KR102604425B1 - 키나아제 억제제로 사용되는 융합 고리 또는 트리시클로아릴피리미딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 융합 고리 또는 트리시클로아릴피리미딘(Tricyclic arylpyrimidine) 화합물을 돌연변이 선택성으로 하는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)를 개시하였다. 구체적으로, 본 발명은 표피 성장 인자 수용체 억제제인 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시하였다.

Description

키나아제 억제제로 사용되는 융합 고리 또는 트리시클로아릴피리미딘 화합물
본 발명은 융합 고리 또는 트리시클로아릴피리미딘(Tricyclic arylpyrimidine) 화합물을 돌연변이 선택성으로 하는 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 표피 성장 인자 수용체 억제제인 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112017118547851-pct00001
단백질 티로신 키나아제(Protein tyrosine kinase)는 단백질 기질에 위치한 인산(Phosphoric acid) 라디칼이 아데노신트리포스페이트(ATP) 또는 구아노신트리포스페이트(GTP)로부터 티로신(Tyrosine) 잔기로 전이되는 것을 촉매하는 효소이다. 수용체 티로신 키나아제(Tyrosine kinase)는 세포 외로부터 세포 내로 신호를 전달하여 인산화를 일으켜 2차 신호 통로를 활성화시킨다. 증식, 탄수화물의 이용, 단백질 합성, 혈관 형성, 세포 성장과 세포 생존을 포함하는 다양한 세포 과정들은 모두 이러한 신호에 의해 조절된다. 이 외에, 수많은 질환 또는 병증은 하나 또는 여러 가지 키나아제(Kinase)의 활성 장애, 이상 또는 실조와 관련된다.
표피 성장 인자 수용체는 막 관통 티로신 키나아제(Tyrosine kinase) 수용체 ErbB 패밀리에 속하는 것으로, 상기 패밀리는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)(ErbB 또는HER1라고도 함), ErbB2의 (HER2 또는 neu 유전자), ErbB3의 (HER3)과 ErbB4(HER4)를 포함한다. HER3 외에, 모두 티로신 키나아제(Tyrosine kinase) 활성을 가지고 있다. 상기 EGFR/ErbB 패밀리 티로신 키나아제(Tyrosine kinase) 수용체는 세포 증식, 분화와 사멸에서 없어서는 안되는 역할을 하며, 따라서 종양 성장과 전이를 방지하기 위한 효과적인 과녁이다. 1세대의 표피 성장 인자 수용체 티로신(Tyrosine)키나아제 억제제(EGFR-TKI)는, 제피티닙(Gefitinib)(J Med 2004;350:2129-39)과 타쎄바(Tarceva)(Lancet Oncol 2011;12:735-42)를 포함하고, 이들은 체세포 활성화 돌연변이를 가진 말기 비소세포 폐암(NSCLC) 환자에게 효과적이라는 것이 증명되었다. 이러한 돌연변이는 표피 성장 인자 수용체를 코딩하는 키나아제(Kinase) 도메인(Domain)에 있으며, 예를 들어, 폴리뉴클레오티드(Polynucleotides) 19호 엑손(Exon)의 프레임 내에서의 결실과 21호 엑손(Exon) 상의 858번의 류신(Leucine)을 아르기닌(Arginine)으로 치환한 점 돌연변이(L858R)(Nat Rev Cancer 2007;7:169-81)가 있다. 그러나, 환자가 1세대 표피 성장 인자 수용체-티로신 키나아제 억제제(EGFR-TKIs)를 받아 들인 후, 최종적으로 약품 내성에 의해 종양이 속발성 성장을 일으킨다. 790호 위치의 트레오닌(Threonine)을 메티오닌(Methionine)(T790M)으로 치환한 2차 돌연변이는 가장 보편적인 내약 메커니즘이다. 이러한 돌연변는 50~60%의 질환이 진전을 보이고 있는 환자의 종양 세포에서 검출되었다(N Engl J Med 2005;353:207-8). 2세대 표피 성장 인자 수용체-티로신 키나아제 억제제, 예를 들어, 아파티닙(afatinib)(Lancet Oncol 2014; 15:213-22)과 다코미티닙(dacomitinib)(Cancer 2014;120:1145-54)의 개발은 티로신 키나아제 억제제(TKIs)에서 생성된 내약품성을 극복한다. 이들은 비가역적으로 표피 성장 인자 수용체 상의 797번의 시스테인(Cysteine)과 공유 결합할 수 있다. 공유 메커니즘은 이중 돌연변이체에 의해 증가된 아데노신트리포스페이트의 친화력을 극복할 수 있는 것으로 인정되고 있다. 그러나, 시스테인-797(Cysteine-797)은 모든 형식의 표피 성장 인자 수용체에 존재한다. 따라서, 이러한 2세대의 화합물은, 활성 돌연변이와 2차 돌연변이의 표피 성장 인자 수용체에 대하여 활성이 있을 뿐만 아니라, 야생형의 표피 성장 인자 수용체에 대해서도 활성이 있다. 야생형 표피 성장 인자 수용체에 대한 억제는 임상 효능에 기여하는 것으로 인정되지 않고, 발진과 설사 부작용을 야기할 수 있다(Curr. Med. Chem. 2006, 13, 3483-3492).
따라서, 3세대 표피 성장 인자 수용체-티로신 키나아제 억제제는, AZD9291(Cancer Discov 2014;4:1046-61), CO-1686(Cancer Res. 2013;19:2240-2247)와HM61713(US 2013011213)를 포함하고, 이들은 경구하는 비가역적인 돌연변이 선택성을 구비한 표피 성장 인자 수용체-티로신 키나아제 억제제이며, T790M 돌연변이와 전통적인 표피 성장 인자 수용체 돌연변이를 억제할 수 있지만, 야생형 표피 성장 인자 수용체에 대하여 작용이 없다. 이들은 T790M 양성 종양에서 높은 효과가 있지만, 여전히 일정한 독적이 있어, 여전히 설사, 발진, 메스꺼움 심지어 고혈당 등과 같은 임상 부작용이 있다(J Clin Oncol 2014;32:abstr 8009; J Clin Oncol 2014;32:abstr 8010). 그러므로, 더욱 높은 활성과 낮은 독성의 화합물은 더욱 큰 혜택을 가져올 것이다.
본 발명은 일련의 신형 융합 또는 트리시클로아릴피리미딘(Tricyclic arylpyrimidine)화합물에 관한 것으로, 상기 계열의 화합물은 민감한 돌연변이와 이중 돌연변이의 표피 성장 인자 수용체(민감성과 T790M내약품성)에 대하여 우수한 활성을 나타내고, 야생형 표피 성장 인자 수용체에 대하여 비교적 높은 선택성이 있다. 이들은 표피 성장 인자 수용체의 효소의 이상에 의해 일어난 질환에 보다 효과적인 치료를 제공할 수 있을 것이다.
본 발명은 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것을 목적으로 하고,
Figure 112017118547851-pct00002
상기 식(Ⅰ)에서,
W는
Figure 112017118547851-pct00003
,
Figure 112017118547851-pct00004
,
Figure 112017118547851-pct00005
로부터 선택되며;
n=0, 1 또는 2이고;
m=1, 2 또는 3이며;
Y1, Y2, Y3과 Y4는 각각 독립적으로 -O-, -S-, -C(R)2-, -N(R)-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -C(=O)-, -C(=S)-로부터 선택되고;
X1은 CRX1, N으로부터 선택되며;
X2는 CRX2, N으로부터 선택되고;
X3은 CRX3, N으로부터 선택되며;
RX1, RX2, RX3 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2로부터 선택되고, 또는 RX1, RX2, RX3 는 각각 독립적으로 선택적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R에 의해 치환되는 C1- 6알킬기(Alkyl group), C1- 6헤테로알킬기(Heteroalkyl group)로부터 선택되며;
R1은 H, F, Cl, Me, CN, CF3으로부터 선택되고;
R2는 R02, OR02, SR02로부터 선택되며;
R02는 독립적으로 선택적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R에 의해 치환되는 C1-4알킬기(Alkyl group), C1- 4헤테로알킬기(Heteroalkyl group), C3- 5시클로알킬-(CH2)0-3-(cycloalkyl-(CH2)0-3-)으로부터 선택되고;
R3은 선택적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R에 의해 치환되는 C1- 6알킬기(Alkyl group), C1- 6헤테로알킬기(Heteroalkyl group), C2- 4알키닐기, 3~7원 시클로알킬기(Cycloalkyl group), 3~7원 시클로알킬-L-(Cycloalkyl-L-), 3~7원 헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group), 3~7원 헤테로시클로알킬-L-(Heterocycloalkyl-L-)로부터 선택되며;
L 은 -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-로부터 선택되고, 또는 L은 선택적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R에 의해 치환되는 NH, C1- 4알킬기(Alkyl group), C1-4헤테로알킬기(Heteroalkyl group)로부터 선택되며;
“헤테로(Hetero)”는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 대표하고, -C(=O)NH-, -NH-, -O-, -S-, N, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)- , -C(=S)- , -S(=O)-, -S(=O)2-로부터 선택되며;
헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 개수는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3으로부터 선택되고;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN으로부터 선택되며, 또는 R은 선택적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R’에 의해 치환되는 NH2, C1- 4알킬기(Alkyl group), C1- 4헤테로알킬기(Heteroalkyl group), 3~7원 시클로알킬기(Cycloalkyl group), 또는 3~7원 헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group)로부터 선택되고;
R’은 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CF3, NHCH3, CH2OCH3, N(CH3)2로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시 수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3, N(CH3)2, N(CD3)2, NHCH3,
Figure 112017118547851-pct00006
,
Figure 112017118547851-pct00007
로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시 수단에 있어서, 상기 Y1, Y2, Y3과Y4는 각각 독립적으로 -O-, -S-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(Me)2-, -CH(Me)- , -CH(OH)- , -C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시 수단에 있어서, 상기 Y1과 Y3은 -CH2-, -C(Me)2-, -CH(Me)-, -C(=O)-, -CF2-, -CHF-, -CH(OH)-로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시 수단에 있어서, 상기 Y2와 Y4는 각각 독립적으로 단일 결합, -O-, -S-, -S(=O)2-, -CH2-, -C(Me)2-, -C(=O)- , -CF2-, -CH(OH)-, -CH(Me)- , -CHF-로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시 수단에 있어서, 상기 구조 단위
Figure 112017118547851-pct00008
는,
Figure 112017118547851-pct00009
,
Figure 112017118547851-pct00010
,
Figure 112017118547851-pct00011
,
Figure 112017118547851-pct00012
,
Figure 112017118547851-pct00013
,
Figure 112017118547851-pct00014
,
Figure 112017118547851-pct00015
,
Figure 112017118547851-pct00016
,
Figure 112017118547851-pct00017
,
Figure 112017118547851-pct00018
,
Figure 112017118547851-pct00019
,
Figure 112017118547851-pct00020
,
Figure 112017118547851-pct00021
,
Figure 112017118547851-pct00022
,
Figure 112017118547851-pct00023
,
Figure 112017118547851-pct00024
,
Figure 112017118547851-pct00025
,
Figure 112017118547851-pct00026
,
Figure 112017118547851-pct00027
,
Figure 112017118547851-pct00028
,
Figure 112017118547851-pct00029
로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시 수단에 있어서, 상기 구조 단위
Figure 112017118547851-pct00030
는,
Figure 112017118547851-pct00031
,
Figure 112017118547851-pct00032
,
Figure 112017118547851-pct00033
,
Figure 112017118547851-pct00034
로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시 수단에 있어서, 상기 구조 단위
Figure 112017118547851-pct00035
는,
Figure 112017118547851-pct00036
,
Figure 112017118547851-pct00037
,
Figure 112017118547851-pct00038
,
Figure 112017118547851-pct00039
로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시 수단에 있어서, 상기 L은 -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-로부터 선택되고, 또는 L은 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환되는 NH, C1- 3알킬기(Alkyl group), -O-C1- 3알킬기(Alkyl group), -S-알킬기(Alkyl group), -NH-C1- 3알킬기(Alkyl group)로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시 수단에 있어서, 상기 L은 -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-로부터 선택되고, 또는 L은 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환되는 -NH-, -CH2-,
Figure 112017118547851-pct00040
,
Figure 112017118547851-pct00041
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Figure 112017118547851-pct00042
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Figure 112017118547851-pct00043
,
Figure 112017118547851-pct00044
로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시 수단에 있어서, 상기 L은 -O-, -S-, -C(=O)-, -NH-, -N(CH3)-, -CH2-,
Figure 112017118547851-pct00045
,
Figure 112017118547851-pct00046
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Figure 112017118547851-pct00047
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Figure 112017118547851-pct00048
,
Figure 112017118547851-pct00049
로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시 수단에 있어서, 상기 R3은 선택적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R에 의해 치환되는: -C1- 4알킬기(Alkyl group), -NH-C1- 4알킬기(Alkyl group), -NH-C(=O)-C1- 4알킬기(Alkyl group), -O-C1- 4알킬기(Alkyl group), -S-알킬기(Alkyl group), -S(=O)-C1- 4알킬기(Alkyl group), -S(=O)2-C1- 4알킬기(Alkyl group), C2- 3알키닐기, 3~6원 시클로알킬기(Cycloalkyl group), 3~6원 시클로알킬-L-(Cycloalkyl-L-), 3~6원 헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group), 3~6 원 헤테로시클로알킬-L-(Heterocycloalkyl-L-)로부터 선택되고, 상기 “헤테로”는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 대표하며, -C(=O)NH-, -NH-, -O-, -S-, N, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)- , -C(=S)- , -S(=O)-, -S(=O)2-로부터 선택되고, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 개수는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시 수단에 있어서, 상기 R3은 선택적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R에 의해 치환되는
Figure 112017118547851-pct00050
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Figure 112017118547851-pct00051
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Figure 112017118547851-pct00052
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Figure 112017118547851-pct00053
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Figure 112017118547851-pct00054
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Figure 112017118547851-pct00077
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Figure 112017118547851-pct00078
로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시 수단에 있어서, 상기 R3은
Figure 112017118547851-pct00079
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Figure 112017118547851-pct00080
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Figure 112017118547851-pct00081
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Figure 112017118547851-pct00082
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Figure 112017118547851-pct00083
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Figure 112017118547851-pct00094
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Figure 112017118547851-pct00126
로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시 수단에 있어서, 상기 R02는 Me, CHF2, CH2CH3, CH(CH3)2로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시 수단에 있어서, 상기 화합물은
Figure 112017118547851-pct00127
Figure 112017118547851-pct00128
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Figure 112017118547851-pct00130
Figure 112017118547851-pct00131
Figure 112017118547851-pct00132
로부터 선택된다.
정의와 설명
별도의 설명이 없는 한, 본 명세서에서 사용한 하기 용어와 문구는 하기와 같은 의미를 갖는다. 하나의 특정 용어 또는 문구에 대하여 특별한 정의가 없는 경우, 불확정적이거나 불명확한 것으로 간주해서는 아니되고, 통상적인 의미로 이해하여야 한다. 본 명세서에서 상품명이 나타날 경우, 이에 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 지칭한다.
C1-6은 C1, C2, C3, C4, C5와 C6으로부터 선택되고; 3~7원은 3원, 4원, 5원, 6원과 7원으로부터 선택된다.
여기서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한"은, 그런 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형에 대한 것으로, 이들은 신뢰할 수 있는 의학 판단의 범위 내에서, 인류와 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적용되고, 과도한 독성, 자극성, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며, 합리한 이익/위험비에 상응하다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명 화합물의 염을 지칭하고, 본 발명에서 발견한 특정 치환기를 구비한 화합물과 상대적으로 독성이 없는 산 또는 염기로 제조한다. 본 발명의 화합물 중 상대적인 산성의 작용기를 함유할 때, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이런 유형의 화합물의 중성 형식을 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 획득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모니아 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물 중에 상대적인 염기성 작용기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이런 유형의 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 획득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 구현예로서, 예를 들어, 염산(hydrochloric acid), 브롬화 수소산(Hydrobromic acid), 질산(Nitric acid), 탄산(Carbonic acid), 중탄산이온(Bicarbonate ion), 인산(Phosphoric acid), 인산일수소 이온(hydrogen phosphate ion), 인산이수소 이온(Dihydrogen phosphate ion), 황산(sulfuric acid), 중황산염이온(bisulfate ion), 요오드화수소산(hydroiodic acid), 아인산(phosphorous acid) 등 무기산염(Inorganic acid salt)을 포함하며; 및 유기산염(Organic acid salts)을 포함하고, 상기 유기산(Organic acid)은 예를 들어, 아세트산(Acetic acid), 프로피온산(Propionic acid), 이소부티르산(Isobutyric acid), 말레산(Maleic acid), 말론산(Malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(Succinic acid), 수베르산(Suberic acid), 푸르마산(fumaric acid), 락트산(Lactic acid), 만델산(Mandelic acid), 프탈(Phthalic Acid), 벤젠술폰산(Benzenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 구연산(citric acid), 주석산(tartaric acid)과 메탄술폰산(Methanesulfonic acid) 등 흡사한 산을 포함하며; 아미노산(Amino acids)(예를 들어, 아르기닌(Arginine) 등)의 염 및 글루쿠론산(Glucuronic acid) 등과 같은 유기산(Organic acid)의 염을 더 포함한다(Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977) 참조). 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 작용기를 함유함으로써, 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
바람직하게, 통상적인 방식으로 염을 염기 또는 산과 접촉하도록 하여, 다시 모체 화합물을 분리함으로써, 화합물의 중성 형식을 재생시킨다. 화합물의 모체 형식과 이의 여러 가지 염의 형식의 상이한 점은, 예를 들어, 극성 용매에서의 용해도와 같은 일부 물리적 성질이 다르다.
본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명화합물의 유도체에 속하는 것으로, 여기서, 산성 염 또는 염기성 염의 방식로 상기 모체 화합물을 수식한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 구현예로서, 아민의 무기산 염(Amine inorganic acids salts) 또는 유기산 염(Organic acid salts)과 같은 염기, 카르복실산(carboxylic acid)의 알킬리금속(alkali metal) 또는 유기염(Organic salt) 등과 같은 산기(acid radical) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 무독성의 염 또는 모체 화합물의 사차암모늄염(quaternary ammonium salt)을 포함하며, 예를 들어, 독성이 없는 무기산(Inorganic acid) 또는 유기산(Organic acid)으로 형성된 염을 포함한다. 통상적인 독성이 없는 염은 무기산(Inorganic acid)과 유기산(Organic acid)으로부터 유도되는 염을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 무기산(Inorganic acid) 또는 유기산(Organic acid)은 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid), 2-히드록시에탄술폰산(2-hydroxyethanesulfonic acid), 아세트산(Acetic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 벤젠술폰산(Benzenesulfonic acid), 벤조산(benzoic acid), 탄산수소(Bicarbonate), 탄산(Carbonic acid), 구연산(citric acid), 에데트산(Edetic Acid), 에탄디술폰산(ethane disulfonic acid), 에탄술폰산(Ethane sulfonic acid), 푸마르산(Fumaric acid), 글루코헵토오스(glucoheptose), 글루콘산(Gluconic acid), 글루탐산(Glutamic acid), 글리콘산(Glycolic acid), 브롬화 수소산(Hydrobromic acid), 염산(hydrochloric acid), 요오드화수소산염(hydriodate), 히드록시(hydroxy), 히드록시나트탈렌(Hydroxynaphthalene), 이세티온산(isethionic acid), 락트산(Lactic acid), 유당(lactose), 도데실술폰산(Dodecylsulfonic acid), 말레산(Maleic acid), 말산(Malic acid), 만델산(Mandelic acid), 메탄술폰산(Methanesulfonic acid), 질산(Nitric acid), 옥살산(oxalic acid), 팜산(pamoic acid), 판토텐산(Pantothenic acid), 페닐아세트산(Phenylacetic acid), 인산(Phosphoric acid), 폴리갈락토스(polygalactose), 프로피온산(Propionic acid), 살리실산염(salicylic acid), 스테아린산(Stearic acid), 아세틱산(Acetic acid), 숙신산(Succinic acid), 술팜산(Sulfamic acid), 술파닐산(Sulfanilic acid), 황산(sulfuric acid), 타닌(tannin), 주석산(tartaric acid)과 p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid)으로부터 선택된다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 방법에 의해 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은 하기와 같다. 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물에서, 유리산(Free acid) 또는 염기 형식의 이들 화합물과 화학 계량의 적당한 염기 또는 산을 반응시켜 제조한다. 일반적으로, 바람직하게는 에테르(Ether), 아세트산에틸(Ethyl acetate), 에탄올(Ethanol), 이소프로필알코올(Isopropyl alcohol) 또는 아세토니트릴(Acetonitrile) 등 비수성 매질이다.
염의 형식 외에, 본 발명에서 제공되는 화합물에는 프로드러그 형식도 존재한다. 본 명세서에서 기술되는 화합물의 프로드러그는 생리 조건 하에서 쉽게 변화되어 본 발명의 화합물로 전환된다. 이 외에, 프로드러그는 체내 환경에서 화학 방법 또는 생화확적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 수화물 형식을 포함하는 비용매화 형식 또는 용매화 형식으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형식은 비용매화의 형식에 해당되며, 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. 본 발명의 일부 화합물은 다결정 또는 비정질 형식으로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 구비할 수 있다. 라세미체, 부분 입체 이성질체, 기하적 이성질체와 단일 이성질체는 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 명세서에서, 라세미체, ambiscalemic and scalemic 또는 거울상 이성질체 순수한 화합물의 도시법은 Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120. 1985년, 62: 114-120으로부터 온 것이다. 별도의 설명이 없는 한, 웨지 결합과 점선 결합으로 하나의 입체 중심의 절대적 구성을 표시한다. 본 명세서에서 상기 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기타 기하적 비대칭 중심을 함유할 경우, 별도의 규칙이 없는 한, 이들은 E, Z 기하적 이성질체를 포함한다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체 형식은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물에는 특정된 기하 이성질체 또는 입체 이성질체 형식이 존재할 수 있다. 본 발명은 시스 이성질체와 트랜스 이성질체, (-)-거울상 이성질체와 (+)-거울상 이성질체, (R)-거울상 이성질체와 (S)-거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체를 포함하는 모든 이런 유형의 화합물 및 라세미 혼합물과 기타 혼합물, 예를 들어, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체를 농축한 혼합물에 있어서, 모든 이러한 혼합물이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 착상하였다. 알킬기(Alkyl group) 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은, 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
키랄 합성 또는 키랄 시약 또는 기타 통상적인 기술로 광학 활성의 (R)-이성질체와 (S)-이성질체 및 D이성질체와 L이성질체를 제조할 수 있다. 만약 본 발명의 어떠한 화합물의 거울상 이성질체를 얻으러면, 비대칭 합성 또는 키랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있는데, 여기서 얻은 거울상 이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 분해시켜 순수하고 필요한 거울상 이성질체를 제공한다. 또는, 분자 중에 염기성 작용기(예를 들어 아미노기(amino group)) 또는 산성 작용기(예를 들어 카르복실기(carboxyl))를 함유할 경우, 적당한 광학 활성의 산 또는 염기로 부분 입체 이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 단계별 결정법 또는 크로마토그래피법으로 부분 입체 이성질체를 분리한 후, 회수하여 순수한 거울상 이성질체를 얻는다. 이 외에, 거울상 이성질체와 부분 입체 이성질체의 분리는 크로마토그래피법을 사용하여 완성하였고, 상기 크로마토그래피법은 키랄 고정상을 사용하여, 선택적으로 화학 유도법과 결합시킨다(예를 들어 아민(Amine)으로 카르밤산염(Carbamate)을 생성).
본 발명의 화합물은 하나 또는 다수의 상기 화합물을 구성한 원자에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 방사성 동위원소로 화합물을 표기하며, 예를 들어 트리튬(3H), 요오두-125(125I) 또는 C-14(14C)이 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 이루어진 변환은, 방사성 여부와 관계없이, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 본 발명 유효량의 활성 물질을 전달할 수 있고, 활성 물질의 생물학적 활성에 간섭하지 않으며 숙주 또는 환자에 독성 부작용이 없는 임의의 제제 또는 담체 매질을 지칭하고, 대표적인 담체는 물, 오일, 채소 및 미네랄, 크림베이스, 세제 매트릭스 등을 포함한다. 이러한 매트릭스는 현탁제, 점도증가제, 경피촉진제 등을 포함한다. 이들의 제제는 화장품 분야 또는 국부적 약물 분야의 기술자들에게 널리 공지된 것들이다. 담체의 기타 정보에 관하여, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)를 참고할 수 있고, 상기 문헌의 내용은 참조로 본 명세서에 인용된다.
용어 "부형제"는 통상적으로 유효한 약물 조성물을 조제하기 위한 담체, 희석제 및/또는 매질을 지칭한다.
약물 또는 약리학적 활성제에 대하여, 용어 “유효량” 또는 “치료 유효량”은 독성이 없지만 원하는 효과를 얻을 수 있는 약물 또는 약제의 충족한 양을 지칭한다. 본 발명에서의 경구 제형에 관하여, 조성물에서 활성 물질의 "유효량"은 상기 조성물에서 다른 활성 물질과 병용할 때 원하는 효과를 얻기 위하여 수요되는 용량을 지칭한다. 유효량의 결정은 사람에 따라 상이하고, 수용체의 연령과 일반 상황에 의해 결정되며, 또한 구체적인 활성 물질에 의해 결정되는데, 개별 사안에 적합한 유효량은 당업자가 통상적인 시험에 따라 결정할 수 있다.
용어 "활성 성분", “치료제”, “활성 물질” 또는 “활성제”는 화학 실체를 지칭하고, 이는 목표 문란, 질환 또는 병증을 효과적으로 치료할 수 있다.
용어 "치환된"은 특정 원자 상의 임의의 하나 또는 다수의수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고, 중수소와 수소의 변체를 포함하며 특정 원자의 원자가가 정상적이면 치환 후의 화합물도 안정적이다. 치환기가 케톤기(Ketone group)(즉, =O)일 경우, 두개 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤(Ketone)의 치환은 방향족기 상에서 발생하지 않는다. 용어 "선택적으로 치환된"은 치환될 수도 있고, 치환되지 않을 수도 있는 것을 지칭하는데, 별도의 설명이 없는 한, 치환기의 종류와 개수는 화학 상에서 구현 가능한 기초 상에서 임의적일 수 있다.
임의의 변량(예를 들어 R)이 화합물의 조성 또는 구조에서한번 이상 나타날 경우, 이는 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0~2개 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 많아서 두개 R에 의해 치환되고, 또한 각각의 경우의 은 모두 별도의 옵션이 있다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변체의 조합은 이러한 조합에서 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
여기서 하나의 변량이 단일 결합에서 선택될 경우, 연결된 두개 라디칼은 직접 연결되는 것을 나타내고, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 대표할 경우, 상기 구조는 실질적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기의 결합이 하나의 고리 상의 두개 원자에 교차 연결될 경우, 이러한 치환기는 이 고리 상의 임의의 원자와 결합할 수 있다. 예시적인 치환기에서 어느 원자를 통하여 화학 구조 일반식에서 포함하지만 구체적으로 언급하지 않은 화합물에 연결된 것을 지정하지 않을 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자를 통하여 결합할 수 있다. 치환기 및/또는 이의 변체의 조합은 이러한 조합에서 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용된다. 예를 들어, 구조 단위
Figure 112017118547851-pct00133
또는
Figure 112017118547851-pct00134
는 시클로헥실기(Cyclohexyl group) 또는 시클로디엔기(Cyclicdiene group) 상의 어느 하나의 위치에서 치환될 수 있는 것을 나타낸다.
알킬기(Alkyl group)와 헤테로알킬기(Heteroalkyl group) 원자단의 치환기는 일반적으로 “알킬기(Alkyl group) 치환기”라고 지칭하고, 이들은, -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', 할로겐, -SiR'R''R''', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', NR' C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR'''''-C(NR'R''R''')=NR'''', NR'''' C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', NR''SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2와 플루오(C1-C4)알킬기(Fluoro (C1-C4) alkyl group) 중의 하나 또는 다수로부터 선택되지만 이에 한정되지 않고, 치환기의 개수는 0~(2m'+1)이며, 여기서, m'은 원자단에서 탄소 원자의 총수이다. R', R'', R''', R''''와 R'''''는 각각 독립적으로 바람직하게 수소, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬기(Heteroalkyl group), 치환 또는 비치환된 아릴기(Aryl group)(예를 들어, 1~3개 할로겐에 의해 치환된 아릴기(Aryl group)), 치환 또는 비치환된 알킬기(Alkyl group), 알콕시기(Alkoxy group), 티오알콕시기(Thioalkoxy group) 또는 아르알킬기(Aralkyl group)이다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 R 라디칼을 포함할 경우, 예를 들어, 매 하나의 R 라디칼은 독립적으로 선택한 것이며, 하나 이상의 R', R'', R''', R''''과 R''''' 라디칼이 존재할 때의 매 하나의 이러한 라디칼과 같다. R'과 R''이 동일한 질소 원자에 ?어 있을 때, 이들은 상기 질소 원자와 결합하여 5-원 고리, 6-원 고리 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R''은 1-피롤리디닐기(1-Pyrrolidinyl group)와 4-모르폴리닐기(4-Morpholinyl group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 치환기에 관한 토론에서, 본 기술 분야 기술자들은, 용어 “알킬기(Alkyl group)”는 탄소 원자가 비수소기에 결합하여 구성된 할로알킬기(Haloalkyl group)(예를 들어, -CF3, -CH2CF3)와 아실기(Acyl)(예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)와 같은 라디칼을 포함하는 것을 지칭하는 것을 이해 할 수 있다.
알킬기(Alkyl group) 원자단에서의 치환기와 같이, 아릴기(Aryl group)와 헤테로 아릴기(Aryl group) 치환기를 일반적으로 “아릴기(Aryl group) 치환기”라고 총칭하고, 예를 들어, -R', -OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', NR' C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR'''''-C(NR'R''R''')=NR'''', NR'''' C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', NR''SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시기(Fluorine (C1-C4) alkoxy)와 플루오로(C1-C4)알킬기(Fluorine (C1-C4) alkyl group) 등으로부터 선택되며, 치환기의 수량은 0내지 방향족 고리(Aromatic ring) 상에서 공개된 원자가 총수이고; 여기서, R', R'', R''', R''''과 R'''''은 독립적으로 바람직하게 수소, 치환 또는 비치환된 알킬기(Alkyl group), 치환 또는 비치환된 헤테로알킬기(Heteroalkyl group), 치환 또는 비치환된 아릴기(Aryl group)와 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기(Aryl group)이다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 R 라디칼을 포함할 경우, 예를 들어, 매 하나의 R 라디칼은 독립적으로 선택한 것이며, 하나 이상의 R', R'', R''', R''''과 R''''' 라디칼이 존재할 때의 매 하나의 이러한 라디칼과 같다.
별도의 규칙이 없는 한, 아릴기(Aryl group) 또는 헤테로아릴기 고리(Heteroaryl ring)의 인접 원자 상의 두개 치환기는 선택적으로 일박식이 -T-C(O)-(CRR')q-U-인 치환기에 의해 치환될 수 있고, 여기서, T와 U는 독립적으로 -NR-, -O-, CRR'- 또는 단일 결합으로부터 선택되며, q는 0 내지 3인 정수이다. 대체적인 선택으로서, 아릴기(Aryl group) 또는 헤테로아릴기 고리(Heteroaryl ring)의 인접 원자 상의 두개 치환기는 선택적으로 일반식이 -A (CH2)r B-인 치환기에 의해 치환될 수 있고, 여기서, A와 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합으로부터 선택되며, r은 1~4인 정수이다. 선택적으로, 이로써 형성된 새로운 고리 상의 하나의 단일 결합을 이중 결합으로 대체할 수 있다. 대체적인 선택으로서, 아릴기(Aryl group) 또는 헤테로아릴기 고리(Heteroaryl ring)의 인접 원자 상의 두개 치환기는 선택적으로 일반식이 -A (CH2)r B-인 치환기에 의해 치환될 수 있고, 여기서, s와 d는 독립적으로 0~3인 정수로부터 선택되며, X는 -O-, -NR', -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환기 R, R', R''과 R'''는 각각 독립적으로 바람직하게 수소와 치환 또는 비치환된 (C1-C6)알킬기(Alkyl group)로부터 선택된다.
별도의 규칙이 없는 한, 용어 "할로겐화" 또는 “할로겐”은 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 이 외에, 용어 “할로알킬기(Haloalkyl group)”는 모노할로알킬기(Monohaloalkyl group)와 폴리할로알킬기(Polyhaloalkyl group)를 포함하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4) 알킬기(Halo (C1-C4) alkyl group)”는 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl), 2,2,2-트리플루오로에틸기(2,2,2-trifluoroethyl group), 4-클로로부틸기(4-chlorobutyl group)와 3-브로모프로필기(3-bromopropyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 것을 지칭한다.
할로알킬기(Haloalkyl group)의 구현예로서, 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl group), 트리클로로메틸기(Trichloromethyl group), 펜타플루오로에틸기(Pentafluoroethyl group), 와 펜타클로로에틸기(Pentachloroethyl group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. “알콕시기(Alkoxy group)”는 산소 가교를 통해 연결된 특정 수량의 탄소 원자를 구비한 상기 알킬기(Alkyl group)를 대표한다. C1- 6알콕시기(Alkoxy group)는 C1, C2, C3, C4, C5와 C6의 알콕시기(Alkoxy group)를 포함한다. 알콕시기(Alkoxy group)의 예로서, 메톡시기(Methoxy group), 에톡시기(Ethoxy group), n-프로폭시기(n-propoxy group), 이소프로폭시기(Isopropoxy), N-부톡시기(N-butoxy), S-부톡시기(S-butoxy), tert-부톡시기(tert-butoxy group), N-펜틸옥시기(N-pentyloxy group)와 S-펜틸옥시기(S-pentyloxy group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는않는다. “시클로알킬기(Cycloalkyl group)”는 예를 들어, 시클로프로필기(Cyclopropyl group), 시클로부틸기(Cyclobutyl group) 또는 시클로펜틸기(Cyclopentyl group)와 같은 포화 시클로기(Saturated cyclic group)를 포함한다. 3-7시클로알킬기(3-7Cycloalkyl)는 C3, C4, C5, C6와 C7시클로알킬기(Cycloalkyl group)를 포함한다. “알켄닐기(Alkenyl group)”는 직쇄 또는 측쇄 구성의 탄화수소 사슬을 포함하고, 여기서, 상기 사슬 상의 임의의 안정적인 자리 상에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 이중결합이 존재하며, 예를 들어, 비닐기(Vinyl group)와 프로필렌기(Propylene group)가 존재한다.
용어 "할로” 또는 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬과 요오드를 지칭한다.
별도의 규칙이 없는 한, 용어 “헤테로”는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단(즉 헤테로 원자를 함유한 원자단)을 나타내고, 탄소(C)와 수소(H) 외의 원자 및 이들 헤테로 원자를 함유하는 원자단을 포함하며, 예를 들어, 산소(O), 질소(N), 유황(S), 규소(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al), 붕소(B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O) , -S(=O)2- 및 선택적으로 치환된 -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2 N(H)- 또는 -S(=O)N(H)-를 포함한다.
별도의 규칙이 없는 한, “시클로”는 치환 또는 비치환된 시클로알킬기(Cycloalkyl group), 헤테로시클로알킬기(Cycloalkyl group), 시클로알케닐기(Cycloalkenyl group), 헤테로시클로알케닐기(Cycloalkenyl group), 시클로알키닐기(Cycloalkynyl group), 헤테로시클로알키닐기(Cycloalkynyl group), 아릴기(Aryl group) 또는 헤테로아릴기(Aryl group)를 표시한다. 이른바 고리는 단일 고리, 병합 고리, 스크류 고리(Screw ring), 앤드 고리(And ring) 또는 가교 고리(bridge ring)를 포함한다. 고리 상의 원자의 개수는 통상적으로 고리의 원 개수로 정의되고, 예를 들어, “5~7원 고리”는 에둘러 배렬된 5~7개 원자를 지칭한다. 별도의 규칙이 없는 한, 상기 고리는 선택적으로 1~3개 헤테로 원자를 포함한다. 따라서, “5~7원 고리”는 예를 들어, 페닐기(Phenyl group), 피리딘(Pyridine)와 피페리디닐기(Piperidinyl group)를 포함하고; 한편, 용어 “5~7원 헤테로시클로알킬기 고리(Heterocycloalkyl ring)”는 피리딜기(Pyridyl group)와 피페리디닐기(Piperidinyl group)를 포함하지만, 페닐기(Phenyl group)를 포함하지 않는다. 용어 "고리"는 적어도 하나의 고리의 고리계를 더 포함하고, 여기서의 매 하나의 "고리"는 모두 독립적으로 상기 정의에 부합된다.
별도의 규칙이 없는 한, 용어 “헤테로 고리(Hetero ring)” 또는 “헤테로시클로기(Heterocyclyl group)”는 안정적인 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 함유한 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리를 지칭하고, 이들은 포화, 부분적 불포화 또는 불포화(방향족)일 수 있으며, 이들은 탄소 원자와 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 N, O와 S로부터 선택되는 시클로헤테로 원자를 포함고, 여기서, 상기 임의의 헤테로 원자는 선택적으로 산화(즉 NO와 S (O) p)될 수 있다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본 명세서에서 이미 정의된 기타 기환기임) 것일 수 있다. 상기 헤테로 고리(Hetero ring)는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자의 측쇄기 상에 부착되어 안정적인 구조를 형성할 수 있다. 만약 생성된 화합물이 안정적이면, 본 명세서의 헤테로 고리(Hetero ring)는 탄소 위치 또는 질소 위치 상에서 치환이 일어날 수 있다. 헤테로 고리(Hetero ring)에서의 질수 원자는 선택적으로 4차화(quaternization)된다. 하나의 바람직한 수단에 있어서, 헤테로 고리(Hetero ring)에서 S 및 O원자의 총수가 1보다 클 경우, 이들 헤테로 원자는 서로 인접되지 않는다. 다른 하나의 바람직한 수단에 있어서, 헤테로 고리(Hetero ring)에서 S 및 O원자의 총수는 1보다 크지 않다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "방향족 헤테로시클로기(AromaticHeterocyclic group)” 또는 “헤테로아릴기(Heteroaryl group)”은 안정적인 5원, 6원, 7원 단일 고리 또는 이중 고리 또는 7원, 8원, 9원 또는 10원 이중 고리 헤테로시클로기(Heterocyclyl group)의 방향 고리(Aromatic ring)를 지칭하고, 이는 탄소 원자와 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 N, O와 S로부터 선택되는 시클로헤테로 원자를 포함한다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본 명세서에서 이미 정의된 기타 치환기임) 것일 수 있다. 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화(즉 NO와 S (O) p)될 수 있다. 주의하여야 할 것은, 방향 헤테로 고리(AromaticHetero ring) 상의 S와 O원자의 총수는 1보다 크지 않다. 가교 고리(bridge ring)도 헤테로 고리(Hetero ring)의 정의에 포함된다. 하나 또는 다수의 원자(즉 C, O, N 또는 S)가 두개의 인접되지 않은 탄소 원자 또는 질소 원자를 연결할 때 가교 고리(bridge ring)를 형성한다. 바람직한 가교 고리(bridge ring)는, 1개 탄소 원자, 2개 탄소 원자, 1개 질소 원자, 2개 질소 원자와 1개 탄소-탄소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 주의하여야 할 것은, 하나의 가교는 항상 단일 고리를 삼중 고리로 전환시킨다. 가교 고리(bridge ring)에서, 고리 상의 치환기도 가교 상에 나타날 수 있다.
헤테로시클화합물의 구현예로서, 아크리디닐기(Acridinyl group), 아조시닐기(Acridinyl group), 벤지이미다조릴기(Benzimidazolyl group), 벤조푸라닐기(Benzofuranyl group), 벤조메르캅토푸라닐기(Benzothiofuranyl group), 벤조메르캅토페닐기(BenzoMercaptophenyl group), 벤조옥사졸릴기(Benzoxazolyl group), 벤조옥사졸릴닌기(Benzoxazolinyl group), 벤조티아졸릴기(Benzothiazolyl group), 벤조트리아조릴기(Benzotriazolyl group), 벤조테트라조릴기(Benzotetrazolyl group), 벤조이소옥사졸릴기(Benzoisoxazolyl group), 벤조이소타이졸릴기(Benzoisothiazolyl group), 벤조이미다졸릴닐기(Benzoimidazolinyl group), 카르바졸릴기(Carbazolyl group), 4aH-카르바졸릴기(4aH-Carbazolyl group), 카르볼린기(Carboline group), 카르볼린기(chromanyl group), 크로멘(Chromene group), 신놀리닐 데카히드로퀴놀린기(Cinnolinyl decahydroquinolinyl group), 2H, 6H-1, 5,2-디티아지닐기(2H, 6H-1, 5,2-Dithiazinyl group), 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐기(Dihydrofuro [2,3-b]tetrahydrofuranyl group), 푸라닐기(Furanyl group), 푸라자닐기(Furazanyl group), 이미다졸리디닐기(Imidazolidinyl group), 이미다졸닐기(Imidazolinyl group), 이미다졸릴기(Imidazolyl group), 1H-인다졸릴기(1H-Indazolyl group), 인돌알케닐기(Indolealkenyl group), 인리닐기(indolinyl group), 인돌리진닐기(indolizinyl group), 인돌기(Indolyl group), 3H-인돌릴기(3H-Indolyl group), isatino기, 이소벤조푸라닐기(Isobenzofuranyl group), 피란(Pyran group), 이소인돌릴기(Isoindolyl group), 이소인도리닐기((Isoindolinyl group), 이소인돌릴기(Isoindolyl group), 인돌기(Indolyl group), 이소퀴놀릴기(Isoquinolyl group), 이소티아졸릴기(Isothiazolyl group), 이소옥사졸릴기(Isoxazolyl group), 메틸렌디옥시페닐기(Methylenedioxyphenyl group), 모르폴리닐기(Morpholinyl group), 나프티리딘닐기(Naphthyridinyl group), 옥타히드로이소퀴놀린기(Octahydroisoquinolinyl group), 옥사디아졸릴기(Oxadiazolyl group), 1,2,3-옥사디아졸릴기(1,2,3-Oxadiazolyl group), 1,2,4-옥사디아졸릴기(1,2,4-Oxadiazolyl group), 1,2,5-옥사디아졸릴기(1,2,5-Oxadiazolyl group), 1,3,4-옥사디아졸릴기(1,3,4-Oxadiazolyl group), 옥사졸리디닐기(Oxazolidinyl group), 옥사졸릴기(Oxazolyl group), 이소옥사졸릴기(Isoxazolyl group), 옥시인돌릴(Oxindolyl group), 피리미디닐기(Pyrimidinyl group), 페난트리디닐기(Phenanthridinyl group), 페난트롤리닐기(Phenanthrolinyl group), 페나진(Phenazine group), 페노티아진(Phenothiazine group), 벤조크산틴기(Benzoxanthine group), 페녹사지닐기(Phenoxazinyl group), 프탈라지닐기(Phthalazinyl group), 피페라지닐기(Piperazinyl group), 피페리디닐기(Piperidinyl group), 피페리디노닐기(Piperidinonyl group), 4-피페리디노닐기(4-Piperidinonyl group), 피페로닐기(piperonyl group), 프테리디닐기(Pteridinyl group), 퓨리닐기(purinyl group), 피라닐기(Pyranyl group), 피라지닐기(Pyrazinyl group), 피라졸리디닐기(Pyrazolidinyl group), 피라졸리닐기(Pyrazolinyl group), 피라졸릴기(Pyrazolyl group), 피리다지닐기(Pyridazinyl group), 피리도옥사졸기(Pyridooxazole group), 피리도이미다졸기(Pyridoimidazole group), 피리도타이졸기(Pyridothiazole group), 피리딜기(Pyridyl group), 피리미디닐기(Pyrimidinyl group), 피롤리디닐기(Pyrrolidinyl group), 피롤리닐기(Pyrrolinyl group), 2H-피롤릴기(2H-Pyrrolyl group), 피롤릴기(Pyrrolyl group), 피라졸릴기(Pyrazolyl group), 퀴나졸리닐기(Quinazolinyl group), 퀴놀리닐기(Quinolinyl group), 4H-퀴놀리지닐기(4H-Quinolizinyl group), 퀴녹살리닐기(Quinoxalinyl group), 퀴누클리디닐기(Quinuclidinyl group), 테트라히드로푸라닐기(Tetrahydrofuranyl group), 테트라히드로이소퀴놀릴기(Tetrahydroisoquinolyl group), 테트라히드로퀴놀릴기(Tetrahydroquinolyl group), 테트라졸릴기(Tetrazolyl group), 6H-1,2,5-티아디아지닐기(H-1,2,5-Thiadiazinyl group), 1,2,3-티아디아졸릴기(1,2,3-Thiadiazolyl group), 1,2,4-티아디아졸릴기(1,2,4-Thiadiazolyl group), 1,2,5-티아디아졸릴기(1,2,5-Thiadiazolyl group), 1,3,4-티아디아졸릴기(1,3,4-Thiadiazolyl group), 티에닐기(Thienyl group), 티아졸릴기(Thiazolyl group), 이이소티아졸릴티에닐기(Isothiazolylthienyl group), 티에닐기(Thienyl group), 티에노옥사졸릴기(Thienooxazolyl group), 티에노티아졸릴기(Thienothiazolyl group), 디에노이미다졸릴기(Thienoimidazolyl group), 티에닐기(Thienyl group), 트리아지닐기(Triazinyl group), 1,2,3-트리아졸릴기(1,2,3-Triazolyl group), 1,2,4-트리아졸릴기(1,2,4-Triazolyl group), 1,2,5-트리아졸릴기(1,2,5-Triazolyl group), 1,3,4-트리아졸릴기(1,3,4-Triazolyl group)와 크산텐기(Xanthene group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 융합 고리와 스크류 고리(Screw ring) 화합물도 포함한다.
별도의 규칙이 없는 한, 용어 “탄화수소기(Hydrocarbon)” 또는 하기 개념 (예를 들어, 알킬기(Alkyl group), 알케닐기(Alkenyl group), 알키닐기(Alkynyl group), 페닐기(Phenyl group) 등등) 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 직쇄, 측쇄 또는 고리상의 탄화수소 원자단 또는 이의 조합을 나타내고, 포화된 것, 단원 또는 다원 불포화된 것일 수 있으며, 단일 치환된 것, 이중 치환된 것 또는 다중 치환된 것일 수 있고, 1가(예를 들어, 메틸기(methyl group)), 2가(예를 들어, 메틸렌기(Methylene group)) 또는 다가(예를 들어, 메틴기(methine group))일 수 있으며, 2가 또는 다가 원자단을 포함할 수 있고, 지정 수량의 탄소 원자(예를 들어, C1-C10은 1개 내지 10개 탄소를 나타냄)를 구비할 수 있다. “탄화수소기(Hydrocarbon group)”는, 지방족 탄화수소기(aliphatic hydrocarbon group)와 방향족 탄화수소기(AromaticHydrocarbon group)를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 지방족 탄화수소기(aliphatic hydrocarbon group)는 쇄상과 고리상을 포함하며, 구체적으로 알킬기(Alkyl group), 알케닐기(Alkenyl group), 알키닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 방향족 탄화수소기(AromaticHydrocarbon group)는, 예를 들어 벤젠(benzene), 나프탈렌(Naphthalene) 등과 같은 6~12원의 방향족 탄화수소기(AromaticHydrocarbon group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에 있어서, 용어 “탄화수소기(Hydrocarbon group)”는 직쇄 또는 측쇄의 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전히 포화된 것 단원 또는 다원 불포화된 것일 수 있으며, 2가와 다가 원자단을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 원자단의 구현예로서, 메틸기(methyl group), 에틸기(Ethyl group), 프로필기(propyl group), 이소프로필기(Isopropyl group), 부틸기(butyl group), tert-부틸기(tert-butyl group), 이소부틸기(Isobutyl group), S-부틸기(S-butyl group), 이소부틸기(Isobutyl group), 시클로헥실기(Cyclohexyl group), (시클로헥실)메틸기((Cyclohexyl) methyl group), (시클로프로필)메틸기(methyl)((Cyclopropyl) methyl group) 및 펜틸기(pentyl group), 헥실기(hexyl group), 헵틸기(heptyl group), 옥틸기(octyl group) 등 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 불포화 알킬기(Alkyl group)는 하나 또는 다수의 이중 결합 또는 삼중 결합을 구비하고, 이의 구현예로서, 비닐기(Vinyl group), 2-프로페닐기(2-propenyl group), 부테닐기(Butenyl group), 크로톤기(Croton group), 2-이소펜테닐기(2-isopentenyl group), 2-(부타디엔기)(2-(butadiene group)), 2,4-펜타디에닐기(2,4-pentadienyl group), 3-(1,4-펜타디에닐기)(3-(1,4-pentadienyl group)), 에티닐기(Ethynyl group), 1-프로피닐기(1-Propynyl group)와 3-프로피닐기(3-Propynyl group), 3-부티닐기(3-butynyl group) 및 더욱 고급적인 동족체와 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
별도의 규칙이 없는 한, 용어 “헤테로탄화수소기(Hydrocarbon group)” 또는 하기 개념(예를 들어, 헤테로알킬기(Heteroalkyl group), 헤테로알케닐기(Alkenyl group), 헤테로알키닐기, 헤테로아릴기(Aryl group) 등등) 자체 또는 다른 용어와 병합하여 안정적인 직쇄, 측쇄 또는 고리상의 탄화수소 원자단 또는 이의 조합을 나타내고, 일정한 수량의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어졌다. 일부 실시예에서, 용어 “헤테로알킬기(Heteroalkyl group)” 자체 또는 다른 용어와 병합하여 안정한 직쇄, 측쇄의 탄화수소기 또는 이의 조합물을 나타내며, 일정한 수량의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어졌다. 하나의 전형적인 실시예에서, 헤테로 원자는 B, O, N과 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 헤테로 원자는 선택적으로 4차화(quaternization)된다. 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 헤테로탄화수소기(heterohydrocarbon group)의 임의의 내부 위치(분자의 기타 부분에 상기 탄화수소기(Hydrocarbon group)가 부착된 위치를 포함)에 있을 수 있다. 실시예로서, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3과 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적어도 두개의 헤테로 원자는 연속적일 수 있으며, 예를 들어, -CH2-NH-OCH3이다.
별도의 규칙이 없는 한, 용어 “알콕시기(Alkoxy group)”, “알킬아미노기(Alkylamino group)”와 “알킬티오기(Alkylthio group)”(또는 티오알콕시기(Thioalkoxy group))는 상용하는 표현에 속하는 것으로, 각각 하나의 산소 원자, 아미노기 또는 유황 원자를 통해 분자의 기타 부분의 알킬기(Alkyl group)에 연결되는 것을 지칭한다.
별도의 규칙이 없는 한, 용어 “시클로탄화수소기(CycloHydrocarbon group)”, “헤테로시클로탄화수소기(HeterocyclicHydrocarbon group)” 또는 하기 개념(예를 들어, 아릴기(Aryl group), 헤테로아릴기(Aryl group), 시클로알킬기(Cycloalkyl group), 헤테로시클로알킬기(HeteroCycloalkyl group), 시클로알케닐기(Cycloalkenyl group), 헤테로시클로알케닐기(HeteroCycloalkenyl group), 시클로알키닐기(Cycloalkynyl group), 헤테로시클로알키닐기(HeteroCycloalkynyl group) 등등) 자체 또는 기타 용어와 병합하여 각각 고리화한 “탄화수소기(Hydrocarbon)”, “헤테로탄화수소기(HeteroHydrocarbon group)”를 나타낸다. 이 외에, 헤테로탄화수소기(Hydrocarbon group) 또는 헤테로시클로탄화수소기(HeterocyclicHydrocarbon group)(예를 들어, 헤테로알킬기(Heteroalkyl group), 헤테로시클로알킬기(HeteroCycloalkyl group))에서, 헤테로 원자는 분자 기타 부분에 상기 헤테로고리가 부착된 위치를 차지할 수 있다. 시클로알킬기(Cycloalkyl group)의 실시예로서, 시클로펜틸기(Cyclopentyl group), 시클로헥실기(Cyclohexyl group), 1-시클로헥세닐기(1-cyclohexenyl group), 3-시클로헥세닐기(3-cyclohexenyl group), 시클로헵틸기(Cycloheptyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로시클로기(Heterocyclyl group)의 비제한적인 실시예로서, 1-(1,2,5,6-헤트라히드로피리딜기)(1-(1,2,5,6-Tetrahydropyridyl group)), 1-피페리디닐기(1-Piperidinyl group), 2-피페리디닐기(2-Piperidinyl group), 3-피페리디닐기(3-Piperidinyl group), 4-모르폴리닐기(4-Morpholinyl group), 3-모르폴리닐기(3-Morpholinyl group), 테트라히드로푸란-2-일(Tetrahydrofuran-2-yl), 테트라히드로푸란인돌-3-일(Tetrahydrofuranindole-3-yl), 테트라히드로티오펜-2-일(Tetrahydrothiophen-2-yl), 테트라히드로티오펜-3-일(Tetrahydrothiophene-3-yl), 1-피페라지닐기(1-Piperazinyl group)와 2-피페라지닐기(2-Piperazinyl group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
별도의 규칙이 없는 한, 용어 “아릴기(Aryl group)”는 다중 불포화된 방향족 탄화수소 치환기를 나타내고, 단일 치환, 이중 치환 또는 다중 치환일 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있고, 이들은 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들어 1개 고리 내지 3개 고리이고; 여기서 적어도 1개 고리는 방향족)이며, 이들은 함께 융합되거나 공유 결합된다. 용어 “헤테로아릴기(Aryl group)”는 1개 내지 4개 헤테로 원자를 함유한 아릴기(Aryl group)(또는 고리)이다. 하나의 예시적인 실시예에서, 헤테로 원자는 B, N, O와 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자는 4차화(quaternization)된다. 헤테로아릴기(HeteroAryl group)는 헤테로 원자를 통해 분자의 기타 부분에 연결될 수 있다. 아릴기(Aryl group) 또는 헤테로아릴기(HeteroAryl group)의 비제한적인 실시예로서, 페닐기(Phenyl group), 1-나프틸기(1-Naphthyl group), 2-나프틸기(2-Naphthyl group), 4-비페닐기(4-Biphenyl group), 1-피롤릴기(1-Pyrrolyl group), 2-피롤릴기(2-Pyrrolyl group), 3-피롤릴기(3-Pyrrolyl group), 3-피라졸릴기(3-Pyrazolyl group), 2-이미다졸릴기(2-Imidazolyl), 4-이미다졸릴기(4-Imidazolyl), 피라지닐기(Pyrazinyl group), 2-옥사졸릴기(2-Oxazolyl group), 4-옥사졸릴기(4-Oxazolyl group), 2-페닐-4-옥사졸릴기(2-phenyl-4-oxazolyl group), 5-옥사졸릴기(5-Oxazolyl group), 3-이소옥사졸릴기(3-Isoxazolyl group), 4-이소옥사졸릴기(4-Isoxazolyl group), 5-이소옥사졸릴기(5-Isoxazolyl group), 2-티아졸릴기(2-Thiazolyl group), 4-티아졸릴기(4-Thiazolyl group), 5-티아졸릴기(5-Thiazolyl group), 2-푸라닐기(2-Furanyl group), 3-푸라닐기(3-Furanyl group), 2-티에닐기(2-Thienyl group), 3-티에닐기(3-Thienyl group), 2-피리딜기(2-Pyridyl group), 3-피리딜기(3-Pyridyl group), 4-피리딜기(4-Pyridyl group), 2-피리미디닐기(2-Pyrimidinyl group), 4-피리미디닐기(4-Pyrimidinyl group), 5-벤조티아졸릴기(5-Benzothiazolyl group), 퓨리닐기(purinyl group), 2-벤지이미다조릴기(2-Benzimidazolyl group), 5-인돌릴기(5-Indolyl), 1-이소퀴놀릴기(1-Isoquinolyl), 5-이소퀴놀릴기(5-Isoquinolyl group), 2-퀴녹살리닐기(2-Quinoxalinyl group), 5-퀴녹살리닐기(5-Quinoxalinyl group), 3-퀴놀리닐기(3-Quinolinyl group)와 6-퀴놀리닐기(6-Quinolinyl group)를 포함한다. 별도의 규칙이 없는 한, 아릴기(Aryl group)를 기타 용어와 병합하여 사용할 때(예를 들어, 아릴옥시기(Aryloxy group), 아릴티오기(Arylthio group), 아르알킬기(Aralkyl group)), 상기에서 정의한 것과 같은 아릴기(Aryl group)와 헤테로아릴기 고리(Heteroaryl ring)를 포함한다. 따라서, 용어 “아르알킬기(Aralkyl group)”는 알킬기(Alkyl group)의 원자단(예를 들어, 벤질기(Benzyl group), 페닐에틸기(Phenylethyl group), 피리딜메틸기(Pyridyl methyl group) 등)에 부착된 아릴기(Aryl group)를 포함하는 것을 지칭하고, 그 중의 탄소 원자(예를 들어, 메틸렌기(Methylene group))가 예를 들어 산소 원자에 의해 대체된 알킬기(Alkyl group)를 포함하며, 예를 들어, 페녹시메틸기(Phenoxymethyl 기(Pyridyl group)), 2-피리딜옥시메틸3-(1-나프틸옥시)프로필기(2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy) propyl) 등을 포함한다.
용어 "탈이온 라디칼”은 다른 하나의 작용기 또는 원자에 의해 치환 반응(예를 들어 친화 치환 반응)을 통해 치환되는 작용기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적으로 탈이온 라디칼은, 트리플루오로메탄설포네이트(Trifluoromethanesulfonate); 염소, 브롬, 요오드; 메탄설포네이트(Methanesulfonate), 토실레이트(tosylate), P-브로모벤젠술포네이트(P-bromobenzenesulfonate), p-톨루엔설포네이트(P-toluenesulfonate) 등과 같은 설포네이트기(Sulfonate group); 아세톡시기(Acetoxy group), 트리플루오로아세톡시기(Trifluoroacetoxy group) 등과 같은 아실옥시기(Acyloxy group) 등을 포함한다.
용어 "보호기"는 "아미노기 보호기"”, “히드록시(hydroxy group) 보호기” 또는 “티오기 보호기"를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "아미노기 보호기"는 아미노질소(Amino nitrogen)에서 일어나는 부반응을 차단하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노기 보호기는, 포르밀기(Formyl group); 알카노일기(Alkanoyl group)(예를 들어, 아세틸기(Acetyl group), 트리클로로아세틸기(Trichloroacetyl group) 또는 트리플루오로아세틸기(Trifluoroacetyl group)와 같은 아실기(Acyl group); tert-부톡시카르보닐기(tert-butoxycarbony group)(Boc)와 같은 알콕시카보닐기(Alkoxycarbonyl group); 벤질옥시카보닐기(Benzyloxycarbonyl group)(Cbz)와 9-플루오레닐메톡시카보닐기(9-fluorenylmethoxycarbonyl)(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카보닐기(Arylmethoxycarbonyl group); 벤질기(Benzyl group)(Bn), 트리페닐메틸기(triphenylmethyl group)(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸기(1,1-bis-(4'-methoxyphenyl)methyl group)와 같은 아릴메틸기(Aryl methyl group); 트라이메틸실릴기(Trimethylsilyl group)(TMS)와 tert-부틸디메틸실릴기(tert-butyldimethylsilyl)(TBS) 등과 같은 실릴기(silyl group) 를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 “히드록시(hydroxy) 보호기”는 히드록시(hydroxy group) 부반응을 차단하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록시(hydroxy) 보호기는, 메틸기(methyl group), 에틸기(Ethyl group)와 tert-부틸기(tert-butyl group)와 같은 알킬기(Alkyl group); 알카노일기(Alkanoyl group)(예를 들어, 아세틸기(Acetyl group)와 같은 아실기(Acyl group); 벤질기(Benzyl group)(Bn), p-메톡시벤질기(P-methoxybenzyl group)(PMB), 9-플루오레닐메틸기(9-fluorenylmethyl group)(Fm)와 디페닐메틸기(Diphenylmethyl group)(벤조페닐기(Benzophenyl group), DPM)와 같은 아릴메틸기(Aryl methyl group); 트라이메틸실릴기(Trimethylsilyl group)(TMS)와 tert-부틸디메틸실릴기(tert-butyldimethylsilyl group)(TBS) 등과 같은 실릴기(silyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 당업자가 숙지하는 다양한 합성 방법으로 제조할 수 있고, 아래에서 예시한 구체적인 실시 수단, 이와 기타 화학 합성 방법의 결합으로 형성된 실시 수단 및 당업자가 숙지하는 균등 대체 수단을 포함하며, 바람직한 실시 수단은 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용한 용매는 시중에서 획득할 수 있다. 본 발명은 하기 약자를 사용한다. aq는 물을 대표하고; DCM는 디클로로메탄(Dichloromethane)을 대표하며; PE는 석유에테르(Petroleum ether)를 대표하고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)를 대표하며; DMA는 N,N-디메틸아세트아미드(N, N-dimethylacetamide)를 대표하고; MeCN는 아세토니트릴(Acetonitrile)을 대표하며; nMP는 N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone)을 대표하고; DME는 1,2-디메톡시에탄(1,2-dimethoxyethane)을 대표하며; TsOH는 p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid)을 대표하고; DMSO는 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide)를 대표하며; EtOH는 에탄올(Ethanol)을 대표하고; MeOH는 메탄올(Methanol)을 대표하며;HOAc는 아세트산(Acetic acid)을 대표하고; NaCNBH3은 소듐시아노보로하이드라이드(Sodium cyanoborohydride)를 대표하며; THF는 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)을 대표하고; Boc2O는 디-tert-부틸디카보네이트(Di-tert-butyl dicarbonate)를 대표하며; TFA는 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetate)을 대표하고; DIEA는 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)을 대표하며; Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드([1,1'-bis(diphenylphosphino) ferrocene] palladium(II) dichloride)를 대표하고; NaH는 수소화 나트륨(SodiumHydride)을 대표하며; LAH는 수소화알루미늄리튬(Lithium aluminumHydride)을 대표하고; Pd(OAc)2는 아세트산팔라듐(II)(Palladium(II) acetate)을 대표하며; Pd2(dba)3는 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Tri(dibenzylideneacetone) dipalladium)을 대표하고; Xantphos는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸(4,5-bis (diphenylphosphino)-9,9-dimethyl)을 대표하며; MeSO3H는 메탄술폰산(Methanesulfonic acid)을 대표하고; t-BuOK는 칼륨tert-부톡시드(Potassium tert-butoxide)를 대표하며; MsCl은 메탄술포닐클로라이드(Methanesulfonyl chloride)를 대표하고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumHexafluorophosphate)를 대표하며; Cs2CO3은 탄산세슘(Cesium carbonate)을 대표하고; K2CO3은 탄산칼륨(Potassium carbonate)을 대표하며; NaHCO3은 탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate)을 대표하고; Na2SO4는 황산나트륨(Sodium sulfate)을 대표하며; KOAc는 아세트산칼륨(Potassium acetate)을 대표하고; t-BuOH는 tert-부탄올(Tert-butanol)을 대표하며; TFAA는 무수트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic anhydride)을 대표하고; FA는 포름산(Formic acid)을 대표하며; DBU는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)을 대표하고; m-CPBA는 3-클로로과산화벤조산(3-chloroperoxybenzoic acid)을 대표하며; DAST는 디에틸아미노술포트리플루오라이드(Diethylaminosulfur trifluoride)을 대표한다.
화합물은 수작업 또는 ChemDraw®소프트웨어를 통하여 명명하고, 시중에서 판매하는 화합물은 공급업체의 목록 명칭을 사용한다.
일부 실시예에서, 식(I)를 가지는 화합물은 방안A에서의 합성 방법으로 제조할 수 있다. 여기서, W는 하기 구조로부터 선택된다
Figure 112017118547851-pct00135
,
Figure 112017118547851-pct00136
,
Figure 112017118547851-pct00137
방안A
Figure 112017118547851-pct00138
상기 방안A에서, 디클로로피리미딘(Dichloropyrimidine) 유도체(A)는 FeCl3 또는 AlCl3과 같은 루이스산(Lewis acid) 존재하에서 강력한 삼중 고리 또는 이중 고리 화합물(B)과 프리델-크래프츠 반응(Friedel-Crafts reaction)하거나, 보레이트(Borate)(C)와 스즈키(Suzuki) 커플링 반응하여 화합물(D)를 얻는다. 화합물(D)은 방향족아민(Aromatic amine)(E)과 TsOH 또는 TfOH와 같은 산 존재 하에서 SNAr 치환을 통해, 또는 팔라듐 촉매 하에서, 무수 인산칼륨(Potassium phosphate)과 같은 염기에서, Xphos와 같은 리간드 존재 하에서 커플링 반응하여 (F)를 얻으며, 수율은 중등이거나 우수하다. (F)는 상이한 N1,N디메틸에탄-1,2-디아민(N1, N1 dimethylethane-1,2-diamine)과 같은 친핵 시약과, DIEA와 같은 염기 존재 하에서 화합물(G)를 얻고, 이는 Pd/C, NH4Cl/Fe와 같은 환원제 조건 하에서 환원되어 아민(H)을 얻는다. 아민(H)은 아크릴로일클로라이드(I)(Acryloyl chloride(I))과 DIEA과 같은 염기 존재 하에서, 예를 들어 저온(-40~0℃)에서 직접 아실화되어 식1 의 화합물(K)를 얻을 수 있고, 아민(H)과 3-클로로프로피오닐클로라이드(3-Chloropropionyl chloride)(J)를 먼저 아실화시키고, 또 NaOH와 같은 염기 존재 하에서 제거반응을 하여 식1의 화합물(K)을 얻을 수도 있다.
방안B는
Figure 112017118547851-pct00139
를 합성하는 방법으로, 여기서, n 은 0, Y1, Y2와 같고 Y3은 CH2이다.
방안B
Figure 112017118547851-pct00140
알데히드(aldehyde)(L)와 인산염(Phosphate)은 비티히(wittig) 반응을 통해 (M)을 얻고, LAH과 같은 환원제로 (M)을 환원시킨 후, 메탄술포닐클로라이드(Methanesulfonyl chloride)로 에스테르화시켜 (N)을 얻으며, (N)을 NaH와 같은 염기 존재 하에서 고리화시켜 (O)를 얻을 수 있고, 이를 디클로로피리미딘(Dichloropyrimidine) 유도체(A)와 방안A에 따라 반응시켜 (D)를 얻을 수 있다.
방안C는
Figure 112017118547851-pct00141
을 합성하는 일반적인 방법으로, 여기서 n은 1, Y1과 Y3은 CH2이며, Y2는 O이다
Figure 112017118547851-pct00142
.
치환 2-히드록시메틸인돌(2-hydroxymethylindole)(P)와 디페닐비닐술포늄염(Diphenylvinyl sulfonium salt)(Q) 수산화칼륨(PotassiumHydroxide)과 같은 염기에서, 디클로로메탄(Dichloromethane)과 같은 용매 존재 하에서 부가 반응과 분자 내 고리 반응에 의해 (R)을 얻고, 이를 디클로로피리미딘(Dichloropyrimidine) 유도체(A)와 방안A에 따라 반응 시켜 (D)를 얻는다.
방안D는
Figure 112017118547851-pct00143
를 합성하는 일반적인 방법으로, 여기서, Y1, Y2와 Y3은 CH2이다.
단계C
Figure 112017118547851-pct00144
치환된 7-히드록시인돌(7-hydroxyindole)와 할로겐화 알콜(T)은 미쯔노부(Mitsunobu) 반응에 의해 인돌 유도체(U)를 얻고, 화합물(U)을 나트륨수소(SodiumHydrogen)와 같은 염기 존재 하에서 고리화시켜 화합물(V)를 얻으며, 이를 디클로로피리미딘(Dichloropyrimidine)과 유도체(A)방안A에 따라 반응 시켜 (D)를 얻을 수 있다.
아래의 설명성 실시예는 본 명세서에서 개시한 방법으로 제조하고, 분리하여 특성화한다. 더 상세하게 설명하기 위하여, 하기 실시예를 예시하지만, 본 발명의 범위는 이에 한정되지 않는다.
단계1
중간체A와 B의 일반적인 제조방법:
실시예A1
4-플루오로-2-메톡시아닐린(4-fluoro-2-methoxyaniline)
Figure 112017118547851-pct00146
2-메톡시-4-플루오로니트로벤젠(2-methoxy-4-fluoronitrobenzene)(100.00g, 584.35mmol)을 메탄올(Methanol)(400mL)에 용해시키고, 질소 기체로 치환한 후, Pd/C(10%, 10g)을 넣는다. 혼합물을 H2 존재 하에서(압력은 50Psi임) 40°C까지 가열시키고, 12시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축될 때까지 건조시켜, 표제 화합물(적색의 오일 형상이고, 83.00g이며, 수율은 93.28%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (10-80CD): m/z: 142.1 [M+1].
실시예A2
4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline)
Figure 112017118547851-pct00147
0°C 하에서, 실시예A1(83.00g, 558.67mmol)을 농H2SO4(415mL)에 천천히 적가한 후, KNO3(56.48g, 558.67mmol)을 분할하여 넣는다. 혼합물을 0~10°C 하에서 3시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물에 NH3·H2O를 넣어 pH를 8로 조절하고, 온도를 10°C 이하로 제어한다. 얻은 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 물(500mL)로 세척한 후, DCM(1L)에 용해시키며, 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키고, 농축시킨 후, 칼럼 크로마토 그래피(PE: DCM=5:1, 1:10)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 고체이고, 60.00g이며, 수율은 54.81%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.40 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.64 (d, J=12.4Hz, 1H), 3.86 - 3.97 (m, 5H).
실시예A3
(E)-에틸3-(1H-인돌-2-일)아크릴레이트((E)-ethyl3-(lH-indol-2-yl) acrylate)
0°C 하에서, 2-디에틸포스포네이트-에틸아세테이트(2-diethyl phosphonate-ethyl acetate)(18.53g, 82.67mmol)을 THF(100mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 NaH(4.13g, 60%w, 103.33mmol)를 넣어, 1시간 동안 교반한다. 1-수소-2-포름알데히드인돌(1-hydrogen-2-formaldehyde indole)(10g, 69.89mmol)의 THF(80mL) 용액을 더 적가하여, 20°C로 승온시켜, 10시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl(100mL) 용액을 넣어, 농축하여 THF를 제거한 후, EA(100mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(100mL×2)로 세척한 후, 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키며, 농축하여 표제 화합물(황색 고체이고, 12.20g이며, 수율은 74.05%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ, 8.60(br. s., 1H), 7.71(d, J=16.0Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.28 (d, J=16.0Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 2H), 1.39-1.35 (m, 3H).
실시예A4
3-(1H-인돌-2-일)프로판-1-올(3-(1H-indol-2-yl)propan-1-ol)
0°C 하에서, LiAlH4(4.58g, 120.79mmol)을 THF(100mL)에 현탁시키고, 상기 혼합액에 실시예A3(13.00g, 60.69mmol)의 THF(50mL) 용액을 넣어, 8시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물에 물(4.5mL), 15%의 NaOH(4.5mL) 용액과 물(13.5mL)을 순차적으로 넣어, 30분 동안 교반하며, 무수 황산마그네슘(Magnesium sulfate)으로 건조시킨다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시킨 후, 칼럼 크로마토 그래피(PE: EA=6:1, 1:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 오일 형상이고, 9.00g이며, 수율은 76.54%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.83-3.71 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H).
실시예A5
3-(1H-인돌-2-일)프로필메탄설포네이트(3-(1H-indol-2-yl) propyl methanesulfonate)
0°C 하에서, 실시예A4(9.23g, 42.12mmol)와 TEA(8.52g, 84.24mmol)를 DCM(100mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 메탄술포닐클로라이드(Methanesulfonyl chloride)(7.24g, 63.18mmol)를 넣어, 10시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 혼합물에 물(30mL)를 넣고, DCM(30mL×3)로 추출하며, 유기층을 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키고, 농축시킨 후, 칼럼 크로마토 그래피(PE: EA=20:1, 3:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(갈색 고체이고, 4.50g이며, 수율은 37.96%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.94-2.90 (m, 2H), 2.20-2.13 (m, 2H).
실시예A6
2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole)
25°C 하에서, 실시예A5(4.50g, 17.76mmol)를 THF(150mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 NaH(852.48mg, 60%w, 35.52mmol)를 넣어, 12시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 혼합물에 중성이 될 때까지 포화 NH4Cl 용액을 넣고, 농축하여 THF를 제거한 후, EA(30mL×3)로 추출하며, 유기층을 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키고, 농축시킨 후, 칼럼 크로마토 그래피(PE: EA=200:1, 100:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 고체이고, 2.80g이며, 수율은 95.27%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.57(d, J =8.8Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.19 (br. s., 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H).
실시예A
9-(2-클로로피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌(9-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indole)
실시예A6(3.50g, 22.26mmol)와 2, 4 - 디클로로피리미딘(Dichloropyrimidine)(6.63g, 44.53mmol)을 DME(40mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 FeCl3(3.61g, 22.26mmol)을 넣어, 70°C까지 승온시켜, 12시간 동안 교반한다. TLC 결과 반응액에 60%의 표제 화합물과 40%의 실시예1F이 있는 것으로 나타난 것으로, 혼합물을 여과시키고, 농축하며, 여기에 물(20mL)을 넣고, EA(20mL×3)로 추출하며, 유기층을 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키고, 농축시킨 후, 칼럼 크로마토 그래피(PE: EA=200:1, 100:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(백색고체, 3.00g이며, 수율은 47.47%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.36-8.31 (m, 1H), 7.38 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 3H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H). LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 269.9 [M+1].
실시예B
(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-2-아민(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-2-amine)
실시예A(2.40g, 8.90mmol)와 2-메톡시-4-플루오로-5-니트로아닐린(2-methoxy-4-fluoro-5-nitroaniline)(1.66g, 8.90mmol)을 1,4-디옥산(1,4-dioxane)(40mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 TsOH(1.53g, 8.90mmol)를 넣어, 120°C로 승온시켜, 10시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 혼합물에 포화 NaHCO3 용액(30mL)을 넣고, 농축하여 1,4-디옥산(1,4-dioxane)을 제거하며, 물(50mL)을 더 넣어, DCM(50mL×3)으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키고, 농축시킨 후, 조제품을 얻는다. 상기 제품을PE/EA(5: 1, 20mL×2)로 세척한 후, 표제 화합물(황색 고체이고, 3.30g이며, 수율은 83.99%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.46 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.33-8.23 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.15 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.78 (d, J=12.4Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.47 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.78-2.73 (m, 2H). LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 420.0 [M+1].
단계2
실시예1의 일반적인 제조방법:
실시예1
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-2((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드N-(5-((4- (2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)pyrimidin-2-yl) amino )-2((2-(Dimethylamino)ethyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
실시예1A
N1-(4-(2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methoxy-N4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
실시예B(2.80g, 6.68mmol)와 N,N',N'-트리메틸-1,2-에틸렌디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethylenediamine)(1.02g, 10.01mmol)을 DMA(50mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 DIEA(1.29g, 10.01mmol)를 넣어, 90°C까지 승온시켜 2시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 혼합물을 농축하여 DMA를 제거하고, 물(30mL)을 넣어, DCM(50mL×3)로 추출하며, 유기층을 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키고, 농축시킨 후, 조제품을 얻는다. 상기 제품을 PE/EA(5: 1, 20mL×2)로 세척한 후, 표제 화합물(적색 고체이고, 3.20g이며, 수율은 90.73%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.03 (s, 1H), 8.35-8.24 (m, 2H), 7.36 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 4.21-4.14 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 4H), 2.99 (s, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.76-2.69 (m, 2H). LCMS (ESI) (0-60AB):m/z: 502.2 [M+1].
실시예1B
N4-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)-N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N4-(4- (2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino) ethyl)-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
25°C 하에서, 실시예1A(3.20g, 6.38mmol)을 MeOH(100mL)에 용해시키고, 질소 기체로 치환한 후, Pd/C(10%, 500mg)를 넣는다. 혼합물을H2 하에서(압력은 15Psi), 2시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축될 때까지 건조시켜, 표제 화합물(회색 고체이고, 2.42g이며, 수율은 76.41%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.53-8.48 (m, 1H), 8.33 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.95 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.17 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.39 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.22 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.83 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.78-2.71(m, 5H), 2.63 (s, 6H). LCMS (ESI) (0-60AB):m/z: 472.2 [M+1].
실시예1C
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-2((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
-40°C 하에서, 실시예1B(2.40g, 5.09mmol)와 DIEA(789.40mg, 6.11mmol)를 DCM(150mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 아세틸클로라이드(Acetyl chloride)(460.00mg, 5.09mmol)를 넣어, 1시간 동안 교반한다. LCMS 결과 산물이 있고, 반응 혼합물에 물(100mL)을 넣어, DCM(50mL×3)로 추출하며, 유기상을 분리하여, 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키고 농축하여, 조산물을 얻으며, 조산물을 분취용 고속액체 크로마토그래피(HPLC)로 분리 정제하여, 표제 화합물(염산염(Hydrochloride)이고, 859.00mg이며, 수율은 29.87%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.30 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.88 (br. s., 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.31-7.17 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.47 (dd, J1=1.6Hz, J2=16.8Hz, 1H), 5.89-5.84 (m, 1H), 4.22 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 4H), 2.93 (s, 6H), 2.83 (s, 3H), 2.75 (t, J=7.2Hz, 2H). LCMS (ESI) (0-60AB):m/z: 526.2 [M+1].
실시예2
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(디메틸아미노))아제티딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
실시예2A
4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-N-(4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-N-(4-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
본 실시예는 실시예1A의 방법에 따라 제조하는 것으로, N,N',N'-트리메틸-1,2-에틸렌디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethylenediamine)을 3-N,N-디메틸아민시클로부틸아민염산염(3-N,N-dimethylamine cyclobutylamineHydrochloride)으로 대체한다. 표제 화합물(적색 고체이고, 180.00mg이며, 수율은 90.67%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.01 (br. s., 1H), 8.30-8.12 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.19 (d, J=2.4Hz, 2H), 7.04 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.19-4.09 (m, 4H), 3.98-3.96 (m, 5H), 3.60 (br. s., 1H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H), 2.51 (br. s., 6H). LCMS (ESI) (0-60AB):m/z: 500.2 [M+1].
실시예2B
N1-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)-4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-메틸벤젠-1,3-디아민(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-6-methylbenzene-1,3-diamine)
본 실시예는 실시예1B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1을 실시예2A로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 170.00mg이며, 수율은 94.50%임). LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 470.2 [M+1].
실시예2C
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]iIndol-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
본 실시예는 실시예1C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1B를 실시예2B로 대체한다. 표제 화합물(트리플루오로아세테이트(Trifluoroacetate)이고, 40.00mg이며, 수율은 26.11%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (br. s., 1H), 8.29-8.23 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.97 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.53-6.39 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.19 (dd, J1=2.0Hz, J2=17.2Hz, 1H), 5.65 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.15 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.31 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.66-2.62 (m, 3H), 2.14 (s, 6H). LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 524.2 [M+1].
실시예3
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]iIndol-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(3-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
실시예3A
4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-메톡시-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)-N-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
0~10°C 하에서, 2-N,N-디메틸아민에탄올(2-N,N-dimethylamine ethanol)(47.82mg, 536.47μmol)을 DMA(3mL)에 용해시키고, 이 혼합물에 실시예B(2.80g, 6.68mmol)와 N,N',N'-트리메틸-1,2-에틸렌디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethylenediamine)을 넣으며, 상기 혼합액에 NaH(28.61mg, 715.29μmol)를 넣어, 20~30°C로 승온시켜 30분 동안 교반한다. 0~10°C로 냉각시키고, 실시예B(150.00mg, 357.65μmol)의 DMA(8mL) 용액을 더 넣어, 40°C까지 승온시켜 12시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 혼합물을 0~10°C로 냉각시키고, NH4Cl 포화 용액(8mL)을 넣어, DCM(8mL×3)로 추출하며, 유기층을 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키고, 농축시킨 후, 제조 플레이트로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 고체이고, 140.00mg이며, 수율은 72.11%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (10-80AB): m/z: 489.3 [M+1].
실시예3B
N1-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)-4-(2-(디메틸아미노)메톡시)-6-메틸벤젠-1,3-디아민(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(2-(dimethylamino)methoxy)-6-methylbenzene-1,3-diamine)
본 실시예는 실시예1B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1A를 실시예3A으로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 70.00mg이며, 수율은 34.80%임).을 얻는다. LCMS (ESI) (10-80AB): m/z: 459.2 [M+1].
실시예3C
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(3-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
본 실시예는 실시예1C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1B를 실시예3B로 대체한다. 표제 화합물(FA염이고, 20.00mg이며, 수율은 24.79%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ 8.59-8.63 (m, 1H), 8.45-8.52 (m, 1H), 8.25-8.31 (m, 1H), 8.18-8.25 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.07-7.18 (m, 2H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 6.50-6.60 (m, 1H), 6.35-6.44 (m, 1H), 5.79-5.86 (m, 1H), 4.42-4.50 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.38-3.42 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.60-2.70 (m, 2H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 513.2 [M+1].
실시예4
2-(2-메톡시-4-(N-메틸)피페라진-5-아크릴아미도아닐리노)-4-(3-(1,2,3-디히드로피롤로[1, 2-a]인돌))피리미딘(2-(2-methoxy-4-(N-methyl)piperazine-5-acrylamidoanilino)-4-(3-(1,2,3-dihydropyrrolo[1,2-a]indole))pyrimidine)
실시예4A
4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-N-(2-메톡시-4-4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)-N-(2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
본 실시예는 실시예1A의 방법에 따라 제조하는 것으로, N,N',N'-트리메틸-1,2-에틸렌디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethylenediamine)을 N-메틸피페라진(N-methylpiperazine)dm로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 80.00mg이며, 수율은 43.88%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 500.1 [M+1].
실시예4B
N1-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1,3-diamine)
본 실시예는 실시예1B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1A를 실시예4A로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 80.00mg이며, 수율은 43.88%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 470.1 [M+1].
실시예4C
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)acrylamide)
본 실시예는 실시예1C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1B를 실시예4B로 대체한다. 표제 화합물(FA염이고, 17.60mg이며, 수율은 19.33%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d6): δ 8.85 (s, 1H), 8.34 (br. s., 2H), 8.18 - 8.28 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.09 - 7.18 (m, 2H), 7.03 (d, J=4Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.57 (dd, J=16, 12Hz, 1H), 6.31 (d, J=20Hz, 1H), 5.79 (d, J=8Hz, 1H), 4.07 (t, J=8Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.35 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.56 - 2.66 (m, 2H). LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 524.2 [M+1].
실시예5
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(methyl(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)phenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00171
실시예5A
tert-부틸(2-(피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트(Tert-butyl(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl) carbamate)
Figure 112017118547851-pct00172
0°C 하에서, 2-피롤에틸아민(2-pyrrole ethylamine)(2.50g, 21.89mmol)을 THF(50mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 (Boc)2O(4.78g, 21.89mmol)을 적가하여, 15°C까지 승온시켜 12시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 혼합물을 농축하여, 표제 화합물(황색 오일 형상이고, 4.50g이며, 수율은 95.26%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.09 (br. s., 1H), 3.22 (m, 2H), 2.54 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.48 (br. s., 4H), 1.74 (m, 4H), 1.43 (s, 9H). LCMS (0-60CD):m/z: 215.2 [M+1].
실시예5B
N-메틸-2-(피롤리딘-1-일)에틸아민(N-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)ethylamine)
Figure 112017118547851-pct00173
0°C 하에서, 실시예5A(2.00g, 9.33mmol)를 THF(100mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 LAH(1.06g, 27.99mmol)를 분할하여 넣고, 70°C까지 승온시켜, 12시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 온도를 0°C까지 승온시키고, 반응 혼합물에 NaOH(1N, 2mL) 용액과 물(2mL)을 순차적으로 넣으며, 혼합물을 여과시키고, 여액을 DCM(50mL)으로 희석하며, 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시킨 후, 농축하여, 표제 화합물(황색 오일 형상이고, 1.00g이고, 수율은 79.42%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.67 - 2.72 (m, 2H), 2.57 - 2.61 (m, 2H), 2.48 - 2.53 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.74-1.80 (m, 4H).
실시예5C
N1-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)-2-메톡시-N4-메틸-5니트로-N-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-2-methoxy-N4-methyl-5-nitro-N-4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)benzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00174
본 실시예는 실시예1A의 방법에 따라 제조하는 것으로, N,N',N'-트리메틸-1,2-에틸렌디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethylenediamine)을 실시예5B로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 200.00mg이며, 수율은 79.49%임)을 얻는다. LCMS (5-95AB):m/z: 528.2 [M+1].
실시예5D
N4-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)-5-메톡시-N1-메틸-N1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤젠-1,2,4-트리아민(N4-(4-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)pyrimidin-2-yl)-5-methoxy-N1-methyl-N1-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl) benzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00175
본 실시예는 실시예1B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1A를 실시예5C로 대체한다. 표제 화합물(백색고체, 160.00mg이며, 수율은 81.43%임)을 얻는다. LCMS (5-95AB):m/z: 498.2 [M+1].
실시예5E
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(methyl (2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)phenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00176
본 실시예는 실시예1C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1B를 실시예5D로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 16.20mg이며, 수율은 7.34%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.47 (s, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 8.25-8.29 (m, 1H), 8.23 (d, J=4Hz, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 1H), 7.07 - 7.15 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.3 6 - 6.57 (m, 2H), 5.87 (dd, J=10, 2.0Hz, 1H), 4.06 - 4.12 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.44-3.53 (m, 2H), 3.32-3.38 (m, 4H), 3.23 - 3.31 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.60 - 2.68 (m, 2H), 2.09 - 2.22 (m, 4H). LCMS (0-60AB):m/z: 552.3 [M+1].
실시예6
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00177
실시예6A
N, N-디메틸피롤리딘-3-아민(N, N-dimethylpyrrolidin-3-amine)
Figure 112017118547851-pct00178
25°C 하에서, 3-(N,N-디메틸아미노)피롤포름산tert-부틸 에스테르(3-(N,N-dimethylamino)pyrrole formic acid tert-butyl ester(300.00mg, 1.40mmol)을 DCM(20mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 TFA(1.60g, 14.00mmol)를 넣어, 30분 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물을 농축하여, 표제 화합물(1.50g이고, 조제품임)을 얻는다.
실시예6B
4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-N-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(4-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-N-(4-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)methoxy-5-nitrophenyl) pyrimidin-2-amine)
Figure 112017118547851-pct00179
본 실시예는 실시예1A의 방법에 따라 제조하는 것으로, N,N',N'-트리메틸-1,2-에틸렌디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethylenediamine)을 실시예6A로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 250.00mg이며, 수율은 75.95%임)을 얻는다. LCMS (0-60AB): m/z: 514.2 [M+1].
실시예6C
N1-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6-메틸벤젠-1,3-디아민(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl) pyrimidin-2-yl)-4-(3-(dimethylamino)pyrrolidine-1-yl)-6-methylbenzene-1,3-diamine)
Figure 112017118547851-pct00180
본 실시예는 실시예1B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1A를 실시예6B로 대체한다. 표제 화합물(백색고체, 200.00mg이며, 수율은 80.54%임)을 얻는다. LCMS (5-95AB):m/z: 484.2 [M+1].
실시예6D
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00181
본 실시예는 실시예1C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1B를 실시예6C로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 17.75mg이며, 수율은 6.17%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.46 (s, 1H), 8.26-8.15 (m, 2H), 7.28 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.00 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.59-6.49 (m, 1H), 6.31 (dd, J=2.0, 16.0Hz, 1H), 5.76 (dd, J=2.0, 12.0Hz, 1H), 4.08 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 4H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H). LCMS (0-60AB):m/z: 538.3 [M+1].
실시예7
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((3-(dimethylamino)propyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00182
실시예7A
N1-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)-N4-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-메톡시-N--4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(3-(dimethylamino)propyl)methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-l,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00183
본 실시예는 실시예1A의 방법에 따라 제조하는 것으로, N,N',N'-트리메틸-1,2-에틸렌디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethylenediamine)을 N,N’,N’-트리메틸-1,2-프로필렌디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-propylenediamine)로 대체한다. 표제 화합물(200.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 516.2 [M+1].
실시예7B
N4-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)-N1-(3-(디메틸아미노)프로필)-5-메톡시-N1-메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N4-(4-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)pyrimidin-2-yl)-N1-(3-(dimethylamino)propyl)-5-methoxy-N1-methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00184
본 실시예는 실시예1B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1A를 실시예7A로 대체한다. 표제 화합물(백색고체이고, 200.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 486.2 [M+1].
실시예7C
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((3-(dimethylamino)propyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00185
본 실시예는 실시예1C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1B를 실시예7B로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 40.00mg이며, 수율은 17.58%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.78 (s, 1H), 8.45 (br. s., 1H), 8.19-8.33 (m, 2H), 7.30 (d, J=5.09Hz, 1H), 6.99-7.19 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.49-6.71 (m, 1H), 6.33 (d, J=16.95Hz, 1H), 5.80 (d, J=10.55Hz, 1H), 4.12 (t, J=6.88Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.99-3.20 (m, 4H), 2.54-2.93 (m, 11H), 1.76-2.00 (m, 2H). LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 540.2 [M+1].
단계3
실시예8
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(디메틸아미노)프로필-1-인-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(3-(dimethylamino)propyl-1-yne-1-yl)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00187
실시예8A
4-브로모-2-메톡시-5-니트로아닐린(4-Bromo-2-methoxy-5-nitroaniline)
Figure 112017118547851-pct00188
0~5°C 하에서, 2-메톡시- 4-브로모아닐린(2-methoxy-4-bromoaniline)(5.00g, 24.75mmol)을 농H2SO4(50mL)에 넣은 후, 구아니딘질산염(Guanidine nitrate)(3.02g, 24.75mmol)을 분할하여 넣는다. 혼합물을 0~5°C 하에서 30분 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 혼합물을 NaHCO3(100g)의 수용액(1L)에 적가하여, 온도를 15°C 이하로 제어한다. 얻은 혼합물을 여과시키고, 표제 화합물(황색 고체이고, 5.40g이며, 수율은 83.90%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ, 7.39 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.09 (br. s., 2H), 3.96 (s, 3H).
실시예8B
N-(4-브로모-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-아민(N-(4-bromo-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-amine)
Figure 112017118547851-pct00189
실시예8A(1.51g, 5.56mmol)와 실시예A(1.50g, 5.56mmol)를 1,4-디옥산(1,4-dioxane)(20mL)에 넣고, 이 혼합물에 TsOH·H2O(1.27g, 6.67mmol)를 넣어, 온도를 75~85°C로 승온시켜 12시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(20mL)을 넣어 용해시켜, 포화 NaHCO3(20mL)로 세척하며, 유기층을 농축시킨 후, 칼럼 크로마토 그래피(DCM/MeOH=100:0 to 100:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 고체이고, 2.40g이며, 수율은 85.38%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ, 9.08 (s, 1H), 8.42 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.35 (d, J=8Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 3H), 4.18 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.23-3.33 (m, 2H), 2.64-2.67 (m, 2H).
실시예8C
4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-N-(4-(3-(디메틸아미노)프로판-1-인-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)N-(4-(3-(dimethylamino)propane-1-yn-l-yl)-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
10~20°C 하에서, 실시예8B(1.00g, 2.08mmol), CuI(39.65mg, 208.00μmol)와 Pd(PPh3)2Cl2(73.07mg, 104.00μmol)를 DMF(20mL)에 넣고, 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물에 1-디메틸아미노-2-프로핀(1-dimethylamino-2-propyne)(345.82mg, 4.16mmol)과 DIEA(537.64mg, 4.16mmol)를 넣어, 온도를 65~75°C로 승온시켜 23시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물을 여과시키고, 농축하여, 칼럼 크로마토 그래피(DCM/MeOH=100:0 to 100:5)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 고체이고, 500.00g이며, 수율은 45.33%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 483.1 [M+1].
실시예8D
N1-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)-4-(3-(디메틸아미노)프로판-1-인-1-일)-6-메틸벤젠-1,3-디아민(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(3-(dimethylamino)propane-1-yn-l-yl)-6-methylbenzene-1,3-diamine)
실시예8C(200.00mg, 414.48μmol)와 NH4Cl(110.85mg, 2.07mmol)을 아세톤(acetone)(9mL)과 물(1mL)에 넣고, 이 혼합물에 아연 분말(110.85mg, 2.07mmol)을 넣어, 온도를 60~70°C까지 승온시켜 16시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물을 여과시키고, 포화 Na2CO3을 넣어 pH를 9까지 조절한다. DCM(10mL×2)로 추출하여, 농축시킨 후, 제조 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 고체이고, 20.00mg이며, 수율은 10.12%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 453.1 [M+1].
실시예8E
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(디메틸아미노)프로필-1-인-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a] indole-9-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-(3-(dimethylamino) propane-1-yn-l-yl)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
본 실시예는 실시예1C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1B를 실시예8D로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 7.00mg이며, 수율은 20.84%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.88 (s, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 8.27-8.29 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.08-7.18 (m, 4H), 6.50-6.54 (m, 1H), 6.34-6.39 (m, 1H), 5.81 (dd, J=1.13, 10Hz, 1H), 4.07-4.09 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.29-3.30 (m, 2H), 2.55-2.72 (m, 8H). LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 507.2 [M+1].
실시예9
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(모르폴리노메틸)페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy2-(morpholinomethyl)phenyl)acrylamide)
실시예9A
3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤조산(3-methoxy-4-(2,2,2-trifluoroethyl)benzoic acid)
0~5°C 하에서, 4-아미노-3-메톡시벤조산(4-amino-3-methoxybenzoic acid)(10.00g, 59.82mmol)을 TFA(60mL)에 넣고, 이 혼합물에 TFAA(31.41g, 59.82mmol)를 적가하여, 30분 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물을 얼음물(1 L)에 넣어, 30분 동안 교반한 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜, 표제 화합물(14.50g이며, 수율은 87.50%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.74 (br. s., 1H), 8.49 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.87 (dd, J=1.2, 7.2Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.2Hz, 1H), 4.05 (s, 3H).
실시예9B
5-메톡시-2-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤조산(5-methoxy-2-nitro-4-(2,2,2-trifluoroethyl)benzoic acid)
0°C 하에서, 실시예9A(13.50g, 51.30mmol)를 발질산(fuming nitric acid)(100mL)에 분할하여 넣고, 이 혼합물에 TFAA(31.41g, 59.82mmol)를 적가하여, 30분 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물을얼음물(1L)에 넣어, 30분 동안 교반한 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜, 표제 화합물(회백색 고체이고, 13.50g이며, 수율은 76.85%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 7.36 (s, 1H), 4.13 (s, 3H).
실시예9C
2,2,2-트리플루오로-N-(2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)-5-니트로페닐)아세트아미드(2,2,2-trifluoro-N-2-methoxy-4-(morpholine-4-carbonyl)nitro-phenyl)acetamide)
10~20°C 하에서, 실시예9B(5.00g, 16.22mmol)와 모르폴린(Morpholine)(1.70g, 19.46mmol)을 DMF(50mL)에 넣고, 이 혼합물에HATU(7.40g, 19.46mmol)와 DIEA(3.14g, 24.33mmol)를 넣어, 3시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물을 물(200mL)에 천천히 넣어, 여과시키고, 필터 케이크를 건조시켜, 표제 화합물(황색 고체이고, 13.50g이며, 수율은 76.85%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.22 (s, 1H), 8.60 (br. s., 1H), 6.90 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.60-3.94 (m, 6H), 3.22 (t, J=4.8Hz, 2H).
실시예9D
(4-아미노-5-메톡시-2-니트로페닐)(모르폴리노)메탄온((4-amino-5-methoxy-2-nitrophenyl)(morpholino) methanone)
실시예9C(4.00g, 10.60mmol)를 MeOH/H2O(1:1,40mL)에 넣고, 이 혼합물에 K2CO3(7.33g, 53.00mmol)을 넣어, 온도를 65°C까지 승온시켜 5시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물을 농축시키고 MeOH를 제거하며, EA(15mL×2)로 추출하여, 유기상을 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키고, 농축시킨 후, 표제 화합물(황색 고체이고, 2.50g이며, 조제품임)을 얻는다.
실시예9E
2-메톡시-4-(모르폴리노)-5-니트로아닐린(2-methoxy-(morpholino)-5-nitroaniline)
Figure 112017118547851-pct00198
5~15°C 하에서, 실시예9D(1.00g, 3.56mmol)를 THF(10mL)에 넣고, 이 혼합물에 BH3-Me2S(10M, 1.78mL)를 넣어, 온도를 66°C까지 승온시켜 2시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물에 MeOH(5mL)를 천천히 넣고, 66°C 하에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시켜, 표제 화합물(황색 고체이고, 700.00mg이며, 수율은 72.83%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 268.0 [M+1].
실시예9F
4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-N-(2-메톡시-4-(모르폴리노메틸)-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-N-(2-methoxy-4-(morpholinomethyl)-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
Figure 112017118547851-pct00199
실시예9E(435.13mg, 1.63mmol)와 실시예A(400.00mg, 1.48mmol)를 t-BuOH(10mL)에 넣고, 이 혼합물에 메탄술폰산(Methanesulfonic acid)(170.69mg, 1.78mmol)을 넣어, 온도를 75~85°C까지 승온시켜 48시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(10mL)로 용해시키며, 각각 NaHCO3(5mL)과 식염수(5mL)로 세척하고, 농축하여, 칼럼 크로마토 그래피(DCM/MeOH=100:0 to 100:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 오일 형상이고, 400.00mg이며, 수율은 43.74%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 501.2 [M+1].
실시예9G
N1-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-(모르폴리노메틸)벤젠-1,3-디아민(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4-(morpholinomethyl)benzene-1,3-diamine)
Figure 112017118547851-pct00200
본 실시예는 실시예1B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1A를 실시예9F로 대체한다. 표제 화합물(적색의 오일 형상이고, 300.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 471.2 [M+1].
실시예9H
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(모르폴리노메틸)페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(morpholinomethyl)phenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00201
본 실시예는 실시예1C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1B를 실시예9G로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 37.00mg이며, 수율은 11.02%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) : δ 8.84 (s, 1H), 8.18-8.37 (m, 4H), 7.34 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.05-7.23 (m, 3H), 6.34-6.52 (m, 2H), 5.86 (dd, J=2.38, 9.16Hz, 1H), 4.13 (t, J=7.1Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (d, J=12.8Hz, 6H), 2.84 (br. s., 4H), 2.53-2.73 (m, 3H). LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 525.2 [M+1].
실시예10
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(디메틸아미노)프로필)-4-메틸페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(3-(dimethylamino)propyl)-4-methylphenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00202
실시예10A
3-메톡시-4-니트로벤즈알데히드(3-methoxy-4-nitrobenzaldehyde)
Figure 112017118547851-pct00203
3-메톡시-4-니트로벤젠메탄올(3-methoxy-4-nitrobenzyl methanol)(4.70g, 25.66mmol)을 DCM(50mL)에 넣고, 이 혼합물에 MnO2(13.39g, 153.96mmol)를 넣어, 온도를 40°C까지 승온시켜 12시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켜, 표제 화합물(황색 고체이고, 3.90g이며, 수율은 79.71%임)을 얻는다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.0 -10.20 (m, 1H), 7.87 - 8.05 (m, 1H), 7.47 - 7.72 (m, 2H), 3.96 - 4.14 (m, 3H).
실시예10B
(Z)-에틸-3-(3-메톡시-4-니트로페닐)아크릴레이트((Z)-ethyl-3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)acrylate)
Figure 112017118547851-pct00204
5°C 하에서, 실시예10A(3.90g, 21.53mmol)를 THF(20mL)에 넣고, 이 혼합물에 NaH(60%, 1.29g, 32.30mmol)를 분할하여 넣어, 30분 동안 교반한다. =이 혼합물에 디에톡시포스포노아세테이트(Diethoxyphosphonoacetate)(7.24g, 32.30mmol)을 더 적가하고, 20°C로 승온시켜 2.5시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액(5mL)을 넣고, 농축하여 THF를 제거한다. 얻은 혼합물을 DCM(20mL)에 넣어 용해시켜,H2O(30mL×3)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시킨 후, 농축하여, 칼럼 크로마토 그래피(PE/EA=10:1-5:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 고체이고, 2.95g이며, 수율은 53.89%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 252.1 [M+1].
실시예10C
(3-(4-아미노-3-메톡시페닐)프로피오네이트((3-(4-amino-3-methoxyphenyl)propionate)
Figure 112017118547851-pct00205
16°C 하에서, 실시예10B(2.75g, 10.95mmol)를 MeOH(25mL)에 용해시키고, 질소 기체로 치환한 후, Pd/C(10%, 300mg)를 넣는다. 혼합물을H2(압력은 15Psi) 하에서, 5시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축될 때까지 건조시켜, 표제 화합물(담적색 고체이고, 2.30g이며, 수율은 96.40%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 224.2 [M+1].
실시예10D
3-(4-아미노-3-메톡시페닐)프로판-1-올(3-(4-amino-3-methoxyphenyl)propan-1-ol)
Figure 112017118547851-pct00206
20°C 하에서, 실시예10C(1.90g, 8.51mmol)을 THF(10mL)에 넣고, 이 혼합물에 LAH(322.95g, 8.51mmol)을 넣어, 5시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 반응 혼합물에 물(0.3mL)과 NaOH(1M, 1mL)을 순차적으로 넣는다. 얻은 혼합물을 여과시키고, DCM(20mL)로 필터 케이크를 세척하며, 여액을 농축하여, 표제 화합물(황색 오일 형상이고, 1.4g이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 182.0 [M+1].
실시예10E
tert-부틸(4-(3-히드록시프로필)-2-메틸페닐)카르바메이트(Tert-butyl(4-(3-hydroxypropyl)-2-methylphenyl)carbamate)
Figure 112017118547851-pct00207
실시예10D(1.50g, 8.28mmol)를 THF(10mL)에 넣고, 이 혼합물에 Boc2O(1.81g, 8.28mmol)를 분할하여 넣어, 온도를 60~70°C까지 승온시켜 5시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물을 농축시켜, 칼럼 크로마토 그래피(PE/EA=10:1-5:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 오일 형상이고, 1.20g이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 282.0 [M+1].
실시예10F
tert-부틸(2-메톡시-4-(3-옥소프로필) 페닐)카르바메이트(tert-butyl(2-methoxy-4-(3-oxopropyl)phenyl)carbamate)
Figure 112017118547851-pct00208
20°C 하에서, 실시예10E(1.20g, 조제품)를 DCM(10mL)에 넣고, 이 혼합물에 DMP(1.81g, 4.27mmol)를 분할하여 넣어, 3시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물에 포화 Na2CO3 수용액(5mL)을 넣어, DCM(10mL×6)로 추출하고, 유기상을 물(20mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시킨 후, 농축하여, 표제 화합물(적색의 오일 형상이고, 1.23g이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 180.1 [M+1-100].
실시예10G
tert-부틸(4-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-메톡시페닐)카르바메이트(tert-butyl(4-(3-(dimethylamino)propyl)-2-methoxyphenyl)carbamate)
Figure 112017118547851-pct00209
20°C 하에서, 실시예10F(1.2g, 조제품)를 MeOH(20mL)에 넣고, 이 혼합물에 디메틸아민염산염(DimethylamineHydrochloride)(701.24mg, 8.60mmol)과 NaBH3CN(810.64mg, 12.90mmol)을 넣어, 5시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 반응 혼합물에 포화 Na2CO3 수용액(5mL)을 넣는다. DCM(20mL)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시킨 후, 농축하여, 표제 화합물(황색 오일 형상이고, 750.00mg, 조제품)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 309.2 [M+1].
실시예10H
4-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-메톡시-5-니트로아닐린(4-(3-(dimethylamino)propyl)-2-methoxy-5-nitroaniline)
Figure 112017118547851-pct00210
0°C 하에서, 실시예10G(720.00mg, 2.33mmol)를H2SO4(3mL)에 넣고, 이 혼합물에 구아니딘질산염(Guanidine nitrate)(284.45mg, 2.33mmol)을 넣어, 2시간 동안 교반하며, 또 20°C로 승온시켜, 1시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물에 포화 Na2CO3 수용액을 넣어 pH를 7~8까지 조절하고, DCM(10mL×2)추출하며, 유기층을 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시킨 후, 농축하여, 칼럼 크로마토 그래피(DCM/MeOH=10:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 고체이고, 270.00mg이며, 수율은 40.08%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 254.2 [M+1].
실시예10I
4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-N-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-메톡시-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)-N-(4-(3-(dimethylamino)propyl)-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidine)
Figure 112017118547851-pct00211
본 실시예는 실시예1A의 방법에 따라 제조하는 것으로, N,N',N'-트리메틸-1,2-에틸렌디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethylenediamine)을 실시예10H로 대체한다. 표제 화합물(적색 고체이고, 300.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 487.3 [M+1].
실시예10J
N1-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)-4-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-메틸벤젠-1,3-디아민(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(3-(dimethylamino)propyl)-6-methylbenzene-1,3-diamine)
Figure 112017118547851-pct00212
본 실시예는 실시예1B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1A를 실시예10I로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 200.00mg이며, 수율은 66.21%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 457.2 [M+1].
실시예10K
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(디메틸아미노)프로필)-4-메틸페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(3-(dimethylamino)propyl)-4-methylphenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00213
본 실시예는 실시예1C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1B를 실시예10J로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 30.00mg이며, 수율은 11.80%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm δ 9.22 (br. s., 1H), 8.58 - 8.78 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 - 8.37 (m, 2H), 7.65-7.79 (m, 1H), 7.16 - 7.26 (m, 2H), 7.00 (d, J=5.40Hz, 1H), 6.63 - 6.72 (m, 1H), 6.35-6.52 (m, 2H), 5.63 - 5.78 (m, 1H), 4.10 (t, J=7.15Hz, 2H), 3.82-3.92 (m, 3H), 3.28 - 3.43 (m, 2H), 2.53 - 2.78 (m, 12H), 1.88 - 2.18 (m, 2H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 511.3 [M+1].
실시예11
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((1-(디메틸아미노)프로판-2-일)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((1-(dimethylamino)propane-2-yl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00214
실시예11A
2-((4-아미노-5-메톡시-2-니트로페닐)(메틸)아미노)-N, N-디메틸프로피온아미드(2-((4-amino-5-methoxy-2-nitrophenyl)(methyl)amino)-N,N-dimethylpropionamide)
Figure 112017118547851-pct00215
N, N-디메틸-2-(메틸아미노)프로피온아미드(N,N-dimethyl-2-(methylamino)propionamide)(4.80g, 36.87mmol)와 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline)(6.86g, 36.87mmol)을 MeCN(10mL)에 넣고, 이 혼합물에 Cs2CO3(48.05g, 147.48mmol)을 넣어, 온도를 100°C까지 승온시켜, 12시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물에 물(25mL)을 넣어, DCM(60mL×3)로 추출한다. 유기상을 포화 식염수(15mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시킨 후, 농축하여, 칼럼 크로마토 그래피(PE/EA=5:1-1:2)로 분리 정제하여, 표제 화합물(적색의 오일 형상이고, 1.00g이며, 수율은 6.49%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.25 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.93 (d, J=8.0Hz, 6H), 2.82 (s, 3H), 1.42 (d, J=6.8Hz, 3H). LCMS (ESI) (10-80_CD):m/z: 297.2 [M+1].
실시예11B
N1-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-5-메톡시N1메틸-2-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(1-(dimethylamino)propan-2-yl)methoxy N1 methyl-2-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00216
실시예11A(1.00g, 3.37mmol)를 THF(40mL)에 넣고, 이 혼합물에 BH3/Me2S(10 M, 1.69mL)를 넣어, 온도를 80°C까지 승온시켜, 3시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시키고, 반응 혼합물에 MeOH(40mL)를 넣어, 30분 동안 교반하며, 또 온도를 80°C까지 승온시켜, 1시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 플레이트(DCM/MeOH=10:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(적색의 오일 형상이고, 480.00mg이며, 수율은 37.09%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.55-3.72 (m, 2H), 3.38-3.42 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.45-2.48 (m, 1H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.14 (d, J=6.4Hz, 3H). LCMS (ESI) (10-80_CD):m/z: 283.2 [M+1].
실시예11C
N1-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)-N4-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-2-메톡시-N-4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(1-(dimethylamino)propan-2-yl)-2-methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00217
실시예11B(165.00mg, 584.40μmol)와 실시예A(173.39mg, 642.84μmol)를 디옥산(Dioxane)(10mL)에 넣고, 이 혼합물에 Pd(OAc)2(13.12mg, 58.44μmol), 4,5-디벤조페닐포스핀-9,9-디메틸옥사칸트라센(Xantphos)(33.81mg, 58.44μmol)과 K3PO4(248.10mg, 1.17mmol)를 넣어, 질소 기체로 치환한 후, 온도를 100°C까지 승온시켜, 12시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 Na2CO3 수용액(10mL)을 넣어, DCM(30mL×3)로 추출한다. 유기상을 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시킨 후, 농축하여, 분취용 플레이트(DCM/MeOH=10:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(적색의 오일 형상이고, 220.00mg이며, 수율은 66.25%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60_AB):m/z: 516.2 [M+1].
실시예11D
N4-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)-N1-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-5-메톡시-N1- 메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N4-(4-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)pyrimidin-2-yl)-N1-(1-(dimethylamino)propan-2-yl)-5-methoxy-N1-methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00218
본 실시예는 실시예1B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1A를 실시예11C로 대체한다. 표제 화합물(브라운색 오일 형성이고, 200.00mg이며, 수율은 92.81%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60_AB):m/z: 486.3 [M+1].
실시예11E
N-(5-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((1-(디메틸아미노)프로판-2-일)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((1-(dimethylamino)propan-2-yl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00219
본 실시예는 실시예1C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1B를 실시예11D로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 75.92mg이며, 수율은 30.52%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.26-8.31(m, 2H), 7.32-7.35 (m, 1H), 6.87-7.17 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.47-6.51 (m, 2H), 5.85-5.88 (m, 1H), 4.16 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.91-4.07 (m, 4H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.12-3.15 (m, 1H), 2.83-2.97 (m, 7H), 2.67-2.74 (m, 5H), 1.40 (d, J=6.4Hz, 3H). LCMS (ESI) (0-60_AB):m/z: 540.3 [M+1].
단계4
실시예12
N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드(N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00221
실시예12A
메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-2-포메이트(Methyl-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indole-2-formate)
Figure 112017118547851-pct00222
2-카르복실레이트인돌(2-carboxylate indole)(4.00g, 21.14mmol)과 메틸아크릴레이트(Methyl acrylate)(3.28g, 38.05mmol)를 톨루엔(Toluene)(200mL)에 넣고, 이 혼합물에 NaH(60%, 974.13mg, 40.59mmol)를 넣어, 온도를 100°C까지 승온시켜, 16시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl(100mL) 수용액을 넣는다. EA(300mL×3)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시킨 후, 농축하여, 표제 화합물(황색 오일 형상이고, 3.73g이며, 수율은 76.97%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 229.9 [M+1].
실시예12B
2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-one)
Figure 112017118547851-pct00223
실시예12A(3.73g, 16.27mmol)를 디옥산(Dioxane)(150mL)에 넣어, 이 혼합물에 염산(hydrochloric acid)(2M, 40mL)을 넣어, 온도를 80°C까지 승온시켜, 16시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 반응 혼합물에 수산화나트륨(SodiumHydroxide) 용액(2M, 100mL)을 넣는다. 얻은 혼합물을 EA(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 농축하여, 칼럼 크로마토 그래피(PE/EA=100:1-5:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 고체이고, 1.52g이며, 수율은 51.84%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): d, 7.80-7.78 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.39-7.22 (m, 1H), 7.04 (d, J=0.8Hz, 1H), 4.49-4.46 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 2H). LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 171.9 [M+1].
실시예12C
9-브로모-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온(9-bromo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-one)
Figure 112017118547851-pct00224
20°C 하에서, 실시예12B(6.00g, 35.05mmol)를 DMF(100mL)에 넣고, 이 혼합물에 NBS(6.24g, 35.05mmol)를 넣어, 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시킨 후, 칼럼 크로마토 그래피(PE/EA=20:1-3:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 고체이고, 7.98g이며, 수율은 591.04%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): d, 7.74 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1), 4.46-4.43 (m, 2H), 3.26-3.29 (m, 2H). LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 251.9 [M+3].
실시예12D
9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온(9-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxabororane-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-one)
Figure 112017118547851-pct00225
실시예12C(7.80g, 31.19mmol)와 B2Pin2(11.98g, 93.57mmol)을 톨루엔(Toluene)(150mL)에 넣고, 이 혼합물에 Pd2(dba)3(571.23mg, 623.80μmol), X-phos(1.19g, 2.50mmol)와 TEA(9.47g, 93.57mmol)를 넣어, 질소 기체로 치환한 후, 온도를 80°C까지 승온시켜, 3시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켜, 표제 화합물(브라운색 오일 형성이고, 10.00g이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 298.0 [M+1].
실시예12E
9-(2-클로로피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온(9-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-one)
Figure 112017118547851-pct00226
실시예12D(11.00g, 37.02mmol)와 2,4-디클로로피리미딘(2,4-dichloropyrimidine)(11.03g, 74.03mmol)을 디옥산(Dioxane)/물(15: 1, 160mL)에 넣고, 이 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(812.56mg, 1.11mmol), K2CO3(10.23g, 74.03mmol)을 넣어, 질소 기체로 치환한 후, 온도를 70°C까지 승온시켜, 10시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시킨 후, 칼럼 크로마토 그래피(PE/DCM/EA=10: 1:0 - 0:1:3)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 고체이고, 1.80g이며, 수율은 12.00%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ, 9.00 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.73-8.80 (m, 1H), 8.61 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.55 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H). LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 283.9 [M+1].
실시예12F
9-(2-((4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온(9-(2-((4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-one)
Figure 112017118547851-pct00227
본 실시예는 실시예B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예A를 실시예12E로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 280.00mg이며, 수율은 8.31%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 434.0 [M+1].
실시예12G
9-(2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온(9-(2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidine-4-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-one)
Figure 112017118547851-pct00228
본 실시예는 실시예1A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예B를 실시예12F로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 140.00mg이며, 수율은 54.04%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ, 9.03 (s, 1H), 8.35-8.24 (m, 2H), 7.36 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 4.21-4.14 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 4H), 2.99 (s, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.76-2.69 (m, 2H). LCMS (ESI) (0-60AB):m/z: 516.2 [M+1].
실시예12H
9-(2-((5-아미노-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온(9-(2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methylphenyl)amino)pyrimidine-4-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-one)
Figure 112017118547851-pct00229
본 실시예는 실시예1B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1A를 실시예12G로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 140.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ, 8.98 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.48 (m., 2H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 4.55 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.38-3.37 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.95-2.94 (m., 2H), 2.75 (s, 6H).LCMS (ESI) (0-60AB):m/z: 486.1 [M+1].
실시예12I
N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드(N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00230
본 실시예는 실시예1C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1B를 실시예12H로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 50.00mg이며, 수율은 28.78%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.75-8.64 (m, 2H), 8.21 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.82-7.68 (m, 2H), 7.52 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.71-6.60 (m, 1H), 6.53-6.43 (m, 1H), 5.87 (dd, J1=1.6, J2 =10.4Hz, 1H), 4.6-4.63 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 4H), 2.94 (s, 6H), 2.84 (s, 3H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 540.2 [M+1].
단계5
실시예13
N-〔2-〔2-(디메틸아미노)에틸-메틸-아미노]-5-[[4-(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-4-일)피리미딘-2-일]아미노]-4-메톡시페닐]프로판-2-엔아마이드(N-〔2-[2-(dimethylamino)ethyl-methyl-amino]-5-[[4-(6-fluoro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-4-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]propan-2-enamide)
Figure 112017118547851-pct00232
실시예13A
에틸-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실레이트(Ethyl-5-fluoro-lH-indole-2-carboxylate)
Figure 112017118547851-pct00233
0°C 하에서, 5-플루오로-2-카르복실산인돌(5-fluoro-2-carboxylic acid indole)(5.00g, 27.91mmol)을 에탄올(Ethanol)(50mL)에 넣고, 이 혼합물에SOCl2(9.84g, 82.71mmol)를 넣어, 승온시켜 5시간 동안 환류하여 교반시킨다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물을 농축시키고, 여기에 포화 NaHCO3(15mL) 수용액을 넣는다. DCM(100mL×2)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시킨 후, 농축하여, 표제 화합물(담황색 고체이고, 5.50g이며, 수율은 85.60%임)을 얻는다. 1H- NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.00 (br. s., 1H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.19 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.10 (td, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 4.43 (q, J=7.1Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.1Hz, 3H).
실시예13B
메틸6-플루오로-3-옥소-1,2-디히드로피롤로[1,2-a]인돌-2-포메이트(Methyl 6-fluoro-3-oxo-1,2-dihydropyrrolo[1,2-a]indole-2-formate)
Figure 112017118547851-pct00234
본 실시예는 실시예12A의 방법에 따라 제조한 것으로, 2-카르복실레이트인돌(2-carboxylate indole)을 실시예13A로 대체한다. 표제 화합물(황색 오일 형상이고, 8.20g이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95 AB):m/z: 270.0 [M+23] RT: 0.658min/ 2 min.
실시예13C
6-플루오로-1,2-디히드로피롤로[1,2-a]인돌-3-온(6-fluoro-1,2-dihydropyrrolo[1,2-a]indol-3-one)
본 실시예는 실시예12B의 방법에 따라 제조한 것으로, 실시예12A를 실시예13B로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 3.08g이며, 수율은 48.43%임)을 얻는다. 1H- NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35-7.45 (m, 1H), 7.10 - 7.20 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.44 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.23 (t, J=6.0Hz, 2H).
실시예13D
6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌(6-fluoro-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole)
Figure 112017118547851-pct00236
실시예13C(3.04g, 16.07mmol)를 디에틸렌글리콜(diethylene glycol)(50mL)에 넣고, 이 혼합물에 K2CO3(15.00g, 108.53mmol)과 N2H4·H2O(5.96g, 119.07mmol)를 넣어, 질소 기체로 치환한 후, 온도를 160°C까지 승온시켜, 2.5시간 동안 교반하며, 또 온도를 180°C까지 승온시켜, 2.5시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물에 EA(100mL)를 넣는다. 물(30mL×2)로 세척하고, 유기상을 농축시킨 후, 분취용 플레이트(PE/EA=3:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(백색고체, 1.02g이며, 수율은 32.81%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.21 (dd, J=10.0, 2.5Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.7, 4.5Hz, 1H), 6.87 (td, J=9.1, 2.5Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.07 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.04 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.56 - 2.70 (m, 2H).
실시예13E
4-(2-클로로피리미딘-4-일)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-6-fluoro-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indole)
본 실시예는 실시예A의 방법에 따라 제조한 것으로, 실시예A6를 실시예13D로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 716.00mg이며, 수율은 38.35%임)을 얻는다. 1H- NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.08 (dd, J=10.3, 2.4Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (dd, J=8.7, 4.5Hz, 1H), 7.00 (td, J=8.9, 2.5Hz, 1H), 4.17 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.40 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.77 (quin, J=7.3Hz, 2H).
실시예13F
4-(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-4-일)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로-페닐)피리미딘-2-아민(4-(6-fluoro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indole-4-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitro-phenyl)pyrimidin-2-amine)
Figure 112017118547851-pct00238
본 실시예는 실시예B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예A를 실시예13E로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 378.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95 AB):m/z: 438.1 [M+1] RT: 0.672min/ 2min。
실시예13G
N4-〔2-(디메틸아미노)에틸]-N1-[4-(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-4-일)피리미딘-2-일]-2-메톡시-N-4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N4-〔2-(dimethylamino)ethyl]-N1-[4-(6-fluoro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-4-yl)pyrimidin-2-yl]-2-methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00239
본 실시예는 실시예1A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예B를 실시예13F로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 373.00mg이며, 수율은 69.78%임)을 얻는다. 1H- NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.91Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (dd, J=8.72, 4.58Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.15 (t, J=7.15Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.42 (t, J=7.47Hz, 2H), 3.32 (t, J=7.03Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.74 (quin, J=7.31Hz, 2H), 2.66 (d, J=6.65Hz, 2H), 2.34 (s, 6H).
실시예13H
N1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N4-[4-(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-4-일)피리미딘-2-일]-5-메톡시-N1-메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N1-[2-(dimethylamino)ethyl]-N4-[4-(6-fluoro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-4-yl)pyrimidin-2-yl]-5-methoxy-N1-methylbenzene-1,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00240
본 실시예는 실시예1B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1A를 실시예12G로 대체한다. 표제 화합물(분홍색 고체이고, 306.00mg이며, 수율은 64.46%임)을 얻는다. 1H- NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.21 - 8.29 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15 (dd, J=8.6, 4.5Hz, 1H), 6.89 - 6.99 (m, 1H), 6.78 (d, J=5.4Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.09 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.83 - 3.90 (m, 3H), 3.30 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.98 (t, J=6.9Hz, 2H) 2.65-2.73 (m, 4H), 2.38 - 2.48 (m, 2H), 2.23 - 2.30 (m, 6H).
실시예13I
N-〔2-〔2-(디메틸아미노)에틸-메틸-아미노]-5-[[4-(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-4-일)피리미딘-2-일]아미노]-4-메톡시페닐]프로판-2-엔아마이드(N-〔2-〔2-(dimethylamino)ethyl-methyl-amino]-5-[[4-(6-fluoro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-4-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]propan-2-enamide)
Figure 112017118547851-pct00241
본 실시예는 실시예1C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1B를 실시예13H로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 13.60mg이며, 수율은 7.53%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60 AB):m/z: 544.2 [M+1] RT: 2.075min/ 4 min; 1H- NMR (400MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.27 (br. s., 1H), 8.24 (d, J=5.4Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (d, J=10.9Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.7, 4.7Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (td, J=9.1, 2.64Hz, 1H), 6.89 (d, J=5.5Hz, 1H), 6.43 (dd, J=17.0, 10.1Hz, 1H), 6.15 (dd, J=17.0, 1.88Hz, 1H), 5.66 - 5.72 (m, 1H), 4.12 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.27 (t, J=7.4Hz, 3H), 2.93 (t, J=5.5Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.59 (quin, J=7.2Hz, 2H), 2.44 (t, J=5.6Hz, 2H).
단계6
실시예14
N-〔5-〔〔4-(7,7-디플루오로-8,9-디히드로-6H-피리도[1,2-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]아미노]-2-[2-(디메틸아미노)에틸-메틸-아미노]-4-메톡시페닐]프로판-2-엔아마이드(N-〔5-〔〔4-(7,7-difluoro-8,9-dihydro-6H-pyrido[1,2-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl-methyl-amino]-4-methoxyphenyl]propan-2-enamide)
Figure 112017118547851-pct00243
실시예14A
에틸(E)-3-(1H-인돌-2-일)프로판-2-아크릴레이트(Ethyl (E)-3-(lH-indol-2-yl)propan-2-acrylate)
Figure 112017118547851-pct00244
25°C 하에서, 2-포름알데히드인돌(2-formaldehyde indole)(5.00g, 51.66mmol)을 THF(30mL)에 넣고, 이 혼합물에 2-디에톡시포스포노아세테이트(2-diethoxyphosphonoacetate)(11.58g, 51.66mmol)와 NaH(2.76g, 68.88mmol)를 천천히 넣으며, 질소 기체로 치환한 후, 3시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(15mL) 수용액에 천천히 넣어, DCM(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(10mL)세척하여, 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시킨 후, 농축하여, 칼럼 크로마토 그래피(PE/EA=20:1 -10:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(담황색 고체이고, 5.20g이며, 수율은 70.15%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.33 (br. s., 1H), 7.69 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.26 - 7.30 (m, 1H), 7.09 - 7.15 (m, 1H), 6.82 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.22 (d, J=16.0Hz, 1H), 4.28 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.15Hz, 3H).
실시예14B
에틸(E)-3-〔1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸인돌-2-일]프로판-2-아크릴레이트(Ethyl(E)-3-〔1-(2-tert-butoxy-2-oxoethylindol-2-yl] propan-2-acrylate)
Figure 112017118547851-pct00245
실시예14A(7.00g, 32.52mmol)를 DMF(100mL)에 넣고, 이 혼합물에 2-브로모아세트산tert-부틸에스테르(2-Bromoacetic acid tert-butyl ester)(12.69g, 65.04mmol)와 Cs2CO3(21.19g, 65.04mmol)을 넣어, 온도를 50°C까지 승온시켜, 12시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EA(150mL)로 세척하며, 여액을 농축시킨 후, 칼럼 크로마토 그래피(PE/EA=10:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(담황색 고체이고, 8.50g이며, 수율은 73.80%임)을 얻는다. 1H- NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.61 - 7.73 (m, 2H),7.29 - 7.31 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.16 (ddd, J=7.9, 6.0, 1.8Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.49 (d, J=15.8Hz, 1H), 4.25-4.34 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.36 (t, J=7.1Hz, 3H).
실시예14C
3-[1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸인돌-2-일]프로피오네이트(3-[1-(2-tert-Butoxy-2-oxoethylindol-2-yl]propionate)
Figure 112017118547851-pct00246
20°C 하에서, 실시예14B(8.50g, 25.81mmol)를 MeOH(100mL)에 용해시켜, 질소 기체로 치환한 후, Pd/C(10%, 800mg)를 넣는다. 혼합물을 H2(압력은 15Psi) 하에서, 12시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축될 때까지 건조시켜, 표제 화합물(황색 오일 형상이고, 8.00g이며, 조제품임).
실시예14D
7-옥소-8,9-디히드로-6H-피리도[1,2-a]인돌-6-카복실레이트(Oxo-8,9-dihydro-6H-pyrido[1,2-a]indole-6-carboxylate)
Figure 112017118547851-pct00247
0°C 하에서, 실시예14C(8.00g, 24.14mmol)를 THF(60mL)에 넣고, 이 혼합물에 t-BuOK(5.42g, 48.28mmol)를 넣어, 2시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물에 희염산(0.5 M)을 넣어 pH를 6~7까지 조절한다. EA(150mL)와 물(30mL)을 더 넣어, 분리한 후, 유기상을 농축하여, 칼럼 크로마토 그래피(PE/EA=60:1 - 20:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(갈색 고체이고, 7.00g이며, 수율은 98.59%임)을 얻는다. 1H- NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.59 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.13 - 7.26 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.25-3.41 (m, 2H), 2.95 (dt, J=16.3, 4.1Hz, 1H), 2.62-2.75 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
실시예14E
8,9-디히드로-6H-피리도[1,2-a]인돌-7-온(8,9-dihydro-6H-ppyrido[1,2-a]indol-7-one)
Figure 112017118547851-pct00248
실시예14D(7.00g, 24.53mmol)을 톨루엔(Toluene)(100mL)에 넣고, 이 혼합물에 SiO2(7.00g, 116.52mmol)를 넣어, 질소 기체로 치환하며, 온도를 110°C까지 승온시켜, 12시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시킨 후, 칼럼 크로마토 그래피(PE/EA=50:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 고체이고, 1.75g이며, 수율은 35.82%임)을 얻는다. 1H- NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.13 - 7.19 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.28 (t, J=6.5Hz, 2H), 2.74-2.86 (m, 2H).
실시예14F
7,7-디클로로-8,9-디히드로-6H-피리도[1,2-α]인돌(7,7-dichloro-8,9-dihydro-6H-pyrido[1,2-a]indole)
Figure 112017118547851-pct00249
-40°C 하에서, 실시예14E(1.70g, 9.18mmol)를 DCM(20mL)에 넣고, 이 혼합물에 DAST(5.92g, 36.72mmol)를 넣어, 2시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액(10mL)을 넣고, DCM(50mL)을 더 넣어 추출하며, 유기상을 물(15mL)로 세척한 후, 농축하여, 칼럼 크로마토 그래피(PE/EA=30:1 -10:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 고체이고, 1.17g이며, 수율은 59.66%임)을 얻는다. 1H- NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.12-7.26 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 4.35 (t, J=12.7Hz, 2H), 3.20 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.38 (tt, J=13.4, 6.7Hz, 2H).
실시예14G
10-(2-클로로피리미딘-4-일)-7,7-디플루오로-8,9-디히드로-6H-피리도[1,2-α]인돌(10-(2-Chloropyrimidin-4-yl)-7,7-difluoro-8,9-dihydro-6H-pyrido[1,2-a]indole)
Figure 112017118547851-pct00250
본 실시예는 실시예A의 방법에 따라 제조한 것으로, 실시예A6를 실시예14F로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 600.00mg이며, 수율은 49.25%임)을 얻는다. 1H- NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.52-8.56 (m, 1H), 8.03 - 8.10 (m, 1H), 7.58 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 3H), 4.43 (t, J=12.3Hz, 2H), 3.69 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.47 (tt, J=13.4, 6.7Hz, 2H).
실시예14H
4-(7,7-디클로로-8,9-디히드로-6H-피리도[1,2-a]인돌-10-일)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로-페닐)피리미딘-2-아민(4-(7,7-Dichloro-8,9-dihydro-6H-pyrido[1,2-a]indole-10-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitro-phenyl)pyrimidin-2-amine)
Figure 112017118547851-pct00251
본 실시예는 실시예B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예A를 실시예14G로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 1.06g이며, 수율은 78.01%임)을 얻는다. 1H- NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (m, 1H), 8.26 - 8.60 (m, 2H), 8.08 (m, 1H) ,7.54 (m, 1H), 7.12-7.44 (m, 4H), 4.65 (m, 2H), 4.02 (m., 3H) 3.49 (m, 2H) 2.52 (m, 2H).
실시예14I
N1-[4-(7,7-디플루오로-8,9-디히드로-6H-피리도[1,2-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-N4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-[4-(7,7-difluoro-8,9-dihydro-6H-pyrido[1,2-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl]-N4-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-N4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00252
본 실시예는 실시예1A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예B를 실시예14I로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 1.05g이며, 수율은 75.98%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95 AB):m/z: 552.2 [M+1].
실시예14J
N4-〔4-(7,7-디플루오로-8,9-디히드로-6H-피리도[1,2-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]-N1-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N4-[4-(7,7-difluoro-8,9-dihydro-6H-pyrido[1,2-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl]-N1-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-methoxy N1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00253
본 실시예는 실시예1B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1A를 실시예14I로 대체한다. 표제 화합물(분홍색 고체이고, 491.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95 AB):m/z: 522.3 [M+1].
실시예14K
N-〔5-〔〔4-(7,7-디플루오로-8,9-디히드로-6H-피리도[1,2-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]아미노]-2-[2-(디메틸아미노)에틸-메틸-아미노]-4-메톡시페닐]프로판-2-엔아마이드(N-[5-[[4-(7,7-difluoro-8,9-dihydro-6H-pyrido[1,2-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl-methyl-amino]-4-methoxyphenyl]propan-2-enamide)
Figure 112017118547851-pct00254
본 실시예는 실시예1C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1B를 실시예14J로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 141.90mg이며, 수율은 23.81%임)을 얻는다. 1H- NMR (400MHz, MeOD): δ 8.56 (s, 2H), 8.39 (d, J=5.4Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.15Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.15-7.28 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.38 - 6.54 (m, 2H), 5.85 (dd, J=9.0, 2.7Hz, 1H), 4.50 (t, J=12.6Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.54 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.43 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.17 (d, J=5.2Hz, 2H), 2.79 (s, 6H) 2.71 (s, 3H), 2.42 (tt, J=13.5, 6.9Hz, 2H). LCMS (ESI) (0-60 AB):m/z: 576.3 [M+1].
실시예15
N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드(N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl) (methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00255
실시예15A
6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌(6,7,8,9-tetrahydropyrido[l, 2-a]indole)
Figure 112017118547851-pct00256
본 실시예는 실시예13D의 방법에 따라 제조한 것으로, 실시예13C를 8,9-디히드로피리도[1,2-a]인돌-7(6H)-온(8,9-dihydropyrido[1,2-a]indole-7(6H)one)로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 182.00mg이며, 수율은 26.24%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.57-7.60 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.06-4.11 (m, 2H), 3.01-3.04 (m, 2H), 2.11-2.15 (m, 2H), 1.92-1.97 (m, 2H).
실시예15B
10-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌(10-(2-chloropyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l, 2-a]indole)
Figure 112017118547851-pct00257
본 실시예는 실시예A의 방법에 따라 제조한 것으로, 실시예A6을 실시예15A로 대체한다. 표제 화합물(브라운색 오일 형성이고, 100.00mg이며, 수율은 18.44%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95_AB):m/z: 284.1 [M+1].
실시예15C
N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)피리미딘-2-아민(N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4(6,7,8,9-tetrahydropyrido[l, 2-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-amine)
Figure 112017118547851-pct00258
본 실시예는 실시예B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예A를 실시예15B로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, (150.00mg이며, 수율은 37.43%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95_AB):m/z: 434.0 [M+1].
실시예15D
N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시-N1-메틸-2-니트로N4-(4-(6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,4-디아민(N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methyl-2-nitro N4-(4-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[l, 2-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)benzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00259
본 실시예는 실시예1A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예B를 실시예15C로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 300.00mg이며, 수율은 79.26%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95_AB):m/z: 516.2 [M+1].
실시예15E
N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시N1메틸N4-(4-(6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)피리미딘피리딘-2-일)벤젠-1,2,4-트리아민(N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy N1 methyl N4-(4-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[l, 2-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)pyrimidine pyridin-2-yl)benzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00260
본 실시예는 실시예1B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1A를 실시예15D로 대체한다. 표제 화합물(분홍색 고체이고, 250.00mg이며, 조제품임)을 얻는다.
실시예15F
N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드(N-(2-((2 (dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[l, 2-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00261
본 실시예는 실시예1C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예1B를 실시예15E로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 46.00mg이며, 수율은 11.64%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.60 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.12-7.20 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.48-6.50 (m, 2H), 5.88 (t, J=5.8Hz, 1H), 4.16 (t, J=5.8Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.49 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.24-3.30 (m, 4H), 2.86 (s, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.08-2.19 (m, 2H) , 1.98-1.88 (m, 2H). LCMS (ESI) (5-95_AB):m/z: 540.3 [M+1].
단계7
중간체C와 D의 일반적인 제조방법:
실시예C1
2-브로모에틸트리플루오로메탄설포네이트(2-Bromoethyl trifluoromethanesulfonate)
Figure 112017118547851-pct00263
-20°C 하에서, 무수 트리플루오로메탄술폰산(Trifluoromethanesulfonic anhydride)(20.06g, 63.86mmol)을 피리딘(Pyridine)(20mL)과 DCM(70mL)에 적가하여, 10분 동안 교반한 후, 상기 혼합액에 2-브로모에탄올(2-Bromoethanol)(7.60g, 60.82mmol)을 넣어, 10분 동안 교반하고, 온도를 10°C로 승온시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축하여(20°C 이하), 얻은 조산물을 석유에테르(Petroleum ether)(60mL)에 용해시키며, 격렬하게 교반한 후 여과하고, 여액을 농축하여, 표제 화합물(17.90g, 조제품)을 얻는다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 3.61 (t, J=6.0Hz, 2H) 4.75 (t, J=6.0Hz, 2H).
실시예C2
(2-브로모에틸)디페닐술포늄((2-bromoethyl) diphenylsulfonium)
Figure 112017118547851-pct00264
25°C 하에서, 실시예C1(17.90g, 69.64mmol)을 톨루엔(Toluene)(40mL)에 넣고, 상기 혼합액에 황화페닐(phenyl sulfide)(13.81g, 69.64mmol)을 넣어, 온도를 100°C까지 승온시켜, 질소 기체 하에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 25°C까지 냉각시키고, 에테르(Ether)(80mL)를 넣은 후 여과시키며, 필터 케이크를 건조시킨 후, 표제 화합물(11.90g이며, 수율은 34.69%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 3.64-3.74 (t, J=6.0Hz 2H) 4.87 (t, J=6.0Hz, 2H) 7.69-7.82 (m, 6H) 8.09 (d, J=8.0Hz, 4H).
실시예C3
디페닐(비닐)술포늄(Diphenyl(vinyl)sulfonium)
Figure 112017118547851-pct00265
25°C 하에서, 실시예C2(11.20g, 25.27mmol)를 THF/H2O(2:1, 36mL)에 넣고, 상기 혼합액에 KHCO3(3.04g, 30.32mmol)을 넣어, 20분 동안 교반한다. 즉시 반응 혼합물을 농축시키고(온도는 20°C를 초과하지 않음), DCM(40mL)를 넣어, 무수 황산마그네슘(Magnesium sulfate)으로 건조시코, 농축시킨 후, 칼럼 크로마토 그래피(DCM: MeOH=20:1, 10:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(브라운색 오일 형성이고, 6.20g이며, 수율은 54.16%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.50 (dd, J=16.0, 4Hz, 1H) 6.71 (dd, J=8.0, 4Hz, 1H) 7.53 (dd, J=16.0, 8.0Hz, 1H) 7.65-7.78 (m, 2H) 7.83-7.93 (m, 1H).
실시예C4
3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사진[4,3-a]인돌(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazine[4,3-a]indole)
Figure 112017118547851-pct00266
0°C 하에서, 2-히드록시메틸-인돌(2-hydroxymethyl-indole)(2.50g, 16.99mmol)을 DCM(250mL)에 넣고, 상기 혼합액에 KOH(1.14g, 20.39mmol)를 넣어, 30분 동안 교반한다. 또 실시예C3(6.16g, 16.99mmol)의 DCM(50mL) 용액을 상기 혼합액에 적가하고, 온도를 20°C로 승온시켜, 11.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 칼럼 크로마토 그래피(PE/EA=20:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 고체이고, 1.50g이며, 수율은 48.42%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.59 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.21 (dt, J=1.2, 7.6Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.24 (d, J=0.8Hz, 1H), 5.01 (d, J=0.8Hz, 2H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H).
실시예C
10-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(10-(2-Chloropyrimidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino[4,3-a]indole)
Figure 112017118547851-pct00267
본 실시예는 실시예A의 방법에 따라 제조한 것으로, 실시예A6을 실시예C4로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 1.30g이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (10-80 AB):m/z: 286.1 [M+1].
실시예D
4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenol)pyrimidin-2-amine)
Figure 112017118547851-pct00268
본 실시예는 실시예B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예A를 실시예C로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 311.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95 AB):m/z: 436.0 [M+1].
단계8
실시예16
N-(2-((2-(디에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(2-((2-(diethylamino)ethyl) (methyl)amino)-5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00270
실시예16A
N1-(2-(디에틸아미노)에틸)-N4-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-5-메톡시-N1-메틸-2-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(2-(diethylamino)ethyl)-N4-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-5-methoxy-N1-methyl-2-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00271
질소 기체 보호 하에서 , 중간체D(150.00mg, 344.50μmol)와 N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)(134.59mg, 1.03mmol)을 DMA(5mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 DIEA(133.57mg, 1.03mmol)를 넣어, 온도를 90°C까지 승온시켜, 12시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 반응액을 물(5mL)로 희석하고, DCM(10mL*2)로 추출하고, 유기상을 합병한 후, 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 건조될 때까지 농축시켜干 표제 화합물(황색 고체이고, 300.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 546.3 [M+1].
실시예16B
N1-(2-(디에틸아미노)에틸)-N4-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N1-(2-(diethylamino)ethyl)-N4-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl)-5-methoxy N1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00272
25°C 하에서, 실시예16A(300.00mg, 549.82μmol)을 MeOH(5mL)에 용해시키고, 질소 기체로 치환한 후, Pd/C(10%, 0.20g)를 넣는다. 혼합물을H2로 3번 치환한 후, 15Psi의 압력 하에서 2시간 동안 교반한다. TLC(DCM:MeOH=20:1) 결과 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축될 때까지 건조시켜, 표제 화합물(황색 고체이고, 200.00mg이며, 수율은 70.54%임)을 얻는다. LCMS (ESI)(0-60AB): m/z: 516.3 [M+1].
실시예16C
N-(2-((2-(디에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(2-((2-(diethylamino)ethyl) (methyl)amino)-5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00273
0°C 하에서, 실시예16B(200.00mg, 387.86μmol)를 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)(3mL)과 물(1mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 상기 혼합액에 3-클로로프로피오닐클로라이드(3-Chloropropionyl chloride)(73.87mg, 581.79μmol)를 넣어, 0.5시간 동안 교반한 후, 상기 혼합액에 수산화 나트륨(SodiumHydroxide)(62.06mg, 1.55mmol)을 넣어, 70°C까지 승온시켜, 12시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 혼합물에 물(2mL)을 넣고, DCM(10*2)로 추출하고, 유기층을 농축시킨 후, 조제품을 분취용 고속액체 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 45.80mg이며, 수율은 19.14%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.53 (br. s., 1H), 8.28- 8.30(m, 2H), 8.01 - 8.03 (m, 1H), 7.39 - 7.40 (m, 1H), 7.21-7.23(m, 2H), 7.09 (d, J=5.20Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.53 - 6.55 (m, 1H), 6.40 - 6.44 (m, 1H), 5.84-5.87 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.29 - 3.51 (m, 2H), 3.27 (t, J=5.60Hz, 2H), 3.20 (q, J=7.20Hz, 4H), 2.74 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.20Hz, 6H). LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 570.3 [M+1].
실시예17
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00274
실시예17A
4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
Figure 112017118547851-pct00275
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 N,N',N'-트리메틸-1,2-에탄디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethanediamine)으로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 230.00mg이며, 수율은 87.95%임)을 얻는다. LCMS (0-60AB):m/z: 518.2 [M+1].
실시예17B
N4-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)-N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N4-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy N1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00276
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예17A로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 170.00mg이며, 수율은 72.96%임)을 얻는다. LCMS (0-60AB):m/z: 488.2 [M+1].
실시예17C
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00277
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예17B로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 20.00mg이며, 수율은 10.29%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.49 (br. s., 1H), 8.33 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.17 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.59-6.38 (m, 2H), 5.84 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.17-4.11 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.45 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.20 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.72 (s, 3H)。 LCMS (0-60AB): m/z: 542.2 [M+1].
실시예18
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(에틸(메틸)아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-((2-(ethyl(methyl)amino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00278
실시예18A
N1-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)-2-메톡시-N4-메틸-N4-(2-(메틸아미노)에틸)-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl)-2-methoxy-N4-methyl-N4-(2-(methylamino) ethyl)-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00279
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(N1,N2-dimethylethane-1,2-diamine)으로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 160.00mg, 수율은 85.24%임)을 얻는다. LCMS (ESI)(0-60AB): m/z: 504.3 [M+1].
실시예18B
N1-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(에틸(메틸)아미노)에틸)-2-메톡시-N--4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(ethyl (methyl) amino) ethyl) methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00280
실시예18A(100.00mg, 198.59μmol), MeCHO(26.24mg, 595.77μmol)와 아세트산(acetic acid)(5.96mg, 99.30μmol)을 DCE(5mL)에 용해시켜, 얻은 혼합물을 40°C까지 승온시켜, 2시간 동안 교반한다. 다음 상기 반응액에 NaBH(OAc)3(126.27mg, 595.77μmol)를 넣고, 다 넣은 후 얻은 혼합액을 또 40°C까지 승온시켜, 2시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 물(5mL)로 희석하고, DCM(10mL×3)로 추출하며, 유기층을 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키고, 농축시킨 후, 표제 화합물(황색 고체이고, 140.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI)(0-60AB): m/z: 532.3 [M+1].
실시예18C
N4-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)-N1-(2-(에틸(메틸)아미노)에틸)-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N4-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl)-N1-(2-(ethyl(methyl)amino)ethyl)-5-methoxy N1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00281
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예18B로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 100.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI)(0-60AB): m/z: 502 [M+1].
실시예18D
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(에틸(메틸)아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-((2-(ethyl (methyl) amino) ethyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00282
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예18C로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 38.3mg이며, 수율은 31.89%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.46 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=4.80Hz, 1H), 7.33 - 7.34 (m, 1H), 7.17 - 7.19 (m, 2H), 7.01 (d, J=5.20Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.56 - 6.63 (m, 1H), 6.41 - 6.45 (m, 1H), 5.85 (d, J=10.40Hz, 1H), 5.06 (br. s., 2H), 4.01 (br. S., 4H), 3.98(s, 3H), 3.48 (br. s., 2H), 3.26 (br. s., 2H), 3.12-3.21 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.20Hz, 3H). LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 556.4 [M+1].
실시예19
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-((2-(dimethylamino) ethyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00283
실시예19A
N1-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(디메틸아미노)에틸)-N4-에틸-2-메톡시-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino) ethyl)-N4-ethyl-2-methoxy-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00284
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)dmf N1에틸-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(N1 ethyl-N2,N2-dimethylethane-1,2-diamine)으로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 80mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 532.3 [M+1].
실시예19B
N4-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)-N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-N1에틸-5-메톡시벤젠-1,2,4-트리아민(N4-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino) ethyl)-N1 ethyl-5-methoxy (benzyl) benzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00285
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예19A로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 80mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 502.3 [M+1].
실시예19C
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-((2-(dimethylamino) ethyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00286
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예19B로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 13.40mg이며, 수율은 13.79%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.49 (br. s., 1H), 8.32 (d, J=5.60Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.80Hz, 1H), 7.41 - 7.44 (m, 1H), 7.23 - 7.25 (m, 2H), 7.14 (d, J=5.60Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.48 - 6.54 (m, 2H), 5.83 - 5.92 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.52 (t, J=5.80Hz, 1H), 3.25 (t, J=5.60Hz, 1H), 3.08 (d, J=6.80Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 1.06 (t, J=7.20Hz, 1H). LCMS (ESI)(0-60AB): m/z: 556.3 [M+1].
실시예20
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((1-(디메틸아미노)프로판-2-일)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-((1-(dimethylamino) propan-2-yl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00287
실시예20A
N1-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)-N4-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-2-메톡시-N4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl)-N4-(1-(dimethylamino) propan-2-yl)-2-methoxy-N4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00288
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 N,N',N'-트리메틸1-메틸-1,2-에탄디아민(N,N',N'-trimethyl1-methyl-1,2-ethanediamine)로 대체한다. 표제 화합물(적색의 오일 형상이고, 270.00mg이며, 수율은 48.90%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB):m/z: 532.3 [M+1].
실시예20B
N4-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)-N1-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N4-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl)-N1-(1-(dimethylamino) propan-2-yl)-5-methoxy N1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00289
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예20A로 대체한다. 표제 화합물(브라운색 오일 형성이고, 227.00mg이며, 수율은 75.03%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB):m/z: 502.3 [M+1].
실시예20C
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((1-(디메틸아미노)프로판-2-일)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-((1-(dimethylamino) propan-2-yl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00290
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예20B로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 7.71mg이며, 수율은 2.83%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.29 (s, 2H), 8.22 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.06 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.36-6.43 (m, 2H), 5.73-5.76 (m, 1H), 5.06-5.08 (m, 2H), 3.97-4.07 (m, 5H), 3.85-3.87 (m, 3H), 3.10-3.16 (m, 1H), 2.91-2.95 (m, 1H), 2.77 (s, 6H), 2.55-2.58 (m, 3H), 1.29-1.33 (m, 3H), 1.12-1.16 (m, 1H). LCMS (ESI) (0-60AB):m/z: 556.4 [M+1].
단계9
실시예21
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(에틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-(ethyl (2-(methylamino) ethyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00292
실시예21A
N1-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)-N4-에틸-N4-(2-(메틸아미노)에틸)-2-메톡시-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl)-N4-ethyl-N4-(2-(methylamino) ethyl)-2-methoxy-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00293
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 N1,N2-디에틸에탄-1,2-디아민(N1,N2-diethyl ethane-1,2-diamine)로 대체한다. 표제 화합물(적색의 오일 형상 물질이고, 520mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 532.2 [M+1].
실시예21B
tert-부틸(2-((4-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-니트로페닐)(에틸)아미노)메틸)(에틸)tert-부틸카르바메이트(tert-butyl (2-((4 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-5-methoxy-2-nitrophenyl) (ethyl) amino) methyl) (ethyl) tert-butylcarbamate)
Figure 112017118547851-pct00294
실시예21A(260.00mg, 489.09μmol), (Boc)2O(260.00mg, 489.09μmol)와 탄산칼륨(Potassium carbonate)(101.40mg, 733.63μmol)을 THF(5mL)과 물(1mL)에 용해시킨다. 상기 혼합액을 25°C에서 12시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석하고, EtOAc(30mL×2)로 추출하며, 유기층을농축시킨 후 얻은 조제품을 분취용 플레이트(DCM/MeOH=20:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(적색 오일 형상이고, 230mg이며, 수율은 71.98%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 632.3 [M+1].
실시예21C
tert-부틸(2-((2-아미노-4-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-메틸페닐)(에틸)아미노)메틸)(에틸)tert-부틸카르바메이트(tert-butyl (2-((2-amino-4-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-5-methylphenyl) (ethyl) amino) methyl) (ethyl) tert-butylcarbamate)
Figure 112017118547851-pct00295
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예21B로 대체한다. 표제 화합물(브라운색 오일 형상 물질이고, 180mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 602.3[M+1].
실시예21D
tert-부틸(2-((2-아크릴아미도-4-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-메틸페닐)(에틸)아미노)메틸)(에틸)tert-부틸카르바메이트(tert-butyl (2-((2-acrylamido-4-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-5-methylphenyl) (ethyl) amino) methyl) (ethyl) tert-butylcarbamate)
Figure 112017118547851-pct00296
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예21C로 대체한다. 표제 화합물(브라운색 오일 형상 물질이고, 180mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 656.3[M+1].
실시예21E
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(에틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-(ethyl (2-(methylamino) ethyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00297
0°C 하에서, 실시예21D(180mg, 273.64μmol)를 DCM(5mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 TFA(1.54g, 13.51mmol)를 천천히 넣는다. 다 넣은 후, 반응액을 25°C 하에서 12시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되었다. 반응액을 농축하여, 조제품을 DCM(20mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3으로 pH를 9~10까지 조절한다. 유기상을 분리한 후 농축하여 조산물을 얻으며, 조산물을 분취용 고속액체 크로마토그래피(FA)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색고체포름산염(Formate)이고, 32.23mg이며, 수율은 19.51%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.23 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.10 - 7.18 (m, 2H), 7.07 (d, J=5.5Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.38 - 6.48 (m, 1H), 6.26 - 6.34 (m, 1H), 5.74 (d, J=10.1Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.04 (br. s., 4H), 3.87 (s, 3H), 3.38 (br. s., 2H), 3.04 (d, J=5.0Hz, 2H), 2.87 - 3.01 (m, 4H), 1.22-1.33 (m, 3H), 0.94 (t, J=7.0Hz, 3H). LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 556.3[M+1].
실시예22
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(에틸(2-(에틸(메틸)아미노)(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-(ethyl (2-(ethyl (methyl) amino))
Figure 112017118547851-pct00298
실시예22A
N1-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)-N4-에틸-N4-(2-(에틸(메틸)아미노)에틸)-2-메톡시-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-N4-ethyl-N4-(2-(ethyl (methyl) amino) ethyl)-2-methoxy-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00299
在25°C 하에서, N1-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)-N4-에틸-N4-(2-(메틸아미노)에틸)-2-메톡시-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl)-N4-ethyl-N4-(2-(methylamino) ethyl)-2-methoxy-5-nitrobenzene-1,4-diamine)(260.00mg, 489.09μmol),HCHO(44.06mg, 1.47mmol, 40.42 uL)와HOAc(2.94mg, 2.80uL)을 (5mL)MeOH에 용해시키고 0.5시간 동안 교반한다. 반응액에 NaBH(OAc)3(310.97mg, 1.47mmol)을 넣어, 얻은 반응액을 25°C 하에서 계속하여 12시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되었다. 반응액에 NaHCO3 수용액(10mL)을 넣고, DCM(30mL*2)로 추출하며, 유기상을 분리하여 농축시킨다. 조산물을 칼럼 크로마토 그래피(DCM, DCM: MeOH=60:1; DCM: MeOH=30:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 오일 형상이고, 184.00mg이며, 수율은 61.71%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB):m/z: 546.3 [M+1].
실시예22B
N4-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)-N1에틸N1-(2-(에틸(메틸)아미노)에틸)-5-메톡시벤젠-1,2,4-트리아민(N4-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl)-N1 ethyl N1-(2-(ethyl (methyl) amino) ethyl)-5-methoxybenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00300
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예22A로 대체한다. 표제 화합물(브라운색 오일 형상 물질이고, 155mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 516.3 [M+1].
실시예22C
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(에틸(2-(에틸(메틸)아미노)에틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-(ethyl (2-(ethyl (methyl) amino) ethyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00301
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예22B로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 38.72mg이며, 수율은 19.93%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.50 (br. s., 1H), 8.21 - 8.29 (m, 2H), 7.93 - 7.99 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.02 (d, J=5.4Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.48 - 6.59 (m, 1H), 6.37 - 6.45 (m, 1H), 5.84 (dd, J=10.0, 1.6Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.92-3.99 (m, 3H), 3.51 (t, J=5.33Hz, 2H), 3.23 (br. s., 2H), 2.99 - 3.18 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.03 (t, J=7.0Hz, 3H). LCMS(ESI)(0-60AB): m/z: 570.4 [M+1].
실시예23
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(이소프로필아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-((2-(isopropylamino) ethyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00302
실시예23A
tert-부틸(2-히드록시에틸)(이소프로필)tert-부틸카르바메이트(tert-butyl (2-hydroxyethyl) (isopropyl) tert-butylcarbamate)
Figure 112017118547851-pct00303
25°C 하에서, 2-(이소프로필아미노)에탄올(2-(isopropylamino) ethanol)(18.30g, 177.39mmol)과 K2CO3 (49.04g, 354.78mmol)을 THF(100mL) 와 H2O(20mL)에 용해시키고, 혼합액에 (Boc)2O(58.07g, 266.09mmol)을 넣어 3시간 동안 교반한다. TLC(PE: EtOAc=2: 1) 결과 반응이 완성되었다. 반응액에 물(50mL)을 넣고, EtOAc(50mL*2)로 추출한다. 유기상을 합병하여 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축한다. 조제품칼럼 크로마토 그래피(SiO2, PE: EtOAc=50:1 to 2:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 오일 형상이고, 24.00g이며, 수율은 59.90%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.28-4.06 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.31 (br. s., 2H), 1.50-1.48 (s, 9H), 1.14 (d, J=6.8Hz, 6H).
실시예23B
tert-부틸-N-이소프로필-N-(2-옥소에틸)카르바메이트)(tert-butyl-N-isopropyl-N-(2-oxoethyl) carbamate))
Figure 112017118547851-pct00304
20°C 하에서, 실시예23A(10.00g, 49.19mmol)을 DCM(100mL)에 용해시킨다. 반응액에 dess-martin 시약(31.30g, 73.79mmol)을 넣어 2시간 동안 교반한다. TLC(PE: EtOAc=3: 1) 결과 반응이 완료되었다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축시켜 얻은 잔여물을 EtOAc(50mL)에 용해시켜, 포화 NaHCO3 수용액(50mL×2)으로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 농축한다. 조제품을 칼럼 크로마토 그래피(SiO2: PE: EtOAc=100: 1 to 10:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 오일 형상이고, 7.90g이며, 수율은 71.82%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.53 (br. s., 1H), 4.63-4.21 (m, 1H), 3.86-3.61 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 9H), 1.12 (d, J=6.8Hz, 6H).
실시예23C
tert-부틸-N-이소프로필-N-[2-(디메틸아미노)에틸]카르바메이트(tert-butyl-N-isopropyl-N-[2-(dimethylamino) ethyl] carbamate)
Figure 112017118547851-pct00305
실시예23B (1.80g, 8.94mmol)과 메틸아민염산염(MethylamineHydrochloride)(1.21g, 17.89mmol)을 MeOH(200mL)에 용해시키고, 아르곤 기체로 치환한 후 Pd/C(10%, 100.00mg)를 넣으며H2로 3번 치환한다. 반응액을 50Psi의 압력 하에서 50°C까지 가열하고, 24시간 동안 교반한다. TLC(DCM: MeOH= 20:1) 결과 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축될 때까지 건조시켜, 얻은 조제품을 DCM(20mL)에 용해시켜, 다시 6N의 NaOH(10mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물(황색 오일 형상이고, 600.00mg이며, 수율은 26.37%임)을 얻는다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 4.24-4.07 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.13 (d, J=6.8Hz, 6H).
실시예23D
tert-부틸(2-((4-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-니트로페닐)(메틸)아미노)에틸)(이소프로필)tert-부틸카르바메이트(tert-butyl (2-((4-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-5-methoxy-2-nitrophenyl) (methyl) amino) ethyl)(isopropyl) tert-butylcarbamate)
Figure 112017118547851-pct00306
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 실시예23C로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 200mg이며, 수율은 88.4%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 632.2 [M+1].
실시예23E
tert-부틸(2-((2-아미노-4-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시페닐)(메틸)아미노)에틸)(이소프로필)tert-부틸카르바메이트(tert-butyl (2-((2-amino-4-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-5-methoxyphenyl) (methyl) amino) ethyl) (isopropyl) tert-butylcarbamate)
Figure 112017118547851-pct00307
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예23D로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 180mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 602.4 [M+1].
실시예23F
(2-((2-아크릴아미도-4-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시페닐)(메틸)아미노)에틸)(이소프로필)tert-부틸카르바메이트((2-((2-acrylamido-4-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-5-methoxyphenyl) (methyl) amino) ethyl) (isopropyl) tert-butylcarbamate)
Figure 112017118547851-pct00308
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예23E로 대체한다. 표제 화합물(180mg, 조제품)을 얻으며, 직접 다음 단계에 사용한다.
실시예23G
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(에틸(2-(이소프로필아미노)에틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-(ethyl (2-(isopropylamino) ethyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00309
본 실시예는 실시예21E의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예21D를 실시예23F로 대체한다. 표제 화합물(황색고체포름산염(Formate)이고, 24.30mg이며, 수율은 14.34%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.33 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.15 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.58-6.49 (m, 1H), 6.44-6.37 (m, 1H), 5.84 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.14 (s, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.44 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.15 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.35 (d, J=8.0Hz, 6H). LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 556.4 [M+1].
실시예24
N-(2-((2-(tert-부틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(2-((2-(tert-butylamino) ethyl) (methyl) amino)-5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00310
실시예24A
tert-부틸(2-(tert-부틸아미노)에틸)(메틸)카르바메이트(tert-butyl (2-(tert-butylamino) ethyl) (methyl) carbamate)
Figure 112017118547851-pct00311
20°C 하에서, 2-메틸프로판-2-아민(2-methylpropan-2-amine)(844.04mg, 11.54mmol)과 tert-부틸-N-메틸-N-(2-옥소에틸)카르바메이트)(tert-butyl-N-methyl-N-(2-oxoethyl) carbamate))(1.00g, 5.77mmol)를 MeOH(30mL)에 용해시키고, 아르곤 기체로 치환한 후, Pd/C(10%, 200.00mg)를 넣고H2로 치환한다. 반응액을H2에서 50Psi의 압력 하에서 16시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응물을 완전히 소모하였고, 원하는 MS를 검측하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축될 때까지 건조시켜, 얻은 조제품을 DCM(30mL)에 용해시키며, 또 물(30mL×2)로 세척하고, 유기상을 농축시켜 표제 화합물(등색 오일 형상이고 1.00g이며, 수율은 71.48%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 3.28 (t, J=6.7Hz, 2H), 2.92-2.82 (m, 3H), 2.75-2.65 (m, 2H), 1.53 -1.39 (m, 10H), 1.08 (s, 9H).
실시예24B
N1-(tert-부틸)-N 2-디메틸에탄-1,2-디아민(N1-(tert-butyl)-N2-dimethylethane-1,2-diamine)
Figure 112017118547851-pct00312
20°C 하에서, 실시예24A(200.00mg, 868.24μmol) 를 EA(30mL)에 용해시키고, 혼합액에HCl/EtOAc(4mol/L, 2.17mL)를 넣어, 얻은 반응액을 4시간 동안 교반한다. TLC(DCM/MeOH=10/1) 결과 시작 원료가 소모된 것으로 나타났다. 반응액을 농축하여 표제 화합물(백색 분말의염산염(Hydrochloride)이고, 160mg이며, 수율은 86.18%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 3.60 - 3.39 (m, 4H), 3.00 - 2.79 (m, 3H), 1.60 -1.37 (m, 9H).
실시예24C
N4-[2-(tert-부틸아미노)에틸]-N1-[4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]-2-메톡시-N--4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N4-[2-(tert-butylamino) ethyl]-N1-[4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl]-2-methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-l, 4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00313
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 실시예24B로 대체한다. 표제 화합물(120.00mg, 조제품)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 546.3 [M+1].
실시예24D
N1-[2-(tert-부틸아미노)에틸]-N4-[4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N1-[2-(tert-butylamino) ethyl]-N4-[4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl]-5-methoxy N1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00314
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예24C로 대체한다. 표제 화합물(등색 분말이고, 100mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 516.3 [M+1].
실시예24E
N-(2-((2-(tert-부틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(2-((2-(tert-butylamino) ethyl) (methyl) amino)-5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00315
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예24D로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 46.82mg이며, 수율은 39.41%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 2H), 7.50 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.10 (d, J=5.5Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (dd, J=10.3, 16.8Hz, 1H), 6.22 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.72 (d, J=11.0Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.15 (d, J=4.8Hz, 2H), 4.08 (d, J=4.8Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.22 (br. s., 2H), 2.93 (br. s., 2H), 2.60 (s, 3H), 1.35-1.03 (m, 9H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 570.4 [M+1].
실시예25
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-((2-(dimethylamino)-2-methylpropyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00316
실시예25A
1-클로로-N, N, 2-트리메틸프로판-2-아민
Figure 112017118547851-pct00317
2-(디메틸아미노)-2-메틸프로판-1-올(2-(dimethylamino)-2-methylpropan-1-ol)(10.00g, 85.33mmol)을 톨루엔(Toluene)(100mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에에 SOCl2(20.30g, 170.66mmol)를 넣는다. 다 넣은 후, 반응액을 100°C까지 승온시켜, 3시간 동안 교반한다. TLC(DCM/MeOH=10/1) 검측 결과 시작 원료가 모두 소모되었다. 반응액을 농축하여표제 화합물(등색 분말이고, 염산염(Hydrochloride), 12.00 g, 조제품)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 3.65-3.56 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 1.77 -1.68 (m, 6H).
실시예25B
N1, N2, N2,2-테트라메틸프로판-1,2-디아민(N1, N2, N2,2-tetramethylpropane-1,2-diamine)
Figure 112017118547851-pct00318
20°C 하에서, 1-클로로-N, N, 2-트리메틸프로판-2-아민(1-chloro-N, N, 2-trimethylpropan-2-amine)(1.00g, 5.81mmol, 염산염(Hydrochloride))을H2O(10mL)에 넣고, 상기 혼합액에 메틸아민(Methylamine)(1.80g, 17.43mmol)을 천천히 넣어, 2시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 반응 혼합물에 NaOH 고체(2g)를 천천히 넣고, 반응액이 냉각된 후 MTBE(20mL×2)로 추출하며, 분리한 유기상을 5mL로 농축시킨 후,HCl/EA(5mL)를 넣어 농축시켜 표제 화합물(등색 분말이고, 1.00g이며, 조제품임, 염산염(Hydrochloride))을 얻는다. 1H NMR (400MHz, D2O): δ 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.81 - 2.75 (m, 3H), 1.53 (s, 6H).
실시예25C
N1-〔4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]-N4-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필]-2-메틸-N--4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-〔4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl]-N4-[2-(dimethylamino)-2-methylpropyl]-2-methyl-N--4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00319
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 실시예25B로 대체한다. 표제 화합물(분홍색 분말이고, 100.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 546.4 [M+1].
실시예25D
N4-〔4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]-N1-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필]-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N4-〔4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl]-N1-[2-(dimethylamino)-2-methylpropyl]-5-methoxy N1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00320
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예25C로 대체한다. 표제 화합물(등색 겔 형상이고 70mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 516.4 [M+1].
실시예25E
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-((2-(dimethylamino)-2-methylpropyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00321
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예25D로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(formate), 50.92mg이며, 수율은 58.97%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.59 (br. s., 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.12-8.03 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.48 (dd, J=10.0, 16.8Hz, 1H), 6.23 (dd, J=1.4, 16.9Hz, 1H), 5.75 (d, J=11.5Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.24-4.14 (m, 2H), 4.05 (d, J=4.8Hz, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 3H), 3.12 (br. s., 2H), 2.69 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 1.07 - 0.89 (m, 6H)。 LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 570.4 [M+1].
실시예26
N-(2-((2-(아지리딘-1-일)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(2-((2-(aziridin-1-yl) ethyl) (methyl) amino)-5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00322
실시예26A
N4-〔2-(아지리딘-1-일)에틸]-N1-[4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]-2-메톡시-N4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N4-[2-(Aziridin-1-yl) ethyl]-N1-[4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl]-2-methoxy-N4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00323
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 2-(아지리딘-1-일)-N-메틸메틸아민(2-(aziridin-1-yl)-N-methylmethylamine)로 대체한다. 표제 화합물(분홍색 분말이고, 150.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 530.2 [M+1].
실시예26B
N1-[2-(아지리딘-1-일)에틸]-N4-[4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N1-[2-(Aziridin-1-yl) ethyl]-N4-[4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl]-5-methoxy N1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00324
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예26A로 대체한다. 표제 화합물(브라운색 분말이고, 130.00mg이며, 조제품임)을 얻는다.
실시예26C
N-(2-((2-(아지리딘-1-일)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(2 -((2-(Aziridin-1-yl) ethyl) (methyl) amino)-5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00325
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예26B로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 57.26mg이며, 수율은 39.64%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.28 (s, 1H), 8.36 - 8.31 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.11 - 7.98 (m, 2H), 7.55-7.44 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.68 (dd, J=10.2,16.9Hz, 1H), 6.20 (dd, J=1.3, 17.1Hz, 1H), 5.72 (d, J=10.8Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.15 (d, J=5.0Hz, 2H), 4.08 (d, J=4.8Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.23 (br. s., 2H), 3.10 (t, J=5.3Hz, 2H), 3.00 (br. s., 4H), 2.55 (s, 3H), 1.97 (br. s., 2H). LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 554.2 [M+1].
실시예27
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸아미노)페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-4-methoxy-2-(methyl (2-(methylamino) ethylamino) phenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00326
본 실시예 합성 단계는 단계9와 같다.
실시예27A
tert-부틸(2-((4-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-니트로페닐)(메틸)아미노)에틸)(메틸)카르바메이트(tert-butyl (2 -((4-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-5methoxy-2-nitrophenyl) (methyl) amino) ethyl) (methyl) carbamate)
Figure 112017118547851-pct00327
본 실시예는 실시예21B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예21A를 N1-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)-2-메톡시-N4-메틸-N4-(2-(메틸아미노)에틸)-5-니트로벤젠-1,4-디아민((N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl)-2-methoxy-N4-methyl-N4-(2-(methylamino)ethyl)-5-nitrobenzene-1,4-diamine)으로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 150.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 604.3 [M+1].
실시예27B
tert-부틸(2-((2-아미노-4-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시페닐)(메틸)아미노)에틸)(메틸)카르바메이트(tert-butyl (2 -((2-amino-4-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-5-methoxyphenyl) (methyl) amino) ethyl) (methyl) carbamate)
Figure 112017118547851-pct00328
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예27A로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 100.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 574.3 [M+1].
실시예27C
tert-부틸(2-((2-아크릴아미도-4-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시페닐)(메틸)아미노)에틸)(메틸)카르바메이트(tert-butyl (2 -((2-acrylamido-4-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-5-methoxyphenyl) (methyl) amino) ethyl) (methyl) carbamate)
Figure 112017118547851-pct00329
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예27B로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 150.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 628.4 [M+1].
실시예27D
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸기(Ethyl)아미노)페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-4-methoxy-2-(methyl (2-(methylamino) ethyl (amino) phenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00330
본 실시예는 실시예21E의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예21D를 실시예27C로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(formate), 9.26mg이며, 수율은 6.65%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.44 (br. s., 1H), 8.31 - 8.35 (m, 2H), 8.03 - 8.06 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 7.16 (d, J=5.60Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.54-6.60 (m, 1H), 6.40 - 6.45 (m, 1H), 5.84-5.87 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.13 (s, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.43 (t, J=5.20Hz, 2H), 3.17 (t, J=5.20Hz, 2H), 2.72 (d, J=1.20Hz, 6H). LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 528.4 [M+1].
실시예28
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸아미노)-4-에톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2 -((2-(dimethylamino) ethyl) (methylamino)-4-ethoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00331
실시예28A
4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-N-(2-메톡시-4-플루오로-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-N-(2-methoxy-4-fluoro-5-nitrophenyl) pyrimidin-2-amine)
Figure 112017118547851-pct00332
본 실시예는 실시예D의 방법에 따라 제조하는 것으로, 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(4-Fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline)을 2-에틸-4-플루오로-5-니트로아닐린(2-ethyl-4-fluoro-5-nitroaniline)로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 300.00mg이며, 조제품임)。
실시예28B
N1-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N--4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino) ethyl)-2-methoxy-N--4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00333
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예D를 실시예28A로 대체하고, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 N,N',N'-트리메틸-1,2-에탄디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethanediamine)으로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 230.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 532.2 [M+1].
실시예28C
N4-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)-N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N4-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino) ethyl)-5-methoxyN1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00334
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예28B로 대체한다. 표제 화합물(브라운색 분말이고, 200.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 502.3 [M+1].
실시예28D
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸아미노)-4-에톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2 -((2-(dimethylamino) ethyl) (methylamino)-4-ethoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00335
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예28C로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 125.00mg이며, 수율은 50.65%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.46 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.19 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.57-6.42 (m, 2H), 5.86 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.22 (q, J=8.0Hz, 2H), 4.16 (br. s., 4H), 3.46 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.73 (s, 1H), 1.49 (t, J=8.0Hz, 1H)。 LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 556.4 [M+1].
실시예29
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸아미노)-4-이소프로필페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2 -((2-(dimethylamino) ethyl) (methylamino)-4-isopropylphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00336
실시예29A
N1-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-이소프로폭시- N 4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino) ethyl)-2-isopropoxy-N 4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00337
질소 기체 보호 하에서 중간체C(200mg, 699.96μmol)와 N4-〔2-(디메틸아미노)에틸]-2-이소프로폭시- N4-메틸-5-니트로- 벤젠-1,4-디아민(207.44mg, 699.96μmol)의 10mL의 1,4-디옥산(Dioxane) 용액에 Pd(OAc)2(15.71mg, 70.00μmol), K3PO4(297.16mg, 1.40mmol)와 Xphos(33.37mg, 70.00μmol)를 넣어, 온도를 90°C까지 승온시켜, 10시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 혼합물을 여과시키고, 농축하여, 조제품을 분취용 플레이트(SiO2, DCM: MeOH=10:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(왕색 고체이고, 130.00mg이며, 수율은 26.45%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 546.4 [M+1].
실시예29B
N4-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)-N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-이소프로필N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N4-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino) ethyl)-5-isopropyl N1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00338
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예29A로 대체한다. 표제 화합물(옅은 황색 고체이고, 120.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 516.2 [M+1].
실시예29C
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸아미노)-4-이소프로필페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2 -((2-(dimethylamino) ethyl) (methylamino)-4-isopropylphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00339
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예29B로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(Formate)이고, 20.00mg이며, 수율은 13.96%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.44 (br. s., 1H), 9.37 (s, 1H), 8.42 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.80 (dd, J=4.0, 16.0Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.41 (dd, J=4.0, 16.0Hz, 1H), 5.74-5.65 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.50 (spt, J=6.0Hz, 1H), 4.16 (s, 4H), 3.18 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.67-2.64 (m, 9H), 1.39 (d, J=6.0Hz, 6H)。 LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 570.3 [M+1].
단계10
실시예30
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-fluoropyrimidine-2-yl) amino)-2 -((2-(dimethylamino) ethyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00341
실시예30A
10-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(10-(2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)
Figure 112017118547851-pct00342
25°C 하에서, 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine)(23.14g, 138.56mmol)을 DME(400mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 AlCl3(30.79g, 230.94mmol)을 분할하여 넣은 후, 3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)(20.00g, 115.47mmol)을 분할하여 넣어, 12시간 동안 교반한다. TLC 결과 반응이 완료되었다. 반응액을 교반하는 물(1200mL)에 넣어 고체를 석출시키고, 고체를 여과하여 메탄올(Methanol)(100mL)로 펄프시킨다. 얻은 고체를 진공 건조시킨 후 표제 화합물(황색 고체이고, 31.10g이며, 수율은 84.61%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J=2.80Hz, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 7.30 - 7.41 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 4.17 - 4.29 (m, 4H).
실시예30B
4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-5-플루오로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl) pyrimidin-2-amine)
Figure 112017118547851-pct00343
질소 기체 보호 하에서 실시예30A(28.00g, 92.19mmol)과 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(4-Fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline)(18.02g, 96.80mmol)을 1,4-디옥산(1,4-Dioxane)(300mL)에 용해시키고, 혼합액에 K3PO4(39.14g, 184.38mmol), Xphos (4.39g, 9.22mmol)와 Pd2(dba)3(8.44g, 9.22mmol)을 넣어, 120°C로 승온시켜, 10시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 물(300mL)로 세척하며 진공 건조시켜 표제 화합물(왕색 고체이고, 32.06g이며, 수율은 75.73%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (d, J=8.40Hz, 1H), 8.59 (d, J=3.20Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.78 (dd, J=7.60, 3.51Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.00Hz, 1H), 7.37 (d, J=13.20Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.20Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.20Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.20 (d, J=8.00Hz, 4H), 4.02 (s, 3H)。 LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 454.3 [M+1].
실시예30C
N1-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일)-N4-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N--4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-fluoropyrimidine-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino) ethyl)-2-methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-l, 4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00344
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예D를 실시예30B로 대체하고, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 N,N',N'-트리메틸-1,2-에탄디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethanediamine)로 대체한다. 표제 화합물(적색 고체이고, 35.50g이며, 수율은 87.43%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.06 (s, 1H), 8.35 (d, J=2.80Hz, 1H), 7.88 - 7.93 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.30 (d, J=5.60Hz, 2H), 4.23 (d, J=5.60Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.25-3.31 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.53 - 2.61 (m, 2H), 2.28 (s, 6H). LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 536.4 [M+1].
실시예30D
N4-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일)-N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N4-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-fluoropyrimidine-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino) ethyl)-5-methoxy N1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00345
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예30C로 대체한다. 표제 화합물(적색 고체이고, 26.50g이며, 수율은 79.32%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, J=2.80Hz, 1H), 8.06 - 8.10 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (d, J=4.80Hz, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.24 (dd, J=16.40, 5.20Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.39 - 2.46 (m, 2H), 2.29 (s, 6H). LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 506.1 [M+1].
실시예30E
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-fluoropyrimidine-2-yl]-2-yl) amino)-2 -((2-(dimethylamino) ethyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00346
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예30D로 대체한다. 표제 화합물(23.20g이며, 수율은 79.02%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.09 -10.17 (m, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.39 (d, J=3.20Hz, 1H), 7.89 - 7.94 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.26 - 6.43 (m, 2H), 5.65-5.71 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.22-4.27 (m, 2H), 4.20 (d, J=5.60Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.86 - 2.94 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.23 - 2.33 (m, 8H). LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 560.2 [M+1].
실시예31
N-[5-[[4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일]아미노]-4-메톡시-2-[메틸[2-(디메틸아미노)에틸]아민]페닐]프로판-2-엔아마이드(N-[5-[[4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-fluoropyrimidine-2-yl] amino]-4-methoxy-2-[methyl [2-(dimethylamino) ethyl] amine] phenyl] propane-2- enamide)
Figure 112017118547851-pct00347
본 실시예 합성 단계는 단계9와 같다.
실시예31A
N1-[4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일]-2-메톡시-N4-메틸-N4-[2-(메틸아미노)에틸]-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-[4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)- fluoropyrimidine-2-yl]-2-methoxy-N4-methyl-N4-[2-(methylamino) ethyl]-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00348
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예D를 4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-5-플루오로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로-페닐)피리미딘-2-아민(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitro-phenyl) pyrimidin-2-amine)으로 대체하고, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 N1, N2-디페틸에탄-1,2-디아민(N1, N2-diphenylethane-1,2-diamine)으로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 1.50g이며, 수율은 93.08%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.07 (s, 1H), 8.35 (d, J=2.80Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.18 - 4.35 (m, 5H), 4.00 (s, 2H), 3.37 (t, J=6.00Hz, 2H), 2.78 - 2.87 (m, 4H), 2.46 (s, 3H)。 LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 522.3 [M+1].
실시예31B
tert-부틸-N-[2-[4-[[4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일]아미노]-5-메톡시-N-메틸-2-니트로아닐린]에틸]-N-메틸tert-부틸카르바메이트(tert-butyl-N-[2-[4-[[4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)- fluoropyrimidine-2-yl] amino]-5-methoxy-N-methyl-2-nitroaniline] ethyl]-N-methyl tert-butylcarbamate)
Figure 112017118547851-pct00349
본 실시예는 실시예21B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예21A를 실시예31A로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 1.45g이며, 수율은 80.99%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.07 (s, 1H), 8.35 (d, J=2.80Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.18 - 4.35 (m, 5H), 4.00 (s, 2H), 3.37 (t, J=6.00Hz, 2H), 2.78 - 2.87 (m, 4H), 2.46 (s, 3H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 522.3 [M+1].
실시예31C
tert-부틸-N-[2-[2-아미노-4-[[4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미노]-5-메톡시-N-메틸아닐린]에틸]-N-메틸tert-부틸카르바메이트(tert-butyl-N-[2-[2-amino-4-[[4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-5-fluoro-pyridin-2-yl] amino]-5-methoxy-N-methylaniline] ethyl]-N-methyl tert-butylcarbamate)
Figure 112017118547851-pct00350
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예31B로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 1.30g이며, 수율은 94.30%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 516.2 [M+1].
실시예31D
tert-부틸-N-[2-[4-[[4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일]아미노]-5-메톡시-N-메틸-2-(프로판-2-에노일아미노)아닐리노]에틸]-N-메틸tert-부틸카르바메이트(tert-butyl-N-[2-[4-[[4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-fluoropyrimidine-2-yl] amino]-5-methoxy-N-methyl-2-(propane-2-enoylamino) anilino] ethyl]-N-methyl tert-butyl carbamate)
Figure 112017118547851-pct00351
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예31C로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 1.2g이며, 수율은 84.47%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.28 - 9.47 (m, 1H), 8.29 (d, J=2.80Hz, 1H), 7.82 (d, J=5.20Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27 - 7.30 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.30 (d, J=4.40Hz, 2H), 5.60 - 5.67 (m, 1H), 5.22 (d, J=2.80Hz, 2H), 4.07 - 4.21 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.24-3.34 (m, 2H), 2.90 (br. s., 2H), 2.77 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.39 (s, 8H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 645.5 [M+1].
실시예31E
N-[5-[[4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일]아미노]-4-메톡시-2-[메틸[2-(디메틸아미노)에틸]아민]페닐]프로판-2-엔아마이드(N-[5-[[4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)- fluoropyrimidine-2-yl] amino]-4-methoxy-2-[methyl [2-(dimethylamino) ethyl] amine] phenyl] propane-2- enamide)
Figure 112017118547851-pct00352
본 실시예는 실시예21E의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예21D를 실시예31D로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(formate), 235.20mg이며, 수율은 20.76%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.51 - 8.55 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 - 8.40 (m, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H), 7.47 (d, J=7.60Hz, 1H), 7.13 - 7.30 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.37 - 6.53 (m, 2H), 5.80 - 5.88 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.21 (s, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.39 - 3.45 (m, 3H), 3.15 (br. s., 2H), 2.71 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 546.2 [M+1].
실시예32
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-fluoropyrimidine-2-yl) amino)-2 -((2-(dimethylamino)-2-methylpropyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00353
실시예32A
N1-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일)-N4-(2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-2-메틸-N--4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-fluoropyrimidine-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)-2-methylpropyl)-2-methyl-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00354
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예D를 4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-5-플루오로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl) pyrimidin-2-amine)으로 대체하고, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 N1,N2,N2,2-테트라메틸프로판-1,2-디아민(N1, N2, N2,2-tetramethylpropane-1,2-diamine)으로 대체한다. 표제 화합물(적색 고체이고, 200.00mg이며, 수율은 80.44%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 9.02 (s, 1H), 8.28 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.24-4.18 (m, 2H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 1.34 (s, 6H).
실시예32B
N4-(4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일)-N1-(2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N4-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-fluoropyrimidine-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino)-2-methylpropyl)-5-methoxyN1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00355
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예32A로 대체한다. 표제 화합물(220.00mg이며, 수율은 92.94%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.23 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.57 - 6.54 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 6H), 1.33 (s, 6H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 534.3 [M+1].
실시예32C
N-(5-((4-(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-fluoropyrimidine-2-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)-2-methylpropyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00356
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예32B로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 50.00mg이며, 수율은 20.38%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.43 - 6.33 (m, 2H), 5.82-5.72 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.06 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.66 - 3.27 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), 1.22 (s, 6H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 588.3 [M+1].
실시예33
N-[2-[2-(디메틸아미노)에틸-메틸-아미노]-5-[[5-플루오로-4-(7-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]아미노]-4-메톡시- 페닐]-프로판-2-엔아마이드(N-[2-[2-(Dimethylamino) ethyl-methyl-amino]-5-[[5-fluoro-4-(7-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl] amino]-4-methoxy-phenyl]-propan-2-enamide)
Figure 112017118547851-pct00357
본 실시예 합성 단계는 단계10과 같다.
실시예33A
6-플루오로-1-(p-톨루엔술포닐)인돌(6-fluoro-1-(p-toluenesulfonyl) indole)
Figure 112017118547851-pct00358
0°C 하에서, 6-플루오로-1H-인돌(6-fluoro-1H-indole)(18.00g, 133.20mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(N, N-dimethylformamide)(400mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 NaH(6.39g, 60%w, 159.84mmol)를 분할하여 넣어, 1시간 동안 교반한다. 다음, 상기 혼합액에 4-메틸벤젠술포닐클로라이드(4-methylbenzenesulfonyl chloride)(30.47g, 159.84mmol)를 천천히 넣어, 온도를 15°C까지 승온시켜 11시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 혼합물에 포화 NH4Cl 용액(500mL)을 넣고, 석출된 고체를 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물(황색 고체이고, 39.80g이며, 조제품)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.71 - 7.81 (m, 3H), 7.56 (d, J=3.60Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.40, 5.20Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.00Hz, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.64 (d, J=3.60Hz, 1H), 2.37 (s, 3H).
실시예33B
6-플루오로-1-(p-톨루엔술포닐)인돌-2-카르복실산(6-Fluoro-1-(p-toluenesulfonyl) indole-2-carboxylic acid)
Figure 112017118547851-pct00359
-70°C 하에서, 6-플루오로-1-(p-톨루엔술포닐)인돌(6-fluoro-1-(p-toluenesulfonyl) indole)(39.80g, 132.06mmol)을 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)(400mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 부틸리튬(butyllithium)(2.5mol, 52.82mL)을 적가하여, 1시간 동안 교반한다. 다음, 상기 혼합액에 마른 얼음(58.11g, 1.32mmol)을 천천히 넣어, 1.5시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 혼합물에 포화 NH4Cl 용액(200mL)을 넣어, EA(200mL×2)로 추출하고, 수상을 농염산으로 pH=1로 조절하며, 또 DCM(200mL×3)로 추출하고, 농축하여, 표제 화합물(황색 고체이고, 32.75g이며, 수율은 74.40%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (d, J=8.40Hz, 1H), 7.80 (d, J=10.40Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.80, 6.00Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.00Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 2.37 (s, 3H).
실시예33C
(6-플루오로-1H-인돌-2-일)메탄올((6-fluoro-1H-indol-2-yl) methanol)
Figure 112017118547851-pct00360
0°C 하에서, 6-플루오로-1-(p-톨루엔술포닐)인돌-2-카르복실산(6-Fluoro-1-(p-toluenesulfonyl) indole-2-carboxylic acid)(32.75g, 98.25mmol)을 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)(400mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 리튬알루미늄하이드라이드(Lithium aluminumHydride)(9.32g, 245.63mmol)를 분할하여 넣어, 25°C에서 16시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물에 물(9.5mL), 15%의 NaOH(9.5mL) 용액과 물(28mL)을 순차적으로 넣어, 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시킨 후, 조산물을 얻으며, 상기 산물을 칼럼 크로마토 그래피(DCM: MeOH=20:1, 3:1)표제 화합물(백색고체, 5.11g이며, 수율은 31.49%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.37 (br. s., 1H), 7.50 (dd, J=8.40, 5.20Hz, 1H), 7.06 (dd, J=9.60, 1.60Hz, 1H), 6.90 (td, J=9.20, 2.00Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.84 (s, 2H).
실시예33D
7-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(7-Fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)
Figure 112017118547851-pct00361
0°C 하에서, (6-플루오로-1H-인돌-2-일)메탄올(Methanol)(5.11g, 30.94mmol)과 수산화칼륨(PotassiumHydroxide)(4.34g, 77.35mmol)을 디클로로메탄(Dichloromethane)(300mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 페닐비닐술폰(Phenyl vinyl sulfone)(14.02g, 37.13mmol)을 넣어, 20°C에서 12시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 물(200mL×2)로 세척하고, 유기상을 농축하여, 조산물을 얻으며, 상기 산물을 칼럼 크로마토 그래피(PE: EA=500:1, 200:1)로 분리 정제하여표제 화합물(백색고체, 3.65g이며, 수율은 61.70%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.49 (dd, J=8.40, 5.20Hz, 1H), 6.99 (dd, J=9.20, 2.00Hz, 1H), 6.91 (ddd, J=9.60, 8.40, 2.00Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.16 - 4.24 (m, 2H), 4.01 - 4.09 (m, 2H).
실시예33E
10-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-7-플루오로-3,4,5a, 9a에서 테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(10-(2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl)-7-fluoro-3,4,5a, 9a with tetrahydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)
Figure 112017118547851-pct00362
본 실시예는 실시예30A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)을 실시예33D로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 3.40g이며, 수율은 64.79%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, J=2.80Hz, 1H), 7.85-7.96 (m, 1H), 6.98 - 7.13 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.22-4.30 (m, 2H), 4.10 - 4.20 (m, 2H).
실시예33F
5-플루오로-4-(7-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로-페닐)피리미딘-2-아민(5-Fluoro-4-(7-fluoro-3,4- dihydro-lH-[1,4] oxazino [4,3-a] indol-10-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitro-phenyl) pyrimidin-2-amine)
Figure 112017118547851-pct00363
본 실시예는 실시예30B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예30A를 실시예33E로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 5.10g이며, 조제품)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.37 (d, J=8.00Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.40Hz, 1H), 7.81 - 7.88 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 6.79 (d, J=12.00Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.27 - 4.33 (m, 2H), 4.15-4.20 (m, 3H), 4.06 (s, 3H).
실시예33G
N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N1-[5-플루오로-4-(7-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]-2-메톡시- N4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N4-[2-(dimethylamino) ethyl]-N1-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)pyrimidin-2-yl]-2-methoxy-N4-methyl-5-nitrobenzene-l, 4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00364
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예D를 실시예33F로 대체하고, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 N,N',N'-트리메틸-1,2-에탄디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethanediamine)으로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 4.20g이며, 조제품)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 8.33 (d, J=2.80Hz, 1H), 7.76 - 7.86 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.97 - 7.08 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.24-4.30 (m, 2H), 4.10 - 4.17 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.26 (t, J=7.20Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.55 (t, J=7.20Hz, 2H), 2.26 (s, 6H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 554.2 [M+1].
실시예33H
N1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N4-[5-플루오로-4-(7-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N1-[2-(dimethylamino) ethyl]-N4-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)pyrimidin-2-yl]-5-methoxyN1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00365
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예33G로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 1.23g이며, 수율은 30.95%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ. 8.32 (d, J=2.40Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.99 - 7.13 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.26 (d, J=5.20Hz, 2H), 4.15 (d, J=5.20Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.35 (br. s., 2H), 3.08 (br. s., 2H), 2.84 (s, 6H), 2.73 (s, 3H). LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 524.1 [M+1].
실시예33I
N-[2-[2-(디메틸아미노)에틸-메틸-아미노]-5-[[5-플루오로-4-(7-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]아미노]-4-메톡시- 페닐]-프로판-2-엔아마이드(N-[2-[2-(Dimethylamino) ethyl-methyl-amino]-5-[[5-fluoro-4-(7-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)pyrimidin-2-yl] amino]-4-methoxy-phenyl]-propan-2-enamide)
Figure 112017118547851-pct00366
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예33H로 대체한다. 표제 화합물(281.50g이고, 수율은 24.41%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.54 (br. s., 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.38 (br. s., 1H), 7.81 - 7.90 (m, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.41 - 6.52 (m, 2H), 5.86 (m, 1H), 5.07 (br. s., 3H), 4.17 (d, J=14.00Hz, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.41 (br. s., 3H), 3.12 (br. s., 2H), 2.76 (br. s., 6H), 2.72 (s, 3H). LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 578.3 [M+1].
실시예34
N-(5-((4-(7-클로로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(7-Chloro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-fluoropyrimidine-2-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino) ethyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00367
본 실시예 합성 단계는 단계10과 같다.
실시예34A
(6-클로로-1H-인돌-2-일)메탄올((6-chloro-lH-indol-2-yl) methanol)
Figure 112017118547851-pct00368
본 실시예는 실시예33C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 6-플루오로-1-(p-톨루엔술포닐)인돌-2-카르복실산(6-Fluoro-1-(p-toluenesulfonyl) indole-2-carboxylic acid)을 6-클로로-1-톨루엔술포닐-1H-인돌-2-카르복실산(6-chloro-1-toluenesulfonyl-lH-indole-2-carboxylic acid)으로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 3.50g이며, 수율은 79.30%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (dd, J=4.0, 8.0Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.85 (s, 2H).
실시예34B
7-클로로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(7-chloro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)
Figure 112017118547851-pct00369
본 실시예는 실시예33D의 방법에 따라 제조하는 것으로, 33C를 34A로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 1.30g이며, 수율은 29.17%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.11 (dd, J=0.8, 8.0Hz, 1H), 6.22 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 2H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 210.0 [M+2].
실시예34C
7-클로로-10-(2-클로로-플루오로피리미딘-4-일)-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(7-Chloro-10-(2-chloro-fluoropyrimidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)
Figure 112017118547851-pct00370
본 실시예는 실시예30A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌)을 34B로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 480.00mg이며, 수율은 26.01%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.88 (dd, J=4.0, 8.0Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.31 - 4.14 (m, 4H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 338.1 [M+1].
실시예34D
4-(7-클로로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-5-플루오로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(4-(7-Chloro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-methoxy-nitrophenyl) pyrimidin-2-amine)
Figure 112017118547851-pct00371
본 실시예는 실시예30B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 30A를 34C로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 450.00mg이며, 수율은 66.11%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.25 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.30 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.71 (dd, J=4.0, 8.0Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.17 (dd, J=4.0, 8.0Hz, 1H), 6.69 (d, J=12.0Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.23 - 4.17 (m, 2H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 3.96 (s, 3H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 488.0 [M+1].
실시예34E
N1-(4-(7-클로로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일)-N4-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N--4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(7-Chloro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-fluoropyrimidine-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino) ethyl)-2-methoxy-N--4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00372
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예D를 실시예34D로 대체하고, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 N,N',N'-트리메틸-1,2-에탄디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethanediamine)으로 로 대체한다. 표제 화합물(적색 고체이고, 300.00mg이며, 수율은 85.58%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.02 (s, 1H), 8.35 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.25 (dd, J=4.0, 8.0Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 4.20-4.14 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.28 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.57 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.28 (s, 6H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 570.1 [M+1].
실시예34F
N4-(4-(7-클로로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일)-N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N4-(4-(7-chloro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-fluoropyrimidine-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino) ethyl)-5-methoxy N1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00373
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예34E로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 200.00mg이며, 수율은 70.37%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.22 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.29 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.16 (dd, J=4.0, 8.0Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 4.10 - 4.06 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.88 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.33 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.19 (s, 6H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 540.2 [M+1].
실시예34G
N-(5-((4-(7-클로로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(7-chloro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-fluoropyrimidine-2-yl) amino)-2 -((2-(dimethylamino) ethyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00374
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예34F로 대체한다. 표제 화합물(65.50mg이며, 수율은 29.27%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.98 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.82 (dd, J=4.0, 8.0Hz, 1H), 7.50 (d, J=0.8Hz, 1H), 7.16 (dd, J=0.8, 8.0Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.52 (dd, J=12.0, 20.0Hz, 1H), 6.28 (dd, J=0.8, 20.0Hz, 1H), 5.77 (dd, J=0.8, 8.0Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.17 (s, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.06 (t, J=4.0Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.44 (t, J=4.0Hz, 2H), 2.30 (s, 6H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 594.2 [M+1].
실시예35
N-[2-[2-(디메틸아미노)에틸-메틸아미노]-5-[[5-플루오로-4-(6-메톡시-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]아미노]-4-메톡시페닐]프로판-2-엔아마이드(N-[2-[2-(dimethylamino) ethyl-methylamino]-5-[[5-fluoro-4-(6-methoxy-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)pyrimidin-2-yl] amino]-4-methoxyphenyl] propan-2-enamide)
Figure 112017118547851-pct00375
본 실시예 합성 단계는 단계10과 같다.
실시예35A
(7-메톡시-1H-인돌-2-일)메탄올((7-methoxy-lH-indol-2-yl) methanol)
Figure 112017118547851-pct00376
0°C 하에서, 에틸-7-메톡시-1H-인돌-2-카르복실레이트(Ethyl-7-methoxy-1H-indole-2-carboxylate)(11.00g, 50.17mmol)를 THF(100mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 리튬알루미늄하이드라이드(Lithium aluminumHydride)(2.86g, 75.26mmol)를 분할하여 넣어, 온도를 25°C까지 승온시켜 3시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 반응 혼합물에H2O(1mL)와 NaOH(1mL)를 넣은 후,H2O(3mL)을 넣어, 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(브라운색 오일 형성이고, 10.00g)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.57 (br. s., 1H), 7.20 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.40 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.84 (d, J=4.0Hz, 2H), 3.97 (s, 3H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 178.1 [M+1].
실시예35B
6-메톡시-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(6-methoxy-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)
Figure 112017118547851-pct00377
0°C 하에서, (7-메톡시-1H-인돌-2-일)메탄올((7-methoxy-lH-indol-2-yl) methanol)(10.00g, 56.43mmol)과 수산화 나트륨(SodiumHydroxide)(7.92g, 141.08mmol)을 디클로로메탄(Dichloromethane)(300mL)에 용해시키고, N2 보호 하에서, 상기 혼합액에 페닐비닐술폰(Phenyl vinyl sulfone)(24.54g, 67.72mmol)의 디클로로메탄(Dichloromethane)(200mL) 용액을 천천히 적가하여, 온도를 25°C로 승온시켜 3시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물에H2O(700mL)를 넣고 디클로로메탄(Dichloromethane)(500mLx2)으로 추출하며, 유기층을포화 식염수(1000mL)세척하고, 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)(10g)으로 건조시켜, 농축시킨 후, 칼럼 크로마토 그래피(PE: EA=50:1, 20:1)로 분리 정제하여표제 화합물(갈색 고체이고, 5.80g, 50.58% yield)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.18 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.50-4.57 (m, 2H), 4.10-4.17 (m, 2H), 3.94 (s, 3H).
실시예35C
10-(2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일)-6-메톡시-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(10-(2-Chloro-5-fluoro-pyridin-4-yl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)
Figure 112017118547851-pct00378
본 실시예는 실시예30A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)을 35B로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 5.80g, 50.58% yield)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.0, 4.00Hz, 1H) 7.17 (t, J=8.00Hz, 1H) 6.73 (d, J=8.00Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.65 (t, J=4.00Hz, 2H), 4.17 (t, J=4.00Hz, 2H), 3.96 (s, 3H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 334.0 [M+1].
실시예35D
5-플루오로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(6-메톡시-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-아민(5-fluoro-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(6-methoxy-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)pyrimidin-2-amine)
Figure 112017118547851-pct00379
본 실시예는 실시예30B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 30A를 35C로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 3.2g)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.37 (d, J=8.00Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.00Hz, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.40 - 7.46 (m, 1H), 7.14 (t, J=8.00Hz, 1H), 6.67-6.78 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.63 (t, J=4.00Hz, 2H), 4.20 (t, J=4.00Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 484.0 [M+1].
실시예35E
N4-〔2-(디메틸아미노)에틸]-N1-[5-플루오로-4-(6-메톡시-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]- 2-메톡시-N--4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민](N4-[2-(dimethylamino) ethyl]-N1-[5-fluoro-4-(6-methoxy-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)pyrimidin-2-yl]-2-methoxy-N--4-methyl-5-nitrobenzene-l, 4-diamine])
Figure 112017118547851-pct00380
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예D를 실시예35D로 대체하고, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 N,N',N'-트리메틸-1,2-에탄디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethanediamine)으로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 3.2g)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 566.1 [M+1].
실시예35F
N1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N4-[5-플루오로-4-(6-메톡시-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N1-[2-(dimethylamino) ethyl]-N4-[5-fluoro-4-(6-methoxy-3, 4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)pyrimidin-2-yl]-5-methoxyN1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00381
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예35E로 대체한다. 표제 화합물(브라운색 오일 형성이고, 500mg)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, J=4.00Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 7.14 (t, J=8.00Hz, 1H), 6.67 - 6.72 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.62 (t, J=4.00Hz, 2H), 4.16 (t, J=8.00Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.95 (t, J=8.00Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.39 (t, J=4.00Hz, 2H), 2.26 (s, 6H)。 LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 536.1 [M+1].
실시예35G
N-[2-[2-(디메틸아미노)에틸-메틸아미노]-5-[[5-플루오로-4-(6-메톡시-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]아미노]-4-메톡시페닐]프로판-2-엔아마이드(N-[2-[2-(dimethylamino) ethyl-methylamino]-5-[[5-fluoro-4-(6-methoxy-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)pyrimidin-2-yl] amino]-4-methoxyphenyl] propan-2-enamide)
Figure 112017118547851-pct00382
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예35F로 대체한다. 표제 화합물(210.00mg, 330.35μmol, 58.98% yield)。 1H NMR (400MHz, CD3OD) : δ 8.46 - 8.57 (m, 2H), 8.37 (d, J=3.00Hz, 1H),7.40 (dd, J=8.00, 3.45Hz, 1H) 7.06 (t, J=8.00Hz, 1H) 6.96 (s, 1H) 6.75 (d, J=8.00bHz, 1H) 6.39 - 6.54 (m, 2H) 5.82-5.90 (m, 1H) 5.05 (s, 2H) 4.58 (t, J=5.00Hz, 2H) 4.13 (t, J=5.00Hz, 2H) 4.00 (s, 3H) 3.96 (s, 3H) 3.39 (d, J=8.00Hz, 2H) 3.06 - 3.18 (m, 2H) 2.70 - 2.77 (m, 9H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 590.3 [M+1].
실시예36
N-(5-((4-(4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드메탄술포네이트(N-(5-((4-(4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-fluoropyrimidine-2-yl) amino)-2 -((2-(dimethylamino) ethyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide methanesulfonate)
Figure 112017118547851-pct00383
본 실시예 합성 단계는 단계10과 같다.
실시예36A
1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester)
Figure 112017118547851-pct00384
인돌-2-에틸포르메이트(Indole-2-ethyl formate)(32.00g, 169.12mmol), 에틸브로모아세테이트(Ethyl bromoacetate)(70.61g, 422.80mmol)와 탄산칼륨(Potassium carbonate)(70.12g, 507.36mmol)을 아세토니트릴(Acetonitrile)(400mL)에 혼합하여, 80°C 하에서 20시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(Ethyl acetate)(500mL)과 물(500mL)로 희석하고 분액한다. 유기층을 농축시킨 후칼럼 크로마토 그래피(PE: EA=20:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(무색 오일 형상이고, 46.00g이며, 수율은 98.80%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.20 (t, J=7.5Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.38 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.24 (q, 2H), 1.42 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.1Hz, 3H). LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 276.2 [M+1].
실시예36B
에틸-1-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(Ethyl-1-(1-methoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester)
Figure 112017118547851-pct00385
-70°C 하에서, 칼륨비스(트리메틸실릴)(Potassium bis (trimethylsilyl))(1M, 334.18mL)을 실시예36A(46.00g, 167.09mmol)가 용해된 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)(300mL)에 적가한다. 혼합액을 -70°C 하에서 0.5시간 교반한 후, 요오드화메틸(Methyl iodide)(47.43g, 334.18mmol)을 적가한다. 혼합물을 5~15°C에서 계속하여 12시간 동안 교반한다. TLC 결과 반응이 완료되지 않았다. 혼합물을 물(500mL)과 아세트산에틸(Ethyl acetate)(500mL)로 희석하고 분액한다. 유기층을 농축시킨 후 칼럼 크토마토그래피(PE: EA=40:1, 20:1)로 분리 정제한다. 얻은 산물(48g)을 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)(200mL)으로 용해시킨 후, -70°C 하에서 칼륨비스(트리메틸실릴)(Potassium bis (trimethylsilyl))(1M, 497.70mL)을 적가한다. 혼합물을 -70°C 하에서 0.5시간 동안 교반한 후, 요오드화메틸(Methyl iodide)(70.64g, 497.70mmol)을 적가한다. 얻은 혼합물을 0°C 하에서3시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되었다. 혼합물을 물(300mL)과 아세트산에틸(Ethyl acetate)(300mL)로 희석하고 분액한다. 유기층을 농축시킨 후 칼럼 크토마토그래피(PE: EA=30:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(무색 오일 형상이고, 43.00g이며, 수율은 85.44%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.67 (dd, J=7.6, 13.6Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (t, J=7.2Hz, 1H), 4.34 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.41 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.18 (t, J=7.2Hz, 3H). LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 304.1 [M+1].
실시예36C
2-(2-(히드록시메틸)-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-1-올(2-(2-(hydroxymethyl)-1H-indol-1-yl)-2-methylpropan-1-ol)
Figure 112017118547851-pct00386
0°C 하에서, 리튬알루미늄하이드라이드(Lithium aluminumHydride)(3.75g, 98.91mmol)를 실시예36B(10.00g, 32.97mmol)가 용해된 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)(100mL)에 분할하여 넣는다. 혼합물을混 40°C 하에서 1시간 동안 교반한다. TLC 결과 반응이 완료되었다. 0°C 하에서, 혼합물에 물(3.75mL)과 15%의 수산화 나트륨(SodiumHydroxide) 수용액(3.75mL)을 적가한 후 여과시킨다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(백색고체, 7.40g)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.13 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.07 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 1.64 (s, 6H).
실시예36D
4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)
Figure 112017118547851-pct00387
0°C 하에서, 메탄술포닐클로라이드(Methanesulfonyl chloride)(3.16g, 27.59mmol)를 실시예36C(5.50g, 25.08mmol), 트리에틸아민(Triethylamine)(3.81g, 37.62mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)((306.40mg, 2.51mmol)이 용해된 DMF(100mL)에 적가한다. 혼합물을 15~25°C 하에서 2시간 동안 교반한다. TLC 결과 반응이 완료되었다. 혼합물을 DMF(200mL)로 희석한 후 나트륨수소(SodiumHydrogen)(2.01g, 50.16mmol)를 넣는다. 혼합물을 70°C 하에서 4시간 동안 교반한다. LCMS 결과 표제 화합물의 MS를 검측하였다. 혼합물에 물(2mL)을 넣은 후 농축하여 건조시킨다. 농축한 잔여물을 디클로로메탄(Dichloromethane)(100mL)에 용해시킨 후 물(50mL×2)로 세척한다. 유기층을 농축시킨 후칼럼 크로마토 그래피(PE: EA=40:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 고체이고, 1.20g이며, 수율은 23.77%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.56 (t, J=8.6Hz, 2H), 7.20 - 7.05 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.68 (s, 6H). LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 202.0 [M+1].
실시예36E
10-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-1,3-디히드로-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(10-(2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl)-4,4-dimethyl-1,3-dihydro-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)
Figure 112017118547851-pct00388
본 실시예는 실시예30A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)을 36D로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 1.30g이며, 수율은 87.66%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.25-7.13 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.67 (s, 6H).
실시예36F
4-(4,4-디메틸-1,3-디히드로-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-5-플루오로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로-페닐)피리미딘-2-아민(4-(4,4-dimethyl-1,3-dihydro-[1,4] oxazino [4,3-a] indol-10-yl)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitro-phenyl) pyrimidin-2-amine)
Figure 112017118547851-pct00389
본 실시예는 실시예30B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예30A를 실시예36E로 대체한다. 표제 화합물(짙은 황색 고체이고, 1.30g이며, 수율은 68.88%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.38 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.32-7.19 (m, 1H), 6.76 (d, J=12.0Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 1.76 (s, 6H). LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 482.0 [M+1].
실시예36G
N1-(4-(4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일)-N4-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N--4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-fluoropyrimidine-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino) ethyl)-2-methoxy-N--4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00390
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예D를 실시예36F로 대체하고, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 N,N',N'-트리메틸-1,2-에탄디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethanediamine)으로 대체한다. 표제 화합물(적색 고체이고, 750.00mg, 80.16% yield)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.07 (s, 1H), 8.34 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (dd, J=3.2, 5.6Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.27 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.57 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.75 (s, 6H).
실시예36H
N4-(4-(4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일)-N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N4-(4-(4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-fluoropyrimidine-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino) ethyl)-5-methoxy N1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00391
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예36G로 대체한다. 표제 화합물(짙은 황색 고체이고, 600.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.25 (dd, J=3.2, 6.4Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.93 - 3.76 (m, 5H), 2.96 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.40 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.75 (s, 6H).
실시예36I
N4-(4-(4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일)-N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N4-(4-(4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-fluoropyrimidine-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino) ethyl)-5-methoxy N1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00392
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예36H로 대체한다. 표제 화합물(짙은 황색 고체이고, 330.00mg이며, 59.93% yield)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.40 (br. s., 1H), 8.36 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 1H), 7.65-7.52 (m, 2H), 7.21 (dd, J=2.8, 6.0Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.36 (d, J=16.4Hz, 1H), 5.68 (d, J=11.2Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.17 (br. s., 2H), 2.76 - 2.43 (m, 9H), 1.73 (s, 6H). LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 588.2 [M+1].
실시예36J
N-(5-((4-(4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드메탄술포네이트(N-(5-((4-(4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-fluoropyrimidine-2-yl) amino)-2 -((2-(dimethylamino) ethyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide Methanesulfonate)
Figure 112017118547851-pct00393
70°C 하에서, 실시예36I(330.00mg, 561.52μmol)를 EA(0.66mL)에 넣고, 상기 용액에 EA(0.66mL)에 용해된 메탄술폰산(Methanesulfonic acid)(53.97mg, 561.52μmol) 용액을 적가한다. 적가 완료 후 상기 온도 하에서 1시간 동안 교반한다. 적색의 침전이 석출된다. 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EA(3mL*2)로 세척하며 진공 건조시켜 표제 화합물(283.00mg이며, 수율은 73.22%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.39 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.70 - 6.58 (m, 1H), 6.51 - 6.38 (m, 1H), 5.87 (d, J=10.8Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.59 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.37 (t, J=5.2Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.83 (s, 3H), 2.73 (s, 4H), 1.74 (s, 6H). LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 588.3 [M+1].
단계11
실시예37A
(5-플루오로-1H-인돌-2-일)메탄올(Methanol)
Figure 112017118547851-pct00395
0°C 하에서, 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산(5-Fluoro-lH-indole-2-carboxylic acid)(10.00g, 55.82mmol)을 THF(100mL)에 용해시키고, 이 혼합물에 LAH(3.18g, 83.79mmol)를 넣어, 0~25°C 하에서 4시간 동안 교반한다. TLC(PE: EtOAc=1:1) 결과 반응이 완료되면, 반응 혼합물에 물(3mL), 15%의 NaOH 용액(3mL)과 물(9mL)을 순차적으러 넣으며, 얻은 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켜, 표제 화합물(황색 고체이고, 9.00g이며, 수율은 85.91%임)을 얻는다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.44 (br. S,, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.83 (s, 3H), 2.09 (br. s., 1H).
실시예37B
8-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(8-Fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)
Figure 112017118547851-pct00396
본 실시예는 실시예C4의 방법에 따라 제조하는 것으로, 2-히드록시메틸-인돌(2-hydroxymethyl-indole)을 (5-플루오로-1H-인돌-2-일)메탄올((5-fluoro-lH-indol-2-yl) methanol)로 대체한다. 표제 화합물(옅은 황색 고체이고, 1.30g이며, 수율은 50.54%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.18-7.27 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.17-4.22 (m, 2H), 4.06-4.11 (m, 2H).
실시예37C
10-브로모-8-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(10-bromo-8-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)
Figure 112017118547851-pct00397
-70°C 하에서, 실시예37B(5.00g, 26.15mmol)를 THF(100mL)에 용해시키고, 혼합액에 NBS(5.12g, 28.77mmol)를 넣고, -70°C에서 1시간 동안 교반한다. TLC(PE: EtOAc=10:1) 결과 반응이 완료되면, 반응액을 포화 NaHCO3 용액(20mL)으로 퀀칭하고, EtOAc(30mL*2)로 추출하며, 유기상을 합병하여 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키고, 여과하여 농축시켜, 얻은 잔여물을抽 칼럼 크로마토 그래피(SiO2: PE: EtOAc=200: 1 to 25:1)로 정제하여 표제 화합물(백색고체, 5.50g이며, 수율은 77.87%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.27-7.17 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H).
실시예37D
8-플루오로-10-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(8-fluoro-10-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxabororane-2-yl)-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)
Figure 112017118547851-pct00398
실시예37C(5.50g, 20.36mmol)와 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxabororane)(5.21g, 40.72mmol, 5.92mL)을 톨루엔(Toluene)(100mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 Pd2(dba)3(372.93mg, 407.20μmol), Et3N(6.18g, 61.08mmol, 8.47mL)과 X-PHOS(388.29mg, 814.40μmol)를 넣어, N2로 치환한 후, 110°C까지 승온시켜 3시간 동안 교반한다. TLC(PE: DCM=10 : 1) 결과 반응이 완료되면, 반응을 여과하고 농축시키고, 잔여물을 칼럼 크로마토 그래피(SiO2: PE: EtOAc=200 : 1 to 20 :1)로 정제하여 표제 화합물(옅은 황색 고체이고, 6.50g이며, 수율은 90.59%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.67 (dd, J1=2.4Hz, J2=10Hz, 1H), 7.19 (dd, J1=4.4Hz, J2=8.8Hz, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.21-4.15 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 1.36 (s, 12H).
실시예37E
10-(2-클로로피리미딘-4-일)-8-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(10-(2-chloropyrimidin-4-yl)-8- fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)
Figure 112017118547851-pct00399
실시예37D(1.50g, 4.73mmol)와 2,4-디클로로피리미딘(2,4-Dichloropyrimidine)(1.41g, 9.46mmol)을 THF(20mL)와 물(3mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 Na2CO3(1.00mg, 9.46mmol)과 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(200.00mg, 244.91μmol)를 넣어, 질소 기체 보호 하에서 온도를 50°C까지 승온시켜 8시간 동안 교반한다. TLC(PE: EtOAc=5:1) 결과 반응이 완료되면, 반응액에 물(10mL)을 넣고 농축시켜 THF를 제거하며, 얻은 고체를 여과하고 PE: EtOAc(10:1)로 펄프시키켜, 고체를 여과하여 농축시켜 표제 화합물(백색고체, 700.00g, 38.98%임)을 얻는다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.71 (dd, J1=2.4Hz, J2=9.9Hz, 1H), 7.49 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.30-4.14 (m, 4H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 304.0 [M+1].
실시예37F
4-(8-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로-페닐)피리미딘-2-아민(4-(8-Fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitro-phenyl) pyrimidin-2-amine)
Figure 112017118547851-pct00400
본 실시예는 실시예D의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예C를 실시예37E로 대체한다. 표제 화합물(회색 고체이고, 700.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.40 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.49 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.9Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.15 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.79 (d, J=12.3Hz, 1H), 6.65 (d, J=12.0Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.27-4.25 (m, 2H), 4.21-4.19 (m, 2H), 4.06 (s, 3H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 454.2 [M+1].
실시예37G
N4-〔2-(디메틸아미노)에틸]-N1-[4-(8-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]-2-메톡시-N4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N4-[2-(dimethylamino) ethyl]-N1-[4-(8-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl)pyrimidin-2-yl]-2-methoxy-N4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00401
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예D를 실시예37F로 대체하고, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 N,N',N'-트리메틸-1,2-에탄디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethanediamine)으로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 140.00mg이며, 수율은 88.89%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.96 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.62 (dd, J1=2.4Hz, J2=10.0Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (dd, J1=4.4Hz, J2=9.0Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.64-6.60 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.21-4.15 (m, 2H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.54 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.25(s, 6H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 536.4 [M+1].
실시예37H
N1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N4-[4-(8-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N1-[2-(dimethylamino) ethyl]-N4-[4-(8-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl]-5-methoxyN1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00402
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예37G로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 160.00mg이며, 조제품임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.93 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.27-4.22 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.32 (s, 6H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 506.1 [M+1].
실시예37I
N-[2-[2-(디메틸아미노)에틸-메틸-아미노]-5-[4-(8-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]아미노]-4-메톡시-페닐]-프로판-2-엔아마이드(N-[2-[2-(Dimethylamino) ethyl-methyl-amino]-5-[4-(8-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl] amino]-4-methoxy-phenyl]-propan-2-enamide)
Figure 112017118547851-pct00403
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예37H로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(formate)이고, 73.00mg이며, 수율은 37.33%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.33 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (dd, J1=2.0Hz, J2=10.4Hz, 1H), 7.51 (dd, J1=4.6Hz, J2=8.8Hz, 1H), 7.13-6.97 (m, 3H), 6.44 (dd, J1=10.0Hz, J2=16.8Hz, 1H), 6.19 (dd, J1=2.0Hz, J2 =16.8z, 1H), 5.78-5.67 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.18-4.11 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.94 (t, J=5.2Hz, 2H), 2.70(s, 3H), 2.44 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.29 (s, 6H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 560.1 [M+1].
실시예38
N-[2-[2-(디메틸아미노)에틸-메틸-아미노]-5-[[4-(7-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]아미노]-4-메톡시-페닐]-프로판-2-엔아마이드(N-[2-[2-(Dimethylamino) ethyl-methyl-amino]-5-[[4-(7-fluoro-3,4-dihydro--1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indol-10-yl) pyrimidin-2-yl] amino]-4-methoxy-phenyl]-propan-2-enamide)
Figure 112017118547851-pct00404
본 실시예 합성 단계는 단계11과 같다.
실시예38A
메틸-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(Methyl-6-fluoro-lH-indole-2-carboxylic acid ethyl ester)
Figure 112017118547851-pct00405
2-브로모-4-플루오로-벤즈알데히드(2-Bromo-4-fluoro-benzaldehyde0(20.00g, 98.52mmol)과 메틸-2-아미노아세트산(Methyl-2-aminoacetic acid)(18.55g, 147.78mmol, 염산염(Hydrochloride))을nMP(500mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 Cs2CO3(64.20g, 197.04mmol)과 Cu2O(1.41g, 9.85mmol)를 넣어, 질소 기체 보호 하에서, 반응액 온도를 100°C까지 승온시켜, 16시간 동안 교반한다. TLC(PE: DCM=10 : 1) 결과 반응이 완료되면, 반응을 여과하고 농축시켜, 잔여물에 물(1000mL)을 넣어, EtOAc(200mL*2)로 추출하며, 유기상을 합병하여 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 얻은 잔여물을 칼럼 크로마토 그래피(SiO2, PE: EtOAc=500: 1 to 20: 1)로 정제하여 표제 화합물(황색 고체이고, 5.00g이며, 수율은 26.27%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.20 (br. s., 1H), 7.62 (dd, J1=5.2Hz, J2=8.8Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.10 (dd, J1=2.0Hz, J2=9.6Hz, 1H), 6.94 (dt, J1=2.4Hz, J2=9.2Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
실시예38B
(6-플루오로-1H-인돌-2-일)메탄올((6-fluoro-1H-indol-2-yl) methanol)
Figure 112017118547851-pct00406
본 실시예는 실시예37A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산(5-Fluoro-lH-indole-2-carboxylic acid)을 메틸-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(Methyl-6-fluoro-lH-indole-2-carboxylic acid ethyl ester)로 대체한다. 표제 화합물(황색 오일 형상이고, 4.50g, 89.49%)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.54 (br. s., 1H), 7.56-7.44 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.81 (s, 2H).
실시예38C
7-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(7-Fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)
Figure 112017118547851-pct00407
본 실시예는 실시예37B의 방법에 따라 제조하는 것으로, (5-플루오로-1H-인돌-2-일)메탄올((5-fluoro-lH-indol-2-yl) methanol)을 (6-플루오로-1H-인돌-2-일)메탄올((6-fluoro-1H-indol-2-yl) methanol)로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 1.20g, 31.10%)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.49 (dd, J1=8.8Hz, J2 =5.2Hz, 1H), 6.84-7.03 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.17-4.22 (m, 2H), 4.02-4.07 (m, 2H).
실시예38D
10-브로모-7-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(10-bromo-7-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)
Figure 112017118547851-pct00408
본 실시예는 실시예37C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 37B를 38C로 대체한다. 표제 화합물(백색고체, 2.20g이며, 53.69%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.42-7.31 (m, 1H), 6.95-6.81 (m, 2H), 4.84-4.73 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.97-3.85 (m, 2H).
실시예38E
7-플루오로-10-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(7-Fluoro-10-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxabororan-2-yl)-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)
Figure 112017118547851-pct00409
본 실시예는 실시예37D의 방법에 따라 제조하는 것으로, 37C를 38D로 대체한다. 표제 화합물(옅은 황색 고체이고, 2.50g이며, 96.72%임)을 얻는다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.93-7.83 (m, 1H), 6.99-6.89 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.20-4.13 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 2H), 1.34 (s, 12H).
실시예38F
10-(2-클로로피리미딘-4-일)-7-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌(10-(2-chloropyrimidin-4-yl)-7-fluoro-3,4- dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole)
Figure 112017118547851-pct00410
본 실시예는 실시예37E의 방법에 따라 제조하는 것으로, 37D를 38E로 대체한다. 표제 화합물(옅은 황색 고체이고, 1.10g, 47.45%)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.98 (dd, J=5.2Hz, J2=9.2Hz, 1H), 7.53 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 5.43-5.35 (m, 2H), 4.26-4.21 (m, 2H), 4.18-4.13 (m, 2H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 304.0 [M+1].
실시예38G
4-(7-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(4-(7-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indol-10-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl) pyrimidin-2-amine)
Figure 112017118547851-pct00411
본 실시예는 실시예D의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예C를 실시예38F로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 2.00g이며, 조제품임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.39 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.48 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.97 (dd, J1=5.2Hz, J2=8.8Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.19 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.79 (d, J=12.0Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.30-4.24 (m, 2H), 4.20-4.11 (m, 2H), 4.06 (s, 3H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 454.0 [M+1].
실시예38H
N4-〔2-(디메틸아미노)에틸]-N1-[4-(7-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]-2-메톡시-N4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N4-[2-(dimethylamino) ethyl]-N1-[4-(7-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indole-10-yl) pyrimidin-2-yl]-2-methoxy-N4-methyl-5-nitrobenzene-l, 4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00412
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예D를 실시예38G로 대체하고, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 N,N',N'-트리메틸-1,2-에탄디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethanediamine)으로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 1.60g이며, 수율은 71.70%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.06 (s, 1H), 8.44 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.02-7.92 (m, 1H), 7.66-7.37 (m, 2H), 7.15-7.01 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.31-4.23 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.36-3.28 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.32 (s, 6H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 536.2 [M+1].
실시예38I
N1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N4-[4-(7-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-[1인돌-10-일)피리미딘-2-일]-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N1-[2-(dimethylamino) ethyl]-N4-[4-(7-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-[1 indole-10-yl) pyrimidin-2-yl]-5-methoxy N1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00413
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예38H로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 1.50g이며, 수율은 89.30%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.09 (dd, J1=5.2Hz, J2=9.6Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.97 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.27-4.20 (m, 2H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.52-2.43 (m, 3H), 2.32 (s, 6H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 506.2 [M+1].
실시예38J
N-[2-[2-(디메틸아미노)에틸-메틸-아미노]-5-[[4-(7-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-10-일)피리미딘-2-일]아미노]-4-메톡시-페닐]-프로판-2-엔아마이드(N-[2-[2-(Dimethylamino) ethyl-methyl-amino]-5-[[4-(7-Fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [4,3-a] indol-10-yl] amino]-4-methoxy-phenyl]-propan-2-enamide)
Figure 112017118547851-pct00414
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예38I로 대체한다. 표제 화합물(포름산염(formate), 90.00mg이며, 수율은 39.84%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16-8.03 (m, 2H), 7.38 (dd, J1=2.4Hz, J2=9.6Hz, 1H), 7.08-6.94 (m, 3H), 6.44 (dd, J1=10.0Hz, J2 =16.8Hz, 1H), 6.19 (dd, J1=2.0Hz , J2=16.8Hz, 1H), 5.76-5.65 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.14-4.00 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 2.94 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.42 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.28 (s, 6H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 560.3 [M+1].
실시예39
N-[5-[[4-(8,9-디히드로-6H-피리도[2,3]피롤로[4,5-α][1,4]옥사진-5-일)-플루오로피리미딘-2-일]아미노]-2-[2-(디메틸아미노)에틸- 메틸-아미노]-4-메톡시페닐]프로판-2-엔아마이드(N-[5-[[4-(8,9-dihydro-6H-pyrido [2,3] pyrrolo [4,5-a] [1,4] oxazin-5-yl)-fluoropyrimidin-2-yl] amino]-2-[2-(dimethylamino) ethyl-methyl-amino]-4-methoxyphenyl] propan-2-enamide)
Figure 112017118547851-pct00415
본 실시예 합성 단계는 단계11과 같다.
실시예39A
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메탄올(Pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl methanol)
Figure 112017118547851-pct00416
0°C 하에서, 1-(p-톨루엔술포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산(1-(p-toluenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine-2-carboxylic acid)(26.00g, 82.19mmol)을 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)(300mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 리튬알루미늄하이드라이드(Lithium aluminumHydride)(12.48g, 328.76mmol)를 분할하여 넣어, 20°C에서 32시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물에 물(13mL), 15%의 NaOH(13mL) 용액과 물(39mL)을 순차적으로 넣고, 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시킨 후, 조산물을 얻으며, 상기 산물을 칼럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH=1:0, 10:1)표제 화합물(황색 고체이고, 2.90g이며, 수율은 23.81%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CD3OD): δ 8.14 (dd, J=4.80, 1.20Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.60Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.00, 4.80Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.77 (s, 3H).
실시예39B
8,9-디히드로-6H-피리도[3,4]피롤로[3,5-α][1,4]옥사진(8,9-dihydro-6H-pyrido[3,4] pyrrolo [3,5-a] [1,4] oxazine)
Figure 112017118547851-pct00417
0°C 하에서, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메탄올(Pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl methanol)(2.50g, 16.87mmol)과 수산화칼륨(PotassiumHydroxide)(2.37g, 42.18mmol)을 디클로로메탄(Dichloromethane)(900mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 페닐비닐술폰(Phenyl vinyl sulfone)(7.34g, 20.24mmol)이 용해된 DCM(100mL)의 용액을 적가하여, 20°C 하에서 12시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 물(100mL×2)로 세척하고, 유기상을 농축하여, 조산물을 얻으며, 상기 산물을 칼럼 크로마토 그래피(DCM: MeOH=1:0, 10:1)를 진행하여 표제 화합물(백색고체, 820.00mg이며, 수율은 27.90%임)을 얻는다.
실시예39C
5-브로모-8,9-디히드로-6H-피리도[2,3]피롤로[4,5-α][1,4]옥사진(5-bromo-8,9-dihydro-6H-pyrido [2,3] pyrrolo [4,5-a] [1,4] oxazine)
Figure 112017118547851-pct00418
본 실시예는 실시예37C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예37B를 실시예39B로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 180.00mg이며, 수율은 45.99%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 253.00 [M+1].
실시예39D
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-8,9-디히드로-6H-피리도[3,4]피롤로[3,5-α][1,4]옥사진(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxabororane-2-yl)-8,9-dihydro-6H-pyrido [3,4] pyrrolo [3,5-a] [1,4]oxazine)
Figure 112017118547851-pct00419
본 실시예는 실시예37D의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예37C를 실시예39C로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 170.00mg이며, 수율은 73.97%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 300.7 [M+1].
실시예39E
5-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-8,9-디히드로-6H-피리도[2,3]피롤로[4,5-α][1,4]옥사진
Figure 112017118547851-pct00420
본 실시예는 실시예37E의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예37D를 실시예39D로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 90.00mg이며, 수율은 60.29%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.12-8.58 (m, 4H), 5.35 (br. s., 2H), 4.09 - 4.59 (m, 4H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 305.0 [M+1].
실시예39F
4-(8,9-디히드로-6H-피리도[2,3]피롤로[4,5-α][1,4]옥사진-5-일)-5-플루오로-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로-페닐)피리미딘-2-아민(4-(8,9-dihydro-6H-pyrido [2,3]pyrrolo [4,5-a] [1,4] oxazin-5-yl)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitro-phenyl) pyrimidin-2-amine)
Figure 112017118547851-pct00421
본 실시예는 실시예30B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예30A를 실시예39E로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 88.00mg이며, 수율은 65.71%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ. 9.36 (br. s., 1H), 8.08 - 8.58 (m, 2H), 7.66 (br. s., 1H), 7.35-7.52 (m, 1H), 6.68 - 6.88 (m, 1H), 5.34 (br. s., 2H), 4.21 - 4.55 (m, 4H), 4.08 (br. s., 3H)。 LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 455.0 [M+1].
실시예39G
N1-[4-(8,9-디히드로-6H-피리도[2,3]피롤로[4,5-α][1,4]옥사진-5-일)-플루오로피리미딘-2-일]-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-N4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-[4-(8,9-dihydro-6H-pyrido [2,3] pyrrolo [4,5-a] [1,4] oxazin-5-yl)-fluoropyrimidin-2- yl]-N4-[2-(dimethylamino) ethyl]-2-methoxy-N4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00422
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예D를 실시예39F로 대체하고, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 N,N',N'-트리메틸-1,2-에탄디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethanediamine)으로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 55.00mg이며, 수율은 43.19%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 537.2 [M+1].
실시예39H
N4-[4-(8,9-디히드로-6H-피리도[2,3]피롤로[4,5-α][1,4]옥사진-5-일)-플루오로피리미딘-2-일]-N1-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N4-[4-(8,9-dihydro-6H-pyrido [2,3] pyrrolo [4,5-a] [1,4] oxazin-5-yl)- fluoropyrimidin-2-yl]-N1-[2-(dimethylamino) ethyl]-5-methoxy N1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00423
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예39G로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 420.00mg이며, 수율은 99.13%임)을 얻는다. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 507.2 [M+1].
실시예39I
N-[5-[[4-(8,9-디히드로-6H-피리도[2,3]피롤로[4,5-α][1,4]옥사진-5-일)-플루오로피리미딘-2-일]아미노]-2-[2-(디메틸아미노)에틸- 메틸-아미노]-4-메톡시페닐]프로판-2-엔아마이드(N-[5-[[4-(8,9-dihydro-6H-pyrido[2,3] pyrrolo [4,5-a] [1,4] oxazin-5-yl)- fluoropyrimidin-2-yl] amino]-2-[2-(dimethylamino) ethyl-methyl-amino]-4-methoxyphenyl] propan-2-enamide)
Figure 112017118547851-pct00424
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예39H로 대체한다. 표제 화합물(8.60mg이며, 수율은 17.44%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.54 (br. s., 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.38 (br. s., 1H), 7.81 - 7.90 (m, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.41 - 6.52 (m, 2H), 5.86 (m, 1H), 5.07 (br. s., 3H), 4.17 (d, J=14.00Hz, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.41 (br. s., 3H), 3.12 (br. s., 2H), 2.76 (br. s., 6H), 2.72 (s, 3H). LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 578.3 [M+1].
단계12
실시예E1
7-(3-브로모프로필)-1히드로-인돌(7-(3-bromopropyl)-1-hydroxy-indole)
Figure 112017118547851-pct00426
7-히드록시인돌(7-hydroxyindole)(2.60g, 19.49mmol)을 THF (10.00mL)에 용해시키고, 10°C 하에서 트리페닐포스핀(Triphenylphosphine)(10.22 g, 38.98 mmol)과 3-브로모프로판올(3-bromopropanol)(5.42 g, 38.98 mmol)을 넣은 후, DIAD(7.88 g, 38.98 mmol)를 천천히 적가하며, 혼합물을 30°C 하에서 12시간 동안 교반하면, TLC 결과 반응이 완료된다. 농축시킨 후, 칼럼 크로마토 그래피(PE: EA=20:1, 6: 1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(무식 오일 형상이고 3.27g이며, 수율은 66.02%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.29 (br. s., 1H) , 7.18 (d, J=2.13Hz, 1H), 7.11 (t, J=2.70Hz, 1H) , 6.91 - 6.98 (m, 1H) , 6.59 (d, J=7.65Hz, 1H), 6.47 (dd, J=3.01, 2.26Hz, 1H), 4.16 - 4.28 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 2H) , 2.27 - 2.41 (m, 2H).
실시예E2
4-플루오로-2-메톡시- 5 - 니트로아닐린(4-Fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline)
Figure 112017118547851-pct00427
0°C 하에서, 실시예E1(2.07g, 8.15mmol)를 DMF(10mL)에 용해시킨 후, NaH(0.652g, 16.30mmol, 60%의 순도)를 분할하여 넣는다. 혼합물을 30°C 하에서 2시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물에H2O(10mL)를 넣고, 호합물을 EA(200mL)에 넣어 추출하며, 유기층을 농축시킨 후, 칼럼 크로마토 그래피(PE: EA=30:1, 20: 1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(백색고체, 1.13g이며, 수율은 80.05%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.27 - 7.33 (m, 1H) ,7.09 (d, J=3.14Hz, 1H), 7.00 - 7.06 (m, 1H) ,6.81 - 6.87 (m, 1H), 6.58 (d, J=3.01Hz, 1H), 4.31 - 4.38 (m, 2H) ,4.18 - 4.25 (m, 2H) ,2.36 - 2.44 (m, 2H).
실시예E
7-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌(7-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indole)
Figure 112017118547851-pct00428
10°C 하에서, AlCl3(3.7 g, 27.72mmol)을 DME(20mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 2,4-디클로로피리미딘(Dichloropyrimidine)(2.75g, 18.48mmol)을 넣어, 0.5시간 동안 교반한다. 다시 실시예E2(1.6g, 9.24mmol)를 분할하여 넣고, 온도를 80°C까지 승온시켜, 2시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응 혼합물에 DCM(500mL) 용액을 넣고, 유기층을 포화 식염수(200mL×2)로 세척한 후, 농축하여, 조제품을 칼럼 크로마토 그래피(PE: EA=3 :1, DCM)로 분리 정제하여 표제 화합물(황색 고체이고, 1.3g이며, 수율은 49.24%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.45-8.52 (m, 1H), 7.90 - 8.01 (m, 2H), 7.52 (d, J=5.40Hz, 1H), 7.17 - 7.27 (m, 1H), 6.94 (d, J=7.78Hz, 1H), 4.26 - 4.46 (m, 4H) ,2.35-2.50 (m, 2H).
실시예F
4-(3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-7-일)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(4-(3, 4-Dihydro-2H-[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indol-7-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl) pyrimidin-2-amine)
Figure 112017118547851-pct00429
실온 하에서, 실시예E(2.4g, 8.40mmol)와 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로-아닐린(4-fluoro-2-methoxy-5-nitro-aniline)(1.64g, 8.82mmol), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid) (1.76g, 1.1mmol)을 1,4-디옥산(Dioxane) (90mL) 용액에 넣고, 온도를 110°C까지 승온시켜, 12시간 동안 교반한다. LCMS 결과 반응이 완료되면, 반응 혼합물에 암모니아수(50mL)를 넣어 용액을 pH=8로 조절한다. 혼합물을 20°C까지 냉각시키고, 여과시킨다. 고체를 메탄올(Methanol) (50mL)로 세척하며, 건조시켜 표제 화합물(황색 고체이고, 3.00g이며, 수율은 82.02%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.10 (d, J=8.41Hz, 1H), 8.28 - 8.48 (m, 3H), 8.07 (d, J=7.78Hz, 1H), 7.26 - 7.42 (m, 2H), 7.01 (t, J=7.84Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.53Hz, 1H) ,4.34 (d, J=4.64Hz, 4H) ,4.02 (s, 3H), 2.34 (br. s., 2H).
실시예40
N-(5-((4-(3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-7-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-Dihydro-2H-[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indol-7-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2 -((2-(dimethylamino) ethyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00430
실시예40A
N1-(4-(3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-7-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N--4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(3, 4-dihydro-2H-[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indol-7-yl) pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino) ethyl)-2-methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-l, 4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00431
본 실시예는 실시예16A의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예D를 실시예F로 대체하고, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 N,N',N'-트리메틸-1,2-에탄디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethanediamine)으로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 1.00g이며, 수율은 82.15%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.62 (s, 1H) , 8.42 (d, J=5.27Hz, 1H) ,8.32 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.91Hz, 1H), 7.52-7.61 (m, 1H) ,7.14-7.25 (m, 2H) ,6.91 (d, J=7.65Hz, 1H), 6.70 (s, 1H) ,4.35-4.51 (m, 4H) ,4.01 (s, 3H) ,3.33 (t, J=7.09Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.63 (t, J=7.09Hz, 2H) ,2.45 (dt, J =10.29, 5.40Hz, 2H) ,2.32 (s, 6H).
실시예40B
N4-(4-(3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-7-일)피리미딘-2-일)-N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N4-(4-(3,4-dihydro-2H-[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indol-7-yl) pyrimidine-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino) ethyl)-5-methoxy N1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00432
본 실시예는 실시예16B의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16A를 실시예40A로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 0.8g이며, 수율은 85.01%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.27 (d, J=5.27Hz, 1H) ,8.08 (t, J=3.95Hz, 2H) ,7.70 (s, 1H) ,7.53 (s, 1H), 7.10 (t, J=7.91Hz, 1H), 6.94 (d, J=5.27Hz, 1H) ,6.83 (d, J=7.65Hz, 1H) ,6.61 - 6.66 (m, 1H) ,4.20 - 4.34 (m, 4H), 3.75-3.80 (m, 3H) ,2.94 (t, J=6.78Hz, 2H), 2.62 (s, 3H) ,2.42 (t, J=6.59Hz, 2H), 2.30 - 2.38 (m, 2H), 2.26 (s, 6H).
실시예40C
N-(5-((4-(3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-7-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,4-dihydro-2H-[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indol-7-yl) pyrimidine-2-yl) amino)-2 -((2-(dimethylamino) ethyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00433
본 실시예는 실시예16C의 방법에 따라 제조하는 것으로, 실시예16B를 실시예40B로 대체한다. 표제 화합물(120.00mg이며, 수율은 71.15%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.21 (br. s., 1H), 9.84 (s, 1H), 9.07 (br. s., 1H), 8.40 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.22 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.48 - 6.31 (m, 2H), 5.78 - 5.64 (m, 1H), 4.64-4.52 (m, 2H), 4.45-4.36 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.90 (t, J=4.0Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 8H)。 LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 542.2 [M+1].
실시예41
N-(5-((4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-7-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indol-7-yl) amino)-2-((2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00434
실시예41A
7-(3-클로로-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌
Figure 112017118547851-pct00435
20°C 하에서, 7-히드록시인돌(7-hydroxyindole)(5.00g, 37.55mmol), 3-클로로-2,2-디메틸-프로판-1-올(3-chloro-2,2-dimethyl-propan-l-ol)(6.91g, 56.33mmol), 트리페닐포스핀(Triphenylphosphine)(1.57g, 6.00mmol)l을 THF(150mL)에 용해시키고, 질소 기체로 치환한 후, 혼합액에 DIAD(15.19g, 75.10mmol)를 적가한다. 혼합물을 70°C 하에서12시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 반응액을 농축하고, 조제품을 칼럼 크로마토 그래피(PE: EA=50:1, 20:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(백색고체, 3.5g이며, 수율은 39.21%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.29 (s, 1H), 7.21 (t, J=4.0Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.58 - 6.53 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.20 (s, 6H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 238.1 [M+1].
실시예41B
3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌
Figure 112017118547851-pct00436
0°C 하에서, 실시예41A(3.50g, 14.72mmol)를 DMF(50mL)에 용해시키고, 상기 혼합액에 NaH(1.18g, 29.44mmol)를 넣어,70°C 하에서 2시간 동안 교반한다. TLC가 반응 완료를 표시하면, 혼합물에 물(50mL)을 넣고, EA(50mL×2)로 추출하며, 유기층을 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키고, 농축시킨 후, 칼럼 크로마토 그래피(PE: EA=20:1, 10:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(백색고체, 2.80g이며, 수율은 94.51%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.79 (dd, J=0.8, 7.7Hz, 1H), 6.52 (d, J=3.1Hz, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.17 (s, 6H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 202.2[M+1].
실시예41C
7-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌(7-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indole)
Figure 112017118547851-pct00437
본 실시예는 실시예E의 방법에 의거하여, 실시예E2를 실시예41B로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 2.30g이며, 수율은 64.13%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.49 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.19 (t, J=9.0Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 1.17 (s, 6H)。 LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 314.0 [M+1].
실시예41D
4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-7-일)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(4-(3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indol-7-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl) pyrimidin-2-amine)
Figure 112017118547851-pct00438
본 실시예는 실시예F의 방법에 의거하여, 실시예E를 실시예41C로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 3.00g이며, 수율은 88.31%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.85 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.45 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 7.18 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.77 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 1.21 (s, 6H)。 LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 464.0 [M+1].
실시예41E
N1-(4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-7-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N--4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indol-7-yl) pyrimidine-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino) ethyl)-2-methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00439
본 실시예는 실시예16A의 방법에 의거하여, 실시예D를 실시예41D로 대체하고, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 N,N',N'-트리메틸-1,2-에탄디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethanediamine)으로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 1.70g이며, 수율은 96.16%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.55 (s, 1H), 8.41 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.61 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.35-2.24 (m, 6H), 1.21 (s, 6H)。 LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 546.2 [M+1].
실시예41F
N4-(4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-7-일)피리미딘-2-일)-N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N4-(4-(3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indol-7-yl) pyrimidine-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino) ethyl)-5-methoxy N1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00440
본 실시예는 실시예16B의 방법에 의거하여, 실시예16A를 실시예41E로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 1.50g이며, 수율은 93.24%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 2H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.17 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.02 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.19 (s, 6H)。 LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 516.2 [M+1].
실시예41G
N-(5-((4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-7-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indol-7-yl) amino)-2-((2-(dimethylamino) ethyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00441
본 실시예는 실시예16C의 방법에 의거하여, 실시예16B를 실시예41F로 대체한다. 표제 화합물(갈색 고체이고, 1.30g이며, 수율은 95.57%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.24 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.40 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.21 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 6.50 - 6.32 (m, 2H), 5.72 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.29 (br. s., 2H), 2.27 (s, 6H), 1.18 (s, 6H)。 LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 570.2 [M+1].
실시예41H
N-(5-((4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-7-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드메탄술포네이트(N-(5-((4-(3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indole-7-yl) amino)-2-((2-(dimethylamino) ethyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide methanesulfonate)
Figure 112017118547851-pct00442
본 실시예는 실시예36J의 방법에 의거하여, 실시예36I를 실시예41G로 대체한다. 표제 화합물(1.36g이며, 수율은 89.43%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.68 (s, 1H), 8.29 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.21 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.74 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.60 - 6.42 (m, 2H), 5.93 - 5.82 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.48 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.15 (s, 6H)。 LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 570.2 [M+1].
실시예42
N-(5-((4-(3H-스피로[[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-2,1'-시클로프로필]-6-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3H-spiro [[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indole-2,1'-cyclopropyl]-6-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-((2-(dimethylamino) ethyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00443
실시예42A
1-(2-니트로페녹시)시클로프로판카르복실산(1-(2-Nitrophenoxy) cyclopropanecarboxylic acid)
Figure 112017118547851-pct00444
0°C 하에서, 1-플루오로-2-니트로벤젠(1-Fluoro-2-nitrobenzene)(10.37g, 73.47mmol)과 1-히드록시시클로프로판카르복실산(1-hydroxycyclopropanecarboxylic acid)(5.00g, 48.98mmol)을 DMF(100mL)에 용해시키고, NaH(4.90g, 122.45mmol)를 분할하여 넣어, 혼합물을 80°C 하에서 12시간 동안 교반한다. TLC 결과 반응이 기본적으로 와성되었다. 여기에 물(20mL)을 넣고, EA(100mL×2)로 추출하며, 수상을 6N의HCl로 PH=3으로 조절하고, EA(100mLx3)로 추출하며, 유기층을 합병한 후, 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜 화합물(황색 고체이고, 6.00g이며, 수율은 54.89%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.84 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.0Hz, 1H), 1.80 -1.73 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H).
실시예42B
4-스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로프로필]-3(4H)-온(4-spiro [benzo [b][1,4] oxazine-2,1'-cyclopropyl]-3(4H)-one)
Figure 112017118547851-pct00445
실시예42A(11.00g, 49.29mmol), NH4Cl(10.55g, 197.15mmol), 철 분말(11.01g, 197.15mmol)을 에탄올(Ethanol)(15mL)과 물(2mL)에 용해시킨다. 반응액을 질소 기체로 치환한 후, 온도를 90°C까지 승온시켜 12시간 동안 교반한다. TLC 결과 반응이 완료되었다. 반응액을 냉각시킨 후 여과하고, 필터 케이크를 에탄올(Ethanol)로 세척하며, 여액을 농축될 때까지 건조시켜 표제 화합물(황색 고체이고, 7.5g이며, 수율은 98.89%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.43 (br. s., 1H), 7.12-6.65 (m, 1H), 1.62-1.02 (m, 4H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 176.0 [M+1].
실시예42C
6-3,4-디히드로스피로[벤조[b] [1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판](6-3,4-dihydrospiro [benzo [b] [1,4] oxazine-2,1'-cyclopropane])
Figure 112017118547851-pct00446
실시예42B(8.50g, 48.52mmol)를 THF(100mL)에 용해시키고, 70°C 하에서 LiAlH4(4.60g, 121.30mmol)를 넣은 후, 2시간 동안 교반한다. LCMS 검측 결과 반응이 완료되었다. 반응 혼합물에 물(4.6mL), 15%의 NaOH(4.6mL) 용액과 물(13.8mL을 순차적으로 넣어, 30분 동안 교반하고, 혼합물을 여과시키며, 여액을 농축될 때까지 건조시켜 표제 화합물(황색 오일 형상이고, 7.5g이며, 수율은 98.89%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.85-6.77 (m, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 2H), 3.86 (br. s., 1H), 3.33 (d, J=2.0Hz, 2H), 1.11 -1.03 (m, 2H), 0.74-0.67 (m, 2H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 162.1 [M+1].
실시예42D
8-4-(2,2-디메톡시에틸)-3,4-디히드로스피로[벤조[b] [1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판](8-4-(2,2-dimethoxyethyl)-3,4-dihydrospiro [benzo [b] [1,4] oxazine-2,1'-cyclopropane])
Figure 112017118547851-pct00447
실시예42C(7.50g, 46.53mmol), K2CO3(9.65g, 69.8mmol), KI(772.33mg, 4.65mmol)와 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(2-Bromo-l, l-diethoxyethane)(18.34g, 93.06mmol)을 DMF(50mL)에 용해시킨다. 질소 기체로 치환한 후, 130°C까지 가열하여 12시간 동안 교반한다. TLC 결과 소량의 원료가 남고, 혼합물에 물(150mL)을 넣어, DCM(100mL×2)로 추출하며, 유기층을 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키고, 농축시킨 후, 조제품칼럼 크로마토 그래피(PE: EA=1000:1, 100:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 오일 형상이고, 8.0g이며, 수율은 61.99%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.90 - 6.82 (m, 1H), 6.72 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.63 - 6.56 (m, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 4H), 1.28 -1.17 (m, 6H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.73 - 0.61 (m, 2H)。
실시예42E
10--3H-스피로[[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-2,1'-시클로프로판](10--3H-Spiro [[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indole-2,1'-cyclopropane])
Figure 112017118547851-pct00448
0°C 하에서, AlCl3(10.1g, 75.72mmol)을 DCM(50mL)에 넣고, 실시예42D(7.00g, 25.24mmol)를 DCM (130mL)에 용해시킨 후 상기 혼합액에 천천히 적가한다. 0°C 하에서 10분 동안 교반하며, TLC 결과 소량의 원료가 남았다. 혼합물을 얼음물(300mL)에 천천히 넣어 퀀칭시키고, DCM(300mL×2)로 추출하며, 유기층을 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키고, 농축시킨 후, 칼럼 크로마토 그래피(PE: EA=1000:1, 100:1)로 분리 정제하여, 표제 화합물(황색 오일 형상이고, 3.2g이며, 수율은 68.45%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.99 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.27 -1.19 (m, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 2H)。
실시예42F
6-(2-클로로피리미딘-4-일)-3H-스피로[[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-2,1'-시클로프로판](6-(2-Chloropyrimidin-4-yl)-3H-spiro [[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indole-2,1'-cyclopropane])
Figure 112017118547851-pct00449
본 실시예는 실시예E의 방법에 의거하여, 실시예E2를 실시예42E로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 1.30g이며, 수율은 67.38%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.54 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.28 -1.23 (m, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 2H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 298.0 [M+1].
실시예42G
N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(3H-스피로[[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-2,1'시클로프로필]-6-일)피리미딘-2-아민(N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(3H-spiro [[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indole-2,1'cyclopropyl]-6-yl) pyrimidin-2-amine)
Figure 112017118547851-pct00450
본 실시예는 실시예F의 방법에 의거하여, 실시예E를 실시예42F로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 1.80g이며, 수율은 92.06%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.90 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.82-6.67 (m, 2H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 3H), 1.31 -1.17 (m, 2H), 1.02-0.82 (m, 2H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 448.1 [M+1].
실시예42H
N1-(4-(3H-스피로[[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-2,1'-시클로프로필]-6-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N--4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(3H-spiro [[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indole-2,1'-cyclopropyl]-6-yl) pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino) ethyl)-2-methoxy-N--4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00451
본 실시예는 실시예16A의 방법에 의거하여, 실시예D를 실시예42G로 대체하고, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 N,N',N'-트리메틸-1,2-에탄디아민(N,N',N'-trimethyl-1,2-ethanediamine)으로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 1.80g이며, 수율은 84.55%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.63 (s, 1H), 8.42 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.22 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.73 - 6.67 (m, 2H), 4.42-4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.61 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.33 - 2.26 (m, 6H), 1.25-1.19 (m, 2H), 0.92-0.84 (m, 2H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 530.2 [M+1].
실시예42I
N4-(4-(3H-스피로[[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-2,1'-시클로프로필]-6-일)피리미딘-2-일)-N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N4-(4-(3H-spiro [[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indole-2,1'-cyclopropyl]-6-yl) pyrimidin-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino) ethyl)-5-methoxyN1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00452
본 실시예는 실시예16B의 방법에 의거하여, 실시예16A를 실시예42H로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 1.60g이며, 수율은 94.12%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.41 - 8.32 (m, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.86 - 3.84 (m, 3H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.42 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.29 - 2.25 (m, 6H), 1.26 -1.21 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 500.2 [M+1].
실시예42J
N-(5-((4-(3H-스피로[[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-2,1'-시클로프로필]-6-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3H-spiro [[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indole-2,1'-cyclopropyl]-6-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-((2-(dimethylamino) ethyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00453
본 실시예는 실시예16C의 방법에 의거하여, 실시예16B를 실시예42I로 대체한다. 표제 화합물(1.25g이며, 수율은 85.09%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.23 (br. s., 1H), 9.85 (s, 1H), 9.21 (br. s., 1H), 8.40 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.20 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.67 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.35 (d, J=4.0Hz, 2H), 5.68 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 8H), 1.25-1.19 (m, 2H), 0.87 (s, 2H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 554.2 [M+1].
실시예43
N-(5-((4-(3H-스피로[[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-2,1'-시클로프로필]-6-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3H-spiro [[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indole-2,1'-cyclopropyl]-6-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-((2-(dimethylamino)-2-methylpropyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00454
실시예43A
N1-(4-(3H-스피로[[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-2,1'-시클로프로필]-6-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-2-메틸-N--4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-디아민(N1-(4-(3H-spiro [[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indole-2,1'-cyclopropyl]-6-yl) pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)-2-methylpropyl)-2-methyl-N--4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
Figure 112017118547851-pct00455
본 실시예는 실시예16A의 방법에 의거하여, 실시예D를 실시예42G로 대체하고, N,N-디에틸-N-메틸에탄-1,2-디아민(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)을 N1,N2,N2,2-테트라메틸프로판-1,2-디아민(N1, N2, N2,2-tetramethylpropane-1,2-diamine)으로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 500mg이며, 수율은 39.01%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.61 (s, 1H), 8.43 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74-7.58 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.22-4.11 (m, 3H), 3.86 (br. s., 2H), 3.03 (s, 3H), 2.73 (s, 6H), 1.43 (s, 6H), 1.28 -1.22 (m, 2H), 0.91 - 0.86 (m, 2H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 558.2 [M+1].
실시예43B
N4-(4-(3H-스피로[[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-2,1'-시클로프로필]-6-일)피리미딘-2-일)-N1-(2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-5-메톡시N1메틸벤젠-1,2,4-트리아민(N4-(4-(3H-piro [[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indole-2,1'-cyclopropyl]-6-yl) pyrimidin-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino)-2-methylpropyl)-5-methoxy N1 methylbenzene-l,2,4-triamine)
Figure 112017118547851-pct00456
본 실시예는 실시예16B의 방법에 의거하여, 실시예16A를 실시예43A로 대체한다. 표제 화합물(황색 고체이고, 300.00mg이며, 수율은 63.41%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.31 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.23 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.74 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.16 -1.12 (m, 2H), 0.95-0.92 (m, 2H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 528.3 [M+1].
실시예43C
N-(5-((4-(3H-스피로[[1,4]옥사진[2,3,4-hi]인돌-2,1'-시클로프로필]-6-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(N-(5-((4-(3H-piro [[1,4] oxazine [2,3,4-hi] indole-2,1'-cyclopropyl]-6-yl) pyrimidin-2-yl) amino)-2-((2-(dimethylamino)-2-methylpropyl) (methyl) amino)-4-methoxyphenyl) acrylamide)
Figure 112017118547851-pct00457
본 실시예는 실시예16C의 방법에 의거하여, 실시예16B를 실시예43B로 대체한다. 표제 화합물(230.00mg이며, 수율은 69.54%임)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.56 (br. s., 1H), 8.29 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.09 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.22 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.60 - 6.49 (m, 3H), 5.90 (dd, J=4.0, 7.9Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.69 - 3.41 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.75 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.16 -1.11 (m, 2H), 0.95-0.90 (m, 2H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 582.4 [M+1].
생화학 실험
실험 재료
효소: 표피 성장 인자 수용체 야생형, 표피 성장 인자 수용체 T790M/L858R, 표피 성장 인자 수용체 T790M와 INSR는 모두 라이프 테크놀로지(Life technology) (매디슨, 위스콘신(Madison, WI))에서 구매하였고, 표피 성장 인자 수용체 d746-750/T790M은 카르나 바이오사이언스(Carna Biosciences)(일본(Japan))에서 구매하였다.
HTRF키트: 시스 바이오 인터내셔널Cis-Bio International)에서 구매하고, 안에는 Eu로 표기된 TK1 항체, XL665와 biotin으로 표기된 TK1폴리펩티드(Polypeptide)기질을 포함하고 있다.
검출 의기: Envision(퍼킨엘머(PerkinElmer))이다.
실험 방법
테스트 화합물을 3배 구배로 희석하여, 최종 농도가 300nM 내지 0.015nM인 10개 조제량을 얻었다.
야생형 표피 성장 인자 수용체 효소 반응 혼합물 체계:
0.05nM의 야생형 표피 성장 인자 수용체, 1uM의 biotin-TK1 펩티드(peptide), 25uM의 아데노신트리포스페이트의 효소 완충액은 총 10uL이다. 반응 플레이트는 white Proxiplate 384-Plus plate (퍼킨엘머)이고, 23°C 하에서 60분 동안 반응시킨다.
표피 성장 인자 수용체 T790M/L858R 효소 반응 혼합물 체계:
0.04nM의 표피 성장 인자 수용체 T790M/L858R, 1uM의 biotin-TK1 펩티드, 20uM의 아데노신트리포스페이트의 효소 완충액은 총 10uL이다. 반응 플레이트는 white Proxiplate 384-Plus plate (퍼킨엘머)이고, 23°C 하에서 60분 동안 반응시킨다.
표피 성장 인자 수용체 d746-750/T790M 효소 반응 혼합물 체계:
0.025nM의 표피 성장 인자 수용체 d746-750/T790M, 1uM의 biotin-TK1 peptide, 40uM의 아데노신트리포스페이트의 효소 완충액은 총 10uL이다. 반응 플레이트는 white Proxiplate 384-Plus plate (퍼킨엘머)이고, 23°C 하에서 60분 동안 반응시킨다.
표피 성장 인자 수용체 T790M효소 반응 혼합물 체계:
0.03nM 표피 성장 인자 수용체 T790M, 1uM biotin-TK1 peptide, 10uM 아데노신트리포스페이트의 효소 완충액은 총 10uL이다. 반응 플레이트 white Proxiplate 384-Plus plate (퍼킨엘머)이고, 23°C 하에서 60분 동안 반응시킨다.
INSR효소 반응 혼합물 체계:
0.5nM INSR, 1uM biotin-TK1 peptide, 35uM 아데노신트리포스페이트의 효소 완충액은 총 10uL이다. 반응 플레이트는 white Proxiplate 384-Plus plate (퍼킨엘머)이고, 23°C 하에서 60분 동안 반응시킨다.
반응 검출: 10ul의 검출 시약은 항체(Antibody) 2nM에 XL665를 62.5nM 넣은 것을 포함한다. 23°C 하에서 60분 동안 부화시킨다. Envision로 플레이트를 리딩한다.
데이터 분석
하기 공식에 의해 리딩 값을 억제율(％)(Min-Ratio)/(Max-Min)*100%로 전환시킨다. 4파라미터 곡선 피팅(Model 205 in×LFIT5, iDBS)으로 IC50 데이터를 측정한다.
세포실험
실험 재료
RPMI1640, 우태아혈청, 페니실린/스트렙토 마이신(Penicillin/streptomycin) 용액은, 모두 라이프 테크놀로지(Life Technology)(매디슨(Madison)시, 미국 위스콘신(WI)주)에서 구매하였다. Cell Titer-Glo 발광 세포 생존 시약(luminescent cell viability reagents)은 프로메가(Promega)(매디슨, 위스콘신)에서 구매하였다. A431 cell line와 NCI-H1975 cell line은 모두 유럽 세포 배양 (European Collection of Cell Cultures, ECACC)에서 구매하였다. 플레이트 리딩기는, Envision(퍼킨엘머(PerkinElmer)사 제조)이다.
실험 방법
384웰 플레이트에서, 매 웰에 300개의 A431 세포(cells)와 NCI-H1975 세포를 이식하고, 체적은 45ul이다. CO2 인큐베이터에서 37℃ 하에서 하룻밤 배양한다. 측정할 화합물을 3배 구배로 희석하여, 농도가 10uM부터 0.508nM인 10개 조제량의 농도를 얻어, 두번 웰에 중복한다. 중간 플레이트의 매 하나의 웰에 49ul의 배지를 넣는다. 구배 희석 화합물 플레이트에서 1ul의 화합물을 중간 플레이트에 전이시켜, 충분히 혼합시킨다. 다시 중간 플레이트에서 5ul의 액체를 취하여 세포 플레이트에 전이시킨다. 세포를 계속하여 CO2 인큐베이터에서 6일 동안 배양한다. 6일 후, 25ul의 검출 시약을 넣는다. 실온에서 10분 동안 부화시키고, Envision로 플레이트를 리딩한다.
데이터 분석
하기 공식에 의해 리딩 값을 억제율(％)(Max-Sample)/(Max-Min)*100%로 전환시킨다. 4파라미터 곡선 피팅(Model 205 inXLFIT5, iDBS)으로 IC50 데이터를 측정한다.
본 발명 화합물은 야생형 표피 성장 인자 수용체 효소는 IC50을 억제하고, 표피 성장 인자 수용체 L858R/T790M 효소는 IC50을 억제하며, 표피 성장 인자 수용체 d746-750/T790M 효소는 IC50을 억제하고, NCI-H1975세포 표피 성장 인자 수용체 L858R/T790M의 IC50 및 A431세포 표피 성장 인자 수용체 WT의 IC50 데이터는 하기 표1과 같다.
실시예 표피 성장 인자
수용체WT
IC50(nM)		 표피 성장 인자
수용체 L858R/T79M IC50(nM)		 표피 성장 인자
수용체 d746-750/
T790M
IC50(nM)		 표피 성장 인자
수용체 L858R/T790M NCI-H1975 cell IC50(nM)		 표피 성장 인자 수용체 WT A431 cell IC5 (nM) A431:
NCI-H1975
(ratio)
1 1.49 0.32 0.39 10.38 714.46 71.4
2 4.31 0.55 0.67 4745 >10000 >2.1
3 1.58 0.21 0.19 67.15 854.19 12.7
4 59.99 3.25 2.70 434 4622.85 10.6
5 7.28 0.93 0.97 19 2673 140.6
6 20.29 3.07 3.29 4329 >10000 >2.1
7 32.97 2.19 2.59 496 3724 7.5
8 5.22 0.91 0.64 474 5458 11.5
9 6.28 0.75 0.51 111 1440 13.0
10 27.48 2.19 1.89 283 2260 8.0
11 0.53 0.23 0.20 6.1 270 44.3
12 0.43 0.33 0.31 4.8 369 76.9
13 0.65 0.24 0.18 5.4 545 101.0
14 0.60 0.27 0.33 13 134 10.3
15 1.03 0.36 0.37 15 230 15.3
16 4.0 0.29 0.33 17 1064 63
17 0.89 0.21 0.18 4.1 777 189.5
18 1.9 0.20 0.18 7 518 74
19 2.7 0.30 0.26 29 965 33
20 0.66 0.20 0.17 4.0 164 41.0
21 / / / 50 1437 29
22 / / / 50.4 1327 26
23 / / / 63 1570 25
24 36.4 1.9 1.3 172 2658 15
25 0.81 0.20 0.13 4.0 248 62
26 / / / 102 2210 22
27 1.7 0.21 0.19 5.0 485 97
28 1.5 0.20 0.20 11 517 47
29 5.1 0.38 0.38 25 1180 47
30 0.80 0.14 0.16 15 823 55
31 2.0 0.2 0.3 96 1290 13.4
32 0.3 0.1 0.2 3 597 199
33 2.6 0.5 0.4 90 693 7.7
34 2.0 0.8 0.6 68 2104 31
35 1.5 1.2 0.6 107 971 9.1
36 2.7 1.3 1.3 175 438 2.5
37 0.35 0.1 0.1 12.5 303 24
38 0.6 0.09 0.1 7 317 45
39 5.3 0.5 0.6 288 1574 5.5
40 0.8 0.3 0.4 23 279 12
41 4.9 1.5 2.6 201 1715 8.5
42 0.8 0.2 0.2 177 846 4.8
43 / / / 264 548 2.1
본 발명 화합물의 INSR 효소가 억제하는 IC50 데이터는 하기 표2에서 표시하는 바와 같다.
실시예 INSR_IC50 (nM) 실시예 INSR_IC50 (nM)
1 404 30 393
3 886 37 440
17 341 38 310
18 633
25 333
27 570
체내 약효능 연구
아래, 체내 약효능 데이터로부터 표시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 NCI-H1975비소 세포 폐암 환자 래원의 이종이식(CDX) 모형(BALB/c누드 망우스) 모델에서 비교적 강한 항종양 활성을 나타내고 종양의 부피를 감소시켰다. 예를 들어, 대표적으로 화합물30, 화합물33, 화합물34, 화합물40, 화합물42와 화합물43은 투여 21일 후, 종양 부피가 약 149mm3에서부터 3~39mm3까지 감소되었다.
피하에 NCI-H1975 폐암 환자 래원의 이종이식(CDX) 을 이식하여 BALB/c누드 마우스 상에서 체내 약효능 실험을 진행한다.
BALB/c누드 마우스는, 암컷으로, 6~8주령이고, 체중은 약 18~22g이며, 마우스를 특수한 병원체가 없는 환경에서 유지시키고, 단일 통풍 케이지에 놓는다(매 하나의 케이지에 5마리 마우스가 있음). 모든 케이지에는, 시트와 물을 깔고 사용 전에 소독한다. 모든 동물은 자율적으로 표준 인증을 받은 상업용 실험실 음식을 섭취할 수 있다. 총 100마리를 베이징 바이탈 리버(Beijing Vital River)의 마우스를 구매하여 연구에 사용하였다. 각 마우스의 우심실 피하에 종양 조직(20~30mm3)을 이식하여, 종양의 성장에 사용하였다. 평균 종양 부피가 약 150~200mm3일 경우, 실험을 시작한다. 시험 화합물을 매일 경구 투여한다(화합물30을 10mg/kg에 따라 투여하고, 화합물33, 화합물34,화합물 40, 화합물42와 화합물43을 20mg/kg에 따라 투여하며, 화합물AZD9291을 5mg/kg에 따라 투여하고, 연속적으로 21일 투여하며, 데이터는 하기 표3과 같다). 종양 부피를 한 주일에 두번씩 2차원 버니어 캘리퍼스로 측정하고, 부피를 mm3로 계량하며, 아래 공식으로 계산한다. V=V=0.5a×b2, 여기서, a와 b는 각각 종양의 긴 직경과 짧은 직경이다. 항종양 약효능은 화합물로 처리한 동물의 평균 종양 증가 체적에서 처리하지 않은 동물의 평균 종양 증가 체적을 나누는 것으로 확정한다.
구현예
화합물		 종양부피 (mm3)
0일 4일 7일 11일 14일 18일 21일
Vehicle 149 281 434 750 1476 1785 2141
AZD 9291 149 86 64 52 66 25 15
30 149 115 90 48 34 22 17
33 148 91 68 43 27 9 3
34 149 102 80 70 59 35 31
40 148 108 85 91 91 84 39
42 149 85 69 57 47 20 13
43 148 92 65 61 45 23 17
체내 선택성 연구
아래, 체내 선택성 실험 데이터로부터 표시된 바와 같이, 본 발명의 화합물는 A431인간 피부 편평 세포암 환자 래원의 이종이식(CDX) 모형 (BALB/c누드 마우스) 모델에서 우수한 체내 선택성을 나타냈다. 이 모델에서. 종양에 대한 억제 작용이 작을 수록, 체내 선택성이 더욱 좋은 것을 말한다. 예를 들어, 대표적으로, 화합물17, 화합물30, 화합물37 및 화합물38(실험1, 결과는 표4와 같다)은 투여(20mg/kg) 21일 후, 종양 부피가 약 175mm3로부터 시작하여 1201~1434mm3 증가되지만, Afatinib(7.5mg/kg)는 479mm3까지만 증가된다. 대표적인 화합물33, 화합물34 및 화합물40(실험2, 결과는 표5와 같다)은 투여(20mg/kg) 21일 후, 종양부피가 약 144mm3로부터 시작하여 1135~1708mm3까지 증가되지만, AZD9291(5mg/kg)는 321mm3까지만 증가된다.
피하에 인간 피부 편평 세포 A43 이종이식(CDX)을 이식하여 BALB/c누드 마우스 상에 체내 선택성 실험을 진행한다.
BALB/c 누드 마우스는. 암컷으로, 6~8주령이고, 체중은 약 18~22g이며, 마우스를 특수한 병원체가 없는 환경에서 유지시키고, 단일 통풍 케이지에 놓는다(매 하나의 케이지에 5마리 마우스가 있음). 모든 케이지에는, 시트와 물을 깔고 사용전에 소독한다. 모든 동물은 자율적으로 표준 인증을 받은 상업용 실험실 음식을 섭취할 수 있다. 모든 실험용 마우스는 모두 상하이 BK Laboratory Animal Co., LTD의 마우스를 구매하여 연구에 사용하였다. 각 마우스의 우심실 피하에 종양 조식(20~30mm3)을 이식하여, 종양의 성장에 사용하였다. 평균 종양 부피가 약 150~200mm3일 경우, 실험을 시작한다. 시험 화합물을 경구 투여한다(화합물17, 화합물30, 화합물37과 화합물38을 20mg/kg에 따라 매일 한번씩 투여하고, 화합물AZD9291를 5mg/kg에 따라 매일 한번씩 투여하며, 화합물CO-1686을 50mg/kg에 따라 매일 한번씩 투여하고, 화합물Erlotinib를 75mg/kg에 따라 매일 한번씩 투여하며, 화합물Afatinib을 7.5mg/kg에 따라 매일 한번씩 투여하고, 연속적으로 21일 투여하며, 데이터는 하기 표5와 같으며; 화합물33, 화합물34, 화합물40, 화합물42와 화합물43을 20mg/kg에 따라 매일 한번씩 투여하고, 화합물AZD9291을 5mg/kg에 따라 매일 한번씩 투여하며, 연속적으로 21일 투여하며, 데이터는 하기 표와 같다). 종양 부피를 한 주일에 두번씩 2차원 버니어 캘리퍼스로 측정하고, 부피를 mm3로 계량하며, 아래 공식으로 계산한다. V=V=0.5a×b2, 여기서, a와 b는 각각 종양의 긴 직경과 짧은 직경이다. 항종양 약효능는 화합물로 처리한 동물의 평균 종양 증가 체적에서 처리하지 않은 동물의 평균 종양 증가 체적을 나누는 것으로 확정한다.
구현예
화합물		 종양부피 (mm3)
0일 3일 7일 10일 14일 17일 21일
Vehicle 177 299 644 815 1067 1235 1673
AZD 9291 175 280 421 459 545 575 780
CO-1686 175 324 557 678 830 1094 1307
Erlotinib 175 214 351 374 467 511 721
Afatinib 175 216 269 296 390 369 479
17 177 228 406 512 610 844 1201
30 174 276 537 718 963 1184 1375
37 175 266 586 763 812 1130 1345
38 176 270 573 826 955 1126 1434
구현예 화합물 종양부피 (mm3)
0일 4일 7일 11일 14일 18일 21일
Vehicle 146 264 469 630 958 1333 1689
AZD 9291 146 153 154 219 277 330 321
33 144 202 317 428 618 930 1221
34 146 237 435 646 987 1357 1708
40 144 212 316 445 672 895 1135
42 144 226 314 424 534 661 737
43 144 238 355 516 687 820 963
표피 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 억제제(TKIs)의 임상 자료에 따르면, 비선택적으로 야생형 표피 성장 인자 수용체를 억제하는 것이 발진과 설사를 포함하는 부작용이 있고; 인슐린 수용체(INSR)를 억제하는 것은 고혈당과 고인슐린을 야기한다. 표1~5에 따르면, 우리의 수많은 화합물은 L858R/표피 성장 인자 수용체 T790M와 표피 성장 인자 수용체790M에 대하여 우수한 체외 활성과 선택성이 있을 뿐만 아니라, 체내에서도 비교적 우수한 약효능와 체내 선택성이 있으며, 선택성은 야생형 표피 성장 인자 수용체(A431)와 인슐린 수용체(INSR)에 대한 낮은 억제 활성으로 나타낼 수 있다. 이러한 체외, 체내 선택성 데이터는 우리의 화합물이 더욱 우수한 안정성이 있다는 것을 나타낸다.

Claims (10)

  1. 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물:
    Figure 112023059301513-pct00458

    상기 식(Ⅰ)에서,
    W는,
    Figure 112023059301513-pct00459
    이고;
    n=1이며;
    Y1, Y2와 Y3은 모두 -C(R)2-이고;
    X1은 CRX1, N으로부터 선택되며;
    X2는 CRX2, N으로부터 선택되고;
    X3은 CRX3, N으로부터 선택되며;
    RX1, RX2, RX3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2로부터 선택되고, 또는 RX1, RX2, RX3은 각각 독립적으로 선택적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R에 의해 치환되는 C1-6알킬기(Alkyl group), C1-6헤테로알킬기(Heteroalkyl group)로부터 선택되며;
    R1은 H, F, Cl, Me, CN, CF3으로부터 선택되고;
    R2는 R02, OR02, SR02로부터 선택되며;
    R02는 독립적으로 선택적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R에 의해 치환되는 C1-4알킬기(C1-4Alkyl), C1-4헤테로알킬기(C1-4Heteroalkyl), C3-5시클로알킬-(CH2)0-3-(C3-5cycloalkyl-(CH2)0-3-)으로부터 선택되고;
    R3은 선택적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R에 의해 치환되는 C1-6알킬기(Alkyl group), C1-6헤테로알킬기(Heteroalkyl group), C2-4알키닐기(C2-4Alkynyl), 3~7원 시클로알킬기(Cycloalkyl group), 3~7원 시클로알킬-L-(Cycloalkyl-L-), 3~7원 헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group), 3~7원 헤테로시클로알킬-L-(Heterocycloalkyl-L-)로부터 선택되며;
    L은 -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-로부터 선택되고, 또는 L은 선택적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R에 의해 치환되는 NH, C1-4알킬기(Alkyl group), C1-4헤테로알킬기(Heteroalkyl group)로부터 선택되며;
    “헤테로(Hetero)”는 헤테로(Hetero) 원자 또는 헤테로(Hetero) 원자단을 대표하고, -C(=O)NH-, -NH-, -O-, -S-, N, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)- , -C(=S)- , -S(=O)-, -S(=O)2-로부터 선택되며;
    헤테로(Hetero) 원자 또는 헤테로(Hetero) 원자단의 개수는 각각 독립적으로0, 1, 2, 3으로부터 선택되고;
    R은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN으로부터 선택되며, 또는 R은 선택적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R’에 의해 치환되는 NH2, C1-4알킬기(C1-4Alkyl), C1-4헤테로알킬기(C1-4Heteroalkyl), 3~7원 시클로알킬기(Cycloalkyl group), 또는 3~7원 헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group)로부터 선택되고;
    R’은 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CF3, NHCH3, CH2OCH3, N(CH3)2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3, N(CH3)2, N(CD3)2, NHCH3,
    Figure 112023059301513-pct00462
    ,
    Figure 112023059301513-pct00463
    ,
    Figure 112023059301513-pct00464
    ,
    Figure 112023059301513-pct00465
    ,
    Figure 112023059301513-pct00466
    ,
    Figure 112023059301513-pct00467
    ,
    Figure 112023059301513-pct00468
    ,
    Figure 112023059301513-pct00469
    ,
    Figure 112023059301513-pct00470
    로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    구조 단위
    Figure 112023059301513-pct00600
    는,
    Figure 112023059301513-pct00601
    ,
    Figure 112023059301513-pct00602
    ,
    Figure 112023059301513-pct00603
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3은 선택적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R에 의해 치환되는 -C1-4알킬기(Alkyl group), -NH-C1-4알킬기(Alkyl group), -NH-C(=O)-C1-4알킬기(Alkyl group), -O-C1-4알킬기(Alkyl group), -S-C1-4알킬기(Alkyl group), -S(=O)-C1-4알킬기(Alkyl group), -S(=O)2-C1-4알킬기(Alkyl group), C2-3알키닐기, 3~6원 시클로알킬기(Cycloalkyl group), 3~6원 시클로알킬-L-(Cycloalkyl-L-), 3~6원 헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group), 3~6원 헤테로시클로알킬-L-(Heterocycloalkyl-L-)로부터 선택되고, 상기 “헤테로”는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 대표하며, -C(=O)NH-, -NH-, -O-, -S-, N, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)- , -C(=S)- , -S(=O)-, -S(=O)2-로부터 선택되고, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 개수는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3으로부터 선택되며;
    구체적으로, R3은 선택적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R에 의해 치환되는,
    Figure 112023059301513-pct00604
    ,
    Figure 112023059301513-pct00605
    ,
    Figure 112023059301513-pct00606
    ,
    Figure 112023059301513-pct00607
    ,
    Figure 112023059301513-pct00608
    ,
    Figure 112023059301513-pct00609
    ,
    Figure 112023059301513-pct00610
    ,
    Figure 112023059301513-pct00611
    ,
    Figure 112023059301513-pct00612
    ,
    Figure 112023059301513-pct00613
    ,
    Figure 112023059301513-pct00614
    ,
    Figure 112023059301513-pct00615
    ,
    Figure 112023059301513-pct00616
    ,
    Figure 112023059301513-pct00617
    ,
    Figure 112023059301513-pct00618
    ,
    Figure 112023059301513-pct00619
    ,
    Figure 112023059301513-pct00620
    ,
    Figure 112023059301513-pct00621
    ,
    Figure 112023059301513-pct00622
    ,
    Figure 112023059301513-pct00623
    ,
    Figure 112023059301513-pct00624
    ,
    Figure 112023059301513-pct00625
    ,
    Figure 112023059301513-pct00626
    ,
    Figure 112023059301513-pct00627
    ,
    Figure 112023059301513-pct00628
    ,
    Figure 112023059301513-pct00629
    ,
    Figure 112023059301513-pct00630
    ,
    Figure 112023059301513-pct00631
    ,
    Figure 112023059301513-pct00632
    ,
    Figure 112023059301513-pct00633
    ,
    Figure 112023059301513-pct00634
    ,
    Figure 112023059301513-pct00635
    로부터 선택되고;
    더욱 구체적으로, R3은,
    Figure 112023059301513-pct00636
    ,
    Figure 112023059301513-pct00637
    ,
    Figure 112023059301513-pct00638
    ,
    Figure 112023059301513-pct00639
    ,
    Figure 112023059301513-pct00640
    ,
    Figure 112023059301513-pct00641
    ,
    Figure 112023059301513-pct00642
    ,
    Figure 112023059301513-pct00643
    ,
    Figure 112023059301513-pct00644
    ,
    Figure 112023059301513-pct00645
    ,
    Figure 112023059301513-pct00646
    ,
    Figure 112023059301513-pct00647
    ,
    Figure 112023059301513-pct00648
    ,
    Figure 112023059301513-pct00649
    ,
    Figure 112023059301513-pct00650
    ,
    Figure 112023059301513-pct00651
    ,
    Figure 112023059301513-pct00652
    ,
    Figure 112023059301513-pct00653
    ,
    Figure 112023059301513-pct00654
    ,
    Figure 112023059301513-pct00655
    ,
    Figure 112023059301513-pct00656
    ,
    Figure 112023059301513-pct00657
    ,
    Figure 112023059301513-pct00658
    ,
    Figure 112023059301513-pct00659
    ,
    Figure 112023059301513-pct00660
    ,
    Figure 112023059301513-pct00661
    ,
    Figure 112023059301513-pct00662
    ,
    Figure 112023059301513-pct00663
    ,
    Figure 112023059301513-pct00664
    ,
    Figure 112023059301513-pct00665
    ,
    Figure 112023059301513-pct00666
    ,
    Figure 112023059301513-pct00667
    ,
    Figure 112023059301513-pct00668
    ,
    Figure 112023059301513-pct00669
    ,
    Figure 112023059301513-pct00670
    ,
    Figure 112023059301513-pct00671
    ,
    Figure 112023059301513-pct00672
    ,
    Figure 112023059301513-pct00673
    ,
    Figure 112023059301513-pct00674
    ,
    Figure 112023059301513-pct00675
    ,
    Figure 112023059301513-pct00676
    ,
    Figure 112023059301513-pct00677
    ,
    Figure 112023059301513-pct00678
    ,
    Figure 112023059301513-pct00679
    ,
    Figure 112023059301513-pct00680
    ,
    Figure 112023059301513-pct00681
    ,
    Figure 112023059301513-pct00682
    ,
    Figure 112023059301513-pct00683
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R02는 Me, CHF2, CH2CH3, CH(CH3)2로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure 112023059301513-pct00684
    와
    Figure 112023059301513-pct00685
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물.
  7. Figure 112023059301513-pct00686
    를 포함하는 제1항 또는 제2항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물의 제조방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 암 치료용 약물 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107614503B (zh) * 2015-04-29 2020-03-10 广东众生药业股份有限公司 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂
EP3294712A4 (en) * 2015-05-13 2018-11-07 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
CN106749267B (zh) * 2015-11-23 2020-08-21 南京圣和药业股份有限公司 新的表皮生长因子受体抑制剂及其应用
US10435388B2 (en) 2016-01-07 2019-10-08 Cs Pharmatech Limited Selective inhibitors of clinically important mutants of the EGFR tyrosine kinase
WO2018019204A1 (zh) * 2016-07-26 2018-02-01 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
CN107663208B (zh) * 2016-07-27 2021-10-15 南京圣和药业股份有限公司 一种新型egfr激酶抑制剂的药用盐及其制备方法与用途
KR102257159B1 (ko) 2016-12-15 2021-05-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 Btk 억제제 제조 방법
CN108285460A (zh) * 2017-01-09 2018-07-17 南京圣和药业股份有限公司 一种egfr激酶抑制剂的药用盐及其制备方法与用途
DK3658553T3 (da) * 2017-07-28 2022-07-25 Yuhan Corp Mellemprodukter som er anvendelige til syntesen af aminopyrimidinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og fremgangsmåde til fremstilling af aminopyrimidinderivater under anvendelse deraf
CN107827875B (zh) * 2017-09-25 2021-07-09 文韬创新药物研究（北京）有限责任公司 一种苯并咪唑类衍生物作为周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的应用
CN109705118B (zh) * 2017-10-25 2021-12-28 南京圣和药业股份有限公司 三环类egfr激酶抑制剂的制备方法
CN109705117A (zh) * 2017-10-25 2019-05-03 南京圣和药业股份有限公司 三环类化合物、其制备方法及用途
CN109438422A (zh) * 2018-12-11 2019-03-08 江南大学 一种奥希替尼杂质及其制备方法
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP4093394A1 (en) 2020-01-20 2022-11-30 Astrazeneca AB Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
WO2022236257A1 (en) * 2021-05-03 2022-11-10 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
CN113773305B (zh) * 2021-09-16 2023-08-11 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种氨基嘧啶衍生物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2024002938A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Astrazeneca Ab Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2024008929A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in combination with hgf-receptor inhibitors for the treatment of cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013014448A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
WO2013138495A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
WO2014025486A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Acea Biosciences Inc. Novel pyrrolopyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
WO2015003658A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Protein tyrosine kinase modulators and methods of use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2539741A1 (fr) 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
TW440563B (en) 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
JP2011525915A (ja) * 2008-06-26 2011-09-29 アムジエン・インコーポレーテツド キナーゼ阻害薬としてのアルキニルアルコール類
MY162132A (en) 2010-06-23 2017-05-31 Hanmi Science Co Ltd Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
US9157469B2 (en) 2011-07-08 2015-10-13 Metso Minerals Industries, Inc. Locking nut assembly for a cone crusher
WO2015175632A1 (en) * 2014-05-13 2015-11-19 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
CN107614503B (zh) * 2015-04-29 2020-03-10 广东众生药业股份有限公司 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂
CN106749267B (zh) 2015-11-23 2020-08-21 南京圣和药业股份有限公司 新的表皮生长因子受体抑制剂及其应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013014448A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
WO2013138495A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
WO2014025486A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Acea Biosciences Inc. Novel pyrrolopyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
WO2015003658A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Protein tyrosine kinase modulators and methods of use

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