ある実施例において、式(I)における化合物は、技術方案Aに記載の合成方法により製造されることができる。そこで、Wは、以下の構造から選択される。
前記技術方案Aにおいて、ジクロロピリミジン誘導体(A)は、FeCl3またはAlCl3のようなルイス酸の存在下で、強力的な三環式または二環式化合物(B)とフリーデル-クラフツ反応を発生し、またはボロン酸エステル(boricacidester)(C)は、Suzukiカップリング反応により化合物(D)を生成する。化合物(D)と芳香族アミン(aromaticamine)(E)は、例えばTsOHまたはTfOH酸の存在下で、SNArにより置換され、またはパラジウムの触媒下で、無水リン酸カリウムのような塩基の存在下で、XPhosのようなリガンドの存在下でカップリング反応して、(F)を得て、収量は中ほどから優秀まである。(F)は、N1,N1ジメチルエタン-1,2-ジアミンのような異なる求核剤と、DIEAのような塩基下で、化合物(G)を得て、化合物(G)は、Pd/C、NH4Cl/Feのような還元剤下で還元して、アミン(H)を得る。アミン(H)は、塩化アクリル(Acryloylchloride)(I)と、DIEAのような塩基下で、(-40〜0℃)のような低温で、直接アシル化して、式一化合物(K)を得ることができ、アミン(H)と3-クロロプロピオニルクロリド(3-Chloropropionylchloride)(J)とが、先にアシル化してから、またNaOHのような塩基下で、反応を除去して式(K)の化合物を得る。
技術方案Bは、
を合成する一般的な方法であり、そこで、nは、0であり、Y
1、Y
2及びY
3はCH
2である。
アルデヒド(aldehyde)(L)及びリン酸エステル(Phosphate)は、ウィティッグ(wittig)反応により、(M)を得て、LAH還元(M)のような還元剤で、続いてMsClでエステル化して(N)を得て、(N)は、NaHのような塩基下で環化して(O)を得ることができ、(O)は、ジクロロピリミジン誘導体(A)とともに、技術方案Aの反応により、(D)を得ることができる。
技術方案Cは、
を合成する一般的な方法であり、そこで、nは1であり、Y
1及びY
3は、CH
2であり、Y
2はOである。
置換された2-ヒドロキシメチルインドール(2-hydroxymethylindole)(P)とジフェニルビニルスルホニウム塩(diphenylvinylsulfoniumsalt)(Q)は、水酸化カリウム(Potassiumhydroxide)のような塩基、ジクロロメタン(dichloromethane)のような溶媒下で、付加及び分子内環化反応により(R)を得て、(R)はジクロロピリミジン誘導体(A)と、技術方案Aの反応により(D)を得ることができる。
技術方案Dは、
を合成する一般的な方法であり、そこで、Y
1、Y
2及びY
3は、CH
2である。
置換された7-ヒドロキシインドール(7-hydroxyindole)とハロゲン化アルコール(Halogenatedalcohols)(T)は、Mitsunobu反応によりインドール誘導体(U)を得て、化合物(U)は、水素ナトリウムのような塩基下で、リングを外して化合物(V)を得て、化合物(V)は、ジクロロピリミジン誘導体(A)とともに、技術方案Aの反応により(D)を得ることができる。
以下の例示的な実施例は、本明細書に開示されている方法を用いて調製、単離および特性決定されている。本発明をより詳細に説明するために、以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
スキーム1
実施例A1
4-フルオロ-2-メトキシアニリン(4-fluoro-2-methoxyaniline)
2-メトキシ-4-フルオロニトロベンゼン(2-Methoxy-4-fluoronitrobenzene)(100.00g、584.35mmol)を、メタノール(400mL)に溶解させ、窒素で交換してからPd/C(10%、10g)を追加する。混合物を、H2の中(圧力は50Psiである)で40℃まで加熱し、12時間撹拌する。TLC反応が完了したことを示すと、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、標題の化合物(赤色油状物、83.00g、93.28%の収率)を得る。LCMS(ESI)(10-80CD):m/z:142.1 [M+1]。
実施例A2
4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline)
0℃で、実施例A1(83.00g、558.67mmol)を、濃H2SO4(415mL)にゆっくり滴下してから、KNO3(56.48g、558.67mmol)を少しずつ加える。混合物を、0〜10℃で、3時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物にpH値が8になるまで、NH3・H2Oを追加し、温度を10℃まで制御する。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを、水(500mL)で洗浄してから、溶解DCM(1L)溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで(PE:DCM=5:1,1:10)分離精製して、標題の化合物(黄色固体、60.00g、収率54.81%)を得る。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J=7.2Hz,1H),6.64(d,J=12.4Hz,1H),3.86-3.97(m,5H)。
実施例A3
(E)-エチル3-(1H-インドール-2-イル)エチルアクリラート((E)-ethyl3-(lH-indol-2-yl)ethylacrylate)
0℃で、2-ジエチルホスホナート-酢酸エチル(2-Diethylphosphonate-ethylacetate)(18.53g、82.67mmol)を、THF(100mL)に溶解させ、当該混合物に、NaH(4.13g、60%w、103.33mmol)を滴下し、1時間撹拌する。また1-水素-2-ホルムアルデヒドインドール(1-hydrogen-2-formaldehydeindole)(10g、69.89mmol)のTHF(80mL)溶液を滴下し、20℃まで加温し、10時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、飽和NH4Cl(100mL)溶液を加え、濃縮してTHFを除去してから、EAで(100mL×3)抽出し、飽和食塩水で(100mL×2)洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題の化合物を得る(黄色固体、12.20g、74.05%の収率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ,8.60(br.s.,1H),7.71(d,J=16.0Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.15-7.14(m,1H),6.84(s,1H),6.28(d,J=16.0Hz,1H),4.33-4.28(m,2H),1.39-1.35(m,3H)。
実施例A4
3-(1H-インドール-2-イル)プロパン-1-オール(3-(1H-indol-2-yl)propan-1-ol)
0℃で、LiAlH4(4.58g、120.79mmol)を、THF(100mL)に懸濁し、当該混合物に、実施例A3(13.00g、60.69mmol)のTHF(50mL)溶液を加え、8時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、水(4.5mL)、15%のNaOH(4.5mL)溶液及び水(13.5mL)を順番に加え、30分間撹拌し、無水硫酸マグネシウム(nhydrousmagnesiumsulfate)で乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで(PE:EA=6:1,1:1)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色油状物、9.00g、76.54%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(s,1H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),7.18-7.08(m,2H),6.27(s,1H),3.83-3.71(m,2H),2.94-2.81(m,2H),2.04-1.91(m,2H)。
実施例A5
3-(1H-インドール-2-イル)プロピルメタンスルホネート(3-(1H-indol-2-yl)propylmethanesulfonate)
0℃で、実施例A4(9.23g、42.12mmol)及びTEA(8.52g、84.24mmol)を、DCM(100mL)に溶解し、当該混合物に、塩化メタンスルホニル(methanesulfonylchloride)(7.24g、63.18mmol)を加え、10時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、混合物に水(30mL)を加え、DCM(30mL×3)で抽出し、有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで(PE:EA=20:1,3:1)分離精製して、標題の化合物を得る(褐色固体、4.50g、37.96%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(s,1H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),7.18-7.08(m,2H),6.28(s,1H),4.32-4.29(m,2H),3.02(s,3H),2.94-2.90(m,2H),2.20-2.13(m,2H)。
実施例A6
2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-α]インドール(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-α]indole)
25℃で、実施例A5(4.50g、17.76mmol)を、THF(150mL)に溶解させ、当該混合物にNaH(852.48mg、60%w、35.52mmol)を加え、12時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、混合物に、中性になるまで、飽和NH4Cl溶液を加え、濃縮THFを除去してから、EAで(30mL×3)抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで(PE:EA=200:1,100:1)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色固体、2.80g、95.27%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(d,J =8.8Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),7.14-7.11(m,1H),7.10-7.04(m,1H),6.19(br.s.,1H),4.12-4.06(m,2H),3.09-3.00(m,2H),2.69-2.59(m,2H)。
実施例A
9-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-α]インドール(9-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [1,2-α]indole)
実施例A6(3.50g、22.26mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン(2,4-dichloropyrimidine)(6.63g、44.53mmol)を、DME(40mL)に溶解させ、当該混合物に、FeCl3(3.61g、22.26mmol)を加え、70℃まで加温して12時間撹拌する。TLCは、反応液の中に、60%の標題の化合物及び40%の実施例1Fが存在することを示し、混合物を濾過し、濃縮して、そこに水(20mL)を加え、EAで(20mL×3)抽出し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで(PE:EA=200:1,100:1)分離精製して、標題の化合物を得る(白色固体、3.00g、47.47%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(d,J=5.2Hz,1H),8.36-8.31(m,1H),7.38(d,J=5.6Hz,1H),7.33-7.27(m,3H),4.20-4.15(m,2H),3.44-3.37(m,2H),2.79-2.73(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:269.9 [M+1]。
実施例B
4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
実施例A(2.40g、8.90mmol)及び2-メトキシ-4-フルオロ-5-ニトロアニリン(1.66g、8.90mmol)を、1,4-ジオキサン(1,4-dioxane)(40mL)に溶解させ、当該混合物にTsOH(1.53g、8.90mmol)を加え、120℃まで加温して10時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、混合物に、飽和NaHCO3溶液(30mL)を加え、濃縮して1,4-ジオキサンを除去し、また水(50mL)を加え、DCM(50mL×3)で抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してからの粗生成物を得る。当該生成物を、PE/EA(5:1,20mL×2)で洗浄してから、標題の化合物を得る(黄色固体、3.30g、83.99%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.46(d,J=8.0Hz,1H),8.41(d,J=5.2Hz,1H),8.33-8.23(m,1H),7.58(s,1H),7.35-7.30(m,1H),7.28-7.24(m,2H),7.15(d,J=5.2Hz,1H),6.78(d,J=12.4Hz,1H),4.22-4.16(m,2H),4.06(s,3H),3.47(t,J=7.2Hz,2H),2.78-2.73(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:420.0 [M+1]。
スキーム2
実施例1の一般的な製造方法:
実施例1
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5-((4-(2,3-dihydro-1H)-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidine-2-yl)amino)-2((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例1A
N1-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methoxy-N4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
実施例B(2.80g、6.68mmol)及びN,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミン(N,N ',N'-trimethyl-1,2-ethylenediamine)(1.02g、10.01mmol)を、DMA(50mL)に溶解させ、当該混合物に、DIEA(1.29g、10.01mmol)を加え、90℃まで加温し2時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、混合物を濃縮してDMAを除去し、水(30mL)を加え、DCM(50mL×3)で抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してからの粗生成物を得る。当該生成物を、PE/EA(5:1,20mL×2)で洗浄してから、標題の化合物を得る(赤色固体、3.20g、90.73%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.03(s,1H),8.35-8.24(m,2H),7.36(d,J=7.2Hz,1H),7.24-7.12(m,3H),7.09(s,1H),4.21-4.14(m,2H),4.10(s,3H),3.53-3.48(m,2H),3.43-3.37(m,4H),2.99(s,6H),2.88(s,3H),2.76-2.69(m,2H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:502.2 [M+1]。
実施例1B
N4-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)Pyrimidin-2-yl)-N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
25℃で、実施例1A(3.20g、6.38mmol)を、MeOH(100mL)に溶解させ、窒素で交換してからPd/C(10%、500mg)を加える。混合物を、H2(圧力は15Psiである)の下で、2時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、標題の化合物を得る(灰色固体、2.42g、76.41%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53-8.48(m,1H),8.33(d,J=5.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.56(s,1H),7.33-7.29(m,1H),7.28-7.23(m,2H),6.95(d,J=5.2Hz,1H),6.70(s,1H),4.17(t,J=7.2Hz,2H),3.87(s,3H),3.39(t,J=7.6Hz,2H),3.22(t,J=6.4Hz,2H),2.83(t,J=6.0Hz,2H),2.78-2.71(m,5H),2.63(s,6H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:472.2 [M+1]。
実施例1C
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド((5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indol-9-yl)pyrimidin-2-yl)-2((2-(dimethylamino)ethyl)amino)4-methoxyphenyl)acrylamide)
-40℃で、実施例1B(2.40g、5.09mmol)及びDIEA(789.40mg、6.11mmol)を、DCM(150mL)に溶解させ、当該混合物に、塩化アセチル(acetylchloride)(460.00mg、5.09mmol)を加え、1時間撹拌する。LCMSに生成物が示され、反応混合物に、水(100mL)を加え、DCM(50mL×3)で抽出し、有機相で分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮しの粗生成物を得ての粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーで分離精製して、標題の化合物を得る(塩酸塩(hydrochloride)、859.00mg、29.87%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(br.s.,1H),8.01(d,J=7.2Hz,1H),7.88(br.s.,1H),7.43-7.39(m,1H),7.31-7.17(m,3H),7.10(s,1H),6.75-6.70(m,1H),6.47(dd,J1=1.6Hz,J2=16.8Hz,1H),5.89-5.84(m,1H),4.22(t,J=7.2Hz,2H),3.98(s,3H),3.65-3.54(m,2H),3.41-3.39(m,4H),2.93(s,6H),2.83(s,3H),2.75(t,J=7.2Hz,2H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:526.2 [M+1]。
実施例2
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド((5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indol-9-yl)pyrimidin-2-yl)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例2A
4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)-N-(4-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
本実施例は、実施例1Aの方法により製造され、N,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミンを、3-N,N-ジメチルアミンシクロブチルアミン塩酸塩(3-N,N-dimethylaminecyclobutylaminehydrochloride)に置き換えて、標題の化合物を得る(赤色固体、180.00mg、90.67%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.01(br.s.,1H),8.30-8.12(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.19(d,J=2.4Hz,2H),7.04(d,J=5.6Hz,1H),6.09(s,1H),4.19-4.09(m,4H),3.98-3.96(m,5H),3.60(br.s.,1H),3.19-3.12(m,2H),2.69-2.67(m,2H),2.51(br.s.,6H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:500.2 [M+1]。
実施例2B
N1-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-6-メチルベンゼン-1,3-ジアミン(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-6-methylbenzene-1,3-diamine)
本実施例は、実施例1Bの方法により製造され、実施例1Aを実施例2Aに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、170.00mg、94.50%の収率)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:470.2 [M+1]。
実施例2C
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例1Cの方法により製造され、実施例1Bを実施例2Bに置き換えて、標題の化合物を得る(TFA塩、40.00mg、26.11%の収率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.97(br.s.,1H),8.29-8.23(m,2H),7.90(s,1H),7.53(s,1H),7.39-7.34(m,1H),7.18-7.12(m,2H),6.97(d,J=5.6Hz,1H),6.53-6.39(m,1H),6.26(s,1H),6.19(dd,J1=2.0Hz,J2=17.2Hz,1H),5.65(d,J=10.4Hz,1H),4.15(t,J=7.2Hz,2H),3.97-3.94(m,2H),3.87(s,3H),3.64-3.62(m,2H),3.31(t,J=7.6Hz,2H),2.66-2.62(m,3H),2.14(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:524.2 [M+1]。
実施例3
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)4-メトキシフェニル)アクリルアミド)
実施例3A
4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)-N-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
0〜10℃で、2-N,N-ジメチルアミンエタノール(47.82mg、536.47μmol)を、DMA(3mL)に溶解させ、当該混合物に、実施例B(2.80g、6.68mmol)及びN,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミンを加え、当該混合物にNaH(28.61mg、715.29μmol)を加えて、20〜30℃まで加温して30分間撹拌する。0〜10℃まで冷却し、また実施例B(150.00mg、357.65μmol)のDMA(8mL)溶液を加えて、40℃まで加温して12時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、混合物を、0〜10℃まで冷却し、NH4Cl飽和溶液(8mL)を加え、DCM(8mL×3)で抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、分取用プレートで分離精製して、標題の化合物を得る(黄色固体、140.00mg、72.11%の収率)。LCMS(ESI)(10-80AB):m/z:489.3 [M+1]。
実施例3B
N1-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)-4-(2-(ジメチルアミノ)メトキシ)-6-メチルベンゼン-1,3-ジアミン(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(2-(dimethylamino)methoxy)-6-methylbenzene-1,3-diamine
本実施例は、実施例1Bの方法により製造され、実施例1Aを実施例3Aに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、70.00mg、34.80%の収率)。LCMS(ESI)(10-80AB):m/z:459.2 [M+1]。
実施例3C
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例1Cの方法により製造され、実施例1Bを実施例3Bに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、20.00mg、24.79%の収率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ8.59-8.63(m,1H),8.45-8.52(m,1H),8.25-8.31(m,1H),8.18-8.25(m,1H),7.27-7.34(m,1H),7.07-7.18(m,2H),7.00-7.05(m,1H),6.87-6.92(m,1H),6.50-6.60(m,1H),6.35-6.44(m,1H),5.79-5.86(m,1H),4.42-4.50(m,2H),4.11(s,2H),3.99(s,3H),3.38-3.42(m,2H),3.37(s,2H),2.87(s,6H),2.60-2.70(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:513.2 [M+1]。
実施例4
2-(2-メトキシ-4-(N-メチル)ピペラジン-5-アクリルアミドアニリノ)-4-(3-(1,2,3-ジヒドロピロロ[1,2-a]インドール))ピリミジン(2-(2-methoxy-4-(N-methyl)piperazine-5-acrylamidoanilino)-4-(3-(1,2,3-dihydropyrrolo [1,2-a]indole))pyrimidine)
実施例4A
4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)-N-(2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)-N-(2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
本実施例は、実施例1Aの方法により製造され、N,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミンをN-メチルピペラジンに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、80.00mg、43.88%の収率)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:500.1 [M+1]。
実施例4B
N1-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)-6-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1,3-diamine)
本実施例は、実施例1Bの方法により製造され、実施例1Aを実施例4Aに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、80.00mg、43.88%の収率)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:470.1 [M+1]。
実施例4C
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例1Cの方法により製造され、実施例1Bを実施例4Bに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、17.60mg、19.33%の収率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d6):δ8.85(s,1H),8.34(br.s.,2H),8.18-8.28(m,2H),7.25-7.30(m,1H),7.09-7.18(m,2H),7.03(d,J=4Hz,1H),6.92(s,1H),6.57(dd,J=16,12Hz,1H),6.31(d,J=20Hz,1H),5.79(d,J=8Hz,1H),4.07(t,J=8Hz,2H),3.95(s,3H),3.32-3.35(m,2H),3.24-3.30(m,4H),3.17(m,4H),2.87(s,3H),2.56-2.66(m,2H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:524.2 [M+1]。
実施例5
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(methyl(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)phenyl)acrylamide)
実施例5A
tert-ブチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバマート(tert-butyl(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamate)
0℃で、2-ピロールエチルアミン(2-pyrroleethylamine)(2.50g、21.89mmol)を、THF(50mL)に溶解させ、当該混合物に(Boc)2O(4.78g、21.89mmol)を滴下して、15℃まで加温して12時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、混合物を濃縮して、標題の化合物を得る(黄色油状物、4.50g、95.26%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.09(br.s.,1H),3.22(m,2H),2.54(t,J=6.0Hz,2H),2.48(br.s.,4H),1.74(m,4H),1.43(s,9H)。LCMS(0-60CD):m/z:215.2 [M+1]。
実施例5B
N-メチル-2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン(N-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)ethanamine)
0℃で、実施例5A(2.00g、9.33mmol)を、THF(100mL)に溶解させ、当該混合物に、LAH(1.06g、27.99mmol)を少しずつ加えて、70℃まで加温し12時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、0℃まで加温し、反応混合物に、NaOH(1N、2mL)溶液及び水(2mL)を順番に加え、混合物を濾過し、濾液を、DCM(50mL)で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮して、標題の化合物を得る(黄色油状物、1.00g、79.42%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.67-2.72(m,2H),2.57-2.61(m,2H),2.48-2.53(m,4H),2.44(s,3H),1.74-1.80(m,4H)。
実施例5C
N1-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロ-N-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-2-methoxy-N4-methyl-5-nitro-N-4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)benzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例1Aの方法により製造され、N,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミンを実施例5Bに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、200.00mg、79.49%の収率)。LCMS(5-95AB):m/z:528.2 [M+1]。
実施例5D
N4-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)-5-メトキシ-N1-メチル-N1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ベンゼン-1,2,4-トリアミン(N4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-5-methoxy-N1-methyl-N1-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)benzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例1Bの方法により製造され、実施例1Aを実施例5Cに置き換えて、標題の化合物を得る(白色固体、160.00mg、81.43%の収率)。LCMS(5-95AB):m/z:498.2 [M+1]。
実施例5E
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(methyl(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)phenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例1Cの方法により製造され、実施例1Bを実施例5Dに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、16.20mg、7.34%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.47(s,1H),8.43(br.s.,1H),8.25-8.29(m,1H),8.23(d,J=4Hz,1H),7.27-7.32(m,1H),7.07-7.15(m,2H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.36-6.57(m,2H),5.87(dd,J=10,2.0Hz,1H),4.06-4.12(m,2H),4.00(s,3H),3.44-3.53(m,2H),3.32-3.38(m,4H),3.23-3.31(m,4H),2.73(s,3H),2.60-2.68(m,2H),2.09-2.22(m,4H)。LCMS(0-60AB):m/z:552.3 [M+1]。
実施例6
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例6A
N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(N,N-dimethylpyrrolidin-3-amine)
25℃で、3-(N,N-ジメチルアミノ)ピロールカルボン酸tert-ブチルエステル(3-(N,N-dimethylamino)pyrrolecarboxylicacidtert-butylester)(300.00mg、1.40mmol)を、DCM(20mL)に溶解させ、当該混合物にTFA(1.60g、14.00mmol)を加えて、30分間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮して、標題の化合物を得る(1.50g、粗生成物)。
実施例6B
4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indole-9-yl)-N-(4-(3-(dimethylamino) pyrrolidin-1-yl)-2-methoxy-5-nitrophenyl) pyrimidin-2-amine)
本実施例は、実施例1Aの方法により製造され、N,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミンを実施例6Aに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、250.00mg、75.95%の収率)。LCMS(0-60AB):m/z:514.2 [M+1]。
実施例6C
N1-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-6-メチルベンゼン-1,3-ジアミン(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-6-methylbenzene-1,3-diamine)
本実施例は、実施例1Bの方法により製造され、実施例1Aを実施例6Bに置き換えて、標題の化合物を得る(白色固体、200.00mg、80.54%の収率)。LCMS(5-95AB):m/z:484.2 [M+1]。
実施例6D
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例1Cの方法により製造され、実施例1Bを実施例6Cに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、17.75mg、6.17%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46(s,1H),8.26-8.15(m,2H),7.28(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),7.00(d,J=6.0Hz,1H),6.71(s,1H),6.59-6.49(m,1H),6.31(dd,J=2.0,16.0Hz,1H),5.76(dd,J=2.0,12.0Hz,1H),4.08(t,J=8.0Hz,2H),3.93(s,3H),3.37-3.32(m,2H),3.29-3.23(m,4H),3.16-3.06(m,1H),2.67-2.56(m,2H),2.45(s,6H),2.31-2.20(m,1H),2.00-1.90(m,1H)。LCMS(0-60AB):m/z:538.3 [M+1]。
実施例7
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((3-(dimethylamino)propyl)(methyl)amino)4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例7A
N1-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-メトキシ-N-4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(3-(dimethylamino)propyl)-2-methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例1Aの方法により製造され、N,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミンを、N,N’,N’-トリメチル-1,2-プロパンジアミン(N,N ',N'-trimethyl-1,2-propanediamine)に置き換えて、標題の化合物を得る(200.00mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:516.2 [M+1]。
実施例7B
N4-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-N1 -(3-(dimethylamino)propyl)-5-methoxy-N1-methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例1Bの方法により製造され、実施例1Aを実施例7Aに置き換えて、標題の化合物を得る(白色固体、200.00mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:486.2 [M+1]。
実施例7C
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((3-(dimethylamino)propyl)(methyl)amino)4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例1Cの方法により製造され、実施例1Bを実施例7Bに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、40.00mg、17.58%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.78(s,1H),8.45(br.s.,1H),8.19-8.33(m,2H),7.30(d,J=5.09Hz,1H),6.99-7.19(m,3H),6.96(s,1H),6.49-6.71(m,1H),6.33(d,J=16.95Hz,1H),5.80(d,J=10.55Hz,1H),4.12(t,J=6.88Hz,2H),3.96(s,3H),2.99-3.20(m,4H),2.54-2.93(m,11H),1.76-2.00(m,2H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:540.2 [M+1]。
実施例8
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例8A
4-ブロモ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(4-bromo-2-methoxy-5-nitroaniline)
0〜5℃で、2-メトキシ-4-ブロモアニリン(2-methoxy-4-bromoaniline)(5.00g、24.75mmol)を、濃H2SO4(50毫升)に加えてから、硝酸グアニジン(guanidinenitrate)(3.02g、24.75mmol)を少しずつ加える。混合物を、0〜5℃で、30分間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物を、NaHCO3(100g)の水溶液(1L)にゆっくり滴下し、温度を、15℃まで制御する。得られた混合物を濾過して、標題の化合物を得る(黄色固体、5.40g、83.90%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ,7.39(s,1H),7.01(s,1H),4.09(br.s.,2H),3.96(s,3H)。
実施例8B
N-(4-ブロモ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-アミン(N-(4-bromo-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-amine)
実施例8A(1.51g、5.56mmol)及び実施例A(1.50g、5.56mmol)を、1,4-ジオキサン(20mL)に加え、当該混合物に、TsOH・H2O(1.27g、6.67mmol)を加えて、75〜85℃まで加温して12時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮して、DCM(20mL)を加えて溶解し、飽和NaHCO3(20mL)で洗浄し、有機相で濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで(DCM/MeOH=100:0to100:1)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色固体、2.40g、85.38%の収率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ,9.08(s,1H),8.42(d,J=5.2Hz,1H),8.35(d,J=8Hz,1H),8.30(s,1H),7.53(s,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.12-7.21(m,3H),4.18(t,J=7.2Hz,2H),4.05(s,3H),3.23-3.33(m,2H),2.64-2.67(m,2H)。
実施例8C
4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)-N-(4-(3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl)-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
10〜20℃で、実施例8B(1.00g、2.08mmol)、CuI(39.65mg、208.00μmol)及びPd(PPh3)2Cl2(73.07mg、104.00μmol)を、DMF(20mL)に加えて、1時間撹拌してから、当該混合物に、1-ジメチルアミノ-2-プロピン(1-dimethylamino-2-propyne)(345.82mg、4.16mmol)及びDIEA(537.64mg、4.16mmol)を加えて、65〜75℃まで加温して23時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで(DCM/MeOH=100:0to100:5)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色固体、500.00g、45.33%の収率)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:483.1 [M+1]。
実施例8D
N1-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)-6-メチルベンゼン-1,3-ジアミン(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl)-6-methylbenzene1,3-diamine)
実施例8C(200.00mg、414.48μmol)及びNH4Cl(110.85mg、2.07mmol)を、アセトン(acetone)(9mL)及び水(1mL)に加え、当該混合物に、亜鉛粉末(110.85mg、2.07mmol)を加えて、60〜70℃まで加温して16時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、pH値が9になるまで飽和Na2CO3を加える。DCM(10mL×2)で抽出し、濃縮してから、分取用プレートで(DCM/MeOH=20:1)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色固体、20.00mg、10.12%の収率)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:453.1 [M+1]。
実施例8E
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例1Cの方法により製造され、実施例1Bを実施例8Dに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、7.00mg、20.84%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.88(s,1H),8.43(br.s.,1H),8.27-8.29(m,2H),7.30-7.32(m,1H),7.08-7.18(m,4H),6.50-6.54(m,1H),6.34-6.39(m,1H),5.81(dd,J=1.13,10Hz,1H),4.07-4.09(m,2H),3.99(s,3H),3.90(s,2H),3.29-3.30(m,2H),2.55-2.72(m,8H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:507.2 [M+1]。
実施例9
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(モルホリノメチル)フェニル)アクリルアミド(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(morpholinomethyl)phenyl)acrylamide)
実施例9A
3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)安息香酸(3-methoxy-4-(2,2,2-trifluoroethyl)benzoicacid)
0〜5℃で、4-アミノ-3-メトキシ安息香酸(10.00g、59.82mmol)を、TFA(60mL)に加え、当該混合物に、TFAA(31.41g、59.82mmol)を滴下して、30分間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物を、氷水(1L)に注ぎ、30分間撹拌してから濾過し、フィルターケーキを乾燥して、標題の化合物を得る(14.50g、87.50%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(br.s.,1H),8.49(d,J=8.4Hz,1H),7.87(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),7.68(d,J=1.2Hz,1H),4.05(s,3H)。
実施例9B
5-メトキシ-2-ニトロ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)安息香酸(5-methoxy-2-nitro-4-(2,2,2-trifluoroethyl)benzoicacid)
0℃で、実施例9A(13.50g、51.30mmol)を、発煙硝酸(WhiteFumingNitricAcid)(100mL)に少しずつ加え、当該混合物に、TFAA(31.41g、59.82mmol)を滴下して、30分間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物を、氷水(1L)に注ぎ、30分間撹拌してから濾過して、フィルターケーキを乾燥し、標題の化合物を得る(灰白色固体、13.50g、76.85%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.01(s,1H),8.65(br.s.,1H),7.36(s,1H),4.13(s,3H)。
実施例9C
2,2,2-トリフルオロ-N-(2-メトキシ-4-(モルホリン-4-カルボニル)-5-ニトロフェニル)アセトアミド(2,2,2-trifluoro-N-(2-methoxy-4-(morpholine-4-carbonyl)-5-nitrophenyl)acetamide)
10〜20℃で、実施例9B(5.00g、16.22mmol)及びモルホリン(morpholine)(1.70g、19.46mmol)を、DMF(50mL)に加え、当該混合物に、HATU(7.40g、19.46mmol)及びDIEA(3.14g、24.33mmol)を加えて、3時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物を水(200mL)にゆっくり加え、濾過して、フィルターケーキを乾燥して、標題の化合物を得る(黄色固体、13.50g、76.85%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.22(s,1H),8.60(br.s.,1H),6.90(s,1H),4.09(s,3H),3.60-3.94(m,6H),3.22(t,J=4.8Hz,2H)。
実施例9D
(4-アミノ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン((4-amino-5-methoxy-2-nitrophenyl)(morpholino)methanone)
実施例9C(4.00g、10.60mmol)を、MeOH/H2O(1:1、40mL)に加え、当該混合物に、K2CO3(7.33g、53.00mmol)を加えて、65℃まで加温して5時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮してMeOHを除去し、EAで(15mL×2)抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、標題の化合物を得る(黄色固体、2.50g、粗生成物)。
実施例9E
2-メトキシ-4-(モルホリノ)-5-ニトロアニリン(2-methoxy-4-(morpholino)-5-nitroaniline)
5〜15℃で、実施例9D(1.00g、3.56mmol)を、THF(10mL)に加え、当該混合物に、BH3-Me2S(10M,1.78mL)を加えて、66℃まで加温して2時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、MeOH(5mL)をゆっくり滴下して、66℃まで加温して1時間撹拌する。反応混合物を濃縮して、標題の化合物を得る(黄色固体、700.00mg、72.83%の収率)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:268.0 [M+1]。
実施例9F
4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)-N-(2-メトキシ-4-(モルホリノメチル)-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)-N-(2-methoxy-4-(morpholinomethyl)-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
実施例9E(435.13mg、1.63mmol)及び実施例A(400.00mg、1.48mmol)を、t-BuOH(10mL)に加え、当該混合物に、メタンスルホン酸(methanesulfonicacid)(170.69mg、1.78mmol)を加えて、75〜85℃まで加温して48時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮して、DCM(10mL)で溶解し、NaHCO3(5mL)と食塩水(5mL)とでそれぞれ洗浄し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで(DCM/MeOH=100:0乃至100:1)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色油状物、400.00mg、43.74%の収率)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:501.2 [M+1]。
実施例9G
N1-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)-6-メトキシ-4-(モルホリノメチル)ベンゼン-1,3-ジアミン(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4-(morpholinomethyl)benzene-1,3-diamine)
本実施例は、実施例1Bの方法により製造され、実施例1Aを実施例9Fに置き換えて、標題の化合物を得る(赤色油状物、300.00mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:471.2 [M+1]。
実施例9H
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(モルホリノメチル)フェニル)アクリルアミド(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(morpholinomethyl)phenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例1Cの方法により製造され、実施例1Bを実施例9Gに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、37.00mg、11.02%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.84(s,1H),8.18-8.37(m,4H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),7.05-7.23(m,3H),6.34-6.52(m,2H),5.86(dd,J=2.38,9.16Hz,1H),4.13(t,J=7.1Hz,2H),4.00(s,3H),3.85(d,J=12.8Hz,6H),2.84(br.s.,4H),2.53-2.73(m,3H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:525.2 [M+1]。
実施例10
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-4-メチルフェニル)アクリルアミド(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(3-(dimethylamino)propyl)4-methylphenyl)acrylamide)
実施例10A
3-メトキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(3-methoxy-4-nitrobenzaldehyde)
3-メトキシ-4-ニトロベンゼンメタノール(4.70g、25.66mmol)を、DCM(50mL)に加え、当該混合物に、MnO2(13.39g、153.96mmol)を加えて、40℃まで加温して12時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題の化合物を得る(黄色固体、3.90g、79.71%の収率)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.0-10.20(m,1H),7.87-8.05(m,1H),7.47-7.72(m,2H),3.96-4.14(m,3H)。
実施例10B
(Z)-エチル-3-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)アクリレート((Z)-ethyl-3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)acrylate)
5℃で、実施例10A(3.90g、21.53mmol)を、THF(20mL)に加え、当該混合物に、NaH(60%、1.29g、32.30mmol)を少しずつ加えて、30分間撹拌する。また当該混合物に、ジエトキシホスホノアセテート(Diethoxyphosphonoacetate)(7.24g、32.30mmol)を滴下して、20℃まで加温して2.5時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、飽和NH4Cl水溶液(5mL)を加え、濃縮してTHFを除去する。得られた混合物に、DCM(20mL)を加えて溶解し、H2O(30mL×3)で洗浄して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで(PE/EA=10:1-5:1)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色固体、2.95g、53.89%の収率)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:252.1 [M+1]。
実施例10C
(3-(4-アミノ-3-メトキシフェニル)プロピオネート((3-(4-amino-3-methoxyphenyl)propionate)
16℃下で、実施例10B(2.75g、10.95mmol)を、MeOH(25mL)に溶解し、窒素で交換してからPd/C(10%、300mg)を加える。混合物を、H2(圧力は15Psiである)の下で、5時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、標題の化合物を得る(淡赤色固体、2.30g、96.40%の収率)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:224.2 [M+1]。
実施例10D
3-(4-アミノ-3-メトキシフェニル)プロパン-1-オール(3-(4-amino-3-methoxyphenyl)propan-1-ol)
20℃で、実施例10C(1.90g、8.51mmol)を、THF(10mL)に加え、当該混合物に、LAH(322.95g、8.51mmol)を加えて、5時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、水(0.3mL)及びNaOH(1M、1mL)を順番に加える。得られた混合物を濾過し、DCM(20mL)でフィルターケーキを洗浄して、濾液を濃縮して、標題の化合物を得る(黄色油状物、1.4g、粗生成物)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:182.0 [M+1]。
実施例10E
tert-ブチル(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-メチルフェニル)カルバマート(tert-butyl(4-(3-hydroxypropyl)-2-methylphenyl)carbamate)
実施例10D(1.50g、8.28mmol)を、THF(10mL)に加え、当該混合物に、Boc2O(1.81g、8.28mmol)を少しずつ加えて、60〜70℃まで加温して5時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィーで(PE/EA=10:1-5:1)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色油状物、1.20g、粗生成物)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:282.0 [M+1]。
実施例10F
tert-ブチル(2-メトキシ-4-(3-oxopropyl)フェニル)カルバマート(tert-butyl(2-methoxy-4-(3-oxopropyl)phenyl)carbamate)
20℃で、実施例10E(1.20g、粗生成物)を、DCM(10mL)に加え、当該混合物に、DMP(1.81g、4.27mmol)を少しずつ加えて、3時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、飽和Na2CO3水溶液(5mL)を加え、DCM(10mL×6)で抽出し、有機相を水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮して、標題の化合物を得る(赤色油状物、1.23g、粗生成物)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:180.1 [M+1-100]。
実施例10G
tert-ブチル(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-メトキシフェニル)カルバマート(tert-butyl(4-(3-(dimethylamino)propyl)-2-methoxyphenyl)carbamate)
20℃で、実施例10F(1.2g、粗生成物)を、MeOH(20mL)に加え、当該混合物に、ジメチルアミン塩酸塩(dimethylaminehydrochloride)(701.24mg、8.60mmol)及びNaBH3CN(810.64mg、12.90mmol)を加えて、5時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、飽和Na2CO3水溶液(5mL)を加える。DCM(20mL)で抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮して、標題の化合物を得る(黄色油状物、750.00mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:309.2 [M+1]。
実施例10H
4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(4-(3-(dimethylamino)propyl)-2-methoxy-5-nitroaniline)
0℃で、実施例10G(720.00mg、2.33mmol)に、H2SO4(3mL)を加え、当該混合物に、硝酸グアニジン(284.45mg、2.33mmol)を加えて、2時間撹拌して、また20℃まで加温して1時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、pH値が7〜8になるまで、飽和Na2CO3水溶液を加え、DCM(10mL×2)で抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで(DCM/MeOH=10:1)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色固体、270.00mg、40.08%の収率)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:254.2 [M+1]。
実施例10I
4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)-N-(4-(3-(dimethylamino)propyl)-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
本実施例は、実施例1Aの方法により製造され、N,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミンを実施例10Hに置き換えて、標題の化合物を得る(赤色固体、300.00mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:487.3 [M+1]。
実施例10J
N1-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)-4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-6-メチルベンゼン-1,3-ジアミン(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(3-(dimethylamino)propyl)-6-methylbenzene-1,3-diamine)
本実施例は、実施例1Bの方法により製造され、実施例1Aを実施例10Iに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、200.00mg、66.21%の収率)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:457.2 [M+1]。
実施例10K
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-4-メチルフェニル)アクリルアミド(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidine-2-yl)amino)-2-(3-(dimethylamino)propyl)4-methylphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例1Cの方法により製造され、実施例1Bを実施例10Jに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、30.00mg、11.80%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)ppmδ9.22(br.s.,1H),8.58-8.78(m,1H),8.50(s,1H),8.19-8.37(m,2H),7.65-7.79(m,1H),7.16-7.26(m,2H),7.00(d,J=5.40Hz,1H),6.63-6.72(m,1H),6.35-6.52(m,2H),5.63-5.78(m,1H),4.10(t,J=7.15Hz,2H),3.82-3.92(m,3H),3.28-3.43(m,2H),2.53-2.78(m,12H),1.88-2.18(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:511.3 [M+1]。
実施例11
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidine2-yl)amino)-2-((1-(dimethylamino)propyl)-2-yl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例11A
2-((4-アミノ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルプロピオンアミド(2-((4-amino-5-methoxy-2-nitrophenyl)(methyl)amino)-N,N-dimethylpropionamide)
N,N-ジメチル-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(N,N-dimethyl-2-(methylamino)propanamide)(4.80g、36.87mmol)及び4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(6.86g、36.87mmol)を、MeCN(10mL)に加え、当該混合物に、Cs2CO3(48.05g、147.48mmol)を加えて、100℃まで加温して12時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物に水(25mL)を加え、DCM(60mL×3)で抽出する。有機相を、飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで(PE/EA=5:1-1:2)分離精製して、標題の化合物を得る(赤色油状物、1.00g、6.49%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25(s,1H),6.71(s,1H),4.11-4.17(m,1H),3.92(s,3H),2.93(d,J=8.0Hz,6H),2.82(s,3H),1.42(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS(ESI)(10-80_CD):m/z:297.2 [M+1]。
実施例11B
N1-(1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)-5-メトキシN1メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(1-(dimethylamino)propan-2-yl)-5-methoxyN1methyl-2-nitrobenzene-1,4-diamine)
実施例11A(1.00g、3.37mmol)を、THF(40mL)に加え、当該混合物に、BH3/Me2S(10M、1.69mL)を加えて、80℃まで加温して3時間撹拌する。室温まで冷却し、反応混合物を、MeOH(40mL)に加えて、30分間撹拌して、また80℃まで加温して1時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮して、分取用プレート(DCM/MeOH=10:1)分離精製して、標題の化合物を得る(赤色油状物、480.00mg、37.09%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(s,1H),6.59(s,1H),3.84(s,3H),3.55-3.72(m,2H),3.38-3.42(m,1H),2.61(s,3H),2.45-2.48(m,1H),2.23-2.32(m,1H),2.15(s,6H),1.14(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS(ESI)(10-80_CD):m/z:283.2 [M+1]。
実施例11C
N1-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)-2-メトキシ-N-4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(1-(dimethylamino)propan-2-yl)-2-methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
実施例11B(165.00mg、584.40μmol)及び実施例A(173.39mg、642.84μmol)を、ジオキサン(10mL)に加え、当該混合物に、Pd(OAc)2(13.12mg、58.44μmol)、Xantphos(33.81mg、58.44μmol)及びK3PO4(248.10mg、1.17mmol)を加え、窒素で交換してから、100℃まで加温して12時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮して、飽和Na2CO3水溶液(10mL)を加え、DCM(30mL×3)で抽出する。有機相を、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮して、分取用プレート(DCM/MeOH=10:1)で分離精製して、標題の化合物を得る(赤色油状物、220.00mg、66.25%の収率)。LCMS(ESI)(0-60_AB):m/z:516.2 [M+1]。
実施例11D
N4-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)-N1-(1-(dimethylamino)propan-2-yl)-5-methoxy-N1 -methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例1Bの方法により製造され、実施例1Aを実施例11Cに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色油状物、200.00mg、92.81%の収率)。LCMS(ESI)(0-60_AB):m/z:486.3 [M+1]。
実施例11E
N-(5-((4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5-((4-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((1-(dimethylamino)propan-2-yl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例1Cの方法により製造され、実施例1Bを実施例11Dに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、75.92mg、30.52%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H),8.26-8.31(m,2H),7.32-7.35(m,1H),6.87-7.17(m,3H),6.88(s,1H),6.47-6.51(m,2H),5.85-5.88(m,1H),4.16(t,J=7.2Hz,2H),3.91-4.07(m,4H),3.35-3.42(m,2H),3.12-3.15(m,1H),2.83-2.97(m,7H),2.67-2.74(m,5H),1.40(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS(ESI)(0-60_AB):m/z:540.3 [M+1]。
実施例12
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indol-9-yl)pyrimidine-2-yl)amino)phenyl)acrylamide)
実施例12A
メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-2-カルボン酸エチル(methyl-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [1,2-a]indole-2-carboxylate)
インドール-2-カルボキシラート(indole2-carboxylate)(4.00g、21.14mmol)及びアクリル酸メチル(methylacrylate)(3.28g、38.05mmol)を、トルエン(200mL)に加え、当該混合物に、NaH(60%、974.13mg、40.59mmol)を加えて、100℃まで加温して16時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、飽和NH4Cl(100mL)水溶液を加える。EAで(300mL×3)抽出し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮して、標題の化合物を得る(黄色油状物、3.73g、76.97%の収率)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:229.9 [M+1]。
実施例12B
2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-オン(2,3-dihydro-1H-pyrrolo [1,2-a]indol-1-one)
実施例12A(3.73g、16.27mmol)を、ジオキサン(150mL)に加え、当該混合物に、塩酸(2M,40mL)を加えて、80℃まで加温して16時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、水酸化ナトリウム溶液(sodiumhydroxidesolution)(2M、100mL)を加える。得られた混合物を、EAで(100mL×3)抽出し、有機相を濃縮して、カラムクロマトグラフィーで(PE/EA=100:1-5:1)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色固体、1.52g、51.84%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ,7.80-7.78(m,1H),7.47-7.39(m,2H),7.39-7.22(m,1H),7.04(d,J=0.8Hz,1H),4.49-4.46(m,2H),3.27-3.24(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:171.9 [M+1]。
実施例12C
9-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-オン(9-bromo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indol-1-one)
20℃で、実施例12B(6.00g、35.05mmol)を、DMF(100mL)に加え、当該混合物に、NBS(6.24g、35.05mmol)を加えて、2時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで(PE/EA=20:1-3:1)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色固体、7.98g、591.04%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ,7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.31-7.27(m,1),4.46-4.43(m,2H),3.26-3.29(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:251.9 [M+3]。
実施例12D
9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-オン(9-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [1,2-a]indol-1-one)
実施例12C(7.80g、31.19mmol)及びB2Pin2(11.98g、93.57mmol)を、トルエン(150mL)に加え、当該混合物に、Pd2(dba)3(571.23mg、623.80μmol)、X-phos(1.19g、2.50mmol)及びTEA(9.47g、93.57mmol)を加え、窒素で交換してから、80℃まで加温して3時間撹拌する。LCMSは反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題の化合物を得る(褐色油状物、10.00g、粗生成物)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:298.0 [M+1]。
実施例12E
9-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-オン(9-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [1,2-a]indol-1-one)
実施例12D(11.00g、37.02mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン(11.03g、74.03mmol)を、ジオキサン/水(15:1、160mL)に加え、当該混合物に、Pd(dppf)Cl2(812.56mg、1.11mmol)、K2CO3(10.23g、74.03mmol)を加え、窒素で交換してから、70℃まで加温して10時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで(PE/DCM/EA=10:1:0-0:1:3)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色固体、1.80g、12.00%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ,9.00(d,J=8.8Hz,1H),8.73-8.80(m,1H),8.61(d,J=5.2Hz,1H),7.53-7.40(m,3H),4.55(t,J=6.4Hz,2H),3.43-3.36(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:283.9 [M+1]。
実施例12F
9-(2-((4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-オン(9-(2-((4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidine-4-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [1,2-a]indol-1-one)
本実施例は、実施例Bの方法により製造され、実施例Aを実施例12Eに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、280.00mg、8.31%の収率)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:434.0 [M+1]。
実施例12G
9-(2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-オン(9-(2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [1,2-a]indol-1-one)
本実施例は、実施例1Aの方法により製造され、実施例Bを実施例12Fに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、140.00mg、54.04%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ,9.03(s,1H),8.35-8.24(m,2H),7.36(d,J=7.2Hz,1H),7.24-7.12(m,3H),7.09(s,1H),4.21-4.14(m,2H),4.10(s,3H),3.53-3.48(m,2H),3.43-3.37(m,4H),2.99(s,6H),2.88(s,3H),2.76-2.69(m,2H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:516.2 [M+1]。
実施例12H
9-(2-((5-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-オン(9-(2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [1,2-a]indol-1-one)
本実施例は、実施例1Bの方法により製造され、実施例1Aを実施例12Gに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、140.00mg、粗生成物)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ,8.98(d,J=8.4Hz,1H),8.51(d,J=5.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.06-8.01(m,1H),7.68(s,1H),7.50-7.48(m.,2H),7.02-6.99(m,1H),6.74-6.69(m,1H),4.55(t,J=6.0Hz,2H),3.89(s,3H),3.38-3.37(m,2H),3.28-3.26(m,2H),3.11(s,3H),2.95-2.94(m.,2H),2.75(s,6H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:486.1 [M+1]。
実施例12I
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-9-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-oxo-2,3-dihydro-1H)-pyrrolo [1,2-a]indole-9-yl)pyrimidine-2-yl)amino)phenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例1Cの方法により製造され、実施例1Bを実施例12Hに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、50.00mg、28.78%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.75-8.64(m,2H),8.21(d,J=6.4Hz,1H),7.82-7.68(m,2H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.11(s,1H),6.71-6.60(m,1H),6.53-6.43(m,1H),5.87(dd,J1=1.6,J2 =10.4Hz,1H),4.6-4.63(m,2H),3.97(s,3H),3.64-3.56(m,2H),3.46-3.36(m,4H),2.94(s,6H),2.84(s,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:540.2 [M+1]。
実施例13
N-〔2-〔2-(ジメチルアミノ)エチル-メチル-アミノ]-5-[[4-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-4-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-4-メトキシフェニル]プロプ-2-エナミド(N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methyl-amino]-5-[[4-(6-fluoro-2,3-dihydro-1H)-pyrrolo [1,2-a]indol-4-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide)
実施例13A
エチル-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシラート(Ethyl-5-fluoro-1H-indole-2-carboxylate)
0℃で、5-フルオロインドール-2-カルボン酸(5-fluoroindole-2-carboxylicacid)(5.00g、27.91mmol)を、エタノール(50mL)に加え、当該混合物に、SOCl2(9.84g、82.71mmol)を加えて、加熱して逆流させて5時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮して、そこに飽和NaHCO3(15mL)水溶液を加える。DCM(100mL×2)で抽出し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮して、標題の化合物を得る(淡黄色固体、5.50g、85.60%の収率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(br.s.,1H),7.31-7.39(m,2H),7.19(d,J=1.2Hz,1H),7.10(td,J=9.0,2.4Hz,1H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),1.43(t,J=7.1Hz,3H)。
実施例13B
メチル6-フルオロ-3-オキソ-1,2-ジヒドロピロロ[1,2-a]インドール-2-カルボン酸エチル(methyl6-fluoro-3-oxo-1,2-dihydropyrrolo [1,2-a]indole-2-carboxylate)
本実施例は、実施例12Aの方法により製造され、2-カルボキシラートインドールを実施例13Aに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色油状物、8.20g、粗生成物)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:270.0 [M+23]RT:0.658min/2Min。
実施例13C
6-フルオロ-1,2-ジヒドロピロロ[1,2-a]インドール-3-オン(6-fluoro-1,2-dihydropyrrolo [1,2-a]indol-3-one)
本実施例は、実施例12Bの方法により製造され、実施例12Aを実施例13Bに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、3.08g、48.43%の収率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.45(m,1H),7.10-7.20(m,1H),6.96(s,1H),4.44(t,J=6.1Hz,2H),3.23(t,J=6.0Hz,2H)。
実施例13D
6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-α]インドール(6-fluoro-2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-α]indole)
実施例13C(3.04g、16.07mmol)を、ジエチレングリコール(diethyleneglycol)(50mL)に加え、当該混合物に、K2CO3(15.00g、108.53mmol)及びN2H4.H2O(5.96g、119.07mmol)を加え、窒素で交換してから、160℃まで加温して2.5時間撹拌して、また180℃まで加温して2.5時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、EA(100mL)を加える。水(30mL×2)で洗浄し、有機相を濃縮してから、分取用プレート(PE/EA=3:1)で分離精製して、標題の化合物を得る(白色固体、1.02g、32.81%の収率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(dd,J=10.0,2.5Hz,1H),7.14(dd,J=8.7,4.5Hz,1H),6.87(td,J=9.1,2.5Hz,1H),6.15(s,1H),4.07(t,J=7.0Hz,2H),3.04(t,J=7.4Hz,2H),2.56-2.70(m,2H)。
実施例13E
4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-α]インドール(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-6-fluoro-2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole)
本実施例は、実施例Aの方法により製造され、実施例A6を実施例13Dに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、716.00mg、38.35%の収率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J=5.5Hz,1H),8.08(dd,J=10.3,2.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.27(s,1H),7.20(dd,J=8.7,4.5Hz,1H),7.00(td,J=8.9,2.5Hz,1H),4.17(t,J=7.2Hz,2H),3.40(t,J=7.5Hz,2H),2.77(quin,J=7.3Hz,2H)。
実施例13F
4-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-4-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(6-fluoro-2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indol-4-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitro-phenyl)pyrimidin-2-amine)
本実施例は、実施例Bの方法により製造され、実施例Aを実施例13Eに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、378.00mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:438.1 [M+1]RT:0.672min/2min。
実施例13G
N4-〔2-(ジメチルアミノ)エチル]-N1-[4-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-4-イル)ピリミジン-2-イル]-2-メトキシ-N-4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N4-[2-(dimethylamino)ethyl]-N1-[4-(6-fluoro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [1,2-a]indol-4-yl)pyrimidine-2-yl]-2-methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例1Aの方法により製造され、実施例Bを実施例13Fに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、373.00mg、69.78%の収率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.36(d,J=4.0Hz,1H),7.99(d,J=8.91Hz,1H),7.44(s,1H),7.20(dd,J=8.72,4.58Hz,1H),6.92-7.01(m,2H),6.72(s,1H),4.15(t,J=7.15Hz,2H),4.01(s,3H),3.42(t,J=7.47Hz,2H),3.32(t,J=7.03Hz,2H),2.90(s,3H),2.74(quin,J=7.31Hz,2H),2.66(d,J=6.65Hz,2H),2.34(s,6H)。
実施例13H
N1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N4-[4-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-4-イル)ピリミジン-2-イル]-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N1-[2-(dimethylamino)ethyl]-N4-[4-(6-fluoro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [1,2-a]indol-4-yl)pyrimidine-2-yl]-5-methoxy-N1-methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例1Bの方法により製造され、実施例1Aを実施例12Gに置き換えて、標題の化合物を得る(粉色固体、306.00mg、64.46%の収率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.29(m,2H),8.05(s,1H),7.52(s,1H),7.15(dd,J=8.6,4.5Hz,1H),6.89-6.99(m,1H),6.78(d,J=5.4Hz,1H),6.73(s,1H),4.09(t,J=7.2Hz,2H),3.83-3.90(m,3H),3.30(t,J=7.4Hz,2H),2.98(t,J=6.9Hz,2H)2.65-2.73(m,4H),2.38-2.48(m,2H),2.23-2.30(m,6H)。
実施例13I
N-〔2-〔2-(ジメチルアミノ)エチル-メチル-アミノ]-5-[[4-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-4-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-4-メトキシフェニル]プロプ-2-エナミド(N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methyl-amino]-5-[[4-(6-fluoro-2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indole-4-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide)
本実施例は、実施例1Cの方法により製造され、実施例1Bを実施例13Hに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、13.60mg、7.53%の収率)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:544.2 [M+1]RT:2.075min/4Min;1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),8.61(s,1H),8.27(br.s.,1H),8.24(d,J=5.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.01(d,J=10.9Hz,1H),7.34(dd,J=8.7,4.7Hz,1H),7.00(s,1H),6.93(td,J=9.1,2.64Hz,1H),6.89(d,J=5.5Hz,1H),6.43(dd,J=17.0,10.1Hz,1H),6.15(dd,J=17.0,1.88Hz,1H),5.66-5.72(m,1H),4.12(t,J=7.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.27(t,J=7.4Hz,3H),2.93(t,J=5.5Hz,2H),2.69(s,3H),2.59(quin,J=7.2Hz,2H),2.44(t,J=5.6Hz,2H)。
実施例14
N-〔5-〔〔4-(7,7-ジフルオロ-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-[2-(ジメチルアミノ)エチル-メチル-アミノ]-4-メトキシフェニル]プロプ-2-エナミド(N-[5-[[4-(7,7-difluoro-8,9-dihydro-6H-pyrido [1,2-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl-methyl-amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide)
実施例14A
エチル(E)-3-(1H-インドール-2-イル)プロプ-2-エン酸エステル(ethyl(E)-3-(1H-indol-2-yl)prop-2-enoicacidester)
25℃で、2-ホルムアルデヒドインドール(5.00g、51.66mmol)を、THF(30mL)に加え、当該混合物に、2-ジエトキシホスホノアセテート(11.58g、51.66mmol)及びNaH(2.76g、68.88mmol)をゆっくり加え、窒素で交換してから、3時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、飽和NH4Cl(15mL)水溶液をゆっくり加え、DCM(20mL×3)で抽出し、有機相を、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで(PE/EA=20:1-10:1)分離精製して、標題の化合物を得る(淡黄色固体、5.20g、70.15%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(br.s.,1H),7.69(d,J=16.0Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.34-7.39(m,1H),7.26-7.30(m,1H),7.09-7.15(m,1H),6.82(d,J=1.6Hz,1H),6.22(d,J=16.0Hz,1H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),1.35(t,J=7.2Hz,3H),1.35(t,J=7.15Hz,3H)。
実施例14B
エチル(E)-3-〔1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)インドール-2-イル]プロプ-2-エン酸エステル(ethyl(E)-3-[1-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)indole-2-yl]prop-2-enoicacidester)
実施例14A(7.00g、32.52mmol)を、DMF(100mL)に加え、当該混合物に、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(tert-butylbromoacetate)(12.69g、65.04mmol)及びCs2CO3(21.19g、65.04mmol)を加えて、50℃まで加温して12時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、フィルターケーキをEAで(150mL)洗浄し、濾液を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで(PE/EA=10:1)分離精製して、標題の化合物を得る(淡黄色固体、8.50g、73.80%の収率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61-7.73(m,2H),7.29-7.31(m,1H),7.24-7.28(m,1H),7.16(ddd,J=7.9,6.0,1.8Hz,1H),7.03(s,1H),6.49(d,J=15.8Hz,1H),4.25-4.34(m,2H),1.46(s,9H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
実施例14C
3-[1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)インドール-2-イル]プロピオネート(3-[1-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)indol-2-yl]propionate)
20℃で、実施例14B(8.50g、25.81mmol)を、MeOH(100mL)に溶解し、窒素で交換してから、Pd/C(10%、800mg)を加える。混合物を、H2(圧力は15Psi)の下で、12時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、標題の化合物を得る(黄色油状物、8.00g、粗生成物)。
実施例14D
7-オキソ-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]インドール-6-カルボキシラート(7-oxo-8,9-dihydro-6H-pyrido [1,2-a]indole-6-carboxylate)
0℃で、実施例14C(8.00g、24.14mmol)を、THF(60mL)に加え、当該混合物に、t-BuOK(5.42g、48.28mmol)を加えて、2時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、pH値が6〜7になるまで、希塩酸(dilutehydrochloricacid)(0.5M)を加える。またEA(150mL)及び水(30mL)を加えて、分離した後、有機相を濃縮して、カラムクロマトグラフィーで(PE/EA=60:1-20:1)分離精製して、標題の化合物を得る(褐色固体、7.00g、98.59%の収率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(d,J=7.1Hz,1H),7.13-7.26(m,3H),6.39(s,1H),5.42(s,1H),3.25-3.41(m,2H),2.95(dt,J=16.3,4.1Hz,1H),2.62-2.75(m,1H),1.41(s,9H)。
実施例14E
8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]インドール-7-オン(8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]インドール-7-オン)
実施例14D(7.00g、24.53mmol)を、トルエン(100mL)に加え、当該混合物に、SiO2(7.00g、116.52mmol)を加えて、窒素で交換して、110℃まで加温して12時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで(PE/EA=50:1)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色固体、1.75g、35.82%の収率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),7.13-7.19(m,1H),6.38(s,1H),4.69(s,2H),3.28(t,J=6.5Hz,2H),2.74-2.86(m,2H)。
実施例14F
7,7-ジクロロ-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-α]インドール(7,7-dichloro-8,9-dihydro-6H-pyrido [1,2-α]indole)
-40℃で、実施例14E(1.70g、9.18mmol)を、DCM(20mL)に加え、当該混合物に、DAST(5.92g、36.72mmol)を加えて、2時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、飽和NaHCO3水溶液(10mL)を加え、またDCM(50mL)を加えて抽出し、有機相を水(15mL)で洗浄してから、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで(PE/EA=30:1-10:1)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色固体、1.17g、59.66%の収率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.12-7.26(m,3H),6.31(s,1H),4.35(t,J=12.7Hz,2H),3.20(t,J=6.8Hz,2H),2.38(tt,J=13.4,6.7Hz,2H)。
実施例14G
10-(2-クロロピリミジン-4-イル)-7,7-ジフルオロ-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-α]インドール(10-(2-chloropyrimidin-4-yl)-7,7-difluoro-8,9-dihydro-6H-pyrido [1,2-a]indole)
本実施例は、実施例Aの方法により製造され、実施例A6を実施例14Fに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、600.00mg、49.25%の収率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52-8.56(m,1H),8.03-8.10(m,1H),7.58(d,J=5.4Hz,1H),7.30-7.37(m,3H),4.43(t,J=12.3Hz,2H),3.69(t,J=6.8Hz,2H),2.47(tt,J=13.4,6.7Hz,2H)。
実施例14H
4-(7,7-ジクロロ-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]インドール-10-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(7,7-dichloro-8,9-dihydro-6H-pyrido [1,2-a]indole-10-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitro-phenyl)pyrimidin-2-amine)
本実施例は、実施例Bの方法により製造され、実施例Aを実施例14Gに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、1.06g、78.01%の収率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(m,1H),8.26-8.60(m,2H),8.08(m,1H),7.54(m,1H),7.12-7.44(m,4H),4.65(m,2H),4.02(m.,3H)3.49(m,2H)2.52(m,2H)。
実施例14I
N1-[4-(7,7-ジフルオロ-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]-N4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-[4-(7,7-difluoro-8,9-dihydro-6H-pyrido [1,2-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl]-N4-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-N4 -methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例1Aの方法により製造され、実施例Bを実施例14Iに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、1.05g、75.98%の収率)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:552.2 [M+1]。
実施例14J
N4-〔4-(7,7-ジフルオロ-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]-N1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N4-[4-(7,7-difluoro-8,9-dihydro-6H-pyrido [1,2-a]indol-10-yl)pyrimidine-2-yl]-N1-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例1Bの方法により製造され、実施例1Aを実施例14Iに置き換えて、標題の化合物を得る(粉色固体、491.00mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:522.3 [M+1]。
実施例14K
N-〔5-〔〔4-(7,7-ジフルオロ-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-[2-(ジメチルアミノ)エチル-メチル-アミノ]-4-メトキシフェニル]プロプ-2-エナミド(N-[5-[[4-(7,7-difluoro-8,9-dihydro-6H-pyrido [1,2-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl-methyl-amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide)
本実施例は、実施例1Cの方法により製造され、実施例1Bを実施例14Jに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、141.90mg、23.81%の収率)。1H-NMR(400MHz,MeOD):δ8.56(s,2H),8.39(d,J=5.4Hz,1H),8.07(d,J=7.15Hz,1H),7.43(d,J=7.1Hz,1H),7.15-7.28(m,3H),6.96(s,1H),6.38-6.54(m,2H),5.85(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),4.50(t,J=12.6Hz,2H),4.00(s,3H),3.54(t,J=6.8Hz,2H),3.43(t,J=5.5Hz,2H),3.17(d,J=5.2Hz,2H),2.79(s,6H)2.71(s,3H),2.42(tt,J=13.5,6.9Hz,2H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:576.3 [M+1]。
実施例15
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(N-(2 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5 -((4-(6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a]indol-10-yl)pyrimidine-2-yl)amino)phenyl)acrylamide)
実施例15A
6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-α]インドール(6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a]indole)
本実施例は、実施例13Dの方法により製造され、実施例13Cを、8,9-ジヒドロピリド[1,2-a]インドール-7(6H)オンに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、182.00mg、26.24%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.57-7.60(m,1H),7.31-7.33(m,1H),7.13-7.19(m,2H),6.25(s,1H),4.06-4.11(m,2H),3.01-3.04(m,2H),2.11-2.15(m,2H),1.92-1.97(m,2H)。
実施例15B
10-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-α]インドール(10-(2-chloropyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a]indole)
本実施例は、実施例Aの方法により製造され、実施例A6を実施例15Aに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色油状物、100.00mg、18.44%の収率)。LCMS(ESI)(5-95_AB):m/z:284.1 [M+1]。
実施例15C
N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-アミン(N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-amine)
本実施例は、実施例Bの方法により製造され、実施例Aを実施例15Bに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、(150.00mg、37.43%の収率)。LCMS(ESI)(5-95_AB):m/z:434.0 [M+1]。
実施例15D
N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロ-N4-(4-(6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methyl-2-nitro-N4-(4-(6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl)benzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例1Aの方法により製造され、実施例Bを実施例15Cに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、300.00mg、79.26%の収率)。LCMS(ESI)(5-95_AB):m/z:516.2 [M+1]。
実施例15E
N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシN1メチルN4-(4-(6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]インドール-10-イル)ピリミジンピリジン-2-イル)ベンゼン-1,2,4-トリアミン(N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxyN1methylN4-(4-(6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a]indol-10-yl)pyrimidinepyridine-2-yl)benzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例1Bの方法により製造され、実施例1Aを実施例15Dに置き換えて、標題の化合物を得る(粉色固体、250.00mg、粗生成物)。
実施例15F
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(N-(2 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5 -((4-(6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a]indol-10-yl)pyrimidine-2-yl)amino)phenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例1Cの方法により製造され、実施例1Bを実施例15Eに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、46.00mg、11.64%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.60(s,1H),8.48(s,1H),8.35(d,J=5.2Hz,1H),8.11(d,J=7.6Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.12-7.20(m,3H),6.97(s,1H),6.48-6.50(m,2H),5.88(t,J=5.8Hz,1H),4.16(t,J=5.8Hz,2H),4.03(s,3H),3.49(t,J=5.4Hz,2H),3.24-3.30(m,4H),2.86(s,6H),2.72(s,3H),2.08-2.19(m,2H),1.98-1.88(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95_AB):m/z:540.3 [M+1]。
スキーム7
実施例C1
2-ブロモエチルトリフルオロメタンスルホナート(2-bromoethyltrifluoromethanesulfonate)
-20℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(20.06g、63.86mmol)を、ピリジン(20mL)及びDCM(70mL)に滴下し、10分間撹拌してから、当該混合物に、2-ブロモエタノール(7.60g、60.82mmol)を滴下して、10分間撹拌して、温度が10℃になるようにする。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮(20℃以下)して、得られた粗生成物を、石油エーテル(60mL)に溶解させ、激しく撹拌してから濾過し、濾液を濃縮して、標題の化合物を得る(17.90g、粗生成物)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.61(t,J=6.0Hz,2H)4.75(t,J=6.0Hz,2H)。
実施例C2
(2-ブロモエチル)ジフェニルスルホニウム((2-bromoethyl)diphenylsulfonium)
25℃で、実施例C1(17.90g、69.64mmol)を、トルエン(40mL)に加え、当該混合物に、ジフェニルスルフィド(diphenylsulfide)(13.81g、69.64mmol)を加えて、100℃まで加温し、窒素下で5時間撹拌する。反応混合物を、25℃に冷却し、エーテル(ether)(80mL)を加えてから濾過し、フィルターケーキを乾燥してから、標題の化合物を得る(11.90g、34.69%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.64-3.74(t,J=6.0Hz2H)4.87(t,J=6.0Hz,2H)7.69-7.82(m,6H)8.09(d,J=8.0Hz,4H)。
実施例C3
ジフェニル(ビニル)スルホニウム(diphenyl(vinyl)sulfonium)
25℃で、実施例C2(11.20g、25.27mmol)を、THF/H2O(2:1,36mL)に加え、当該混合物に、KHCO3(3.04g、30.32mmol)を加えて、20分間撹拌する。反応混合物を速めに濃縮して(温度は20℃を超えない)、DCM(40mL)を加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで(DCM:MeOH=20:1,10:1)分離精製して、標題の化合物を得る(褐色油状物、6.20g、54.16%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.50(dd,J=16.0,4Hz,1H)6.71(dd,J=8.0,4Hz,1H)7.53(dd,J=16.0,8.0Hz,1H)7.65-7.78(m,2H)7.83-7.93(m,1H)。
実施例C4
3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジン[4,3-a]インドール(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazine [4,3-a]indole)
0℃で、2-ヒドロキシメチル-インドール(2.50g、16.99mmol)を、DCM(250mL)に加え、当該混合物に、KOH(1.14g、20.39mmol)を加えて、30分間撹拌する。また実施例C3(6.16g、16.99mmol)のDCM(50mL)溶液を、当該混合物に滴下して、20℃まで加温して11.5時間撹拌する。反応混合物を濃縮してしてから、カラムクロマトグラフィーで(PE/EA=20:1)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色固体、1.50g、48.42%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ・7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.21(dt,J=1.2,7.6Hz,1H),7.17-7.12(m,1H),6.24(d,J=0.8Hz,1H),5.01(d,J=0.8Hz,2H),4.22-4.17(m,2H),4.13-4.08(m,2H)。
実施例C
10-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール(10-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole)
本実施例は、実施例Aの方法により製造され、実施例A6を実施例C4に置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、1.30g、粗生成物)。LCMS(ESI)(10-80AB):m/z:286.1 [M+1]。
実施例D
4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
本実施例は、実施例Bの方法により製造され、実施例Aを実施例Cに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、311.00mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:436.0 [M+1]。
実施例16
N-(2-((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(2 -((2-(diethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5 -((4-(3,4-dihydro-1H)-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例16A
N1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N4-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(2-(diethylamino)ethyl)-N4-(4-(3,4-dihydro-1H)-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-5-methoxy-N1 -methyl-2-nitrobenzene-1,4-diamine)
窒素雰囲気下で、中間体D(150.00mg、344.50μmol)及びN,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミン(N,N-diethyl-N-methylethane-1,2-diamine)(134.59mg、1.03mmol)を、DMA(5mL)に溶解し、当該混合物に、DIEA(133.57mg、1.03mmol)を加えて、90℃まで加温して12時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、反応液を、水(5mL)希釈して、DCM(10mL*2)で抽出し、有機相をあわせてから無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を濃縮乾燥して、標題の化合物を得る(黄色固体、300.00mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:546.3 [M+1]。
実施例16B
N1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N4-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N1-(2-(diethylamino)ethyl)-N4-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl)-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
25℃で、実施例16A(300.00mg、549.82μmol)を、MeOH(5mL)に溶解し、窒素で交換してから、Pd/C(10%、0.20g)を加える。混合物を、H2の下で3回交換してから、15Psiの圧力下で、2時間撹拌する。TLC(DCM:MeOH=20:1)は、反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、標題の化合物を得る(黄色固体、200.00mg、70.54%の収率)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:516.3 [M+1]。
実施例16C
N-(2-((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(2 -((2-(diethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino[4,3-a]indole-10-yl)pyrimidine-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
0℃で、実施例16B(200.00mg、387.86μmol)を、テトラヒドロフラン(tetrahydrofuran)(3mL)及び水(1mL)の混合溶媒に溶解し、当該混合物に、3-クロロプロピオニルクロライド(3-chloropropionylchloride)(73.87mg、581.79μmol)を加え、0.5時間撹拌してから、当該混合物に、水酸化ナトリウム(Sodiumhydroxide)(62.06mg、1.55mmol)を加えて、70℃まで加温して12時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、混合物に、水(2mL)を加え、DCM(10*2)で抽出し、有機相を濃縮してから、粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィーで分離精製して、標題の化合物を得る(FA塩、45.80mg、19.14%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.53(br.s.,1H),8.28-8.30(m,2H),8.01-8.03(m,1H),7.39-7.40(m,1H),7.21-7.23(m,2H),7.09(d,J=5.20Hz,1H),6.95(s,1H),6.53-6.55(m,1H),6.40-6.44(m,1H),5.84-5.87(m,1H),5.14(s,2H),4.09(s,4H),4.00(s,3H),3.29-3.51(m,2H),3.27(t,J=5.60Hz,2H),3.20(q,J=7.20Hz,4H),2.74(s,3H),1.25(t,J=7.20Hz,6H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:570.3 [M+1]。
実施例17
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H)-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl)-2 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例17A
4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、N,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、230.00mg、87.95%の収率)。LCMS(0-60AB):m/z:518.2 [M+1]。
実施例17B
N4-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N4-(4-(3,4-dihydro-1H- [1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)-N1 -(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例17Aに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、170.00mg、72.96%の収率)。LCMS(0-60AB):m/z:488.2 [M+1]。
実施例17C
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例17Bに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、20.00mg、10.29%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.49(br.s.,1H),8.33(d,J=4.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.08-8.01(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.26-7.20(m,2H),7.17(d,J=4.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.59-6.38(m,2H),5.84(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),5.18(s,2H),4.17-4.11(m,4H),3.97(s,3H),3.45(t,J=6.0Hz,2H),3.20(t,J=6.0Hz,2H),2.81(s,6H),2.72(s,3H)。LCMS(0-60AB):m/z:542.2 [M+1]。
実施例18
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(エチル(メチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2 -((2-(ethyl(methyl)amino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例18A
N1-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メトキシ-N4-メチル-N4-(2-(メチルアミノ)エチル)-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)-2-methoxy-N4-methyl-N4-(2-(methylamino)ethyl)-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、160.00mg、85.24%の收率)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:504.3 [M+1]。
実施例18B
N1-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(エチル(メチル)アミノ)エチル)-2-メトキシ-N-4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(ethyl(methyl)amino)-2-methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
実施例18A(100.00mg、198.59μmol)、MeCHO(26.24mg、595.77μmol)及び酢酸(5.96mg、99.30μmol)を、DCE(5mL)に溶解し、得られた混合物を、40℃まで加温して2時間撹拌する。続いて、当該反応液に、NaBH(OAc)3(126.27mg、595.77μmol)を加えてから、得られた混合液を、また40℃で2時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、反応混合物を、水(5mL)で希釈し、DCM(10mL×3)で抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、標題の化合物を得る(黄色固体、140.00mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:532.3 [M+1]。
実施例18C
N4-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(2-(エチル(メチル)アミノ)エチル)-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N4-(4-(3,4-dihydro-1H)-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl)-N1-(2-(ethyl(methyl)amino)ethyl)-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例18Bに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、100.00mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:502 [M+1]。
実施例18D
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(エチル(メチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2 -((2-(ethyl(methyl)amino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例18Cに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、38.3mg、31.89%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46(br.s.,1H),8.34(s,1H),8.23(br.s.,1H),7.96(d,J=4.80Hz,1H),7.33-7.34(m,1H),7.17-7.19(m,2H),7.01(d,J=5.20Hz,1H),6.94(s,1H),6.56-6.63(m,1H),6.41-6.45(m,1H),5.85(d,J=10.40Hz,1H),5.06(br.s.,2H),4.01(br.S.,4H),3.98(s,3H),3.48(br.s.,2H),3.26(br.s.,2H),3.12-3.21(m,2H),2.82(s,3H),2.72(s,3H),1.25(t,J=7.20Hz,3H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:556.4 [M+1]。
実施例19
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例19A
N1-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N4-エチル-2-メトキシ-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-N4 -ethyl-2-methoxy-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、N1エチル-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、80mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:532.3 [M+1]。
実施例19B
N4-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1エチル-5-メトキシベンゼン-1,2,4-トリアミン(N4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)-N1 -(2-(dimethylamino)ethyl)-N1ethyl-5-methoxybenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例19Aに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、80mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:502.3 [M+1]。
実施例19C
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例19Bに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、13.40mg、13.79%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.49(br.s.,1H),8.32(d,J=5.60Hz,1H),8.28(s,1H),8.04(d,J=8.80Hz,1H),7.41-7.44(m,1H),7.23-7.25(m,2H),7.14(d,J=5.60Hz,1H),6.96(s,1H),6.48-6.54(m,2H),5.83-5.92(m,1H),5.16(s,2H),4.12(s,3H),3.99(s,2H),3.52(t,J=5.80Hz,1H),3.25(t,J=5.60Hz,1H),3.08(d,J=6.80Hz,1H),2.85(s,2H),1.06(t,J=7.20Hz,1H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:556.3 [M+1]。
実施例20
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidine-2-yl)amino)-2 -((1-(dimethylamino)propan-2)-yl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例20A
N1-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(1-(dimethylamino)propan-2-yl)-2-methoxy-N4 -methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、N,N’,N’-トリメチル1-メチル-1,2-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(赤色油状物、270.00mg、48.90%の収率)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:532.3 [M+1]。
実施例20B
N4-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)-N1 -(1-(dimethylamino)propan-2-yl)-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例20Aに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色油状物、227.00mg、75.03%の収率)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:502.3 [M+1]。
実施例20C
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2 -((1-(dimethylamino)propan-2-yl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例20Bに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、7.71mg、2.83%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.29(s,2H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.94-7.97(m,1H),7.32-7.34(m,1H),7.12-7.16(m,2H),7.06(d,J=5.2Hz,1H),6.71-6.74(m,1H),6.36-6.43(m,2H),5.73-5.76(m,1H),5.06-5.08(m,2H),3.97-4.07(m,5H),3.85-3.87(m,3H),3.10-3.16(m,1H),2.91-2.95(m,1H),2.77(s,6H),2.55-2.58(m,3H),1.29-1.33(m,3H),1.12-1.16(m,1H)。 LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:556.4 [M+1]。
実施例21
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(エチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(ethyl(2-(methylamino)ethyl)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例21A
N1-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-エチル-N4-(2-(メチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)-N4 -ethyl-N4 -(2-(methylamino)-2-methoxy-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、N1,N2-ジエチルエタン-1,2-ジアミン(N1,N2-diethylethane-1,2-diamine)に置き換えて、標題の化合物を得る(赤色油状物、520mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:532.2 [M+1]。
実施例21B
tert-ブチル(2-((4-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)(エチル)アミノ)メチル)(エチル)カルバマート(tert-butyl(2 -((4 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-5-methoxy-2-nitrophenyl)(ethyl)amino)methyl)(ethyl)carbamate)
実施例21A(260.00mg、489.09μmol)、(Boc)2O(260.00mg、489.09μmol)及び炭酸カリウム(potassiumcarbonate)(101.40mg、733.63μmol)を、THF(5mL)及び水(1mL)に溶解する。当該混合液を、25℃で、12時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、反応混合物を、水(10mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出し、有機層を濃縮してから、得られた粗生成物を、分取用プレート(DCM/MeOH=20:1)で分離精製して、標題の化合物を得る(赤色有状物,230mg、71.98%の収率)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:632.3 [M+1]。
実施例21C
tert-ブチル(2-((2-アミノ-4-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メチルフェニル)(エチル)アミノ)メチル)(エチル)カルバマート(tert-butyl(2 -((2-amino-4 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-5-methylphenyl)(ethyl)amino)methyl)(ethyl)carbamate)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例21Bに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色油状物、180mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:602.3[M+1]。
実施例21D
tert-ブチル(2-((2-アクリルアミド-4-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メチルフェニル)(エチル)アミノ)メチル)(エチル)カルバマート(Tert-butyl(2 -((2-acrylamido-4 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-5-methylphenyl)(ethyl)amino)methyl)(ethyl)carbamate)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例21Cに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色油状物、180mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:656.3[M+1]。
実施例21E
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(エチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl)-2-(ethyl(2-(methylamino)ethyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
0℃で、実施例21D(180mg、273.64μmol)を、DCM(5mL)に溶解し、当該混合物に、TFA(1.54g、13.51mmol)をゆっくり加える。添加終了後、反応液を、25℃で、12時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示す。反応液を濃縮して、粗生成物をDCM(20mL)に溶解して、飽和NaHCO3で、pH値が9〜10になるまで調整する。有機相で分離してから、濃縮して、粗生成物を得て、粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィーで(FA)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色固体FA塩、32.23mg、19.51%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.23(d,J=5.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.95(d,J=8.2Hz,1H),7.31-7.37(m,1H),7.10-7.18(m,2H),7.07(d,J=5.5Hz,1H),6.82(s,1H),6.38-6.48(m,1H),6.26-6.34(m,1H),5.74(d,J=10.1Hz,1H),5.07(s,2H),4.04(br.s.,4H),3.87(s,3H),3.38(br.s.,2H),3.04(d,J=5.0Hz,2H),2.87-3.01(m,4H),1.22-1.33(m,3H),0.94(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:556.3[M+1]。
実施例22
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(エチル(2-(エチル(メチル)アミノ)(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H- [1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl)-2-(ethyl(2-(ethyl(methyl)amino))
実施例22A
N1-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-エチル-N4-(2-(エチル(メチル)アミノ)エチル)-2-メトキシ-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-ethyl-N4-(2-(ethyl(methyl)amino)ethyl)-2-methoxy-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
25℃で、N1-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-エチル-N4-(2-(メチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(260.00mg、489.09μmol)、HCHO(44.06mg、1.47mmol,40.42uL)及びHOAc(2.94mg、2.80uL)を、(5mL)MeOHに溶解し、0.5時間撹拌する。反応液に、NaBH(OAc)3(310.97mg、1.47mmol)を加え、得られた反応液を、25℃で12時間撹拌し続ける。LCMSは、反応が完了したことを示す。反応液に、NaHCO3水溶液(10mL)を加え、DCM(30mL*2)で抽出し、有機相で分離して濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで(DCM,DCM:MeOH=60:1; DCM:MeOH=30:1)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色油状物、184.00mg、61.71%の収率)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:546.3 [M+1]。
実施例22B
N4-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)-N1エチルN1-(2-(エチル(メチル)アミノ)エチル)-5-メトキシベンゼン-1,2,4-トリアミン(N4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)-N1ethylN1-(2-(ethyl(methyl)amino)ethyl)-5-methoxybenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例22Aに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色油状物、155mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:516.3 [M+1]。
実施例22C
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(エチル(2-(エチル(メチル)アミノ)エチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(ethyl(2-(ethyl(methyl)amino)ethyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例22Bに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、38.72mg、19.93%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.50(br.s.,1H),8.21-8.29(m,2H),7.93-7.99(m,1H),7.31-7.36(m,1H),7.14-7.22(m,2H),7.02(d,J=5.4Hz,1H),6.92(s,1H),6.48-6.59(m,1H),6.37-6.45(m,1H),5.84(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),5.07(s,2H),4.02(s,4H),3.92-3.99(m,3H),3.51(t,J=5.33Hz,2H),3.23(br.s.,2H),2.99-3.18(m,4H),2.79(s,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H),1.03(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:570.4 [M+1]。
実施例23
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(イソプロピルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(isopropylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例23A
tert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)(イソプロピル)カルバマート(tert-butyl(2-hydroxyethyl)(isopropyl)carbamate)
25℃で、2-(イソプロピルアミノ)エタノール(18.30g、177.39mmol)及びK2CO3(49.04g、354.78mmol)を、THF(100mL)及びH2O(20mL)に溶解し、当該混合液に、(Boc)2O(58.07g、266.09mmol)を加えて3時間撹拌する。TLC(PE:EtOAc=2:1)は、反応が完了したことを示す。反応液に、水(50mL)を加え、EtOAc(50mL*2)で抽出する。有機相をあわせてから、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮する。粗生成物カラムクロマトグラフィーで(SiO2,PE:EtOAc=50:1to2:1)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色油状物、24.00g、59.90%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.28-4.06(m,1H),3.78-3.65(m,2H),3.31(br.s.,2H),1.50-1.48(s,9H),1.14(d,J=6.8Hz,6H)。
実施例23B
tert-ブチル-N-イソプロピル-N-(2-オキソエチル)カルバメート(tert-butyl-N-isopropyl-N-(2-oxoethyl)carbamate)
20℃で、実施例23A(10.00g、49.19mmol)を、DCM(100mL)に溶解する。当該反応液に、dess-martin試薬(31.30g、73.79mmol)を加えて、2時間撹拌する。TLC(PE:EtOAc=3:1)は、反応が完了したことを示す。反応液を濾過して、濾液を濃縮して、得られた残渣を、EtOAc(50mL)に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液(50mL×2)で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで(SiO2:PE:EtOAc=100:1to10:1)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色油状物、7.90g、71.82%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.53(br.s.,1H),4.63-4.21(m,1H),3.86-3.61(m,2H),1.50-1.39(m,9H),1.12(d,J=6.8Hz,6H)。
実施例23C
tert-ブチル-N-イソプロピル-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート(Tert-butyl-N-isopropyl-N- [2-(dimethylamino)ethyl]carbamate)
実施例23B(1.80g、8.94mmol)及びメチルアミン塩酸塩(methylaminehydrochloride)(1.21g、17.89mmol)を、MeOH(200mL)に溶解させ、アルゴンに交換してから、Pd/C(10%、100.00mg)を加えて、H2の下で、3回交換する。反応液を、50Psiの圧力下で、50℃まで加熱し、24時間撹拌する。TLC(DCM:MeOH= 20:1)反応が、完了したことを示してから、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、得られた粗生成物を、DCM(20mL)に溶解させ、また6NのNaOH(10mL×2)で洗浄し、有機相を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮して、標題の化合物を得る(黄色油状物、600.00mg、26.37%の収率)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.24-4.07(m,1H),3.20-3.15(m,2H),2.77-2.66(m,2H),2.52-2.42(m,3H),1.48(s,9H),1.13(d,J=6.8Hz,6H)。
実施例23D
tert-ブチル(2-((4-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ)エチル)(イソプロピル)カルバマート(tert-butyl(2 -((4 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)-2-yl)amino)-5-methoxy-2-nitrophenyl)(methyl)amino)ethyl)(isopropyl)carbamate)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを実施例23Cに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、200mg、88.4%の収率)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:632.2 [M+1]。
実施例23E
tert-ブチル(2-((2-アミノ-4-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェニル)(メチル)アミノ)エチル)(イソプロピル)カルバマート(tert-butyl(2 -((2-amino-4 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-5-methoxyphenyl)(methyl)amino)ethyl)(isopropyl)carbamate)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例23Dに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、180mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:602.4 [M+1]。
実施例23F
(2-((2-アクリルアミド-4-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェニル)(メチル)アミノ)エチル)(イソプロピル)カルバマート((2 -((2-acrylamido-4 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-5-methoxyphenyl)(methyl)amino)ethyl)(isopropyl)carbamate)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例23Eに置き換えて、標題の化合物を得て(180mg、粗生成物)、次のステップに直接使用される。
実施例23G
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(エチル(2-(イソプロピルアミノ)エチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(ethyl(2-(isopropylamino)ethyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例21Eの方法により製造され、実施例21Dを実施例23Fに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体FA塩、24.30mg、14.34%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.33(d,J= 4.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.08-8.03(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.28-7.20(m,2H),7.15(d,J= 4.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.58-6.49(m,1H),6.44-6.37(m,1H),5.84(dd,J= 2.0,8.0Hz,1H),5.19(s,2H),4.14(s,4H),3.98(s,3H),3.44(t,J= 6.0Hz,2H),3.39-3.33(m,1H),3.15(t,J= 6.0Hz,2H),2.72(s,3H),1.35(d,J= 8.0Hz,6H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:556.4 [M+1]。
実施例24
N-(2-((2-(tert-ブチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(2 -((2-(tert-butylamino)ethyl)(methyl)amino)-5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例24A
tert-ブチル(2-(tert-ブチルアミノ)エチル)(メチル)カルバメート(tert-butyl(2-(tert-butylamino)ethyl)(methyl)carbamate)
20℃で、2-メチルプロプ-2-アミン(844.04mg、11.54mmol)及びtert-ブチル-N-メチル-N-(2-オキソエチル)カルバメート(1.00g、5.77mmol)を、MeOH(30mL)に溶解し、アルゴンに交換してから、Pd/C(10%、200.00mg)を加えて、H2で交換する。反応液を、H2の下で、50Psiの圧力下で、16時間撹拌する。LCMSは、反応物が完全に消費されたことを示し、所望のMSが検出される。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、得られた粗生成物を、DCM(30mL)に溶解し、また水(30mL×2)で洗浄し、有機相を濃縮して標題の化合物を得る(橙色油状物、1.00g、71.48%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.28(t,J=6.7Hz,2H),2.92-2.82(m,3H),2.75-2.65(m,2H),1.53-1.39(m,10H),1.08(s,9H)。
実施例24B
N1-(tert-ブチル)-N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(N1-(tert-butyl)-N2-dimethylethane-1,2-diamine)
20℃で、実施例24A(200.00mg、868.24μmol)を、EA(30mL)に溶解し、当該混合液に、HCl/EtOAc(4mol/l、2.17mL)を加え、得られた反応液を、4時間撹拌する。TLC(DCM/MeOH=10/1)は、出発物質の消費を示す。反応液を濃縮して、標題の化合物を得る(白色粉末塩酸塩、160mg、86.18%の収率)。1H NMR(400MHz,D2O):δ3.60-3.39(m,4H),3.00-2.79(m,3H),1.60-1.37(m,9H)。
実施例24C
N4-[2-(tert-ブチルアミノ)エチル]-N1-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]-2-メトキシ-N-4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N4-[2-(tert-butylamino)ethyl]-N1-[4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl]-2-methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを実施例24Bに置き換えて、標題の化合物を得る(120.00mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:546.3[M+1]。
実施例24D
N1-[2-(tert-ブチルアミノ)エチル]-N4-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N1-[2-(tert-butylamino)ethyl]-N4-[4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidine-2-yl]-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例24Cに置き換えて、標題の化合物を得る(橙色粉末、100mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:516.3 [M+1]。
実施例24E
N-(2-((2-(tert-ブチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(2 -((2-(tert-butylamino)ethyl)(methyl)amino)-5 -((4-(3,4-dihydro-1H)-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例24Dに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、46.82mg、39.41%の収率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.73(s,1H),8.50(s,1H),8.40(s,1H),8.36(d,J=5.3Hz,1H),8.13-8.00(m,2H),7.50(d,J=7.0Hz,1H),7.29-7.16(m,2H),7.10(d,J=5.5Hz,1H),6.94(s,1H),6.80(dd,J=10.3,16.8Hz,1H),6.22(d,J=16.8Hz,1H),5.72(d,J=11.0Hz,1H),5.13(s,2H),4.15(d,J=4.8Hz,2H),4.08(d,J=4.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.22(br.s.,2H),2.93(br.s.,2H),2.60(s,3H),1.35-1.03(m,9H)。 LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:570.4 [M+1]。
実施例25
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H- [1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidine-2-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)-2-methylpropyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例25A
1-クロロ-N,N,2トリメチルプロパン2-アミン(1-chloro-N,N,2-trimethylpropan-2-amine)
2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オール(10.00g、85.33mmol)を、トルエン(100mL)に溶解させ、当該混合物に、SOCl2(20.30g、170.66mmol)を加える。添加した後、反応液を、100℃まで加温して3時間撹拌する。TLC(DCM/MeOH=10/1)は、出発物質が完全に消費されたことを検出する。反応液を濃縮して、標題の化合物を得る(橙色粉末、塩酸塩、12.00g、粗生成物)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ3.65-3.56(m,2H),3.05(s,6H),1.77-1.68(m,6H)。
実施例25B
N1,N2,N2,2-テトラメチルプロパン-1,2-ジアミン(N1,N2,N2,2-tetramethylpropane-1,2-diamine)
20℃で、1-クロロ-N,N,2トリメチルプロパン2-アミン(1.00g、5.81mmol、塩酸塩)を、H2O(10mL)に溶解させ、当該混合物に、メチルアミン(methylamine)(1.80g、17.43mmol)をゆっくり加えて、2時間撹拌する。LCMS反応が、完了したことを示し、反応混合物に、NaOH固体(2g)をゆっくり加え、反応液が冷却してから、MTBE(20mL×2)で抽出し、分離した有機相を5mLに濃縮し、HCl/EA(5mL)を加えて濃縮して、標題の化合物を得る(橙色粉末、1.00g、粗生成物、塩酸塩)。1H NMR(400MHz,D2O):δ3.57-3.48(m,2H),3.01(s,6H),2.81-2.75(m,3H),1.53(s,6H)。
実施例25C
N1-〔4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]-N4-[2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル]-2-メチル-N--4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-[4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)-N4-[2-(dimethylamino)-2-methylpropyl]-2-methyl-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを実施例25Bに置き換えて、標題の化合物を得る(赤色粉末、100.00mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:546.4 [M+1]。
実施例25D
N4-〔4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]-N1-[2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル]-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N4-[4-(3,4-dihydro-1H)-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl]-N1-[2-(dimethylamino)-2-methylpropyl]-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例25Cに置き換えて、標題の化合物を得る(橙色ゼラチン、70mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:516.4 [M+1]。
実施例25E
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl)-2 -((2-(dimethylamino)-2-methylpropyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例25Dに置き換えて、標題の化合物を得る(ギ酸塩、50.92mg、58.97%の収率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.59(br.s.,1H),8.53(s,1H),8.36(d,J=5.3Hz,1H),8.28(s,2H),8.12-8.03(m,2H),7.54-7.45(m,1H),7.26-7.19(m,2H),7.15-7.06(m,2H),6.48(dd,J=10.0,16.8Hz,1H),6.23(dd,J=1.4,16.9Hz,1H),5.75(d,J=11.5Hz,1H),5.06(s,2H),4.24-4.14(m,2H),4.05(d,J=4.8Hz,2H),3.87-3.83(m,3H),3.12(br.s.,2H),2.69(s,3H),2.35(s,6H),1.07-0.89(m,6H)。 LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:570.4 [M+1]。
実施例26
N-(2-((2-(アジリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(2 -((2-(aziridin-1-yl)ethyl)(methyl)amino)-5 -((4-(3,4-dihydro-1H)-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例26A
N4-〔2-(アジリジン-1-イル)エチル]-N1-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N4-[2-(aziridin-1-yl)ethyl]-N1 -[4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl]-2-methoxy-N4 -methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、2-(アジリジン-1-イル)-N-メチルメチルアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(赤色粉末、150.00mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:530.2 [M+1]。
実施例26B
N1-[2-(アジリジン-1-イル)エチル]-N4-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N1-[2-(aziridin-1-yl)ethyl]-N4-[3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl]-5-methoxyN1Methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例26Aに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色粉末、130.00mg、粗生成物)。
実施例26C
N-(2-((2-(アジリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(2-((2-(aziridin-1-yl)ethyl)(methyl)amino)-5 -((4-(3,4- [1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidine-2-yl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例26Bに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、57.26mg、39.64%の収率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.28(s,1H),8.36-8.31(m,2H),8.30(s,1H),8.11-7.98(m,2H),7.55-7.44(m,1H),7.27-7.16(m,2H),7.11-7.05(m,1H),6.88(s,1H),6.68(dd,J=10.2,16.9Hz,1H),6.20(dd,J=1.3,17.1Hz,1H),5.72(d,J=10.8Hz,1H),5.11(s,2H),4.15(d,J=5.0Hz,2H),4.08(d,J=4.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.23(br.s.,2H),3.10(t,J=5.3Hz,2H),3.00(br.s.,4H),2.55(s,3H),1.97(br.s.,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:554.2 [M+1]。
実施例27
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)フェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4][4,3-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(methyl(2-(methylamino)ethylamino)phenyl)acrylamide)
本実施例の合成スキームは、スキーム9と同じである
実施例27A
tert-ブチル(2-((4-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート(tert-butyl(2 -((4 -((4-(3,4-dihydro-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidine-2-yl)amino)-5-methoxy-2-nitrophenyl)(methyl)amino)Ethyl)(methyl)carbamate)
本実施例は、実施例21Bの方法により製造され、実施例21Aを、N1-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メトキシ-N4-メチル-N4-(2-(メチルアミノ)エチル)-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、150.00mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:604.3 [M+1]。
実施例27B
tert-ブチル(2-((2-アミノ-4-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェニル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート(tert-butyl(2 -((2-amino-4 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-5-methoxyphenyl)(methyl)amino)ethyl)(methyl)carbamate)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例27Aに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、100.00mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:574.3 [M+1]。
実施例27C
tert-ブチル(2-((2-アクリルアミド-4-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェニル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート(tert-butyl(2 -((2-acrylamido-4 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]Indol-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-5-methoxyphenyl)(methyl)amino)ethyl)(methyl)carbamate)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例27Bに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、150.00mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:628.4 [M+1]。
実施例27D
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)フェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(methyl(2-(methylamino)ethylamino)phenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例21Eの方法により製造され、実施例21Dを実施例27Cに置き換えて、標題の化合物を得る(ギ酸塩、9.26mg、6.65%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.44(br.s.,1H),8.31-8.35(m,2H),8.03-8.06(m,1H),7.42(s,1H),7.21-7.28(m,2H),7.16(d,J=5.60Hz,1H),6.94(s,1H),6.54-6.60(m,1H),6.40-6.45(m,1H),5.84-5.87(m,1H),5.17(s,2H),4.13(s,4H),3.98(s,3H),3.43(t,J=5.20Hz,2H),3.17(t,J=5.20Hz,2H),2.72(d,J=1.20Hz,6H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:528.4 [M+1]。
実施例28
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチルアミノ)-4-エトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methylamino)-4-ethoxyphenyl)acrylamide)
実施例28A
4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-N-(2-メトキシ-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-N-(2-methoxy-4-fluoro-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
本実施例は、実施例Dの方法により製造され、4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリンを、2-エチル-4-フルオロ-5-ニトロアニリンに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、300.00mg、粗生成物)。
実施例28B
N1-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N--4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、実施例Dを実施例28Aに置き換え、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、N,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、230.00mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:532.2 [M+1]。
実施例28C
N4-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)-N1 -(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例28Bに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色粉末、200.00mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:502.3 [M+1]。
実施例28D
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチルアミノ)-4-エトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methylamino)-4-ethoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例28Cに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、125.00mg、50.65%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46(br.s.,1H),8.35(d,J= 4.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.09-8.05(m,1H),7.49-7.42(m,1H),7.28-7.21(m,2H),7.19(d,J= 4.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.57-6.42(m,2H),5.86(dd,J= 2.0,8.0Hz,1H),5.20(s,2H),4.22(q,J= 8.0Hz,2H),4.16(br.s.,4H),3.46(t,J=6.0Hz,1H),3.25-3.20(m,1H),2.84(s,2H),2.73(s,1H),1.49(t,J= 8.0Hz,1H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:556.4 [M+1]。
実施例29
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチルアミノ)-4-イソプロピルフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methylamino)-4-isopropylphenyl)acrylamide)
実施例29A
N1-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-イソプロポキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)2-isopropoxy-N4 -methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
窒素雰囲気下で、中間体C(200mg、699.96μmol)及びN4-〔2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-イソプロポキシ-N4-メチル-5-ニトロ-ベンゼン-1,4-ジアミン(207.44mg、699.96μmol)の10mLの1,4-ジオキサン溶液に、Pd(OAc)2(15.71mg、70.00μmol)、K3PO4(297.16mg、1.40mmol)及びXPhos(33.37mg、70.00μmol)を加えて、90℃まで加温して10時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物を、分取用プレート(SiO2,DCM:MeOH=10:1)で分離精製して、標題の化合物を得る(黄色固体、130.00mg、26.45%の収率)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:546.4 [M+1]。
実施例29B
N4-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-イソプロピルN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N4-(4-(3,4-dihydro-1H)-(1,4-oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl)-N1 -(2-(dimethylamino)-5-isopropylN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例6Aを実施例29Aに置き換えて、標題の化合物を得る(淡黄色固体、120.00mg、粗生成物)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:516.2 [M+1]。
実施例29C
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチルアミノ)-4-イソプロピルフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H)-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidine-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methylamino)-4-isopropylphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例29Bに置き換えて、標題の化合物を得る(FA塩、20.00mg、13.96%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.44(br.s.,1H),9.37(s,1H),8.42(d,J= 4.0Hz,1H),8.07-7.99(m,1H),7.60(s,1H),7.38-7.33(m,1H),7.31-7.27(m,2H),7.19(d,J= 4.0Hz,1H),6.80(dd,J= 4.0,16.0Hz,1H),6.72(s,1H),6.41(dd,J= 4.0,16.0Hz,1H),5.74-5.65(m,1H),5.39(s,2H),4.50(spt,J=6.0Hz,1H),4.16(s,4H),3.18(t,J= 6.0Hz,2H),2.95(t,J= 6.0Hz,2H),2.67-2.64(m,9H),1.39(d,J=6.0Hz,6H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:570.3 [M+1]。
実施例30
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro)-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例30A
10-(2-クロロ-5-フルオロ-ピリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール(10-(2-chloro-5-fluoro-pyridin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole)
25℃で、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(23.14g、138.56mmol)を、DME(400mL)に溶解し、当該混合物に、AlCl3(30.79g、230.94mmol)を少しずつ加え、続いて3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール(20.00g、115.47mmol)を少しずつ加えて、12時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示す。反応液を、撹拌した水(1200mL)に注いで、固体を析出し、固体を濾過して、メタノール(100mL)で粉砕する。得られた固体を、真空乾燥してから、標題の化合物を得る(黄色固体、31.10g、84.61%no収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(d,J= 2.80Hz,1H),7.94-7.98(m,1H),7.30-7.41(m,3H),5.26(s,2H),4.17-4.29(m,4H)。
実施例30B
4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
窒素雰囲気下で、実施例30A(28.00g、92.19mmol)及び4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(18.02g、96.80mmol)を、1,4-ジオキサン(300mL)に溶解し、当該混合液に、K3PO4(39.14g、184.38mmol)、XPhos(4.39g、9.22mmol)及びPd2(dba)3(8.44g、9.22mmol)を加えて、120℃まで加温し10時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、混合物を濾過し、フィルターケーキを、水(300mL)で洗浄して、真空乾燥して、標題の化合物を得る(黄色固体、32.06g、75.73%の収率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(d,J=8.40Hz,1H),8.59(d,J=3.20Hz,1H),8.50(s,1H),7.78(dd,J=7.60,3.51Hz,1H),7.55(d,J=8.00Hz,1H),7.37(d,J=13.20Hz,1H),7.25(d,J=7.20Hz,1H),7.20(d,J= 7.20Hz,1H),5.11(s,2H),4.20(d,J=8.00Hz,4H),4.02(s,3H)。 LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:454.3 [M+1]。
実施例30C
N1-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N--4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、実施例Dを実施例30Bに置き換え、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、N,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(赤色固体、35.50g、87.43%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.06(s,1H),8.35(d,J=2.80Hz,1H),7.88-7.93(m,1H),7.54(s,1H),7.38(s,1H),7.32(s,2H),6.69(s,1H),5.29(s,2H),4.30(d,J=5.60Hz,2H),4.23(d,J=5.60Hz,2H),4.00(s,3H),3.25-3.31(m,2H),2.89(s,3H),2.53-2.61(m,2H),2.28(s,6H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:536.4 [M+1]。
実施例30D
N4-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)-N1 -(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例30Cに置き換えて、標題の化合物を得る(赤色固体、26.50g、79.32%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(d,J=2.80Hz,1H),8.06-8.10(m,1H),8.03(s,1H),7.62(s,1H),7.39(d,J=4.80Hz,1H),7.29-7.34(m,2H),6.72(s,1H),5.20(s,2H),4.24(dd,J=16.40,5.20Hz,4H),3.86(s,3H),2.98(s,2H),2.69(s,3H),2.39-2.46(m,2H),2.29(s,6H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:506.1 [M+1]。
実施例30E
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H)-[1,4]oxazino[4,3-a]indole-10-yl)-5-fluoropyridine-2-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例30Dに置き換えて、標題の化合物を得る(23.20g、79.02%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.09-10.17(m,1H),9.46(s,1H),8.39(d,J=3.20Hz,1H),7.89-7.94(m,1H),7.55(s,1H),7.34-7.38(m,1H),7.29(s,1H),7.24-7.28(m,1H),6.81(s,1H),6.26-6.43(m,2H),5.65-5.71(m,1H),5.31(s,2H),4.22-4.27(m,2H),4.20(d,J=5.60Hz,2H),3.90(s,3H),2.86-2.94(m,2H),2.73(s,3H),2.23-2.33(m,8H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:560.2 [M+1]。
実施例31
N-[5-[[4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル]アミノ]-4-メトキシ-2-[メチル[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]フェニル]プロプ-2-エナミド(N-[5-[[4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)-5-fluoropyridine-2-yl]amino]-4-methoxy-2-[methyl [2-(dimethylamino)ethyl]amino]phenyl]prop-2-enamide)
本実施例の合成スキームは、スキーム9と同じである。
実施例31A
N1-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル]-2-メトキシ-N4-メチル-N4-[2-(メチルアミノ)エチル]-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-[4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-5-fluoropyridin-2-yl]-2-methoxy-N4 -methyl-N4-[2-(methylamino)ethyl]-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、実施例Dを、4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)ピリミジン-2-アミンに置き換え、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、1.50g、93.08%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.07(s,1H),8.35(d,J=2.80Hz,1H),7.90(m,1H),7.56(s,1H),7.36-7.42(m,1H),7.29-7.35(m,2H),6.67(s,1H),5.29(s,2H),4.18-4.35(m,5H),4.00(s,2H),3.37(t,J=6.00Hz,2H),2.78-2.87(m,4H),2.46(s,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:522.3 [M+1]。
実施例31B
tert-ブチル-N-[2-[4-[[4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル]アミノ]-5-メトキシ-N-メチル-2-ニトロアニリン]エチル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル(tert-butyl-N-[2-[4-[[4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-5-fluoropyridin-2-yl]amino]-5-methoxy-N-methyl-2-nitroaniline]ethyl]-N-methylcarbamicacidtert-butylester)
本実施例は、実施例21Bの方法により製造され、実施例21Aを実施例31Aに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、1.45g、80.99%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.07(s,1H),8.35(d,J=2.80Hz,1H),7.90(m,1H),7.56(s,1H),7.36-7.42(m,1H),7.29-7.35(m,2H),6.67(s,1H),5.29(s,2H),4.18-4.35(m,5H),4.00(s,2H),3.37(t,J=6.00Hz,2H),2.78-2.87(m,4H),2.46(s,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:522.3 [M+1]。
実施例31C
tert-ブチル-N-[2-[2-アミノ-4-[[4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロ-ピリジン-2-イル]アミノ]-5-メトキシ-N-メチルベンゼンアミノ]エチル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル(tert-butyl-N-[2-[2-amino-4-[[4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-5-fluoro-pyridin-2-yl]amino]-5-methoxy-N-methylanilino]ethyl]-N-methylcarbamicacidtert-butylester)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例31Bに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、1.30g、94.30%の収率)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:516.2 [M+1]。
実施例31D
tert-ブチル-N-[2-[4-[[4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル]アミノ]-5-メトキシ-N-メチル-2-(プロプ-2-エノイルアミノ)-エノイルアミノ]エチル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル(tert-butyl-N-[2-[4-[[4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)-5 -fluoropyridin-2-yl]amino]-5-methoxy-N-methyl-2-(prop-2-enoylamino)-anilino]ethyl]-N-methylcarbamicacidtert-butylester)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例31Cに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、1.2g、84.47%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.28-9.47(m,1H),8.29(d,J=2.80Hz,1H),7.82(d,J=5.20Hz,1H),7.47(s,1H),7.27-7.30(m,1H),7.15-7.22(m,3H),6.69(s,1H),6.30(d,J=4.40Hz,2H),5.60-5.67(m,1H),5.22(d,J=2.80Hz,2H),4.07-4.21(m,4H),3.82(s,3H),3.24-3.34(m,2H),2.90(br.s.,2H),2.77(s,3H),2.61(s,3H),1.39(s,8H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:645.5 [M+1]。
実施例31E
N-[5-[[4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル]アミノ]-4-メトキシ-2-[メチル[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]フェニル]プロプ-2-エナミド(N-[5-[[4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)-5-fluoropyridin-]amino]-4-methoxy-2-[methyl [2-(dimethylamino)ethyl]amino]phenyl]prop-2-enamide)
本実施例は、実施例21Eの方法により製造され、実施例21Dを実施例31Dに置き換えて、標題の化合物を得る(ギ酸塩、235.20mg、20.76%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.51-8.55(m,1H),8.42(s,1H),8.36-8.40(m,1H),7.84-7.92(m,1H),7.47(d,J=7.60Hz,1H),7.13-7.30(m,2H),6.93(s,1H),6.37-6.53(m,2H),5.80-5.88(m,1H),5.10(s,2H),4.21(s,4H),4.00(s,3H),3.39-3.45(m,3H),3.15(br.s.,2H),2.71(s,3H),2.70(s,3H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:546.2 [M+1]。
実施例32
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-5-fluoropyridine-2-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)-2-methylpropyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例32A
N1-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)-2-メチル-N--4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)-2-methylpropyl)-2-methyl-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、実施例Dを、4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミンに置き換え、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、N1,N2,N2,2-テトラメチルプロパン-1,2-ジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(赤色固体、200.00mg、80.44%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.02(s,1H),8.28(d,J=4.0Hz,1H),7.85-7.79(m,1H),7.61(s,1H),7.33-7.29(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.25-7.20(m,2H),5.23(s,2H),5.19(s,2H),4.24-4.18(m,2H),4.16-4.11(m,2H),4.09(s,3H),2.93(s,3H),2.68(s,6H),1.34(s,6H)。
実施例32B
N4-(4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N4-(4-(3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino[4,3-a]indole-10-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)-N1 -(2-(dimethylamino)-2-methylpropyl)-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例32Aに置き換えて、標題の化合物を得る(220.00mg、92.94%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=4.0Hz,1H),8.02-7.94(m,1H),7.91(s,1H),7.54(s,1H),7.32-7.27(m,1H),7.26-7.20(m,2H),6.57-6.54(m,1H),5.08(s,2H),4.22-4.15(m,2H),4.14-4.09(m,2H),3.77(s,3H),3.21(s,2H),2.72(s,3H),2.67(s,6H),1.33(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:534.3 [M+1]。
実施例32C
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-1H)-[1,4]oxazino[4,3-a]indole-10-yl)-5-fluoropyridine-2-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)-2-methylpropyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例32Bに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、50.00mg、20.38%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.39(s,1H),8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.15-7.09(m,1H),7.09-7.03(m,1H),7.01(s,1H),6.43-6.33(m,2H),5.82-5.72(m,1H),4.92(s,2H),4.06(s,4H),3.89(s,3H),3.66-3.27(m,2H),2.67(s,3H),2.63(s,6H),1.22(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:588.3 [M+1]。
実施例33
N-[2-[2-(ジメチルアミノ)エチル-メチル-アミノ]-5-[[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-4-メトキシ-フェニル]-プロプ-2-エナミド(N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methyl-amino]-5-[[5-fluoro-4-(7-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-phenyl]-prop-2-enamide)
本実施例の合成スキームは、スキーム10と同じである。
実施例33A
6-フルオロ-1-(p-トルエンスルホニル)インドール(6-fluoro-1-(p-toluenesulfonyl)indole)
0℃で、6-フルオロ-1H-インドール(18.00g、133.20mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(400mL)に溶解し、当該混合物に、NaH(6.39g、60%w、159.84mmol)を少しずつ加え、1時間撹拌する。続いて、当該混合物に、4-メチルベンゼンスルホニルクロライド(4-methylbenzenesulfonylchloride)(30.47g、159.84mmol)をゆっくり加え、15℃まで加温して11時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、混合物に、飽和NH4Cl溶液(500mL)を加え、析出した固体を濾過し、濃縮して、標題の化合物を得る(黄色固体、39.80g、粗生成物)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71-7.81(m,3H),7.56(d,J=3.60Hz,1H),7.46(dd,J=8.40,5.20Hz,1H),7.26(d,J=8.00Hz,2H),7.00(m,1H),6.64(d,J=3.60Hz,1H),2.37(s,3H)。
実施例33B
6-フルオロ-1-(p-トルエンスルホニル)インドール-2-カルボン酸(6-fluoro-1-(p-toluenesulfonyl)indole-2-carboxylicacid)
-70℃で、6-フルオロ-1-(p-トルエンスルホニル)インドール(39.80g、132.06mmol)を、テトラヒドロフラン(400mL)に溶解し、当該混合物に、N-ブチルリチウム(N-butyllithium)(2.5mol、52.82mL)を滴下し、1時間撹拌する。続いて、当該混合物に、ドライアイス(58.11g、1.32mmol)をゆっくり加え、1.5時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、混合物に、飽和NH4Cl溶液(200mL)を加え、EAで(200mL×2)抽出し、水相を、濃塩酸で、pH=1に調製し、またDCM(200mL×3)で抽出し、濃縮して、標題の化合物を得る(黄色固体、32.75g、74.40%の収率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.96(d,J=8.40Hz,1H),7.80(d,J=10.40Hz,1H),7.72(dd,J=8.80,6.00Hz,1H),7.44(d,J=8.00Hz,2H),7.34(s,1H),7.23(br.s.,1H),2.37(s,3H)。
実施例33C
(6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノール((6-fluoro-lH-indol-2-yl)methanol)
0℃で、6-フルオロ-1-(p-トルエンスルホニル)インドール-2-カルボン酸(32.75g、98.25mmol)を、テトラヒドロフラン(400mL)に溶解し、当該混合物に、水素化アルミニウムリチウム(lithiumaluminumhydride)(9.32g、245.63mmol)を少しずつ加え、25℃で16時間する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、水(9.5mL)、15%のNaOH(9.5mL)溶液及び水(28mL)を順番に加え、混合物を濾過し、濾液を濃縮してから、粗生成物を得て、当該生成物を、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1,3:1)により、標題の化合物を得る(白色固体、5.11g、31.49%の収率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(br.s.,1H),7.50(dd,J=8.40,5.20Hz,1H),7.06(dd,J=9.60,1.60Hz,1H),6.90(td,J=9.20,2.00Hz,1H),6.41(s,1H),4.84(s,2H)。
実施例33D
7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール(7-fluoro-3,4-dihydro-lH-[l,4]oxazino [4,3-a]indole)
0℃で、(6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノール(5.11g、30.94mmol)及び水酸化カリウム(4.34g、77.35mmol)を、ジクロロメタン(300mL)に溶解し、当該混合物に、フェニルビニルスルホン(phenylvinylsulfone)(14.02g、37.13mmol)を滴下し、20℃で12時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、水で(200mL×2)洗浄し、有機相を濃縮して、粗生成物を得て、当該生成物を、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=500:1,200:1)で分離精製し、標題の化合物を得る(白色固体、3.65g、61.70%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(dd,J=8.40,5.20Hz,1H),6.99(dd,J=9.20,2.00Hz,1H),6.91(ddd,J=9.60,8.40,2.00Hz,1H),6.22(s,1H),4.98(s,2H),4.16-4.24(m,2H),4.01-4.09(m,2H)。
実施例33E
10-(2-クロロ-5-フルオロ-ピリジン-4-イル)-7-フルオロ-3,4,5a,9a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール(0-(2-chloro-5-fluoro-pyridin-4-yl)-7-fluoro-3,4,5a,9a-tetrahydro-1H-[1,4]oxazino[4,3-a]indole)
本実施例は、実施例30Aの方法により製造され、3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドールを実施例33Dに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、3.40g、64.79%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.44(d,J=2.80Hz,1H),7.85-7.96(m,1H),6.98-7.13(m,2H),5.24(s,2H),4.22-4.30(m,2H),4.10-4.20(m,2H)。
実施例33F
5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)ピリミジン-2-アミン(5-fluoro-4-(7-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitro -phenyl)pyrimidin-2-amine)
本実施例は、実施例30Bの方法により製造され、実施例30Aを実施例33Eに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、5.10g、粗生成物)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.37(d,J=8.00Hz,1H),8.40(d,J=2.40Hz,1H),7.81-7.88(m,1H),7.67(s,1H),7.44(m,1H),7.05-7.11(m,2H),6.79(d,J=12.00Hz,1H),5.25(s,2H),4.27-4.33(m,2H),4.15-4.20(m,3H),4.06(s,3H)。
実施例33G
N4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N1-[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N4-[2-(dimethylamino)ethyl]-N1-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidine-2-yl]-2-methoxy-N4 -methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、実施例Dを実施例33Fに置き換え、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、N,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、4.20g、粗生成物)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.01(s,1H),8.33(d,J=2.80Hz,1H),7.76-7.86(m,1H),7.53(s,1H),6.97-7.08(m,2H),6.68(s,1H),5.23(s,2H),4.24-4.30(m,2H),4.10-4.17(m,2H),3.99(s,3H),3.26(t,J=7.20Hz,2H),2.88(s,3H),2.55(t,J=7.20Hz,2H),2.26(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:554.2 [M+1]。
実施例33H
N1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N4-[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N1-[2-(dimethylamino)ethyl]-N4-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino[4,3-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl]-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例33Gに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、1.23g、30.95%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ.8.32(d,J=2.40Hz,1H),8.00(s,1H),7.64(s,1H),6.99-7.13(m,2H),6.68(s,1H),5.15(s,2H),4.26(d,J=5.20Hz,2H),4.15(d,J=5.20Hz,2H),3.87(s,3H),3.35(br.s.,2H),3.08(br.s.,2H),2.84(s,6H),2.73(s,3H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:524.1 [M+1]。
実施例33I
N-[2-[2-(ジメチルアミノ)エチル-メチル-アミノ]-5-[[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-4-メトキシ-フェニル]-プロプ-2-エナミド(N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methyl-amino]-5-[[5-fluoro-4-(7-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidine-2-yl]amino]-4-methoxy-phenyl]-prop-2-enamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例33Hに置き換えて、標題の化合物を得る(281.50g、24.41%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.54(br.s.,1H),8.48(br.s.,1H),8.38(br.s.,1H),7.81-7.90(m,1H),7.17-7.25(m,1H),6.97(s,2H),6.41-6.52(m,2H),5.86(m,1H),5.07(br.s.,3H),4.17(d,J=14.00Hz,4H),4.00(s,3H),3.41(br.s.,3H),3.12(br.s.,2H),2.76(br.s.,6H),2.72(s,3H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:578.3 [M+1]。
実施例34
N-(5-((4-(7-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(7-chloro-3,4-dihydro-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-5-fluoropyridine-2-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例の合成スキームは、スキーム10と同じである。
実施例34A
(6-クロロ-1H-インドール-2-イル)メタノール((6-chloro-lH-indol-2-yl)methanol)
本実施例は、実施例33Cの方法により製造され、6-フルオロ-1-(p-トルエンスルホニル)インドール-2-カルボン酸を、6-クロロ-1-トルエンスルホニル-1H-インドール-2-カルボン酸(6-chloro-1-toluenesulfonyl-1H-indole-2-carboxylicacid)に置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、3.50g、79.30%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.09(dd,J=4.0,8.0Hz,1H),6.40(s,1H),4.85(s,2H)。
実施例34B
7-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール(chloro-3,4-dihydro-lH-[l, 4]oxazino [4,3-a]indole)
本実施例は、実施例33Dの方法により製造され、33Cを、34Aに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、1.30g、29.17%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.11(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),6.22(d,J=4.0Hz,1H),4.99(s,2H),4.26-4.14(m,2H),4.10-4.04(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:210.0 [M+2]。
実施例34C
7-クロロ-10-(2-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール(7-chloro-10-(2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-[l, 4]oxazino [4,3-a]indole)
本実施例は、実施例30Aの方法により製造され、3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドールを、34Bに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、480.00mg、26.01%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.44(d,J=4.0Hz,1H),7.88(dd,J=4.0,8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.31-7.29(m,1H),5.25(s,2H),4.31-4.14(m,4H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:338.1 [M+1]。
実施例34D
4-(7-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(7-chloro-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
本実施例は、実施例30Bの方法により製造され、30Aを、34Cに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、450.00mg、66.11%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.25(d,J=8.0Hz,1H),8.30(d,J=4.0Hz,1H),7.71(dd,J=4.0,8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.30(d,J=4.0Hz,1H),7.17(dd,J=4.0,8.0Hz,1H),6.69(d,J=12.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.23-4.17(m,2H),4.11-4.07(m,2H),3.96(s,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:488.0 [M+1]。
実施例34E
N1-(4-(7-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N--4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(4-(7-chloro-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino[4,3-a]indole-10-yl)-5-fluoropyridine-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、実施例Dを実施例34Dに置き換え、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、N,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(赤色固体、300.00mg、85.58%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.02(s,1H),8.35(d,J=4.0Hz,1H),7.84-7.75(m,1H),7.53(s,1H),7.38(d,J=4.0Hz,1H),7.25(dd,J=4.0,8.0Hz,1H),6.69(s,1H),5.26(s,2H),4.33-4.24(m,2H),4.20-4.14(m,2H),4.00(s,3H),3.28(t,J=8.0Hz,2H),2.90(s,3H),2.57(t,J=8.0Hz,2H),2.28(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:570.1 [M+1]。
実施例34F
N4-(4-(7-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N4-(4-(7-chloro-3,4-dihydro-1H)-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)-N1 -(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例34Eに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、200.00mg、70.37%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(d,J=2.8Hz,1H),7.91-7.86(m,2H),7.52(s,1H),7.29(d,J=4.0Hz,1H),7.16(dd,J=4.0,8.0Hz,1H),6.63(s,1H),5.08(s,2H),4.19-4.15(m,2H),4.10-4.06(m,2H),3.77(s,3H),2.88(t,J=8.0Hz,2H),2.60(s,3H),2.33(t,J=8.0Hz,2H),2.19(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:540.2 [M+1]。
実施例34G
N-(5-((4-(7-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(7-chloro-3,4-dihydro-1H)-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-5-fluoropyridine-2-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例34Fに置き換えて、標題の化合物を得る(65.50mg、29.27%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.98(s,1H),8.36(d,J=4.0Hz,1H),7.82(dd,J=4.0,8.0Hz,1H),7.50(d,J=0.8Hz,1H),7.16(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.52(dd,J=12.0,20.0Hz,1H),6.28(dd,J=0.8,20.0Hz,1H),5.77(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),5.10(s,2H),4.17(s,4H),3.94(s,3H),3.06(t,J=4.0Hz,2H),2.71(s,3H),2.44(t,J=4.0Hz,2H),2.30(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:594.2 [M+1]。
実施例35
N-[2-[2-(ジメチルアミノ)エチル-メチルアミノ]-5-[[5-フルオロ-4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-4-メトキシフェニル]プロプ-2-エナミド(N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-5-[[5-fluoro-4-(6-methoxy-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidine-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide)
本実施例の合成スキームは、スキーム10と同じである。
実施例35A
(7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)メタノール((7-methoxy-lH-indol-2-yl)methanol)
0℃で、エチル-7-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル(ethyl-7-methoxy-lH-indole-2-carboxylicacidethylester)(11.00g、50.17mmol)を、THF(100mL)に溶解し、当該混合物に、水素化アルミニウムリチウム(2.86g、75.26mmol)を少しずつ加え、25℃まで加温して、3時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、H2O(1mL)及びNaOH(1mL)を加えてから、H2O(3mL)を加え、濾過して、濾液を濃縮して、標題の化合物を得る(褐色油状物、10.00g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(br.s.,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.03(t,J=8.0Hz,1H),6.65(d,J=8.0Hz,1H),6.40(d,J=4.0Hz,1H),4.84(d,J=4.0Hz,2H),3.97(s,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:178.1 [M+1]。
実施例35B
6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール(6-methoxy-3,4-dihydro-lH-[l, 4]oxazino [4,3-a]indole)
0℃で、(7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)メタノール(10.00g、56.43mmol)及び水酸化ナトリウム(7.92g、141.08mmol)を、ジクロロメタン(300mL)に溶解し、N2の下で、当該混合物に、フェニルビニルスルホン(24.54g、67.72mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液をゆっくり滴下し、25℃まで加温して3時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、H2O(700mL)を加え、ジクロロメタン(500mL×2)で抽出し、有機層を、飽和食塩水(1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)で乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで(PE:EA=50:1,20:1)分離精製して、標題の化合物を得る(褐色固体、5.80g、50.58%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.02(t,J=8.0Hz,1H),6.63(d,J=8.0Hz,1H),6.20(s,1H),4.99(s,2H),4.50-4.57(m,2H),4.10-4.17(m,2H),3.94(s,3H)。
実施例35C
10-(2-クロロ-5-フルオロ-ピリジン-4-イル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール(10-(2-chloro-5-fluoro-pyridin-4-yl)-6-methoxy-3,4-dihydro-lH-[l, 4]oxazino [4,3-a]indole)
本実施例は、実施例30Aの方法により製造され、3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドールを、35Bに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、5.80g、50.58%yield)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(d,J=4.0Hz,1H),7.48(dd,J=8.0,4.00Hz,1H)7.17(t,J=8.00Hz,1H)6.73(d,J=8.00Hz,1H),5.22(s,2H),4.65(t,J=4.00Hz,2H),4.17(t,J=4.00Hz,2H),3.96(s,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:334.0 [M+1]。
実施例35D
5-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-アミン(5-fluoro-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(6-methoxy-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-amine)
本実施例は、実施例30Bの方法により製造され、30Aを、35Cに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、3.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.37(d,J=8.00Hz,1H),8.36(d,J=2.00Hz,1H),7.64(br.s.,1H),7.40-7.46(m,1H),7.14(t,J=8.00Hz,1H),6.67-6.78(m,2H),5.21(s,2H),4.63(t,J=4.00Hz,2H),4.20(t,J=4.00Hz,2H),4.03(s,3H),3.96(s,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:484.0 [M+1]。
実施例35E
N4-〔2-(ジメチルアミノ)エチル]-N1-[5-フルオロ-4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]-2-メトキシ-N-4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミノ](N4-[2-(dimethylamino)ethyl]-N1-[5-fluoro-4-(6-methoxy-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl]-2-methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamino])
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、実施例Dを実施例35Dに置き換え、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、N,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、3.2g)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:566.1 [M+1]。
実施例35F
N1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N4-[5-フルオロ-4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N1-[2-(dimethylamino)ethyl]-N4-[5-fluoro-4-(6-methoxy-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidin-2-yl]-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例35Eに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色油状物、500mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(d,J=4.00Hz,1H),8.03(s,1H),7.58-7.63(m,2H),7.14(t,J=8.00Hz,1H),6.67-6.72(m,2H),5.13(s,2H),4.62(t,J=4.00Hz,2H),4.16(t,J=8.00Hz,2H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),2.95(t,J=8.00Hz,2H),2.67(s,3H),2.39(t,J=4.00Hz,2H),2.26(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:536.1 [M+1]。
実施例35G
N-[2-[2-(ジメチルアミノ)エチル-メチルアミノ]-5-[[5-フルオロ-4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-4-メトキシフェニル]プロプ-2-エナミド(N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-5-[[5-fluoro-4-(6-methoxy-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidine-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例35Fに置き換えて、標題の化合物を得る(210.00mg、330.35μmol,58.98%yield)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46-8.57(m,2H),8.37(d,J=3.00Hz,1H),7.40(dd,J=8.00,3.45Hz,1H)7.06(t,J=8.00Hz,1H)6.96(s,1H)6.75(d,J=8.00bHz,1H)6.39-6.54(m,2H)5.82-5.90(m,1H)5.05(s,2H)4.58(t,J=5.00Hz,2H)4.13(t,J=5.00Hz,2H)4.00(s,3H)3.96(s,3H)3.39(d,J=8.00Hz,2H)3.06-3.18(m,2H)2.70-2.77(m,9H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:590.3 [M+1]。
実施例36
N-(5-((4-(4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドメタンスルホン酸塩(N-(5 -((4-(4,4-dimethyl-3,4-dihydro- [1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)-2 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamidemethanesulfonate)
本実施例の合成スキームは、スキーム10と同じである。
実施例36A
1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル(1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1H-indole-2-carboxylicacidethylester)
インドール-2-カルボキシレート(Indole-2-carboxylate)(32.00g、169.12mmol)、ブロモ酢酸エチル(70.61g、422.80mmol)及び炭酸カリウム(70.12g、507.36mmol)を、アセトニトリル(400mL)に混合させ、80℃で、20時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示す。反応混合物を、酢酸エチル(500mL)及び水(500mL)で希釈してから分離する。有機相を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで(PE:EA=20:1)分離精製して、標題の化合物を得る(無色油状物、46.00g、98.80%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(d,J=8.1Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.34-7.29(m,1H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),5.34(s,2H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),4.24(q,2H),1.42(t,J=7.2Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:276.2 [M+1]。
実施例36B
エチル-1-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル(ethyl-1-(1-methoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-1H-indole-2-carboxylicacidethylester)
-70℃で、ビス(トリメチルシリル)アミノカリウム(1M,334.18mL)を、実施例36A(46.00g、167.09mmol)が溶解しているテトラヒドロフラン(300mL)に滴下する。混合液を、-70℃で、0.5時間撹拌してから、ヨウ化メチル(methyliodide)(47.43g、334.18mmol)を滴下する。混合物を、5〜15℃で、12時間撹拌し続ける。TLCは、反応が終わっていないことを示す。混合物を、水(500mL)及び酢酸エチル(500mL)で希釈してから分離する。有機相を濃縮してからクロマトカラム(PE:EA=40:1,20:1)で分離精製する。得られた生成物(48g)を、テトラヒドロフラン(200mL)で溶解してから、-70℃で、ビス(トリメチルシリル)アミノカリウム(1M,497.70mL)を滴下する。混合物を、-70℃で0.5時間撹拌してから、ヨウ化メチル(70.64g、497.70mmol)を滴下する。得られた混合物を、0℃で、3時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示す。混合物を、水(300mL)及び酢酸エチル(300mL)で希釈してから分離する。有機相を濃縮してから、クロマトカラム(PE:EA=30:1)で分離精製して、標題の化合物を得る(無色油状物、43.00g、85.44%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(dd,J=7.6,13.6Hz,2H),7.36(s,1H),7.26(s,1H),7.15(t,J=7.2Hz,1H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),2.10(s,6H),1.41(t,J=7.2Hz,3H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:304.1 [M+1]。
実施例36C
2-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(2-(2-(hydroxymethyl)-1H-indol-1-yl)-2-methylpropan-1-ol)
0℃で、水素化アルミニウムリチウム(3.75g、98.91mmol)を、実施例36B(10.00g、32.97mmol)が溶解しているテトラヒドロフラン(100mL)に少しずつ加える。混合物を、40℃で1時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示す。0℃で、混合物に、水(3.75mL)及び15%の水酸化ナトリウム水溶液(3.75mL)を滴下してから、濾過する。濾液を濃縮して、標題の化合物を得る(白色固体、7.40g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(d,J=7.2Hz,2H),7.13(t,J=6.8Hz,1H),7.07(t,J=7.2Hz,1H),6.22(s,1H),4.51(s,2H),3.55(s,2H),3.39(s,2H),1.64(s,6H)。
実施例36D
4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール(4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole)
0℃で、塩化メタンスルホニル(methanesulfonylchloride)(3.16g、27.59mmol)を、実施例36C(5.50g、25.08mmol)が溶解しているトリエチルアミン(triethylamine)(3.81g、37.62mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン((306.40mg、2.51mmol)のDMF(100mL)に滴下する。混合物を、15-25℃で、2時間撹拌する。TLCは、反応が完成したことを示す。混合物を、DMF(200mL)で希釈してから、水素ナトリウム(2.01g、50.16mmol)を加える。混合物を、70℃で、4時間撹拌する。LCMSで標題の化合物のMSが検出される。混合物に、水(2mL)を加えてから濃縮乾固する。残渣を濃縮して、ジクロロメタン(100mL)に溶解してから、水(50mL×2)で洗浄する。有機相を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで(PE:EA=40:1)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色固体、1.20g、23.77%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(t,J=8.6Hz,2H),7.20-7.05(m,2H),6.20(s,1H),4.97(s,2H),3.80(s,2H),1.68(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:202.0 [M+1]。
実施例36E
10-(2-クロロ-5-フルオロ-ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-1,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール(10-(2-chloro-5-fluoro-pyridin-4-yl)-4,4-dimethyl-1,3-dihydro-[1,4]oxazino [4,3-a]indole)
本実施例は、実施例30Aの方法により製造され、3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドールを、36Dに置き換える。標題の化合物を得る(黄色固体、1.30g、87.66%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(d,J=2.8Hz,1H),7.87-7.77(m,1H),7.61-7.51(m,1H),7.25-7.13(m,2H),5.10(s,2H),3.78(s,2H),1.67(s,6H)。
実施例36F
4-(4,4-ジメチル-1,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(4,4-dimethyl-1,3-dihydro-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitro-phenyl)pyrimidin-2-amine)
本実施例は、実施例30Bの方法により製造され、実施例30Aを実施例36Eに置き換えて、標題の化合物を得る(暗黄色固体、1.30g、68.88%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.38(d,J=8.4Hz,1H),8.38(d,J=2.8Hz,1H),7.89-7.81(m,1H),7.70-7.59(m,2H),7.32-7.19(m,1H),6.76(d,J=12.0Hz,1H),5.21(s,2H),4.03(s,3H),3.90(s,2H),1.76(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:482.0 [M+1]。
実施例36G
N1-(4-(4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N-4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(4-(4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)-5-fluoropyridine -2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、実施例Dを実施例36Fに置き換え、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、N,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(赤色固体、750.00mg、80.16%yield)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.07(s,1H),8.34(d,J=2.5Hz,1H),7.91-7.79(m,1H),7.70-7.60(m,1H),7.56(s,1H),7.25(dd,J=3.2,5.6Hz,1H),6.68(s,1H),5.21(s,2H),3.98(s,3H),3.90(s,2H),3.27(t,J=6.8Hz,2H),2.88(s,3H),2.57(t,J=6.8Hz,2H),2.27(s,6H),1.75(s,6H)。
実施例36H
N4-(4-(4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N4-(4-(4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1H- [1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)-N1 -(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例36Gに置き換えて、標題の化合物を得る(暗黄色固体、600.00mg、粗生成物)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(d,J=2.5Hz,1H),8.04(s,2H),7.67-7.58(m,2H),7.25(dd,J=3.2,6.4Hz,2H),6.71(s,1H),5.10(s,2H),3.93-3.76(m,5H),2.96(t,J=6.8Hz,2H),2.67(s,3H),2.40(t,J=6.8Hz,2H),2.26(s,6H),1.75(s,6H)。
実施例36I
N4-(4-(4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N4-(4-(4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1H- [1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)-N1 -(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例36Hに置き換えて、標題の化合物を得る(深黄固体、330.00mg、59.93%yield)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.40(br.s.,1H),8.36(d,J=2.4Hz,1H),7.91-7.77(m,1H),7.65-7.52(m,2H),7.21(dd,J=2.8,6.0Hz,2H),6.69(s,1H),6.36(d,J=16.4Hz,1H),5.68(d,J=11.2Hz,1H),5.20(s,2H),3.88(s,3H),3.84(s,2H),3.17(br.s.,2H),2.76-2.43(m,9H),1.73(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:588.2 [M+1]。
実施例36J
N-(5-((4-(4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドメタンスルホン酸塩(N-(5 -((4-(4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamidemethanesulfonate)
70℃で、実施例36I(330.00mg、561.52μmol)を、EA(0.66mL)に加え、当該溶液に、EA(0.66mL)が溶解しているメタンスルホン酸(53.97mg、561.52μmol)溶液に滴下する。加えた後、その温度で、1時間撹拌する。赤色の沈殿物が析出される。混合物を濾過し、フィルターケーキをEAで(3mL*2)洗浄して、真空乾燥して、標題の化合物を得る(283.00mg、73.22%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.39(d,J=5.2Hz,1H),7.94-7.85(m,2H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.38-7.21(m,2H),7.10(s,1H),6.70-6.58(m,1H),6.51-6.38(m,1H),5.87(d,J=10.8Hz,1H),5.00(s,2H),3.99(s,3H),3.85(s,2H),3.59(t,J=5.2Hz,2H),3.37(t,J=5.2Hz,2H),2.93(s,6H),2.83(s,3H),2.73(s,4H),1.74(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:588.3 [M+1]。
実施例37A
(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノール((5-fluoro-lH-indol-2-yl)methanol)
0℃で、5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(10.00g、55.82mmol)を、THF(100mL)に溶解し、当該混合物に、LAH(3.18g、83.79mmol)を加えて、0〜25℃で4時間撹拌する。TLC(PE:EtOAc=1:1)は、反応が完了したことを示し、反応混合物に、水(3mL)、15%のNaOH溶液(3mL)及び水(9mL)を順番に加え、得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題の化合物を得る(黄色固体、9.00g、85.91%の収率)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.44(br.S,,1H),7.20-7.27(m,2H),6.97-6.92(m,1H),6.38(s,1H),4.83(s,3H),2.09(br.s.,1H)。
実施例37B
8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール(8-fluoro-3,4-dihydro-lH-[l, 4]oxazino [4,3-a]indole)
本実施例は、実施例C4の方法により製造され、2-ヒドロキシメチル-インドールを、(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノールに置き換えて、標題の化合物を得る(淡黄色固体、1.30g、50.54%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18-7.27(m,2H),6.95-6.93(m,1H),6.21(s,1H),5.00(s,2H),4.17-4.22(m,2H),4.06-4.11(m,2H)。
実施例37C
10-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール(10-bromo-8-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole)
-70℃で、実施例37B(5.00g、26.15mmol)を、THF(100mL)に溶解させ、当該混合液に、NBS(5.12g、28.77mmol)を加えて、-70℃で1時間撹拌する。TLC(PE:EtOAc=10:1)は、反応が完了したことを示し、反応液を、飽和NaHCO3溶液(20mL)でクエンチして、EtOAc(30mL*2)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮して、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで(SiO2:PE:EtOAc=200:1to25:1)精製して、標題の化合物を得る(白色固体、5.50g、77.87%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27-7.17(m,1H),7.02-6.99(m,1H),4.93(s,2H),4.22-4.14(m,2H),4.12-4.03(m,2H)。
実施例37D
8-フルオロ-10-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール(8-fluoro-10-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole)
実施例37C(5.50g、20.36mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(5.21g、40.72mmol、5.92mL)を、トルエン(100mL)に溶解させ、当該混合物に、Pd2(dba)3(372.93mg、407.20μmol)、Et3N(6.18g、61.08mmol、8.47mL)及びX-PHOS(388.29mg、814.40μmol)を加えて、N2に交換してから、110℃まで加温して3時間撹拌する。TLC(PE:DCM=10:1)は、反応が終わったことを示し、反応液を濾過して濃縮して、残渣を、カラムクロマトグラフィーで(SiO2:PE:EtOAc=200:1to20 :1)精製して、標題の化合物を得る(淡黄色固体、6.50g、90.59%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(dd,J1=2.4Hz,J2=10Hz,1H),7.19(dd,J1=4.4Hz,J2=8.8Hz,1H),6.97-6.94(m,1H),5.17(s,2H),4.21-4.15(m,2H),4.11-4.05(m,2H),1.36(s,12H)。
実施例37E
10-(2-クロロピリミジン-4-イル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール(10-(2-chloropyrimidin-4-yl)-8-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole)
実施例37D(1.50g、4.73mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン(1.41g、9.46mmol)を、THF(20mL)及び水(3mL)に溶解させ、当該混合物に、Na2CO3(1.00mg、9.46mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(200.00mg、244.91μmol)を加え、窒素雰囲気下で、50℃まで加温して8時間撹拌する。TLC(PE:EtOAc=5:1)は、反応が終わったことを示し、反応液に、水(10mL)を加えて、濃縮してTHFを除去して、得られた固体を濾過して、PE:EtOAc(10:1)で粉砕し、固体を濾過して濃縮して、標題の化合物を得る(白色固体、700.00g、38.98%の収率)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.53(d,J=5.4Hz,1H),7.71(dd,J1=2.4Hz,J2=9.9Hz,1H),7.49(d,J=5.4Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.10-7.08(m,1H),5.41(s,2H),4.30-4.14(m,4H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:304.0 [M+1]。
実施例37F
4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(8-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino[4,3-a]indole-10-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitro-phenyl)pyrimidin-2-amine)
本実施例は、実施例Dの方法により製造され、実施例Cを実施例37Eに置き換えて、標題の化合物を得る(灰色固体、700.00mg、粗生成物)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.40(d,J=8.1Hz,1H),8.49(d,J=5.7Hz,1H),7.72(d,J=9.9Hz,1H),7.57(s,1H),7.15(d,J=5.4Hz,1H),7.08-7.06(m,1H),6.79(d,J=12.3Hz,1H),6.65(d,J=12.0Hz,1H),5.42(s,2H),4.27-4.25(m,2H),4.21-4.19(m,2H),4.06(s,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:454.2 [M+1]。
実施例37G
N4-〔2-(ジメチルアミノ)エチル]-N1-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N4-[2-(dimethylamino)ethyl]-N1-[4-(8-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl]-2-methoxy-N4 -methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、実施例Dを実施例37Fに置き換え、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、N,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、140.00mg、88.89%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(s,1H),8.35(d,J=5.2Hz,1H),7.62(dd,J1=2.4Hz,J2=10.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.22(dd,J1=4.4Hz,J2=9.0Hz,1H),7.00-6.91(m,2H),6.63(s,1H),6.64-6.60(m,1H),5.33(s,2H),4.21-4.15(m,2H),4.12-4.06(m,2H),3.92(s,3H),3.25-3.18(m,2H),2.82(s,3H),2.54(t,J=7.2Hz,2H),2.25(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:536.4 [M+1]。
実施例37H
N1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N4-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N1-[2-(dimethylamino)ethyl]-N4-[4-(8-Fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl]-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例37Gに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、160.00mg、粗生成物)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(d,J=5.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.85-7.82(m,1H),7.80-7.71(m,1H),7.48(s,1H),7.07-7.02(m,1H),6.93(d,J=5.6Hz,1H),6.73(s,1H),5.38(s,2H),4.27-4.22(m,2H),4.21-4.16(m,2H),3.86(s,3H),3.04-3.00(m,2H),2.70(s,3H),2.49-2.46(m,2H),2.32(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:506.1 [M+1]。
実施例37I
N-[2-[2-(ジメチルアミノ)エチル-メチル-アミノ]-5-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-4-メトキシ-フェニル]-プロプ-2-エナミド(N-[2-[2-(dimethylamino) ethyl-methyl-amino]-5-[4-(8-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino[4,3-a]indole-10-yl)pyrimidine-2-yl]amino]-4-methoxy-phenyl]-prop-2-enamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例37Hに置き換えて、標題の化合物を得る(ギ酸塩、73.00mg、収率37.33%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.13(s,1H),8.60(s,1H),8.33(d,J=5.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.17(s,1H),7.85(dd,J1=2.0Hz,J2=10.4Hz,1H),7.51(dd,J1=4.6Hz,J2=8.8Hz,1H),7.13-6.97(m,3H),6.44(dd,J1=10.0Hz,J2=16.8Hz,1H),6.19(dd,J1=2.0Hz,J2 =16.8z,1H),5.78-5.67(m,1H),5.07(s,2H),4.18-4.11(m,2H),4.10-4.00(m,2H),3.80(s,3H),2.94(t,J=5.2Hz,2H),2.70(s,3H),2.44(t,J=5.6Hz,2H),2.29(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:560.1 [M+1]。
実施例38
N-[2-[2-(ジメチルアミノ)エチル-メチル-アミノ]-5-[[4-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-4-メトキシ-フェニル]-プロプ-2-エナミド(N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methyl-amino]-5-[[4-(7-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidine-2-yl]amino]-4-methoxy-phenyl]-prop-2-enamide)
本実施例の合成スキームは、スキーム11と同じである。
実施例38A
メチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル(methyl-6-fluoro-lH-indole-2-carboxylicacidethylester)
2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(2-bromo-4-fluorobenzaldehyde)(20.00g、98.52mmol)及びメチル-2-アミノ酢酸(18.55g、147.78mmol、塩酸塩)を、NMP(500mL)に溶解させ、当該混合物に、Cs2CO3(64.20g、197.04mmol)及びCu2O(1.41g、9.85mmol)を加え、窒素雰囲気下で、反応液を、100℃まで加温して16時間撹拌する。TLC(PE:DCM=10:1)は、反応が終わったことを示し、反応液を、濾過して濃縮して、残渣に水(1000mL)を加え、EtOAc(200mL*2)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮して、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで(SiO2,PE:EtOAc=500:1to20:1)精製して、標題の化合物を得る(黄色固体、5.00g、26.27%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.20(br.s.,1H),7.62(dd,J1=5.2Hz,J2=8.8Hz,1H),7.21(d,J=1.2Hz,1H),7.10(dd,J1=2.0Hz,J2=9.6Hz,1H),6.94(dt,J1=2.4Hz,J2=9.2Hz,1H),3.95(s,3H)。
実施例38B
(6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノール((6-fluoro-lH-indol-2-yl)methanol)
本実施例は、実施例37Aの方法により製造され、5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を、メチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステルに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色油状物、4.50g、89.49%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(br.s.,1H),7.56-7.44(m,1H),7.07-7.00(m,1H),6.91-6.88(m,1H),6.39(s,1H),4.81(s,2H)。
実施例38C
7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール(7-Fluoro-3,4-dihydro-lH-[l, 4]oxazino [4,3-a]indole)
本実施例は、実施例37Bの方法により製造され、(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノールを、(6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノールに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、1.20g、31.10%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(dd,J1=8.8Hz,J2 =5.2Hz,1H),6.84-7.03(m,2H),6.22(s,1H),4.98(s,2H),4.17-4.22(m,2H),4.02-4.07(m,2H)。
実施例38D
10-ブロモ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール(10-bromo-7-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole)
本実施例は、実施例37Cの方法により製造され、37Bを、38Cに置き換えて、標題の化合物を得る(白色固体、2.20g、53.69%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42-7.31(m,1H),6.95-6.81(m,2H),4.84-4.73(m,2H),4.11-4.03(m,2H),3.97-3.85(m,2H)。
実施例38E
7-フルオロ-10-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール(7-fluoro-10-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-lH-[l, 4]oxazino [4,3-a]indole)
本実施例は、実施例37Dの方法により製造され、37Cを、38Dに置き換えて、標題の化合物を得る(淡黄色固体、2.50g、96.72%の収率)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.93-7.83(m,1H),6.99-6.89(m,2H),5.15(s,2H),4.20-4.13(m,2H),4.07-4.00(m,2H),1.34(s,12H)。
実施例38F
10-(2-クロロピリミジン-4-イル)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール(10-(2-chloropyrimidin-4-yl)-7-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino [4,3-a]indole)
本実施例は、実施例37Eの方法により製造され、37Dを、38Eに置き換えて、標題の化合物を得る(淡黄色固体、1.10g、47.45%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(d,J=5.4Hz,1H),7.98(dd,J=5.2Hz,J2=9.2Hz,1H),7.53(d,J=5.2Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),5.43-5.35(m,2H),4.26-4.21(m,2H),4.18-4.13(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:304.0 [M+1]。
実施例38G
4-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(7-fluoro-3,4-dihydro-1H- [1,4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
本実施例は、実施例Dの方法により製造され、実施例Cを実施例38Fに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、2.00g、粗生成物)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.39(d,J=8.4Hz,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),7.97(dd,J1=5.2Hz,J2=8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.19(d,J=5.2Hz,1H),7.11-7.03(m,2H),6.79(d,J=12.0Hz,1H),5.40(s,2H),4.30-4.24(m,2H),4.20-4.11(m,2H),4.06(s,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:454.0 [M+1]。
実施例38H
N4-〔2-(ジメチルアミノ)エチル]-N1-[4-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N4-[2-(dimethylamino)ethyl]-N1 -[4-(7-fluoro-3,4-dihydro-lH-[l, 4]oxazino [4,3-a]indole-10-yl)pyrimidin-2-yl]-2-methoxy-N4 -methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、実施例Dを実施例38Gに置き換え、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、N,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、1.60g、71.70%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.06(s,1H),8.44(d,J=5.2Hz,1H),8.02-7.92(m,1H),7.66-7.37(m,2H),7.15-7.01(m,3H),6.76(s,1H),5.43(s,2H),4.31-4.23(m,2H),4.19-4.10(m,2H),3.99(s,3H),3.36-3.28(m,2H),2.91(s,3H),2.64-2.61(m,2H),2.32(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:536.2 [M+1]。
実施例38I
N1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N4-[4-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-[1インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N1-[2-(dimethylamino)ethyl]-N4-[4-(7-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino[4,3-[1-indol-10-yl)pyrimidin-2-yl]5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例38Hに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、1.50g、89.30%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(d,J=5.2Hz,1H),8.09(dd,J1=5.2Hz,J2=9.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.64-7.57(m,1H),7.49(s,1H),7.09-7.06(m,1H),6.97(d,J=5.2Hz,1H),6.73(s,1H),5.37(s,2H),4.27-4.20(m,2H),4.17-4.10(m,2H),3.86(s,3H),3.04-2.97(m,2H),2.70(s,3H),2.52-2.43(m,3H),2.32(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:506.2 [M+1]。
実施例38J
N-[2-[2-(ジメチルアミノ)エチル-メチル-アミノ]-5-[[4-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-10-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-4-メトキシ-フェニル]-プロプ-2-エナミド(N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methyl-amino]-5-[[4-(7-fluoro-3,4-dihydro-[1,4]oxazino [4,3-a]indol-10-yl)pyrimidine-2-yl]amino]-4-methoxy-phenyl]-prop-2-enamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例38Iに置き換えて、標題の化合物を得る(ギ酸塩、90.00mg、39.84%の収率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.14(s,1H),8.61(s,1H),8.34(d,J=5.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.16-8.03(m,2H),7.38(dd,J1=2.4Hz,J2=9.6Hz,1H),7.08-6.94(m,3H),6.44(dd,J1=10.0Hz,J2 =16.8Hz,1H),6.19(dd,J1=2.0Hz ,J2=16.8Hz,1H),5.76-5.65(m,1H),5.04(s,2H),4.14-4.00(m,4H),3.80(s,3H),2.94(t,J=5.6Hz,2H),2.70(s,3H),2.42(t,J=5.6Hz,2H),2.28(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:560.3 [M+1]。
実施例39
N-[5-[[4-(8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3]ピロロ[4,5-α][1,4]オキサジン-5-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル]アミノ]-2-[2-(ジメチルアミノ)エチル-メチル-アミノ]-4-メトキシフェニル]プロプ-2-エナミド(N-[5-[[4-(8,9-dihydro-6H-pyrido[2,3]pyrrolo [4,5-a][1,4]oxazin-5-yl)-5-fluoropyridin-2-yl]amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl-methyl-amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide)
本実施例の合成スキームは、スキーム11と同じである。
実施例39A
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル-メタノール(1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-2-yl-methanol)
0℃で、1-(p-トルエンスルホニル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(26.00g、82.19mmol)を、テトラヒドロフラン(300mL)に溶解させ、当該混合物に、水素化アルミニウムリチウム(12.48g、328.76mmol)を少しずつ加え、20℃で32時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、水(13mL)、15%のNaOH(13mL)溶液及び水(39mL)を順番に加え、混合物を濾過し、濾液を濃縮してから、粗生成物を得て、当該生成物を、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0、10:1)で分離精製して、標題の化合物を得る(黄色固体、2.90g、23.81%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.14(dd,J=4.80,1.20Hz,1H),7.94(d,J=7.60Hz,1H),7.08(dd,J=8.00,4.80Hz,1H),6.42(s,1H),4.77(s,3H)。
実施例39B
8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[3,4]ピロロ[3,5-α][1,4]オキサジン(8,9-dihydro-6H-pyrido [3,4]pyrrolo [3,5-a][1,4]oxazine)
0℃で、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルメタノール(2.50g、16.87mmol)及び水酸化カリウム(2.37g、42.18mmol)を、ジクロロメタン(900mL)に溶解させ、当該混合物に、フェニルビニルスルホン(7.34g、20.24mmol)が溶解しているDCM(100mL)の溶液に滴下し、20℃で12時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、水で(100mL×2)洗浄し、有機相を濃縮して、粗生成物を得て、当該生成物を、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0,10:1)で精製して、標題の化合物を得る(白色固体、820.00mg、27.90%の収率)。
実施例39C
5-ブロモ-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3]ピロロ[4,5-α][1,4]オキサジン(5-bromo-8,9-dihydro-6H-pyrido [2,3]pyrrolo [4,5-α][1,4]oxazine)
本実施例は、実施例37Cの方法により製造され、実施例37Bを実施例39Bに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、180.00mg、45.99%の収率)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:253.00 [M+1]。
実施例39D
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[3,4]ピロロ[3,5-α][1,4]オキサジン(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-8,9-dihydro-6H-pyrido[3,4]pyrrolo [3,5-a][1,4]oxazine)
本実施例は、実施例37Dの方法により製造され、実施例37Cを実施例39Cに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、170.00mg、73.97%の収率)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:300.7 [M+1]。
実施例39E
5-(2-クロロ-5-フルオロ-ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3]ピロロ[4,5-α][1,4]オキサジン(5-(2-chloro-5-fluoro-pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-6H-pyrido[2,3]pyrrolo [4,5-α][1,4]oxazine)
本実施例は、実施例37Eの方法により製造され、実施例37Dを実施例39Dに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、90.00mg、60.29%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12-8.58(m,4H),5.35(br.s.,2H),4.09-4.59(m,4H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:305.0 [M+1]。
実施例39F
4-(8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3]ピロロ[4,5-α][1,4]オキサジン-5-イル)-5-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(8,9-dihydro-6H-pyrido [2,3]pyrrolo[4,5-a][1,4]oxazin-5-yl)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitro-phenyl)pyrimidin-2-amine)
本実施例は、実施例30Bの方法により製造され、実施例30Aを実施例39Eに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、88.00mg、65.71%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ.9.36(br.s.,1H),8.08-8.58(m,2H),7.66(br.s.,1H),7.35-7.52(m,1H),6.68-6.88(m,1H),5.34(br.s.,2H),4.21-4.55(m,4H),4.08(br.s.,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:455.0 [M+1]。
実施例39G
N1-[4-(8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3]ピロロ[4,5-α][1,4]オキサジン-5-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル]-N4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-[4-(8,9-dihydro-6H-pyrido [2,3]pyrrolo [4,5-a][1,4]oxazin--5-fluoropyridin-2-yl]-N4- [2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-N4 -methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、実施例Dを実施例39Fに置き換え、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、N,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、55.00mg、43.19%の収率)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:537.2 [M+1]。
実施例39H
N4-[4-(8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3]ピロロ[4,5-α][1,4]オキサジン-5-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル]-N1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N-[4-(8,9-dihydro-6H-pyrido [2,3]pyrrolo [4,5-a][1,4]oxazin--5-fluoropyridin-2-yl]-N1- [2-(dimethylamino)ethyl]-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例39Gに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、420.00mg、99.13%の収率)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:507.2 [M+1]。
実施例39I
N-[5-[[4-(8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3]ピロロ[4,5-α][1,4]オキサジン-5-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル]アミノ]-2-[2-(ジメチルアミノ)エチル-メチル-アミノ]-4-メトキシフェニル]プロプ-2-エナミド(N-[5-[[4-(8,9-dihydro-6H-pyrido [2,3]pyrrolo [4,5-a][1,4]oxazin--5-fluoropyridin-2-yl]amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl-methyl-amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例39Hに置き換えて、標題の化合物を得る(8.60mg、17.44%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.54(br.s.,1H),8.48(br.s.,1H),8.38(br.s.,1H),7.81-7.90(m,1H),7.17-7.25(m,1H),6.97(s,2H),6.41-6.52(m,2H),5.86(m,1H),5.07(br.s.,3H),4.17(d,J=14.00Hz,4H),4.00(s,3H),3.41(br.s.,3H),3.12(br.s.,2H),2.76(br.s.,6H),2.72(s,3H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:578.3 [M+1]。
実施例E1
7-(3-ブロモプロピル)-1水素-インドール(7-(3-bromopropyl)-1hydrogen-indole)
7-ヒドロキシインドール(2.60g、19.49mmol)を、THF(10.00mL)に溶解させ、10℃で、トリフェニルホスフィン(triphenylphosphine)(10.22g、38.98mmol)及び3-ブロモ-1-プロパノール(3-bromo-1-propanol)(5.42g、38.98mmol)を加えてから、DIAD(7.88g、38.98mmol)をゆっくり滴下し、混合物を、30℃で12時間撹拌し、TLC反応は、完了したことを示す。濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで(PE:EA=20:1,6:1)分離精製して、標題の化合物を得る(無色油状物、3.27g、66.02%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(br.s.,1H),7.18(d,J=2.13Hz,1H),7.11(t,J=2.70Hz,1H),6.91-6.98(m,1H),6.59(d,J=7.65Hz,1H),6.47(dd,J=3.01,2.26Hz,1H),4.16-4.28(m,2H),3.52-3.63(m,2H),2.27-2.41(m,2H)。
実施例E2
4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline)
0℃で、実施例E1(2.07g、8.15mmol)を、DMF(10mL)に溶解させてから、NaH(0.652g、16.30mmol、60%の純度)を少しずつ加える。混合物を、30℃で2時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、H2O(10mL)を加え、混合物に、EA(200mL)を加えて抽出し、有機相を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで(PE:EA=30:1、20:1)分離精製して、標題の化合物を得る(白色固体、1.13g、80.05%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27-7.33(m,1H),7.09(d,J=3.14Hz,1H),7.00-7.06(m,1H),6.81-6.87(m,1H),6.58(d,J=3.01Hz,1H),4.31-4.38(m,2H),4.18-4.25(m,2H),2.36-2.44(m,2H)。
実施例E
7-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール(7-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazine [2,3,4-hi]indole)
10℃で、AlCl3(3.7g、27.72mmol)を、DME(20mL)に溶解させ、当該混合物に、2,4-ジクロロピリミジン(2.75g、18.48mmol)を加え、0.5時間撹拌する。また実施例E2(1.6g、9.24mmol)をすこしずつゆっくり加え、80℃まで加温し、2時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、DCM(500mL)溶液を加え、有機層を、飽和食塩水(200mL×2)で洗浄してから、濃縮して、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=3 :1,DCM)で分離精製して、標題の化合物を得る(黄色固体、1.3g、49.24%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45-8.52(m,1H),7.90-8.01(m,2H),7.52(d,J=5.40Hz,1H),7.17-7.27(m,1H),6.94(d,J=7.78Hz,1H),4.26-4.46(m,4H),2.35-2.50(m,2H)。
実施例F
4-(3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-7-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazine [2,3,4-hi]indol-7-yl)-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
室温で、実施例E(2.4g、8.40mmol)及び4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロ-フェニルアミン(4-fluoro-2-methoxy-5-nitro-phenylamine)(1.64g、8.82mmol)、p-トルエンスルホン酸(1.76g、1.1mmol)を、1,4-ジオキサン(90mL)の溶液に加え、110度まで加温し、12時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、アンモニア(50mL)を加えて、pH=8になるまで、溶液を調製する。混合物を、20度に冷却し、濾過する。固体を、メタノール(50mL)で洗浄し、乾燥して、標題の化合物を得る(黄色固体、3.00g、82.02%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.10(d,J=8.41Hz,1H),8.28-8.48(m,3H),8.07(d,J=7.78Hz,1H),7.26-7.42(m,2H),7.01(t,J=7.84Hz,1H),6.78(d,J=7.53Hz,1H),4.34(d,J=4.64Hz,4H),4.02(s,3H),2.34(br.s.,2H)。
実施例40
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-7-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-2H- [1,4]oxazine [2,3,4-hi]indole-7-yl)pyrimidine-2-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例40A
N1-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-7-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N--4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(4-(3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazine [2,3,4-hi]indol-7-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、実施例Dを実施例Fに置き換え、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、N,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、1.00g、82.15%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.62(s,1H),8.42(d,J=5.27Hz,1H),8.32(s,1H),7.80(d,J=7.91Hz,1H),7.52-7.61(m,1H),7.14-7.25(m,2H),6.91(d,J=7.65Hz,1H),6.70(s,1H),4.35-4.51(m,4H),4.01(s,3H),3.33(t,J=7.09Hz,2H),2.93(s,3H),2.63(t,J=7.09Hz,2H),2.45(dt,J =10.29,5.40Hz,2H),2.32(s,6H)。
実施例40B
N4-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-7-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N4-(4-(3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazine[2,3,4-hi]indol-7-yl)pyrimidin-2-yl)-N1 -(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例40Aに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、0.8g、85.01%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(d,J=5.27Hz,1H),8.08(t,J=3.95Hz,2H),7.70(s,1H),7.53(s,1H),7.10(t,J=7.91Hz,1H),6.94(d,J=5.27Hz,1H),6.83(d,J=7.65Hz,1H),6.61-6.66(m,1H),4.20-4.34(m,4H),3.75-3.80(m,3H),2.94(t,J=6.78Hz,2H),2.62(s,3H),2.42(t,J=6.59Hz,2H),2.30-2.38(m,2H),2.26(s,6H)。
実施例40C
N-(5-((4-(3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-7-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,4-dihydro-2H- [1,4]oxazine [2,3,4-hi]indol-7-yl)pyrimidine-2-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例40Bに置き換えて、標題の化合物を得る(120.00mg、71.15%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.21(br.s.,1H),9.84(s,1H),9.07(br.s.,1H),8.40(d,J=2.0Hz,1H),7.81-7.68(m,2H),7.22(d,J=4.0Hz,1H),7.14(t,J=8.0Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.48-6.31(m,2H),5.78-5.64(m,1H),4.64-4.52(m,2H),4.45-4.36(m,2H),3.90(s,3H),2.90(t,J=4.0Hz,2H),2.72(s,3H),2.48-2.36(m,2H),2.33-2.21(m,8H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:542.2 [M+1]。
実施例41
N-(5-((4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-7-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazine[2,3,4-hi]indol-7-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例41A
7-(3-クロロ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-インドール(7-(3-chloro-2,2-dimethylpropyl)-1H-indole)
20℃で、7-ヒドロキシインドール(5.00g、37.55mmol)、3-クロロ-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール(6.91g、56.33mmol)、トリフェニルホスフィン(triphenylphosphine)(1.57g、6.00mmol)を、THF(150mL)に溶解させ、窒素で交換してから、混合液にDIAD(15.19g、75.10mmol)を滴下する。混合物を、70℃で、12時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、反応液を濃縮乾固して、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで(PE:EA=50:1,20:1)分離精製して、標題の化合物を得る(白色固体、3.5g、39.21%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.29(s,1H),7.21(t,J=4.0Hz,1H),7.03(t,J=8.0Hz,1H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),6.58-6.53(m,1H),3.96(s,2H),3.65(s,2H),1.20(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:238.1 [M+1]。
実施例41B
3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール(3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazine [2,3,4-hi]indole)
0℃で、実施例41A(3.50g、14.72mmol)を、DMF(50mL)に溶解させ、,当該混合物に、NaH(1.18g、29.44mmol)を加え、70℃で2時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、混合物に、水(50mL)を加え、EAで(50mL×2)抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで(PE:EA=20:1,10:1)分離精製して、標題の化合物を得る(白色固体、2.80g、94.51%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28(d,J=1.0Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.03-6.97(m,2H),6.79(dd,J=0.8,7.7Hz,1H),6.52(d,J=3.1Hz,1H),4.05-3.98(m,2H),3.87(s,2H),1.17(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:202.2[M+1]。
実施例41C
7-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール(7-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazine [2,3,4-hi]indole)
本実施例は、実施例Eの方法により製造され、実施例E2を実施例41Bに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、2.30g、64.13%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(d,J=4.0Hz,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.49(d,J=4.0Hz,1H),7.19(t,J=9.0Hz,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),4.05(s,2H),4.00(s,2H),1.17(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:314.0 [M+1]。
実施例41D
4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-7-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(4-(3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazine [2,3,4-hi]indol-7-yl)-N-(4-fluoro -2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine)
本実施例は、実施例Fの方法により製造され、実施例Eを実施例41Cに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、3.00g、88.31%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.85(d,J=8.0Hz,1H),8.45(d,J=4.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.26(br.s.,1H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.77(d,J=12.0Hz,1H),4.11(s,2H),4.08(s,2H),4.05(s,3H),3.71(s,2H),1.21(s,6H)。 LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:464.0 [M+1]。
実施例41E
N1-(4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-7-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N--4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(4-(3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazine [2,3,4-hi]indol-7-yl)pyrimidine-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、実施例Dを実施例41Dに置き換え、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、N,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、1.70g、96.16%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.55(s,1H),8.41(d,J=4.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.60-7.50(m,1H),7.23-7.13(m,2H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),6.69(s,1H),4.11(s,2H),4.07(s,2H),4.00(s,3H),3.36-3.26(m,2H),2.92(s,3H),2.61(t,J=8.0Hz,2H),2.35-2.24(m,6H),1.21(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:546.2 [M+1]。
実施例41F
N4-(4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-7-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(N4-(4-(3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazine [2,3,4-hi]indol-7-yl)pyrimidin-2-yl)-N1 -(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例41Eに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、1.50g、93.24%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(d,J=4.0Hz,1H),8.18-8.08(m,2H),7.76-7.69(m,1H),7.60(s,1H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),7.02(d,J=4.0Hz,1H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),6.72(s,1H),4.06(s,2H),4.00(s,2H),3.86(s,3H),2.99(t,J=6.0Hz,2H),2.69(s,3H),2.49-2.39(m,2H),2.28(s,6H),1.19(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:516.2 [M+1]。
実施例41G
N-(5-((4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-7-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazine [2,3,4-hi]indole-7-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例41Fに置き換えて、標題の化合物を得る(褐色固体、1.30g、95.57%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.24(s,1H),9.85(s,1H),9.08(s,1H),8.40(d,J=4.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=4.0Hz,1H),7.13(t,J=8.0Hz,1H),6.87-6.79(m,2H),6.50-6.32(m,2H),5.72(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),4.26(s,2H),4.07(s,2H),3.89(s,3H),2.92-2.85(m,2H),2.71(s,3H),2.29(br.s.,2H),2.27(s,6H),1.18(s,6H)。 LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:570.2 [M+1]。
実施例41H
N-(5-((4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-7-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドメタンスルホン酸塩(N-(5 -((4-(3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazine [2,3,4-hi]indole-7-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamidemethanesulfonate)
本実施例は、実施例36Jの方法により製造され、実施例36Iを実施例41Gに置き換えて、標題の化合物を得る(1.36g、89.43%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.68(s,1H),8.29(d,J=4.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=4.0Hz,1H),7.03(t,J=8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),6.60-6.42(m,2H),5.93-5.82(m,1H),4.06(s,2H),4.03(s,2H),4.02(s,3H),3.48(t,J=6.0Hz,2H),3.30-3.24(m,2H),2.88(s,6H),2.72(s,3H),2.70(s,3H),1.15(s,6H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:570.2 [M+1]。
実施例42
N-(5-((4-(3H-スピロ[[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-2,1'-シクロプロピル]-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3H-spiro [[1,4]oxazine [2,3,4-hi]indole-2,1'-cyclopropyl] -6-yl)pyrimidine-2-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例42A
1-(2-ニトロフェノキシ)シクロプロパンカルボン酸(1-(2-nitrophenoxy)cyclopropanecarboxylicacid)
0℃で、1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(10.37g、73.47mmol)及びシクロプロパンカルボン酸(cyclopropanecarboxylicacid)(5.00g、48.98mmol)を、DMF(100mL)に溶解し、NaH(4.90g、122.45mmol)を少しずつ加え、混合物を、80℃で12時間撹拌する。TLCは、反応が基本的に完了したことを示す。そこに、水(20mL)を加え、EAで(100mL×2)抽出し、水相を、PH=3になるまで、6NHClで調製し、EAで(100mL×3)抽出し、有機層を合わせてから無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して、標題の化合物を得る(黄色固体、6.00g、54.89%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.56-7.48(m,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.10(t,J=8.0Hz,1H),1.80-1.73(m,2H),1.55-1.49(m,2H)。
実施例42B
4-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2,1'-シクロプロピル]-3(4H)-オン(4-spiro [benzo [b][1,4]oxazine-2,1'-cyclopropyl]-3(4H)-one)
実施例42A(11.00g、49.29mmol)、NH4Cl(10.55g、197.15mmol)、鉄粉(11.01g、197.15mmol)を、エタノール(15mL)及び水(2mL)に溶解する。反応液を、窒素で交換してから、90℃まで加温して12時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示す。反応液を、冷却してから濾過し、フィルターケーキを、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮乾固して、標題の化合物を得る(黄色固体、7.5g、98.89%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.43(br.s.,1H),7.12-6.65(m,1H),1.62-1.02(m,4H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:176.0 [M+1]。
実施例42C
6-3,4-ジヒドロスピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2,1'-シクロプロパン](6-3,4-dihydrospiro [benzo[b][1,4]oxazine-2,1'-cyclopropane])
実施例42B(8.50g、48.52mmol)を、THF(100mL)に溶解させ、70℃でLiAlH4(4.60g、121.30mmol)を加えてから、2時間撹拌する。LCMSで反応が完了したことを検出する。反応混合物に、水(4.6mL)、15%のNaOH(4.6mL)溶液及び水(13.8mL)を順番に加え、30分間撹拌し、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、標題の化合物を得る(黄色油状物、7.5g、98.89%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.85-6.77(m,1H),6.77-6.72(m,1H),6.71-6.65(m,2H),3.86(br.s.,1H),3.33(d,J=2.0Hz,2H),1.11-1.03(m,2H),0.74-0.67(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:162.1 [M+1]。
実施例42D
8-4-(2,2-二メトキシエチル)-3,4-ジヒドロスピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2,1'-シクロプロパン](8-4-(2,2-dimethoxyethyl)-3,4-dihydrospiro [benzo [b][1,4]oxazine-2,1'-cyclopropane])
実施例42C(7.50g、46.53mmol)、K2CO3(9.65g、69.8mmol)、KI(772.33mg、4.65mmol)及び2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(2-bromo-1,1-diethoxyethane)(18.34g、93.06mmol)を、DMF(50mL)に溶解させる。窒素で交換してから130℃まで加温して、12時間撹拌する。TLCは、少量の原材料が残っていることを示し、混合物に水(150mL)を加え、DCM(100mL×2)で抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで(PE:EA=1000:1、100:1)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色油状物、8.0g、61.99%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.90-6.82(m,1H),6.72(d,J=8.0Hz,2H),6.63-6.56(m,1H),4.79-4.66(m,1H),3.80-3.69(m,2H),3.64-3.53(m,2H),3.46-3.38(m,4H),1.28-1.17(m,6H),1.05-0.97(m,2H),0.73-0.61(m,2H)。
実施例42E
10-3H-スピロ[[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-2,1'-シクロプロパン](10-3H-spiro [[1,4]oxazine [2,3,4-hi]indole-2,1'-cyclopropane])
0℃で、AlCl3(10.1g、75.72mmol)を、DCM(50mL)に加え、実施例42D(7.00g、25.24mmol)を、DCM(130mL)に溶解してから、当該混合物にゆっくり滴下する。0℃で、10分間撹拌し、TLCは、少量の原材料が残っていることを示す。混合物を、氷水(300mL )にゆっくり注いでクエンチし、DCM(300mL×2)で抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで(PE:EA=1000:1,100:1)分離精製して、標題の化合物を得る(黄色油状物、3.2g、68.45%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26-7.23(m,1H),7.08(d,J=2.0Hz,1H),6.99(t,J=8.0Hz,1H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),6.51(d,J=2.0Hz,1H),4.19(s,2H),1.27-1.19(m,2H),0.88-0.81(m,2H)。
実施例42F
6-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3H-スピロ[[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-2,1'-シクロプロパン](6-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3H-spiro [[1,4]oxazine [2,3,4-hi]indole-2,1'-cyclopropane])
本実施例は、実施例Eの方法により製造され、実施例E2を実施例42Eに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、1.30g、67.38%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(d,J=4.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=4.0Hz,1H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),6.76-6.71(m,1H),4.27(s,2H),1.28-1.23(m,2H),0.91-0.85(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:298.0 [M+1]。
実施例42G
N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(3H-スピロ[[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-2,1'シクロプロピル]-6-イル)ピリミジン-2-アミン(N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(3H-spiro [[l, 4]oxazine [2,3,4-hi]Indole-2,1'cyclopropyl]-6-yl)pyrimidin-2-amine)
本実施例は、実施例Fの方法により製造され、実施例Eを実施例42Fに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、1.80g、92.06%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.90(d,J=8.0Hz,1H),8.48-8.42(m,1H),8.33(s,1H),7.71-7.58(m,2H),7.28(s,1H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),6.82-6.67(m,2H),4.40-4.26(m,2H),4.08-3.99(m,3H),1.31-1.17(m,2H),1.02-0.82(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:448.1 [M+1]。
実施例42H
N1-(4-(3H-スピロ[[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-2,1'-シクロプロピル]-6-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N--4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(4-(3H-spiro [[1,4]oxazine [2,3,4-hi]indole-2,1'-cyclopropyl]-6-yl)pyrimidine-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methoxy-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、実施例Dを実施例42Gに置き換え、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、N,N’,N’-トリメチル-1,2-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、1.80g、84.55%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.63(s,1H),8.42(d,J=4.0Hz,1H),8.35(s,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.22(d,J=4.0Hz,1H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),6.73-6.67(m,2H),4.42-4.31(m,2H),4.00(s,3H),3.36-3.26(m,2H),2.91(s,3H),2.61(t,J=8.0Hz,2H),2.33-2.26(m,6H),1.25-1.19(m,2H),0.92-0.84(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:530.2 [M+1]。
実施例42I
N4-(4-(3H-スピロ[[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-2,1'-シクロプロピル]-6-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン((4-(3H-spiro [[1,4]oxazine [2,3,4-hi]indole-2,1'-cyclopropyl]-6-yl)pyrimidin-2-yl)-N1 -(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例42Hに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、1.60g、94.12%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41-8.32(m,1H),8.18-8.13(m,1H),7.91-7.82(m,2H),7.60(s,1H),7.18-7.12(m,1H),7.06(d,J=4.0Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),4.27(s,2H),3.86-3.84(m,3H),3.00-2.93(m,2H),2.69(s,3H),2.42(t,J=8.0Hz,2H),2.29-2.25(m,6H),1.26-1.21(m,2H),0.92-0.83(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:500.2 [M+1]。
実施例42J
N-(5-((4-(3H-スピロ[[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-2,1'-シクロプロピル]-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3H-spiro [[1,4]oxazine [2,3,4-hi]indole-2,1'-cyclopropyl]-6-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例42Iに置き換えて、標題の化合物を得る(1.25g、85.09%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.23(br.s.,1H),9.85(s,1H),9.21(br.s.,1H),8.40(d,J=4.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=4.0Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.67(d,J=8.0Hz,1H),6.35(d,J=4.0Hz,2H),5.68(t,J=6.0Hz,1H),4.39(s,2H),3.90(s,3H),2.98-2.85(m,2H),2.71(s,3H),2.30-2.22(m,8H),1.25-1.19(m,2H),0.87(s,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:554.2 [M+1]。
実施例43
N-(5-((4-(3H-スピロ[[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-2,1'-シクロプロピル]-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド((5 -((4-(3H-spiro [[1,4]oxazine [2,3,4-hi]indole-2,1'-cyclopropyl]-6-yl)-yl)amino)-2 -((2-(dimethylamino)-2-methylpropyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
実施例43A
N1-(4-(3H-スピロ[[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-2,1'-シクロプロピル]-6-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)-2-メチル-N--4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(N1-(4-(3H-spiro [[1,4]oxazine [2,3,4-hi]indole-2,1'-cyclopropyl]-6-yl)pyrimidine-2-yl)-N4-(2-(dimethylamino)-2-methylpropyl)-2-methyl-N-4-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine)
本実施例は、実施例16Aの方法により製造され、実施例Dを実施例42Gに置き換え、N,N-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンを、N1,N2,N2,2-テトラメチルプロパン-1,2-ジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、500mg、39.01%の収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.61(s,1H),8.43(d,J=4.0Hz,1H),8.27(s,1H),7.74-7.58(m,2H),7.31(s,1H),7.23(d,J=4.0Hz,1H),7.16(t,J=8.0Hz,1H),6.71(d,J=8.0Hz,1H),4.34(s,2H),4.22-4.11(m,3H),3.86(br.s.,2H),3.03(s,3H),2.73(s,6H),1.43(s,6H),1.28-1.22(m,2H),0.91-0.86(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:558.2 [M+1]。
実施例43B
N4-(4-(3H-スピロ[[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-2,1'-シクロプロピル]-6-イル)ピリミジン-2-イル)-N1-(2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)-5-メトキシN1メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン((4-(3H-spiro [[1,4]oxazine [2,3,4-hi]indole-2,1'-cyclopropyl]-6-yl)pyrimidin-2-yl)-N1 -(2-(dimethylamino)-2-methylpropyl)-5-methoxyN1methylbenzene-1,2,4-triamine)
本実施例は、実施例16Bの方法により製造され、実施例16Aを実施例43Aに置き換えて、標題の化合物を得る(黄色固体、300.00mg、63.41%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.31(d,J=4.0Hz,1H),8.22(s,1H),8.11(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=4.0Hz,1H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.65-6.62(m,1H),4.37(s,2H),3.92(s,3H),3.29(s,2H),2.83(s,3H),2.74(s,6H),1.24(s,6H),1.16-1.12(m,2H),0.95-0.92(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:528.3 [M+1]。
実施例43C
N-(5-((4-(3H-スピロ[[1,4]オキサジン[2,3,4-hi]インドール-2,1'-シクロプロピル]-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(N-(5 -((4-(3H-spiro [[1,4]oxazine [2,3,4-hi]indole-2,1'-cyclopropyl]-6-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)-2-methylpropyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide)
本実施例は、実施例16Cの方法により製造され、実施例16Bを実施例43Bに置き換えて、標題の化合物を得る(230.00mg、69.54%の収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.56(br.s.,1H),8.29(d,J=4.0Hz,1H),8.09(br.s.,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=4.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.02(t,J=8.0Hz,1H),6.60-6.49(m,3H),5.90(dd,J=4.0,7.9Hz,1H),4.34(s,2H),4.03(s,3H),3.69-3.41(m,2H),2.80(s,3H),2.75(s,6H),1.34(s,6H),1.16-1.11(m,2H),0.95-0.90(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:582.4 [M+1]。
生化学実験
実験材料
酵素:EGFR野生型、EGFRT790M/L858R、EGFRT790M及びINSRは、すべてLifetechnology(Madison,WI)から購入し、EGFRd746-750/T790Mは、CarnaBiosciences(Japan)から購入した。
HTRFキット:Cis-BioInternationalから購入し、Eu標識のTK1抗体、XL665及びbiotin標識のTK1ポリペプチド基質を含有する。
検出装置:Envision(PerkinElmer)。
実験方法
試験化合物を3倍階段エタンアミンし、最終濃度は、300nMから0.015nMの10回の用量である。
野生型EGFR酵素の反応混合物システム:
0.05nMの野生型EGFR、1uMbiotin-TK1peptide、25uMのATP酵素の緩衝液は、合計10uLである。反応プレートは、whiteProxiplate384-Plusplate(PerkinElmer)であり、23℃で60分間反応させる。
EGFRT790M/L858R酵素の反応混合物システム:
0.04nMEGFRT790M/L858R、1uMbiotin-TK1peptide、20uMATPの酵素の緩衝液は、合計10uLである。反応プレートは、whiteProxiplate384-Plusplate(PerkinElmer)であり、23℃で60分間反応させる。
EGFRd746-750/T790M酵素の反応混合物システム:
0.025nMEGFRd746-750/T790M、1uMbiotin-TK1peptide、40uMATPの酵素の緩衝液は、合計10uLである。反応プレートは、whiteProxiplate384-Plusplate(PerkinElmer)であり、23℃で60分間反応させる。
EGFRT790M酵素の反応混合物システム:
0.03nMEGFRT790M,1uMbiotin-TK1peptide,10uMATPの酵素の緩衝液は、合計10uLである。反応プレートは、whiteProxiplate384-Plusplate(PerkinElmer)であり、23℃で60分間反応させる。
INSR酵素の反応混合物システム:
0.5nMINSR、1uMbiotin-TK1peptide、35uMATPの酵素の緩衝液は、合計10uLである。反応プレートは、whiteProxiplate384-Plusplate(PerkinElmer)であり、23℃で60分間反応させる。
検出反応:10ulの検出試薬は、Antibody2nMを含み、XL66562.5nMを加える。23℃で、60分間インキュベートする。Envvisionのプレートリーダーである。
データ分析
以下の式により、読み取り値を、抑制率(%)(Min-Ratio)/(Max-Min)*100%に変換する。4パラメーターロジスティック曲線フィッティング(Model205inXLFIT5,iDBS)により、IC50データを検出する。
細胞実験
実験材料
RPMI1640、ウシ胎児血清,ペニシリン/ストレプトマイシン溶液は、すべてLifeTechnology(Madison,WI)から購入し、CellTiter-Gloluminescentcellviabilityreagentsは、Promega(Madison,WI)から購入した。A431cellline及びNCI-H1975celllineは、すべてEuropeanCollectionofCellCultures(ECACC)から購入した。プレートリーダー:Envision(PerkinElmer)。
実験方法
384ウェルプレート、各ウェルに300個のA431cells及びNCI-H1975cells細胞を移植し、45ulの体積である。CO2のインキュベーターの中で、37℃で、一晩インキュベートする。試験化合物を3回希釈して、10μMから0.508nMの2つのウェルの10回分の濃度を得るまで検出する。中間プレートには、1ウェル当たりに49μlの培地を置く。階段希釈化合物プレートから1ulの化合物を、中間プレートに移動させて、充分に混ぜる。また中間プレートから、5ulの液体を細胞プレートに移動する。細胞を、CO2インキュベーターの中で、6日間インキュベートする。6日後、25μlの検出試薬を加える。室温で、10分間インキュベートし、Envisionのプレートリーダーである。
データ分析
以下の式により、読み取り値を抑制率(%)(Max-Sample)/(Max-Min)*100%に変換する。4パラメーターロジスティック曲線フィッティング(Model205inXLFIT5,iDBS)により、IC50データを検出する。
本発明の化合物の野生型EGFR酵素は、IC50を障害しており、EGFRL858R/T790M酵素障害IC50、EGFRd746-750/T790M酵素障害IC50、NCI-H1975細胞EGFRL858R/T790MのIC50及びA431細胞EGFRWTのIC50のデータは、以下の表1に示されている。
本発明の化合物のINSR酵素障害のIC50のデータは、以下の表2に示されている。
インビボ有効性における研究
以下のインビボの薬力学データから分かるように、本発明の化合物は、NCI-H1975非小細胞肺癌患者から由来した異種移植片(CDX)のモデル(BALB/cヌードマウス)のモデルにおいて、強い抗腫瘍活性および腫瘍体積の減少を示す。例えば、代表的な化合物である化合物30、化合物33、化合物34、化合物40、化合物42および化合物43は、投与21日後に、腫瘍体積は、最初の約149mm3から3〜39mm3に減少した。
皮下にNCI-H1975肺癌患者から由来した異種移植(CDX)BALB/cを移植したヌードマウスに対して、インビボ有効性の実験を行う。
BALB/cヌードマウス、雌、6〜8週、体重は約18〜22グラムであり、特別な病原体のない環境、および単一の換気ケージ(1ケージあたり5匹のマウス)に、マウスを保つ。すべてのケージ、寝具および水は、使用前に消毒されている。すべての動物は、標準的に認可された市販の実験室の食餌を自由に得ることができる。研究に用いられた合計100匹のマウスは、中国北京の維通利華会社から購入され、腫瘍成長のために、各マウスの右心室の腫瘍組織(20〜30mm3)に皮下移植した。この実験は、平均腫瘍体積が約150〜200mm3に達したときに開始する。試験化合物に毎日経口投与する(化合物30は、10mg/kgで投与し、化合物33、化合物34、化合物40、化合物42および化合物43は、20mg/kgで投与し、化合物AZD9291は、5mg/kgで投与することとし、21日間連続に投与し、データは、表3に示す)。次元キャリパーを用いて腫瘍体積を週に2回測定し、体積は、立方ミリメートルで測定し、以下の式V=V=0.5 axb2で計算を行い、そこで、a及びbは、それぞれ腫瘍の長径及び短径である。抗腫瘍効果は、化合物で処置した動物の増加した平均腫瘍体積を、未処置された動物の増加した平均腫瘍体積で割ることによって決定される。
インビボ選択性研究
以下のインビボの実験データから分かるように、本発明の化合物は、A431ヒト皮膚扁平上皮細胞癌患者から由来した異種移植(CDX)モデル(BALB/cヌードマウス)モデルにおいて、良好なインビボ選択性を示す。このモデルでは、腫瘍に対する阻害効果が低ければ低いほど、インビボ選択性は良好であるを説明する。例えば、代表的な化合物である化合物17、化合物30、化合物37及び化合物38(実験一、結果は表4を参照)は、投与21日後(20mg/kg)、腫瘍の体積は、最初の約175mm3から1201〜1434mm3に増加したが、Afatinib(7.5mg/kg)は、479mm3にしか増加していない。代表的な化合物である化合物33、化合物34及化合物40(実験二、結果は表5を参照)は、投与21日後(20mg/kg)、腫瘍体積は、最初の約144mm3から、1135〜1708mm3に増加したが、AZD9291(5mg/kg)は、321mm3にしか増加していない。
皮下にヒト皮膚扁平上皮細胞A431異種移植(CDX)BALB/cを移植したヌードマウスに対して、インビボ選択実験を行う。
BALB/cヌードマウス、雌、6〜8週、体重は約18〜20グラムであり、特別な病原体のない環境、および単一の換気ケージ(1ケージあたり5匹のマウス)に、マウスを保つ。すべてのケージ、寝具および水は、使用前に消毒されている。すべての動物は、標準的に認可された市販の実験室の食餌を自由に得ることができる。研究に用いられたすべての実験用マウスは、全部上海のBKLaboratoryAnimalCo.,LTDから購入され、腫瘍成長のために、各マウスの右心室の腫瘍組織(20〜30mm3)に皮下移植した。この実験は、平均腫瘍体積が約150〜200mm3に達したときに開始する。試験化合物に毎日経口投与する(化合物17、化合物30、化合物37及び化合物38は、20mg/kgで、毎日一回投与し、化合物AZD9291は、5mg/kgで毎日一回投与し、化合物CO-1686は、50mg/kgで毎日2回投与し、化合物Erlotinibは、75mg/kgで毎日一回投与し、化合物Afatinibは、7.5mg/kgで毎日一回投与し、連続的に21日投与することで、データは、表4に示されており、化合物33、化合物34、化合物40、化合物42及び化合物43は、20mg/kgで毎日一回投与し、化合物AZD9291は、5mg/kgで毎日一回投与し、連続的に21日投与し、データは、表5に示されている)。次元キャリパーを用いて腫瘍体積を週に2回測定し、体積は、立方ミリメートルで測定し、以下の式V=V=0.5 axb2で計算を行い、そこで、a及びbは、それぞれ腫瘍の長径及び短径である。抗腫瘍効果は、化合物で処置した動物の増加した平均腫瘍体積を、未処置された動物の増加した平均腫瘍体積で割ることによって決定される。
EGFRTKIの臨床データは、野生型EGFRの非選択的阻害が、発疹および下痢を含む副作用を有することを示し、またインスリン受容体(INSR)の阻害は、高血糖および高インスリン血症を誘発する可能性がある。表1〜表5から分かるように、本発明の化合物の多くが、L858R/EGFRT790MおよびEGFR790Mに対する優れたインビボ活性および選択性を有するだけでなく、良好な有効性およびインビボ選択性を有する身体においても、野生型EGFR(A431)およびインシュリン受容体(INSR)の低阻害活性の選択性が反映されることができる。これらのインビトロ選択的データ、インビボ選択的データは、本発明の化合物がより良い安全性を有することを示している。