JP7103228B2 - 置換グアニジン化合物 - Google Patents
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Description
で示される化合物が、VAP-1阻害活性を有し、各種の炎症性疾患や糖尿病合併症をはじめとするVAP-1関連疾患、特に糖尿病性腎症もしくは糖尿病性黄斑浮腫の予防及び/又は治療に有用である旨が記載されている(例えば、特許文献1参照)。
で示される化合物が、VAP-1阻害活性を有し、各種の炎症性疾患や糖尿病合併症をはじめとするVAP-1関連疾患、特に糖尿病性腎症もしくは糖尿病性黄斑浮腫の予防及び/又は治療に有用である旨が記載されている(例えば、特許文献2参照)。
[1] 一般式(I):
(式中、
Xは、CR1R2、カルボニル基又は下記式(Ia):
であり、
R1及びR2は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、非置換もしくは置換のC1-C6アルキル基、又は非置換もしくは置換のC1-C6アルコキシ基であり、ここで「置換」は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC1-C6アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていることを意味し、
p及びqは、互いに独立して、0乃至3の整数であり、但しp+qが2以上である)
で示される化合物又はその薬理上許容される塩。
[2] R1が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、非置換もしくは置換のC1-C6アルキル基、又は非置換もしくは置換のC1-C6アルコキシ基であり、R2が、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-C3アルキル基である、[1]に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
[3] R1が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、又は少なくとも1個の重水素原子で置換されているC1-C6アルコキシ基である、[2]に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
[4] p及びqが、互いに独立して、1乃至2の整数である、[1]に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
[5] 以下の化合物:
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(メトキシ-d3)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-[6-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(2-フルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-プロポキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-イソプロポキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-(5-フルオロ-6-{3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジン-3-イル)ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-[6-(アゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-[6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロ-ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-[6-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-(5-フルオロ-6-{3-メチル-3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジン-3-イル)ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、又は
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート
である、[1]に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
[6] 2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマートである、[1]に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
[7] 2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(メトキシ-d3)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマートである、[1]に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
[8] 2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマートである、[1]に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
「9」 2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマートである、[1]に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
[10] 2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマートである、[1]に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
[11] 2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマートである、[1]に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
[12] 薬理上許容される塩が、有機酸の塩である、[1]~[11]のいずれかに記載の化合物の薬理上許容される塩。
[13] 薬理上許容される塩が、ジカルボン酸の塩である、[1]~[11]のいずれかに記載の化合物の薬理上許容される塩。
[14] [1]~[13]のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩と、少なくとも1種の薬理上許容しうる添加剤とを含有する、医薬組成物。
[15] VAP-1阻害により予防、緩和及び/又は治療される疾患の処置のための、[14]に記載の医薬組成物。
[16] 疾患が糖尿病性腎症である、[15]に記載の医薬組成物。
[17] 疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、[15]に記載の医薬組成物。
[18] VAP-1阻害により予防、緩和及び/又は治療される疾患の処置に使用するための、[1]~[13]のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
[19] VAP-1阻害により予防、緩和及び/又は治療される疾患の処置用の医薬を製造するための、[1]~[13]のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
[20] 治療有効量の[1]~[13]のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、VAP-1阻害により予防、緩和及び/又は治療される疾患の処置方法。
本発明は、一般式(I):
(式中、
Xは、CR1R2、カルボニル基又は下記式(Ia):
であり、
R1及びR2は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、非置換もしくは置換のC1-C6アルキル基、又は非置換もしくは置換のC1-C6アルコキシ基であり、ここで「置換」は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC1-C6アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていることを意味し、
p及びqは、互いに独立して、0乃至3の整数であり、但しp+qが2以上である)
で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
一般式(II):
一般式(II)において、R1及びR2は、一般式(I)における定義と同じである。
一般式(IV):
一般式(IV)において、p及びqは、一般式(I)における定義と同じである。
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-1)、
2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(メトキシ-d3)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-2)、
3-[6-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-3)、
2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(2-フルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-4)、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-プロポキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-5)、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-イソプロポキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-6)、
3-[6-(3-ブチルオキシアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-7)、
3-{6-[3-(2,2-ジフルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-8)、
2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-9)、
2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-10)、
2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(2-メトキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-11)、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-12)、
3-[6-(アゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-13)、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-14)、
3-[6-(3-クロロアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-15)、
3-[6-(3-ブロモアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-16)、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-ヨードアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-17)、
3-[6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロ-ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-18)、
3-[6-(3-クロロ-3-フルオロアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-19)、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-20)、
3-[6-(3-エチルアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-21)、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-プロピルアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-22)、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-23)、
2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-24)、
2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-25)、
3-[6-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-26)、
3-[6-(3-エチル-3-メチルアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-27)、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-28)、
2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(メトキシ-d3)-3-メチルアゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-29)、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-30)、
3-[6-(3-エチル-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-31)、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-32)、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-オキソアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-33)、
3-[6-(3,3-ジヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-34)、
2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-ヒドロキシ-3-メトキシアゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-35)、
3-[6-(3,3-ジメトキシアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-36)、
3-[6-(3-エトキシ-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-37)、
3-[6-(3-エトキシ-3-メトキシアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-38)、
3-[6-(3,3-ジエトキシアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-39)、
2-フルオロ-3-(5-フルオロ-6-{3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジン-3-イル)ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-40)、
2-フルオロ-3-(5-フルオロ-6-{3-メチル-3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジン-3-イル)ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-41)、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-42)、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-43)、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-44)、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-45)、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-46)、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(6-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-47)、又は
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.6]デカン-2-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(I-48)
である、一般式(I)で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(メトキシ-d3)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-[6-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(2-フルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-プロポキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-イソプロポキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-(5-フルオロ-6-{3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジン-3-イル)ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-[6-(アゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-[6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロ-ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-[6-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-(5-フルオロ-6-{3-メチル-3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジン-3-イル)ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、又は
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート
である、一般式(I)で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、又はその薬理上許容される塩に関する。
2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(メトキシ-d3)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、又はその薬理上許容される塩に関する。
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、又はその薬理上許容される塩に関する。
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、又はその薬理上許容される塩に関する。
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、又はその薬理上許容される塩に関する。
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、又はその薬理上許容される塩に関する。
であり、
R1及びR2は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、非置換もしくは置換のC1-C6アルキル基、又は非置換もしくは置換のC1-C6アルコキシ基であり、ここで「置換」は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC1-C6アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていることを意味し、
p及びqは、互いに独立して、0乃至3の整数であり、但しp+qが2以上である。
化合物(1)は、後述する合成1~3及び本明細書の参考例等に準じて製造できる。
化合物(2)のグアニジンの酸塩としては、例えば、塩酸グアニジン、硫酸グアニジン、炭酸グアニジン等が挙げられる。
化合物(2)は、公知であり、例えば東京化成工業(株)等の試薬供給業者より入手できる。グアニジン又はグアニジンの酸塩の使用量は、化合物(1)1モルに対して、通常、0.9~5倍モル量、好ましくは1.1~3倍モル量である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルムもしくは1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンもしくは1,4-ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリルもしくはプロピオニトリル等のニトリル類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドもしくはN-メチルピロリドン等のアミド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミドが使用される。溶媒の使用量は、特に制限はないが、化合物(1)の質量に対して、通常、1~20倍量であり、好ましくは、2~10倍量である。
1,1’-カルボニルジイミダゾールの使用量は、化合物(1)1モルに対して、通常、0.9~5倍モル量であり、好ましくは、1.1~3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、-20℃~150℃であり、好ましくは、0℃~40℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間~48時間であり、好ましくは、1時間~24時間である。
反応圧力は、必要に応じて適宜設定され、加圧、減圧、大気圧のいずれでもよいが、好ましくは、大気圧である。反応雰囲気は、必要に応じて適宜選ばれた雰囲気で行うことができるが、好ましくは、空気雰囲気、又は窒素もしくはアルゴン等の不活性気体雰囲気である。
化合物(I)が少なくとも2種の異なる保護基を有する場合、脱保護条件を選択することにより、1種の保護基のみを選択的に除去することもできる。
脱保護条件は、有機合成化学で常用される方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、T. W. Greene、P. G. M. Wuts著、John Wiley & Sons Inc.(2006年)等に記載の方法)又は本明細書の実施例に準じて、適宜実施できる。
化合物(3)は、公知であり、試薬供給業者より入手できる。そのような例としては、5-ブロモ-2,3-ジフルオロピリジン等が挙げられる。あるいは化合物(3)は、公知の化合物より公知の方法に準じて製造できる。
化合物(4)は、公知であり、試薬供給業者より入手できる。そのような例としては、アゼチジン、アゼチジン-3-オール、3-メチルアゼチジン、3,3-ジメチルアゼチジン、3-フルオロアゼチジン、3,3-ジフルオロアゼチジン、2-オキサ-6-アザスピロ[3,3]ヘプタン、又はそれらの酸塩等が挙げられる。あるいは化合物(4)は、公知の化合物より公知の方法に準じて製造できる。
化合物(4)の酸塩には、例えば、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩等が挙げられる。
化合物(4)の使用量は、化合物(3)1モルに対して、通常、0.9~5倍モル量、好ましくは1.1~3倍モル量である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール等のアルコール類;ベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルムもしくは1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンもしくは1,4-ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリルもしくはプロピオニトリル等のニトリル類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドもしくはN-メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、エタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類が使用される。溶媒の使用量は、特に制限はないが、化合物(3)の質量に対して、通常、1~50倍量であり、好ましくは、5~20倍量である。
使用される塩基としては、例えば、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩;又はトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物(3)1モルに対して、通常、0.9~10倍モル量であり、好ましくは、1~5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃~150℃であり、好ましくは、40℃~120℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間~48時間であり、好ましくは、0.5時間~24時間である。
反応圧力は、必要に応じて適宜設定され、加圧、減圧、大気圧のいずれでもよいが、好ましくは、大気圧である。反応雰囲気は、必要に応じて適宜選ばれた雰囲気で行うことができるが、好ましくは、空気雰囲気、又は窒素もしくはアルゴン等の不活性気体雰囲気である。
また、化合物(5)に官能基(例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボニル基等)が存在する場合、それらの官能基を適切な反応試剤と公知の方法に準じて反応させることにより、さらなる所望の化合物(5)を製造できる(例えば、参考例2-1~2-5、8、9、12~14参照)。
PGは、保護基であり、Yは、ボロン酸基又はボロン酸エステル置換基である。ここでボロン酸エステル置換基Yの例としては、ボロン酸ジイソプロピルエステル基、ボロン酸ピナコールエステル基、ボロン酸ネオペンチルグリコールエステル基、ボロン酸カテコールエステル基等が挙げられる。
化合物(6)、すなわち(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)メタノールは、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造できる。
ヒドロキシ基への保護基の導入は、公知技術、例えば、上記のProtective Groups in Organic Synthesis 第4版、T. W. Greene、P. G. M. Wuts著、John Wiley & Sons Inc.の記載又は本明細書の実施例に準じて、適宜実施できる。
ボロン酸化試薬は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造できる。ボロン酸化試薬の例としては、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピル、ビス(ピナコラト)ジボラン、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボラン、ビス(カテコラト)ジボラン等が挙げられる。ボロン酸化試薬の使用量は、化合物(7)1モルに対して、通常、0.9~5倍モル量、好ましくは1.1~3倍モル量である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料、塩基及び触媒をある程度溶解する溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンもしくは1,4-ジオキサン等のエーテル類;メタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール等のアルコール類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドもしくはN-メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;アセトニトリル等のニトリル類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリルである。
使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム又はアルゴン等が挙げられる。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドもしくは1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド等の有機パラジウム錯体等が挙げられ、好ましくは、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドである。触媒としてのパラジウムの使用量は、化合物(7)1モルに対して、通常、0.0001乃至1倍モル量であり、好ましくは、0.005乃至0.3倍モル量である。
使用される塩基としては、例えば、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩;又はトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくは、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム又はトリエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物(7)1モルに対して、通常、1乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至200℃であり、好ましくは、30℃乃至150℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至120時間であり、好ましくは、0.5時間乃至48時間である。
反応圧力は、必要に応じて適宜設定され、加圧、減圧、大気圧のいずれでもよいが、好ましくは、大気圧である。
化合物(5)は、上記合成1に準じて製造できる。化合物(8)は、上記合成2に準じて製造できる。化合物(8)の使用量は、化合物(5)1モルに対して、通常、0.8~3倍モル量、好ましくは0.9~1.5倍モル量である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料、触媒及び塩基(又はフッ化物)をある程度溶解する溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンもしくは1,4-ジオキサン等のエーテル類;メタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール等のアルコール類;酢酸メチルもしくは酢酸エチル等のエステル類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドもしくはN-メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;アセトニトリル等のニトリル類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジメトキシエタン-水混合溶媒、1,4-ジオキサン、1,4-ジオキサン-水混合溶媒、トルエン、トルエン-エタノール-水混合溶媒又はトルエン-水混合溶媒である。
使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム又はアルゴン等が挙げられる。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム-活性炭素もしくはパラジウム黒等の金属パラジウム類;テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドもしくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等の有機パラジウム錯体;又は塩化パラジウムもしくは酢酸パラジウム等のパラジウム塩類等が挙げられ、好ましくは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム又は酢酸パラジウムである。触媒としてのパラジウムの使用量は、化合物(5)1モルに対して、通常、0.0001~1倍モル量であり、好ましくは、0.005乃至0.3倍モル量である。
触媒としてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、塩化パラジウム又は酢酸パラジウムを用いる場合は、有機ホスフィン化合物を共存させることが好ましい。使用される有機ホスフィン化合物としては、例えば、トリ-n-ブチルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ(o-トリル)ホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン又は1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン等が挙げられ、好ましくは、トリシクロヘキシルホスフィン、ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又は2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルである。有機ホスフィン化合物の使用量は、パラジウム1モルに対して、通常、1~5倍モル量であり、好ましくは、1.5~2.5倍モル量である。
使用される塩基又はフッ化物としては、例えば、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩;リン酸三ナトリウムもしくはリン酸三カリウム等のアルカリ金属リン酸塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウムもしくは水酸化テトラブチルアンモニウム等の四級アンモニウム水酸化物;又はフッ化セシウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウムもしくはフッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化物等が挙げられ、好ましくは、炭酸ナトリウム又はリン酸三カリウムである。塩基又はフッ化物の使用量は、化合物(5)1モルに対して、通常、1~10倍モル量であり、好ましくは、1.5~5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃~200℃であり、好ましくは、50℃~150℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間~120時間であり、好ましくは、0.5時間~48時間である。
反応圧力は、必要に応じて適宜設定され、加圧、減圧、大気圧のいずれでもよいが、好ましくは、大気圧である。
脱保護条件は、公知技術、例えば、上記のProtective Groups in Organic Synthesis 第4版、T. W. Greene、P. G. M. Wuts著、John Wiley & Sons Inc.の記載又は本明細書の実施例に準じて、適宜実施できる。
なお、化合物(9)が、保護基PG以外の保護基を有する場合、脱保護条件を適宜選択し、保護基PGのみを除去することが好ましい。
これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、等張化剤、緩衝剤、pH調節剤、可溶化剤、増粘剤、分散剤、保存剤(防腐剤)等の添加剤を使用して、周知の方法で製造される。
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
CDI:1,1’-カルボニルジイミダゾール
NMP:N-メチルピロリドン
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(化合物I-1)
参考例6-1と同様に合成した{2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}メタノール280mg(0.914mmol)のDMF(6mL)溶液に、CDI300mg(1.85mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン331mg(1.84mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体に酢酸エチルを加え、60℃で攪拌し、固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物262mg(0.669mmol、収率73%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):392[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.43 - 4.20 (m, 3H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.26 (s, 3H)。
2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(メトキシ-d3)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート(化合物I-2)
参考例6-2と同様に合成した(2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(メトキシ-d3)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}フェニル)メタノール308mg(0.996mmol)のDMF(6mL)溶液に、CDI330mg(2.04mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン368mg(2.04mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物326mg(0.827mmol、収率83%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):395[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.37 -4.29 (m, 3H), 3.97 - 3.90 (m, 2H)。
3-[6-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート(化合物I-3)
参考例6-3と同様に合成した{3-[6-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}メタノール328mg(1.02mmol)のDMF(6mL)溶液に、CDI335mg(2.07mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン369mg(2.05mmol)を加え、室温で27時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物375mg(0.925mmol、収率90%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):406[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.50 -4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(2-フルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート(化合物I-4)
参考例6-4と同様に合成した(2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(2-フルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}フェニル)メタノール156mg(0.461mmol)のDMF(8mL)溶液に、CDI150mg(0.925mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン166mg(0.921mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物170mg(0.402mmol、収率87%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):424[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.65 -4.59 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 2H)。
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-プロポキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(化合物I-5)
参考例6-5と同様に合成した{2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-プロポキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}メタノール187mg(0.559mmol)のDMF(6mL)溶液に、CDI181mg(1.12mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン202mg(1.12mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物197mg(0.470mmol、収率84%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):420[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.47 -4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 3.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-イソプロポキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(化合物I-6)
参考例6-6と同様に合成した{2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-イソプロポキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}メタノール534mg(1.60mmol)のDMF(8mL)溶液に、CDI518mg(3.19mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン573mg(3.18mmol)を加え、室温で21時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物524mg(1.25mmol、収率78%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):420[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.56 -4.50 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
2-フルオロ-3-(5-フルオロ-6-{3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジン-3-イル)ベンジル カルバミミドイルカルバマート(化合物I-40)
参考例6-7と同様に合成した[2-フルオロ-3-(5-フルオロ-6-{3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジン-3-イル)フェニル]メタノール340mg(0.903mmol)のDMF(4mL)溶液に、CDI330mg(2.04mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン330mg(1.83mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体にトルエンを加えて、減圧濃縮し、次いで減圧乾燥することにより標記化合物317mg(0.687mmol、収率76%)を白色固体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.71 -4.63 (m, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 1.85 - 1.39 (m, 6H)。
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(化合物I-12)
実施例7と同様に合成した2-フルオロ-3-(5-フルオロ-6-{3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジン-3-イル)ベンジル カルバミミドイルカルバマート317mg(0.687mmol)のエタノール(6mL)懸濁液に、2N HCl/エタノール1.40ml(2.80mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン0.400ml(2.87mmol)を加えて、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロエタン:メタノール)で精製し、標記化合物を含む画分を減圧濃縮した。次いで濃縮残渣に酢酸エチルを加えて室温で攪拌し、固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物187mg(0.496mmol、収率72%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):378[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H)。
3-[6-(アゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート(化合物I-13)
参考例6-8と同様に合成した{3-[6-(アゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}メタノール257mg(0.930mmol)のDMF(6mL)溶液に、CDI302mg(1.86mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン335mg(1.86mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物306mg(0.847mmol、収率91%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):362[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.20 - 4.01 (m, 4H), 2.45 - 2.24 (m, 2H)。
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(化合物I-14)
参考例6-9と同様に合成した{2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}メタノール158mg(0.537mmol)のDMF(6mL)溶液に、CDI180mg(1.11mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン201mg(1.12mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物182mg(0.480mmol、収率89%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):380[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.18 - 8.12 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.69 - 5.36 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.55 - 4.36 (m, 2H), 4.26 - 4.09 (m, 2H)。
3-[6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート(化合物I-18)
参考例6-10と同様に合成した(3-(6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)メタノール157mg(0.503mmol)のDMF(6mL)溶液に、CDI163mg(1.01mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン181mg(1.01mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物143mg(0.360mmol、収率72%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):398[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.23 - 8.15 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.66 - 4.43 (m, 4H)。
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(化合物I-20)
参考例6-11と同様に合成した{2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}メタノール255mg(0.878mmol)のDMF(6mL)溶液に、CDI285mg(1.76mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン317mg(1.76mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、次いで塩化メチレンを加え、室温で攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより標記化合物272mg(0.725mmol、収率82%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):376[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.12 - 8.07 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.34 - 4.15 (m, 2H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
3-[6-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート(化合物I-26)
参考例6-12と同様に合成した{3-[6-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}メタノール262mg(0.861mmol)のDMF(6mL)溶液に、CDI279mg(1.72mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン310mg(1.72mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより標記化合物255mg(0.655mmol、収率76%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):390[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 1.30 (s, 6H)。
2-フルオロ-3-(5-フルオロ-6-{3-メチル-3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジン-3-イル)ベンジル カルバミミドイルカルバマート(化合物I-41)
参考例6-13と同様に合成した[2-フルオロ-3-(5-フルオロ-6-{3-メチル-3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジン-3-イル)フェニル]メタノール338mg(0.866mmol)のDMF(6mL)溶液に、CDI281mg(1.73mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン313mg(1.74mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物311mg(0.654mmol、収率76%)を白色固体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 2H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 1.90 - 1.35 (m, 9H)。
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(化合物I-30)
実施例14と同様に合成した2-フルオロ-3-(5-フルオロ-6-{3-メチル-3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジン-3-イル)ベンジル カルバミミドイルカルバマート311mg(0.654mmol)のエタノール(4mL)懸濁液に、2N HCl/エタノール1.6ml(3.20mmol)を0℃で加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミンを0.55ml(3.95mmol)、水を加えて、攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより標記化合物211mg(0.539mmol、収率82%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):392[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 4H), 1.47 (s, 3H)。
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート(化合物I-42)
参考例6-14と同様に合成した{2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}メタノール102mg(0.320mmol)のDMF(6mL)溶液に、CDI104mg(0.641mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン115mg(0.638mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物102mg(0.253mmol、収率79%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):404[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 4.34 - 4.26 (m, 4H)。
1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)アゼチジン-3-オール(参考化合物1)
5-ブロモ-2,3-ジフルオロピリジン7.56g(39.0mmol)及びアゼチジン-3-オール 塩酸塩5.00g(45.6mol)のエタノール(70mL)溶液にトリエチルアミン14mL(100mol)を加え、55℃で3時間攪拌した。反応終了後、反応液に水70mLを加え、溶媒を約半分量減圧濃縮し、室温で攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより標記化合物8.06g(32.6mol、収率84%)を白色固体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 5.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.48 (m, 1H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 3.86 - 3.68 (m, 2H)。
5-ブロモ-3-フルオロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン(参考化合物2-1)
参考例1と同様にして合成した1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)アゼチジン-3-オール300mg(1.21mmol)のDMF(6mL)溶液に、55%水素化ナトリウム91mg(2.09mmol)を0℃で分割添加し、0℃で30分間攪拌した。次いで、ヨードメタン0.15mL(2.40mmol)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより標記化合物297mg(1.14mmol、収率94%)を白色固体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 4.45 - 4.12 (m, 3H), 3.95 - 3.77 (m,2H), 3.24 (s, 3H)。
5-ブロモ-3-フルオロ-2-[3-(メトキシ-d3)アゼチジン-1-イル]ピリジン(参考化合物2-2)
ヨードメタンの代わりに、ヨードメタン-d3を用いる他は、参考例2-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率93%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):264,266[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 2H)。
5-ブロモ-2-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-3-フルオロピリジン(参考化合物2-3)
ヨードメタンの代わりに、ヨードエタンを用いる他は、参考例2-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率91%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):275,277[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
5-ブロモ-2-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-3-フルオロピリジン(参考化合物2-4)
ヨードメタンの代わりに、参考例7と同様に合成した2-フルオロエチル メタンスルホナートを用いる他は、参考例2-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率47%)を黄色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):293,295[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 2H)。
5-ブロモ-3-フルオロ-2-(3-プロポキシアゼチジン-1-イル)ピリジン(参考化合物2-5)
ヨードメタンの代わりに、ヨードプロパンを用いる他は、参考例2-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率53%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):289,291[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 1.52 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)オキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン(参考化合物3)
(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタノール25g(0.12mol)のTHF(200mL)溶液に、(tert-ブチル)ジメチルシリルクロリド22g(0.15mol)及びイミダゾール14g(0.21mol)を加え、室温で5時間攪拌し、2日間室温で静置した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより標記化合物35g(0.11mol、収率92%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):319,321[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
tert-ブチル{[2-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]オキシ}ジメチルシラン(参考化合物4)
参考例3と同様にして合成した[(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)オキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン14.4g(45.0mmol)、ビス(ピナコレート)ジボラン12.6g(49.6mmmol)及び酢酸カリウム6.00g(61.1mmmol)の1,4-ジオキサン(100mL)溶液を脱気、窒素置換し、次いで[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド1.84g(2.25mmmol)を加え、アルゴン気流下100℃で20時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより標記化合物9.64g(26.3mmol、収率43%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):367[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 1.29 (s, 12H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン(参考化合物5-1)
参考例2-1と同様にして合成した5-ブロモ-3-フルオロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン297mg(1.14mmol)、参考例4と同様に合成したtert-ブチル{[2-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]オキシ}ジメチルシラン420mg(1.15mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液1.45mL(2.90mmol)の1,2-ジメトキシエタン(10mL)懸濁液を脱気、窒素置換し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)131mg(0.113mmmol)を加え、アルゴン気流下80℃で3時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより標記化合物399mg(0.949mmol、収率83%)を黄色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):421[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 3H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-[3-(メトキシ-d3)アゼチジン-1-イル]ピリジン(参考化合物5-2)
マススペクトル(ESI,m/z):424[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 3H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-2-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-3-フルオロピリジン(参考化合物5-3)
マススペクトル(ESI,m/z):435[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-[3-(2-フルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル]ピリジン(参考化合物5-4)
マススペクトル(ESI,m/z):453[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-プロポキシアゼチジン-1-イル)ピリジン(参考化合物5-5)
マススペクトル(ESI,m/z):449[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 1.54 (sext, J = 7.1 Hz, 2H), 0.93 - 0.86 (m, 12H), 0.11 (s, 6H)。
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-イソプロポキシアゼチジン-1-イル)ピリジン(参考化合物5-6)
マススペクトル(ESI,m/z):449[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.65 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-{3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジン(参考化合物5-7)
5-ブロモ-3-フルオロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジンの代わりに参考例9と同様にして合成した5-ブロモ-3-フルオロ-2-{3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジンを用いた他は、参考例5-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率定量的)を微黄色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 4.88 - 4.82 (m, 2H), 4.76 - 4.65 (m, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 1.94 - 1.42 (m, 6H), 0.96 (s, 9H), 0.13 (s, 6H)。
2-(アゼチジン-1-イル)-5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロピリジン(参考化合物5-8)
マススペクトル(ESI,m/z):391[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.22 - 4.06 (m, 4H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン(参考化合物5-9)
マススペクトル(ESI,m/z):409[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 5.71 - 5.38 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.56 - 4.37 (m, 2H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-フルオロピリジン(参考化合物5-10)
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン(参考化合物5-11)
マススペクトル(ESI,m/z):405[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-2-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-3-フルオロピリジン(参考化合物5-12)
マススペクトル(ESI,m/z):419[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 1.30 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-{3-メチル-3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジン(参考化合物5-13)
マススペクトル(ESI,m/z):505[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17 - 8.07 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 4.87 - 4.83 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 1.89 - 1.27 (m, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
6-[5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロピリジン-2-イル]-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(参考化合物5-14)
マススペクトル(ESI,m/z):433[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.73 (s, 4H), 4.32 - 4.26 (m, 4H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。
{2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}メタノール(参考化合物6-1)
参考例5-1と同様にして合成した5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン399mg(0.949mmol)のTHF(8mL)溶液に、1Mテトラブチルアンモニウム フルオリド/THF溶液1.2mL(1.2mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより標記化合物280mg(0.914mmol、収率96%)を白色固体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 5.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.39 - 4.24 (m, 3H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.26 (s, 3H)。
(2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(メトキシ-d3)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}フェニル)メタノール(参考化合物6-2)
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジンの代わりに参考例5-2と同様にして合成した5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-[3-(メトキシ-d3)アゼチジン-1-イル]ピリジンを用いた他は、参考例6-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率91%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):310[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 3H), 3.99 - 3.87 (m, 2H)。
{3-[6-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}メタノール(参考化合物6-3)
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジンの代わりに参考例5-3と同様にして合成した5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-2-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-3-フルオロピリジンを用いた他は、参考例6-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率94%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):321[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.60 (br s, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
(2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(2-フルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}フェニル)メタノール(参考化合物6-4)
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジンの代わりに参考例5-4と同様にして合成した5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-[3-(2-フルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル]ピリジンを用いた他は、参考例6-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率94%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):339[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.13 - 8.11 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 5.34 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 3H), 4.55 - 4.47 (m, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 2H)。
{2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-プロポキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}メタノール(参考化合物6-5)
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジンの代わりに参考例5-5と同様にして合成した5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-プロポキシアゼチジン-1-イル)ピリジンを用いた他は、参考例6-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率94%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):335[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 5.38 - 5.29 (m, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 1.54 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
{2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-イソプロポキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}メタノール(参考化合物6-6)
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジンの代わりに参考例5-6と同様にして合成した5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-イソプロポキシアゼチジン-1-イル)ピリジンを用いた他は、参考例6-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率82%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):335[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.65 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
[2-フルオロ-3-(5-フルオロ-6-{3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジン-3-イル)フェニル]メタノール(参考化合物6-7)
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジンの代わりに参考例5-7と同様にして合成した5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-{3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジンを用いた他は、参考例6-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率94%)を微黄色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 2H), 4.78 - 4.65 (m, 2H), 4.50 - 4.35 (m, 2H), 4.25 - 4.05 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 1.91 - 1.50 (m, 6H)。
{3-[6-(アゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}メタノール(参考化合物6-8)
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジンの代わりに参考例5-8と同様にして合成した2-(アゼチジン-1-イル)-5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロピリジンを用いた他は、参考例6-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率88%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):277[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.25 - 3.99 (m, 4H), 2.45 - 2.28 (m, 2H)。
{2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}メタノール(参考化合物6-9)
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジンの代わりに参考例5-9と同様にして合成した5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジンを用いた他は、参考例6-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率84%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):295[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.16 - 8.11 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 5.67 - 5.41 (m, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 4.25 - 4.10 (m, 2H)。
{3-[6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}メタノール(参考化合物6-10)
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジンの代わりに参考例5-10と同様にして合成した5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-フルオロピリジンを用いた他は、参考例6-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率83%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):313[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.22 - 8.15 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 6H)。
(2-フルオロ-3-(5-フルオロ-6-(3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノール(参考化合物6-11)
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジンの代わりに参考例5-11と同様にして合成した5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジンを用いた他は、参考例6-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率94%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):291[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
{3-[6-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}メタノール(参考化合物6-12)
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジンの代わりに参考例5-12と同様にして合成した5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-2-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-3-フルオロピリジンを用いた他は、参考例6-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率定量的)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):305[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 4H), 1.30 (s, 6H)。
[2-フルオロ-3-(5-フルオロ-6-{3-メチル-3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジン-3-イル)フェニル]メタノール(参考化合物6-13)
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジンの代わりに参考例5-13と同様にして合成した5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-{3-メチル-3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジンを用いた他は、参考例6-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率85%)を無色油状物として得た。
{2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}メタノール(参考化合物6-14)
5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジンの代わりに参考例5-14と同様にして合成した6-[5-(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)-3-フルオロピリジン-2-イル]-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンを用いた他は、参考例6-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率94%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):319[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 5.41 - 5.23 (m, 1H), 4.73 (s, 4H), 4.63 - 4.51 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 4H)。
2-フルオロエチル メタンスルホナート(参考化合物7)
2-フルオロメタノール0.500ml(8.66mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、トリエチルアミン1.81ml(13.0mmol)を0℃で加え、次いで塩化メチレン5mlに溶解させたメタンスルホニル クロリド0.740ml(9.56mmol)を0℃で滴下し、1時間攪拌した。次いで室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧乾燥することにより標記化合物を含む粗体1.25gを黄色油状物として得た。
5-ブロモ-3-フルオロ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン(参考化合物8)
参考例1と同様にして合成した1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)アゼチジン-3-オール1.00g(4.05mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、酸化銀2.81g(12.1mmol)及び2-ヨードプロパン2.02mL(20.2mmol)を加え、室温で4日間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより標記化合物583mg(2.02mmol、収率50%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):289,291[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.63 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
5-ブロモ-3-フルオロ-2-{3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジン(参考化合物9)
参考例1と同様にして合成した1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)アゼチジン-3-オール300mg(1.21mmol)の塩化メチレン(8mL)溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン0.18ml(1.99mmol)及びパラトルエンスルホン酸ピリジニウム61mg(0.243mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより標記化合物310mg(0.936mmol、収率77%)を無色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.16 - 4.00 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 1.96 - 1.42 (m, 6H)。
2-(アゼチジン-1-イル)-5-ブロモ-3-フルオロピリジン(参考化合物10-1)
5-ブロモ-2,3-ジフルオロピリジン300mg(1.55mmol)のエタノール(6mL)溶液に、アゼチジン 塩酸塩289mg(3.09mmol)及びトリエチルアミン0.90ml(6.46mmol)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより標記化合物342mg(1.48mmol、収率96%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):231,233[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 4H), 2.44 - 2.23 (m, 2H)。
5-ブロモ-3-フルオロ-2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン(参考化合物10-2)
アゼチジン 塩酸塩の代わりに3-メチルアゼチジン 塩酸塩を用いた他は、参考例10-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率定量的)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):245,247[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
5-ブロモ-2-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-3-フルオロピリジン(参考化合物10-3)
アゼチジン 塩酸塩の代わりに3,3-ジメチルアゼチジン 塩酸塩を用いた他は、参考例10-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率定量的)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):259,261[M+1]+。
6-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(参考化合物10-4)
アゼチジン 塩酸塩の代わりに2-オキサ-6-アザスピロ[3,3]ヘプタン シュウ塩を用いた他は、参考例10-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率47%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):273,275[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 4.71 (s, 4H), 4.26 - 4.20 (m, 4H)。
5-ブロモ-3-フルオロ-2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン(参考化合物11-1)
5-ブロモ-2,3-ジフルオロピリジン200mg(1.03mmol)のN-メチルピロリドン(6mL)溶液に、3-フルオロアゼチジン 塩酸塩230mg(2.06mmol)及び炭酸セシウム1.0g(3.07mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより標記化合物252mg(1.01mmol、収率98%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):249,251[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 5.67 - 5.33 (m, 1H), 4.51 - 4.28 (m, 2H), 4.22 - 3.95 (m, 2H)。
5-ブロモ-2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-フルオロピリジン(参考化合物11-2)
3-フルオロアゼチジン 塩酸塩の代わりに3,3-ジフルオロアゼチジン 塩酸塩を用いた他は、参考例11-1に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物(収率78%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):267,269[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 4.62 - 4.37 (m, 4H)。
1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)アゼチジン-3-オン(参考化合物12)
参考例1と同様に合成した1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)アゼチジン-3-オール1.00g(4.05mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液にアザドール40mg(0.261mmol)及びヨードベンゼンジアセタート1.80g(5.59mmol)を加え、室温で22時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水、チオ硫酸ナトリウムを加え、1時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にTBME、ヘキサンを加え、室温で攪拌し、固体を濾取することにより標記化合物504mg(2.06mmol、収率51%)を白色固体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.16 - 8.12 (m, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 4H)。
1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチルアゼチジン-3-オール(参考化合物13)
参考例12と同様にして合成した1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)アゼチジン-3-オン1.0g(4.08mmol)のTHF(10mL)溶液に、1MメチルマグネシウムブロミドTHF溶液4.90ml(4.90mmol)を0℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより標記化合物990mg(3.79mmol、収率93%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):261,263[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 5.61 (br s, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 1.44 (s, 3H)。
5-ブロモ-3-フルオロ-2-{3-メチル-3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジン(参考化合物14)
参考例13と同様にして合成した1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチルアゼチジン-3-オール340mg(1.30mmol)のTHF(6mL)溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン0.2ml(2.21mmol)及びパラトルエンスルホン酸ピリジニウム33mg(0.131mmol)を加え、50℃で7時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより標記化合物396mg(1.15mmol、収率88%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):345,347[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 4.95 - 4.76 (m, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.78 (m, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 1.89 - 1.26 (m, 9H)。
ヒトVAP-1酵素阻害試験
本試験は、P.H. Yuらの方法(Diabetologia 40 1243 (1997))を改変して実施した。ヒトVAP-1酵素(R&D Systems)を96ウェルプレート中で、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物とともに、室温で20分間プレインキュベートした。次いで、酵素反応液を最終液量200μLで、14C-ベンジルアミン(終濃度100μM)とともに37℃で1時間インキュベートした。反応溶液に2Mクエン酸溶液を100μL加えて反応を停止させた。生成した酸化物をトルエン/酢酸エチル混合液で抽出し、その放射活性をシンチレーション分光計で測定した。被験化合物の阻害率は、下記の計算式から算出した。
本試験において本発明の化合物は優れたヒトVAP-1阻害活性を示し、例えば実施例1、2、3、4、6、8、9、10、11、12、13、15及び16の化合物は、30nMで阻害率が50%以上であった。
ヒト血漿中VAP-1阻害試験
本試験は、P.H. Yuらの方法(Diabetologia 40 1243 (1997))を改変して実施した。ヒトの血液を健常人ドナーからヘパリン採血し、3000rpm、4℃で、10分間遠心し、血漿を得た。得られた血漿を96ウェルマイクロプレート中で、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物とPargyline(終濃度100μM)とともに室温で20分間プレインキュベートした。次いで、血漿反応液を最終液量200μLで、14C-ベンジルアミン(終濃度50μM)とともに37℃で1時間インキュベートした。反応溶液に2Mクエン酸溶液を100μL加えて反応を停止させた。生成した酸化物をトルエン/酢酸エチル混合液で抽出し、その放射活性をシンチレーション分光計で測定した。被験化合物の阻害率は、下記の計算式から算出した。
ラット血漿中VAP-1阻害試験
本試験は、P.H. Yuらの方法(Diabetologia 40 1243 (1997))を改変して実施した。7週から12週齢のSD雄性ラットの血液をヘパリン採血し、3000rpm、4℃で、10分間遠心し、血漿を得た。得られた血漿を96ウェルマイクロプレート中で、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物とPargyline(終濃度100μM)とともに室温で20分間プレインキュベートした。次いで、血漿反応液を最終液量200μLで、14C-ベンジルアミン(終濃度2.5μM)ともに37℃で3時間インキュベートした。反応溶液に2Mクエン酸溶液を100μL加えて反応を停止させた。生成した酸化物をトルエン/酢酸エチル混合液で抽出し、その放射活性をシンチレーション分光計で測定した。被験化合物の阻害率は、下記の計算式から算出した。
被験化合物経口投与後のラット血漿中VAP-1阻害(Ex vivo)試験
7週から12週令のSD雄性ラットを用い,非絶食下にて被験化合物を経口投与(0.3-10mg/kg)した。麻酔下にて投与前及び投与後3時間、8時間及び24時間後に頚静脈よりヘパリン採血を実施した。得られた血液は、14000rpmで10分間遠心処理して血漿を分離し、得られた血漿中のVAP-1酵素活性を放射化学酵素アッセイにより測定した。
放射化学酵素アッセイはP.H. Yuらの方法(Diabetologia 40 1243 (1997))を改変して実施した。得られた血漿に14C-ベンジルアミン(2.5μM)を加え、37℃で3時間インキュベートした。反応溶液に2Mクエン酸溶液を100μL加えて反応を停止させた。生成した酸化物をトルエン/酢酸エチル混合液で抽出し、その放射活性をシンチレーション分光計で測定した。被験化合物の阻害率は、下記の計算式から算出した。
本試験において本発明の化合物は優れたVAP-1阻害活性を示し、例えば、0.3mg/kgの投与で、実施例1、2、3、4、6、8、9、10、11、12、13、15及び16の化合物は、投与3時間後で50%以上の阻害率を示した。
糖尿病ラットのアルブミン尿に対する抑制効果試験
7~8週齢(体重180~250g)のSDラットを用い、2mMクエン酸緩衝液(pH 4.5)にて調製するStreptozotocin(STZ)50mg/mL/kgを静脈内投与して糖尿病を惹起する。同時に、コントロールラットには同量の2mMクエン酸緩衝液(pH 4.5)注入する。血糖値は酵素電極法を用いて測定し、STZ処理の4日目に血糖値が350mg/dL以上の値を示すラットを糖尿病発症と診断する。被験化合物はSTZ処理日から連日4週間投与する。被験化合物処理後、4週間目に代謝ケージを用いて、24時間採尿を実施し、尿中のアルブミン濃度を測定する。
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)モデルの肝臓に対する薬効評価試験
ステリック社のNASHモデルマウス/STAM(登録商標)モデルマウス(Medical Molecular Morphology, 46, 141 (2013))を用いて、試験を実施する。
妊娠14日目のC57BL6J/JcLマウス(日本クレア(株)供給)を飼育、出産させる。出生後2日齢時にストレプトゾトシン(シグマアルドリッチジャパン(株))を生理食塩液(日本薬局方、(株)大塚製薬工場)にて溶解し背部皮下に1回投与する。生後4週齢時から高脂肪食(High Fat Diet 32(放射線滅菌、日本クレア(株)))にて飼育する。
被験化合物は生後5あるいは6週齢から毎日経口投与する。9あるいは11週齢時に麻酔下にて動物を致死させ、肝臓を採取し湿重量を測定する。肝臓の一部からパラフィン切片あるいは凍結切片を作成して病理組織学的検査を実施し、NAFLD Activity scoreareaを測定する。さらに肝臓の一部からRNAを抽出し、線維化のマーカー遺伝子の発現を定量PCR法にて測定する。結果は、EXSUSあるいはPrism4(GraphPad Software社製)を使用して統計学的解析を行う。
ヒト正常糸球体毛細血管内皮細胞障害抑制試験
ヒト正常糸球体毛細血管内皮細胞をコラーゲンコート96ウェル培養プレートに6000個/ウェル播種する。一日培養後、培地を全て吸引除去し、基礎培地で希釈した被験物質液50μLずつ所定のウェルに加える。対照のウェルには0.1%DMSOを含む基礎培地を加える。添加後CO2インキュベーターへ戻し30分間静置する。陰性対照(0%抑制)及び被験化合物添加ウェルには、基礎培地で希釈した2mMのMethylamineを50μLずつ添加し(終濃度1mM)、陽性対照(100%抑制)のウェルには基礎培地を50μL添加する。CO2インキュベーターへ戻し2日間培養後、各ウェルにCCK-8を10μLずつ添加する。プレートシェーカーで攪拌後、37℃のプレートインキュベーターで約2時間静置し、450nmの吸光度をマルチプレートリーダーで測定する。被験化合物の細胞障害抑制作用は下記の計算式から抑制率を算出する。
ヒト正常肝類洞様毛細血管内皮細胞障害抑制試験
ヒト正常肝類洞様毛細血管内皮細胞をコラーゲンコート96ウェル培養プレートに6000個/ウェル播種する。一日培養後、培地を全て吸引除去し、基礎培地で希釈した被験物質液50μLずつ所定のウェルに加える。対照のウェルには0.1%DMSOを含む基礎培地を加える。添加後CO2インキュベーターへ戻し30分間静置する。陰性対照(0%抑制)及び被験化合物添加ウェルには、基礎培地で希釈した2mMのMethylamineを50μLずつ添加し(終濃度1mM)、陽性対照(100%抑制)のウェルには基礎培地を50μL添加する。CO2インキュベーターへ戻し2日間培養後、各ウェルにCCK-8を10μLずつ添加する。プレートシェーカーで攪拌後、37℃のプレートインキュベーターで約2時間静置し、450nmの吸光度をマルチプレートリーダーで測定する。被験化合物の細胞障害抑制作用は下記の計算式から抑制率を算出する。
ラット薬物動態(PK)試験(化合物経口投与後の血漿中濃度)
7~8週齢(体重180~250g)のSDラットに、被験化合物を0.5W/V% メチルセルロース 400溶液にて懸濁調製し、経口投与した。被験化合物投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8及び24時間後に麻酔下頚静脈よりEDTA採血を実施した。得られた血液を4℃,6000gで3分間遠心処理し、血漿を得た。得られた血漿にアセトニトリルを添加後、振とう器にて750rpm,3分間混和し、遠心機を用い3700rpm、2分間 遠心分離し除タンパク処理を行った。得られたサンプルを以下の測定条件でLC/MS測定を行った。
内部標準法により、各採血時間における血漿中の化合物濃度を求め、台形法により、AUCall(Area Under Curve)を算出した。
用いたLC及びMSのシステムは以下のとおりである。
LC:島津製CBM30シリーズ
カラム:Phenomenex Kinetex C18(50x2.1mm,2.6μm)
カラム温度:40℃
流速;0.3mL/min
移動相A:0.1%ギ酸水溶液、移動相B:0.1%ギ酸、50%アセトニトリル/メタノール混液
グラジエント:0-2分:A/B=90/10~10/90、2-3分:A/B=10/90、3-3.01分:A/B=10/90~90/10
MS:サイエックス製3200
イオン化:ESI
モード:Positive
本試験において本発明の化合物は優れたPKを示し、例えば、3mg/kgの投与で、実施例8、15及び16の化合物は、AUCが1000ng・h/mL以上であり、血中に確認できる代謝物の生成量は少なかった。
シトクロムP450(CYP)代謝試験
被代謝能測定系は、100 mmol/Lリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)1mL中に2mg蛋白/mLのヒト組換CYP酵素3A4、2D6、2C9、2C19、1A2又は2C8、コファクターとして1mg/mLのグルコース6リン酸(G-6-P)、0.4unit/mLのグルコース-6-リン酸脱水素酵素(G-6-P-DH)、0.665mg/mLの塩化マグネシウム(MgCl2)、1mg/mLのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADP+Na)を終濃度が各表示濃度となるように混合したものを反応液とした。ここで用いたヒト組換CYP酵素は、日本農産工業(株)を介してCypex社(英国)より入手した。
上記反応液を37℃で5分間プレインキュベーションし、終濃度5μmol/Lとなるように被験化合物を添加することにより反応開始した。代謝反応開始後0、5、10、15、20、30分に反応系から100μL取り出し、300μLのメタノールに添加することにより反応を停止した。反応終了後は除蛋白など操作の後、UV-HPLC分析に供し、以下の解析を実施した。
被験化合物のピーク面積をLabSolutionソフトウェア(島津製作所)にて算出し、被験物質の各培養時間における残存率(%)を以下の式を用いて求めた。
次に、被験物質の各培養時間における残存量(nmol/mL)を以下の式を用いて求めた。
最後に、横軸に反応時間、縦軸に残存量をプロットしたグラフをエクセル上で作成し、直線性が認められる時間範囲で傾きを消失速度(nmol/min/200pmol-CYP)として算出した。
用いたLCのシステムは以下のとおりである。
LC:島津製LC20 HPLCシステム
カラム:Phenomenex Kinetex C18(100x2.1mm、2.6μm)
カラム温度:40℃
流速;0.25mL/min
移動相A:0.1%ギ酸水溶液、移動相B:0.1%ギ酸、50%アセトニトリル/メタノール混液
グラジエント:0~3分:A/B=90/10、3~11分:90/10~5/95、11~15分:A/B=5/95、15~15.1分:A/B=5/95~90/10
測定UV波長;200~350nm
本試験において本発明の化合物は優れた代謝安定性を示し、例えば、実施例8、15及び16の化合物は、すべてのCYPにおいて、消失速度が0.030nmol/min/200pmol-CYP以下であった。
Claims (19)
- R1が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、非置換もしくは置換のC1-C6アルキル基、又は非置換もしくは置換のC1-C6アルコキシ基であり、R2が、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-C3アルキル基である、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、又は少なくとも1個の重水素原子で置換されているC1-C6アルコキシ基である、請求項2に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- p及びqが、互いに独立して、1乃至2の整数である、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 以下の化合物:
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(メトキシ-d3)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-[6-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(2-フルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-プロポキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-イソプロポキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-(5-フルオロ-6-{3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジン-3-イル)ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-[6-(アゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-[6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロ-ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-[6-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-(5-フルオロ-6-{3-メチル-3-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ピリジン-3-イル)ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、又は
2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート
である、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 - 2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマートである、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 2-フルオロ-3-{5-フルオロ-6-[3-(メトキシ-d3)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマートである、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマートである、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマートである、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマートである、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 2-フルオロ-3-[5-フルオロ-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマートである、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 薬理上許容される塩が、有機酸の塩である、請求項1~11のいずれかに記載の化合物の薬理上許容される塩。
- 薬理上許容される塩が、ジカルボン酸の塩である、請求項1~11のいずれかに記載の化合物の薬理上許容される塩。
- 請求項1~13のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩と、少なくとも1種の薬理上許容しうる添加剤とを含有する、医薬組成物。
- VAP-1阻害により予防、緩和及び/又は治療される疾患の処置のための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 疾患が糖尿病性腎症である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項15に記載の医薬組成物。
- VAP-1阻害により予防、緩和及び/又は治療される疾患の処置に使用するための、請求項1~13のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- VAP-1阻害により予防、緩和及び/又は治療される疾患の処置用の医薬を製造するための、請求項1~13のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
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