CN116265462A - 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途 - Google Patents
一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116265462A CN116265462A CN202211629162.2A CN202211629162A CN116265462A CN 116265462 A CN116265462 A CN 116265462A CN 202211629162 A CN202211629162 A CN 202211629162A CN 116265462 A CN116265462 A CN 116265462A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- membered
- heterocyclyl
- cycloalkyl
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 135
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 70
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 70
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 69
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 101100404726 Arabidopsis thaliana NHX7 gene Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 108700022176 SOS1 Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 102000057028 SOS1 Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 101100197320 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPL35A gene Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 101150100839 Sos1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 101100421901 Caenorhabditis elegans sos-1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 807
- -1 hydroxy, cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 274
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 246
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 246
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 233
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 173
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 166
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 160
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 143
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 122
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 122
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 122
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 114
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 111
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 111
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 97
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 85
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 85
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 84
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 69
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 66
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 59
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 51
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 47
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 39
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 22
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 19
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 claims description 19
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 13
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 5
- 229940126271 SOS1 inhibitor Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 63
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 61
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 58
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 53
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 52
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 43
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 42
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 23
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 11
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016285 Guanine Nucleotide Exchange Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010067218 Guanine Nucleotide Exchange Factors Proteins 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 102200006539 rs121913529 Human genes 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 3
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 2
- RENBVEOCTVQABH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 RENBVEOCTVQABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- SLEHYCPTJRGREJ-FZSMXKCYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid (3R)-oxolan-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCOC1.Cc1ccc(cc1)S(O)(=O)=O SLEHYCPTJRGREJ-FZSMXKCYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 2
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 2
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 2
- 102000018898 GTPase-Activating Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006094 GTPase-accelerating proteins Proteins 0.000 description 2
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 2
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 108040001860 guanyl-nucleotide exchange factor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000009543 guanyl-nucleotide exchange factor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- XJVAGOCFOAYRDT-FYZOBXCZSA-N (1r)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H](N)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XJVAGOCFOAYRDT-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCYPWAXWYGFOO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-nitro-5-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 LJCYPWAXWYGFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INERBKPRIWEQRQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC=C1C(O)=O INERBKPRIWEQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- SPYLLSKIPZGXNM-RXMQYKEDSA-N 3-[(1R)-1-aminoethyl]-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound C[C@@H](N)c1cc(N)cc(c1)C(F)(F)F SPYLLSKIPZGXNM-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- OCZSHUDRIPCTBS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-chloropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(Cl)N=CC=C1C(O)=O OCZSHUDRIPCTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMBYPXLCGLBRD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-methylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 DOMBYPXLCGLBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241000272878 Apodiformes Species 0.000 description 1
- 101100096578 Arabidopsis thaliana SQD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LMVWLMYIWIMIAX-NUBCRITNSA-N Cl.FC(C=1C(=C(C=CC=1)[C@@H](C)N)F)F Chemical compound Cl.FC(C=1C(=C(C=CC=1)[C@@H](C)N)F)F LMVWLMYIWIMIAX-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000713858 Harvey murine sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000868152 Homo sapiens Son of sevenless homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000868154 Homo sapiens Son of sevenless homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 102000010995 Pleckstrin homology domains Human genes 0.000 description 1
- 108050001185 Pleckstrin homology domains Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000713810 Rat sarcoma virus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100032930 Son of sevenless homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001945 cyclooctatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N hept-5-enoic acid Chemical compound CC=CCCCC(O)=O KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000046752 human SOS1 Human genes 0.000 description 1
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N phenylsilane Chemical compound [SiH3]C1=CC=CC=C1 PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005494 pyridonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 102200006538 rs121913530 Human genes 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
本发明涉及医药技术领域，并提供一类化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂化物(例如，水合物)或同位素衍生物。本发明的化合物具有三并杂环类结构(例如，如式(A)所示的结构)，结构新颖，为SOS1抑制剂类药物的发展提供了一个新的方向。体外酶活抑制活性研究显示，这些化合物对SOS1都具有较强的抑制作用，可作为预防和/或治疗由SOS1介导的疾病的前景化合物。而且，这些化合物还对NCI‑H358细胞增殖表现出明显的抑制活性。此外，本发明研究了特定的合成方法，该合成方法工艺简单，操作便捷，利于规模化工业生产和应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及作为SOS1抑制剂的化合物以及所述化合物的组合物、制备方法及用途。
背景技术
目前已知的RAS家族共有三个基因：KRAS(Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)、NRAS(神经母细胞瘤RAS病毒致癌基因同源物)和HRAS(Harvey鼠肉瘤病毒致癌基因)。RAS家族蛋白是一类小分子GTP酶，也是第一个在人类肿瘤中被鉴定出来的致癌基因。RAS家族蛋白具有弱的固有GTP酶活性和缓慢的核苷酸交换率。如NF1的GTP酶活化蛋白(GAP)的结合增加了RAS家族蛋白的GTP酶活性。
RAS酶的突变与肿瘤发生密切相关，在不同类型的肿瘤中，RAS突变类型也不同。在人类肿瘤中，KRAS突变(例如氨基酸G12、G13、Q61、A146)是最为常见的，约占85％，NRAS(例如氨基酸G12、G13、Q61、A146)和HRAS(例如氨基酸G12、G13、Q61)分别占12％和3％。RAS家族蛋白的改变(例如突变、过表达、基因扩增)亦已描述为针对诸如以下癌症药物的抗性机制：EGFR抗体西妥昔单抗(cetuximab)和帕尼单抗(panitumumab)以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼(osimertinib)。对于致癌的RAS突变体，GAP活性被削弱或大大降低，导致永久性激活，这是致癌的RAS信号传导基础。由于GTP对它的结合位点具有皮摩尔亲和力，缺乏其他明确定义的口袋，以及RAS与GEF、GAP和效应子通过扩展的和平坦的蛋白质-蛋白质相互作用，因此直接抑制RAS已证明是极具挑战性和难以成药的。因此，通过靶向上游鸟嘌呤核苷酸交换因子蛋白SOS，抑制RAS的激活可能会有新的希望。
SOS存在两个人类同种型，即SOS1和SOS2，但大多数研究都集中在SOS1上。人SOS1包括1333个氨基酸(15kDa)，其组成包括N端组蛋白样结构域、Dbl同源性(DH)结构域、pleckstrin同源性(PH)结构域、Helical连结臂(helical linker，HL)、Ras交换子基序(Rem)结构域和Cdc25结构域，以及C端区域。其中，PH、Rem和Cdc25为SOScat核心催化结构域的组分。
在过去的几十年中，RAS家族蛋白-SOS1蛋白相互作用获得了越来越多的认可。另外最近，已经进行研究将合理设计和筛选平台组合以筛选并鉴定SOS1的小分子抑制剂，即与SOS1结合并且抑制与RAS家族蛋白的蛋白-蛋白相互作用的化合物。如WO2021105960A1，描述了多种并环类的SOS1抑制剂。
尽管已公开了一些SOS1抑制剂小分子，但目前还没有SOS1抑制剂开发上市，因此开发新的具有上市潜力的，具有更好药效、药代结果的化合物仍是迫切需要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种作为SOS1抑制剂的具有全新结构的化合物、其组合物、制备方法及其治疗由SOS1介导的疾病的用途。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(A)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，
其中，
表示单键或双键；
Y和Z均选自C或N，当Y为N时，Z为C，当Y为C时，Z为N；
Y和Z与其连接的原子共同形成环A，环A选自5-12元杂环基或5-12元杂芳基；
R2为1、2或3个，其出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、甲酰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个氰基、羟基或卤素取代；
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基均任选地被一个或多个羟基或卤素取代；
环B选自C4-12环烷基、C4-12环烯基、4-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C6-12芳基并C4-12环烷基、C6-12芳基并4-12元杂环基或C6-12芳基并C4-12环烯基；
若存在，每一个R4各自独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-C0-6烷基-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基或3-6元杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-C0-6烷基-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基和3-6元杂环基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、-SO2-C1-4烷基或氧代基；w为0、1、2、3或4；
当
为双键时，X选自C，与其连接的R1选自-O-RA、-N(RD)RB或RC；
当R1为-O-RA，RA选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基；
当R1为-N(RD)RB，RB选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基；
RD选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2；
当R1为RC，RC选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、甲磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-COC3-6环烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-COC3-6环烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的取代基取代；
当
为单键时，X选自N，与其连接的R1选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Ra4和/或Rb4取代；
若存在，每一个Ra4各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Rb4和/或Rc4取代；
若存在，每一个Rb4各自独立地选自-ORc4、-NRc4Rc4、卤素、-CN、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-OC(O)Rc4、-S(O)2Rc4、-S(O)2NRc4Rc4、-NHC(O)Rc4、-N(C1-4烷基)C(O)Rc4、-NHC(O)ORc4或二价取代基＝O或＝NH，而＝O和＝NH可以仅是非芳族环系中的取代基；
若存在，每一个Rc4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Rd4和/或Re4取代；
若存在，每一个Rd4各自独立地选自-ORe4、-NRe4Re4、卤素、-CN、-C(O)Re4、-C(O)ORe4、-C(O)NRe4Re4、-S(O)2Re4、-S(O)2NRe4Re4、-NHC(O)Re4、-N(C1-4烷基)C(O)Re4或二价取代基＝O，而＝O可以仅是非芳族环系中的取代基；
若存在，每一个Re4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个氢、氰基、羟基或卤素取代；
其中，Z和Y包括在环A的原子或原子数中。
除非另有说明，上述杂芳基和杂环基中的杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
优选地，本发明提供化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，具有如式(A’)所示的结构：
式(A’)中各取代基定义如式(A)所述。
本发明还提供了一种如下式(I)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药或溶剂合物，
其中，
表示单键或双键；
Y和Z均选自C或N，当Y为N时，Z为C，当Y为C时，Z为N；
Y和Z与其连接的原子共同形成环A，环A选自5-12元杂环基或5-12元杂芳基；
R2为1、2或3个，其出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、甲酰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个氰基、羟基或卤素取代；
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基均任选地被一个或多个羟基或卤素取代；
环B选自C4-12环烷基、C4-12环烯基、C4-12杂环基、C6-12芳基、C5-12杂芳基、C6-12芳基并C4-12环烷基、C6-12芳基并C4-12杂环基或C6-12芳基并C4-12环烯基；
若存在，每一个R4各自独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-C0-6烷基-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基或3-6元杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-C0-6烷基-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基和3-6元杂环基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、-SO2-C1-4烷基或氧代基；w为0、1、2、3或4；
当
为双键时，X选自C，与其连接的R1选自-O-RA、-N(RD)RB或RC；
当R1为-O-RA，RA选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基；
当R1为-N(RD)RB，RB选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基；
RD选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2；
当R1为RC，RC选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个选自羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的取代基取代；
当
为单键时，X选自N，与其连接的R1选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Ra4和/或Rb4取代；
若存在，每一个Ra4各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Rb4和/或Rc4取代；
若存在，每一个Rb4各自独立地选自-ORc4、-NRc4Rc4、卤素、-CN、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-OC(O)Rc4、-S(O)2Rc4、-S(O)2NRc4Rc4、-NHC(O)Rc4、-N(C1-4烷基)C(O)Rc4、-NHC(O)ORc4或二价取代基＝O或＝NH，而＝O和＝NH可以仅是非芳族环系中的取代基；
若存在，每一个Rc4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Rd4和/或Re4取代；
若存在，每一个Rd4各自独立地选自-ORe4、-NRe4Re4、卤素、-CN、-C(O)Re4、-C(O)ORe4、-C(O)NRe4Re4、-S(O)2Re4、-S(O)2NRe4Re4、-NHC(O)Re4、-N(C1-4烷基)C(O)Re4或二价取代基＝O，而＝O可以仅是非芳族环系中的取代基；
若存在，每一个Re4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个氢、氰基、羟基或卤素取代；
其中，Z和Y包括在环A的原子或原子数中。
除非另有说明，上述杂芳基和杂环基中的杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
优选地，本发明提供化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药或溶剂合物，具有如式(II)所示的结构：
式(II)中各取代基定义如式(I)所述。
优选地，本发明提供化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药或溶剂合物，具有如式(III)所示的结构：
式(III)中各取代基定义如式(I)所述。
优选地，本发明提供化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药或溶剂合物，具有如式(IV)所示的结构：
式(IV)中各取代基定义如式(I)所述。
在本发明的一个优选实施方案中，
为双键，X选自C，与其连接的R1为-O-RA。
优选地，RA选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2。
进一步优选地，RA选自C3-6环烷基、C6-10芳基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述C3-6环烷基、C6-10芳基、3-6元杂环基和5-6元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-COC1-6烷基。
进一步优选地，RA选自5-6元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂环基和5-6元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲酰基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基或-COC1-4烷基。
进一步优选地，RA选自5-6元杂环基，其中所述5-6元杂环基任选地被1-2个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、氧代基、甲酰基、乙酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或甲氧基。
进一步优选地，RA选自5-6元单环杂环基，其中所述5-6元单环杂环基任选地被1-2个相同或不同的Ra1取代；所述5-6元单环杂环基中的杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、氧代基、甲酰基、乙酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或甲氧基。
进一步优选地，RA选自四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或四氢噻喃基，所述四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和四氢噻喃基均任选地被1-2个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、氧代基、甲酰基、乙酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或甲氧基。
更进一步优选地，RA选自如下基团：
在本发明的一个优选实施方案中，
为双键，X选自C，与其连接的R1为-N(RD)RB。
优选地，RB选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-COC1-6烷基。
进一步优选地，RB选自C1-6烷基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-COC1-6烷基。
进一步优选地，RB选自C1-6烷基或5-6元单环杂环基，其中所述C1-6烷基和5-6元单环杂环基均任选地被1-2个相同或不同的Rb1取代；所述5-6元单环杂环基中的杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自卤素、氧代基、甲酰基、C1-4烷基、-OC1-4烷基或-COC1-4烷基。
进一步优选地，RB选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、恶丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或四氢噻喃基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、恶丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和四氢噻喃基均任选地被1-2个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自氧代基、甲酰基、乙酰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
更进一步优选地，RB选自如下基团：
优选地，RD选自氢、C1-6烷基或-OC1-6烷基；进一步优选地，RD选自氢或C1-3烷基；更进一步优选地，RD选自氢或甲基；最优选地，RD选自氢。
在本发明的一个优选实施方案中，
为双键，X选自C，与其连接的R1为RC。
优选地，RC选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基或3-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基和3-10元杂环基均任选地被一个或多个选自羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的取代基取代。
进一步优选地，RC选自C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-COC1-4烷基、-CH2CON(C1-4烷基)2、-CH2CONHC1-4烷基或3-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-COC1-4烷基、-CH2CON(C1-4烷基)2、-CH2CONHC1-4烷基和3-6元杂环基均任选地被一个或多个选自羟基、甲基、甲氧基或卤素的取代基取代。
进一步优选地，RC选自3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲酰基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-COC1-4烷基、-CH2CON(C1-4烷基)2或3-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、-OC1-4烷基、-COC1-4烷基、-CH2CON(C1-4烷基)2和3-6元杂环基均任选地被一个或多个选自羟基、甲基、甲氧基或卤素的取代基取代。
进一步优选地，RC选自5-6元单环杂环基、6-10元螺杂环基、6-8元桥杂环基或5-6元单环杂芳基，其中所述5-6元单环杂环基、6-10元螺杂环基、6-8元桥杂环基和5-6元单环杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CON(CH3)2或6元杂环基，其中所述乙酰基、丙酰基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CON(CH3)2和6元杂环基均任选地被一个或多个选自羟基、甲基、甲氧基或卤素的取代基取代。
更进一步优选地，RC选自6元单环杂环基、4/6螺杂环基、4/4螺杂环基、7元桥杂环基或6元单环杂芳基，其中所述6元单环杂环基、4/6螺杂环基、4/4螺杂环基、7元桥杂环基和6元单环杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲酰基、乙酰基、-COCH2CH3、-COCH2OH、羟甲基、羟乙基、-CH2OCH3、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CON(CH3)2或6元杂环基。
进一步优选地，RC选自
若存在，每一个Rc1各自独立地选自F、Cl、Br、羟基、氰基、氨基、氧代基、乙酰基、-COCH2CH3、-COCH2OH、羟甲基、羟乙基、-CH2OCH3、甲氧基、甲基、乙基、异丙基、-CH2CON(CH3)2或吗啉基。
更进一步优选地，任选地被Rc1取代的RC选自如下基团：
在本发明的一个优选实施方案中，环A选自5-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述5-10元杂环基和5-10元杂芳基中的杂原子各自独立地选自O或N，杂原子数量为1-4个。
进一步优选地，环A选自5元单环杂环基、6元单环杂环基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基、5/5元稠杂环基、5/4元稠杂环基、5/6元稠杂环基、6/5元稠杂环基、6/4元稠杂环基、6/6元稠杂环基、5/3元螺杂环基、5/5元螺杂环基、5/4元螺杂环基、5/6元螺杂环基、6/3元螺杂环基、6/5元螺杂环基、6/4元螺杂环基或6/6元螺杂环基，其中所述5元单环杂环基、6元单环杂环基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基、5/5元稠杂环基、5/4元稠杂环基、5/6元稠杂环基、6/5元稠杂环基、6/4元稠杂环基、6/6元稠杂环基、5/3元螺杂环基、5/5元螺杂环基、5/4元螺杂环基、5/6元螺杂环基、6/3元螺杂环基、6/5元螺杂环基、6/4元螺杂环基和6/6元螺杂环基中的杂原子各自独立地选自N，杂原子数量为1-4个。
进一步优选地，环A选自5元单环杂环基、6元单环杂环基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基、5/5元稠杂环基、5/6元稠杂环基或5/3元螺杂环基，其中所述5元单环杂环基、6元单环杂环基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基、5/5元稠杂环基、5/6元稠杂环基和5/3元螺杂环基中的杂原子各自独立地选自N，杂原子数量为1-3个。
进一步优选地，环A选自5元单环杂环基或5元单环杂芳基，所述5元单环杂环基和5元单环杂芳基中的杂原子选自N，杂原子数量为1-3个。
更进一步优选地，环A选自如下基团：
更进一步优选地，环A选自如下基团：
在本发明的一个优选实施方案中，R2为1、2或3个，其出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、甲酰基、氧代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C1-3烷基-NH(C1-3烷基)或-C1-3烷基-N(C1-3烷基)2，其中所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C1-3烷基-NH(C1-3烷基)和-C1-3烷基-N(C1-3烷基)2均任选地被一个或多个羟基或卤素取代；
进一步优选地，R2为1、2或3个，其出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、甲酰基、氧代基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
进一步优选地，R2为1或2个，其出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、甲氧基或甲基；
更进一步优选地，R2为1或2个，其出现时各自独立地选自氢或甲基。
在本发明的一个优选实施方案中，R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基均任选地被一个或多个羟基或卤素取代；
进一步优选地，R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或甲氧基；
进一步优选地，R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基；
更进一步优选地，R3选自氢、F、Cl、Br、氨基、甲基、乙基或环丙基。
在本发明的一个优选实施方案中，环B选自C4-12环烯基、C4-12杂环基、C6-12芳基、C6-8芳基并C4-6环烷基、C6-8芳基并C4-6杂环基或C5-12杂芳基。
进一步优选地，环B选自C6-10芳基或C5-10杂芳基。
进一步优选地，环B选自苯基或吡啶基。
在本发明的一个优选实施方案中，若存在，每一个R4各自独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基或3-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基和3-6元杂环基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、-SO2-C1-4烷基或氧代基；w为0、1、2或3。
进一步优选地，每一个R4各自独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4羟烷基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基或氨基；w为1、2或3。
进一步优选地，每一个R4各自独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、正丙基和异丙基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素或羟基；w为1、2或3。
进一步优选地，每一个R4各自独立地选自氢、卤素、氨基、甲基、乙基或异丙基，其中所述甲基、乙基和异丙基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素或羟基；w为1、2或3。
进一步优选地，每一个R4各自独立地选自氢、卤素、氨基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、-CF2CH2OH、-C(CH3)2OH或-CF2CH3；w为1、2或3。
本发明还提供化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，具有如式(B)所示的结构：
其中，R1选自-O-RA、-N(RD)RB或RC；
当R1为-O-RA，RA选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基；
当R1为-N(RD)RB，RB选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基；
RD选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2；
当R1为RC，RC选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、甲磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-COC3-6环烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-COC3-6环烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的取代基取代；
R2为1或2个，其出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、甲酰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基均任选地被一个或多个羟基或卤素取代；
环B选自C4-12环烷基、C4-12环烯基、C4-12杂环基、C6-12芳基、C5-12杂芳基、C6-12芳基并C4-12环烷基、C6-12芳基并C4-12杂环基或C6-12芳基并C4-12环烯基；
若存在，每一个R4各自独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-C0-6烷基-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基或3-6元杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-C0-6烷基-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基和3-6元杂环基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、-SO2-C1-4烷基或氧代基；w为0、1、2、3或4；
除非另有说明，上述杂芳基和杂环基中的杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
在本发明的一个优选实施方案中，R1为-O-RA，RA选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2。
进一步优选地，RA选自C3-6环烷基、C6-10芳基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述C3-6环烷基、C6-10芳基、3-6元杂环基和5-6元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-COC1-6烷基。
进一步优选地，RA选自5-6元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂环基和5-6元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲酰基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基或-COC1-4烷基。
进一步优选地，RA选自5-6元杂环基，其中所述5-6元杂环基任选地被1-2个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、氧代基、甲酰基、乙酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或甲氧基。
进一步优选地，RA选自5-6元单环杂环基，其中所述5-6元单环杂环基任选地被1-2个相同或不同的Ra1取代；所述5-6元单环杂环基中的杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、氧代基、甲酰基、乙酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或甲氧基。
进一步优选地，RA选自四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或四氢噻喃基，所述四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和四氢噻喃基均任选地被1-2个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、氧代基、甲酰基、乙酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或甲氧基。
更进一步优选地，RA选自如下基团：
在本发明的一个优选实施方案中，R1为-N(RD)RB，RB选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-COC1-6烷基。
进一步优选地，RB选自C1-6烷基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-COC1-6烷基。
进一步优选地，RB选自C1-6烷基或5-6元单环杂环基，其中所述C1-6烷基和5-6元单环杂环基均任选地被1-2个相同或不同的Rb1取代；所述5-6元单环杂环基中的杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自卤素、氧代基、甲酰基、C1-4烷基、-OC1-4烷基或-COC1-4烷基。
进一步优选地，RB选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、恶丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或四氢噻喃基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、恶丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和四氢噻喃基均任选地被1-2个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自氧代基、甲酰基、乙酰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
更进一步优选地，RB选自如下基团：
RD选自氢、C1-6烷基或-OC1-6烷基；进一步优选地，RD选自氢或C1-3烷基；更进一步优选地，RD选自氢或甲基；最优选地，RD选自氢。
在本发明的一个优选实施方案中，R1为RC，RC选自C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、甲磺酰基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-COC3-6环烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基或3-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-COC3-6环烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基和3-10元杂环基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的取代基取代。
进一步优选地，RC选自C3-10环烷基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C3-10环烷基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、甲磺酰基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-COC1-4烷基、-COC3-6环烷基、-CH2COC1-4烷基、-CH2CON(C1-4烷基)2、-CH2CONHC1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-COC1-4烷基、-COC3-6环烷基、-CH2COC1-4烷基、-CH2CON(C1-4烷基)2、-CH2CONHC1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的取代基取代。
进一步优选地，RC选自3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲酰基、甲磺酰基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-COC1-4烷基、-COC3-6环烷基、-CH2CON(C1-4烷基)2或3-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、-OC1-4烷基、-COC1-4烷基、-COC3-6环烷基、-CH2CON(C1-4烷基)2和3-6元杂环基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、甲基、甲氧基或卤素的取代基取代。
进一步优选地，RC选自5-6元单环杂环基、6-10元螺杂环基、6-8元桥杂环基、8-10元稠杂环基或5-6元单环杂芳基，其中所述5-6元单环杂环基、6-10元螺杂环基、6-8元桥杂环基、8-10元稠杂环基和5-6元单环杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲磺酰基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CON(CH3)2、-CO-环丙基、-CO-环丁基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基，其中所述乙酰基、丙酰基、甲磺酰基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CON(CH3)2、-CO-环丙基、-CO-环丁基、4元杂环基、5元杂环基和6元杂环基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、甲基、甲氧基或卤素的取代基取代。
更进一步优选地，RC选自6元单环杂环基、4元/6元螺杂环基、4元/4元螺杂环基、6元/5元稠杂环基、7元桥杂环基或6元单环杂芳基，其中所述6元单环杂环基、4元/6元螺杂环基、4元/4元螺杂环基、6元/4元稠杂环基、7元桥杂环基和6元单环杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲磺酰基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CON(CH3)2、-CO-环丙基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基，其中所述乙酰基、丙酰基、甲磺酰基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CON(CH3)2、-CO-环丙基、4元杂环基、5元杂环基和6元杂环基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、甲基、甲氧基或卤素的取代基取代。
进一步优选地，RC选自
/>
若存在，每一个Rc1各自独立地选自F、Cl、Br、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲磺酰基、乙酰基、-COCH2CH3、-COCH2OH、-COCH2CN、-CH(OH)(CH3)2、羟甲基、羟乙基、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、甲氧基、甲基、CD3、乙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、
-CH2CON(CH3)2或吗啉基。
更进一步优选地，任选地被Rc1取代的RC选自如下基团：
/>
/>
在本发明的一个优选实施方案中，R2为1或2个，其出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、甲酰基、氧代基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
进一步优选地，R2为1或2个，其出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、甲氧基或甲基。
更进一步优选地，R2为1或2个，其出现时各自独立地选自氢或甲基。
更进一步优选地，R2为氢。
在本发明的一个优选实施方案中，R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或甲氧基。
进一步优选地，R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
更进一步优选地，R3选自氢、F、Cl、Br、氨基、甲基、乙基或环丙基。
在本发明的一个优选实施方案中，环B选自C4-12环烯基、4-12元杂环基、C6-12芳基、C6-8芳基并C4-6环烷基、C6-8芳基并4-6元杂环基或5-12元杂芳基。
进一步优选地，环B选自C6-10芳基、5-10元杂芳基或C6-8芳基并4-6元杂环基。
进一步优选地，环B选自苯基、吡啶基或苯并四氢呋喃基。
在本发明的一个优选实施方案中，若存在，每一个R4各自独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基或3-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基和3-6元杂环基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、-SO2-C1-4烷基或氧代基；w为0、1、2或3。
进一步优选地，每一个R4各自独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4羟烷基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基或氨基；w为1、2或3。
进一步优选地，每一个R4各自独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、正丙基和异丙基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素或羟基；w为1、2或3。
进一步优选地，每一个R4各自独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、甲基、乙基或异丙基，其中所述甲基、乙基和异丙基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素或羟基；w为1、2或3。
进一步优选地，每一个R4各自独立地选自氢、氟、氨基、氰基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、-CF2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CF2CH3或-CH2CHF2；w为1、2或3。
本发明提供化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，具有如式(C)所示的结构：
式(C)中各取代基定义如式(B)所述。
本发明还提供化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，具有如式(D)所示的结构：
其中，R1、R4、w定义如式(A)、(A’)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(B)或(C)所述。
优选地，若存在，每一个R4各自独立地选自氰基、卤素、氨基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基和C1-6卤代烷基均任选地被一个或多个羟基取代；w为1或2；
R1选自-O-RA、-N(RD)RB或RC；
当R1为-O-RA，RA选自3-10元杂环基，其中所述3-10元杂环基任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自C1-6烷基或-COC1-6烷基；
当R1为-N(RD)RB，RB选自C1-6烷基或3-10元杂环基，其中所述C1-6烷基和3-10元杂环基均任选地被1-3个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自-OC1-6烷基；
RD选自氢；
当R1为RC，RC选自3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、甲磺酰基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基、-COC3-6环烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2或3-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基、-COC3-6环烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2和3-10元杂环基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、C1-3烷氧基或卤素的取代基取代。
除非另有说明，上述杂芳基和杂环基中的杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
在本发明的一个优选实施方案中，R1为-O-RA，RA选自3-6元杂环基，其中所述3-6元杂环基任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自C1-6烷基或-COC1-6烷基。
进一步优选地，RA选自5-6元杂环基，其中所述5-6元杂环基任选地被1-2个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自乙酰基、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
进一步优选地，RA选自5-6元单环杂环基，其中所述5-6元单环杂环基任选地被1-2个相同或不同的Ra1取代；所述5-6元单环杂环基中的杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自乙酰基、甲基或乙基。
进一步优选地，RA选自四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或四氢噻喃基，所述四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和四氢噻喃基均任选地被1-2个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自乙酰基、甲基或乙基。
更进一步优选地，RA选自如下基团：
在本发明的一个优选实施方案中，R1为-N(RD)RB，RB选自C1-6烷基或3-6元单环杂环基，其中所述C1-6烷基和3-6元单环杂环基均任选地被1-2个相同或不同的Rb1取代；所述3-6元单环杂环基中的杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自-OC1-4烷基。
进一步优选地，RB选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、恶丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或四氢噻喃基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、恶丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和四氢噻喃基均任选地被1-2个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自甲氧基或乙氧基。
更进一步优选地，RB选自如下基团：
在本发明的一个优选实施方案中，R1为RC，RC选自3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、甲磺酰基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-COC1-4烷基、-COC3-6环烷基、-CH2CON(C1-4烷基)2或3-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、-OC1-4烷基、-COC1-4烷基、-COC3-6环烷基、-CH2CON(C1-4烷基)2和3-6元杂环基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、甲氧基或卤素的取代基取代。
进一步优选地，RC选自5-6元单环杂环基、6-10元螺杂环基、6-8元桥杂环基、8-10元稠杂环基或5-6元单环杂芳基，其中所述5-6元单环杂环基、6-10元螺杂环基、6-8元桥杂环基、8-10元稠杂环基和5-6元单环杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、甲磺酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、丙酰基、-CO-环丙基、-CO-环丁基、-CH2CON(CH3)2、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基，其中所述甲磺酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、丙酰基、-CO-环丙基、-CO-环丁基、-CH2CON(CH3)2、4元杂环基、5元杂环基和6元杂环基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、甲氧基或卤素的取代基取代。
更进一步优选地，RC选自6元单环杂环基、4元/6元螺杂环基、4元/4元螺杂环基、7元桥杂环基、6元/5元稠杂环基或6元单环杂芳基，其中所述6元单环杂环基、4元/6元螺杂环基、4元/4元螺杂环基、7元桥杂环基、6元/4元稠杂环基和6元单环杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、甲磺酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、丙酰基、-CO-环丙基、-CH2CON(CH3)2、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基，其中所述甲磺酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、丙酰基、-CO-环丙基、4元杂环基、5元杂环基和6元杂环基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、甲氧基或卤素的取代基取代。
进一步优选地，RC选自
若存在，每一个Rc1各自独立地选自F、Cl、Br、羟基、氰基、氨基、甲磺酰基、甲基、乙基、异丙基、CD3、羟甲基、羟乙基(例如，2-羟乙基)、-CH(OH)(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基(例如，2-氟乙基)、二氟乙基(例如，2,2-二氟乙基)、三氟乙基(例如，2,2,2-三氟乙基)、甲氧基、乙酰基、-COCH2CH3、-COCH2OH、-COCH2CN、
-CH2CON(CH3)2、恶丁啶基(例如，/>
)或吗啉基(例如，吗啉-4-基)。
更进一步优选地，任选地被Rc1取代的RC选自如下基团：
/>
在本发明的一个优选实施方案中，若存在，每一个R4各自独立地选自氰基、卤素、氨基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基和C1-4卤代烷基均任选地被一个或多个羟基取代；w为1或2。
进一步优选地，每一个R4各自独立地选自氰基、氟、氨基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、-CF2CH2OH、-CF2C(CH3)2OH、-CF2CH3或-CH2CHF2；w为1或2。
本发明提供化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，具有如式(E)所示的结构：
式(E)中各取代基定义如式(D)所述。
本发明还提供化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，具有如式(F)或式(F’)所示的结构：
其中，Rc1、R4、w定义如式(D)或(E)所述；v为0或1，当v为1，优选Rc1与N原子相连。
优选地，Rc1选自甲基、乙基、异丙基、CD3、羟甲基、羟乙基(例如，2-羟乙基)、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基(例如，2-氟乙基)、二氟乙基(例如，2,2-二氟乙基)、三氟乙基(例如，2,2,2-三氟乙基)、-CH2CON(CH3)2或恶丁啶基(例如，
)。/>
更优选地，
选自如下基团：/>
本发明提供化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，具有如式(G)或式(G’)所示的结构：
其中，Rc1、R4、w定义如式(D)或(E)所述；v为0或1，当v为1，优选Rc1与N原子相连。
优选地，Rc1选自甲基、乙基、异丙基、羟甲基、羟乙基(例如，2-羟乙基)、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基(例如，2-氟乙基)、二氟乙基(例如，2,2-二氟乙基)、三氟乙基(例如，2,2,2-三氟乙基)或-CH2CON(CH3)2。
更优选地，
选自如下基团：/>
优选地，本发明提供化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，具有如下结构：
优选地，本发明提供化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，具有如下结构：
本发明的目的还包括提供制备本发明的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物的中间体，所述中间体如式(V)所示：
其中，R2、R3、环A、X、Y、Z定义如式(A)、(I)或(II)所述；
R5选自卤素、羟基、-O-甲磺酰基、-O-对甲苯磺酰基或-O-三氟甲磺酰基，优选氯或羟基。
R6选自卤素，优选溴或碘。
本发明的目的还包括提供制备本发明的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物的中间体，所述中间体如式(VI)所示：
其中，R2、R3、R4、w、环A、X、Y、Z定义如式(A)或(I)所述；
R6选自卤素，优选溴或碘。
进一步地，本发明的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，具有如式(VII)所示的结构：
其中，R2、R3、R4、w、环A、X、Y、Z定义如式(II)所述；
R6选自卤素，优选溴或碘。
进一步地，本发明的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，具有如式(VIII)所示的结构：
其中，R2、R3、R4、w、环A、Y、Z定义如式(III)所述；
R6选自卤素，优选溴或碘。
进一步地，本发明的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，具有如式(IX)所示的结构：
其中，R2、R3、R4、w、环A、Y、Z定义如式(IV)所述；
R6选自卤素，优选溴或碘。
本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物。
本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，以及药学上可接受的辅料。
本发明的目的还包括提供本发明的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物或本发明的药物组合物，其用作药物。
本发明的目的还包括提供本发明的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物或本发明的药物组合物，其用于预防和/或治疗由SOS1介导的疾病。
本发明的目的还包括提供本发明的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物或本发明的药物组合物，其用于预防和/或治疗RAS突变导致的疾病。
本发明的目的还包括提供本发明的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物或本发明的药物组合物在制备预防和/或治疗由SOS1介导的疾病的药物中的用途。
在一些实施例中，所述由SOS1介导的疾病为癌症或肿瘤，及其相关疾病。
在一些实施例中，所述由SOS1介导的疾病为肺癌(例如，非小细胞肺癌/NSCLC)，及其相关疾病。
本发明的目的还包括提供本发明的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物或本发明的药物组合物在制备预防和/或治疗RAS突变导致的疾病的药物中的用途。
在一些实施例中，所述RAS突变导致的疾病为癌症或肿瘤，及其相关疾病。
在一些实施例中，所述RAS突变导致的疾病为肺癌(例如，非小细胞肺癌/NSCLC)，及其相关疾病。
本发明的目的还包括提供一种预防和/或治疗由SOS1介导的疾病的方法，其包括向患者施用预防和/或治疗有效剂量的本发明的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物或本发明的药物组合物。
本发明的目的还包括提供一种预防和/或治疗RAS突变导致的疾病的方法，其包括向患者施用预防和/或治疗有效剂量的本发明的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物或本发明的药物组合物。
本发明的目的还包括提供一种本发明的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物或本发明的药物组合物用于体外非诊断且非治疗性的抑制鸟嘌呤核苷酸交换因子(guanine nucleotide exchange factors,GEFs)活性的用途，其中，所述鸟嘌呤核苷酸交换因子选自SOS1。
本发明的目的还包括提供一种用于体外非诊断且非治疗性的抑制鸟嘌呤核苷酸交换因子活性的方法，其包括向受试者施用抑制有效剂量的本发明的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物或本发明的药物组合物，其中，所述鸟嘌呤核苷酸交换因子选自SOS1。
本发明的有益效果如下：
本发明设计了一类结构新颖的化合物，为SOS1抑制剂类药物的发展提供了一个新的方向。体外酶学抑制试验研究显示，这些化合物对SOS1都具有较强的抑制作用，可作为预防和/或治疗由SOS1介导的疾病的前景化合物。而且，这些化合物还对NCI-H358细胞增殖表现出明显的抑制活性。此外，本发明研究了特定的合成方法，该合成方法工艺简单，操作便捷，利于规模化工业生产和应用。
具体实施方式
[术语定义]
术语“任选”、“任意”、“任选地”或“任意地”是指随后描述的事件或状况可能但不是必须出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
除另有规定外，术语“烷基”是指直链或支链的一价饱和脂肪族烃基团，通常包含1-20个碳原子，优选包含1-10个碳原子(即C1-10烷基)，进一步优选包含1-8个碳原子(即C1-8烷基)，更优选包含1-6个碳原子(即C1-6烷基)，例如“C1-6烷基”是指该基团为烷基，且碳链上的碳原子数量在1-6之间(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。烷基的非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基和正辛基等。
除另有规定外，术语“烯基”是指直链或支链的一价不饱和脂肪族烃基团，其中具有至少一个双键，通常包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C2-10烯基)，进一步优选包含2-8个碳原子(即C2-8烯基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6烯基)，例如“C2-6烯基”是指该基团为烯基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基和1,3-丁二烯基等。
除另有规定外，术语“炔基”是指直链或支链的一价不饱和脂肪族烃基团，其中具有至少一个叁键，通常包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C2-10炔基)，进一步优选包含2-8个碳原子(即C2-8炔基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6炔基)，例如“C2-6炔基”是指该基团为炔基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基等。
除另有规定外，术语“环烷基”是指单环或多环(例如，稠环、桥环或螺环)的一价脂肪族烃基团，其中不含不饱和键，通常包含3-12个碳原子(即C3-12环烷基)，更优选包含3-10个碳原子(即C3-10环烷基)，进一步优选3-6个碳原子(即C3-6环烷基)、4-6个碳原子(即C4-6环烷基)、5-6个碳原子(即C5-6环烷基)。单环环烷基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、2-乙基环戊基和二甲基环丁基等。稠环环烷基的非限制性实例包括但不限于十氢萘基、八氢茚基、八氢戊搭烯基等。桥环环烷基的非限制性实例包括但不限于
螺环环烷基的非限制性实例包括但不限于/>
等。
除另有规定外，术语“环烯基”是指单环或多环的一价脂肪族烃基团，其中具有至少一个双键，通常包含3-12个碳原子(即C3-12环烯基)，更优选包含4-12个碳原子(即C4-12环烯基)，或3-10个碳原子(即C3-10环烯基)，进一步优选3-6个碳原子(即C3-6环烯基)、4-6个碳原子(即C4-6环烯基)、5-6个碳原子(即C5-6环烯基)。单环环烯基的非限制性实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚三烯基、环辛三烯基等。
除另有规定外，术语“烷氧基”是指“-O-烷基”基团，其中所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1-10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1-6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。代表的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。
除另有规定外，术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br、I。术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基中一个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性例子包括CCl3、CF3、CHCl2、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2CF3、CF2CF3等。对于卤代烷基，可以采用不同的表述方式，例如，“C1-6卤代烷基”还可以表述为“卤代C1-6烷基”。术语“卤代烷氧基”是指如上所定义的烷氧基中一个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。卤代烷氧基的代表性例子包括OCCl3、OCF3、OCHCl2、OCH2Cl、OCH2Br、OCH2I、OCH2CF3、OCF2CF3等。对于卤代烷氧基，也可以采用不同的表述方式，例如，“C1-6卤代烷氧基”还可以表述为“卤代C1-6烷氧基”。术语“卤代环烷基”是指如上所定义的环烷基中一个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。
除另有规定外，术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的单环或多环(例如，稠环、桥环或螺环)的一价脂肪族环状***，整体为非芳香结构，通常包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自N、O或S，其余环原子为C，优选包含3-12个环原子，进一步优选包含4-12个环原子，或5-12个环原子，或3-10个环原子，或3-8个环原子，或3-6个环原子，或4-6个环原子，或5-6个环原子。杂原子优选1-4个，更优选1-3个(即1个、2个或3个)。单环杂环基的非限制性实例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、2,5-二氢呋喃基、吡啶酮基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。稠环杂环基的非限制性实例包括但不限于十氢喹啉基、八氢吲哚基等。桥环杂环基的非限制性实例包括但不限于
螺环杂环基的非限制性实例包括但不限于/>
等。
除另有规定外，术语“芳基”是指单环或多环(例如，稠环)的一价芳香族环状体系，通常包含6-16个碳原子，或6-14个碳原子，或6-12个碳原子，优选6-10个碳原子。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等。
除另有规定外，术语“杂芳基”是指单环或多环(例如，稠环)的一价芳香族环状体系，通常含有5-12元结构，或优选5-10元结构，5-8元结构，更优选5-6元结构，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量优选为1个、2个或3个。术语“杂芳基”可以和术语“杂芳香环”交换使用。杂芳基的非限制性实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基等。
除另有规定外，术语“羟基”是指“-OH”基团。
除另有规定外，术语“氰基”是指“-CN”基团。
除另有规定外，术语“氨基”是指“-NH2”基团。在某些情况下，术语“氨基”还指其中一个或两个氢原子被烷基(例如，C1-6烷基，优选C1-4烷基)取代后得到的基团。
除另有规定外，术语“硝基”是指“-NO2”基团。
除另有规定外，术语“甲酰基”或“醛基”是指“-C(＝O)H”基团。
除另有规定外，术语“氧代基”是指与碳原子相连的“＝O”基团，而术语“氧化基”是指与杂原子(例如，硫原子)相连的“＝O”基团。
除另有规定外，术语“药物上可接受的盐”、“药用盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐。例如，游离碱可以与合适的酸反应。
除另有规定外，术语“溶剂合物”或“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
除另有规定外，本发明化合物还包括其“同位素衍生物”(如氘代物)，术语“同位素衍生物”是指本发明的化合物可以以同位素示踪的或富集形式存在，含有一个或多个原子，这些原子的原子量或质量数不同于自然界中发现的最大量的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素：2H(D)和3H(T)；碳同位素：13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O、17O和18O；和硫同位素：35S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是3H和13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2H)，的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目的而提供疗效优势的。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术像合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。
除另有规定外，术语“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易给药。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也有所提高。
除另有规定外，术语“光学异构体”是指分子结构完全相同，物理化学性质相近，但旋光性不同的物质。
除另有规定外，术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体等。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如，含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除另有规定外，术语“任选取代”、“任选地被……取代”、“任选……取代”指所述基团的可取代位点的氢未被取代，或被一个或多个取代基取代，所述取代基优先选自下组的取代基：卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氧代基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基，其中，所述C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-14芳基和5-10元杂芳环基均可任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的一个或多个取代基取代。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法之中。文中所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)或/和液相色谱(HPLC)来确定的。NMR的测定使用的仪器是Bruker AVANCE III 600MHz，LC-MS使用的仪器是WATERS ACQUITY UPLC H-Class PLUS或/和SQD2；HPLC使用的仪器是WATERSe2695_2998或/和Agilent 1100。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以按照本领域已知的方法来合成。
制备例1：中间体A的合成
中间体A-2的合成
将1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-乙酮(10.00g，43.0mmol)溶解于乙醇(200mL)中，接着加入铁粉(7.22g，129.0mmol)，浓盐酸(50mL)，体系在80℃下反应2h。LC-MS监测原料无剩余，降温过滤，滤液减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-20:1)，得到A-2(8.12g，40.0mmol，92％)。ESI-MS:m/z 204.12[M+H]+。
中间体A-3的合成
将A-2(27.02g，133.0mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，接着加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(24.24g，200.0mmol)和Ti(OEt)4(91.02g，399mmol)，体系在80℃下反应2h，LC-MS监测原料无剩余。反应液用冰水淬灭，将沉淀物溶解于乙酸乙酯中并且过滤。滤液减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-20:1)，得到产物A-3(34.65g，113.1mmol，85％)。ESI-MS:m/z 307.12[M+H]+。
中间体A-4的合成
将A-3(34.65g，113.1mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，在-78℃下，加入硼氢化钠(6.42g,169.7mmol)。将反应体系温度缓慢升至室温，LC-MS监测原料无剩余。反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-20:1)，得到A-4(28.43g，92.2mmol，82％)。ESI-MS:m/z 309.10[M+H]+。
中间体A的合成
将A-4(28.43g，92.2mmol)溶解于盐酸二氧六环溶液(50mL)中，体系在室温下反应2h，LC-MS监测原料无剩余，减压蒸除溶剂，得到中间体A，以盐酸盐的形式直接进行下一步反应。ESI-MS:m/z 205.22[M+H]+。
以下中间体可参考中间体A的合成方式或参考CN110167928A中的相关合成方法获得。
若需要，则通过色谱纯化粗产物。
实施例1：化合物1的合成
中间体1-1的合成
将2-氨基-6-氯烟酸(5.00g，29.0mmol)溶解于80mL甲醇中，体系降温至0℃，接着加入16mL浓硫酸，体系在80℃下反应5h，LC-MS监测原料无剩余。反应液加水100mL，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)，得到1-1(5.03g，收率93％)。ESI-MS:m/z 187.02[M+H]+。
中间体1-2的合成
将1-1(5.03g，26.9mmol)溶于乙腈(80mL)中，接着加入N-溴代丁二酰亚胺(7.17g,40.3mmol)。室温反应1.5h，LC-MS监测原料无剩余。反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:3)，得到1-2(6.85g，收率96％)。ESI-MS:m/z 265.10/267.13[M+H]+。
中间体1-3的合成
将1-2(6.85g，25.8mmol)溶解于80mL乙腈中，接着加入15mL甲烷磺酸，体系130℃下反应8h，LC-MS监测原料无剩余，反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:3)，得到1-3(1.51g，收率21％)。ESI-MS:m/z 274.02/275.98[M+H]+。
中间体1-4的合成
将1-3(1.51g，5.50mmol)溶解于50mL乙醇中，接着加入水合肼(1.76g，55.0mmol)，体系80℃下反应2h，LC-MS监测原料无剩余。减压蒸除溶剂，残留物直接进行下一步反应。ESI-MS:m/z 270.01/272.03[M+H]+。
中间体1-5的合成
将1-4溶解于30mL氯仿中，接着加入10mL原甲酸三乙酯，体系80℃下反应2h，LC-MS监测原料无剩余。反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:3)，得到1-5(1.00g，两步收率65％)。ESI-MS:m/z 280.00/282.02[M+H]+。
中间体1-6的合成
将1-5(1.00g，3.60mmol)溶解于50mL甲苯中，接着加入二异丙基乙胺(464mg，3.60mmol)和三氯氧磷(2.76g，18.0mmol)，体系100℃下反应2h，LC-MS监测原料无剩余。反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)，得到1-6(800mg，收率75％)。ESI-MS:m/z 298.03/300.02[M+H]+。
中间体1-7的合成
将1-6(800mg，2.68mmol)溶解于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，接着二异丙基乙胺(697mg，5.40mmol)和中间体B(612mg，3.24mmol)，体系120℃下反应2h，LC-MS监测原料无剩余。反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:2)，得到1-7(798mg，收率66％)。ESI-MS:m/z 451.02/453.07[M+H]+。
中间体1-8的合成
将1-7(100mg，0.22mmol)溶解于二氧六环(40mL)和水(10mL)中，接着加入氢氧化钾(25mg，0.44mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)，整个体系在100℃下搅拌反应3h，TLC监测原料无剩余，向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-20:1)，得到1-8(40mg，收率47％)。ESI-MS:m/z 389.15[M+H]+。
化合物1的合成
将1-8(40mg，0.10mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入(R)-3-羟基四氢呋喃对甲苯磺酸酯(30mg，0.12mmol)，碳酸铯(65mg，0.20mmol)，整个体系在80℃下搅拌反应3h，TLC监测原料无剩余，向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-20:1)，得到化合物1(30mg，收率65％)。ESI-MS:m/z459.25[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.59(s,1H),8.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.46(s,1H),5.71-5.64(m,1H),5.47-5.45(m,1H),4.05-4.03(m,1H),3.98-3.94(m,2H),3.88-3.84(m,1H),2.46(s,3H),2.42-2.37(m,2H),1.66(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2：化合物2的合成
中间体2-1的合成
将1-7(100mg，0.22mmol)溶解于二氧六环(30mL)中，接着加入N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(84mg，0.27mmol)，四(三苯基膦)钯(23mg，0.02mmol)，碳酸铯(143mg，0.44mmol)，整个体系在100℃下搅拌反应3h，TLC监测原料无剩余，向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-20:1)，得到2-1(100mg，收率82％)。ESI-MS:m/z 554.19[M+H]+。
中间体2-2的合成
将2-1(100mg，0.18mmol)溶解于4M的盐酸乙酸乙酯溶液(10mL)中，室温搅拌反应2h，TLC监测原料无剩余，减压除去溶剂，得到残留物2-2，直接进行下一步反应。ESI-MS:m/z454.16[M+H]+。
化合物2的合成
将2-2溶解于二氯甲烷(10mL)中，接着加入三乙胺(36mg，0.36mmol)，乙酸酐(22mg，0.22mmol)，室温搅拌反应2h，TLC监测原料无剩余，向反应液中加水淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-15:1)，得到化合物2(50mg，收率56％)。ESI-MS:m/z 496.17[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.59(d,J＝3.6Hz,1H),8.75(dd,J＝7.8Hz,J＝7.8Hz,1H),8.03(d,J＝5.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.49-7.47(m,1H),5.72-5.68(m,1H),4.33-4.26(m,2H),3.77-3.73(m,2H),2.87-2.63(m,2H),2.48(s,3H),2.13-2.08(m,3H),1.66(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例3：化合物3的合成
将1-7(100mg，0.22mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(30mL)中，接着加入N-甲基哌嗪(27mg，0.27mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)，叔丁醇钠(42mg，0.44mmol)，整个体系在120℃下搅拌反应3h，TLC监测原料无剩余，向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-20:1)，得到化合物3(41mg，收率40％)。ESI-MS:m/z 471.18[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.53(s,1H),8.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.10(s,1H),5.68-5.65(m,1H),3.65-3.60(m,4H),2.63-2.59(m,4H),2.43(s,3H),2.30(s,3H),1.65(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例4：化合物4的合成
将1-7(100mg，0.22mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(30mL)中，接着加入吗啉(24mg，0.27mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)，叔丁醇钠(42mg，0.44mmol)，整个体系在120℃下搅拌反应3h，TLC监测原料无剩余，向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-20:1)，得到化合物4(50mg，收率50％)。ESI-MS:m/z458.16[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.53(s,1H),8.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.77(d,J＝6.6Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),7.13(s,1H),5.70-5.65(m,1H),3.88-3.87(m,4H),3.61-3.59(m,4H),2.43(s,3H),1.65(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例5：化合物5的合成
中间体5-1的合成
将4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-甲醛(2.00g，10.47mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，接着加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(5.47g，15.71mmol)，三乙胺(2.12g，20.94mmol)，体系在80℃下反应6h，LC-MS监测原料无剩余。反应体系直接柱层析分离纯化(正己烷：乙酸乙酯＝20:1-10:1)，得到5-1(1.71g，6.54mmol，收率63％)。ESI-MS:m/z 260.85[M+H]+。
中间体5-2的合成
将5-1(1.71g，6.54mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，接着加入(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.26g，7.85mmol)，三乙胺(1.32g，13.08mmol)，体系在室温下反应12h，LC-MS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(正己烷：乙酸乙酯＝10:1-3:1)，得到5-2(2.30g，5.99mmol，收率92％)。ESI-MS:m/z 385.15[M+H]+。
中间体5-3的合成
将5-2(2.30g，5.99mmol)溶解于甲醇(30mL)中，接着加入甲醇钠(3.6mL，17.97mmol，30％w/w于甲醇中)，体系在室温下反应12h，反应液析出固体，LC-MS监测原料无剩余，反应液中加入水(10mL)，过滤，得到白色固体5-3(1.60g，4.79mmol，收率80％)，ESI-MS:m/z 335.07[M+H]+。
中间体5-4的合成
将5-3(1.60g，4.79mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，接着加入溴素(1.15g，7.19mmol)，体系在室温下反应12h，LC-MS监测原料无剩余。反应体系直接柱层析分离纯化(正己烷：乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得到5-4(1.80g，4.36mmol，收率91％)。ESI-MS:m/z412.98/415.00[M+H]+。
中间体5-5的合成
将5-4(1.80g，4.36mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，接着加入三氟乙酸5mL，体系在室温下反应4h，LC-MS监测原料无剩余。减压蒸除溶剂，残留物加入15mL水，饱和碳酸钠水溶液调节pH为8-9，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到5-5(0.90g，2.88mmol，收率66％)。ESI-MS:m/z 312.92/314.91[M+H]+。
中间体5-6的合成
将5-5(0.90g，2.88mmol)溶解于甲苯(20mL)中，接着缓慢加入三甲基铝(1.9mL，3.75mmol，2.0M in toluene)，体系在120℃条件下反应5h，LC-MS监测原料无剩余。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，减压蒸除甲苯，残留物加入15mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到5-6(0.59g，2.01mmol，收率70％)。ESI-MS:m/z 294.87/296.83[M+H]+。
中间体5-7的合成
将5-6(0.59g，2.01mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下缓慢加入三溴化硼(2.52g，10.05mmol)，加毕撤冰浴，体系在室温条件下反应72h，LC-MS监测原料无剩余。冰浴下缓慢加入碳酸钠溶液淬灭反应，析出固体，过滤得到5-7(0.46g，1.64mmol，收率82％)。ESI-MS:m/z 280.82/282.84[M+H]+。
中间体5-8的合成
将5-7(50mg，0.18mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入(R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙胺盐酸盐(61mg，0.27mmol)、六氟磷酸苯并***-1-氧基三(二甲氨基)磷(102mg，0.23mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(82mg，0.54mmol)，体系在室温下反应8h。LC-MS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得到5-8(40mg，0.089mmol，收率49％)。ESI-MS:m/z451.94/453.94[M+H]+。
化合物5的合成
将5-8(40mg，0.089mmol)溶解于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，接着加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(31mg，0.133mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(13mg，0.018mmol)，碳酸铯(58mg，0.178mmol)，体系在100℃反应4h，LC-MS监测原料无剩余。减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝100:2:1)，得到化合物5(17mg，0.035mmol，收率40％)。ESI-MS:m/z 481.11[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6):δ8.37(s,1H),8.32(s,1H),7.78-7.73(m,3H),7.60-7.59(m,2H),7.21(s,1H),6.81(d,J＝12.0Hz,1H),5.61-5.59(m,1H),4.12(t,J＝6.0Hz,2H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),3.46(s,3H),2.31(s,3H),1.59(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例6：化合物6的合成
中间体6-1的合成
将5-7(100mg，0.36mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(110mg，0.54mmol)、六氟磷酸苯并***-1-氧基三(二甲氨基)磷(207mg，0.47mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(164mg，1.08mmol)，体系在室温下反应8h。LC-MS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得到6-1(60mg，收率36％)。ESI-MS:m/z466.91/469.12[M+H]+。
化合物6的合成
将6-1(60mg，0.128mmol)溶解于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，接着加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(45mg，0.191mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(19mg，0.026mmol)，碳酸铯(84mg，0.258mmol)，体系在100℃反应4h，LC-MS监测原料无剩余。减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝50:2:1)，得到化合物6(20mg，收率31％)。ESI-MS:m/z 496.08[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6):δ8.30(s,1H),8.13(d,J＝6.0Hz,1H),7.72(d,J＝6.0Hz,1H),7.32(s,1H),6.88(d,J＝6.0Hz,1H),6.84-6.82(m,2H),6.71(s,1H),5.57(s,2H)，5.50-5.47(m,1H),4.07-4.05(m,2H),3.98-3.95(m,2H),3.45(s,3H),2.31(s,3H),1.52(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例7：化合物7的合成
中间体7-1的合成
将5-7(100mg，0.36mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙胺盐酸盐(121mg，0.54mmol)、六氟磷酸苯并***-1-氧基三(二甲氨基)磷(205mg，0.47mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(163mg，1.08mmol)，体系在室温下反应8h。LC-MS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得到7-1(110mg，收率68％)。ESI-MS:m/z451.93/453.93[M+H]+。
化合物7的合成
将7-1(110mg，0.243mmol)溶解于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，接着加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(86mg，0.366mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(36mg，0.049mmol)，碳酸铯(159mg，0.488mmol)，体系在100℃反应4h，LC-MS监测原料无剩余。减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝100:2:1)，得到化合物7(50mg，收率43％)。ESI-MS:m/z481.09[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6):δ8.33(s,1H),8.18(d,J＝6.0Hz,1H),7.72(d,J＝6.0Hz,1H),7.66-7.64(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.33-7.32(m,2H),7.24(t,J＝54.0Hz,1H),6.91-6.89(m,1H),5.75-5.70(m,1H),4.02-3.95(m,4H),3.45(s,3H),3.25(s,3H),1.58(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例8：化合物8的合成
中间体8-1的合成
将5-7(100mg，0.36mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入中间体G(112mg，0.54mmol)、六氟磷酸苯并***-1-氧基三(二甲氨基)磷(205mg，0.47mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(163mg，1.08mmol)，体系在室温下反应8h。LC-MS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得到8-1(127mg，收率75％)。ESI-MS:m/z 470.98/472.98[M+H]+。
化合物8的合成
将8-1(113mg，0.24mmol)溶解于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，接着加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(86mg，0.366mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(36mg，0.049mmol)，碳酸铯(159mg，0.488mmol)，体系在100℃反应4h，LC-MS监测原料无剩余。减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝100:2:1)，得到化合物8(55mg，收率46％)。ESI-MS:m/z499.11[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.80(s,1H),7.87-7.85(m,2H),7.67(dd,J＝6.6Hz,J＝6.6Hz,1H),7.39(dd,J＝7.8Hz,J＝7.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.65(d,J＝6.6Hz,1H),5.77-5.71(m,1H),4.41-4.34(m,4H),3.50(s,3H),2.34(s,3H),1.62(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例9：化合物9的合成
中间体9-1的合成
将3-氨基-2-氯异烟酸(5.00g，29.0mmol)溶解于甲醇(80mL)中，体系降温至0℃，接着加入浓硫酸(16mL)，体系在80℃下反应5h，LC-MS监测原料无剩余。反应液加水(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)，得到9-1(5.00g，收率92％)。ESI-MS:m/z 187.02[M+H]+。
中间体9-2的合成
将9-1(5.00g，26.8mmol)溶于乙腈(80mL)中，接着加入N-溴代丁二酰亚胺(7.17g,40.3mmol)。室温反应1.5h，LC-MS监测原料无剩余。反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:3)，得到9-2(6.85g，收率96％)。ESI-MS:m/z 265.10/267.12[M+H]+。
中间体9-3的合成
将9-2(6.85g，25.8mmol)溶解于乙腈(80mL)中，接着加入甲烷磺酸(15mL)，体系130℃下反应8h，LC-MS监测原料无剩余，反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:3)，得到9-3(1.51g，收率21％)。ESI-MS:m/z 274.02/276.11[M+H]+。
中间体9-4的合成
将9-3(1.51g，5.50mmol)溶解于乙醇(50mL)中，接着加入水合肼(1.76g，55.0mmol)，体系80℃下反应2h，LC-MS监测原料无剩余。减压蒸除溶剂，残留物直接进行下一步反应。ESI-MS:m/z 270.02/271.06[M+H]+。
中间体9-5的合成
将9-4溶解于氯仿(30mL)中，接着加入原甲酸三乙酯(10mL)，体系80℃下反应2h，LC-MS监测原料无剩余。反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:3)，得到9-5(1.00g，收率65％)。ESI-MS:m/z 280.02/282.14[M+H]+。
中间体9-6的合成
将9-5(1.00g，3.60mmol)溶解于甲苯(50mL)中，接着二异丙基乙胺(465mg，3.60mmol)和三氯氧磷(2.76g，18.0mmol)，体系100℃下反应2h，LC-MS监测原料无剩余。反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)，得到9-6(800mg，收率74％)。ESI-MS:m/z 298.02/300.20[M+H]+。
中间体9-7的合成
将9-6(400mg，1.34mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，接着二异丙基乙胺(349mg，2.70mmol)和中间体D(384mg，2.02mmol)，体系120℃下反应2h，LC-MS监测原料无剩余。反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:2)，得到9-7(397mg，收率66％)。ESI-MS:m/z 451.02/453.09[M+H]+。
化合物9的合成
将9-7(397mg，0.88mmol)溶解于二氧六环(30mL)中，接着加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(249mg，1.06mmol)，四(三苯基膦)钯(104mg，0.09mmol)，碳酸铯(574mg，1.76mmol)，整个体系在100℃下搅拌反应3h，TLC监测原料无剩余，向反应液中加入水(50mL,)乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-20:1)，得到化合物9(253mg，收率60％)。ESI-MS:m/z 480.11[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.34(s,1H),8.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.98(d,J＝6.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.70(dd,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz,1H),7.53(dd,J＝6.6Hz,J＝7.2Hz,1H),7.32(dd,J＝7.8Hz,J＝7.8Hz,1H),7.26(t,J＝54.6Hz,1H),6.87(d,J＝1.8Hz,1H),6.66(dd,J＝1.8Hz,J＝2.4Hz,1H),5.81-5.79(m,1H),3.56(s,3H),2.49(s,3H),1.63(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例10：化合物10的合成
中间体10-1的合成
将9-6(400mg，1.34mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，接着二异丙基乙胺(349mg，2.70mmol)和中间体G(418mg，2.02mmol)，体系120℃下反应2h，LC-MS监测原料无剩余。反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:2)，得到10-1(415mg，收率66％)。ESI-MS:m/z 469.02/471.09[M+H]+。
化合物10的合成
将10-1(415mg，0.88mmol)溶解于二氧六环(30mL)中，接着加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(249mg，1.06mmol)，四(三苯基膦)钯(104mg，0.09mmol)，碳酸铯(574mg，1.76mmol)，整个体系在100℃下搅拌反应3h，TLC监测原料无剩余，向反应液中加入水(50mL),乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-20:1)，得到化合物10(250mg，收率57％)。ESI-MS:m/z 498.11[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.34(s,1H),8.64(d,J＝6.6Hz,1H),7.98(d,J＝6.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.83(dd,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz,1H),7.67(dd,J＝6.6Hz,J＝7.2Hz,1H),7.38(dd,J＝7.8Hz,J＝7.8Hz,1H),6.87(d,J＝1.8Hz,1H),6.67(dd,J＝1.8Hz,J＝1.8Hz,1H),5.78-5.74(m,1H),3.56(s,3H),2.47(s,3H),1.64(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例11：化合物11的合成
中间体11-1的合成
将中间体1-3(0.68g，2.48mmol)溶解于无水乙醇(10mL)中，加入氨基乙醛缩二乙醇(0.49g，3.72mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.64g，4.96mmol)，回流反应5h，LC-MS监测原料无剩余。反应体系降温，加入饱和食盐水，经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到11-1(0.83g，收率90％)。ESI-MS:m/z 371.58/373.32[M+H]+。
中间体11-2的合成
将中间体11-1(0.83g，2.24mmol)溶解于浓硫酸中，加热至65℃反应2h。LC-MS监测原料无剩余，将反应液缓慢滴入饱和碳酸氢钠溶液中淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到11-2(0.40g，收率63％)。ESI-MS:m/z279.10/301.14[M+H]+。
中间体11-3的合成
将中间体11-2(0.26g，0.94mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入中间体B(0.27g，1.22mmol)、六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷(0.74g，1.41mmol)，室温反应2h。LC-MS监测原料无剩余，向反应体系中加入饱和食盐水，经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到11-3(0.18g，收率43％)。ESI-MS:m/z449.90/451.91[M+H]+。
中间体11-4的合成
将11-3(180mg，0.40mmol)溶解于二氧六环(40mL)和水(10mL)中，接着加入氢氧化钾(67mg，1.2mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)，整个体系在100℃下搅拌反应3h，TLC监测原料无剩余，向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-20:1)，得到11-4(71mg，收率46％)，ESI-MS:m/z 388.07[M+H]+。
化合物11的合成
将11-4(71mg，0.16mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入(R)-3-羟基四氢呋喃对甲苯磺酸酯(47mg，0.19mmol)，碳酸铯(104mg，0.32mmol)，整个体系在80℃下搅拌反应3h，TLC监测原料无剩余，向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-20:1)，得到化合物11(48mg，收率66％)。ESI-MS:m/z 458.32[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.29(s,1H),7.87(d,J＝4.8Hz,1H),7.82(d,J＝6.3Hz,1H),7.67-7.53(m,4H),5.69(p,J＝7.2Hz,1H),5.51(d,J＝6.5Hz,1H),4.05(dt,J＝10.8,3.6Hz,1H),3.97-3.91(m,2H),3.84(td,J＝8.3,4.5Hz,1H),2.45(s,3H),1.68(d,J＝7.1Hz,3H),1.23(m,2H).
实施例12-30：
以下实施例12-30的化合物可参考实施例1-11的合成方式获得。
实施例31：化合物31的合成
化合物31的合成
将实施例7的中间体7-1(99mg，0.22mmol)溶解于二氧六环(30mL)中，接着加入1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯(68mg，0.27mmol)，四(三苯基膦)钯(23mg，0.02mmol)，碳酸铯(143mg，0.44mmol)，整个体系在100℃下搅拌反应3h，TLC监测原料无剩余，向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-15:1)，得到化合物31(69mg，0.14mmol，收率64％)。ESI-MS:m/z 497.24[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.23(s,1H),8.00(s,1H),7.64(dd,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz,1H),7.50(dd,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.23(t,J＝54.0Hz,1H),6.82(d,J＝87.6Hz,1H),5.75-5.70(m,1H),4.22-4.02(m,4H),3.95-3.92(m,2H),3.67-3.62(m,2H),2.50(s,3H),2.26(s,3H),2.06(d,J＝24.6Hz,2H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例32-92：
以下实施例32-92的化合物可参考实施例1-11的合成方式获得。
实施例93：化合物93的合成
化合物93的合成
将实施例5的中间体5-8(40mg，0.089mmol)溶解于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，接着加入1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯(34mg，0.133mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(13mg，0.018mmol)，碳酸铯(58mg，0.178mmol)，体系在100℃反应4h，LC-MS监测原料无剩余。减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝100:2:1)，得到化合物93(29mg，0.058mmol，收率65％)。ESI-MS:m/z497.27[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.97(s,1H),7.76(s,1H),7.72-7.71(m,2H),7.62-7.56(m,2H),7.06(d,J＝96.0Hz,1H),5.60-5.55(m,1H),4.16-4.10(m,2H),4.03-3.90(m,4H),3.66-3.62(m,2H),2.51(s,3H),2.27(s,3H),2.08-2.04(m,2H),1.57(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例94-108：
以下实施例94-108的化合物可参考实施例93的合成方式获得。
实施例109：化合物109的合成
将实施例5中的中间体5-8(40mg，0.089mmol)溶解于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，接着加入1-(甲基-d3)-吡啶-2-酮-4-硼酸频那醇酯(32mg，0.133mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(13mg，0.018mmol)，碳酸铯(58mg，0.178mmol)，体系在100℃反应4h，LC-MS监测原料无剩余。减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝100:2:1)，得到化合物109(25mg，0.051mmol，收率57％)。ESI-MS:m/z484.24[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.29(s,1H),8.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.76-7.68(m,2H),7.65-7.54(m,2H),7.28(s,1H),6.86(d,J＝7.0Hz,1H),5.65-5.53(m,1H),4.22-3.87(m,4H),2.29(s,3H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例110-121：
以下实施例110-121的化合物可参考实施例93的合成方式获得。
实施例122：化合物122的合成
中间体122-1的合成
将7-1(99mg，0.22mmol)溶解于二氧六环(30mL)中，接着加入N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(84mg，0.27mmol)，四(三苯基膦)钯(23mg，0.02mmol)，碳酸铯(143mg，0.44mmol)，整个体系在100℃下搅拌反应3h，TLC监测原料无剩余，向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-20:1)，得到122-1(100mg，收率82％)。ESI-MS:m/z 555.19[M+H]+。
中间体122-2的合成
将122-1(100mg，0.18mmol)溶解于4M的盐酸乙酸乙酯溶液(10mL)中，室温搅拌反应2h，TLC监测原料无剩余，减压除去溶剂，得到残留物122-2，直接进行下一步反应。ESI-MS:m/z 455.18[M+H]+。
化合物122的合成
将122-2溶解于二氯甲烷(10mL)中，接着加入三乙胺(36mg，0.36mmol)，甲基磺酰氯(25mg，0.22mmol)，室温搅拌反应2h，TLC监测原料无剩余，向反应液中加水淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-15:1)，得到化合物122(50mg，收率52％)。ESI-MS:m/z 533.20[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.00(s,1H),7.80(s,1H),7.64(dd,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz,1H),7.50(dd,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz,1H),7.32-7.30(m,1H),7.24(t,J＝54.0Hz,1H),7.11(s,1H),5.75-5.70(m,1H),4.00-3.88(m,6H),3.40-3.37(m,2H),2.95(s,3H),2.72-2.63(m,2H),2.24(s,3H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例123-124：
以下实施例123-124的化合物可参考实施例93的合成方式获得。
实施例125；化合物125的合成
将化合物124(100mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷/异丙醇(22mL，V1/V2＝1/10)，室温下依次加入苯硅烷(19.5mg，0.18mmol)和三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)锰(7.6mg，0.01mmol)。反应液在氧气氛下置换三次，并保持在氧气球气氛下室温搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液过滤得滤液，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-15:1)，得到化合物125(28mg，收率28％)。ESI-MS:m/z 559.24[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD):δ8.32(d,J＝16.0Hz,1H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),6.99(t,J＝54.8Hz,1H),5.82-5.73(m,1H),4.56-4.24(m,4H),4.10(t,J＝10.0Hz,2H),3.85-3.45(m,2H),2.39(s,3H),2.10-2.06(m,4H),1.64(d,J＝7.2Hz,3H),1.28-1.24(m,4H)。
生物活性测定实验：
1.K-RasG12D与hSOS1的结合分析
此测定法可用于检查化合物抑制SOS1与KRAS G12D之间的蛋白-蛋白相互作用的效力。通过均相时间分辨荧光(HTRF)检测由抗GSK-Europium(FRET供体)结合的GST-KRasG12D与抗-6His-XL665结合的His标记的hSOS1(FRET供体)的结合，测定化合物对K-RasG12D与hSOS1的抑制作用。
1.1试剂
缓冲液(5mM HEPES pH 7.4,150mM NaCl,10mM EDTA,1mM DTT,0.05％ BAS pH7.0,0.0025％lgepal以及100mM KF)；
GST-标签hK-RasG12D(内部生产)；
His-标签hSOS1(内部生产)；
Ras混合液配制
将GST-hK-RasG12D 10nM(最终浓度)以及抗GSK-Europium 2nM(最终浓度)混合在实验缓冲液中，室温放置待用。
SOS混合液配制
将His-标签hSOS1 20nM(最终浓度)以及抗-6His-XL665 10nM(最终浓度)混合在实验缓冲液中，室温放置待用。
将待测化合物溶解在DMSO中，浓度为100倍的实验浓度。通过使用Hummingbirdliquid handler或者Echo acoustic system取出50nL移入黑色微量检测板中。
1.2实验步骤
所有的实验步骤均在20℃下完成。实验中，2.5μL的Ras混合液通过多点分配器(Multidrop dispenser)加入到检测板上所有孔中。在预孵育2分钟后，除了边缘孔外，其他待测孔均加入2.5μL的SOS混合液，边缘孔加入2.5μL的化合物对照溶液。孵育60分钟后，通过Pheraster的HTRF模块(激发光：337nm，发射光1：620nm，发射光2：665nm)。
1.3数据计算
使用4参数逻辑模型计算和分析IC50值。
1.4SOS1抑制活性结果
根据以上方法测试实施例中的代表化合物，SOS1抑制活性数据见下表。
| 实施例化合物编号 | 活性IC50(nM) | 实施例化合物编号 | 活性IC50(nM) |
| 1 | B | 2 | B |
| 3 | B | 4 | B |
| 5 | B | 6 | A |
| 7 | A | 8 | A |
| 9 | B | 10 | B |
| 11 | D | 12 | A |
| 31 | B | 65 | B |
| 71 | A | 97 | A |
| 98 | A | 99 | B |
| 109 | B | 118 | A |
| 122 | A | 123 | A |
| 124 | A |
其中，A代表IC50＜10nM，B代表10nM≤IC50＜50nM，C代表50nM≤IC50＜100nM，D代表100nM≤IC50＜300nM。
2.3D细胞增殖抑制试验
细胞增殖抑制试验用于检测化合物在体外3D细胞水平抑制SOS1介导的肿瘤细胞株的增殖和生长，采用
3D检测法。
2.1试剂和材料
NCI-H358：KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)；
RPMI 1640medium，Gibco，A10491-01；
FBS，Gibco，10099141C；
2.2试验步骤：
2.2.1细胞培养
Day 1，将NCI-H358传代至T75细胞培养瓶中；
Day 3，去除培养基，用DPBS冲洗一次，在室温或37℃下，使用2mL TrypLETMExpress Enzyme对细胞进行消化，直至细胞脱落；加入5mL新鲜培养基，1000rpm离心5min；弃去上清，加入5mL新鲜培养基重悬细胞，细胞计数后40μL/孔接种于3D细胞板中(EchoQualified 384-Well Polypropylene Microplate 2.0,Clear,Flat Bottom)。
2.2.2 3D细胞增殖抑制
Day 1，将待测化合物溶解在DMSO中，配制10mM储备液；使用DMSO溶液稀释1000倍后，依次进行3倍梯度稀释，10个浓度梯度，起始浓度为10μM；将200nL化合物加入到培养板中；
Day 8，加入40μL/孔3D CTG试剂，利用Envision检测信号值。
2.3数据分析
利用Graphpad Prism 8非线性回归方程拟合化合物IC50值；
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))；
X:Log of cpd concentration；
Y:Percent inhibition(％inh)
2.4NCI-H358细胞增殖抑制活性结果
根据以上方法测试实施例中的化合物，NCI-H358细胞增殖抑制活性数据见下表。
| 实施例化合物编号 | 活性IC50(nM) | 实施例化合物编号 | 活性IC50(nM) |
| 2 | C | 3 | C |
| 4 | C | 5 | A |
| 6 | A | 7 | A |
| 12 | C | 31 | A |
| 65 | C | 71 | C |
| 94 | C | 95 | C |
| 97 | C | 98 | C |
| 99 | C | 100 | C |
| 101 | C | 102 | C |
| 103 | C | 104 | C |
| 105 | C | 106 | C |
| 107 | C | 108 | B |
| 109 | B | 110 | C |
| 111 | C | 112 | C |
| 113 | C | 117 | C |
| 118 | C | 119 | B |
| 120 | C | 121 | C |
| 122 | B | 123 | B |
| 124 | B | 125 | B |
其中，A代表IC50＜50nM，B代表50nM≤IC50＜100nM、C代表100nM≤IC50＜500nM。
Claims (38)
1.一种如式(A)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，
其中，
表示单键或双键；
Y和Z均选自C或N，当Y为N时，Z为C，当Y为C时，Z为N；
Y和Z与其连接的原子共同形成环A，环A选自5-12元杂环基或5-12元杂芳基；
R2为1、2或3个，其出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、甲酰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个氰基、羟基或卤素取代；
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基均任选地被一个或多个羟基或卤素取代；
环B选自C4-12环烷基、C4-12环烯基、4-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C6-12芳基并C4-12环烷基、C6-12芳基并4-12元杂环基或C6-12芳基并C4-12环烯基；
若存在，每一个R4各自独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-C0-6烷基-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基或3-6元杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-C0-6烷基-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基和3-6元杂环基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、-SO2-C1-4烷基或氧代基；w为0、1、2、3或4；
当
为双键时，X选自C，与其连接的R1选自-O-RA、-N(RD)RB或RC；
当R1为-O-RA，RA选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基；
当R1为-N(RD)RB，RB选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基；
RD选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2；
当R1为RC，RC选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、甲磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-COC3-6环烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-COC3-6环烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的取代基取代；
当
为单键时，X选自N，与其连接的R1选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Ra4和/或Rb4取代；
若存在，每一个Ra4各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Rb4和/或Rc4取代；
若存在，每一个Rb4各自独立地选自-ORc4、-NRc4Rc4、卤素、-CN、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-OC(O)Rc4、-S(O)2Rc4、-S(O)2NRc4Rc4、-NHC(O)Rc4、-N(C1-4烷基)C(O)Rc4、-NHC(O)ORc4或二价取代基＝O或＝NH，而＝O和＝NH可以仅是非芳族环系中的取代基；
若存在，每一个Rc4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Rd4和/或Re4取代；
若存在，每一个Rd4各自独立地选自-ORe4、-NRe4Re4、卤素、-CN、-C(O)Re4、-C(O)ORe4、-C(O)NRe4Re4、-S(O)2Re4、-S(O)2NRe4Re4、-NHC(O)Re4、-N(C1-4烷基)C(O)Re4或二价取代基＝O，而＝O可以仅是非芳族环系中的取代基；
若存在，每一个Re4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个氢、氰基、羟基或卤素取代；
其中，Z和Y包括在环A的原子或原子数中；
除非另有说明，上述杂芳基和杂环基中的杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
2.根据权利要求1所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药或溶剂合物，其特征在于，所述化合物具有如式(A’)所示的结构：
式(A’)中各取代基定义如式(A)所述。
3.一种如式(I)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药或溶剂合物，
其中，
表示单键或双键；
Y和Z均选自C或N，当Y为N时，Z为C，当Y为C时，Z为N；
Y和Z与其连接的原子共同形成环A，环A选自5-12元杂环基或5-12元杂芳基；
R2为1、2或3个，其出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、甲酰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个氰基、羟基或卤素取代；
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基均任选地被一个或多个羟基或卤素取代；
环B选自C4-12环烷基、C4-12环烯基、C4-12杂环基、C6-12芳基、C5-12杂芳基、C6-12芳基并C4-12环烷基、C6-12芳基并C4-12杂环基或C6-12芳基并C4-12环烯基；
若存在，每一个R4各自独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-C0-6烷基-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基或3-6元杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-C0-6烷基-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基和3-6元杂环基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、-SO2-C1-4烷基或氧代基；w为0、1、2、3或4；
当
为双键时，X选自C，与其连接的R1选自-O-RA、-N(RD)RB或RC；
当R1为-O-RA，RA选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基；
当R1为-N(RD)RB，RB选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基；
RD选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2；
当R1为RC，RC选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个选自羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的取代基取代；
当
为单键时，X选自N，与其连接的R1选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Ra4和/或Rb4取代；
若存在，每一个Ra4各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Rb4和/或Rc4取代；
若存在，每一个Rb4各自独立地选自-ORc4、-NRc4Rc4、卤素、-CN、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-OC(O)Rc4、-S(O)2Rc4、-S(O)2NRc4Rc4、-NHC(O)Rc4、-N(C1-4烷基)C(O)Rc4、-NHC(O)ORc4或二价取代基＝O或＝NH，而＝O和＝NH可以仅是非芳族环系中的取代基；
若存在，每一个Rc4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Rd4和/或Re4取代；
若存在，每一个Rd4各自独立地选自-ORe4、-NRe4Re4、卤素、-CN、-C(O)Re4、-C(O)ORe4、-C(O)NRe4Re4、-S(O)2Re4、-S(O)2NRe4Re4、-NHC(O)Re4、-N(C1-4烷基)C(O)Re4或二价取代基＝O，而＝O可以仅是非芳族环系中的取代基；
若存在，每一个Re4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个氢、氰基、羟基或卤素取代；
其中，Z和Y包括在环A的原子或原子数中；
除非另有说明，上述杂芳基和杂环基中的杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
4.根据权利要求3所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药或溶剂合物，其特征在于，所述化合物具有如式(II)所示的结构：
式(II)中各取代基定义如式(I)所述。
5.根据权利要求3所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药或溶剂合物，其特征在于，所述化合物具有如式(III)所示的结构：
式(III)中各取代基定义如式(I)所述。
6.根据权利要求3所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药或溶剂合物，其特征在于，所述化合物具有如式(IV)所示的结构：
式(IV)中各取代基定义如式(I)所述。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药或溶剂合物，其特征在于，
优选地，RA选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2；
进一步优选地，RA选自C3-6环烷基、C6-10芳基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述C3-6环烷基、C6-10芳基、3-6元杂环基和5-6元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-COC1-6烷基；
进一步优选地，RA选自5-6元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂环基和5-6元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲酰基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基或-COC1-4烷基；
进一步优选地，RA选自5-6元杂环基，其中所述5-6元杂环基任选地被1-2个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、氧代基、甲酰基、乙酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或甲氧基；
进一步优选地，RA选自5-6元单环杂环基，其中所述5-6元单环杂环基任选地被1-2个相同或不同的Ra1取代；所述5-6元单环杂环基中的杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、氧代基、甲酰基、乙酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或甲氧基；
进一步优选地，RA选自四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或四氢噻喃基，所述四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和四氢噻喃基均任选地被1-2个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、氧代基、甲酰基、乙酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或甲氧基；
更进一步优选地，RA选自如下基团：
8.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药或溶剂合物，其特征在于，
优选地，RB选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-COC1-6烷基；
进一步优选地，RB选自C1-6烷基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-COC1-6烷基；
进一步优选地，RB选自C1-6烷基或5-6元单环杂环基，其中所述C1-6烷基和5-6元单环杂环基均任选地被1-2个相同或不同的Rb1取代；所述5-6元单环杂环基中的杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自卤素、氧代基、甲酰基、C1-4烷基、-OC1-4烷基或-COC1-4烷基；
进一步优选地，RB选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、恶丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或四氢噻喃基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、恶丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和四氢噻喃基均任选地被1-2个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自氧代基、甲酰基、乙酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
更进一步优选地，RB选自如下基团：
优选地，RD选自氢、C1-6烷基或-OC1-6烷基；进一步优选地，RD选自氢或C1-3烷基；更进一步优选地，RD选自氢或甲基；最优选地，RD选自氢。
9.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药或溶剂合物，其特征在于，
优选地，RC选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基或3-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基和3-10元杂环基均任选地被一个或多个选自羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的取代基取代；
进一步优选地，RC选自C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-COC1-4烷基、-CH2CON(C1-4烷基)2、-CH2CONHC1-4烷基或3-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-COC1-4烷基、-CH2CON(C1-4烷基)2、-CH2CONHC1-4烷基和3-6元杂环基均任选地被一个或多个选自羟基、甲基、甲氧基或卤素的取代基取代；
进一步优选地，RC选自3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲酰基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-COC1-4烷基、-CH2CON(C1-4烷基)2或3-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、-OC1-4烷基、-COC1-4烷基、-CH2CON(C1-4烷基)2和3-6元杂环基均任选地被一个或多个选自羟基、甲基、甲氧基或卤素的取代基取代；
进一步优选地，RC选自5-6元单环杂环基、6-10元螺杂环基、6-8元桥杂环基或5-6元单环杂芳基，其中所述5-6元单环杂环基、6-10元螺杂环基、6-8元桥杂环基和5-6元单环杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CON(CH3)2或6元杂环基，其中所述乙酰基、丙酰基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CON(CH3)2和6元杂环基均任选地被一个或多个选自羟基、甲基、甲氧基或卤素的取代基取代；
更进一步优选地，RC选自6元单环杂环基、4/6螺杂环基、4/4螺杂环基、7元桥杂环基或6元单环杂芳基，其中所述6元单环杂环基、4/6螺杂环基、4/4螺杂环基、7元桥杂环基和6元单环杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲酰基、乙酰基、-COCH2CH3、-COCH2OH、羟甲基、羟乙基、-CH2OCH3、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CON(CH3)2和6元杂环基；
进一步优选地，RC选自
所述RC均任选地被1-2个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自F、Cl、Br、羟基、氰基、氨基、氧代基、乙酰基、-COCH2CH3、-COCH2OH、羟甲基、羟乙基、-CH2OCH3、甲氧基、甲基、乙基、异丙基、-CH2CON(CH3)2和吗啉基；
更进一步优选地，任选地被Rc1取代的RC选自如下基团：
10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药或溶剂合物，其特征在于，
环A选自5-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述5-10元杂环基和5-10元杂芳基中的杂原子各自独立地选自O或N，杂原子数量为1-4个；
进一步优选地，环A选自5元单环杂环基、6元单环杂环基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基、5/5元稠杂环基、5/4元稠杂环基、5/6元稠杂环基、6/5元稠杂环基、6/4元稠杂环基、6/6元稠杂环基、5/3元螺杂环基、5/5元螺杂环基、5/4元螺杂环基、5/6元螺杂环基、6/3元螺杂环基、6/5元螺杂环基、6/4元螺杂环基或6/6元螺杂环基，其中所述5元单环杂环基、6元单环杂环基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基、5/5元稠杂环基、5/4元稠杂环基、5/6元稠杂环基、6/5元稠杂环基、6/4元稠杂环基、6/6元稠杂环基、5/3元螺杂环基、5/5元螺杂环基、5/4元螺杂环基、5/6元螺杂环基、6/3元螺杂环基、6/5元螺杂环基、6/4元螺杂环基和6/6元螺杂环基中的杂原子各自独立地选自N，杂原子数量为1-4个；
进一步优选地，环A选自5元单环杂环基、6元单环杂环基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基、5/5元稠杂环基、5/6元稠杂环基或5/3元螺杂环基，其中所述5元单环杂环基、6元单环杂环基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基、5/5元稠杂环基、5/6元稠杂环基和5/3元螺杂环基中的杂原子各自独立地选自N，杂原子数量为1-3个；
进一步优选地，环A选自5元单环杂环基或5元单环杂芳基，所述5元单环杂环基和5元单环杂芳基中的杂原子选自N，杂原子数量为1-3个；
更进一步优选地，环A选自如下基团：
更进一步优选地，环A选自如下基团：
11.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药或溶剂合物，其特征在于，
R2为1、2或3个，其出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、甲酰基、氧代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C1-3烷基-NH(C1-3烷基)或-C1-3烷基-N(C1-3烷基)2，其中所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C1-3烷基-NH(C1-3烷基)和-C1-3烷基-N(C1-3烷基)2均任选地被一个或多个羟基或卤素取代；
进一步优选地，R2为1、2或3个，其出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、甲酰基、氧代基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
进一步优选地，R2为1或2个，其出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、甲氧基或甲基；
更进一步优选地，R2为1或2个，其出现时各自独立地选自氢或甲基。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药或溶剂合物，其特征在于，
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基均任选地被一个或多个羟基或卤素取代；
进一步优选地，R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或甲氧基；
进一步优选地，R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基；
更进一步优选地，R3选自氢、F、Cl、Br、氨基、甲基、乙基或环丙基。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药或溶剂合物，其特征在于，
环B选自C4-12环烯基、C4-12杂环基、C6-12芳基、C6-8芳基并C4-6环烷基、C6-8芳基并C4-6杂环基或C5-12杂芳基；
进一步优选地，环B选自C6-10芳基或C5-10杂芳基；
进一步优选地，环B选自苯基或吡啶基。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药或溶剂合物，其特征在于，
若存在，每一个R4各自独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基或3-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基和3-6元杂环基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、-SO2-C1-4烷基或氧代基；w为0、1、2或3；
进一步优选地，每一个R4各自独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4羟烷基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基或氨基；w为1、2或3；
进一步优选地，每一个R4各自独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、正丙基和异丙基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素或羟基；w为1、2或3；
进一步优选地，每一个R4各自独立地选自氢、卤素、氨基、甲基、乙基或异丙基，其中所述甲基、乙基和异丙基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素或羟基；w为1、2或3；
进一步优选地，每一个R4各自独立地选自氢、卤素、氨基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、-CF2CH2OH、-C(CH3)2OH或-CF2CH3；w为1、2或3。
15.一种如式(B)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，
其中，R1选自-O-RA、-N(RD)RB或RC；
当R1为-O-RA，RA选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基；
当R1为-N(RD)RB，RB选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基；
RD选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2；
当R1为RC，RC选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、甲磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-COC3-6环烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-COC3-6环烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的取代基取代；
R2为1或2个，其出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、甲酰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基均任选地被一个或多个羟基或卤素取代；
环B选自C4-12环烷基、C4-12环烯基、C4-12杂环基、C6-12芳基、C5-12杂芳基、C6-12芳基并C4-12环烷基、C6-12芳基并C4-12杂环基或C6-12芳基并C4-12环烯基；
若存在，每一个R4各自独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-C0-6烷基-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基或3-6元杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-C0-6烷基-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基和3-6元杂环基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、-SO2-C1-4烷基或氧代基；w为0、1、2、3或4；
除非另有说明，上述杂芳基和杂环基中的杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
16.根据权利要求15所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，其特征在于，
R1为-O-RA，RA选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2；
进一步优选地，RA选自C3-6环烷基、C6-10芳基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述C3-6环烷基、C6-10芳基、3-6元杂环基和5-6元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-COC1-6烷基；
进一步优选地，RA选自5-6元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂环基和5-6元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲酰基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基或-COC1-4烷基；
进一步优选地，RA选自5-6元杂环基，其中所述5-6元杂环基任选地被1-2个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、氧代基、甲酰基、乙酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或甲氧基；
进一步优选地，RA选自5-6元单环杂环基，其中所述5-6元单环杂环基任选地被1-2个相同或不同的Ra1取代；所述5-6元单环杂环基中的杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、氧代基、甲酰基、乙酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或甲氧基；
进一步优选地，RA选自四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或四氢噻喃基，所述四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和四氢噻喃基均任选地被1-2个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自卤素、氧代基、甲酰基、乙酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或甲氧基；
更进一步优选地，RA选自如下基团：
17.根据权利要求15所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，其特征在于，
R1为-N(RD)RB，RB选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-COC1-6烷基；
进一步优选地，RB选自C1-6烷基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-3个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-COC1-6烷基；
进一步优选地，RB选自C1-6烷基或5-6元单环杂环基，其中所述C1-6烷基和5-6元单环杂环基均任选地被1-2个相同或不同的Rb1取代；所述5-6元单环杂环基中的杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自卤素、氧代基、甲酰基、C1-4烷基、-OC1-4烷基或-COC1-4烷基；
进一步优选地，RB选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、恶丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或四氢噻喃基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、恶丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和四氢噻喃基均任选地被1-2个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自氧代基、甲酰基、乙酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
更进一步优选地，RB选自如下基团：
RD选自氢、C1-6烷基或-OC1-6烷基；进一步优选地，RD选自氢或C1-3烷基；更进一步优选地，RD选自氢或甲基；最优选地，RD选自氢。
18.根据权利要求15所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，其特征在于，
R1为RC，RC选自C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、甲磺酰基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-COC3-6环烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基或3-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-COC3-6环烷基、-CH2COC1-6烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2、-CH2CONHC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基和3-10元杂环基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的取代基取代；
进一步优选地，RC选自C3-10环烷基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述C3-10环烷基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、甲酰基、甲磺酰基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-COC1-4烷基、-COC3-6环烷基、-CH2COC1-4烷基、-CH2CON(C1-4烷基)2、-CH2CONHC1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-COC1-4烷基、-COC3-6环烷基、-CH2COC1-4烷基、-CH2CON(C1-4烷基)2、-CH2CONHC1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的取代基取代；
进一步优选地，RC选自3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲酰基、甲磺酰基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-COC1-4烷基、-COC3-6环烷基、-CH2CON(C1-4烷基)2或3-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、-OC1-4烷基、-COC1-4烷基、-COC3-6环烷基、-CH2CON(C1-4烷基)2和3-6元杂环基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、甲基、甲氧基或卤素的取代基取代；
进一步优选地，RC选自5-6元单环杂环基、6-10元螺杂环基、6-8元桥杂环基、8-10元稠杂环基或5-6元单环杂芳基，其中所述5-6元单环杂环基、6-10元螺杂环基、6-8元桥杂环基、8-10元稠杂环基和5-6元单环杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲磺酰基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CON(CH3)2、-CO-环丙基、-CO-环丁基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基，其中所述乙酰基、丙酰基、甲磺酰基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CON(CH3)2、-CO-环丙基、-CO-环丁基、4元杂环基、5元杂环基和6元杂环基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、甲基、甲氧基或卤素的取代基取代；
更进一步优选地，RC选自6元单环杂环基、4元/6元螺杂环基、4元/4元螺杂环基、6元/5元稠杂环基、7元桥杂环基或6元单环杂芳基，其中所述6元单环杂环基、4元/6元螺杂环基、4元/4元螺杂环基、6元/4元稠杂环基、7元桥杂环基和6元单环杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲磺酰基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CON(CH3)2、-CO-环丙基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基，其中所述乙酰基、丙酰基、甲磺酰基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CON(CH3)2、-CO-环丙基、4元杂环基、5元杂环基和6元杂环基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、甲基、甲氧基或卤素的取代基取代；
进一步优选地，RC选自
所述RC均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自F、Cl、Br、羟基、氰基、氨基、氧代基、甲磺酰基、乙酰基、-COCH2CH3、-COCH2OH、-COCH2CN、-CH(OH)(CH3)2、羟甲基、羟乙基、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、甲氧基、甲基、CD3、乙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、
-CH2CON(CH3)2或吗啉基；
更进一步优选地，任选地被Rc1取代的RC选自如下基团：
/>
19.根据权利要求15～18中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，其特征在于，
R2为1或2个，其出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、甲酰基、氧代基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
进一步优选地，R2为1或2个，其出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、甲氧基或甲基；
更进一步优选地，R2为1或2个，其出现时各自独立地选自氢或甲基；
更进一步优选地，R2为氢。
20.根据权利要求15～19中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，其特征在于，
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或甲氧基；
进一步优选地，R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基；
更进一步优选地，R3选自氢、F、Cl、Br、氨基、甲基、乙基或环丙基。
21.根据权利要求15～20中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，其特征在于，
环B选自C4-12环烯基、4-12元杂环基、C6-12芳基、C6-8芳基并C4-6环烷基、C6-8芳基并4-6元杂环基或5-12元杂芳基；
进一步优选地，环B选自C6-10芳基、5-10元杂芳基或C6-8芳基并4-6元杂环基；
进一步优选地，环B选自苯基、吡啶基或苯并四氢呋喃基。
22.根据权利要求15～21中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，其特征在于，
若存在，每一个R4各自独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基或3-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基和3-6元杂环基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、-SO2-C1-4烷基或氧代基；w为0、1、2或3；
进一步优选地，每一个R4各自独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4羟烷基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基或氨基；w为1、2或3；
进一步优选地，每一个R4各自独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、正丙基和异丙基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素或羟基；w为1、2或3；
进一步优选地，每一个R4各自独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、甲基、乙基或异丙基，其中所述甲基、乙基和异丙基均任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素或羟基；w为1、2或3；
进一步优选地，每一个R4各自独立地选自氢、氟、氨基、氰基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、-CF2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CF2CH3或-CH2CHF2；w为1、2或3。
23.根据权利要求15～22中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，其特征在于，所述化合物具有如式(C)所示的结构：
式(C)中各取代基定义如式(B)所述。
24.一种如式(D)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，
其中，若存在，每一个R4各自独立地选自氰基、卤素、氨基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基和C1-6卤代烷基均任选地被一个或多个羟基取代；w为1或2；
R1选自-O-RA、-N(RD)RB或RC；
当R1为-O-RA，RA选自3-10元杂环基，其中所述3-10元杂环基任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自C1-6烷基或-COC1-6烷基；
当R1为-N(RD)RB，RB选自C1-6烷基或3-10元杂环基，其中所述C1-6烷基和3-10元杂环基均任选地被1-3个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自-OC1-6烷基；
RD选自氢；
当R1为RC，RC选自3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、甲磺酰基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基、-COC3-6环烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2或3-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基、-COC3-6环烷基、-CH2CON(C1-6烷基)2和3-10元杂环基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、C1-3烷氧基或卤素的取代基取代；
除非另有说明，上述杂芳基和杂环基中的杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
25.根据权利要求24所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，其特征在于，
R1为-O-RA，RA选自3-6元杂环基，其中所述3-6元杂环基任选地被1-3个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自C1-6烷基或-COC1-6烷基；
进一步优选地，RA选自5-6元杂环基，其中所述5-6元杂环基任选地被1-2个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自乙酰基、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
进一步优选地，RA选自5-6元单环杂环基，其中所述5-6元单环杂环基任选地被1-2个相同或不同的Ra1取代；所述5-6元单环杂环基中的杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自乙酰基、甲基或乙基；
进一步优选地，RA选自四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或四氢噻喃基，所述四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和四氢噻喃基均任选地被1-2个相同或不同的Ra1取代；
若存在，每一个Ra1各自独立地选自乙酰基、甲基或乙基；
更进一步优选地，RA选自如下基团：
26.根据权利要求24所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，其特征在于，
R1为-N(RD)RB，RB选自C1-6烷基或3-6元单环杂环基，其中所述C1-6烷基和3-6元单环杂环基均任选地被1-2个相同或不同的Rb1取代；所述3-6元单环杂环基中的杂原子各自独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自-OC1-4烷基；
进一步优选地，RB选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、恶丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或四氢噻喃基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、恶丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和四氢噻喃基均任选地被1-2个相同或不同的Rb1取代；
若存在，每一个Rb1各自独立地选自甲氧基或乙氧基；
更进一步优选地，RB选自如下基团：
/>
RD选自氢、C1-6烷基或-OC1-6烷基；进一步优选地，RD选自氢或C1-3烷基；更进一步优选地，RD选自氢或甲基；最优选地，RD选自氢。
27.根据权利要求24所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，其特征在于，
R1为RC，RC选自3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、甲磺酰基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-COC1-4烷基、-COC3-6环烷基、-CH2CON(C1-4烷基)2或3-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、-OC1-4烷基、-COC1-4烷基、-COC3-6环烷基、-CH2CON(C1-4烷基)2和3-6元杂环基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、甲氧基或卤素的取代基取代；
进一步优选地，RC选自5-6元单环杂环基、6-10元螺杂环基、6-8元桥杂环基、8-10元稠杂环基或5-6元单环杂芳基，其中所述5-6元单环杂环基、6-10元螺杂环基、6-8元桥杂环基、8-10元稠杂环基和5-6元单环杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、甲磺酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、丙酰基、-CO-环丙基、-CO-环丁基、-CH2CON(CH3)2、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基，其中所述甲磺酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、丙酰基、-CO-环丙基、-CO-环丁基、-CH2CON(CH3)2、4元杂环基、5元杂环基和6元杂环基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、甲氧基或卤素的取代基取代；
更进一步优选地，RC选自6元单环杂环基、4元/6元螺杂环基、4元/4元螺杂环基、7元桥杂环基、6元/5元稠杂环基或6元单环杂芳基，其中所述6元单环杂环基、4元/6元螺杂环基、4元/4元螺杂环基、7元桥杂环基、6元/4元稠杂环基和6元单环杂芳基均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、甲磺酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、丙酰基、-CO-环丙基、-CH2CON(CH3)2、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基，其中所述甲磺酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、丙酰基、-CO-环丙基、4元杂环基、5元杂环基和6元杂环基均任选地被一个或多个选自氘、羟基、氰基、甲氧基或卤素的取代基取代；
进一步优选地，RC选自
所述RC均任选地被1-4个相同或不同的Rc1取代；
若存在，每一个Rc1各自独立地选自F、Cl、Br、羟基、氰基、氨基、甲磺酰基、甲基、乙基、异丙基、CD3、羟甲基、羟乙基(例如，2-羟乙基)、-CH(OH)(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基(例如，2-氟乙基)、二氟乙基(例如，2,2-二氟乙基)、三氟乙基(例如，2,2,2-三氟乙基)、甲氧基、乙酰基、-COCH2CH3、-COCH2OH、-COCH2CN、
-CH2CON(CH3)2、恶丁啶基(例如，/>
)或吗啉基(例如，吗啉-4-基)；
更进一步优选地，任选地被Rc1取代的RC选自如下基团：
/>
28.根据权利要求24～27中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，其特征在于，
若存在，每一个R4各自独立地选自氰基、卤素、氨基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基和C1-4卤代烷基均任选地被一个或多个羟基取代；w为1或2；
进一步优选地，每一个R4各自独立地选自氰基、氟、氨基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、-CF2CH2OH、-CF2C(CH3)2OH、-CF2CH3或-CH2CHF2；w为1或2。
29.根据权利要求24～28中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，其特征在于，所述化合物具有如式(E)所示的结构：
式(E)中各取代基定义如式(D)所述。
30.下列化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物：
31.下列化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物：
32.一种药物组合物，其包含根据权利要求1～31中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物；
优选地，其还包含药学上可接受的辅料。
33.根据权利要求1～31中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物或根据权利要求32所述的药物组合物在制备预防和/或治疗由SOS1介导的疾病的药物中的用途；
优选地，所述由SOS1介导的疾病为癌症或肿瘤；
进一步优选地，所述由SOS1介导的疾病为为肺癌，优选非小细胞肺癌。
34.一种如式(V)所示的中间体化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，
其中，R2、R3、环A、X、Y、Z定义如式(A)、(I)或(II)所述；
R5选自卤素、羟基、-O-甲磺酰基、-O-对甲苯磺酰基或-O-三氟甲磺酰基；优选氯或羟基；
R6选自卤素，优选溴或碘。
35.一种如式(VI)所示的中间体化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，
其中，R2、R3、R4、w、环A、X、Y、Z定义如式(A)或(I)所述；
R6选自卤素，优选溴或碘。
36.一种如式(VII)所示的中间体化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，
其中，R2、R3、R4、w、环A、X、Y、Z定义如式(II)所述；
R6选自卤素，优选溴或碘。
37.一种如式(VIII)所示的中间体化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，
其中，R2、R3、R4、w、环A、Y、Z定义如式(III)所述；
R6选自卤素，优选溴或碘。
38.一种如式(IX)所示的中间体化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或同位素衍生物，
其中，R2、R3、R4、w、环A、Y、Z定义如式(IV)所述；
R6选自卤素，优选溴或碘。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111561282 | 2021-12-17 | ||
| CN2021115612829 | 2021-12-17 | ||
| CN202210634934 | 2022-06-07 | ||
| CN2022106349345 | 2022-06-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116265462A true CN116265462A (zh) | 2023-06-20 |
Family
ID=86744405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211629162.2A Pending CN116265462A (zh) | 2021-12-17 | 2022-12-16 | 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116265462A (zh) |
| WO (1) | WO2023109929A1 (zh) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20210163A1 (es) * | 2017-12-21 | 2021-01-26 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas piridopirimidinonas sustituidas con bencilamino y derivados como inhibidores de sos1 |
| CR20220312A (es) * | 2019-11-29 | 2022-08-05 | Lupin Ltd | Compuestos tricíclicos sustituidos |
| US20230119316A1 (en) * | 2019-12-27 | 2023-04-20 | Lupin Limited | Substituted Tricyclic Compounds |
| CN114835719A (zh) * | 2021-02-01 | 2022-08-02 | 苏州泽璟生物制药股份有限公司 | 取代双环并芳杂环胺类抑制剂及其制备方法和应用 |
-
2022
- 2022-12-16 WO PCT/CN2022/139447 patent/WO2023109929A1/zh unknown
- 2022-12-16 CN CN202211629162.2A patent/CN116265462A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023109929A1 (zh) | 2023-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111704611B (zh) | 一类芳基螺环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途 | |
| CN109963842B (zh) | 苯并咪唑类化合物激酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN111153901A (zh) | 一类含氮稠杂环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途 | |
| KR20170031241A (ko) | 시클린-의존성 키나제 (cdk) 억제제로서의 2-h-인다졸 유도체 및 그의 치료적 용도 | |
| JP2019529444A (ja) | アルキル置換複素環化合物、そのための調製方法およびその医学的用途 | |
| WO2012019427A1 (zh) | 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| KR20200115583A (ko) | Cdk4 및 cdk6 억제제로서의 2h-인다졸 유도체 및 그의 치료 용도 | |
| JP2019522055A (ja) | Ｆｇｆｒ阻害剤として使用される複素環式化合物 | |
| CN111032630B (zh) | 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用 | |
| WO2014090147A1 (zh) | 嘧啶类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN114436976B (zh) | 一种新型喹唑啉类衍生物及其制备和应用 | |
| CN111094314B (zh) | 含有葡糖苷酸衍生物jak抑制剂的前药及其制备方法和应用 | |
| CA2602303A1 (en) | Tricyclic azole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents | |
| TW202110848A (zh) | 取代的稠合雙環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| CN112094269B (zh) | 一类饱和六元环并杂环类化合物、制备方法和用途 | |
| JP2021504334A (ja) | ピラゾロピリジノン化合物 | |
| JP2021504332A (ja) | ピラゾロピリジノン化合物 | |
| CN114907284B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途 | |
| CN115724844A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途 | |
| CN111825719A (zh) | 一种含有芳胺基取代的吡咯并嘧啶类化合物、制备方法及其应用 | |
| WO2023036252A1 (zh) | 吡咯并嘧啶类或吡咯并吡啶类衍生物及其医药用途 | |
| CN111836819A (zh) | 一种含有芳胺基取代的吡咯并嘧啶类化合物、制备方法及其应用 | |
| CN115485281B (zh) | 一种fgfr及其突变抑制剂,其制备方法和应用 | |
| CN116265462A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途 | |
| CN112047939B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的四氢吡啶并嘧啶类化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40094991 Country of ref document: HK |