), 4.64-4.57(m, 1H), 4.52-4.44(m, 2H), 4.32-4.20(m, 2H), 3.94-3.83(m, 2H), 3.74-3.58(m, 2H).
(참고예 2-5)
5-브로모-3-플루오로-2-(3-프로폭시아제티딘-1-일)피리딘 (참고 화합물 2-5)
Figure 112019075894793-pct00040
요오도메탄 대신에, 요오도프로판을 사용하는 것 외에는, 참고예 2-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 53%)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 289, 291[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.04-8.00(m, 1H), 7.84-7.76(m, 1H), 4.46-4.35(m, 1H), 4.31-4.21(m, 2H), 3.89-3.82(m, 2H), 3.37-3.28(m, 2H), 1.52(sext, J=7.3㎐, 2H), 0.88(t, J=7.3㎐, 3H).
(참고예 3)
[(3-브로모-2-플루오로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란 (참고 화합물 3)
Figure 112019075894793-pct00041
(3-브로모-2-플루오로페닐)메탄올 25g(0.12mol)의 THF(200mL) 용액에, (tert-부틸)디메틸실릴클로라이드 22g(0.15mol) 및 이미다졸 14g(0.21mol)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하고, 2일간 실온에서 정치했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물 35g(0.11mol, 수율 92%)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 319, 321[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 7.65-7.59(m, 1H), 7.48-7.42(m, 1H), 7.22-7.15(m, 1H), 4.78(s, 2H), 0.90(s, 9H), 0.09(s, 6H).
(참고예 4)
tert-부틸{[2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]옥시}디메틸실란 (참고 화합물 4)
Figure 112019075894793-pct00042
참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 [(3-브로모-2-플루오로벤질)옥시] (tert-부틸)디메틸실란 14.4g(45.0mmol), 비스(피나콜라토)디보란 12.6g(49.6㎜mol) 및 아세트산칼륨 6.00g(61.1㎜mol)의 1,4-디옥산(100mL) 용액을 탈기, 질소 치환하고, 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 1.84g(2.25㎜mol)을 첨가하고, 아르곤 기류 하에 100℃에서 20시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물 9.64g(26.3mmol, 수율 43%)을 미황색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 367[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 7.60-7.52(m, 2H), 7.25-7.17(m, 1H), 4.74(s, 2H), 1.29(s, 12H), 0.90(s, 9H), 0.09(s, 6H).
(참고예 5-1)
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘 (참고 화합물 5-1)
Figure 112019075894793-pct00043
참고예 2-1과 마찬가지로 하여 합성한 5-브로모-3-플루오로-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘 297㎎(1.14mmol), 참고예 4와 마찬가지로 합성한 tert-부틸{[2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]옥시}디메틸실란 420㎎(1.15mmol) 및 2M 탄산나트륨 수용액 1.45mL(2.90mmol)의 1,2-디메톡시에탄(10mL) 현탁액을 탈기, 질소 치환하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 131㎎(0.113㎜mol)을 첨가하고, 아르곤 기류 하에 80℃에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물 399㎎(0.949mmol, 수율 83%)을 황색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 421[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.14-8.09(m, 1H), 7.69-7.61(m, 1H), 7.49-7.38(m, 2H), 7.32-7.23(m, 1H), 4.80(s, 2H), 4.39-4.28(m, 3H), 3.97-3.89(m, 2H), 3.26(s, 3H), 0.91(s, 9H), 0.11(s, 6H).
(참고예 5-2)
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘 (참고 화합물 5-2)
Figure 112019075894793-pct00044
참고예 2-2와 마찬가지로 하여 합성한 5-브로모-3-플루오로-2-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘 298㎎(1.13mmol), 참고예 4와 마찬가지로 합성한 tert-부틸{[2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]옥시}디메틸실란 480㎎(1.31mmol) 및 탄산나트륨 355㎎(3.35mmol)의 1,4-디옥산(15mL)-물(7ml) 현탁액을 탈기, 질소 치환하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 67㎎(0.058㎜mol)을 첨가하고, 아르곤 기류 하에 80℃에 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물 464㎎(1.10mmol, 수율 97%)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 424[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.13-8.09(m, 1H), 7.70-7.61(m, 1H), 7.48-7.39(m, 2H), 7.31-7.25(m, 1H), 4.80(s, 2H), 4.37-4.28(m, 3H), 3.98-3.89(m, 2H), 0.91(s, 9H), 0.11(s, 6H).
(참고예 5-3)
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-2-(3-에톡시아제티딘-1-일)-3-플루오로피리딘 (참고 화합물 5-3)
Figure 112019075894793-pct00045
5-브로모-3-플루오로-2-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘 대신에 참고예 2-3과 마찬가지로 하여 합성한 5-브로모-2-(3-에톡시아제티딘-1-일)-3-플루오로피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 5-2에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 98%)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 435[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.13-8.09(m, 1H), 7.69-7.61(m, 1H), 7.50-7.39(m, 2H), 7.32-7.24(m, 1H), 4.80(s, 2H), 4.48-4.39(m, 1H), 4.37-4.28(m, 2H), 3.98-3.87(m, 2H), 3.46(q, J=7.0㎐, 2H), 1.15(t, J=7.0㎐, 3H), 0.91(s, 9H), 0.11(s, 6H).
(참고예 5-4)
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-[3-(2-플루오로에톡시)아제티딘-1-일]피리딘 (참고 화합물 5-4)
Figure 112019075894793-pct00046
5-브로모-3-플루오로-2-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘 대신에 참고예 2-4와 마찬가지로 하여 합성한 5-브로모-2-(3-에톡시아제티딘-1-일)-3-플루오로피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 5-2에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 86%)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 453[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.16-8.09(m, 1H), 7.71-7.61(m, 1H), 7.51-7.40(m, 2H), 7.33-7.23(m, 1H), 4.80(s, 2H), 4.64-4.59(m, 1H), 4.55-4.46(m, 2H), 4.38-4.28(m, 2H), 3.99-3.92(m, 2H), 3.76-3.60(m, 2H), 0.91(s, 9H), 0.11(s, 6H).
(참고예 5-5)
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-프로폭시아제티딘-1-일)피리딘 (참고 화합물 5-5)
Figure 112019075894793-pct00047
5-브로모-3-플루오로-2-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘 대신에 참고예 2-5와 마찬가지로 하여 합성한 5-브로모-3-플루오로-2-(3-프로폭시아제티딘-1-일)피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 5-2에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 91%)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 449[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.14-8.09(m, 1H), 7.69-7.61(m, 1H), 7.47-7.40(m, 2H), 7.32-7.24(m, 1H), 4.80(s, 2H), 4.47-4.38(m, 1H), 4.36-4.27(m, 2H), 3.97-3.86(m, 2H), 3.39-3.28(m, 2H), 1.54(sext, J=7.1㎐, 2H), 0.93-0.86(m, 12H), 0.11(s, 6H).
(참고예 5-6)
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)피리딘 (참고 화합물 5-6)
Figure 112019075894793-pct00048
5-브로모-3-플루오로-2-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘 대신에 참고예 8과 마찬가지로 하여 합성한 5-브로모-3-플루오로-2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 5-2에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 96%)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 449[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.13-8.09(m, 1H), 7.70-7.61(m, 1H), 7.49-7.39(m, 2H), 7.32-7.24(m, 1H), 4.80(s, 2H), 4.57-4.47(m, 1H), 4.38-4.30(m, 2H), 3.94-3.84(m, 2H), 3.65(sep, J=6.1㎐, 1H), 1.11(d, J=6.1㎐, 6H), 0.91(s, 9H), 0.11(s, 6H).
(참고예 5-7)
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-{3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘 (참고 화합물 5-7)
Figure 112019075894793-pct00049
5-브로모-3-플루오로-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘 대신에 참고예 9와 마찬가지로 하여 합성한 5-브로모-3-플루오로-2-{3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 5-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 정량적)을 미황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 8.15-8.08(m, 1H), 7.51-7.43(m, 1H), 7.43-7.35(m, 1H), 7.31-7.23(m, 1H), 7.23-7.14(m, 1H), 4.88-4.82(m, 2H), 4.76-4.65(m, 2H), 4.48-4.38(m, 2H), 4.21-4.07(m, 2H), 3.96-3.82(m, 1H), 3.61-3.48(m, 1H), 1.94-1.42(m, 6H), 0.96(s, 9H), 0.13(s, 6H).
(참고예 5-8)
2-(아제티딘-1-일)-5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로피리딘 (참고 화합물 5-8)
Figure 112019075894793-pct00050
5-브로모-3-플루오로-2-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘 대신에 참고예 10-1과 마찬가지로 하여 합성한 2-(아제티딘-1-일)-5-브로모-3-플루오로피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 5-2에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 71%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 391[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.14-8.07(m, 1H), 7.67-7.58(m, 1H), 7.50-7.39(m, 2H), 7.31-7.23(m, 1H), 4.80(s, 2H), 4.22-4.06(m, 4H), 2.43-2.24(m, 2H), 0.91(s, 9H), 0.11(s, 6H).
(참고예 5-9)
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘 (참고 화합물 5-9)
Figure 112019075894793-pct00051
5-브로모-3-플루오로-2-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘 대신에 참고예 11-1과 마찬가지로 하여 합성한 5-브로모-3-플루오로-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 5-2에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 63%)을 미황색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 409[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.17-8.11(m, 1H), 7.72-7.66(m, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 7.33-7.25(m, 1H), 5.71-5.38(m, 1H), 4.81(s, 2H), 4.56-4.37(m, 2H), 4.27-4.11(m, 2H), 0.91(s, 9H), 0.11(s, 6H).
(참고예 5-10)
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-플루오로피리딘 (참고 화합물 5-10)
Figure 112019075894793-pct00052
5-브로모-3-플루오로-2-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘 대신에 참고예 11-2와 마찬가지로 하여 합성한 5-브로모-2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-플루오로피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 5-2에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 75%)을 미황색 유상물로서 얻었다.
(참고예 5-11)
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-메틸아제티딘-1-일)피리딘 (참고 화합물 5-11)
Figure 112019075894793-pct00053
5-브로모-3-플루오로-2-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘 대신에 참고예 10-2와 마찬가지로 하여 합성한 5-브로모-3-플루오로-2-(3-메틸아제티딘-1-일)피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 5-2에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 86%)을 미황색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 405[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.12-8.08(m, 1H), 7.65-7.58(m, 1H), 7.48-7.39(m, 2H), 7.31-7.24(m, 1H), 4.80(s, 2H), 4.28-4.20(m, 2H), 3.74-3.67(m, 2H), 2.88-2.77(m, 1H), 1.25(d, J=6.8㎐, 3H), 0.91(s, 9H), 0.11(s, 6H).
(참고예 5-12)
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)-3-플루오로피리딘 (참고 화합물 5-12)
Figure 112019075894793-pct00054
5-브로모-3-플루오로-2-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘 대신에 참고예 10-3과 마찬가지로 하여 합성한 5-브로모-2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)-3-플루오로피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 5-2에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 75%)을 미황색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 419[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.13-8.06(m, 1H), 7.65-7.56(m, 1H), 7.48-7.38(m, 2H), 7.34-7.22(m, 1H), 4.80(s, 2H), 3.85-3.79(m, 4H), 1.30(s, 6H), 0.91(s, 9H), 0.11(s, 6H).
(참고예 5-13)
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-{3-메틸-3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘 (참고 화합물 5-13)
Figure 112019075894793-pct00055
5-브로모-3-플루오로-2-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘 대신에 참고예 14와 마찬가지로 하여 합성한 5-브로모-3-플루오로-2-{3-메틸-3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 5-2에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 90%)을 미황색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 505[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.17-8.07(m, 1H), 7.70-7.60(m, 1H), 7.51-7.39(m, 2H), 7.33-7.22(m, 1H), 4.87-4.83(m, 1H), 4.80(s, 2H), 4.20-4.07(m, 2H), 4.01-3.91(m, 2H), 3.89-3.80(m, 1H), 3.50-3.40(m, 1H), 1.89-1.27(m, 9H), 0.91(s, 9H), 0.11(s, 6H).
(참고예 5-14)
6-[5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로피리딘-2-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (참고 화합물 5-14)
Figure 112019075894793-pct00056
5-브로모-3-플루오로-2-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘 대신에 참고예 10-4와 마찬가지로 하여 합성한 6-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 사용한 것 이외에는, 참고예 5-2에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 71%)을 미황색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 433[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.13-8.09(m, 1H), 7.68-7.61(m, 1H), 7.48-7.40(m, 2H), 7.31-7.24(m, 1H), 4.80(s, 2H), 4.73(s, 4H), 4.32-4.26(m, 4H), 0.91(s, 9H), 0.10(s, 6H).
(참고예 6-1)
{2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]페닐}메탄올 (참고 화합물 6-1)
Figure 112019075894793-pct00057
참고예 5-1과 마찬가지로 하여 합성한 5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘 399㎎(0.949mmol)의 THF(8mL) 용액에, 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드/THF 용액 1.2mL(1.2mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물 280㎎(0.914mmol, 수율 96%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.14-8.08(m, 1H), 7.70-7.62(m, 1H), 7.50-7.37(m, 2H), 7.30-7.22(m, 1H), 5.32(t, J=5.7㎐, 1H), 4.60(d, J=5.7㎐, 2H), 4.39-4.24(m, 3H), 3.98-3.89(m, 2H), 3.26(s, 3H).
(참고예 6-2)
(2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘-3-일}페닐)메탄올 (참고 화합물 6-2)
Figure 112019075894793-pct00058
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘 대신에 참고예 5-2와 마찬가지로 하여 합성한 5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 6-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 91%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 310[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.15-8.08(m, 1H), 7.71-7.60(m, 1H), 7.49-7.38(m, 2H), 7.30-7.21(m, 1H), 5.32(t, J=4.8㎐, 1H), 4.60(d, J=4.8㎐, 2H), 4.40-4.24(m, 3H), 3.99-3.87(m, 2H).
(참고예 6-3)
{3-[6-(3-에톡시아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로페닐}메탄올 (참고 화합물 6-3)
Figure 112019075894793-pct00059
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘 대신에 참고예 5-3과 마찬가지로 하여 합성한 5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-2-(3-에톡시아제티딘-1-일)-3-플루오로피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 6-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 94%)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 321[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.13-8.09(m, 1H), 7.70-7.62(m, 1H), 7.50-7.37(m, 2H), 7.29-7.22(m, 1H), 5.33(br s, 1H), 4.60(br s, 2H), 4.47-4.39(m, 1H), 4.37-4.28(m, 2H), 3.98-3.85(m, 2H), 3.46(q, J=7.0㎐, 2H), 1.15(t, J=7.0㎐, 3H).
(참고예 6-4)
(2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(2-플루오로에톡시)아제티딘-1-일]피리딘-3-일}페닐)메탄올 (참고 화합물 6-4)
Figure 112019075894793-pct00060
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘 대신에 참고예 5-4와 마찬가지로 하여 합성한 5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-[3-(2-플루오로에톡시)아제티딘-1-일]피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 6-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 94%)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 339[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.13-8.11(m, 1H), 7.70-7.62(m, 1H), 7.51-7.38(m, 2H), 7.31-7.22(m, 1H), 5.34(t, J=5.3㎐, 1H), 4.66-4.56(m, 3H), 4.55-4.47(m, 2H), 4.38-4.29(m, 2H), 3.99-3.91(m, 2H), 3.76-3.61(m, 2H).
(참고예 6-5)
{2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-프로폭시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]페닐}메탄올 (참고 화합물 6-5)
Figure 112019075894793-pct00061
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘 대신에 참고예 5-5와 마찬가지로 하여 합성한 5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-프로폭시아제티딘-1-일)피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 6-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 94%)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 335[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.14-8.09(m, 1H), 7.70-7.61(m, 1H), 7.51-7.37(m, 2H), 7.31-7.21(m, 1H), 5.38-5.29(m, 1H), 4.59(br s, 2H), 4.46-4.39(m, 1H), 4.36-4.28(m, 2H), 3.96-3.87(m, 2H), 3.41-3.29(m, 2H), 1.54(sext, J=7.3㎐, 2H), 0.89(t, J=7.3㎐, 3H).
(참고예 6-6)
{2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]페닐}메탄올 (참고 화합물 6-6)
Figure 112019075894793-pct00062
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘 대신에 참고예 5-6과 마찬가지로 하여 합성한 5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 6-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 82%)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 335[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.14-8.08(m, 1H), 7.70-7.60(m, 1H), 7.48-7.39(m, 2H), 7.30-7.20(m, 1H), 5.33(br s, 1H), 4.63-4.57(m, 2H), 4.56-4.48(m, 1H), 4.37-4.30(m, 2H), 3.95-3.85(m, 2H), 3.65(sep, J=6.1㎐, 1H), 1.11(d, J=6.1㎐, 6H).
(참고예 6-7)
[2-플루오로-3-(5-플루오로-6-{3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘-3-일)페닐]메탄올 (참고 화합물 6-7)
Figure 112019075894793-pct00063
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘 대신에 참고예 5-7과 마찬가지로 하여 합성한 5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-{3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 6-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 94%)을 미황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 8.14-8.09(m, 1H), 7.45-7.37(m, 2H), 7.35-7.29(m, 1H), 7.23-7.17(m, 1H), 4.86-4.79(m, 2H), 4.78-4.65(m, 2H), 4.50-4.35(m, 2H), 4.25-4.05(m, 2H), 3.94-3.85(m, 1H), 3.60-3.51(m, 1H), 1.91-1.50(m, 6H).
(참고예 6-8)
{3-[6-(아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로페닐}메탄올 (참고 화합물 6-8)
Figure 112019075894793-pct00064
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘 대신에 참고예 5-8과 마찬가지로 하여 합성한 2-(아제티딘-1-일)-5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 6-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 88%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 277[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.14-8.07(m, 1H), 7.66-7.58(m, 1H), 7.49-7.38(m, 2H), 7.30-7.21(m, 1H), 5.30(br s, 1H), 4.59(br s, 2H), 4.25-3.99(m, 4H), 2.45-2.28(m, 2H).
(참고예 6-9)
{2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일]페닐}메탄올 (참고 화합물 6-9)
Figure 112019075894793-pct00065
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘 대신에 참고예 5-9와 마찬가지로 하여 합성한 5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 6-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 84%)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 295[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.16-8.11(m, 1H), 7.75-7.65(m, 1H), 7.52-7.38(m, 2H), 7.30-7.19(m, 1H), 5.67-5.41(m, 1H), 5.32(br s, 1H), 4.63-4.57(m, 2H), 4.53-4.39(m, 2H), 4.25-4.10(m, 2H).
(참고예 6-10)
{3-[6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로페닐}메탄올 (참고 화합물 6-10)
Figure 112019075894793-pct00066
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘 대신에 참고예 5-10과 마찬가지로 하여 합성한 5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-플루오로피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 6-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 83%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 313[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.22-8.15(m, 1H), 7.82-7.73(m, 1H), 7.53-7.39(m, 2H), 7.32-7.23(m, 1H), 5.34(br s, 1H), 4.64-4.50(m, 6H).
(참고예 6-11)
(2-플루오로-3-(5-플루오로-6-(3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일)페닐)메탄올 (참고 화합물 6-11)
Figure 112019075894793-pct00067
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘 대신에 참고예 5-11과 마찬가지로 하여 합성한 5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-메틸아제티딘-1-일)피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 6-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 94%)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 291[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.13-8.04(m, 1H), 7.66-7.56(m, 1H), 7.48-7.36(m, 2H), 7.29-7.21(m, 1H), 5.31(br s, 1H), 4.59(br s, 2H), 4.31-4.18(m, 2H), 3.74-3.65(m, 2H), 2.90-2.75(m, 1H), 1.25(d, J=6.9㎐, 3H).
(참고예 6-12)
{3-[6-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로페닐}메탄올 (참고 화합물 6-12)
Figure 112019075894793-pct00068
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘 대신에 참고예 5-12와 마찬가지로 하여 합성한 5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)-3-플루오로피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 6-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 정량적)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 305[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.12-8.06(m, 1H), 7.67-7.57(m, 1H), 7.50-7.36(m, 2H), 7.29-7.21(m, 1H), 5.31(br s, 1H), 4.59(br s, 2H), 3.85-3.77(m, 4H), 1.30(s, 6H).
(참고예 6-13)
[2-플루오로-3-(5-플루오로-6-{3-메틸-3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘-3-일)페닐]메탄올 (참고 화합물 6-13)
Figure 112019075894793-pct00069
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘 대신에 참고예 5-13과 마찬가지로 하여 합성한 5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-{3-메틸-3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘을 사용한 것 이외에는, 참고예 6-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 85%)을 무색 유상물로서 얻었다.
(참고예 6-14)
{2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일]페닐}메탄올 (참고 화합물 6-14)
Figure 112019075894793-pct00070
5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘 대신에 참고예 5-14와 마찬가지로 하여 합성한 6-[5-(3-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)-3-플루오로피리딘-2-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 사용한 것 이외에는, 참고예 6-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 94%)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 319[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.14-8.09(m, 1H), 7.68-7.61(m, 1H), 7.49-7.36(m, 2H), 7.30-7.22(m, 1H), 5.41-5.23(m, 1H), 4.73(s, 4H), 4.63-4.51(m, 2H), 4.33-4.23(m, 4H).
(참고예 7)
2-플루오로에틸메탄술포네이트 (참고 화합물 7)
Figure 112019075894793-pct00071
2-플루오로메탄올 0.500ml(8.66mmol)의 염화메틸렌(5mL) 용액에, 트리에틸아민 1.81ml(13.0mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 염화메틸렌 5ml에 용해시킨 메탄술포닐클로라이드 0.740ml(9.56mmol)를 0℃에서 적하하고, 1시간 교반했다. 이어서 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가해서 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 농축 잔사를 감압 건조함으로써 표기 화합물을 포함한 조체 1.25g을 황색 유상물로서 얻었다.
(참고예 8)
5-브로모-3-플루오로-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘 (참고 화합물 8)
Figure 112019075894793-pct00072
참고예 1과 마찬가지로 하여 합성한 1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-올 1.00g(4.05mmol)의 아세토니트릴(10mL) 용액에, 산화은 2.81g(12.1mmol) 및 2-요오도프로판 2.02mL(20.2mmol)를 첨가하고, 실온에서 4일간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물 583㎎(2.02mmol, 수율 50%)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 289, 291[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.04-8.00(m, 1H), 7.82-7.76(m, 1H), 4.52-4.46(m, 1H), 4.31-4.24(m, 2H), 3.85-3.80(m, 2H), 3.63(sep, J=6.1㎐, 1H), 1.10(d, J=6.1㎐, 6H).
(참고예 9)
5-브로모-3-플루오로-2-{3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘 (참고 화합물 9)
Figure 112019075894793-pct00073
참고예 1과 마찬가지로 하여 합성한 1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-올 300㎎(1.21mmol)의 염화메틸렌(8mL) 용액에, 3,4-디히드로-2H-피란 0.18ml(1.99mmol) 및 파라톨루엔술폰산 피리디늄 61㎎(0.243mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가해서 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물 310㎎(0.936mmol, 수율 77%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 7.99-7.95(m, 1H), 7.32-7.27(m, 1H), 4.73-4.63(m, 2H), 4.41-4.30(m, 2H), 4.16-4.00(m, 2H), 3.92-3.83(m, 1H), 3.59-3.48(m, 1H), 1.96-1.42(m, 6H).
(참고예 10-1)
2-(아제티딘-1-일)-5-브로모-3-플루오로피리딘 (참고 화합물 10-1)
Figure 112019075894793-pct00074
5-브로모-2,3-디플루오로피리딘 300㎎(1.55mmol)의 에탄올(6mL) 용액에, 아제티딘 염산염 289㎎(3.09mmol) 및 트리에틸아민 0.90ml(6.46mmol)를 첨가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물 342㎎(1.48mmol, 수율 96%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 231, 233[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.02-7.98(m, 1H), 7.79-7.72(m, 1H), 4.18-3.96(m, 4H), 2.44-2.23(m, 2H).
(참고예 10-2)
5-브로모-3-플루오로-2-(3-메틸아제티딘-1-일)피리딘 (참고 화합물 10-2)
Figure 112019075894793-pct00075
아제티딘 염산염 대신에 3-메틸아제티딘 염산염을 사용한 것 이외에는, 참고예 10-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 정량적)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 245, 247[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.03-7.97(m, 1H), 7.80-7.71(m, 1H), 4.23-4.11(m, 2H), 3.67-3.60(m, 2H), 2.86-2.74(m, 1H), 1.22(d, J=6.9㎐, 3H).
(참고예 10-3)
5-브로모-2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)-3-플루오로피리딘 (참고 화합물 10-3)
Figure 112019075894793-pct00076
아제티딘 염산염 대신에 3,3-디메틸아제티딘 염산염을 사용한 것 이외에는, 참고예 10-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 정량적)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 259, 261[M+1]+.
(참고예 10-4)
6-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (참고 화합물 10-4)
Figure 112019075894793-pct00077
아제티딘 염산염 대신에 2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵탄 옥살산염을 사용한 것 이외에는, 참고예 10-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 47%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 273, 275[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.04-8.00(m, 1H), 7.83-7.76(m, 1H), 4.71(s, 4H), 4.26-4.20(m, 4H).
(참고예 11-1)
5-브로모-3-플루오로-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘 (참고 화합물 11-1)
Figure 112019075894793-pct00078
5-브로모-2,3-디플루오로피리딘 200㎎(1.03mmol)의 N-메틸피롤리돈(6mL) 용액에, 3-플루오로아제티딘 염산염 230㎎(2.06mmol) 및 탄산세슘 1.0g(3.07mmol)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물 252㎎(1.01mmol, 수율 98%)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 249, 251[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.08-8.04(m, 1H), 7.88-7.81(m, 1H), 5.67-5.33(m, 1H), 4.51-4.28(m, 2H), 4.22-3.95(m, 2H).
(참고예 11-2)
5-브로모-2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-플루오로피리딘 (참고 화합물 11-2)
Figure 112019075894793-pct00079
3-플루오로아제티딘 염산염 대신에 3,3-디플루오로아제티딘 염산염을 사용한 것 이외에는, 참고예 11-1에 기재된 방법에 준해서 반응을 행하여, 표기 화합물(수율 78%)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 267, 269[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.15-8.08(m, 1H), 7.99-7.90(m, 1H), 4.62-4.37(m, 4H).
(참고예 12)
1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-온 (참고 화합물 12)
Figure 112019075894793-pct00080
참고예 1과 마찬가지로 합성한 1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-올 1.00g(4.05mmol)의 염화메틸렌(10mL) 용액에 아자돌 40㎎(0.261mmol) 및 요오도벤젠디아세테이트 1.80g(5.59mmol)을 첨가하고, 실온에서 22시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수, 티오황산나트륨을 첨가하고, 1시간 교반했다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 중조수에서 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 농축 잔사에 TBME, 헥산을 첨가하고, 실온에서 교반하고, 고체를 여과취출하는 것에 의해 표기 화합물 504㎎(2.06mmol, 수율 51%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.16-8.12(m, 1H), 7.99-7.90(m, 1H), 4.95-4.91(m, 4H).
(참고예 13)
1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올(참고 화합물 13)
Figure 112019075894793-pct00081
참고예 12와 마찬가지로 하여 합성한 1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-온 1.0g(4.08mmol)의 THF(10mL) 용액에, 1M 메틸마그네슘브로마이드 THF 용액 4.90ml(4.90mmol)를 0℃에서 적하하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가해서 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물 990㎎(3.79mmol, 수율 93%)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 261, 263[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.04-8.00(m, 1H), 7.81-7.76(m, 1H), 5.61(br s, 1H), 3.94-3.87(m, 4H), 1.44(s, 3H).
(참고예 14)
5-브로모-3-플루오로-2-{3-메틸-3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘 (참고 화합물 14)
Figure 112019075894793-pct00082
참고예 13과 마찬가지로 하여 합성한 1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올 340㎎(1.30mmol)의 THF(6mL) 용액에, 3,4-디히드로-2H-피란 0.2ml(2.21mmol) 및 파라톨루엔술폰산 피리디늄 33㎎(0.131mmol)을 첨가하고, 50℃에서 7시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물 396㎎(1.15mmol, 수율 88%)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ESI, m/z): 345, 347[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.05-8.00(m, 1H), 7.84-7.76(m, 1H), 4.95-4.76(m, 1H), 4.14-4.00(m, 2H), 3.96-3.78(m, 3H), 3.48-3.40(m, 1H), 1.89-1.26(m, 9H).
(시험예 1)
인간 VAP-1 효소 저해 시험
본 시험은, P.H.Yu 등의 방법(Diabetologia 40 1243(1997))을 개변해서 실시했다. 인간 VAP-1 효소(R&D Systems)를 96웰 플레이트 중에서, 디메틸술폭시드에 용해한 피검 화합물과 함께, 실온에서 20분간 프리인큐베이트했다. 이어서, 효소 반응액을 최종 액량 200μL로, 14C-벤질아민(최종 농도 100μM)과 함께 37℃에서 1시간 인큐베이트했다. 반응 용액에 2M 시트르산 용액을 100μL 가해서 반응을 정지시켰다. 생성된 산화물을 톨루엔/아세트산에틸 혼합액으로 추출하고, 그의 방사 활성을 신틸레이션 분광계로 측정했다. 피검 화합물의 저해율은, 하기의 계산식으로부터 산출했다.
저해율={1-[피검 화합물 처리 후의 VAP-1 효소 활성]/[피검 화합물없이 디메틸술폭시드 첨가 시의 VAP-1 효소 활성]}×100
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 인간 VAP-1 저해 활성을 나타내고, 예를 들어 실시예 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15 및 16의 화합물은, 30nM에서 저해율이 50% 이상이었다.
(시험예 2)
인간 혈장 중 VAP-1 저해 시험
본 시험은, P.H.Yu 등의 방법(Diabetologia 40 1243(1997))을 개변해서 실시했다. 인간의 혈액을 건강인 도너로부터 헤파린 채혈하고, 3000rpm, 4℃에서, 10분간 원심하여, 혈장을 얻었다. 얻어진 혈장을 96웰 마이크로플레이트 중에서, 디메틸술폭시드에 용해한 피검 화합물과 파르길린(최종 농도 100μM)과 함께 실온에서 20분간 프리인큐베이트했다. 이어서, 혈장 반응액을 최종 액량 200μL로, 14C-벤질아민(최종 농도 50μM)과 함께 37℃에서 1시간 인큐베이트했다. 반응 용액에 2M 시트르산 용액을 100μL 가해서 반응을 정지시켰다. 생성한 산화물을 톨루엔/아세트산에틸 혼합액으로 추출하고, 그의 방사 활성을 신틸레이션 분광계로 측정했다. 피검 화합물의 저해율은, 하기의 계산식으로부터 산출했다.
저해율={1-[피검 화합물 처리 후의 VAP-1 활성]/[피검 화합물없이 디메틸술폭시드 첨가 시의 VAP-1 활성]}×100
(시험예 3)
래트 혈장 중 VAP-1 저해 시험
본 시험은, P.H.Yu 등의 방법(Diabetologia 40 1243(1997))을 개변해서 실시했다. 7주 내지 12주령의 SD 수컷 래트의 혈액을 헤파린 채혈하고, 3000rpm, 4℃에서, 10분간 원심하여, 혈장을 얻었다. 얻어진 혈장을 96웰 마이크로플레이트 중에서, 디메틸술폭시드에 용해한 피검 화합물과 파르길린(최종 농도 100μM)과 함께 실온에서 20분간 프리인큐베이트했다. 이어서, 혈장 반응액을 최종 액량 200μL로, 14C-벤질아민(최종 농도 2.5μM)과 함께 37℃에서 3시간 인큐베이트했다. 반응 용액에 2M 시트르산 용액을 100μL 가해서 반응을 정지시켰다. 생성된 산화물을 톨루엔/아세트산에틸 혼합액으로 추출하고, 그의 방사 활성을 신틸레이션 분광계로 측정했다. 피검 화합물의 저해율은, 하기의 계산식으로부터 산출했다.
저해율={1-[피검 화합물 처리 후의 VAP-1 활성]/[피검 화합물없이 디메틸술폭시드 첨가 시의 VAP-1 활성]}×100
(시험예 4)
피검 화합물 경구 투여 후의 래트 혈장 중 VAP-1 저해(Ex vivo)시험
7주 내지 12주령의 SD 수컷 래트를 사용하여, 비절식 하에서 피검 화합물을 경구 투여(0.3-10㎎/kg)했다. 마취 하에서 투여 전 및 투여 후 3시간, 8시간 및 24시간 후에 경정맥으로부터 헤파린 채혈을 실시했다. 얻어진 혈액은, 14000rpm으로 10분간 원심 처리해서 혈장을 분리하고, 얻어진 혈장 중의 VAP-1 효소 활성을 방사 화학 효소 분석에 의해 측정했다.
방사 화학 효소 분석은 P.H.Yu 등의 방법(Diabetologia 40 1243(1997))을 개변해서 실시했다. 얻어진 혈장에 14C-벤질아민(2.5μM)을 첨가하고, 37℃에서 3시간 인큐베이트했다. 반응 용액에 2M 시트르산 용액을 100μL 가해서 반응을 정지시켰다. 생성한 산화물을 톨루엔/아세트산에틸 혼합액으로 추출하고, 그의 방사 활성을 신틸레이션 분광계로 측정했다. 피검 화합물의 저해율은, 하기의 계산식으로부터 산출했다.
저해율={1-[피검 화합물 투여 후의 혈장 중 VAP-1 활성]/[투여 전의 혈장 중 VAP-1 활성]}×100
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 VAP-1 저해 활성을 나타내고, 예를 들어 0.3㎎/kg의 투여로, 실시예 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15 및 16의 화합물은, 투여 3시간 후에 50% 이상의 저해율을 나타냈다.
(시험예 5)
당뇨병 래트의 알부민 오줌에 대한 억제 효과 시험
7 내지 8주령(체중 180 내지 250g)의 SD 래트를 사용하여, 2mM 시트르산 완충액(pH4.5)으로 제조한 스트렙토조토신(STZ) 50㎎/mL/kg을 정맥내 투여해서 당뇨병을 야기한다. 동시에, 컨트롤 래트에는 동량의 2mM 시트르산 완충액(pH4.5)을 주입한다. 혈당값은 효소 전극법을 사용하여 측정하고, STZ 처리의 4일째에 혈당값이 350㎎/dL 이상인 값을 나타내는 래트를 당뇨병 발병이라 진단한다. 피검 화합물은 STZ 처리일로부터 연일 4주간 투여한다. 피검 화합물 처리 후, 4주간째에 대사 케이지를 사용하여, 24시간 채뇨를 실시하고, 오줌 중의 알부민 농도를 측정한다.
(시험예 6)
비알콜성 지방성 간염(NASH) 모델의 간장에 대한 약효 평가 시험
스텔릭사의 NASH 모델 마우스/STAM(등록상표) 모델 마우스(Medical Molecular Morphology, 46, 141(2013))를 사용하여, 시험을 실시한다.
임신 14일째의 C57BL6J/JcL 마우스(니혼 클레아(주) 공급)을 사육, 출산시킨다. 출생 후 2일령 시에 스트렙토조토신(시그마 알드리치 재팬(주))을 생리 식염액(일본 약전, (주)오츠카 세이야쿠 고죠)으로 용해하고 배면부 피하에 1회 투여한다. 생후 4주령 시부터 고지방식(High Fat Diet 32(방사선 멸균, 니혼 클레아(주)))으로 사육한다.
피검 화합물은 생후 5 혹은 6주령부터 매일 경구 투여한다. 9 혹은 11주령 시에 마취 하에서 동물을 치사시키고, 간장을 채취하여 습중량을 측정한다. 간장의 일부로부터 파라핀 절편 혹은 동결 절편을 제작해서 병리 조직학적 검사를 실시하고, NAFLD Activity scorearea를 측정한다. 또한 간장의 일부로부터 RNA를 추출하고, 섬유화의 마커 유전자의 발현을 정량 PCR법으로 측정한다. 결과는, EXSUS 혹은 Prism4(GraphPad Software사제)를 사용해서 통계학적 해석을 행한다.
(시험예 7)
인간 정상 사구체 모세혈관 내피세포 장애 억제 시험
인간 정상 사구체 모세혈관 내피세포를 콜라겐 코트 96웰 배양 플레이트에 6000개/웰 파종한다. 하루 배양 후, 배지를 모두 흡인 제거하고, 기초 배지로 희석한 피검 물질액 50μL씩 소정의 웰에 첨가한다. 대조 웰에는 0.1% DMSO를 포함한 기초 배지를 첨가한다. 첨가 후 CO2 인큐베이터에 복귀시켜 30분간 정치한다. 음성 대조(0% 억제) 및 피검 화합물 첨가 웰에는, 기초 배지로 희석한 2mM의 메틸아민을 50μL씩 첨가하고(최종 농도 1mM), 양성 대조(100% 억제)의 웰에는 기초 배지를 50μL 첨가한다. CO2 인큐베이터에 복귀시켜 2일간 배양 후, 각 웰에 CCK-8을 10μL씩 첨가한다. 플레이트 셰이커로 교반 후, 37℃의 플레이트 인큐베이터에서 약 2시간 정치하고, 450㎚의 흡광도를 멀티플레이트 리더로 측정한다. 피검 화합물의 세포 장애 억제 작용은 하기의 계산식으로부터 억제율을 산출한다.
억제율={[피검 화합물 흡광도 평균값]-[음성 대조 웰 흡광도 평균값]}/{[양성 대조 웰 흡광도 평균값]-[음성 대조 웰 흡광도 평균값]}×100
(시험예 8)
인간 정상 간 동양 모세혈관 내피세포 장애 억제 시험
인간 정상 간 동양 모세혈관 내피세포를 콜라겐 코트 96웰 배양 플레이트에 6000개/웰 파종한다. 하루 배양 후, 배지를 모두 흡인 제거하고, 기초 배지로 희석한 피검 물질액 50μL씩 소정의 웰에 첨가한다. 대조의 웰에는 0.1% DMSO를 포함한 기초 배지를 첨가한다. 첨가 후 CO2 인큐베이터에 복귀시켜 30분간 정치한다. 음성 대조(0% 억제) 및 피검 화합물 첨가 웰에는, 기초 배지로 희석한 2mM의 메틸아민을 50μL씩 첨가하고(최종 농도 1mM), 양성 대조(100% 억제)의 웰에는 기초 배지를 50μL 첨가한다. CO2 인큐베이터에 복귀시켜 2일간 배양 후, 각 웰에 CCK-8을 10μL씩 첨가한다. 플레이트 셰이커로 교반 후, 37℃의 플레이트 인큐베이터에서 약 2시간 정치하고, 450㎚의 흡광도를 멀티플레이트 리더로 측정한다. 피검 화합물의 세포 장애 억제 작용은 하기의 계산식으로부터 억제율을 산출한다.
억제율={[피검 화합물 흡광도 평균값]-[음성 대조 웰 흡광도 평균값]}/{[양성 대조 웰 흡광도 평균값]-[음성 대조 웰 흡광도 평균값]}×100
(시험예 9)
래트 약물 동태(PK) 시험(화합물 경구 투여 후의 혈장 중 농도)
7 내지 8주령(체중 180 내지 250g)의 SD 래트에, 피검 화합물을 0.5W/V% 메틸셀룰로오스 400 용액으로 현탁 제조하고, 경구 투여했다. 피검 화합물 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간 후에 마취 하 경정맥으로부터 EDTA 채혈을 실시했다. 얻어진 혈액을 4℃, 6000g으로 3분간 원심 처리하여, 혈장을 얻었다. 얻어진 혈장에 아세토니트릴을 첨가 후, 진탕기로 750rpm, 3분간 혼화하고, 원심기를 사용하여 3700rpm, 2분간 원심 분리하여 단백질 제거 처리를 행하였다. 얻어진 샘플을 이하의 측정 조건에서 LC/MS 측정을 행하였다.
내부 표준법에 의해, 각 채혈 시간에 있어서의 혈장 중의 화합물 농도를 구하고, 사다리꼴법에 의해, AUCall(Area Under Curve)을 산출했다.
사용한 LC 및 MS의 시스템은 이하와 같다.
LC: 시마즈제 CBM30 시리즈
칼럼: Phenomenex Kinetex C18(50x2.1㎜, 2.6㎛)
칼럼 온도: 40℃
유속; 0.3mL/min
이동상 A: 0.1% 포름산 수용액, 이동상 B: 0.1% 포름산, 50% 아세토니트릴/메탄올 혼합액
구배: 0 내지 2분: A/B=90/10 내지 10/90, 2 내지 3분: A/B=10/90, 3 내지 3.01분: A/B=10/90 내지 90/10
MS: 사이엑스제 3200
이온화: ESI
모드: 포지티브
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 PK를 나타내고, 예를 들어 3㎎/kg의 투여로, 실시예 8, 15 및 16의 화합물은, AUC가 1000ng·h/mL 이상으로, 혈중에 확인할 수 있는 대사물의 생성량은 적었다.
(시험예 10)
시토크롬 P450(CYP) 대사 시험
피대사능 측정계는, 100mmol/L 인산칼륨 완충액(pH7.4) 1mL 중에 2㎎ 단백/mL의 인간 재조합 CYP 효소 3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2 또는 2C8, 코팩터로서 1㎎/mL의 글루코오스 6인산(G-6-P), 0.4unit/mL의 글루코오스-6-인산 탈수소 효소(G-6-P-DH), 0.665㎎/mL의 염화마그네슘(MgCl2), 1㎎/mL의 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NADP+Na)를 최종 농도가 각 표시 농도가 되도록 혼합한 것을 반응액으로 했다. 여기에서 사용한 인간 재조합 CYP 효소는, 니혼 노산 고교(주)를 통해서 Cypex사(영국)로부터 입수했다.
상기 반응액을 37℃에서 5분간 프리인큐베이션하고, 최종 농도 5㎛ol/L가 되도록 피검 화합물을 첨가함으로써 반응 개시했다. 대사 반응 개시 후 0, 5, 10, 15, 20, 30분에 반응계로부터 100μL 취출하고, 300μL의 메탄올에 첨가함으로써 반응을 정지했다. 반응 종료 후는 제단백 등 조작 후, UV-HPLC 분석에 제공하여, 이하의 해석을 실시했다.
해석 방법
피검 화합물의 피크 면적을 LabSolution 소프트웨어(시마즈 세이사쿠쇼)로 산출하고, 피검 물질의 각 배양 시간에 있어서의 잔존율(%)을 이하의 식을 사용해서 구했다.
잔존율(%)=[각 배양 시간에 있어서의 피크 면적]/[0시점에서의 피크 면적]×100
이어서, 피검 물질의 각 배양 시간에 있어서의 잔존량(nmol/mL)을 이하의 식을 사용해서 구했다.
잔존량(nmol/mL)=[반응액 최초 농도(5nmol/mL)×잔존율/100
마지막으로, 횡축에 반응 시간, 종축에 잔존량을 플롯한 그래프를 엑셀 상에서 제작하고, 직선성이 확인되는 시간 범위에서 기울기를 소실 속도(nmol/min/200pmol-CYP)로서 산출했다.
사용한 LC의 시스템은 이하와 같다.
LC: 시마즈제 LC20 HPLC 시스템
칼럼: Phenomenex Kinetex C18(100x2.1㎜, 2.6㎛)
칼럼 온도: 40℃
유속; 0.25mL/min
이동상 A: 0.1% 포름산 수용액, 이동상 B: 0.1% 포름산, 50% 아세토니트릴/메탄올 혼합액
구배: 0 내지 3분: A/B=90/10, 3 내지 11분: 90/10 내지 5/95, 11 내지 15분: A/B=5/95, 15 내지 15.1분: A/B=5/95 내지 90/10
측정 UV 파장; 200 내지 350㎚
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 대사 안정성을 나타내고, 예를 들어 실시예 8, 15 및 16의 화합물은, 모든 CYP에 있어서, 소실 속도가 0.030nmol/min/200pmol-CYP 이하였다.
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은, 높은 VAP-1 저해 활성 및 우수한 약물 동태 특성을 갖는다는 점에서, VAP-1 저해에 의해 예방, 완화 및/또는 치료되는 질환, 전형적으로는, 비알콜성 지방성 간염 등의 비알콜성 지방성 간 질환; 아토피성 피부염, 건선 등의 염증성 질환; 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증(특히, 당뇨병성 황반 부종), 당뇨병성 신증 등의 당뇨병 합병증; 아테롬성 동맥 경화증 등의 혈관 질환; 심근경색 등의 심질환; 비만 등의 대사성 질환의 처치에 유용하다.

Claims (20)

  1. 일반식 (I):
    Figure 112019075894793-pct00083

    (식 중,
    X는 CR1R2, 카르보닐기 또는 하기 식 (Ia):
    Figure 112019075894793-pct00084

    이고,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 보호된 히드록시기, 비치환 혹은 치환된 C1-C6 알킬기, 또는 비치환 혹은 치환된 C1-C6 알콕시기이고, 여기에서 「치환」은 중수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있는 것을 의미하고,
    p 및 q는 서로 독립적으로, 0 내지 3의 정수이고, 단 p+q가 2 이상이다)
    로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 비치환 혹은 치환된 C1-C6 알킬기, 또는 비치환 혹은 치환된 C1-C6 알콕시기이고, R2가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C3 알킬기인, 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R1이 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 또는 적어도 1개의 중수소 원자로 치환되어 있는 C1-C6 알콕시기인, 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, p 및 q가 서로 독립적으로, 1 내지 2의 정수인, 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 이하의 화합물:
    2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘-3-일}벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
    3-[6-(3-에톡시아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(2-플루오로에톡시)아제티딘-1-일]피리딘-3-일}벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-프로폭시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-(5-플루오로-6-{3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘-3-일)벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
    3-[6-(아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
    3-[6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로-벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
    3-[6-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일]-2-플루오로벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-(5-플루오로-6-{3-메틸-3-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]아제티딘-1-일}피리딘-3-일)벤질 카르밤이미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트, 또는
    2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트
    인, 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트인, 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 2-플루오로-3-{5-플루오로-6-[3-(메톡시-d3)아제티딘-1-일]피리딘-3-일}벤질 카르밤이미도일카르바메이트인, 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트인, 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트인, 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, 2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트인, 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 2-플루오로-3-[5-플루오로-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일]벤질 카르밤이미도일카르바메이트인, 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, 약리상 허용되는 염이 유기산의 염인, 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, 약리상 허용되는 염이 디카르복실산의 염인, 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, VAP-1 저해에 의해 예방, 완화 및/또는 치료되는 질환의 처치를 위한, 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염과, 적어도 1종의 약리상 허용할 수 있는 첨가제를 함유하는, 당뇨병성 신증 치료용 의약 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염과, 적어도 1종의 약리상 허용할 수 있는 첨가제를 함유하는, 비알콜성 지방성 간염 치료용 의약 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
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