CN108285460A - 一种egfr激酶抑制剂的药用盐及其制备方法与用途 - Google Patents

一种egfr激酶抑制剂的药用盐及其制备方法与用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108285460A
CN108285460A CN201710014187.4A CN201710014187A CN108285460A CN 108285460 A CN108285460 A CN 108285460A CN 201710014187 A CN201710014187 A CN 201710014187A CN 108285460 A CN108285460 A CN 108285460A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
amino
bases
mesylate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710014187.4A
Other languages
English (en)
Inventor
王静
符伟
***
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201710014187.4A priority Critical patent/CN108285460A/zh
Publication of CN108285460A publication Critical patent/CN108285460A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种EGFR激酶抑制剂的药用盐。具体地说，本发明涉及N‑(2‑((2‑(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)‑4‑甲氧基‑5‑((4‑(3,4‑二氢‑1H‑[1,4]噁嗪并[4,3‑a]吲哚‑10‑基)‑5‑氟嘧啶‑2‑基)氨基)苯基)烯丙酰胺的甲磺酸盐、其制备方法及其用于制备治疗和/或预防具有抗药性肿瘤的药物的应用。本发明的化合物具有提高的溶解性及生物利用度，从而具有更好的抗肿瘤效果。

Description

一种EGFR激酶抑制剂的药用盐及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及一种EGFR激酶抑制剂的药用盐及其制备方法。具体地说，本发明涉及N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺药用盐及其制备方法与用途。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。erbB受体的同源二聚和/或异源二聚导致胞内域中关键酪氨酸残基的磷酸化，刺激参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路。erbB家族信号传导的失调促进增殖、侵入、转移、血管生成和肿瘤细胞生存，并且已在许多癌症，例如肺癌、头颈部癌和乳腺癌等中得到描述。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂与ATP竞争结合到EGFR胞内区磷酸化位点，抑制EGFR自磷酸过程并阻断下游信号通路，从而达到抑制肿瘤细胞的目的。
吉非替尼、厄洛替尼是EGFR的第一代可逆小分子抑制剂，主要用于治疗非小细胞肺癌。但是临床研究表明许多患者很快(12-14个月)就对这些EGFR小分子抑制剂产生抗药性。研究表明看门残基T790M突变是EGFR基因20号外显子一个突变点，是导致耐药产生的主要机制之一。第二代不可逆抑制剂，如阿法替尼对L858R以及T790M突变的EGFR具有很强的抑制作用，对吉非替尼或厄洛替尼已经产生抗药性的患者具有显著的疗效。然而第二代EGFR突变体抑制剂对野生型EGFR也同样具有很强的抑制作用，从而导致临床治疗过程中大部分患者产生毒副作用，譬如皮疹、腹泻。
因此第三代EGFR抑制剂首先应保持对EGFRL858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体以及T790M抗性突变体有较强的抑制作用，同时应克服第二代抑制剂的毒副作用，即减少对野生型EGFR的抑制作用。阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的化合物AZD9291(又名N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺)是一种口服的、不可逆的EGFR抑制剂，但是它的代谢物AZ5104对野生型EGFR也有很强的抑制作用。因此，仍需开发具有更好药效的新型EGFR激酶抑制剂，同时该EGFR激酶抑制剂具有更好的成药性，例如具有水溶性好、生物利用度高、吸湿性低等优点。
发明内容
本发明提供一种如以下式(I)所示的化合物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺的可药用盐，
体外激酶活性检测发现式(I)化合物对突变型EGFR激酶，例如EGFRL858R/T790M激酶具有良好的抑制活性，IC50值小于1nM，同时对野生型EGFR激酶影响小，具有较好的选择性。体外细胞实验结果表明式(I)化合物对双突变型细胞的抑制作用较好，且对EGFR野生型细胞抑制作用小，选择性好，有助于降低临床上的不良反应。
然而，在式(I)化合物的成药性研究过程中，本发明的发明人发现式(I)化合物的游离碱形式水溶性相当低，且具有很高的吸湿性，这些缺陷对于开发药物是非常不利的。本发明人对N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺的盐类形式进行了深入研究。令人惊奇地，本发明的发明人发现式(I)化合物的甲磺酸盐较游离碱形式相比具有预料不到的优点，利于药物开发，首先稳定性得到改善，另外水溶性以及生物利用度也得到了很大的提高，适合制剂工艺研究，利于成药。
本发明另一个方面提供N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺甲磺酸盐的制备方法，包括将游离碱式(I)化合物与甲磺酸反应成盐的步骤，可根据本领域常规的成盐方法制备。
上述反应可在有机溶剂中进行，其中所述有机溶剂为低级有机溶剂，所述低级有机溶剂为碳原子数小于6的醇类溶剂或碳原子数小于6的酮类溶剂，优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等，更优选为异丙醇或丙酮。
在一些实施方案中，根据本发明的式(I)化合物的甲磺酸盐的制备方法，其中N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺与甲磺酸的摩尔比为约1:0.5-5。在另一些实施方案中，N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺与甲磺酸的摩尔比为约1:1-3。在优选的实施方案中，N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺与甲磺酸的摩尔比为约1:1-2。
在一个具体的实施方案中，上述反应中N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺与甲磺酸的摩尔比为约1:1.1。在一些实施方案中，根据本发明的式(I)化合物甲磺酸盐的制备方法，其中反应温度为约20℃-约70℃，反应时间为约0.5h-约6h。在另一些实施方案中，反应温度为约20℃-约60℃，反应时间为约1h-约4h。
在一个具体的实施方案中，根据本发明的式(I)化合物的甲磺酸盐的制备方法，其中N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺与甲磺酸的摩尔比为约1:1-2，反应温度为约50℃-约60℃，反应时间为约2h-约4h。
本发明另一个方面提供一种药物组合物，其含有N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺甲磺酸盐及药学上可接受的载体。
“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可以包括液体，如水、盐水、甘油、乙醇。另外，这些载体中还可存在辅助性的物质，如稀释剂、崩解剂、增溶剂以及润滑剂等。
在一些优选的实施方案中，本发明所述的药学上可接受的载体包括稀释剂、崩解剂、增溶剂以及润滑剂。其中稀释剂优选为微晶纤维素和至少一种其他的稀释剂；润滑剂优选为硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯的一种或多种；崩解剂优选为羟丙基纤维素。
本发明的另一个方面提供N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺甲磺酸盐或包含上述甲磺酸盐的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用，尤其是在制备治疗和/或预防具有抗药性的肿瘤的药物中的应用。所述具有抗药性的肿瘤可以是对多种药物具有抗药性的肿瘤，优选对EGFR抑制剂抗药的肿瘤，例如对第一、第二、第三代EGFR抑制剂，例如对吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼具有抗药性的肿瘤。所述肿瘤包括但不限于实体瘤，优选为肺癌、头颈部肿瘤、结直肠癌、膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、胃癌、口腔癌、肝癌、卵巢癌。更优选地，所述肿瘤为非小细胞肺癌。在一些实施方案中，本发明提供式(I)化合物甲磺酸盐治疗具有抗药性的肿瘤的方法，其中所述肿瘤携带EGFR突变基因。在一个实施方案中，所述肿瘤携带的EGFR突变基因是第20号外显子存在T790M突变。在另一个实施方案中，所述肿瘤携带的EGFR突变基因是第21号外显子存在L858R突变和/或缺失/***突变。在另一个实施方案中，所述肿瘤携带的EGFR突变基因是T790M和L858R双重突变。在另一些实施方案中，本发明提供用于***的本发明的式(I)化合物甲磺酸盐或本发明的药物组合物，其中***作用表现在突出的疗效，高度的选择性和/或较少的副作用。在再一些实施方案中，本发明提供本发明的式(I)化合物甲磺酸盐或本发明的药物组合物***的方法，所述方法包括给予需要其的患者治疗有效量的本发明的式(I)化合物甲磺酸盐或本发明的药物组合物，所产生的***方面的作用表现在突出的疗效，高度的选择性和/或较少的副作用。
具体实施方式
以下结合实施例更详细的解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的范围。以下实施例和实验例中使用的材料，除非特殊说明，均为商购获得。
实施例1：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺
步骤a 2-羟甲基吲哚的合成
在100ml反应瓶中，依次加入四氢铝锂(902.63mg,23.78mmol)、THF(30ml)，室温搅拌5min后冰浴，缓慢加入吲哚-2-羧酸乙酯(3g,15.86mmol)，加毕，升至室温反应2h。反应结束后，将体系冷却至0℃，然后将20ml THF以及1.7ml20％KOH加入其中，搅拌10min后过滤，用20ml THF洗涤滤饼，滤液用饱和NaCl(10ml)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥得标题物2.3g，直接用于下一步。
ESI-Ms m/z:148.1[M+H]。
步骤b 3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚的合成
在500ml反应瓶中，依次加入步骤a所得2-羟甲基吲哚(300mg,2.04mmol)、KOH(285.91mg,5.10mmol)和CH2Cl2(160ml)，冰浴冷却至0℃左右，氮气保护，搅拌10min。将40mL溶有二苯基(乙烯基)锍三氟甲磺酸酯(Diphenyl(vinyl)sulfoniumtrifluoromethanesulfonate)(888.86mg,2.45mmol)的CH2Cl2溶液滴加入上述反应体系中，加毕，升至室温反应。当TLC监测原料消失后，反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得标题物300mg。
ESI-Ms m/z:174.1[M+H]。
步骤c 10-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚的合成
在100mL反应瓶中，依次加入三氯化铝(4.36g,32.68mmol)、乙二醇二甲醚(50mL)、2,4-二氯-5-氟嘧啶(3.21g,19.61mmol)、步骤b所得物3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚(2.83g,16.35mmol)，回流反应2h。TLC显示反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼水洗，干燥后得标题物。
ESI-Ms m/z:303.1[M+H]。
步骤d N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-胺
在250ml反应瓶中，将步骤c所得物10-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚(3.03g，10mmol)以及4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(2.05g，11mmol)溶于25mL 1,4-二氧六环中，然后依次加入K3PO4(4.25g，20mmol)，XPhos(0.48g，1mmol)和Pd2(dba)3(0.92g，1mmol)，将反应体系升温至120℃搅拌10小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，仲丁醇洗涤，干燥得标题化合物。ESI-Ms m/z:453.1[M+H]。
步骤e N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-胺的合成
在50ml反应瓶中，依次加入步骤d所得物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-胺(2.72g，6mmol)、N,N,N’-三甲基乙二胺(1.83g，18mmol)、二异丙基乙胺(2.3g，18mmol)和10ml二氧六环，110℃回流反应3h，反应结束后，浓缩，柱层析纯化得标题化合物。ESI-Ms m/z:535.2[M+H]。
步骤f N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯基)-4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-胺的合成
在50ml反应瓶中，依次加入步骤e所得物N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-胺(2.68g，5mmol)、10％Pd-C(20mg)和30ml甲醇，在1个标准大气压下，氢气还原1h，反应结束后，过滤，浓缩得标题化合物，直接用于下一步。
ESI-Ms m/z:505.3[M+H]。
步骤g N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺的合成
在150ml单口瓶中，加入步骤f所得物N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯基)-4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-胺(2.12g，4.2mmol)、二异丙基乙胺(0.53g，4.2mmol)和20ml无水二氯甲烷，溶解后缓慢加入5ml溶解有烯丙基酰氯(0.37g，4.2mmol)的二氯甲烷溶液，反应10min，反应结束后，浓缩，柱层析纯化得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.09-10.17(m,1H),9.46(s,1H),8.39(d,1H),7.89-7.94(m,1H),7.55(s,1H),7.34-7.38(m,1H),7.29(s,1H),7.24-7.28(m,1H),6.81(s,1H),6.26-6.43(m,2H),5.71-5.65(m,1H),5.31(s,2H),4.22-4.27(m,2H),4.20(d,2H),3.90(s,3H),2.86-2.94(m,2H),2.73(s,3H),2.23-2.33(s,8H)。
ESI-Ms m/z:560.3[M+H]。
实施例2：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺甲磺酸盐
称取式(I)化合物(156.8mg，0.28mmol)溶于1.49mL 95％的丙酮中，55℃时固体溶清，用1mL丙酮稀释甲磺酸(29.11mg，0.30mmol)，55℃下将甲磺酸的丙酮溶液加至上述式(I)化合物的丙酮溶液中，反应2h后过滤，丙酮洗涤，室温下真空干燥获得甲磺酸盐165mg。
实施例3：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二氢
-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺乳酸盐
采用实施例2的方法，用游离碱式(I)化合物与L-乳酸反应，获得式(I)化合物的乳酸盐。
实施例4：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺马来酸盐
采用实施例2的方法，用游离碱式(I)化合物与马来酸反应，获得式(I)化合物的马来酸盐。
实施例5：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺的其他盐
采用实施例2的方法，用游离碱式(I)化合物与不同的有机酸或者无机酸反应成盐，制得式(I)化合物的柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、富马酸盐、枸缘酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、苹果酸盐、α-酮戊二酸盐、葡萄糖酸盐、乙醇酸盐和草酸盐。
实验例1：式(I)化合物可药用盐相关性质研究
溶解性：使用常规方法检测式(I)化合物各种可药用盐，包括甲磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、富马酸盐、枸缘酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、苹果酸盐、α-酮戊二酸盐、葡萄糖酸盐、乙醇酸盐和草酸盐的水溶性。
实验结果表明，式(I)化合物的甲磺酸盐的溶解性明显好于游离碱形式的式(I)化合物以及其他酸的盐形式。
由此可见，相对于式(I)化合物及式(I)化合物的其他药用盐而言，式(I)化合物的甲磺酸盐的溶解性明显增大，适合药用。
稳定性：式(I)化合物的甲磺酸盐的熔点远远高于游离碱及式(I)化合物的其他药用盐。
式(I)化合物的甲磺酸盐较游离碱形式及式(I)化合物的其他药用盐更稳定，放置于室温条件下，纯度没有明显下降，吸湿性降低。
实验例2：式(I)化合物可药用盐的口服生物利用度研究
1实验材料
1.1化合物
口服药物配方：将实施例1-实施例4制备的化合物分别溶于25mM的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液(pH2.75)，制成2.7mg/ml澄清溶液。
1.2动物
雄性SD大鼠，体重180-220g，购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
受试大鼠实验前给予2～4天的环境适应期，给药前禁食8-12h，给药2h后给水，4h后给食。
1.3试剂
甲醇(色谱纯)：Spectrum公司生产；
乙腈(色谱纯)：Spectrum公司生产；
其余试剂均为市售分析纯。
1.4仪器
API 4500型三重四级杆液质联用仪，配有电喷雾离子源(ESI)，LC-30AD双泵,购于美国AB公司；
SIL-30AC自动进样器；
CTO-30AC柱温箱；
DGU-20A3R脱气机；
Analyst QS A01.01色谱工作站；
Milli-Q超纯水器(Millipore Inc)；
Qilinbeier Vortex-5振荡器；
HITACHI CF16RⅩⅡ台式高速冷冻离心机。
2实验方法
1)雄性SD大鼠12只，分成4组，每组大鼠3只，禁食但可自由饮水12小时后，采取0时刻空白血浆；
2)取步骤1)中的4组大鼠，分别灌胃(intragastric administration,I.G.)给予甲磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、式(I)化合物13.5mg/kg(按游离碱量折算)；
3)于灌胃后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，10h，24h，从眼底静脉丛连续取血置于分布有肝素抗凝的EP管中，8000rpm/min离心5min后取上层血浆，-20℃冻存，待LC-MS/MS分析；
4)根据步骤3)所得的血药浓度-时间数据，采用WinNonlin软件求算药代动力学参数，实验结果见表1：
表1：式(I)化合物及其甲磺酸盐、L-乳酸盐以及马来酸盐的药代参数结果
以上大鼠的药代试验结果表明，口服给予大鼠同等剂量后，式(I)化合物的甲磺酸盐与式(I)化合物及溶解性相对较好的(I)化合物的L-乳酸盐、马来酸相比半衰期明显延长，甲磺酸盐在动物体内的暴露量及达峰浓度有显著的提高，甲磺酸盐适合药用。

Claims (8)

1.式(I)化合物的甲磺酸盐，
2.一种制备如权利要求1所述的甲磺酸盐的方法，所述方法包括将式(I)化合物与甲磺酸反应成盐的步骤。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中成盐反应在低级有机溶剂中进行，所述的低级有机溶剂为碳原子数小于6的醇类溶剂或碳原子数小于6的酮类溶剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中所述的低级有机溶剂为异丙醇或丙酮。
5.根据权利要求2-4任意一项所述的制备方法，其中式(I)化合物与甲磺酸的摩尔比为1:0.5-5，优选为1:1-3，更优选为1:1-2。
6.一种药物组合物，其含有如权利要求1所述的甲磺酸盐及药学上可接受的载体。
7.如权利要求1所述的甲磺酸盐在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其中所述肿瘤为具有抗药性的肿瘤，优选地，所述肿瘤为对EGFR抑制剂具有抗药性的肿瘤。
CN201710014187.4A 2017-01-09 2017-01-09 一种egfr激酶抑制剂的药用盐及其制备方法与用途 Pending CN108285460A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710014187.4A CN108285460A (zh) 2017-01-09 2017-01-09 一种egfr激酶抑制剂的药用盐及其制备方法与用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710014187.4A CN108285460A (zh) 2017-01-09 2017-01-09 一种egfr激酶抑制剂的药用盐及其制备方法与用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108285460A true CN108285460A (zh) 2018-07-17

Family

ID=62819750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710014187.4A Pending CN108285460A (zh) 2017-01-09 2017-01-09 一种egfr激酶抑制剂的药用盐及其制备方法与用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108285460A (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080221090A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-11 Bristol-Myers Squibb Company HCV NS5B Inhibitors
CN101318962A (zh) * 2003-09-17 2008-12-10 詹森药业有限公司 稠合杂环化合物
CN101684124A (zh) * 2008-09-22 2010-03-31 王振 新的具有抗凝血作用的化合物
CN102102015A (zh) * 2009-12-21 2011-06-22 中国科学院理化技术研究所 香豆素衍生物类有机电致发光材料及其制备方法和应用
CN105384687A (zh) * 2014-09-02 2016-03-09 广东东阳光药业有限公司 喹啉酮类化合物及其在药物中应用
WO2016173438A1 (zh) * 2015-04-29 2016-11-03 南京明德新药研发股份有限公司 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂
CN107955019A (zh) * 2016-10-17 2018-04-24 广东众生药业股份有限公司 一种egfr抑制剂的盐型、晶型及其制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101318962A (zh) * 2003-09-17 2008-12-10 詹森药业有限公司 稠合杂环化合物
US20080221090A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-11 Bristol-Myers Squibb Company HCV NS5B Inhibitors
CN101684124A (zh) * 2008-09-22 2010-03-31 王振 新的具有抗凝血作用的化合物
CN102102015A (zh) * 2009-12-21 2011-06-22 中国科学院理化技术研究所 香豆素衍生物类有机电致发光材料及其制备方法和应用
CN105384687A (zh) * 2014-09-02 2016-03-09 广东东阳光药业有限公司 喹啉酮类化合物及其在药物中应用
WO2016173438A1 (zh) * 2015-04-29 2016-11-03 南京明德新药研发股份有限公司 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂
CN107955019A (zh) * 2016-10-17 2018-04-24 广东众生药业股份有限公司 一种egfr抑制剂的盐型、晶型及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105377835B (zh) 酪氨酸蛋白激酶调节剂及其应用方法
US10882845B2 (en) Crystal form of deuterated AZD9291, preparation method therefor, and use thereof
MX2011002816A (es) Sales de n-[4-(1-cianociclopentil)fenil]-2-(4-piridimetil) amino-3-piridinacarboxamida.
JP2023175689A (ja) 置換ピロロトリアジン系化合物およびその医薬組成物並びにそれらの使用
CN107922348A (zh) 双环杂环酰胺衍生物
CN106659706A (zh) 铂化合物、组合物及其用途
ES2902549T3 (es) Inhibidor de tirosina cinasa y aplicación del mismo
CN109851638A (zh) 取代的二氨基嘧啶化合物
CN111788197A (zh) 取代的二氨基杂环甲酰胺化合物及包含该化合物的组合物及其用途
EP3279201A1 (en) Cdk inhibitor, eutectic crystal of mek inhibitor, and preparation method therefor
JP2024073574A (ja) フルバチニブ又はそのメタンスルホン酸塩の結晶形およびその製造方法
TW201915004A (zh) 噻吩並嘧啶類化合物、其製備方法、藥用組合物及其應用
CN109593102A (zh) 一种氘代二苯氨基嘧啶类化合物的制备方法及其晶型
CN101265275A (zh) 4-{6-[5-(2-氯-6-甲基苯胺甲酰基)-噻唑-2-氨基]-2-甲基嘧啶-4}-哌嗪-1-磷酸二乙酯
CN114504574B (zh) 一种2-((2-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉类化合物药物制剂及其制备方法
CN111718325A (zh) 一种2,4,5-取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN108314676B (zh) 含异羟肟酸片段的氨基吡啶类衍生物及其抗肿瘤应用
CN108285460A (zh) 一种egfr激酶抑制剂的药用盐及其制备方法与用途
CN109111439A (zh) 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN109438279B (zh) 一种克服egfr耐药突变的小分子化合物及其制备方法和用途
EP4023643A1 (en) Pyrazole derivative and use thereof
CN114306255A (zh) 一种甲基酮类衍生物药物制剂及其制备方法
JP2022517396A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤の塩、結晶形及びその製造方法
CN114533733A (zh) 一种异喹啉-1,3-二胺类似物药物制剂及其制备方法
CN113292484A (zh) 3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-苄基脲类化合物及其类似物、制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180717

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication