KR102516711B1 - P2x7 조절제 - Google Patents

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브레트 디. 앨리슨
길 호세 이그나시오 안드레스
크리스타 씨. 크로비안
헤더 알. 코트
안겔리스 메리 데
샤오후 뎅
커트 에이. 드보락
크리스틴 에프. 겔린
마이클 에이. 레타빅
지미 티. 리앙
닐라칸다 에스. 마니
제이슨 씨. 레치
브래드 엠. 세이벌
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브라이스 엠. 스텐
데빈 엠. 스완슨
제시카 엘. 월
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Abstract

Figure 112022032246296-pat00771

본 발명은 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 제조 및 이용 방법도 또한 본 발명의 범주 내에 있다.

Description

P2X7 조절제{P2X7 MODULATORS}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2013년 3월 14일에 출원된 미국 출원 제61/786,260호에 대한 우선권을 주장한다.
기술 분야
본 발명은 P2X7 조절 특성을 갖는 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이들 화합물의 제조를 위한 화학적 방법 및 동물, 특히 인간에서 P2X7 수용체 활성과 관련된 질환의 치료에서의 그들의 용도에 관한 것이다.
P2X7 수용체는 리간드-개폐형 이온 채널이며, 다양한 세포 유형, 대체로, 염증 및/또는 면역 과정에 수반되는 것으로 알려져 있는 세포 유형, 구체적으로, 말초에서 대식구 및 단핵구, 및 주로 CNS의 신경교 세포 (미세아교 세포 및 별아교세포)에 존재한다 (문헌 [Duan and Neary, Glia 2006, 54, 738-746]; 문헌 [Skaper et al., FASEB J 2009, 24, 337-345]; 문헌 [Surprenant and North, Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 333-359]). 세포외 뉴클레오티드, 특히 아데노신 트라이포스페이트에 의한 P2X7 수용체의 활성화는, 염증유발 사이토카인 IL-1β 및 IL-18의 방출 (문헌 [Muller, et. Al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011, 44, 456-464]), 거대 세포 형성 (대식구/미세아교 세포), 탈과립화 (degranulation) (비만 세포) 및 L-셀렉틴 쉐딩 (shedding) (림프구) (문헌 [Ferrari et al., J. Immunol. 2006, 176, 3877-3883]; 문헌 [Surprenant and North, Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 333-359])을 야기한다. 또한, P2X7 수용체는 항체-제시 세포 (각질형성세포, 침샘 꽈리 세포 (귀밑샘 세포)), 간세포, 적혈구, 적백혈병 세포, 단핵구, 섬유아세포, 골수 세포, 신경세포 및 신장 혈관사이 세포에도 위치한다.
신경계에서의 P2X7의 중요성은 P2X7 낙 아웃 (knock out) 마우스를 사용하는 실험으로부터 주로 나타난다. 이들 마우스가 애쥬번트 (adjuvant)-유도된 염증성 통증 및 부분 신경 결찰 유도된 신경병증성 통증 둘 모두의 발생으로부터 보호됨에 따라, 이들 마우스는 통증의 발생 및 유지에서의 P2X7의 역할을 보여준다 (문헌 [Chessell et al., Pain 2005, 114, 386-396]). 또한, P2X7 낙 아웃 마우스는 강제 수영 (forced swim) 및 꼬리 현수 시험 (tail suspension test)에서의 감소된 부동상태 (immobility)에 기초하여 항-우울 표현형을 나타낸다 (문헌 [Basso et al., Behav. Brain Res. 2009, 198, 83-90]). 더욱이, P2X7 경로는 염증유발 사이토카인, IL-1β의 방출과 연관되며, IL-1β는 인간의 기분 장애의 촉진과 연관된다 (문헌 [Dantzer, Immunol. Allergy Clin. North Am. 2009, 29, 247-264]; 문헌 [Capuron and Miller, Pharmacol. Ther. 2011, 130, 226-238]). 또한, 알츠하이머 질환의 뮤린 모델에서, P2X7은 아밀로이드 판 주위에서 상향조절되었으며, 이는 또한 이러한 병적측면에서의 이러한 표적의 역할을 나타낸다 (문헌 [Parvathenani et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 13309-13317]).
P2X7의 임상적 중요성을 고려하여, P2X7 수용체 기능을 조절하는 화합물의 확인은 신규한 치료제의 개발에 이르는 매력적인 방안을 보여준다. 이러한 화합물은 본원에 제공된다.
본 발명은 본원에 참조로 포함되는, 본원에 첨부된 독립항 및 종속항에 의해 각각 정의되는 일반적인 및 바람직한 실시형태에 관한 것이다. 본 발명의 일 양태는 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112022032246296-pat00001
상기 식에서,
R1은 (a) 할로, C1-C4알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 기로 임의로 치환되는 페닐; 또는
(b)
Figure 112022032246296-pat00002
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로아릴이고;
Rk는 H, 할로, C1-C3알킬, 하이드록실, 퍼할로알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Rj는 H 또는 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되고, C1-C3알킬은 1 내지 3개의 할로 치환기, 1개의 OH 치환기 또는 1개의 알콕시 치환기로 임의로 치환되며;
n은 0 내지 3의 정수이고;
X는 N 또는 CR2이며;
R2는 H, 퍼할로알킬 또는 C1-C3 저급 알킬이고;
R3은 H, 퍼할로알킬, C1-C4알킬, 알크알콕시, CH2Ri, -C(O)Re 또는 페닐이며, 상기 페닐은 할로, C1-C3알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 기로 임의로 치환되고;
Ri는 OH, NC3H6, N(C1-C3알킬)2 또는 할로이며;
Re는 OH, OC1-C3알킬, N(C1-C3알킬)2 또는 NC3H6이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이며;
R8은 0 내지 4개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, Rm은 할로, C1-C3알킬, 하이드록시, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R8은
Figure 112022032246296-pat00003
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 (Ia)의 화합물 및 화학식 (Ia)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112022032246296-pat00004
상기 식에서,
R1은 (a) 할로, C1-C4알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개의 기로 임의로 치환되는 페닐; 또는
(b)
Figure 112022032246296-pat00005
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Rk는 H, 할로, C1-C3알킬 또는 알콕시로부터 선택되며;
Rj는 H, 할로, OH 또는 알콕시로 임의로 치환되는 C1-C3알킬로부터 선택되고;
n은 0 내지 3의 정수이며;
X는 N 또는 CR2이고;
R2는 H, 퍼할로알킬 또는 C1-C3 저급 알킬이며;
R3은 H, 퍼할로알킬, C1-C4 알킬, 알크알콕시, CH2Ri, -C(O)Re, 또는 할로, C1-C3알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 페닐이고;
Ri는 OH, OC1-C3 알킬, NC3H6, N(C1-C3알킬)2 또는 할로이며;
Re는 OH, OC1-C3 알킬, N(C1-C3알킬)2, NC3H6이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이며;
R8은 0 내지 4개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, Rm은 할로, C1-C3알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R8은
Figure 112022032246296-pat00006
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 태양은 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물 및 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112022032246296-pat00007
상기 식에서,
R3, R4 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 0 내지 3개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이며, Rm은 할로, C1-C3알킬 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 (a) 할로 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 페닐; 또는
(b)
Figure 112022032246296-pat00008
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로아릴이며;
Rk는 할로 또는 C1-C3알킬이고;
Rj는 H 또는 C1-C3알킬이며; C1-C3알킬은 하나의 할로 치환기 또는 하나의 알콕시 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0 내지 3의 정수이다.
추가의 실시형태는 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적 활성 대사산물에 의해 제공된다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물은 하기의 상세한 설명에 기술되거나 예시된 화학종들로부터 선택되는 화합물이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물, 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 약제학적 활성 대사산물로부터 선택되는, 유효량의 적어도 하나의 화합물을 포함하는, P2X7 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 증상을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 화학적 실시형태는 P2X7 수용체 조절제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 P2X7 수용체가 대상체 내에 존재하는 경우, P2X7 수용체를 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물, 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적 활성 대사산물로부터 선택되는, 유효량의 적어도 하나의 화합물에 노출시키는 단계를 포함하는 P2X7 수용체 활성의 조절 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물, 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적 활성 대사산물로부터 선택되는, 유효량의 적어도 하나의 화합물을 P2X7 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, P2X7 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 증상을 앓고 있거나 이로 진단된 대상체의 치료 방법에 관한 것이다. 치료 방법의 추가의 실시형태는 상세한 설명에 기재되어 있다.
다른 양태에서, 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영 (positron emission tomography, PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (single-photon emission computed tomography, SPECT)], 또는 환자의 방사능 치료에서의 동위원소 표지 화합물의 연구 방법이 제공된다. 예를 들어, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다.
본 발명의 목적은 통상적인 방법 및/또는 종래 기술의 단점 중 적어도 하나를 해소하거나 개선하거나, 이것들의 유용한 대안을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태, 특성, 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물, 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 약제학적 활성 대사산물의 제조 방법을 포함한다.
도 1. (R)-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온에 대한 분말 X-선 회절 패턴 (실시예 158 및 344)
도 2. (S)-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온에 대한 분말 X-선 회절 패턴 (실시예 228)
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure 112022032246296-pat00009
상기 식에서,
R1은 (a) 할로, C1-C4알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 기로 임의로 치환되는 페닐; 또는
(b)
Figure 112022032246296-pat00010
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로아릴이고;
Rk는 H, 할로, C1-C3알킬, 하이드록실, 퍼할로알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Rj는 H 또는 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되고, C1-C3알킬은 1 내지 3개의 할로 치환기, 1개의 OH 치환기 또는 1개의 알콕시 치환기로 임의로 치환되며;
n은 0 내지 3의 정수이고;
X는 N 또는 CR2이며;
R2는 H, 퍼할로알킬 또는 C1-C3 저급 알킬이고;
R3은 H, 퍼할로알킬, C1-C4알킬, 알크알콕시, CH2Ri, -C(O)Re 또는 페닐이며, 상기 페닐은 할로, C1-C3알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 기로 임의로 치환되고;
Ri는 OH, NC3H6, N(C1-C3알킬)2 또는 할로이며;
Re는 OH, OC1-C3알킬, N(C1-C3알킬)2 또는 NC3H6이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이며;
R8은 0 내지 4개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, Rm은 할로, C1-C3알킬, 하이드록시, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R8은
Figure 112022032246296-pat00011
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 (Ia)의 화합물 및 화학식 (Ia)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112022032246296-pat00012
상기 식에서,
R1은 (a) 할로, C1-C4알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 4개의 기로 임의로 치환되는 페닐; 및
(b)
Figure 112022032246296-pat00013
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Rk는 H, 할로, C1-C3알킬 또는 알콕시로부터 선택되며;
Rj는 H, C1-C3알킬로부터 선택되고, C1-C3알킬은 할로, OH 또는 알콕시로 임의로 치환되며;
n은 0 내지 3의 정수이고;
X는 N 또는 CR2이며;
R2는 H, 퍼할로알킬 또는 C1-C3 저급 알킬이고;
R3은 H, 퍼할로알킬, C1-C4 알킬, 알크알콕시, CH2Ri, -C(O)Re 또는 페닐이며; 페닐은 할로, C1-C3알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 2개의 기로 임의로 치환되고;
Ri는 OH, OC1-C3 알킬, NC3H6, N(C1-C3알킬)2 또는 할로이며;
Re는 OH, OC1-C3 알킬, N(C1-C3알킬)2, NC3H6이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이며;
R8은 0 내지 4개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, Rm은 할로, C1-C3알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R8은
Figure 112022032246296-pat00014
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이 할로, C1-C3알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 또는 퍼할로알콕시로부터 선택되는 0 내지 4개의 기로 임의로 치환되는 페닐인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이 할로, C1-C3알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 또는 퍼할로알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 페닐인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이 할로 또는 퍼할로알킬로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 페닐인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이
Figure 112022032246296-pat00015
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이
Figure 112022032246296-pat00016
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이
Figure 112022032246296-pat00017
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이
Figure 112022032246296-pat00018
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이
Figure 112022032246296-pat00019
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이
Figure 112022032246296-pat00020
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이
Figure 112022032246296-pat00021
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이
Figure 112022032246296-pat00022
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이
Figure 112022032246296-pat00023
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이
Figure 112022032246296-pat00024
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이
Figure 112022032246296-pat00025
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 N인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 CR2인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 CR2이고, R2가 H, 퍼할로알킬 또는 C1-C3 저급 알킬인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 CR2이고, R2가 H 또는 C1-C3 저급 알킬인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 CR2이고, R2가 H인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R3가 할로, C1-C3알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 또는 퍼할로알콕시로 임의로 치환되는 페닐인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R3가 할로, C1-C3알킬, 알콕시 또는 퍼할로알킬로 임의로 치환되는 페닐인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R3가 할로로 임의로 치환되는 페닐인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R3가 H, 퍼할로알킬 또는 C1-C4알킬인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R3이 H 또는 C1-C4알킬인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R3이 H인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R3이 C1-C4알킬인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R3이 C1-C3알킬인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R3이 C1-C2알킬인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R3이 CH3인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R4 및 R5가 H인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R4 및 R5가 C1-C3알킬인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R4가 H이고, R5이 C1-C3알킬인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R4가 C1-C3알킬이고, R5가 H인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R4 및 R5가 CH3인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R4가 H이고, R5가 CH3인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R4가 CH3이고, R5가 H인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R8이 0 내지 4개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 페닐이고, Rm이 할로, C1-C3알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R8이 2 내지 4개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 페닐이고, Rm이 할로, C1-C3알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R8이 페닐이고, Rm이 할로, C1-C3알킬 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R8이 페닐이고, Rm이 오르토 위치에서 할로이며, Rm이 메타 위치에서 퍼할로알킬인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R8이 페닐이고, Rm이 오르토 위치에서 Cl이며, Rm이 메타 위치에서 CF3인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 N이고, R3이 CH3이며, R4 및 R5가 H이고, R8이 페닐이며, Rm이 오르토 위치에서 Cl이고, Rm이 메타 위치에서 CF3이며, R1이
Figure 112022032246296-pat00026
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 N이고, R3이 CH3이며, R4 및 R5가 H이고, R8이 페닐이며, Rm이 오르토 위치에서 Cl이고, Rm이 메타 위치에서 CF3이며, R1이
Figure 112022032246296-pat00027
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 N이고, R3이 CH3이며, R4 및 R5가 H이고, R8이 페닐이며, Rm이 오르토 위치에서 Cl이고, Rm이 메타 위치에서 CF3이며, R1이
Figure 112022032246296-pat00028
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 N이고, R3이 CH3이며, R4 및 R5가 H이고, R8이 페닐이며, Rm이 오르토 위치에서 Cl이고, Rm이 메타 위치에서 CF3이며, R1이
Figure 112022032246296-pat00029
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 CR2이고, R3이 CH3이며, R2, R4 및 R5가 H이고, R8이 페닐이며, Rm이 오르토 위치에서 Cl이고, Rm이 메타 위치에서 CF3이며, R1이
Figure 112022032246296-pat00030
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 N이고, R3 및 R4가 H이며, R5가 CH3이고, R8이 페닐이며, Rm이 오르토 위치에서 Cl이고, Rm이 메타 위치에서 CF3이며, R1이
Figure 112022032246296-pat00031
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 N이고, R3 및 R4가 H이며, R5가 CH3이고, R8이 4-피리딜이며, Rm이 오르토 위치에서 Cl이고, Rm이 메타 위치에서 CF3이며, R1이
Figure 112022032246296-pat00032
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이
Figure 112022032246296-pat00033
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로아릴인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이
Figure 112022032246296-pat00034
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로아릴인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이
Figure 112022032246296-pat00035
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로아릴인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이
Figure 112022032246296-pat00036
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이
Figure 112022032246296-pat00037
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R8이 페닐인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R8이 페닐이고, Rm이 오르토 위치에서 Cl이며, Rm이 메타 위치에서 CF3인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R8이 0 내지 4개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 피리딜이고, Rm이 할로, C1-C3알킬, 하이드록시, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R8이 1 내지 3개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, Rm이 할로, C1-C3알킬, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R8이 1 내지 3개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 4-피리딜이고, Rm이 할로, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 N인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 CR2이고, R2가 H인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R3가 CH3인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R4 및 R5가 CH3인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R4가 H이고, R5가 CH3인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R4가 CH3이고, R5가 H인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 N이고, R3이 CH3이며, R4 및 R5가 H이고, R8이 페닐이며, Rm이 오르토 위치에서 Cl이고, Rm이 메타 위치에서 CF3이며, R1이
Figure 112022032246296-pat00038
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 N이고, R3이 CH3이며, R4 및 R5가 H이고, R8이 페닐이며, Rm이 오르토 위치에서 Cl이고, Rm이 메타 위치에서 CF3이며, R1이
Figure 112022032246296-pat00039
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 N이고, R3이 CH3이며, R4 및 R5가 H이고, R8이 페닐이며, Rm이 오르토 위치에서 Cl이고, Rm이 메타 위치에서 CF3이며, R1이
Figure 112022032246296-pat00040
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 N이고, R3이 CH3이며, R4 및 R5가 H이고, R8이 페닐이며, Rm이 오르토 위치에서 Cl이고, Rm이 메타 위치에서 CF3이며, R1이
Figure 112022032246296-pat00041
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 CR2이고, R3이 CH3이며, R4 및 R5가 H이고, R8이 페닐이며, Rm이 오르토 위치에서 Cl이고, Rm이 메타 위치에서 CF3이며, R1이
Figure 112022032246296-pat00042
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 N이고, R3 및 R5가 H이며, R4가 CH3이고, R8이 페닐이며, Rm이 오르토 위치에서 F이고, Rm이 메타 위치에서 CF3이며, R1이
Figure 112022032246296-pat00043
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 N이고, R3 및 R5가 H이며, R4가 CH3이고, R8이 4-피리딜이며, Rm이 오르토 위치에서 F이고, Rm이 메타 위치에서 CF3이며, R1이
Figure 112022032246296-pat00044
인 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 (IIa 또는 IIb)의 화합물 및 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112022032246296-pat00045
상기 식에서,
R3, R4 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이고;
R8은 0 내지 3개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이며, Rm이 할로, C1-C3알킬 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 (a) 할로 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 페닐; 또는
(b)
Figure 112022032246296-pat00046
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로아릴이며;
Rk는 할로 또는 C1-C3알킬이고;
Rj는 H 또는 C1-C3알킬이며; C1-C3알킬은 하나의 할로 치환기 또는 하나의 알콕시 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0 내지 3의 정수이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R8이 2 내지 4개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 페닐이고, Rm이 할로, C1-C3알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R8이 페닐이고, Rm이 할로, C1-C3알킬 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R8이 페닐이고, Rm이 오르토 위치에서 할로이며, Rm이 메타 위치에서 퍼할로알킬인 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R8이 페닐이고, Rm이 오르토 위치에서 Cl이며, Rm이 메타 위치에서 CF3인 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R3이 H이고, R4가 CH3인 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R3이 CH3이고, R4가 H인 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R7이 (a) 할로 또는 C1-C3알킬로부터 선택되는 0 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 페닐인 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R7이
Figure 112022032246296-pat00047
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는
R3, R4 및 R6이 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이고;
R8이 0 내지 3개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이며, Rm이 할로, C1-C3알킬 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7이 (a) 할로 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 페닐; 또는
(b)
Figure 112022032246296-pat00048
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로아릴이며;
Rk가 할로 또는 C1-C3알킬이고;
Rj가 H 또는 C1-C3알킬이며; C1-C3알킬이 1개의 할로 치환기 또는 1개의 알콕시 치환기로 임의로 치환되고;
n이 0 내지 3의 정수인 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물 및 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R8이 할로, C1-C3알킬 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2 내지 3개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 페닐인 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R8이 할로 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2 내지 3개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 페닐인 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R8이 2개의 Rm 기로 치환되는 페닐이고, Rm이 오르토 위치에서 할로이며, Rm이 메타 위치에서 퍼할로알킬인 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R8이 2개의 Rm 기로 치환되는 페닐이고, Rm이 오르토 위치에서 Cl이며, Rm이 메타 위치에서 CF3인 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R3이 H이고, R4가 CH3인 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R3이 CH3이고, R4가 H인 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R7이 할로 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 페닐인 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R7이
Figure 112022032246296-pat00049
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로아릴인 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 표 1에 제시된 것들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다:
[표 1]
Figure 112022032246296-pat00050
Figure 112022032246296-pat00051
Figure 112022032246296-pat00052
Figure 112022032246296-pat00053
Figure 112022032246296-pat00054
Figure 112022032246296-pat00055
Figure 112022032246296-pat00056
Figure 112022032246296-pat00057
Figure 112022032246296-pat00058
Figure 112022032246296-pat00059
Figure 112022032246296-pat00060
Figure 112022032246296-pat00061
Figure 112022032246296-pat00062
Figure 112022032246296-pat00063
Figure 112022032246296-pat00064
Figure 112022032246296-pat00065
Figure 112022032246296-pat00066
Figure 112022032246296-pat00067
Figure 112022032246296-pat00068
Figure 112022032246296-pat00069
Figure 112022032246296-pat00070
Figure 112022032246296-pat00071
Figure 112022032246296-pat00072
Figure 112022032246296-pat00073
Figure 112022032246296-pat00074
Figure 112022032246296-pat00075
Figure 112022032246296-pat00076
본 발명의 추가의 실시형태는 표 1A에 제시된 군으로부터 선택되는 화합물이다:
[표 1A]
Figure 112022032246296-pat00077
Figure 112022032246296-pat00078
Figure 112022032246296-pat00079
Figure 112022032246296-pat00080
Figure 112022032246296-pat00081
Figure 112022032246296-pat00082
Figure 112022032246296-pat00083
Figure 112022032246296-pat00084
Figure 112022032246296-pat00085
Figure 112022032246296-pat00086
Figure 112022032246296-pat00087
Figure 112022032246296-pat00088
Figure 112022032246296-pat00089
Figure 112022032246296-pat00090
Figure 112022032246296-pat00091
Figure 112022032246296-pat00092
Figure 112022032246296-pat00093
Figure 112022032246296-pat00094
Figure 112022032246296-pat00095
Figure 112022032246296-pat00096
Figure 112022032246296-pat00097
본 발명의 추가의 실시형태는 표 1B에 제시된 군으로부터 선택되는 화합물이다.
[표 1B]
Figure 112022032246296-pat00098
Figure 112022032246296-pat00099
Figure 112022032246296-pat00100
Figure 112022032246296-pat00101
Figure 112022032246296-pat00102
Figure 112022032246296-pat00103
본 발명의 추가의 실시형태는 표 1C에 제시된 군으로부터 선택되는 화합물이다.
[표 1C]
Figure 112022032246296-pat00104
Figure 112022032246296-pat00105
Figure 112022032246296-pat00106
Figure 112022032246296-pat00107
본 발명의 추가의 실시형태는
(a) 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 유효량의 적어도 하나의 화합물; 및
(b) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다:
Figure 112022032246296-pat00108
상기 식에서,
R1은 (a) 할로, C1-C4알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 기로 임의로 치환되는 페닐; 또는
(b)
Figure 112022032246296-pat00109
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로아릴이고;
Rk는 H, 할로, C1-C3알킬, 하이드록실, 퍼할로알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Rj는 H 또는 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되고, C1-C3알킬은 1 내지 3개의 할로 치환기, 1개의 OH 치환기 또는 1개의 알콕시 치환기로 임의로 치환되며;
n은 0 내지 3의 정수이고;
X는 N 또는 CR2이며;
R2는 H, 퍼할로알킬 또는 C1-C3 저급 알킬이고;
R3은 H, 퍼할로알킬, C1-C4알킬, 알크알콕시, CH2Ri, -C(O)Re 또는 페닐이며, 상기 페닐은 할로, C1-C3알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 기로 임의로 치환되고;
Ri는 OH, NC3H6, N(C1-C3알킬)2 또는 할로이며;
Re는 OH, OC1-C3알킬, N(C1-C3알킬)2 또는 NC3H6이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이며;
R8은 0 내지 4개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, Rm은 할로, C1-C3알킬, 하이드록시, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R8은
Figure 112022032246296-pat00110
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태는
(a) 화학식 (Ia)의 화합물 및 화학식 (Ia)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 유효량의 적어도 하나의 화합물; 및
(b) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다:
Figure 112022032246296-pat00111
상기 식에서,
R1은 (a) 할로, C1-C4알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 4개의 기로 임의로 치환되는 페닐; 및
(b)
Figure 112022032246296-pat00112
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Rk는 H, 할로, C1-C3알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rj는 H, 할로, OH 및 알콕시로 임의로 치환되는 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 내지 3의 정수이며;
X는 N 또는 CR2이고;
R2는 H, 퍼할로알킬 또는 C1-C3 저급 알킬이며;
R3은 H, 퍼할로알킬, C1-C4 알킬, 알크알콕시, CH2Ri, -C(O)Re 또는 할로, C1-C3알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로부터 선택되는 0 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 페닐이고;
Ri는 OH, OC1-C3 알킬, NC3H6, N(C1-C3알킬)2 또는 할로이며;
Re는 OH, OC1-C3 알킬, N(C1-C3알킬)2, NC3H6이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이며;
R8은 0 내지 4개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, Rm은 할로, C1-C3알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R8은
Figure 112022032246296-pat00113
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태는
(a) 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물 및 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 유효량의 적어도 하나의 화합물; 및
(b) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다:
Figure 112022032246296-pat00114
상기 식에서,
R3, R4 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이고;
R8은 0 내지 3개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이며, Rm은 할로, C1-C3알킬 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 (a) 할로 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 페닐; 또는
(b)
Figure 112022032246296-pat00115
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로아릴이며;
Rk는 할로 또는 C1-C3알킬이고;
Rj는 H 또는 C1-C3알킬이며; C1-C3알킬은 하나의 할로 치환기 또는 하나의 알콕시 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0 내지 3의 정수이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 표 1, 표 1A 및 표 1B의, 유효량의 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 유효량의 적어도 하나의 화합물을 P2X7 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, P2X7 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 증상을 앓고 있거나, 이로 진단된 대상체의 치료 방법이다:
Figure 112022032246296-pat00116
상기 식에서,
R1은 (a) 할로, C1-C4알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 기로 임의로 치환되는 페닐; 또는
(b)
Figure 112022032246296-pat00117
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로아릴이고;
Rk는 H, 할로, C1-C3알킬, 하이드록실, 퍼할로알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Rj는 H 또는 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되고, C1-C3알킬은 1 내지 3개의 할로 치환기, 1개의 OH 치환기 또는 1개의 알콕시 치환기로 임의로 치환되며;
n은 0 내지 3의 정수이고;
X는 N 또는 CR2이며;
R2는 H, 퍼할로알킬 또는 C1-C3 저급 알킬이고;
R3은 H, 퍼할로알킬, C1-C4알킬, 알크알콕시, CH2Ri, -C(O)Re 또는 페닐이며, 상기 페닐은 할로, C1-C3알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 기로 임의로 치환되고;
Ri는 OH, NC3H6, N(C1-C3알킬)2 또는 할로이며;
Re는 OH, OC1-C3알킬, N(C1-C3알킬)2 또는 NC3H6이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이며;
R8은 0 내지 4개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, Rm은 할로, C1-C3알킬, 하이드록시, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R8은
Figure 112022032246296-pat00118
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (Ia)의 화합물 및 화학식 (Ia)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 유효량의 적어도 하나의 화합물을 P2X7 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, P2X7 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 증상을 앓고 있거나, 이로 진단된 대상체의 치료 방법이다:
Figure 112022032246296-pat00119
상기 식에서,
R1은 (a) 할로, C1-C4알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 4개의 기로 임의로 치환되는 페닐; 또는
(b)
Figure 112022032246296-pat00120
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Rk는 H, 할로, C1-C3알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rj는 H, 할로, OH 또는 알콕시로 임의로 치환되는 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 내지 3이며;
X는 N 또는 CR2이고;
R2는 H, 퍼할로알킬 또는 C1-C3 저급 알킬이며;
R3은 H, 퍼할로알킬, C1-C4 알킬, 알크알콕시, CH2Ri, -C(O)Re 또는 할로, C1-C3알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 페닐이고;
Ri는 OH, OC1-C3 알킬, NC3H6, N(C1-C3알킬)2 또는 할로이며;
Re는 OH, OC1-C3 알킬, N(C1-C3알킬)2 또는 NC3H6이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이며;
R8은 0 내지 4개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, Rm은 할로, C1-C3알킬, 알콕시, 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R8은
Figure 112022032246296-pat00121
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물 및 화학식 (IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 유효량의 적어도 하나의 화합물을 P2X7 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, P2X7 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 증상을 앓고 있거나, 이로 진단된 대상체의 치료 방법이다:
Figure 112022032246296-pat00122
상기 식에서,
R3, R4 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이고;
R8은 0 내지 3개의 Rm 치환기로 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이며, Rm이 할로, C1-C3알킬 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 (a) 할로 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 페닐; 또는
(b)
Figure 112022032246296-pat00123
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로아릴이며;
Rk는 할로 또는 C1-C3알킬이고;
Rj는 H 또는 C1-C3알킬이며; C1-C3알킬은 하나의 할로 치환기 또는 하나의 알콕시 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0 내지 3의 정수이다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시형태에서, 질환, 장애 또는 의학적 증상은 자가면역 및 염증계의 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 패혈 쇼크, 알러지성 피부염, 천식, 알러지성 천식, 경증 내지 중증 천식, 스테로이드 내성 천식, 특발성 폐섬유증, 알러지성 비염, 만성 폐쇄성 폐질환 및 기도 과민증; 신경 및 신경-면역계의 질환, 예를 들어, 신경병증성 통증의 급성 및 만성 통증 상태, 염증성 통증, 자발 통증 (오피오이드 유도성 통증, 당뇨병성 신경병증, 대상포진후 신경통, 요통, 화학요법-유도성 신경병증성 통증, 섬유근육통) (문헌 [Romagnoli, R, et. al., Expert Opin. Ther. Targets, 2008, 12(5), 647-661]) 및 CNS의 신경염증과 관련된, 및 그와 관련되지 않은 질환, 예를 들어, 기분 장애 (주요 우울증, 주요 우울 장애, 치료 내성 우울증, 양극성 장애, 불안성 우울증, 불안) (문헌 [Friedle, SA, et. al., Recent Patents on CNS Drug Discovery, 2010, 5, 35-45, Romagnoli, R, et. al., Expert Opin. Ther. Targets, 2008, 12(5), 647-661]), 인지, 수면 장애, 다발성 경화증 (문헌 [Sharp AJ, et. al., J Neuroinflammation. 2008 Aug 8;5:33], 문헌 [Oyanguren-Desez O, et. al., Cell Calcium. 2011 Nov; 50(5):468-72], 문헌 [Grygorowicz T, et. al., Neurochem Int. 2010 Dec;57(7):823-9]), 간질성 발작 (문헌 [Engel T, et. al., FASEB J. 2012 Apr;26(4):1616-28], 문헌 [Kim JE, et. al. Neurol Res. 2009 Nov;31(9):982-8], 문헌 [Avignone E, et. al., J Neurosci. 2008 Sep 10;28(37):9133-44]), 파킨슨병 (문헌 [Marcellino D, et. al., J Neural Transm. 2010 Jun; 117(6):681-7]), 정신분열병, 알츠하이머병 (문헌 [Diaz-Hernandez JI, et. al., Neurobiol Aging. 2012 Aug; 33(8):1816-28], 문헌 [Delarasse C, J Biol Chem. 2011 Jan 28; 286(4):2596-606], 문헌 [Sanz JM, et. al., J Immunol. 2009 Apr 1;182(7):4378-85]), 헌팅톤병 (문헌 [Diaz-Hernandez M, et. Al., FASEB J. 2009 Jun;23(6):1893-906]), 자폐증, 척수 손상 및 대뇌 허혈/외상성 뇌손상 (문헌 [Chu K, et. al., J Neuroinflammation. 2012 Apr 18;9:69], 문헌 [Arbeloa J, et. al, Neurobiol Dis. 2012 Mar;45(3):954-61])으로부터 선택된다.
P2X7 길항작용은 또한 몇몇 스트레스-관련 장애에 유리할 수 있다. 또한, P2X7 개입은 심혈관, 대사, 위장 및 비뇨생식계의 질환, 예를 들어, 당뇨병 (문헌 [Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Jul;24(7):1240-5], 문헌 [J Cell Physiol. 2013 Jan;228(1):120-9]), 혈전증 (문헌 [Furlan-Freguia C, et. al., J Clin Invest. 2011 Jul;121(7):2932-44]), 과민성 대장 증후군, 크론병, 허혈성 심장 질환, 고혈압 (문헌 [Ji X, et. al., Am J Physiol Renal Physiol. 2012 Oct;303(8):F1207-15]), 심근 경색 및 하부요로 기능이상, 예를 들어, 실금에 유리할 수 있다. 또한, P2X7 길항작용은 골격 장애, 즉, 골다공증/골화석증을 위한 신규한 치료 전략을 제시할 수 있으며, 외분비샘의 분비 기능을 조절할 수도 있다. 또한, P2X7의 차단이 녹내장, 간질성 방광염 (문헌 [Martins JP, et. al., Br J Pharmacol. 2012 Jan;165(1):183-96]) 및 하부요로 증후군 (문헌 [Br J Pharmacol. 2012 Jan;165(1):183-96]), IBD/IBS (문헌 [J Immunol. 2011 Aug1;187(3):1467-74. Epub 2011 Jun 22]), 수면, RA/OA, 기침/COPD/천식, 심혈관 질환, GN, 요관 폐쇄, 당뇨병, 고혈압, 패혈증, 허혈, 근육위축가쪽경화증, 샤가스병, 클라미디아, 신경모세포종, 결핵, 다낭성 신장 질환 및 편두통에 유리할 수 있는 것으로 가정된다.
본 발명의 추가의 실시형태는 P2X7 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 증상을 앓고 있거나, 이로 진단된 대상체의 치료 방법이며, 여기서, 질환, 장애 또는 의학적 증상은 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 패혈 쇼크, 알러지성 피부염, 천식, 알러지성 천식, 경증 내지 중증 천식, 스테로이드 내성 천식, 특발성 폐섬유증, 알러지성 비염, 만성 폐쇄성 폐질환 및 기도 과민증; 신경 및 신경-면역계의 질환, 예를 들어, 신경병증성 통증의 급성 및 만성 통증 상태, 염증성 통증, 자발 통증 (오피오이드 유도성 통증, 당뇨병성 신경병증, 대상포진후 신경통, 요통, 화학요법-유도성 신경병증성 통증, 섬유근육통); 중추신경계의 신경염증과 관련된, 및 그와 관련되지 않은 질환, 예를 들어, 기분 장애 (주요 우울증, 주요 우울 장애, 치료 내성 우울증, 양극성 장애, 불안성 우울증, 불안), 인지, 수면 장애, 다발성 경화증, 간질성 발작, 파킨슨병, 정신분열병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 자폐증, 척수 손상 및 대뇌 허혈/외상성 뇌손상, 스트레스-관련 장애; 심혈관, 대사, 위장 및 비뇨생식계의 질환, 예를 들어, 당뇨병, 진성 당뇨병, 혈전증, 과민성 대장 증후군, 과민성 대장 증후군, 크론병, 허혈성 심장 질환, 허혈, 고혈압, 심혈관 질환, 심근 경색 및 하부요로 기능이상, 예를 들어, 실금, 하부요로 증후군, 다낭성 신장 질환, 사구체신염, 골격 장애, 즉, 골다공증/골화석증; 및 녹내장, 간질성 방광염, 기침, 요관 폐쇄, 패혈증, 근육위축가쪽경화증, 샤가스병, 클라미디아, 신경모세포종, 결핵 및 편두통으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태는 P2X7 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 증상을 앓고 있거나 이로 진단된 대상체의 치료 방법이며, 여기서, 질환, 장애 또는 의학적 증상은 치료 내성 우울증이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명의 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명으로부터, 그리고 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
본 발명은 하기의 용어의 용어집 및 종결부 실시예를 포함하는 하기의 설명을 참조하여 더욱 완전히 이해될 수 있다. 간략함을 위해, 본 명세서에 인용된 특허를 비롯한 간행물들의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "함유하는", "포함하는" 및 "포함하고 있는"은 그들의 열린, 비-제한적인 의미로 본 명세서에서 사용된다.
용어 "알킬"은 사슬 내에 1 내지 12개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 말한다. 알킬기의 예에는 메틸 (Me, 이는 또한 "/" 기호에 의해 구조적으로 나타낼 수도 있음), 에틸 (Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 (tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당업계의 통상적인 기술 및 본 명세서에 제공되는 교시에 비추어 전술한 예들 중 어느 하나와 등가인 것으로 고려되는 기들이 포함된다. 본원에 사용되는 용어 C1-C3알킬은 사슬 내에 1 내지 3개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 본원에 사용되는 용어 C1-C4알킬은 사슬 내에 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다.
용어 "알콕시"는 알킬기를 분자의 나머지에 연결하는 말단 산소가 있는 직쇄 또는 분지형 알킬기를 포함한다. 알콕시에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등이 포함된다.
용어 "알크알콕시"는 알킬이 상기 정의되어 있는 기 알킬-O-알킬을 나타낸다. 이러한 기는 메틸렌메톡시 (-CH2OCH3) 및 에틸렌메톡시 (-CH2CH2OCH3)를 포함한다.
용어 "하이드록실" 및 "하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 카보사이클마다 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 포화 카보사이클을 나타낸다. 사이클로알킬기의 예에는 적절하게 결합된 모이어티 (moiety)의 형태의 하기의 엔티티 (entity)가 포함된다:
Figure 112022032246296-pat00124
본원에 사용되는 용어 "C3-C4사이클로알킬"은 3 내지 4개 고리 원자를 갖는 포화 카보사이클을 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬"은 포화되고, 탄소 원자, 및 하나의 질소 원자로부터 선택되는 환 구조 당 4 내지 6개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 환 구조를 나타낸다. 적절히 결합된 모이어티 형태의 예시적인 엔티티는 하기를 포함한다:
Figure 112022032246296-pat00125
용어 "아릴"은 환 당 6개 원자를 갖는 모노사이클릭, 방향족 카보사이클 (모두 탄소인 환 원자를 갖는 환 구조)을 나타낸다. (아릴기에서 탄소 원자는 sp2 혼성화된다.)
용어 "페닐"은 하기의 모이어티를 나타낸다:
Figure 112022032246296-pat00126
용어 "헤테로아릴"은 헤테로사이클 당 3 내지 9개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 융합 바이사이클릭 헤테로사이클 (탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자로부터 선택되는 환 원자를 갖는 환 구조)을 나타낸다. 헤테로아릴기의 예에는 적절히 결합된 모이어티 형태의 하기의 엔티티가 포함된다:
Figure 112022032246296-pat00127
Figure 112022032246296-pat00128
당업자는 상기에 기재되거나 예시된 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 아릴기 및 헤테로사이클로알킬기의 화학종이 총 망라된 것은 아니며, 이들 정의된 용어의 범위 내의 추가의 화학종도 선택될 수 있음을 인지할 것이다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 나타낸다.
용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.
용어 "퍼할로알킬"은 임의로, 수소가 할로겐으로 치환된, 사슬 내에 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 퍼할로알킬기의 예에는 트라이플루오로메틸 (CF3), 다이플루오로메틸 (CF2H), 모노플루오로메틸 (CH2F), 펜타플루오로에틸 (CF2CF3), 테트라플루오로에틸 (CHFCF3), 모노플루오로에틸 (CH2CH2F), 트라이플루오로에틸 (CH2CF3), 테트라플루오로트라이플루오로메틸에틸 (-CF(CF3)2), 및 당업계의 통상적인 기술 및 본 명세서에 제공되는 교시에 비추어 전술한 예들 중 어느 하나와 등가인 것으로 고려되는 기들이 포함된다.
용어 "퍼할로알콕시"는 임의로, 수소가 할로겐으로 치환된, 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 나타낸다. 퍼할로알콕시기의 예에는 트라이플루오로메톡시 (OCF3), 다이플루오로메톡시 (OCF2H), 모노플루오로메톡시 (OCH2F), 모노플루오로에톡시 (OCH2CH2F), 펜타플루오로에톡시 (OCF2CF3), 테트라플루오로에톡시 (OCHFCF3), 트라이플루오로에톡시 (OCH2CF3), 테트라플루오로트라이플루오로메틸에톡시 (-OCF(CF3)2) 및 당업계의 통상적인 기술 및 본 명세서에 제공되는 교시에 비추어 전술한 예들 중 어느 하나와 등가인 것으로 고려되는 기들이 포함된다.
용어 "치환된"은 특정기 또는 특정 모이어티가 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정기가 비치환되거나, 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조계를 기재하는데 사용되는 경우에는, 치환이 계의 임의의 원자가 허용 위치에서 일어나는 것을 의미한다. 특정 모이어티 또는 기가 임의의 특정 치환기로 치환되거나, 임의로 치환된 것으로 명시적으로 표기되어 있지 않는 경우, 이러한 모이어티 또는 기는 치환되지 않은 것으로 의도된다.
용어 "파라", "메타" 및 "오르토"는 당업계에 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 따라서, 예를 들어, 완전 치환된 페닐기는 페닐 고리의 부착점에 인접한 둘 모두의 "오르토" (o) 위치, 둘 모두의 "메타" (m) 위치 및 부착점의 맞은편의 하나의 "파라" (p) 위치에서 치환기를 갖는다. 페닐 고리 상의 치환기의 위치를 더욱 명확하게 하기 위하여, 하기에 예시된 바와 같이, 2개의 상이한 오르토 위치를 오르토 및 오르토'로 표기하고, 2개의 상이한 메타 위치를 메타 및 메타'로 표기할 것이다.
Figure 112022032246296-pat00129
피리딜기상의 치환기를 언급하는 경우, 용어 "파라", "메타" 및 "오르토"는 피리딜 환의 부착점에 비한 치환기의 위치를 나타낸다. 예를 들어, 하기의 구조는 오르토 위치에 X 치환기가 있고, 메타 위치에 Y 치환기가 있는 4-피리딜로 기재된다:
Figure 112022032246296-pat00130
보다 정확한 설명을 제공하기 위해서, 본원에 주어진 정량적인 표현의 일부는 "약"이라는 용어로 수식되지 않는다. "약"이라는 용어가 명시적으로 사용되든 사용되지 않든, 본원에 주어진 모든 양은 실제로 주어진 값을 언급하는 것임을 의미하며, 또한 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론되는 그러한 주어진 값에 대한 근사치 - 그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가 및 근사치를 포함함 - 를 언급하고자 함이 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때에는 언제든지, 그러한 수율은 그 수율이 주어진 엔티티의, 특정 화학량론적 조건 하에서 획득될 수 있는 동일한 엔티티의 최대량과 관련된 질량을 말한다. 백분율로서 주어진 농도는 상이하게 지시되지 않으면 질량비를 말한다.
용어 "완충된" 용액 또는 "완충제" 용액은 그들의 표준 의미에 따라 본원에 상호교환가능하게 사용된다. 완충된 용액은 매질의 pH를 조절하기 위해 사용되며, 그들의 선택, 용도 및 작용은 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, 특히, 완충제 용액, 및 완충제 구성성분의 농도가 완충제의 pH와 어떻게 관련되는지를 설명하는 문헌 [G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, p. 261, 5th ed. (2005)]을 참조한다. 예를 들어, 완충된 용액은 MgSO4 및 NaHCO3를 10:1 w/w 비로 용액에 첨가하여 용액의 pH를 약 7.5로 유지함으로써 수득된다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 구조식으로 나타내는 구조 및 특정한 변형체 또는 형태를 갖는 화합물을 나타내도록 의도된다. 특히, 본원에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 상이한 거울상이성질체로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 그들의 혼합물은 화학식의 범위 내인 것으로 고려된다. 따라서, 본원에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체, 하나 이상의 부분입체 이성질체, 하나 이상의 회전장애 이성질체, 및 그들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체 (즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변이성질체, 또는 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다.
또한, 동일한 분자 화학식을 갖지만 그들 원자 결합의 성질 또는 서열 또는 공간적으로 그들 원자의 배치에 차이가 있는 화합물들은 "이성질체"라고 칭하는 것으로 이해되어야 한다. 공간적으로 상기 원자들의 배치에 차이가 있는 이성질체는 "입체이성질체"라고 칭한다.
서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라고 칭하고, 서로 겹쳐지지 않는 (non-superimposable) 거울상인 것들은 "거울상이성질체"라고 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들면, 그것이 4개의 상이한 그룹에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 입체배치 (configuration)를 특징으로 할 수 있고, 칸 (Cahn) 및 프렐로그 (Prelog)의 R- 및 S-시퀀싱 법칙으로 나타내거나, 상기 분자가 편광 평면을 회전시키는 방식으로 나타내고 우선성 (dextrorotatory) 또는 좌선성 (levorotatory) (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체)로서 지정한다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 균등 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"이라고 칭한다.
"호변이성질체"는, 특정 화합물 구조의 상호교환가능한 형태이고 수소 원자 및 전자의 변위가 다양한 화합물을 나타낸다. 따라서, 2개의 구조가 π 전자 및 원자 (일반적으로 H)의 이동을 통해 평형 상태일 수 있다. 예를 들면, 엔올 및 케톤은, 그들이 산 또는 염기로 처리함에 의해 신속하게 상호전환되기 때문에 호변이성질체이다. 호변이성의 다른 예는 마찬가지로 산 또는 염기의 처리로 형성되는 산- 및 니트로- 형태의 페닐니트로메탄이다.
호변이성질체 형태는 목적하는 화합물의 최적의 화학적 반응성 및 생물학적 활성의 달성과 관련될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 상이한 입체구조를 야기하는 회전이 방해되어, 하나의 입체구조 이성질체로부터 다른 입체구조 이성질체로 전환시키기 위해 회전 에너지 장벽을 극복해야 하는 경우, 발생하는 입체구조 이성질체인 "회전 이성질체"로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고; 따라서, 상기 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)- 입체이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 생성될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 특정 화합물의 기술 또는 명명은 개별 거울상이성질체 및 그의 혼합물, 라세미 또는 기타 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 측정 및 입체이성질체의 분리 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다.
특정 예는 절대 거울상이성질체로서 도시되어 있는 화학 구조를 포함하나, 입체배치가 알려져 있지 않은 거울상이성질체적으로 순수한(enatiopure) 물질을 나타내고자 한다. 이들 경우에, (R*) 또는 (S*)는 상응하는 입체중심의 절대 입체화학이 알려져 있지 않은 것을 나타내는 명칭으로 사용된다. 따라서, (R*)로 표기되는 화합물은 (R) 또는 (S) 중 어느 하나의 절대 입체배치를 갖는 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 나타낸다. 절대 입체화학이 확실한 경우에, 구조는 (R) 및 (S)를 사용하여 명명된다.
기호
Figure 112022032246296-pat00131
및
Figure 112022032246296-pat00132
는 본원에서 나타내는 화학 구조에서 동일한 공간적 배치를 의미하는 것으로 사용된다. 유사하게 기호
Figure 112022032246296-pat00133
및
Figure 112022032246296-pat00134
는 본원에서 나타내는 화학 구조에서 동일한 공간적 배치를 의미하는 것으로 사용된다.
추가적으로, 본원에 주어진 임의의 화학식은 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 그들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도되며, 이러한 형태가 명시적으로 열거되지 않더라도, 그러하다. 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 특정 화합물 또는 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 용매화물로 수득될 수 있다. 용매화물에는 용액 중, 또는 고체 또는 결정형으로서, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매의 상호작용 또는 복합체화로부터 형성되는 것들이 포함된다. 일부 실시형태에서, 용매가 물이면, 용매화물은 수화물이다. 또한, 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 특정 결정형 또는 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 공-결정으로 수득될 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물을 결정형로 수득하였다. 다른 실시형태에서, 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 결정형은 천연에서 정육면체였다. 다른 실시형태에서, 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 결정형으로 수득하였다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물을 결정형의 혼합물로서, 다형체 형태로, 또는 무정형으로서 몇몇 다형체 형태 중 하나로 수득하였다. 다른 실시형태에서, 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물은 용액 중에서, 하나 이상의 결정형 및/또는 다형체 형태 간에 전환된다.
본원에서 화합물에 대한 언급은 하기 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다: (a) 이러한 화합물의 실제로 인용된 형태, 및 (b) 화합물이 명명될 때에 고려되는 매질 중의 이러한 화합물의 임의의 형태. 예를 들어, 본 명세서에서 화합물, 예를 들어 R-COOH에 대한 언급은 예를 들어, R-COOH (s), R-COOH (sol), 및 R-COO- (sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 이 예에서, R-COOH (s)는 그것이 예를 들어, 정제 또는 일부의 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 존재할 수 있기 때문에, 고체 화합물을 말하며; R-COOH (sol)는 용매 중의 화합물의 비해리 형태를 말하고, R-COO- (sol)는 해리 형태가 R-COOH로부터 유도되든지, 그의 염으로부터 유도되든지, 또는 고려된 매질 중에서의 해리시에 R-COO-를 산출하는 임의의 다른 엔티티로부터 유도되든지 간에, 용매 중의 화합물의 해리 형태, 예컨대 수성 환경 중의 화합물의 해리 형태를 말한다. 다른 일례에서, "엔티티를 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 이러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들로의 이러한 엔티티의 노출을 말한다. 또 다른 예에서, "엔티티를 화학식 R-COOH의 화합물과 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 이러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 이러한 엔티티의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 엔티티와, (b) 이러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 반응을 나타낸다. 이 점에서는, 이러한 엔티티가 예를 들어 수성 환경에 있는 경우에는, 화합물 R-COOH가 이러한 동일 매질 중에 있으므로, 엔티티가 화학종, 예컨대 R-COOH (aq) 및/또는 R-COO- (aq)에 노출되는 것으로 이해되며, 아래 첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서 그의 통상적인 의미에 따라 "수성"을 나타낸다. 카복실산 작용기는 이들 명명법 예에서 선택되지만; 이러한 선택은 한정으로서 의도되는 것이 아니라, 단지 예시일 뿐이다. 유사한 예가 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민 내의 것들, 및 화합물을 함유하는 매질 중에서 공지된 방법에 따라 상호작용하거나 변형하는 임의의 다른 기를 포함하나 이들에 한정되지 않는 다른 작용기에 관하여 주어질 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호작용 및 변형에는 해리, 회합, 호변이성, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화, 및 탈양성자화가 포함되나, 이들에 한정되지 않는다. 주어진 매질 중에서의 이들 상호작용 및 변형이 당업자에 의해 공지되어 있기 때문에, 이와 관련하여 추가의 예는 제공되지 않는다.
다른 예에서는, 명시적으로 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본원에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC-승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 쯔비터이온은 분자 엔티티의 ChEBI (Chemical Entities of Biological Inerest) 사전에 의해 명칭 확인 CHEBI:27369가 지정된다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 기호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 때때로 이들 화합물은 용어 "내부 염"으로 불린다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "이극성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 미스노머 (misnomer)로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산 (아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서는 (이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 공지의 그리고 널리 확립된 이들 용어의 의미에서 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내부 염 및 이극성 이온은 당업자가 그렇게 이해할 임의의 경우에서처럼, 본 발명의 범위내이다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 그들은 본 발명의 실시형태의 일부이다. 이와 관련하여 추가의 예가 본원에 제공되지 않는데, 이는 주어진 화합물의 다양한 형태를 야기하는 주어진 매질에서의 상호작용과 변형이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 및 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 것을 제외하고는, 본원에 주어진 화학식으로 나타내는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I가 포함된다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C 이용), 반응 속도 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 이용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예컨대, 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)], 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 높은 대사 안정성, 예를 들어 생체 내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소로부터 얻어진 특정한 치료상의 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 프로드럭은 통상 비동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용할 수 있는 동위원소 표지된 시약으로 대체하여, 하기에 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 행함으로써 제조될 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 모이어티를 선택하는 것은 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 바꿔 말하면, 변수가 1회를 초과하여 나타나는 경우, 달리 언급하지 않는 한, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 그 화학식의 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
지정 및 명명법에 관하여 전술한 해설적 고찰에 따라, 본원에서 하나의 세트를 분명히 언급하는 것은, 화학적으로 의미 있고 다르게 표시되지 않는 한, 그러한 세트의 실시형태에 대한 독립적 언급, 및 분명하게 언급된 세트의 서브세트의 가능한 실시형태 각각 및 전부에 대한 언급을 의미하는 것으로 이해된다.
또한, 본 발명은 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의, 바람직하게는, 상기에 기술되는 것들의 및 본원에 예시된 특정 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이러한 염을 사용한 치료 방법을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관, 또는 미국 이외의 국가의 해당 기관에 의해 승인되거나 승인가능하거나, 미국 약전 또는 동물, 및 보다 구체적으로 인간에 사용하기 위해 일반적으로 인식되는 다른 약전에 의해 열거된 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성이거나, 생물학적 용인성을 나타내거나, 아니면 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적절한 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)으로 나타내는 화합물의 유리 산 또는 유리 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 그것은 모 화합물의 요망되는 약리학적 활성을 가져야 한다. 통상 문헌 [G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72], 문헌 [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19] 및 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 약리학적으로 효과적이고, 과도한 독성, 자극, 또는 알러지 반응 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적절한 것이다. 화학식 (I, IIa 또는 IIb)의 화합물은 충분한 산성기, 충분한 염기성기, 또는 두 종류의 작용기를 가질 수 있으므로, 다수의 무기 염기 또는 유기 염기, 및 무기 산 및 유기 산과 반응하여, 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 이아황산염, 인산염, 인산일수소, 인산이수소, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바크산염, 푸마르산염, 말레인산염, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 만델산염이 포함된다.
화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물이 염기성 질소를 함유하는 경우에, 요망되는 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 이용가능한 임의의 적절한 방법, 예를 들어, 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산 (pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루타르산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 산의 임의의 상용성 혼합물, 예컨대 본원에 예로서 주어진 것, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준의 견지에서, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 그들의 혼합물과 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 하기의 용어집 및 종결부 실시예를 비롯한, 하기의 설명을 참고하여 더 완전히 이해될 수 있다. 간략함을 위해, 본 명세서에 인용된 특허를 비롯한 간행물들의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "구성되는"은 본 명세서에서 개방된 비한정적인 의미로 사용된다.
산, 예컨대 카복실산 또는 설폰산인 경우에는, 요망되는 약제학적으로 허용가능한 염은 적절한 방법, 예를 들면, 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (일차, 이차 또는 삼차), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 염기의 임의의 상용성 혼합물, 예컨대 본 명세서에 예로서 주어진 것, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준의 견지에서, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 그들의 혼합물과 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예컨대 N-메틸-D-글루카민, 라이신, 콜린, 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 및 환상 아민, 예컨대 트로메타민, 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로부터 유래되는 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유래되는 무기 염이 포함된다.
본 발명은 또한 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 이러한 약제학적으로 허용가능한 프로드럭을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "프로드럭"은 대상체에게 투여된 후에, 화학 또는 생리적 과정, 예컨대 가용매 분해 또는 효소적 절단을 통해, 또는 생리적 조건하에서 (예를 들면, 생리적 pH로 된 프로드럭이 화학식 (I, IIa 또는 IIb)의 화합물로 전환된다) 생체 내에서 화합물을 산출하는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다. "약제학적으로 허용가능한 프로드럭"은 비독성이면서 생물학적 용인성을 나타내며, 다르게는 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적절한 프로드럭이다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조에 관한 예시적인 절차는 예를 들어, 문헌 ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
프로드럭의 예로는 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 화학식 (I, IIa 또는 IIb)의 화합물의 유리 아미노기, 하이드록실기, 또는 카복실산기에 공유 결합되는, 아미노산 잔기 또는 2개 이상 (예를 들면, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기로 된 폴리펩티드 쇄를 갖는 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기의 예로는 통상 3개의 문자 기호로 나타내는 20개의 천연 발생 아미노산, 및 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티온 설폰이 포함된다.
추가의 프로드럭 유형은 예를 들어, 아미드 또는 알킬 에스테르로서 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 구조의 유리 카복실기를 유도체화함으로써 제조될 수 있다. 아미드의 예로는 암모니아, 일차 C1-6알킬 아민 및 이차 다이(C1-6알킬) 아민으로부터 유래된 것들이 포함된다. 이차 아민으로는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴환 모이어티가 포함된다. 아미드의 예로는 암모니아, C1-3알킬 일차 아민 및 다이(C1-2알킬)아민으로부터 유래된 것들이 포함된다. 본 발명의 에스테르의 예로는 C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐, 및 페닐(C1-6알킬) 에스테르가 포함된다. 바람직한 에스테르로는 메틸 에스테르가 포함된다. 프로드럭은 또한 헤미석신산염, 포스페이트 에스테르, 다이메틸아미노아세트산염, 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함하는 기를 사용하여, 문헌 [Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130]에 개요된 절차와 같은 절차에 따라, 유리 하이드록시기를 유도체화함으로써 제조될 수 있다. 하이드록시기 및 아미노기의 카바메이트 유도체는 또한 프로드럭을 산출할 수 있다. 하이드록시기의 카보네이트 유도체, 설포네이트 에스테르, 및 설페이트 에스테르도 프로드럭을 제공할 수 있다. 아실기가 하나 이상의 에테르, 아민, 또는 카복실산 작용기로 임의로 치환되는 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실기가 상술한 아미노산 에스테르인 경우에는, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 하이드록시기의 유도체화도 프로드럭을 산출하기에 유용하다. 이러한 유형의 프로드럭은 문헌 [Robinson et al., J. Med. 1996, 39 (1), 10-18]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드, 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 이들 모든 프로드럭 모이어티는 에테르, 아민, 및 카복실산 작용기를 비롯한 기들을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물에 관한 것이다. "약제학적으로 활성인 대사산물"은 화학식 (I, IIa 또는 IIb)의 화합물 또는 그의 염의 체내 대사의 약리 활성 산물을 의미한다. 화합물의 프로드럭 및 활성 대사산물은 당해 기술분야에 공지되거나 이용가능한 통상적인 기술을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016]; 문헌 [Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767]; 문헌 [Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230]; 문헌 [Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331]; 문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)]; 및 문헌 [Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다.
본 발명의 화학식 (I, Ia, IIa 및 IIb)의 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 약제학적으로 활성인 대사산물은 본 발명의 방법에서 P2X7 수용체의 조절제로서 유용하다. 이러한 조절제로서, 화합물은 길항제, 효능제 또는 역 효능제로서 작용할 수 있다. 용어 "조절제"는 억제제 및 활성화제 둘 모두를 포함하며, 여기서 "억제제"는 P2X7 수용체 발현 또는 활성을 감소시키거나, 저지하거나, 불활성화하거나, 비민감화시키거나, 하향 조절하는 화합물을 말하고, "활성화제"는 P2X7 수용체 발현 또는 활성을 증가시키거나, 활성화시키거나, 촉진시키거나, 민감하게 하거나, 상향 조절하는 화합물이다.
본원에 사용되는 용어 "치료한다", "치료" 또는 "치료하는"은 P2X7 수용체 활성의 조절을 통한 치료 또는 예방 이익을 달성하기 위해 본 발명의 활성제 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 말하는 것으로 의도된다. 치료는 질환, 장애, 또는 증상, 또는 P2X7 수용체 활성의 조절을 통해 매개되는 이러한 질환, 장애, 또는 증상의 하나 이상의 징후를 역행시키거나, 개선하거나, 경감하거나, 그 진행을 억제하거나, 그 중증도를 완화하거나, 예방하는 것을 포함한다. 용어 "대상체"는 이러한 치료를 필요로 하는 포유류, 예를 들어, 인간을 말한다.
따라서, 본 발명은 하기와 같이 P2X7 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 증상으로 진단되거나, 이를 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 본원에 기술된 화합물의 이용 방법에 관한 것이다: 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 패혈 쇼크, 알러지성 피부염, 천식, 알러지성 천식, 경증 내지 중증 천식, 스테로이드 내성 천식, 특발성 폐섬유증, 알러지성 비염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 및 기도 과민증; 신경 및 신경-면역계의 질환, 예를 들어, 신경병증성 통증의 급성 및 만성 통증 상태, 염증성 통증, 자발 통증 (오피오이드 유도성 통증, 당뇨병성 신경병증, 대상포진후 신경통, 요통, 화학요법-유도성 신경병증성 통증, 섬유근육통); CNS의 신경염증과 관련된, 및 그와 관련되지 않은 질환, 예를 들어, 기분 장애 (주요 우울증, 주요 우울 장애, 치료 내성 우울증, 양극성 장애, 불안성 우울증, 불안), 인지, 수면 장애, 다발성 경화증, 간질성 발작, 파킨슨병, 정신분열병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 자폐증, 척수 손상 및 대뇌 허혈/외상성 뇌손상, 스트레스-관련 장애; 심혈관, 대사, 위장 및 비뇨생식계의 질환, 예를 들어, 당뇨병, 진성 당뇨병, 혈전증, 과민성 대장 증후군, IBD, 크론병, 허혈성 심장 질환, 허혈, 고혈압, 심혈관 질환, 심근 경색 및 하부요로 기능이상, 예를 들어, 실금, 하부요로 증후군, 다낭성 신장 질환, 사구체신염 (GN); 골격 장애, 즉, 골다공증/골화석증; 및 녹내장, 간질성 방광염, 기침, 요관 폐쇄, 패혈증, 근육위축가쪽경화증, 샤가스병, 클라미디아, 신경모세포종, 결핵 및 편두통.
본 발명에 따른 치료 방법에 있어서, 본 발명에 따른 약제학적 작용제의 유효량은 이러한 질환, 장애, 또는 증상을 앓고 있거나 이로 진단된 대상체에게 투여된다. "유효량"은 통상 지정된 질환, 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 요망되는 치료 또는 예방 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 용량은 통상적인 방법, 예컨대 모델링, 용량 점증 연구 또는 임상 시험에 의해, 통상적인 인자, 예를 들어, 투여 또는 약물 전달 방법 또는 경로, 화합물의 약물 동태, 질환, 장애 또는 증상의 중증도 및 과정, 대상체의 이전의 또는 진행 중인 요법, 대상체의 건강 상태 및 약물 반응, 및 주치의의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 용량의 예에는 단회 또는 분할 투여 단위 (예를 들어, BID, TID, QID)로 화합물 약 0.001 내지 약 200 ㎎/㎏ (대상체 체중)/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 ㎎/㎏/일 또는 약 1 내지 35 ㎎/㎏/일의 범위이다. 70 ㎏의 인간에 관해서는, 적절한 용량에 대한 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일, 또는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다.
환자의 질환, 장애, 또한 증상의 개선이 일어났다면, 용량은 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 투여 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘다는 징후의 함수로서 요망되는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 물론, 징후가 적절한 수준으로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자는 징후의 임의의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 활성제는 상기 증상의 치료에 있어서 추가의 활성 성분과 병용하여 사용될 수 있다. 추가의 활성 성분은 표 1, 1A 또는 1B의 화합물의 활성제와 별도로 동시 투여될 수 있거나, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 이러한 작용제와 함께 포함될 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 추가의 활성 성분은 P2X7 활성에 의해 매개되는 증상, 장애, 또는 질환의 치료에 유효한 것으로 알려져 있거나 발견된 것들, 예를 들어 다른 P2X7 조절제 또는 특정한 증상, 장애, 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대하여 활성인 화합물이다. 병용은 효능을 증가시키거나 (예를 들어, 본 발명에 따른 활성제의 효력 또는 유효성을 높이는 화합물을 병용함으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명에 따른 활성제의 필요 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.
본 발명의 활성제는 본 발명의 약제학적 조성물을 제형화하기 위해, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 병용하여 사용된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 (a) 유효량의, 본 발명에 따른 적어도 하나의 활성제; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 비독성이면서 생물학적 용인성을 나타내며, 다르게는 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적절한 물질, 예컨대 생리학적 조성물에 첨가되거나, 다르게는 작용제의 투여를 용이하게 하기 위해 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 그와 상용성인 불활성 물질을 말한다. 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유, 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
활성제의 하나 이상의 용량 단위를 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당업자에게 공지되거나 이용가능하게 된 적절한 약제학적 부형제 및 배합 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 조성물은 적절한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세 (sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지 (lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 주사, 국소 투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐 형태로, 또는 액제, 유제, 또는 현탁제로서 제공될 수 있다. 경구용 조성물을 제조하기 위해, 화합물은 예를 들어, 1일 투여량이 약 0.05 내지 약 100 ㎎/㎏이거나, 1일 투여량이 약 0.05 내지 약 35 ㎎/㎏이거나, 1일 투여량이 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏이 되도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 1일 약 5 ㎎ 내지 5 g의 총 1일 투여량이 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여함으로써 달성될 수 있다.
경구용 정제는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 비활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제와 혼합되는 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제로는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등이 포함된다. 예시적인 액체 경구 부형제로는 에탄올, 글리세롤, 물 등이 포함된다. 전분, 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 나트륨 전분 글리콜레이트, 미결정성 셀룰로스, 및 알긴산은 적절한 붕해제이다. 결합제로는 전분 및 젤라틴이 포함된다. 윤활제는 존재하는 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 화합물을 물, 오일, 예를 들어, 낙화생유 또는 올리브유, 유동 파라핀, 단쇄 지방산의 모노글리세리드와 다이글리세리드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁제, 액제, 유제 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 동결건조되거나, 사용하기 전에 물 또는 다른 적절한 비히클로 재구성하기 위한 건조물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 임의로 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어, 오일 (예를 들어, 아몬드유 또는 분별 코코넛유), 프로필렌 글리콜, 에틸 알콜 또는 물; 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예컨대 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 활성제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제로서 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 비롯하여 비경구적으로 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 등장성 완충된 멸균 수용액 또는 현탁액, 또는 비경구적으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적절한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 이러한 형태는 단위 투여형, 예컨대 앰풀 또는 일회용 주사 장치, 다중 투여형, 예컨대 적절한 용량이 배출될 수 있는 바이알 (vial), 또는 주사가능한 제형을 제조하는데 사용될 수 있는 고체 형태 또는 예비 농축물 (pre-concentrate)로 제시될 것이다. 예시적인 주입 용량은 수분 내지 수일 범위의 기간에 걸쳐서 약제학적 담체와 혼합된 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/분의 화합물의 범위일 수 있다.
국소 투여를 위해서는, 화합물은 비히클에 대하여 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물의 다른 투여 방식은 경피 전달을 달성하도록 패치 제형을 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 대안적으로 본 발명의 방법에서 예를 들어, 또한 적절한 담체를 포함하는 분무 제형으로 비강내 또는 경구 경로를 통해 흡입에 의해 투여될 수 있다.
실시예
본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이제부터 하기 그들의 일반적인 제조에 관한 예시적인 합성 반응식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당업자는 본원의 각종 화합물을 얻기 위해, 궁극적으로 요망되는 치환기를 적절하게 보호되거나 보호되지 않고서 반응식을 통해 가져, 요망되는 생성물을 얻도록 출발 물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 요망되는 치환기 대신에, 반응식을 통해 가질 수 있으며, 적절하게 요망되는 치환기로 대체될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 변수는 다르게 특정되지 않는 한, 화학식 (I, IIa 및 IIb)에 관하여 상기 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점 내지 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 반응물을 통상의 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열할 수 있다. 또한, 반응은 용매의 밀봉된 압력 용기에서 정상의 환류 온도 초과의 온도에서 행해질 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112022032246296-pat00135
기 PG는 보호기를 나타낸다. 당업자는 요망되는 반응과 양립할 수 있는 적절한 보호기를 선택할 것이다. 보호기는 당업계에 알려져 있는 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 대안적으로, 궁극적으로 요망되는 치환기 대신에, 반응식을 통해 가질 수 있고 적절하게 요망되는 치환기로 대체될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요할 수 있다. 또한, 이러한 화합물, 전구체 또는 프로드럭은 본 발명의 범주 내에 있다. 바람직한 보호기의 예에는 카바메이트, 벤질 및 치환된 벤질기가 포함된다. 특히 바람직한 보호기는 tert-부틸옥시카보닐, 2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐, 알파-클로로에톡시카보닐, 벤질, 4-니트로벤질 및 다이페닐메틸이다.
헤테로사이클 IA는 용매, 예를 들어, DMSO 또는 부티로니트릴 중에서, 산화구리, 8-하이드록시퀴놀론 또는 4,7다이메톡시[1,10]-페난트롤린, CsCO3를 사용하여 아릴 할라이드 IIA와의 커플링을 통해 화합물 IIIA로 전환된다. 이러한 반응물은 110℃에서 하룻밤 가열하거나, 마이크로파 반응기에서, 140℃에서 1시간 동안 가열한다.
화합물 IIIA는 용매, 예를 들어, DCM 또는 DMF 중에서, 알킬화제, 예를 들어, 브롬화벤질로의 초기 처리에 이어서, 용매, 예를 들어, MeOH, EtOH 또는 아이소프로판올 중에서 환원제, 예를 들어, NaBH4를 사용한 환원에 의해 PG가 H인 아민 IVA로 전환된다. 클로로에틸클로로포르메이트로의 최종의 처리에 의해, PG가 H인 아민 IVA가 제공된다.
또한, 화합물 IIIA는 용매, 예를 들어, DCM 또는 DMF 중에서 Q가 Cl인 산 염화물 VIA로의 초기 처리에 의해 화합물 VA로 전환된다. 그리냐르 (Grignard) 시약, 예를 들어, R3MgBr 또는 R4MgBr로의 이후의 처리에 이어서, 수소 기체 및 금속 촉매, 예를 들어, Pd/C 또는 Pt/C를 사용한 환원에 의해, VA가 제공된다. 그러나, 이러한 최종 환원을 수행하지 않는다면, 부분 환원 화합물, 4,5-다이하이드로-[4,5,c]피리딘 (화합물 미도시)이 수득된다.
또한, 화합물 IIIA는 IIIA의 용액을 70 bar 및 1 ㎖/분으로, H-큐브 (Cube) 수소화 장치상의 PtO2 촉매 카트리지를 통과시킴으로써 화합물 IVA로 전환된다.
PG가 H인 화합물 IVA는 용매, 예를 들어, DCM 또는 DMF 중에서 아미드 커플링 조건, 예를 들어, HATU, DIPEA를 사용하여 Q가 OH인 화합물 VIA로의 처리에 의해 화합물 VA로 전환된다.
또한, 당업자는 R1이 3-피라졸로 또는 5-피라졸로기인 경우, N1 질소는 비치환되거나, 치환되거나, 보호기로 보호될 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 질소는 그것을 상기 언급된 상태 중 하나로부터 다른 상태로 전환시키기 위한 표준 조건으로 처리할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112022032246296-pat00136
대안적으로, IIIA, 예를 들어, 반응식 2에 나타낸 바와 같은 IIIA-1은 톨루엔 중에서 BINAP로의 Pd(OAc)2의 첨가로 시작되고, 용매, 예를 들어, 톨루엔, THF 또는 DMSO 중에서 하기의 시약, 클로로-니트로피리딘 (VIIA), 아미노 화합물, 예를 들어, 아미노피리딘 (R1-NH2) 및 염기, 예를 들어, K2CO3, NaH 또는 NaOtBu의 첨가로 이어지는 일련의 단계를 통해 제조된다. 밀봉 용기 내에서 110 ℃에서의 대략 2시간 동안의 가열에 의해, 화합물 VIIIA가 제공된다.
용매, 예를 들어, MeOH 또는 EtOH 중에서 수소 기체 및 금속 촉매, 예를 들어, 10% Pd/C의 촉매적 수소화 조건을 사용한 VIIIA의 환원에 의해, 다이아민 화합물 IXA가 제공된다. 대안적으로, 이러한 환원은 HOAC 중에서 Zn을 사용하거나, 용매, 예를 들어, MeOH 중 NH3에서 Pd/C의 조합을 사용하여 수행된다. 그 다음, 트라이아졸 IIIA-1은 100℃에서 90분 동안 t-부틸니트라이트 또는 아이소아밀 니트라이트를 사용한 THF 및 HOAc 중에서의 다이아민 IXA의 처리에 의해 형성된다.
[반응식 3]
Figure 112022032246296-pat00137
반응식 I에 나타낸 단계와 유사한 일련의 단계를 통하여, 화합물 XA는 유사체 XIA로 전환된다.
[반응식 4]
Figure 112022032246296-pat00138
화합물 XIIIA는 환원제, 예를 들어, NaBH4를 사용하는, 용매, 예를 들어, MeOH 또는 EtOH 중에서의 화합물 XIIA, 히스타민 및 벤즈알데히드의 혼합물의 처리에 의해 제조되어, N-벤질-2-(1H-이미다졸-5-일)에탄아민 (화합물 미도시)이 제공된다. 0℃에서, 수 중 이러한 화합물에, KOH를 첨가한 후에 아세트알데히드를 첨가하였다. 80℃에서 대략 6시간 이후, 산으로의 처리 후에, PG가 Bn인 화합물 XIIIA가 분리된다. 또한, 트라이플루오로메틸 유도체 XIVA를 화합물 XIIA로부터 제조한다. 약 0℃의 온도에서 용매, 예를 들어, 수 중 화합물 XIIA의 용액에, 트라이플루오로아세트알데히드와 함께 염기, 예를 들어, KOH를 첨가한다. 대략 80℃의 온도에서 대략 6시간 동안의 가열 및 산성화 후에, 화합물 XIVA가 분리된다.
[반응식 5]
Figure 112022032246296-pat00139
화합물 XVA는 EtOH 중 메틸 하이드라진의 첨가시에 1-tert-부틸 4-에틸3-옥소피페리딘-1,4-다이카복실레이트로부터 제조된다. 하룻밤 대략 80℃로의 가열 후에, DCM 중 다이아이소프로필에틸아민 및 N-페닐트라이플루오로메탄설포네이트로의 처리에 의해, PG가 BOC인 화합물 XVA가 제공된다. 그 다음, 이러한 화합물은 DMF 중에서, 적절한 보론산 피나콜 에스테르, 탄산세슘, 염화구리, 팔라듐 아세테이트 및 1,1' 비스(다이페닐포스피노)페로센의 첨가에 의해 화합물 XVIA로 전환된다. 그 다음, 화합물 XVIA는 표준 질소 보호기 (PG)의 제거 및 반응식 1에 기술된 바와 같은 화합물 VIA로의 커플링을 통해 피라졸 화합물 XVIIA로 전환된다.
[반응식 6]
Figure 112022032246296-pat00140
화합물 XVIIIA는 상업적으로 입수가능한 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 및 반응식 1에 기술된 바와 같은 화합물 VIA로부터 제조된다. 그 다음, 이러한 화합물은 DMF 중에서 N-아이오도석신이미드로의 처리시에 아이오도 화합물 XIXA로 전환된다. 그 다음, 이러한 피라졸은 3,4-다이하이드로피란 및 파라-톨루엔설폰산으로의 처리시에 그의 THP 에테르로서 보호된다. THP 에테르는 본원에 화합물 XXA, 위치이성질체 (regioisomer)의 혼합물로 표현되며, XVA에서 XVIA로의 전환을 위해 반응식 5에 기술된 동일한 조건을 사용하여 화합물 XXIA로 변환된 후, DCM 중에서 TFA를 사용하여 THP 탈보호된다.
[반응식 7]
Figure 112022032246296-pat00141
T가 Br인 화합물 XXIIA는 용매, 예를 들어, THF 중에서, 2-브로모페놀 및 염기, 예를 들어, NaH의 반응 후에, 1-브로모-2-플루오로에탄으로의 처리에 의해 제조된다. 그 다음, 이러한 화합물은 용매, 예를 들어, 톨루엔 중에서, 120℃에서, 대략 3시간 동안 브로모 화합물, T가 Br인 XXIIA의 벤조페논 이민, NaOtBu, BINAP, Pd2(dba)3로의 처리에 의해, 2-(2-플루오로에톡시)아닐린, T가 NH2인 화합물 XXIIA로 전환된다. 그 다음, 이러한 화합물은 VIIA에서 VIIIA로의 전환을 위해 반응식 2에 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여 U가 NO2인 화합물 XXIIIA로 전환된다. 그 후에, U가 NO2인 XXIIIA는 VIIIA에서 IXA로의 전환을 위해 반응식 2에 기술된 바와 같이, U가 NH2인 XXIIIA로 전환된다.
[반응식 8]
Figure 112022032246296-pat00142
화합물 XXIVA는 염기, 예를 들어, TEA의 존재하에, 용매, 예를 들어, THF 중에서, 부트-2-인-2-아민 및 Q가 Cl인 화합물 VIA의 반응으로부터 제조된다. 대안적으로, Q가 OH인 화합물 VIA는 PG가 H인 화합물 IVA에서 화합물 VA로의 전환을 위해 반응식 I에 기술된 조건을 사용하여 사용된다.
화합물 XXVA는 용매, 예를 들어, THF, DCM, 2-Me-THF, CH3CN, EtOAc 또는 DMF 중에서, -78℃ 내지 실온의 온도에서, 화학량론적 양 또는 하위-화학량론적 양으로 사용되는, 화합물 XXIVA, 아지드 공급원, 예를 들어, 2-아지도-5-플루오로피리미딘, 테트라졸로[1,5-a]피리미딘, 페닐아지드, 알킬 아지드, 방향족 아지드, 헤테로방향족 아지드, 구체적인 예가 예를 들어, 알릴 브로마이드, 알릴 아이오다이드, (E)-1-브로모부트-2-엔, 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔, 1-브로모-3-메틸부트-2-엔, (E)-(3-브로모프로프-1-엔-1-일)벤젠, 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트 또는 3-브로모사이클로헥스-1-엔인 알킬화제 (XXIVaa, 여기서, P는 올레핀의 치환을 나타냄), 염기, 예를 들어, Cs2CO3, TEA 또는 후니그 염기, 구리 (I) 염, 예를 들어, (CuOTf)2, CuI 또는 CuBr의 반응에 의해 제조된다.
화합물 XXVIA는 약 -78℃의 온도에서, 용매, 예를 들어, MeOH, CH2Cl2 또는 THF 중에서 화합물 XXVA의 오존 분해 후에, 환원제, 예를 들어, NaBH4, Pd/C 및 H2, Zn/H2O, 보란-THF 및 보란-피리딘을 사용한 환원을 통해 제조된다.
화합물 XXVIIA는 유기 용매, 예를 들어, THF, DCM, 2-Me-THF, CH3CN, EtOAc 또는 DMF 중에서, 염기, 예를 들어, TEA, 후니그 염기 또는 피리딘의 존재하에, 아실화 촉매, 예를 들어, 다이메틸아미노피리딘과 함께, 작용제, 예를 들어, 설포닐 클로라이드, 예를 들어, 토실 클로라이드 또는 메실 클로라이드로의 처리에 의한, 화합물 XXVIA의 하이드록실기의 이탈기 (LG로 표기)로의 전환에 의해 제조된다.
그 다음, 화합물 XXVIIA는 대략 3시간 동안 약 60℃의 온도로의 가열과 함께, 용매, 예를 들어, THF 중에서, 염기, 예를 들어, NaH로의 처리시에 화합물 VA로 전환된다.
하기 실시예에 기재된 화합물 및 싱응하는 분석 데이터를 얻는데 있어서, 달리 지시하지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 행하였다.
달리 언급하지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온 (rt)에서 자기 교반하였다. 용액을 "건조"하는 경우에는, 그들을 통상 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조한다. 혼합물, 용액, 및 추출물을 "농축"시키는 경우에는, 그들을 전형적으로 감압하에 회전식 증발기에서 농축시켰다. 마이크로파 조사 조건하에서의 반응을 바이오타지 (Biotage) 개시제 또는 CEM 디스커버 (Discover) 기기에서 수행하였다. 반응물을 함유하는 용매를 15 내지 100 bar의 압력 및 1 내지 30 ㎖/분의 유속으로, H-큐브 수소화 장치상의 촉매 카트리지를 통과시킴으로써 H-큐브에서 수소화를 수행하였다.
순상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (sgc)를 다르게 나타내지 않는 한, CH2Cl2 중 2M NH3/MeOH로 용리시키는 사전팩킹된 카트리지를 사용하여 실리카 겔 (SiO2)에서 수행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 달리 나타내지 않는 한, 엑스테라 프렙 (Xterra Prep) RP18 (5 ㎛, 30 × 100 ㎜ 또는 50 × 150 ㎜) 컬럼 및 12 내지 18분에 걸친 10 내지 99% 아세토니트릴/물 (20 mM NH4OH)의 기울기와, 30 또는 80 ㎖/분의 유속과 함께 아질런트 (Agilent) HPLC에서 수행하였다.
분취용 초임계유체 고성능 액체 크로마토그래피 (SFC)를 자스코 (JASCO) 분취용 SFC 시스템, 버거 인스트루먼츠 (Berger instruments)로부터의 APS 1010 시스템 또는 SFC-PICLAB-PREP 200 (프랑스 아비뇽 소재의 피크 솔루션 (PIC SOLUTION))에서 수행하였다. 분리를 40 내지 60 ㎖/분 범위의 유속과 함께, 100 내지 150 bar에서 행하였다. 사용되는 컬럼을 35 내지 40℃로 가열하였다.
질량 스펙트럼 (MS)을 다르게 나타내지 않는 한, 포지티브 모드에서 전기문부 이온화 (ESI)를 사용하여 아질런트 시리즈 1100 MSD에서 수득하였다. 계산된 (계산치) 질량은 정확한 질량에 상응한다.
브루커 (Bruker) 모델 DPX 분광계에서 핵자기공명 (NMR) 스펙트럼을 얻었다. 하기 1H NMR 데이터의 포맷은 테트라메틸실란 참조물질의 다운필드 화학 시프트 (ppm)이다 (다중도, 커플링 상수 J (㎐), 적분).
ChemDraw Ultra 6.0.2 (미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 캠브리지소프트 코포레이션 (CambridgeSoft Corp.)) 또는 ACD/Name 버전 9 (캐나다 온타리오 토론토 소재의 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 (Advanced Chemistry Development))를 이용하여 화학명을 생성하였다.
본원에 사용되는 약어 및 두문자어는 다음을 포함한다:
Figure 112022032246296-pat00143
Figure 112022032246296-pat00144
중간체 1: 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00145
DMSO (4 ㎖) 중 5-아자벤즈이미다졸 (1.00 g, 8.40 mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘 (1.48 g, 8.40 mmol), 산화구리 (I) (0.13 g, 0.84 mmol), 8-하이드록시퀴놀린 (0.24 g, 1.68 mmol) 및 Cs2CO3 (5.47 g, 16.8 mmol)의 용액을 140℃에서 1시간 동안 마이크로파 장치에서 조사시켰다. 반응물을 H2O (100 ㎖)로 희석하고, EtOAc (75 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; MeOH (NH3):DCM)에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (0.45 g, 25%). MS(ESI): C11H7FN4에 대한 질량 계산치: 214.07; m/z 실측치: 215.1 [M+H]+.
중간체 2: 1-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00146
2-브로모-5-플루오로피리딘을 2-브로모벤젠으로 대체하여, 중간체 1과 유사한 방식으로 중간체 2를 제조하였다. MS (ESI): C12H9N3에 대한 질량 계산치: 197.07; m/z 실측치: 198.1 [M+H]+.
중간체 3: 1-(피리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00147
2-브로모-5-플루오로피리딘을 2-브로모피리딘으로 대체하여, 중간체 1과 유사한 방식으로 중간체 3을 제조하였다. MS (ESI): C11H8N4에 대한 질량 계산치: 196.07; m/z 실측치: 197.1 [M+H]+.
중간체 4: 1-(피라진-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00148
2-브로모-5-플루오로피리딘을 2-브로모피라진으로 대체하여, 중간체 1과 유사한 방식으로 중간체 4를 제조하였다. MS (ESI): C10H7N5에 대한 질량 계산치: 198.07; m/z 실측치: 199.1 [M+H]+.
중간체 5: 1-(피리미딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00149
2-브로모-5-플루오로피리딘을 2-브로모피리미딘으로 대체하여, 중간체 1과 유사한 방식으로 중간체 5를 제조하였다. MS (ESI): C10H7N5에 대한 질량 계산치: 198.07; m/z 실측치: 199.1 [M+H]+.
중간체 6: 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00150
2-브로모-5-플루오로피리딘을 2-브로모-5-플루오로피리미딘으로 대체하여, 중간체 1과 유사한 방식으로 중간체 6을 제조하였다. MS (ESI): C10H6FN5에 대한 질량 계산치: 215.06; m/z 실측치: 216.1 [M+H]+.
중간체 7: 1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00151
2-브로모-5-플루오로피리딘을 1-브로모-4-플루오로벤젠으로 대체하여, 중간체 1과 유사한 방식으로 중간체 7을 제조하였다. MS (ESI): C12H8FN3에 대한 질량 계산치: 213.07; m/z 실측치: 214.1 [M+H]+.
중간체 8: 1-(3-플루오로피리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00152
2-브로모-5-플루오로피리딘을 2-브로모-3-플루오로피리딘으로 대체하여, 중간체 1과 유사한 방식으로 중간체 8을 제조하였다. MS (ESI): C11H7FN4에 대한 질량 계산치: 214.07; m/z 실측치: 215.1 [M+H]+.
중간체 9: 1-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00153
2-브로모-5-플루오로피리딘을 브로모-3,5-다이플루오로벤젠으로 대체하여, 중간체 1과 유사한 방식으로 중간체 9를 제조하였다. MS (ESI): C11H7FN3에 대한 질량 계산치: 231.06; m/z 실측치: 232.1 [M+H]+.
중간체 10: 3-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00154
2-브로모-5-플루오로피리딘을 2-브로모피리딘으로 대체하여, 중간체 1과 유사한 방식으로 중간체 10을 제조하였다. MS (ESI): C11H8N4에 대한 질량 계산치: 196.07; m/z 실측치: 197.1 [M+H]+.
중간체 11: 5-벤질-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00155
단계 A. N -벤질-2-(1H-이미다졸-5-일)에탄아민. MeOH (25 ㎖) 중 히스타민 (유리 염기) (1.00 g, 9.0 mmol) 및 벤즈알데히드 (0.91 ㎖, 9.0 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이러한 용액에, NaBH4 (0.21 g, 5.4 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반되게 하고, 미량의 H2O로 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOH 중에 용해시키고, 셀라이트 (Celite)ⓒ를 통해 여과하였다. 용매를 농축시켜, 표제 생성물을 제공하였다 (1.50 g, 83%). MS (ESI): C12H15N3에 대한 질량 계산치: 201.1; m/z 실측치: 202.2 [M+H]+.
단계 B. 5-벤질-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘. H2O (5 ㎖) 중 N-벤질-2-(1H-이미다졸-5-일)에탄아민 (0.20 g, 1.0 mmol)의 현탁액을 아이스 배쓰 (ice bath)에서 냉각시켰다. 이러한 현탁액에 고체 KOH (85%) (0.112 g, 2.0 mmol)를 첨가한 후에 아세트알데히드 (0.11 ㎖, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물이 실온으로 가온되게 하고, 80℃로 가열하였다. 6시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 6N HCl을 사용하여 산성화시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 고온 EtOH 중에 용해시키고, 셀라이트ⓒ를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜, 표제 생성물을 HCl 염으로 제공하였다. 그 다음, 염을 3N NaOH로 처리하고, EtOAc (50 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; MeOH (NH3):DCM)에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (0.09 g, 40%). 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.37 (t, J = 9.2 ㎐, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 3.94 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.59 (t, J = 19.1 ㎐, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.74 - 2.47 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.5 ㎐, 3H). MS (ESI): C14H17N3에 대한 질량 계산치: 227.1; m/z 실측치: 228.2 [M+H]+.
중간체 12: 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드.
Figure 112022032246296-pat00156
DCM (150 ㎖) 중 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 (15 g, 67 mmol) 및 촉매적 DMF (0.06 ㎖, 0.67 mmol)의 현탁액에, 염화옥살릴 (6.8 ㎖, 80 mmol)을 적가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반되게 하고 (격렬한 버블링), 유성 고체로 농축시켰으며, 이는 고진공에서의 하룻밤 건조 후에 고체가 되었다.
중간체 13: 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드.
Figure 112022032246296-pat00157
2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산으로 대체하여, 중간체 12와 유사한 방식으로 중간체 13을 제조하였다.
중간체 14: 2,3-다이클로로벤조일 클로라이드.
Figure 112022032246296-pat00158
2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 2,3-다이클로로벤조산으로 대체하여, 중간체 12와 유사한 방식으로 중간체 14를 제조하였다.
실시예 1. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00159
단계 A. 5-벤질-1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
DCM (25 ㎖) 중 중간체 3 (0.20 g, 1.02 mmol)의 용액에, 브롬화벤질 (0.12 g, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 반응물이 4시간 동안 교반되게 한 다음, 농축시켰다. 생성된 고체를 MeOH (10 ㎖) 중에 용해시키고, NaBH4 (0.05 g, 1.4 mmol)를 천천히 첨가하였다. 5시간 후에, 반응물을 소량의 물로 켄칭시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; MeOH (NH3):DCM)에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (0.20 ㎎, 68%). 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.76 - 8.66 (m, 1H), 8.55 - 8.39 (m, 2H), 8.14 - 8.03 (m, 1H), 7.32 (ddt, J = 22.0, 11.6, 7.5 ㎐, 6H), 3.89 (s, 1H), 3.78 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.63 (s, 1H), 2.99 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 2.83 (tt, J = 26.6, 5.6 ㎐, 3H). MS (ESI): C18H18N4에 대한 질량 계산치: 290.2; m/z 실측치: 291.2 [M+H]+.
단계 B. 1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
DCE (5 ㎖) 중 5-벤질-1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.13 g, 0.45 mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.10 ㎖, 0.90 mmoL)를 첨가하였다. 반응물이 15분 동안 교반되게 한 다음, 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응물이 냉각되게 하고, 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, 60 ℃에서 1시간 동안 다시 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (0.075 g, 83%). MS (ESI): C11H12N4에 대한 질량 계산치: 200.1; m/z 실측치: 201.2 [M+H]+.
단계 C. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
DMF (2 ㎖) 중 1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.050 g, 0.25 mmol), 2-클로로-3-트라이플루오로메틸 벤조산 (0.056 g, 0.25 mmol), HATU (0.10 g, 0.26 mmol) 및 DIPEA (0.09 ㎖, 0.50 mmol)의 용액을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (15 ㎖)로 희석하고, H2O (3 × 10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; MeOH (NH3):DCM)에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (22 ㎎, 22%). 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.52 (dd, J = 4.9, 1.8 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 18.1 ㎐, 1H), 7.92 - 7.71 (m, 2H), 7.58 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 5.12 - 4.78 (m, 1H), 4.51 - 4.19 (m, 2H), 3.97 (ddd, J = 13.4, 12.7, 9.9 ㎐, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 1H), 3.27 - 2.82 (m, 2H). MS (ESI): C19H14ClF3N4O에 대한 질량 계산치: 406.1; m/z 실측치: 407.1 [M+H]+.
실시예 2. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-페닐-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00160
단계 A에서 중간체 3을 중간체 2로 대체하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 실시예 2를 제조하였다.
MS (ESI): C20H15ClF3N3O에 대한 질량 계산치: 405.1; m/z 실측치: 406.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.68 (s, 0.4H), 7.60 (s, 0.6H), 7.56 - 7.39 (m, 5H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 2H), 3.93 (ddd, J = 12.8, 7.2, 5.2 ㎐, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 2.76-2.55 (m, 1H).
실시예 3. (2,3-다이클로로페닐)(1-페닐-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00161
단계 C에서 2-클로로-3-트라이플루오로메틸 벤조산을 2,3-다이클로로벤조산으로 대체하고, 단계 A에서 중간체 3을 중간체 2로 대체하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 실시예 3을 제조하였다.
MS (ESI): C19H15Cl2N3O에 대한 질량 계산치: 371.1; m/z 실측치: 372.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.67 (s, 0.4H), 7.60 (s, 0.6H), 7.56 - 7.39 (m, 4H), 7.33 - 7.20 (m, 4H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.46 - 4.20 (m, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.60 - 3.43 (m, 1H), 2.67 (ddd, J = 20.9, 15.5, 6.8 ㎐, 1H).
실시예 4. (2,3-다이클로로페닐)(1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00162
단계 C에서 2-클로로-3-트라이플루오로메틸 벤조산을 2,3-다이클로로벤조산으로 대체하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 실시예 4를 제조하였다. MS (ESI): C18H14Cl2N4O에 대한 질량 계산치: 406.1; m/z 실측치: 407.1 [M+H]+.
실시예 5. (1-(1H-피라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00163
실시예 1 단계 A에서 중간체 3을 1-(1H-피라졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘으로 대체하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 실시예 5를 제조하였다.
MS (ESI): C17H13ClF3N5O에 대한 질량 계산치: 395.0; m/z 실측치: 396.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.98 - 11.66 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.8, 3.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 6.28 (dd, J = 9.6, 2.5 ㎐, 1H), 5.09 - 4.78 (m, 1H), 4.46 - 4.24 (m, 2H), 4.03 (ddd, J = 12.7, 6.9, 5.3 ㎐, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.98 - 2.76 (m, 1H).
실시예 6. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00164
단계 A에서 중간체 3을 중간체 4로 대체하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 실시예 6을 제조하였다. MS (ESI): C18H13ClF3N5O에 대한 질량 계산치: 407.1; m/z 실측치: 408.2 [M+H]+.
실시예 7. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3,5-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00165
단계 A에서 중간체 3을 중간체 9로 대체하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 실시예 7을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 4H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 4.885.07 - 4.71 (m, 3H), 3.58 3.59 - 3.57 (m, 3H). MS (ESI): C20H13ClF5N3O에 대한 질량 계산치: 441.07; m/z 실측치: 442.2 [M+H]+.
실시예 8. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(3-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00166
단계 A에서 중간체 3을 중간체 10으로 대체하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 실시예 8을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.54 (dd, J = 4.8, 1.0 ㎐, 1H), 8.04 - 7.74 (m, 3H), 7.53 - 7.26 (m, 4H), 5.53 - 5.01 (m, 2H), 3.67 - 3.48 (m, 2H), 3.00 - 2.61 (m, 2H). MS (ESI): C19H14ClF3N4O에 대한 질량 계산치: 406.08; m/z 실측치: 407.1 [M+H]+.
실시예 9. (2,3-다이클로로페닐)(3-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00167
단계 C에서 2-클로로-3-트라이플루오로메틸 벤조산을 2,3-다이클로로벤조산으로 대체하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 실시예 9를 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.59 - 8.49 (m, 1H), 8.05 - 7.84 (m, 2H), 7.57 - 7.18 (m, 5H), 5.41 - 5.05 (m, 2H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 2.99 - 2.64 (m, 2H). MS (ESI): C18H14Cl2N4O에 대한 질량 계산치: 372.05; m/z 실측치: 373.1 [M+H]+.
실시예 10. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(3-(피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00168
단계 A에서 중간체 3을 중간체 10으로 대체하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 실시예 10을 제조하였다.
MS (ESI): C18H13ClF3N5O에 대한 질량 계산치: 407.1; m/z 실측치: 408.2 [M+H]+.
실시예 11. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00169
단계 A. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
THF (20 ㎖) 중 중간체 1 (0.70 g, 3.27 mmol)의 용액에, 중간체 12 (0.87 g, 3.60 mmol)를 적가하였다. 반응물이 1시간 동안 교반되게 한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에, Et2O (1.31 ㎖, 3.92 mmoL) 중 3M MeMgBr을 첨가하고, 반응물이 실온이 되게 하였다. 그 다음, 혼합물을 1N NaOH (50 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc (3 × 30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; MeOH (NH3):DCM)에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (770 ㎎, 54%). 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.43 - 8.34 (m, 1H), 7.92 - 7.73 (m, 2H), 7.70 - 7.33 (m, 4H), 6.08 (dtd, J = 19.7, 11.7, 8.0 ㎐, 3H), 1.54 (t, J = 7.0 ㎐, 3H). MS (ESI): C20H13ClF4N4O에 대한 질량 계산치: 436.07; m/z 실측치: 437.1 [M+H]+.
단계 B. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
탈기된 EtOH (25 ㎖) 중 (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온 (0.80 g, 1.83 mmol)의 용액에, 10% 탄소상 팔라듐 (0.20 g, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 두고, 48시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트ⓒ의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 농축시키고, 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; MeOH (NH3):DCM)에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (500 ㎎, 62%). 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.45 - 8.30 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 18.2, 10.7 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.67 - 7.43 (m, 3H), 7.43 - 7.30 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 13.3, 6.7 ㎐, 1H), 5.07 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.52 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.61 - 3.31 (m, 1H), 3.08 - 2.69 (m, 1H), 1.63 - 145 (m, 3H). MS (ESI): C20H15ClF4N4O에 대한 질량 계산치: 438.08; m/z 실측치: 439.1 [M+H]+.
실시예 12. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-페닐-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00170
단계 A에서 중간체 1을 중간체 2로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 12를 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 5.1, 2.0 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 7.59 - 7.39 (m, 5H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 13.5, 6.7 ㎐, 1H), 5.07 (dd, J = 12.3, 10.6 ㎐, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 1H), 3.61 - 2.93 (m, 1H), 2.75 - 2.35 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 3H). MS (ESI): C21H17ClF3N3O에 대한 질량 계산치: 419.08; m/z 실측치: 420.1 [M+H]+.
실시예 13. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-페닐-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00171
단계 A에서 중간체 1을 중간체 4로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 13을 제조하였다.
MS (ESI): C19H15ClF3N5O에 대한 질량 계산치: 421.1; m/z 실측치: 422.1 [M+H]+.
실시예 14. (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00172
단계 A에서 중간체 12를 중간체 13으로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 14를 제조하였다. MS (ESI): C19H15F4N5O에 대한 질량 계산치: 405.12; m/z 실측치: 406.1 [M+H]+.
실시예 15. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-에틸-1-(피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00173
단계 A에서 MeMgBr을 EtMgBr로 대체하고, 중간체 1을 중간체 4로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 15를 제조하였다. MS (ESI): C20H17ClF3N5O에 대한 질량 계산치: 435.11; m/z 실측치: 436.1 [M+H]+.
실시예 16. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-아이소프로필-1-(피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00174
단계 A에서 MeMgBr을 iPrMgBr로 대체하고, 중간체 1을 중간체 14로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 16을 제조하였다. MS (ESI): C21H19ClF3N5O에 대한 질량 계산치: 449.11; m/z 실측치: 450.1 [M+H]+.
실시예 17. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00175
단계 A에서 중간체 1을 중간체 3으로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 17을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.58 - 8.44 (m, 1H), 7.99 (dt, J = 10.8, 8.7 ㎐, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.24 (m, 2H), 5.91 - 5.72 (m, 1H), 5.20 - 4.58 (m, 1H), 3.63 - 3.29 (m, 1H), 3.29 - 2.76 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 3H). MS (ESI): C20H16ClF3N4O에 대한 질량 계산치: 420.1; m/z 실측치: 421.1 [M+H]+.
실시예 18. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00176
단계 A에서 중간체 1을 중간체 7로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 18을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.62 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.58 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 5.94 - 5.47 (m, 1H), 5.07 - 4.59 (m, 1H), 4.10 - 3.73 (m, 1H), 3.59 - 2.81 (m, 1H), 2.74 - 2.23 (m, 1H), 1.69 - 1.50 (m, 3H). MS (ESI): C21H16ClF4N3O에 대한 질량 계산치: 437.1; m/z 실측치: 438.1 [M+H]+.
실시예 19. (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00177
단계 A에서 중간체 1을 중간체 3으로 대체하고, 중간체 12를 중간체 13으로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 19를 제조하였다. 1H NMR (500 MH, CDCl3) δ 8.53 (dd, J = 12.7, 11.7 ㎐, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 5.10 - 4.56 (m, 1H), 3.75 - 3.31 (m, 1H), 3.31 - 2.76 (m, 2H), 1.83 - 1.38 (m, 3H). MS (ESI): C20H16F4N4O에 대한 질량 계산치: 404.13; m/z 실측치: 405.2 [M+H]+.
실시예 20. (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00178
단계 A에서 중간체 1을 중간체 7로 대체하고, 중간체 12를 중간체 13으로 대체하여, 실시예 11에 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 20을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 5.73 (br s, 1H), 5.16 - 4.53 (m, 1H), 3.48 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.67 - 2.09 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 3H). MS (ESI): C21H16F5N3O에 대한 질량 계산치: 421.12; m/z 실측치: 422.2 [M+H]+.
실시예 21. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00179
단계 A에서 중간체 1을 중간체 8로 대체하여, 실시예 11에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 21을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.43 - 8.28 (m, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.81 - 7.61 (m, 2H), 7.59 - 7.29 (m, 3H), 5.82 (dt, J = 12.9, 6.5 ㎐, 1H), 5.06 (dd, J = 13.5, 6.7 ㎐, 1H), 4.76 - 4.37 (m, 1H), 3.63 - 2.62 (m, 2H), 1.86 - 1.55 (m, 3H). MS (ESI): C20H15ClF4N4O에 대한 질량 계산치: 438.09; m/z 실측치: 439.2 [M+H]+.
실시예 22. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00180
단계 A에서 중간체 1을 중간체 6으로 대체하여, 실시예 11에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 22를 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.61 - 8.38 (m, 3H), 7.82 - 7.70 (m, 1H), 7.58 - 7.32 (m, 2H), 5.90 - 5.60 (m, 1H), 5.19 - 4.54 (m, 1H), 3.66 - 2.82 (m, 3H), 1.81 - 1.29 (m, 3H). MS (ESI): C19H14ClF4N5O에 대한 질량 계산치: 439.12; m/z 실측치: 440.2 [M+H]+.
실시예 23. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00181
단계 A에서 중간체 1을 중간체 5로 대체하여, 실시예 11에서 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 23을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.75 - 8.49 (m, 3H), 7.76 (dt, J = 9.6, 4.8 ㎐, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 17.7, 8.0, 4.8 ㎐, 1H), 5.91 - 5.67 (m, 1H), 5.16 - 4.55 (m, 1H), 3.60 - 2.87 (m, 3H), 1.72 - 1.56 (m, 3H). MS (ESI): C19H15ClF3N5O에 대한 질량 계산치: 421.09; m/z 실측치: 422.2 [M+H]+.
실시예 24. 에틸 5-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일)-1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실레이트.
Figure 112022032246296-pat00182
단계 A. 5- tert -부틸 4-에틸 6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4,5(4H)-다이카복실레이트. DCM (100 ㎖) 중 에틸 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실레이트 다이하이드로클로라이드 (1.00 g, 3.73 mmol) 및 Et3N (1.04 ㎖, 7.46 mmol)의 용액에, 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (0.90 g, 4.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물이 4시간 동안 교반되게 하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; MeOH (NH3):DCM)에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (0.80 ㎎, 72%). MS (ESI): C14H21N3O4에 대한 질량 계산치: 295.2; m/z 실측치: 296.2 [M+H]+.
단계 B. 5- tert -부틸 4-에틸 1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4,5(4H)-다이카복실레이트. DMSO (2 ㎖) 중 5-tert-부틸 4-에틸 6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4,5(4H)-다이카복실레이트 (0.50 g, 1.69 mmol), 2-브로모-피리딘 (0.27 g, 1.69 mmol), 산화구리 (I) (0.03 g, 0.17 mmol), 8-하이드록시퀴놀린 (0.05 g, 0.34 mmol) 및 Cs2CO3 (1.10 g, 3.39 mmol)의 용액을 마이크로파 장치에서 140℃에서 1시간 동안 조사시켰다. 반응물을 H2O (100 ㎖)로 희석하고, EtOAc (75 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; MeOH (NH3):DCM)에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (0.25 g, 40%). MS (ESI): C19H24N4O4에 대한 질량 계산치: 372.2; m/z 실측치: 273.2 [M+H-BOC]+.
단계 C. 에틸 1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실레이트. DCM (25 ㎖) 중 5-tert-부틸 4-에틸 1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4,5(4H)-다이카복실레이트 (0.20 g, 0.54 mmol)의 용액에, 에테르 (1.08 ㎖, 1.08 mmol) 중 1N HCl을 첨가하였다. 반응물이 14시간 동안 교반되게 하고, 농축시켜, 요망되는 생성물을 HCl 염으로 제공하였다 (0.12 g, 72%). MS (ESI): C14H16N4O2에 대한 질량 계산치: 272.1; m/z 실측치: 273.2 [M+H]+.
단계 D. 에틸 5-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일)-1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실레이트. DMF (2 ㎖) 중 에틸 1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.050 g, 0.18 mmol), 2-클로로-3-트라이플루오로메틸 벤조산 (0.045 g, 0.20 mmol), HATU (0.077 g, 0.20 mmol) 및 DIPEA (0.035 ㎖, 0.20 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (15 ㎖)로 희석하고, H2O (3 × 10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; MeOH (NH3):DCM)에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (26 ㎎, 30%). 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.58 - 8.45 (m, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 1H), 7.94 - 7.82 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 1.3 ㎐, 1H), 7.55 - 7.28 (m, 3H), 6.23 (dd, J = 12.3, 6.3 ㎐, 1H), 5.25 - 5.00 (m, 1H), 4.48 - 4.06 (m, 2H), 4.01 - 3.60 (m, 3H), 3.50 - 2.85 (m, 3H). MS (ESI): C22H18ClF3N4O3에 대한 질량 계산치: 478.1; m/z 실측치: 479.2 [M+H]+.
실시예 25. 에틸 5-(2,3-다이클로로벤조일)-1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실레이트.
Figure 112022032246296-pat00183
단계 D에서 2-클로로-3-트라이플루오로메틸 벤조산을 2,3-다이클로로벤조산으로 대체하여, 실시예 24에 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 25를 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.58 - 8.46 (m, 1H), 8.03 - 7.82 (m, 3H), 7.61 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.18 (m, 3H), 6.24 - 6.12 (m, 1H), 5.23 - 4.99 (m, 1H), 4.44 - 4.03 (m, 1H), 4.00 - 3.67 (m, 2H), 3.51 - 3.00 (m, 2H) 1.35 - 1.25 (m, 3H). MS (ESI): C21H18Cl2N4O에 대한 질량 계산치: 444.1; m/z 실측치: 445.2 [M+H]+.
실시예 26. 에틸 5-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일)-1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실레이트.
Figure 112022032246296-pat00184
단계 B에서 2-브로모-피리딘을 브로모벤젠으로 대체하여, 실시예 24에 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 26을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.77 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 11.1, 3.1 ㎐, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 4H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.26 - 4.97 (m, 1H), 4.50 - 3.38 (m, 2H), 3.10 - 2.90 (m, 1H), 2.77 - 2.42 (m, 2H), 1.38 (ddd, J = 18.6, 13.6, 6.4 ㎐, 3H). MS (ESI): C23H19ClF3N3O3에 대한 질량 계산치: 477.1; m/z 실측치: 478.2 [M+H]+.
실시예 27. 에틸 5-(2,3-다이클로로벤조일)-1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실레이트.
Figure 112022032246296-pat00185
단계 B에서, 2-브로모-피리딘을 브로모벤젠으로 대체하고, 단계 D에서, 2-클로로-3-트라이플루오로메틸벤조산을 2,3-다이클로로벤조산으로 대체하여, 실시예 24에 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 27을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 4H), 7.38 - 7.24 (m, 4H), 5.37 - 4.99 (m, 1H), 4.47 - 3.60 (m, 3H), 3.07 - 2.41 (m, 2H), 2.11 - 1.13 (m, 4H). MS (ESI): C22H19Cl2N3O3에 대한 질량 계산치: 443.1; m/z 실측치: 444.1 [M+H]+.
실시예 28: 에틸 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-피라진-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실레이트.
Figure 112022032246296-pat00186
단계 B에서, 2-브로모-피리딘을 2-브로모피라진으로 대체하여, 실시예 24에 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 28을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.83 - 8.42 (m, 2H), 8.24 - 8.00 (m, 1H), 7.84 - 7.36 (m, 3H), 6.49 - 6.17 (m, 1H), 4.48 - 3.47 (m, 4H), 3.52 - 2.66 (m, 2H), 1.86 - 1.13 (m, 4H). MS (ESI): C21H17ClF3N5O3에 대한 질량 계산치: 479.1; m/z 실측치: 480.1 [M+H]+.
실시예 29. 에틸 5-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-1-피라진-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실레이트.
Figure 112022032246296-pat00187
단계 B에서 2-브로모-피리딘을 2-브로모피라진으로 대체하고, 단계 D에서 2-클로로-3-트라이플루오로메틸벤조산을 2,3-다이클로로벤조산으로 대체하여, 실시예 24에 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 29를 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.84 - 8.42 (m, 2H), 8.18 - 8.02 (m, 1H), 7.84 - 7.39 (m, 3H), 6.44 - 6.16 (m, 1H), 4.51 - 3.60 (m, 4H), 3.55 - 2.69 (m, 2H), 1.89 - 1.18 (m, 4H). MS (ESI): C20H17Cl2N5O3에 대한 질량 계산치: 445.1; m/z 실측치: 446.1 [M+H]+.
실시예 30. (5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)메탄올.
Figure 112022032246296-pat00188
-78℃에서, THF (10 ㎖) 중 실시예 26 (0.10 g, 0.21 mmol)의 용액에, 리튬 보로하이드라이드 (0.02 g, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 14시간 후에, 반응물을 1 N NaOH로 켄칭시키고, DCM (3 × 25 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; MeOH (NH3):DCM)에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (0.07 g, 76%). MS (ESI): C21H17ClF3N3O2에 대한 질량 계산치: 435.1; m/z 실측치: 436.1 [M+H]+.
실시예 31. 1-(5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-N,N-다이메틸메탄아민.
Figure 112022032246296-pat00189
단계 A. (5-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일)-1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)메틸 설포클로리데이트. DCM (10 ㎖) 중 (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-(하이드록시메틸)-1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온 (0.10 g, 0.23 mmol), 메탄 설포닐 클로라이드 (0.27 ㎎, 0.23 mmol) 및 Et3N (0.32 ㎖, 0.23 mmol)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 희석하고, DCM (3 × 10 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; MeOH (NH3):DCM)에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (0.04 g, 30%). MS (ESI): C21H18ClF3N4O4S에 대한 질량 계산치: 514.1; m/z 실측치: 515.1 [M+H]+.
단계 B. 1-(5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-N,N-다이메틸메탄아민. CH3CN 중 (5-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일)-1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)메틸 설포클로리데이트 (0.05 g, 0.097 mmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드 (0.016 g, 0.19 mmol) 및 Na2CO3 (0.021 g, 0.19 mmol)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사시켰다. 반응물이 냉각되게 하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; MeOH (NH3):DCM)에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (0.02 g, 44%). 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.54 - 8.51 (m, 1H), 8.10 - 7.62 (m, 4H), 7.58 - 7.28 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 4.00 - 3.42 (m, 2H), 3.35 - 2.77 (m, 2H), 2.77 - 2.40 (m, 2H), 2.09 -2.03 (m, 6 H). MS (ESI): C22H21ClF3N5O에 대한 질량 계산치: 463.1; m/z 실측치: 464.2 [M+H]+.
실시예 32. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-(플루오로메틸)-1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00190
MS (ESI): C20H15ClF4N4O에 대한 질량 계산치: 438.09; m/z 실측치: 439.1 [M+H]+.
실시예 33. 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실산.
Figure 112022032246296-pat00191
EtOH (5 ㎖) 중 실시예 24 (0.10 g, 0.21 mmol) 및 KOH (0.012 g, 0.21 mmol)의 용액을 80℃로 가열하였다. 4시간 후에, 반응물을 농축시켜, 표제 생성물을 칼륨 염으로 제공하였다 (0.07 g, 70%). MS (ESI): C20H14ClF3N4O3에 대한 질량 계산치: 450.07; m/z 실측치: 451.1 [M+H]+.
실시예 34. 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-N,N-다이메틸-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복사미드.
Figure 112022032246296-pat00192
DMF (2 ㎖) 중 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실산 (0.05 g, 0.10 mmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드 (0.01 g, 0.10 mmol), HATU (0.04 g, 0.11 mmol) 및 DIPEA (0.05 ㎖, 0.26 mmol)의 용액을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (15 ㎖)로 희석하고, H2O (3 × 10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; MeOH (NH3):DCM)에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (26 ㎎, 53%). 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.60 - 8.35 (m, 1H), 8.09 - 7.69 (m, 3H), 7.65 - 7.27 (m, 4H), 6.64 - 6.46 (m, 1H), 4.17 (tt, J = 19.0, 5.6 ㎐, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 3H), 3.33 - 2.85 (m, 6H). MS (ESI): C22H19ClF3N5O2에 대한 질량 계산치: 477.12; m/z 실측치: 478.1 [M+H]+.
실시예 35. 4-(아제티딘-1-일카보닐)-5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00193
다이메틸아민 하이드로클로라이드를 아제티딘 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 34와 유사한 방식으로 실시예 35를 제조하였다. MS (ESI): C23H19ClF3N5O2에 대한 질량 계산치: 489.118; m/z 실측치: 490. 2 [M+H]+.
중간체 233. (1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)메탄올.
Figure 112022032246296-pat00194
단계 A. 5- tert -부틸 4-에틸 1-페닐-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4,5(4H)-다이카복실레이트. DMSO (2 ㎖) 중 5-tert-부틸 4-에틸 6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4,5(4H)-다이카복실레이트 (0.65 g, 2.20 mmol), 아이오도벤젠 (0.45 g, 2.20 mmol), 산화구리 (I) (0.03 g, 0.22 mmol), 8-하이드록시퀴놀린 (0.06 g, 0.44 mmol) 및 Cs2CO3 (1.40 g, 4.40 mmol)의 용액을 140℃에서 1시간 동안 마이크로파 장치에서 조사시켰다. 반응물을 H2O (100 ㎖)로 희석하고, EtOAc (75㎖ × 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; MeOH (NH3):DCM)에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (0.41 g, 50%). MS (ESI): C20H25N3O4에 대한 질량 계산치: 371.2; m/z 실측치: 272.2 [M+H-BOC]+.
단계 B. 에틸 1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실레이트. DCM (25 ㎖) 중 5-tert-부틸 4-에틸 1-페닐-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4,5(4H)-다이카복실레이트 (0.40 g, 1.07 mmol)의 용액에, 에테르 (1.2 ㎖, 1.20 mmol) 중 1N HCl을 첨가하였다. 반응물이 14시간 동안 교반되게 하고, 농축시켜, 요망되는 생성물을 HCl 염으로 제공하였다 (0.320 g, 96%). MS (ESI): C15H17N3O2에 대한 질량 계산치: 271.13; m/z 실측치: 272.2 [M+H]+.
단계 C. (1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)메탄올. -78℃에서, THF (10 ㎖) 중 에틸 1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실레이트 (0.10 g, 0.37 mmol)의 용액에, LiAlH4 (THF 중 1M) (1.1 ㎖, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 14시간 후에, 반응물을 1N NaOH, 로셸 염 (Rochelle's salt)으로 켄칭시키고, DCM (3 × 25 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; MeOH (NH3):DCM)에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (0.06 g, 71%). MS (ESI): C13H15N3O에 대한 질량 계산치: 229.12; m/z 실측치: 230.1 [M+H]+.
중간체 504. 5-tert-부틸 4-에틸 1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4,5(4H)-다이카복실레이트.
Figure 112022032246296-pat00195
단계 A에서 2-브로모피리딘으로 대체하여, 중간체 233과 유사한 방식으로 중간체 504를 제조하였다. MS (ESI): C19H24N4O4에 대한 질량 계산치: 372.18; m/z 실측치: 373.2 [M+H]+.
실시예 36. (5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)메틸 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조에이트.
Figure 112022032246296-pat00196
DMF (2 ㎖) 중 중간체 233 (0.050 g, 0.22 mmol), 2-클로로-3-트라이플루오로메틸 벤조산 (0.054 g, 0.24 mmol), HATU (0.091 g, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.04 ㎖, 0.24 mmol)의 용액을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (15 ㎖)로 희석하고, H2O (3 × 10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; MeOH (NH3):DCM)에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (30 ㎎, 21%). MS (ESI): C29H19Cl2F6N3O3에 대한 질량 계산치: 641.07; m/z 실측치: 642.1 [M+H]+.
실시예 37. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(2-메틸-1-페닐-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00197
단계 1: 2-메틸-1-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00198
N 4-페닐피리딘-3,4-다이아민 (8.08 g, 43.7 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (0.379 g, 2.2 mmol)의 용액에, 트라이메틸 오르토포르메이트 (83 ㎖, 655 mmol)를 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 80℃로 가열하고, 그 후에, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (flash chromatography) (1:1 석유 에테르:에틸 아세테이트)에 의해, 생성물을 연황색 고체로 제공하였다 (4.7 g, 75%).
단계 2: 2-메틸-1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00199
CH2Cl2 (5 ㎖) 중 2-메틸-1-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (1.05 g, 5 mmol)의 용액에, 브롬화벤질 (3.0 ㎖, 25 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 그 후에, 그를 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (10 ㎖) 중에 용해시키고, 그에 20% Pd(OH)2/C (0.24 g)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 백색 고체로 농축시켰다 (0.60 g, 2 단계에 걸쳐 56 %).
단계 3: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(2-메틸-1-페닐-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00200
DCM (15 ㎖) 중 2-메틸-1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (114 ㎎, 0.51 mmol), 2-클로로-3-트라이플루오로메틸카복실산 (90 ㎎, 0.42 mmol) 및 HATU (319 ㎎, 0.84 mmol)의 용액에 NEt3 (0.16 ㎖, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 그 후에, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 염기성 HPLC에 의해 정제하여, 생성물을 백색 고체로 제공하였다 (100 ㎎, 55%). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.03-7.89 (m, 1H), 7.80-7.54 (m, 7H), 5.06-4.27 (m, 2H), 4.14-3.38 (m, 2H), 2.63-2.32 (m, 5H). MS (ESI): C21H17ClF3N3O에 대한 질량 계산치: 419.10; m/z 실측치: 420.0 [M+H]+.
실시예 38. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-페닐-2-(트라이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00201
단계 A: 1-페닐-2-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
1-페닐-2-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘. 1-페닐-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 1-페닐-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘으로 대체하여, 실시예 61 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-페닐-2-(트라이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온을, 1-페닐-2-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 사용하여 실시예 65와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H14ClF6N3O에 대한 질량 계산치: 473.1; m/z 실측치: 474.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.59 - 7.40 (ddd, J = 3.8, 2.6, 1.1 ㎐, 3H), 7.32 - 7.27 (dd, J = 6.7, 3.0 ㎐, 2H), 4.02 - 3.90 (t, J = 1.6 ㎐, 2H), 3.18 - 3.06 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.46 - 2.30 (ddt, J = 7.0, 5.6, 1.3 ㎐, 2H).
실시예 39. 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00202
단계 A. 4-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드. H2O (20 ㎖) 중 히스타민 다이하이드로클로라이드 (1.0 g, 5.3 mmol)의 현탁액을 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 이러한 현탁액에, 고체 KOH (85%) (0.9 g, 16 mmol)를 첨가한 후에 트라이플루오로아세트알데히드 수화물 (0.5 g, 5.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물이 실온으로 가온되게 하고, 80℃로 가열하였다. 6시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 6N HCl을 사용하여 산성화시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 고온 EtOH 중에 용해시키고, 셀라이트ⓒ를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜, 생성물을 HCl 염으로 제공하였다. 최소의 수 중에 용해시키고, 실리카 (SiO2; MeOH (NH3):DCM)에 로딩함으로써 이를 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (0.6 g, 45%).
단계 B. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-(트라이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온. DMF (2 ㎖) 중 4-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드 (0.10 g, 0.44 mmol), 2-클로로-3-트라이플루오로메틸 벤조산 (0.10 g, 0.44 mmol), HATU (0.18 g, 0.48 mmol) 및 DIPEA (0.19 ㎖, 1.1 mmol)의 용액을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (15 ㎖)로 희석하고, H2O (3 × 10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; MeOH (NH3):DCM)에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (0.06 g, 34%). 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.80 - 7.58 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 6.60 - 6.50 (m, 1H), 4.42 (q, J = 7.6 ㎐, 1H), 2.95 (s, 4H). MS (ESI): C15H10ClF6N3O에 대한 질량 계산치: 397.042; m/z 실측치: 398.1 [M+H]+.
실시예 40. (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00203
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄셀 (CHIRALCEL) OD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 70% CO2, 30% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 11의 키랄 (Chiral) SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄셀 OD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 70% CO2, 30% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸친 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 2.29분 체류 시간). MS (ESI): C20H15ClF4N4O에 대한 질량 계산치: 438.1; m/z 실측치: 439.3 [M+H]+.
실시예 41. (4S * )-5-{[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00204
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄셀 OD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 70% CO2, 30% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 11의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄셀 OD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 70% CO2, 30% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸친 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 2.81분 체류 시간). MS (ESI): C20H15ClF4N4O에 대한 질량 계산치: 438.1; m/z 실측치: 439.3[M+H]+.
실시예 42. (4R * )-5-{[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00205
출발 물질로서 실시예 19를 사용하여, 실시예 42를 실시예 40과 유사한 방식으로 제조하였다. LC길슨 프렙 시스템 (Gilson prep system)- 고정상 Lux 5 ㎛ 아밀로스 (Amylose)-2, 30 ㎜ × 250 ㎜; 이동상 20% EtOH + 0.2% TEA, 80% 헥산에 의한 정제. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.60 - 8.45 (m, 1H), 7.99 (t, J = 17.2 ㎐, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 1H), 7.75 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 5.79 (s, 1H), 5.09 - 4.59 (m, 1H), 3.73 - 3.37 (m, 1H), 3.37 - 2.84 (m, 2H), 1.85 - 1.44 (m, 3H). MS (ESI): C20H16F4N4O에 대한 질량 계산치: 404.1; m/z 실측치: 405.2 [M+H]+.
실시예 43. (4S * )-5-{[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00206
출발 물질로서 실시예 19를 사용하여 실시예 40과 유사한 방식으로 실시예 43을 제조하였다. LC 길슨 프렙 시스템- 고정상 Lux 5 ㎛ 아밀로스-2, 30 ㎜ × 250 ㎜; 이동상 20% EtOH + 0.2% TEA, 80% 헥산에 의한 정제. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.59 - 8.46 (m, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 5.14 - 4.53 (m, 1H), 3.76 - 3.34 (m, 1H), 3.31 - 2.82 (m, 2H), 1.68 - 1.33 (m, 3H). MS (ESI): C20H16F4N4O에 대한 질량 계산치: 404.126; m/z 실측치: 405.2 [M+H]+.
실시예 44. (4R * )-5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00207
출발 물질로서 실시예 17을 사용하여 실시예 40과 유사한 방식으로 실시예 44를 제조하였다. SFC 자스코 (JASCO) 프렙 시스템- 고정상 키랄팩 (Chiralpak) OD 5 ㎛, 21 ㎜ × 250 ㎜; 이동상 10% IPA + 0.2% IP아민, 90% CO2에 의한 정제. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.59 - 8.45 (m, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 6.3, 4.7 ㎐, 1H), 7.58 - 7.28 (m, 4H), 5.86 - 5.79 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.12 - 3.92 (m, 1H), 3.34 - 2.80 (m, 2H), 1.69 - 1.44 (m, 3H). (ESI): C20H16ClF3N4O에 대한 질량 계산치: 420.10; m/z 실측치: 421.1 [M+H]+.
실시예 45. (4S * )-5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00208
출발 물질로서 실시예 17을 사용하여 실시예 40과 유사한 방식으로 실시예 45를 제조하였다. SFC 자스코 프렙 시스템- 고정상 키랄팩 OD 5 ㎛, 21 ㎜ × 250 ㎜; 이동상 10% IPA + 0.2% IP아민, 90% CO2에 의한 정제. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.59 - 8.45 (m, 1H), 8.03 - 7.98 (m 1H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.59 - 7.28 (m, 4H), 5.90 - 5.74 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 11.3, 4.4 ㎐, 1H), 4.78 - 4.45 (m, 1H), 4.03 (dt, J = 12.2, 6.1 ㎐, 1H), 3.62 - 2.79 (m, 4H). MS (ESI): C20H16ClF3N4O에 대한 질량 계산치: 420.10; m/z 실측치: 421.1 [M+H]+.
실시예 46. (4R * )-5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00209
출발 물질로서 실시예 18을 사용하여 실시예 40과 유사한 방식으로 실시예 46을 제조하였다. LC 길슨 프렙 시스템- 고정상 키랄팩 AD-H 5 ㎛, 21 ㎜ × 250 ㎜; 이동상 10% EtOH + 0.2% TEA, 90% 헥산에 의한 정제. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 5.1, 3.2 ㎐, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 5.89 - 5.78 (m, 1H), 5.07 (dt, J = 12.3, 6.0 ㎐, 1H), 4.77 - 4.39 (m, 1H), 3.62 - 2.86 (m, 1H), 2.77 - 2.28 (m, 1H), 1.80 - 1.10 (m, 3H). MS (ESI): C21H16ClF4N3O에 대한 질량 계산치: 437.10; m/z 실측치: 438.1 [M+H]+.
실시예 47. (4S)-5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00210
출발 물질로서 실시예 18을 사용하여 실시예 40과 유사한 방식으로 실시예 47을 제조하였다. LC 길슨 프렙 시스템- 고정상 키랄팩 AD-H 5 ㎛, 21 ㎜ × 250 ㎜; 이동상 10% EtOH + 0.2% TEA, 90% 헥산에 의한 정제. MS (ESI): C21H16ClF4N3O에 대한 질량 계산치: 437.10; m/z 실측치: 438.1 [M+H]+.
실시예 48: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00211
1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘으로 대체하여, 실시예 1, 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H11ClF3N3O에 대한 질량 계산치: 329.0; m/z 실측치: 330.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.79-7.73 ( m, 1H), 7.57 (s, 0.5H), 7.53 - 7.39 (m, 2.5H), 5.02 - 4.71 (m, 1H), 4.39 - 4.19 (m, 1.5H), 3.99 (dt, J = 12.6, 6.0 ㎐, 0.5H), 3.60 - 3.47 (m, 1H), 2.84 (td, J = 5.3, 2.6 ㎐, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 1H).
실시예 49: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-페닐-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
단계 A: 1-페닐-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00212
AcOH (25 ㎖) 중 중간체 2 (196 ㎎, 1.00 mmol)의 용액을 100℃에서, 1 ㎖/분의 유속 및 80 bar의 압력에서 H-큐브 수소화 장치상의 Pt2O 촉매 카트리지를 통과시켰다. 반응물을 5시간 동안 장치를 통해 순환시켰다. 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, 0 내지 10% NH3/MeOH CH2Cl2를 사용하여 16 g SiO2 컬럼에서 정제하여, 요망되는 화합물을 제공하였다 (35 ㎎, 17%). MS (ESI): C12H11N3에 대한 질량 계산치: 197.1; m/z 실측치: 198.2 [M+H]+.
단계 B: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-페닐-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00213
DCM (3 ㎖) 중 실시예 49, 단계 A의 생성물 (5.5 ㎎, 0.028 mmol)의 용액에, TEA (11 ㎕, 0.084 mmol), 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 (7 ㎎, 0.031 mmol) 및 HATU (13 ㎎, 0.033 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, 0 내지 3% NH3/MeOH CH2Cl2를 사용하여 4 g SiO2 컬럼에서 정제하여, 요망되는 화합물을 제공하였다 (9.9 ㎎, 87%). MS (ESI): C20H13ClF3N3O에 대한 질량 계산치: 403.1; m/z 실측치: 404.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.09 (m 1H), 7.94-7.84 (m, 1H), 7.76 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 4H), 6.96-6.86 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.95 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.22 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.37 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 50: 5-[(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-4-일)카보닐]-1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
단계 A: 1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00214
AcOH (15 ㎖) 중 중간체 2 (111 ㎎, 0.569 mmol)의 용액을 100℃에서, 1 ㎖/분의 유속 및 80 bar의 압력에서 H-큐브 수소화 장치상의 Rh/C 촉매 카트리지를 통과시켰다. 반응물을 2시간 동안 장치를 통해 순환시켰다. 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, 0 내지 10% NH3/MeOH CH2Cl2를 사용하여 12 g SiO2 컬럼상에 정제하여, 요망되는 화합물을 제공하였다 (90 ㎎, 80%). MS (ESI): C12H13N3에 대한 질량 계산치: 199.3; m/z 실측치: 200.2 [M+H]+.
단계 B: 5-[(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-4-일)카보닐]-1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00215
0℃로 냉각된 CHCl3 (1 ㎖) 중 실시예 50, 단계 A의 생성물 (28 ㎎, 0.141 mmol) 및 TEA (23 ㎕, 0.169 mmol)의 용액에, 2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-4-카보닐 클로라이드 (34 ㎎, 0.155 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 0 내지 4% NH3/MeOH CH2Cl2를 사용하여 12 g SiO2 컬럼에서 정제하여, 요망되는 화합물을 제공하였다 (43 ㎎, 80%). MS (ESI): C20H15F2N3O3에 대한 질량 계산치: 383.1; m/z 실측치: 384.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.71 - 7.39 (m, 4H), 7.36 - 7.09 (m, 5H), 4.88 (s, 1H), 4.58 (t, J = 1.6 ㎐, 2H), 4.08 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 3.66 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 3H).
실시예 51: 5-(2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-7-일카보닐)-1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00216
2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-4-카보닐 클로라이드를 2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-7-카보닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 50과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19N3O2에 대한 질량 계산치: 345.1; m/z 실측치: 346.3 [M+H]+.
실시예 52: 5-[(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-7-일)카보닐]-1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00217
2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-4-카보닐 클로라이드를 2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-7-카보닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 50과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H23N3O2에 대한 질량 계산치: 373.2; m/z 실측치: 374.3 [M+H]+.
실시예 53: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4,4-다이메틸-1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
단계 A: 4,4-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00218
AcOH (3 ㎖) 중 히스타민 (500 ㎎, 4.5 mmol) 및 아세톤 (3.3 ㎖, 45 mmol)의 용액을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, 0 내지 80% NH3/MeOH CH2Cl2를 사용하여 16 g SiO2 컬럼에서 정제하여, 요망되는 화합물을 제공하였다 (543 ㎎, 80%). MS (ESI): C8H13N3에 대한 질량 계산치: 151.1; m/z 실측치: 152.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 3.16 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.61 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 1.43 (s, 6H).
단계 B: 4,4-다이메틸-1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00219
1H-[1,2,3]-트라이아졸로-[4,5-C]-피리딘을 실시예 53, 단계 A의 생성물로 대체하여, 중간체 15, 단계 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C H17N3에 대한 질량 계산치: 227.1; m/z 실측치: 228.1 [M+H]+.
단계 C: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4,4-다이메틸-1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00220
DCM (2 ㎖) 중 실시예 53, 단계 B의 생성물 (59 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에, 중간체 12 (63 ㎎, 0.26 mmol) 및 K2CO3 (89 ㎎, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 여과하고 농축한 다음, 0 내지 4% NH3/MeOH CH2Cl2를 사용하여 12 g SiO2 컬럼에서 정제하여, 요망되는 화합물을 제공하였다 (55 ㎎, 48%). MS (ESI): C22H19ClF3N3O에 대한 질량 계산치: 433.1; m/z 실측치: 434.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.72 (dd, J = 7.8, 1.4 ㎐, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 5H), 7.30 (dd, J = 5.3, 3.3 ㎐, 2H), 3.53-3.38 (m, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.01 (d, J = 6.3 ㎐, 6H).
실시예 54: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-피라진-2-일-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00221
1-피라진-2-일-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 중간체 4로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H11ClF3N5O에 대한 질량 계산치: 405.1; m/z 실측치: 406.1 [M+H]+.
실시예 55: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-에틸-1-피라진-2-일-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00222
1-피라진-2-일-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 중간체 4로 대체하고, MeMgBr을 EtMgBr로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H15ClF3N5O에 대한 질량 계산치: 433.1; m/z 실측치: 434.2 [M+H]+.
실시예 56: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피라진-2-일-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00223
1-피라진-2-일-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 중간체 4로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H13ClF3N5O에 대한 질량 계산치: 419.1; m/z 실측치: 420.0 [M+H]+.
실시예 57: 5-{[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-페닐-2-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00224
MS (ESI): C21H14F7N3O에 대한 질량 계산치: 457.1; m/z 실측치: 458.1 [M+H]+.
실시예 58: 5-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-1-페닐-2-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00225
MS (ESI): C20H14Cl2F3N3O에 대한 질량 계산치: 439.0; m/z 실측치: 440.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.62 - 7.44 (m, 3H), 7.37 - 7.17 (m, 3H), 5.04 - 4.83 (m, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 1H), 4.22 (dt, J = 13.1, 5.5 ㎐, 1H), 3.99 (dt, J = 13.2, 6.0 ㎐, 1H), 3.61 - 3.44 (m, 1H), 2.59 (td, J = 6.0, 1.6 ㎐, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H).
실시예 59: 5-{[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-(1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00226
실시예 59를 실시예 5와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C17H13F4N5O에 대한 질량 계산치: 379.1; m/z 실측치: 380.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.74 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 - 7.56 (m, 3H), 7.34 (dt, J = 10.9, 7.8 ㎐, 1H), 6.30 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.20 (q, J = 7.3 ㎐, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 1.34 (t, J = 7.3 ㎐, 1H).
실시예 60: 5-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-1-(1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00227
실시예 60을 실시예 5와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C16H13Cl2N5O에 대한 질량 계산치: 361.0; m/z 실측치: 362.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 12.18 - 11.79 (m, 1H), 7.98 - 7.85 (s, 0.4H), 7.88 - 7.76 (s, 0.6H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (ddd, J = 7.9, 3.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 3H), 6.32 - 6.23 (dd, J = 10.6, 2.4 ㎐, 1H), 5.05 - 4.78 (ddt, J = 68.4, 16.2, 1.7 ㎐, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (dt, J = 12.5, 5.9 ㎐, 1H), 3.60 - 3.49 (td, J = 6.2, 5.6, 3.8 ㎐, 1H), 3.15 - 2.99 (dt, J = 7.5, 4.1 ㎐, 1H), 2.97 - 2.73 (m, 1H).
실시예 61: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
단계 1 중간체 15 : 1-페닐-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00228
1H-[1,2,3]-트라이아졸로-[4,5-C]-피리딘 (200 ㎎, 1.7 mmol), 아이오도벤젠 (407 ㎎, 2.0 mmol), Cs2CO3 (1.08 g, 3.3 mmol), 산화구리 (I) (17 ㎎, 0.12 mmol), 4,7-다이메톡시-[1,10]-페난트롤린 (84 ㎎, 0.35 mmol), PEG400 (0.3 ㎖)의 용액을 부티로니트릴 (3 ㎖) 중에서 합하고, 하룻밤 110℃로 가열하였다. 반응물을 CHCl3로 희석하고, 셀라이트ⓒ를 통해 여과한 다음, 농축시키고, CH2Cl2 중 0 내지 3.5% NH3/MeOH를 사용하여 16 g SiO2상에 정제하여, 52 ㎎ (16%)의 1-페닐-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 제공하였다. MS (ESI): C11H8N4에 대한 질량 계산치: 196.1; m/z 실측치: 197.1 [M+H]+. 1H NMR δ (400 ㎒, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.72 - 7.62 (m, 3H), 7.62 - 7.52 (m, 1H).
단계 2 중간체 16: 1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00229
MeOH (15 ㎖) 중 1-페닐-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (61 ㎎, 0.31 mmol)의 용액을 1 ㎖/분의 유속 및 70 bar의 압력에서 H-큐브 수소화 장치상의 PtO2 촉매 카트리지를 통과시켰다. 반응물을 농축시키고, 미정제 반응 혼합물을 0 내지 8% NH3/MeOH CH2Cl2를 사용하여 12 g SiO2 컬럼에서 정제하여, 35 ㎎ (56%)의 1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 제공하였다. MS (ESI): C11H12N4에 대한 질량 계산치: 200.2; m/z 실측치: 201.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.99 (dt, J = 8.0, 1.1 ㎐, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.20 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 2.88 (t, J = 5.9 ㎐, 2H).
단계 3 실시예 61: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00230
DCM (8 ㎖) 중 1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (17 ㎎, 0.085 mmol) 및 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸) 벤조산 (21 ㎎, 0.093 mmol)의 용액을 Et3N (35 ㎕, 0.25 mmol)으로 처리한 후에 HATU (38 ㎎, 0.1 mmol)로 처리하였다. 반응물을 하룻밤 교반한 다음, 최소 부피로 농축시키고, MeOH 중 0 내지 3.5% NH3/CH2Cl2를 사용하여 16 g SiO2에서 정제하여, 32㎎ (91%)의 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 제공하였다. MS (ESI): C19H14ClF3N4O에 대한 질량 계산치: 406.1; m/z 실측치: 407.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 7H), 5.11 (q, J = 16.5 ㎐, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 1H), 4.32 (dt, J = 13.2, 5.4 ㎐, 0.5H), 4.05 - 3.95 (m, 0.5H), 3.65 - 3.48 (m, 1H), 3.04 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 3.01 - 2.76 (m, 1H).
실시예 62: 5-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00231
DCM (8 ㎖) 중 1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (17 ㎎, 0.085 mmol) 및 2,3-다이클로로벤조산 (18 ㎎, 0.093 mmol)의 용액을 Et3N (35 ㎕, 0.25 mmol)으로 처리한 후에, HATU (38 ㎎, 0.1 mmol)로 처리하였다. 반응물을 하룻밤 교반한 다음, 최소의 부피로 농축시키고, MeOH 중 0 내지 3.5% NH3/CH2Cl2를 사용하여 16 g SiO2에서 정제하여, 24 ㎎ (75%)의 5-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 제공하였다. MS (ESI): C18H14Cl2N4O에 대한 질량 계산치: 372.0; m/z 실측치: 373.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.63 - 7.42 (m, 5H), 7.38 - 7.17 (m, 2H), 5.23 - 4.88 (m, 1H), 4.54 (q, J = 15.7 ㎐, 1H), 4.23 (dt, J = 13.2, 5.5 ㎐, 1.0H), 4.10 - 4.00 (m, 1.0H), 3.65 - 3.48 (m, 1H), 3.03 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 3.00 - 2.74 (m, 1H).
실시예 63: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
단계 1 중간체 17: N-(3-니트로피리딘-4-일)피리딘-2-아민.
Figure 112022032246296-pat00232
Pd(OAc)2 (9.5 ㎎, 0.042 mmol) 및 BINAP (26 ㎎, 0.042 mmol)를 톨루엔 (1 ㎖) 중에서 합하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 이러한 혼합물을 톨루엔 (2 ㎖) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (172 ㎎, 1.0 mmol), 2-아미노피리딘 (100 ㎎, 1.0 mmol) 및 K2CO3 (160 ㎎, 1.2 mmol)를 함유하는 밀봉된 용기에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응물을 고온에서 여과하고, 여과 케익을 EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 농축시키고, 0 내지 40% EtOAc/헥산을 사용하여 16 g SiO2에서 정제하였다. MS (ESI): C10H8N4O2에 대한 질량 계산치: 216.0; m/z 실측치: 217.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 8.44 (dd, J = 5.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.2, 7.4, 1.9 ㎐, 1H), 7.09 (ddd, J = 7.4, 5.0, 0.9 ㎐, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 ㎐, 1H).
단계 2 중간체 18: N-4-피리딘-2-일피리딘-3,4-다이아민.
Figure 112022032246296-pat00233
EtOH (15 ㎖) 중 N-(3-니트로피리딘-4-일)피리딘-2-아민 (195 ㎎, 0.9 mmol)의 용액을 10% Pd/C (10 ㎎)로 처리한 다음, H2의 분위기 하에 두고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트ⓒ를 통해 여과하고, 연황색 고체로 농축시켰다. MS (ESI): C10H10N4에 대한 질량 계산치: 186.1; m/z 실측치: 187.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.28 (ddd, J = 5.0, 1.9, 0.9 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.9 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.52 (s, 2H).
단계 3 중간체 19: 1-피리딘-2-일-1H-[1,2,3]-트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00234
THF (5 ㎖) 및 HOAc (0.034 ㎖, 0.59 mmol) 중 N-4-피리딘-2-일피리딘-3,4-다이아민 (100 ㎎, 0.54 mmol)을 t-부틸 니트라이트 (0.11 ㎖, 0.81 mmol)로 처리하고, 90분 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 23℃로 냉각시키고, 고체를 침전시켰다. 반응 혼합물을 가온시켜, 고체를 용해시키고, 여과하고, 여액을 부분 농축시켰다. 고체를 분리한 다음 (55 ㎎, 52%), 여액을 농축시켜, 추가의 생성물의 산출을 제공하였다 (57 ㎎, 54%). MS (ESI): C10H7N5에 대한 질량 계산치: 197.1; m/z 실측치: 198.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.55 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.65 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.8 ㎐, 1H), 8.55 (dd, J = 5.8, 1.2 ㎐, 1H), 8.33 (dt, J = 8.3, 0.9 ㎐, 1H), 8.00 (ddd, J = 8.3, 7.5, 1.9 ㎐, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.4, 4.9, 1.0 ㎐, 1H).
단계 4 중간체 20: 1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00235
HOAc (14 ㎖) 중 1-피리딘-2-일-1H-[1,2,3]-트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (23 ㎎, 0.12 mmol)을 1 ㎖/분의 유속으로, H-큐브 장치상에서 촉매로서 Rh/C를 사용하여 50 bar에서 수소화시키고, 2시간 동안 생성물을 재순환시켰다. 반응물을 농축시킨 다음, 0 내지 10% NH3 MeOH/CH2Cl2를 사용하여 12 g SiO2에서 부분 정제하였다. 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C10H11N5에 대한 질량 계산치: 201.2; m/z 실측치: 202.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.49 (ddd, J = 4.9, 2.0, 0.9 ㎐, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.3, 7.4, 1.9 ㎐, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 4.12 (t, J = 1.4 ㎐, 2H), 3.31 - 3.12 (m, 4H).
단계 5 실시예 63: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00236
THF (1 ㎖) 중 1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (13 ㎎, 0.065 mmol)의 용액을 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (19 ㎎, 0.078 mmol)로 처리한 후에 Et3N (0.013 ㎖, 0.097 mmol)으로 처리하였다. 5분 후에, 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기 부분은 NaHCO3로 세척하였다. 그 다음, 유기 부분을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 4 g SiO2에서 정제하여, 20 ㎎ (75%)의 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸) 페닐]카보닐}-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 산출하였다. MS (ESI): C18H13ClF3N5O에 대한 질량 계산치: 407.1; m/z 실측치: 408.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.49 (dddd, J = 32.1, 4.9, 1.8, 0.8 ㎐, 1H), 8.17 (ddt, J = 17.3, 8.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.93 (ddt, J = 8.4, 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.79 (ddd, J = 6.6, 4.4, 2.2 ㎐, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (dddd, J = 12.3, 7.5, 4.9, 1.0 ㎐, 1H), 5.25 - 4.96 (m, 1H), 4.35 (dt, J = 13.3, 5.4 ㎐, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.36 (s, 1H).
중간체 17의 합성에서, N-(3-니트로피리딘-4-일)피리딘-2-아민을 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 아민으로 대체하고, 4-클로로-3-니트로피리딘을 적절한 할로-니트로 피리딘으로 대체하여, 중간체 17과 유사한 방식으로 중간체 21 내지 중간체 30을 제조하였다.
중간체 21: N-(3-니트로피리딘-4-일)피라진-2-아민.
Figure 112022032246296-pat00237
MS (ESI): C9H7N5O2에 대한 질량 계산치: 217.1; m/z 실측치: 218.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 10.57 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 8.45 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 2H).
중간체 22: N-(4-플루오로페닐)-3-니트로피리딘-4-아민.
Figure 112022032246296-pat00238
MS (ESI): C11H8FN3O2에 대한 질량 계산치: 233.0; m/z 실측치: M/Z = 234.1 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 9.79 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 7.50-7.23 (m, 4H), 6.77 (d, J = 6.1 ㎐, 1H).
중간체 23: 3-니트로-N-페닐피리딘-4-아민.
Figure 112022032246296-pat00239
MS (ESI): C11H9N3O2에 대한 질량 계산치: 215.1; m/z 실측치: M/Z = 216.1 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 9.66 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 ㎐, 2H), 6.93 (d, J = 6.2 ㎐, 1H).
중간체 24: N-(3-니트로피리딘-4-일)피리딘-3-아민.
Figure 112022032246296-pat00240
MS (ESI): C10H8N4O2에 대한 질량 계산치: 216.1; m/z 실측치: M/Z = 217.1 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 9.87 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.51 (dd, J = 4.7, 1.3 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 8.1, 4.7 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 6.1 ㎐, 1H).
중간체 25: 3-플루오로-N-(3-니트로피리딘-4-일)피리딘-2-아민.
Figure 112022032246296-pat00241
MS (ESI): C10H7FN4O2에 대한 질량 계산치: 234.1; m/z 실측치: M/Z = 235.1 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 10.78 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.09 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 7.51 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.10 (dd, J = 8.1, 3.6 ㎐, 1H).
중간체 26: 3-니트로-N-1H-피라졸-5-일피리딘-4-아민.
Figure 112022032246296-pat00242
MS (ESI): C8H7N5O2에 대한 질량 계산치: 205.1; m/z 실측치: M/Z = 206.1 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 12.74 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 7.80 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 6.31 (s, 1H).
중간체 27: N-(3-니트로피리딘-4-일)피리미딘-2-아민.
Figure 112022032246296-pat00243
MS (ESI): C9H7N5O2에 대한 질량 계산치: 217.1; m/z 실측치: M/Z = 218.1 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 9.65-9.62 (m, 2H), 8.84 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.73-8.67 (m, 1H), 7.39 (t, J = 4.9 ㎐, 1H).
중간체 28: N-(2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘-4-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민.
Figure 112022032246296-pat00244
MS (ESI): C10H7ClFN5O2에 대한 질량 계산치: 283.1; m/z 실측치: M/Z = 284.1 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 10.47 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 2.46 (s, 3H).
중간체 29: 5-플루오로-N-(3-니트로피리딘-4-일)피리미딘-2-아민.
Figure 112022032246296-pat00245
MS (ESI): C9H6FN5O2에 대한 질량 계산치: 235.1; m/z 실측치: 236.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.84 - 10.79 (s, 1H), 9.44 - 9.35 (s, 1H), 9.00 - 8.92 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 8.65 - 8.58 (dd, J = 6.1, 0.7 ㎐, 1H), 8.55 - 8.47 (s, 2H).
중간체 30: 5-플루오로-N-(2-메틸-3-니트로피리딘-4-일)피리딘-2-아민.
Figure 112022032246296-pat00246
MS (ESI): C11H9FN4O2에 대한 질량 계산치: 248.071; m/z 실측치: 249.1 [M+H]+.
중간체 18의 합성에서, N-(3-니트로피리딘-4-일)피리딘-2-아민을 중간체 21 내지 중간체 30으로 대체하여, 중간체 18과 유사한 방식으로 중간체 32 내지 중간체 39를 제조하였다.
중간체 32: N-4-피라진-2-일피리딘-3,4-다이아민.
Figure 112022032246296-pat00247
MS (ESI): C9H9N5에 대한 질량 계산치: 187.1; m/z 실측치: 188.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.20 (t, J = 2.1 ㎐, 2H), 8.13 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 6.75 (s, 1H).
중간체 33: N-4-피리딘-3-일피리딘-3,4-다이아민.
Figure 112022032246296-pat00248
MS (ESI): C10H10N4에 대한 질량 계산치: 186.1; m/z 실측치: M/Z = 187.1 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.11 (dd, J = 4.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 4.6 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.94 (s, 2H).
중간체 34: N-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3,4-다이아민.
Figure 112022032246296-pat00249
MS (ESI): C11H10FN3에 대한 질량 계산치: 203.1; m/z 실측치: M/Z = 204.1 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19-7.05 (m, 4H), 6.78 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.83 (s, 2H).
중간체 35: N-4-(3-플루오로피리딘-2-일)피리딘-3,4-다이아민.
Figure 112022032246296-pat00250
MS (ESI): C10H9FN4에 대한 질량 계산치: 204.1; m/z 실측치: M/Z = 205.2 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 8.08-7.96 (m, 2H), 7.83 (q, J = 5.5 ㎐, 2H), 7.49 (ddd, J = 11.2, 8.0, 1.4 ㎐, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.3, 4.9, 3.6 ㎐, 1H).
중간체 36: N-4-1H-피라졸-5-일피리딘-3,4-다이아민.
Figure 112022032246296-pat00251
MS (ESI): C8H9N5에 대한 질량 계산치: 175.1; m/z 실측치: M/Z = 176.2 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 12.41 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.81-7.63 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 5.45 (s, 2H).
중간체 37: N-4-피리미딘-2-일피리딘-3,4-다이아민.
Figure 112022032246296-pat00252
MS (ESI): C9H9N5에 대한 질량 계산치: 187.1; m/z 실측치: M/Z = 188.2 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 8.76 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 ㎐, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 6.90 (t, J = 4.8 ㎐, 1H), 5.15 (s, 2H).
중간체 38: N-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피리딘-3,4-다이아민.
Figure 112022032246296-pat00253
MS (ESI): C9H8FN5에 대한 질량 계산치: 205.1; m/z 실측치: 206.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 0.6 ㎐, 2H), 8.21 - 8.12 (m, 2H), 8.01(d, J = 5.5 ㎐, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.43 - 3.38 (s, 2H).
중간체 39: N-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸피리딘-3,4-다이아민.
Figure 112022032246296-pat00254
MS (ESI): C11H11FN4에 대한 질량 계산치: 218.1; m/z 실측치: 219.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
중간체 19의 합성에서 N-4-피리딘-2-일피리딘-3,4-다이아민을 중간체 32 내지 중간체 39로 대체하여, 중간체 19와 유사한 방식으로 중간체 40 내지 중간체 47을 제조하였다.
중간체 40: 1-피라진-2-일-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00255
MS (ESI): C9H6N6에 대한 질량 계산치: 198.1; m/z 실측치: 199.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.70 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 9.59 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 8.75 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.62 (dd, J = 2.6, 1.5 ㎐, 1H), 8.45 (dd, J = 5.8, 1.2 ㎐, 1H).
중간체 41: 1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00256
MS (ESI): C10H7N5에 대한 질량 계산치: 197.1; m/z 실측치: M/Z = 198.1 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.80 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 8.68 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 8.43-8.31 (m, 1H), 8.06 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 4.8 ㎐, 1H).
중간체 42: 1-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00257
MS (ESI): C11H7FN4에 대한 질량 계산치: 214.1; m/z 실측치: M/Z = 215.1 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 9.60 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 7.56 (t, J = 8.8 ㎐, 2H).
중간체 43: 1-(3-플루오로피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00258
MS (ESI): C10H6FN5에 대한 질량 계산치: 215.1; m/z 실측치: M/Z = 216.1 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 9.50 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 8.63 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 8.54 (dd, J = 3.6, 1.1 ㎐, 1H), 8.13 (dd, J = 5.9, 1.0 ㎐, 1H), 8.10-7.99 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H).
중간체 44: 1-피리미딘-2-일-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00259
MS (ESI): C9H6N6에 대한 질량 계산치: 198.1; m/z 실측치: M/Z = 199.1 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 10.10 (s, 1H), 9.17-9.07 (m, 3H), 8.92 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.74 (t, J = 4.9 ㎐, 1H).
중간체 45: 1-(3-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00260
MS (ESI): C11H8FN5에 대한 질량 계산치: 229.1; m/z 실측치: M/Z = 230.2 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 9.48 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 8.29-8.17 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 2.67 (s, 3H).
중간체 46: 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00261
MS (ESI): C9H5FN6에 대한 질량 계산치: 216.1; m/z 실측치: 217.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.59 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.78 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.42 (dd, J = 5.8, 1.2 ㎐, 1H).
중간체 47: 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00262
MS (ESI): C11H8FN5에 대한 질량 계산치: 229.1; m/z 실측치: 230.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 8.49 (dd, J = 3.0, 0.6 ㎐, 1H), 8.34 (ddd, J = 9.1, 3.8, 0.7 ㎐, 1H), 8.27 (dd, J = 5.9, 0.8 ㎐, 1H), 7.73 (ddd, J = 9.0, 7.4, 2.9 ㎐, 1H), 3.10 (s, 3H).
중간체 48: 1-(1H-피라졸-5-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00263
MS (ESI): C8H6N6에 대한 질량 계산치: 186.1; m/z 실측치: M/Z = 187.1 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, DMSO): δ 13.42 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 1.8 ㎐, 1H).
중간체 49: tert-부틸 3-(1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트.
Figure 112022032246296-pat00264
DCM (40 ㎖) 중 1-(1H-피라졸-5-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (1.3 g, 7.0 mmol)의 용액을 다이-tert-부틸-다이카보네이트 (1.7 g, 7.7 mmol)로 처리하고, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 0 내지 70% EtOAc/헥산을 사용하여 40 g SiO2에서 정제하였다. MS (ESI): C13H14N6O2에 대한 질량 계산치: 286.2; m/z 실측치: 287.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.55 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.74 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.32 (dd, J = 5.8, 1.2 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 1.72 (s, 9H).
중간체 50: 1-피리미딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00265
1-피리딘-2-일-1H-[1,2,3]-트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 중간체 44로 대체하고, Rh/C를 PtO2로 대체하여, 중간체 20과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C9H10N6에 대한 질량 계산치: 202.2; m/z 실측치: 203.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO): δ 9.17 (s, 2H), 9.04 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 7.72 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.46 (t, J = 1.3 ㎐, 2H), 3.49 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.38 (s, 2H).
중간체 51: 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]-트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00266
1-피리딘-2-일-1H-[1,2,3]-트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 중간체 46으로 대체하고, Rh/C를 PtO2로 대체하여, 중간체 20과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C9H9N6에 대한 질량 계산치: 220.2; m/z 실측치: 221.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.73 (s, 2H), 4.13 (t, J = 1.4 ㎐, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 2H).
중간체 52: 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00267
1-피리딘-2-일-1H-[1,2,3]-트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 중간체 47로 대체하여, 중간체 20과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H12 FN5에 대한 질량 계산치: 233.2; m/z 실측치: 234.1 [M+H]+.
실시예 64: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00268
1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 중간체 51로 대체하여, 실시예 63, 단계 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H11ClF4N6O에 대한 질량 계산치: 426.1; m/z 실측치: 427.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 15.8 ㎐, 2H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 2H), 5.20 - 5.02 (m, 1H), 4.64 - 4.42 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 0.5H), 4.14 - 4.02 (m, 0.5H), 3.67 - 3.13 (m, 3H).
실시예 65: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-피리미딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00269
DMF (2.5 ㎖) 중 1-피리미딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (97 ㎎, 0.48 mmol), 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-벤조산 (118 ㎎, 0.53 mmol) 및 Et3N (0.1 ㎖, 0.72 mmol)의 용액을 HATU (219 ㎎, 0.58 mmol)로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 0 내지 4% NH3 MeOH/CH2Cl2 후에 50 내지 100% EA/헥산을 사용하여 실리카 겔에서 정제하였다. MS (ESI): C17H12ClF3N6O에 대한 질량 계산치: 408.1; m/z 실측치: 409.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.94 - 8.88 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 8.88 - 8.82 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (dt, J = 11.5, 4.8 ㎐, 1H), 5.24 - 5.01 (m, 1H), 4.65 - 4.46 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (dt, J = 13.4, 5.5 ㎐, 0.5H), 4.13 - 4.00 (ddd, J = 13.4, 6.9, 5.4 ㎐, 0.5H), 3.68 - 3.50 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (dt, J = 6.9, 4.8 ㎐, 1H), 3.43 - 3.16 (m, 1H).
실시예 66: 5-{[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-피리미딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00270
2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-벤조산을 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-벤조산으로 대체하여, 실시예 65와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H12F4N6O에 대한 질량 계산치: 392.1; m/z 실측치: 393.1 [M+H]+.
실시예 67: 5-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-1-피리미딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00271
2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-벤조산을 2,3 다이클로로벤조산으로 대체하여, 실시예 65와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H12Cl2N6O에 대한 질량 계산치: 374.0; m/z 실측치: 375.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.88 (dd, J = 15.2, 4.8 ㎐, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.0, 5.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.42 (dt, J = 10.9, 4.8 ㎐, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 3H), 5.20 - 5.01 (m, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 1H), 4.27 - 4.03 (m, 1H), 3.68 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.12 (m, 1H), 3.42 - 3.16 (m, 1H).
실시예 68: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-(1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
단계 A: 1-(1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00272
1-피리딘-2-일-1H-[1,2,3]-트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 중간체 48로 대체하고, Rh/C를 PtO2로 대체하여, 중간체 20과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C8H10N6에 대한 질량 계산치: 190.1; m/z 실측치: 191.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 7.79 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 6.67 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 3.98 (t, J = 1.2 ㎐, 2H), 3.15 - 2.96 (m, 4H).
단계 B: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-(1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00273
1-피리미딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 68, 단계 A의 생성물로 대체하여, 실시예 65와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H12ClF3N6O에 대한 질량 계산치: 396.1; m/z 실측치: 397.1 [M+H]+.
실시예 69: 5-{[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-피라진-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
단계 A: 1-(피라진-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00274
1-피리딘-2-일-1H-[1,2,3]-트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 중간체 40으로 대체하고, Rh/C를 PtO2로 대체하여, 중간체 20과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C9H10N6에 대한 질량 계산치: 202.1; m/z 실측치: 203.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.50 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.47 (dd, J = 2.6, 1.5 ㎐, 1H), 4.13 (d, J = 1.4 ㎐, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 4H).
단계 B: 5-{[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-피라진-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00275
1-피리미딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 69, 단계 A의 생성물로 대체하고, 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-벤조산을 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산으로 대체하고, DMF를 DCM으로 대체하여, 실시예 65와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H12F4N6O에 대한 질량 계산치: 392.1; m/z 실측치: 393.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.52 (dd, J = 15.7, 1.4 ㎐, 1H), 8.66 (dd, J = 7.3, 2.5 ㎐, 1H), 8.52-8.45(m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 1H), 7.38 (dt, J = 14.9, 7.7 ㎐, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.43 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 3.33 (s, 1H), 1.88 - 1.71 (s, 1H).
실시예 70: 5-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-1-피라진-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00276
2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-벤조산을 2,3-다이클로로벤조산으로 대체하고, DMF를 DCM으로 대체하여, 실시예 65와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H12Cl2N6O에 대한 질량 계산치: 374.0; m/z 실측치: 375.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.52 (ddd, J = 11.3, 1.4, 0.5 ㎐, 1H), 8.66 (ddd, J = 10.9, 2.6, 0.5 ㎐, 1H), 8.52-8.41 (m, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.0, 3.1, 1.5 ㎐, 1H), 7.38 - 7.17 (m, 2H), 5.19 - 5.01 (m, 1H), 4.64 - 4.40 (m, 1H), 4.28 - 4.00 (m, 1H), 3.69 - 3.50 (m, 1H), 3.43 (d, J = 1.5 ㎐, 1H).
실시예 71: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00277
1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 중간체 52로 대체하고, THF를 DCM으로 대체하여, 실시예 63, 단계 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14ClF4N5O에 대한 질량 계산치: 439.1; m/z 실측치: 440.1 [M+H]+.
실시예 72: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피라진-2-일-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00278
THF (2.5 ㎖) 중 1-피라진-2-일-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (100 ㎎, 0.5 mmol)의 현탁액을 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (135 ㎎, 0.56 mmol)로 처리하고, 반응물을 23℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 -50℃로 냉각시키고, MeMgBr (Et2O 중 3.0 M 용액, 0.18 ㎖, 0.56 mmol)로 처리하고, 반응물을 30분에 걸쳐 천천히 23℃로 가온시켰다. NaHCO3 포화 용액을 반응 혼합물에 첨가한 다음, EtOAc로 추출하고, 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 16 g SiO2에서 정제하여, 174 ㎎ (82%)의 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피라진-2-일-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 제공하였다. MS (ESI): C18H12ClF3N6O에 대한 질량 계산치: 420.1; m/z 실측치: 421.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.64 - 9.45 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.75 - 8.58 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.51 - 8.38 (ddd, J = 6.8, 2.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.95 - 7.78 (dt, J = 4.5, 1.8 ㎐, 1H), 7.70 - 7.38 (m, 2H), 6.69 - 6.54 (m, 1H), 6.44 - 6.22 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 4H).
실시예 73: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피라진-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00279
MeOH (3.0 ㎖) 및 THF (1.0 ㎖) 중 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피라진-2-일-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (150 ㎎, 0.36 mmol)의 현탁액을 10% Pd/C (30 ㎎)로 처리하고, H2의 분위기 하에 두고, 하룻밤 교반하였다. 반응물을 셀라이트ⓒ를 통해 여과하고, 0 내지 70% EA/DCM을 사용하여, 12 g SiO2에서 정제하였다. MS (ESI): C18H14ClF3N6O에 대한 질량 계산치: 422.1; m/z 실측치: 423.1 [M+H]+.
실시예 74: (4R * )-5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피라진-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00280
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 75% CO2, 25% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 73의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 2.57분 체류 시간). MS (ESI): C18H14ClF3N6O에 대한 질량 계산치: 422.1; m/z 실측치: 423.1 [M+H]+.
실시예 75: (4S * )-5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피라진-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00281
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 75% CO2, 25% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 73의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.30분 체류 시간). MS (ESI): C18H14ClF3N6O에 대한 질량 계산치: 422.1; m/z 실측치: 423.1 [M+H]+.
MeMgBr을 적절한 그리냐르 시약으로 대체하여, 실시예 72 및 실시예 73과 유사한 방식으로 실시예 76 내지 실시예 88을 제조하였다.
실시예 76: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-페닐-1-피라진-2-일-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00282
MeMgBr을 PhMgBr로 대체하여, 실시예 72와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H14ClF3N6O에 대한 질량 계산치: 482.1; m/z 실측치: 483.1 [M+H]+.
실시예 77: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-페닐-1-피라진-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00283
5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피라진-2-일-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 76으로 대체하여, 실시예 73과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H16ClF3N6O에 대한 질량 계산치: 484.1; m/z 실측치: 485.2 [M+H]+.
실시예 78: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00284
표제 화합물을 실시예 77을 생성하기 위해 수행된 반응의 부산물로서 수득하였다. MS (ESI): C19H14ClF3N4O에 대한 질량 계산치: 406.1; m/z 실측치: 407.1 [M+H]+.
실시예 79: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피리미딘-2-일-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00285
1-피라진-2-일-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 중간체 44로 대체하여, 실시예 72와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H12ClF3N6O에 대한 질량 계산치: 420.1; m/z 실측치: 421.1 [M+H]+.
실시예 80: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피리미딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00286
5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피라진-2-일-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 79로 대체하여, 실시예 73과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14ClF3N6O에 대한 질량 계산치: 422.1; m/z 실측치: 423.1 [M+H]+.
실시예 81: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00287
1-피라진-2-일-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 중간체 42로 대체하여, 실시예 72와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H13ClF4N4O에 대한 질량 계산치: 436.1; m/z 실측치: 437.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.83 (ddd, J = 7.3, 4.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.69 - 7.41 (m, 3H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 6.39 - 6.20 (m, 2H), 5.79 - 5.70 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 3H).
실시예 82: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00288
1-피라진-2-일-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 중간체 43으로 대체하여, 실시예 72와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H12ClF4N5O에 대한 질량 계산치: 437.1; m/z 실측치: 438.1 [M+H]+.
실시예 83: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00289
5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피라진-2-일-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 81로 대체하여, 실시예 73과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H15ClF4N4O에 대한 질량 계산치: 438.1; m/z 실측치: 439.1 [M+H]+.
실시예 84: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00290
5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피라진-2-일-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 82로 대체하여, 실시예 73과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14ClF4N5O에 대한 질량 계산치: 439.0; m/z 실측치: 440.1 [M+H]+.
실시예 85: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-(1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00291
포름산 (4.0 ㎖) 중 중간체 232 (480 ㎎, 0.94 mmol)의 용액을 6.0 N HCl (0.31 ㎖, 1.9 mmol)로 처리하고, 16시간 동안 교반하였다. 다음을 3회 수행하였다: MeOH를 첨가하고, 미정제 반응 혼합물로 회전증발시켜, 요망되는 생성물을 제공하였다. 거울상이성질체를 (키랄팩 AD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜) 상에서 키랄 SFC에 의해 분리하였다. 이동상 (70% CO2, 30% EtOH)으로, 실시예 133 및 134를 제공하였다. MS (ESI) C22H22ClF3N6O3 질량 계산치: 410.09; m/z 실측치: 411.1 [M+H]+. MS (ESI): C17H14ClF3N6O 질량 계산치: 410.1; m/z 실측치: 411.1 [M+H]+.
실시예 86: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-(1H-피라졸-3-일)-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00292
표제 화합물을 실시예 61 단계 3과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C17H12ClF3N6O에 대한 질량 계산치: 408.1; m/z 실측치: 409.1 [M+H]+.
실시예 87: (4S * )-5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피리미딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00293
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 70% CO2, 30% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 80의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 2.85분 체류 시간). MS (ESI): C18H14ClF3N6O에 대한 질량 계산치: 422.1; m/z 실측치: 422.8 [M+H]+.
실시예 88: (4R * )-5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피리미딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00294
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 70% CO2, 30% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 80의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.57분 체류 시간). MS (ESI): C18H14ClF3N6O에 대한 질량 계산치: 422.1; m/z 실측치: 422.8 [M+H]+.
실시예 89: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-피라진-2-일-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00295
THF (2.0 ㎖) 중 1-피라진-2-일-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (중간체 40) (50 ㎎, 0.25 mmol)의 용액을 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (67 ㎎, 0.28 mmol)로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 반응물을 한치 에스테르 (269 ㎎, 1.0 mmol)로 처리하고, 밀봉된 튜브에서 90분 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 0 내지 50% EtOAc/헥산을 사용하여 16 g SiO2에서 정제하여, 87 ㎎ (85% 수율)을 산출하였다. MS (ESI): C17H10ClF3N6O에 대한 질량 계산치: 406.1; m/z 실측치: 407.1 [M+H]+.
실시예 90: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00296
중간체 40을 중간체 19로 대체하여, 실시예 89와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H11ClF3N5O에 대한 질량 계산치: 405.1; m/z 실측치: 406.1 [M+H]+.
실시예 91: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-피라진-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00297
5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피라진-2-일-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 89로 대체하여, 실시예 73과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H12ClF3N6O에 대한 질량 계산치: 408.1; m/z 실측치: 409.1 [M+H]+.
실시예 92: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-2-메틸-3-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00298
중간체 53: tert-부틸 2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트
Figure 112022032246296-pat00299
단계 A: tert-부틸 2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트. 에탄올 (10 ㎖) 중 1-tert-부틸 4-에틸 3-옥소피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (5.0 g, 18.4 mmol)의 용액에, 메틸하이드라진 (1.07 ㎖, 20.3 mmol)을 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 하룻밤 교반되게 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 40 ㎖ CH2Cl2 중에 용해시키고, 다이아이소프로필에틸아민 (3.5 ㎖, 20.3 mmol) 및 N-페닐트라이플루오로메탄설포네이트 (7.32 g, 20.3 mmol)를 첨가하였다. 용액이 하룻밤 교반되게 하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 무색의 오일로 제공하였다 (4.67 g, 79%). MS (ESI) C13H18F3N3O5S 질량 계산치: 385.1; m/z 실측치: 386.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.53 - 4.45 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 6H).
중간체 54: tert -부틸 2-메틸-3-(피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트.
Figure 112022032246296-pat00300
단계 B: tert -부틸 2-메틸-3-(피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트. DMF (25 ㎖) 중 tert-부틸 2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트 (1.0 g, 2.60 mmol)의 용액에, 피리딘-2-보론산 피나콜 에스테르 (1.33 g, 6.49 mmol), 탄산세슘 (3.42 g, 10.38 mmol), 염화구리 (257 ㎎, 0.259 mmol), 팔라듐 아세테이트 (29 ㎎, 0.130 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 (145 ㎎, 0.259 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2의 분위기 하에 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 얼음물에 붓고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해, 요망되는 생성물을 제공하였다 (145 ㎎, 17%). MS (ESI) C17H22N4O2 질량 계산치: 314.2; m/z 실측치: 315.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.73 - 8.70 (m, 0.5H), 7.80 - 7.76 (m, 0.5H), 7.40 -7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.66 - 4.44 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 2.73-2.55 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 9H).
Figure 112022032246296-pat00301
단계 C: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-2-메틸-3-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘. CH2Cl2 (5 ㎖) 중 tert-부틸 2-메틸-3-(피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트 (135 ㎎, 0.429 mmol)의 용액에, 다이옥산 (0.43 ㎖, 1.72 mmol) 중 4M HCl을 첨가하였다. 반응물이 1시간 동안 실온에서 교반되게 한 다음, 1 ㎖ MeOH를 첨가하고, 반응물을 하룻밤 교반하였다. 반응물을 황색 검 (gum)으로 농축시켰다. 그를 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 (155 ㎎, 0.690 mmol), BOP (305 ㎎, 0.690 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.37 ㎖, 2.65 mmol)과 합하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 반응물을 여과하고, 80 ㎖/분에서, 18분에 걸쳐 HPLC (아질런트 프렙 시스템, 워터스 엑스브리지 (Waters XBridge) C18 5 ㎛ 50 × 100 ㎜ 컬럼, 5 내지 99% MeOH/20 nM NH4OH)에 의해 정제하였다. 요망되는 생성물을 백색 고체로서 분리하였다 (56 ㎎, 31%). MS (ESI) C20H16ClF3N4O 질량 계산치: 420.1; m/z 실측치: 421.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.75 - 8.69 (m, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.54 - 7.34 (m, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 5.09 (d, J = 16.6 ㎐, 0.5H), 4.90 (d, J = 16.6 ㎐, 0.5H), 4.46 (d, J = 15.8 ㎐, 0.5H), 4.36 (d, J = 15.8 ㎐, 0.5H), 4.24 (dt, J = 12.8, 5.4 ㎐, 0.5H), 4.10 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 0.5H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.80-2.61 (m, 1H).
실시예 93: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-TFA 염
Figure 112022032246296-pat00302
6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-2-메틸-3-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (17 ㎎, 0.040 mmol)을 함유하는 바이알에, 피리디늄 클로라이드 (215 ㎎, 1.86 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 N2로 씻어내고, 30분 동안 170℃로 가열하였다. 반응물에, EtOAc 및 1M NaOH를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 산성 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 주황색 오일로서 분리하였다 (8 ㎎, 38%). MS (ESI) C19H14ClF3N4O 질량 계산치: 406.1; m/z 실측치: 407.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.70 - 8.66 (m, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 13.1, 8.2 ㎐, 1H), 7.93 (td, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.79 - 7.61 (m, 3H), 5.10 - 5.06 (m, 0.7H), 4.97 - 4.93 (m, 0.7H), 4.48 (s, 0.7H), 4.32 - 2.27 (m, 0.3H), 4.04 - 3.97 (m, 0.3H), 3.66 - 3.54 (m, 1.3H), 3.14-3.09 (m, 0.7H), 3.04 - 2.88 (m, 1.3H).
실시예 94: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00303
중간체 55: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00304
단계 A: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘. DMF (17 ㎖) 중 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (1.01 g, 5.15 mmol)의 용액에, 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 (2.31 g, 10.30 mmol), 후니그 염기 (3.55 ㎖, 20.60 mmol) 및 HATU (2.31 g, 10.30 mmol)를 첨가하였다. 용액이 실온에서 30분 동안 교반되게 한 다음, 얼음 물 (300 ㎖)에 부었다. 생성된 고체를 흡인 여과에 의해 수집하고, 공기 건조되게 하였다. 고체를 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산). 생성물 분획을 백색 고체로 농축시키고, 이를 에탄올 (20 ㎖) 및 1M NaOH (20 ㎖) 중에 용해시키고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (50 ㎖) 및 CH2Cl2 (50 ㎖)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다 (1.37 g, 81%). MS (ESI) C14H11ClF3N3O 질량 계산치: 329.1; m/z 실측치: 330.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (br s, 1H), 5.11 (d, J = 16.6 ㎐, 0.5H), 4.85 (d, J = 16.6 ㎐, 0.5H), 4.46 (d, J = 15.9 ㎐, 0.5H), 4.36 (d, J = 15.9 ㎐, 0.5H), 4.22 - 4.18 (m, 0.5H), 3.94 - 3.88 (m, 0.5H), 3.49-3.44 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H).
중간체 56: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-아이오도-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00305
단계 B: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-아이오도-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘. DMF (1 ㎖) 중 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (63 ㎎, 0.191 mmol)의 용액에, N-아이오도석신이미드 (47 ㎎, 0.210 mmol)를 첨가하였다. 반응물이 실온에서 2시간 동안 교반되게 한 다음, 얼음물 (10 ㎖)에 부었다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해, 요망되는 생성물을 제공하였다 (48 ㎎, 55%). MS (ESI) C14H10ClF3IN3O 질량 계산치: 454.95; m/z 실측치: 455.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (br s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 5.13 (d, J = 16.7 ㎐, 0.6H), 4.82 (d, J = 16.7 ㎐, 0.6H), 4.47 (d, J = 16.0 ㎐, 0.4H), 4.37 (d, J = 16.0 ㎐, 0.4H), 4.27 - 4.19 (m, 0.4H), 3.95 - 3.85 (m, 0.4H), 3.45 - 3.50 (m, 1.2H), 2.62 - 2.66 (m, 0.8H), 2.51 (m, 0.6H), 2.46 - 2.37 (m, 0.6H).
중간체 57: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00306
단계 C: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 / 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-아이오도-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
다이클로로에탄 (1 ㎖) 중 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-아이오도-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (40 ㎎, 0.09 mmol)의 용액에, 3,4-다이하이드로피란 (24 ㎖, 0.26 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산 (2 ㎎, 0.009 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해, 요망되는 생성물을 위치이성질체 (regioisomer)의 혼합물로서 제공하였다 (45 ㎎, 95%). MS (ESI) C19H18ClF3IN3O2 질량 계산치: 539.0; m/z 실측치: 540.0 [M+H]+.
실시예 94: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00307
DMF (1 ㎖) 중 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (위치이성질체의 혼합물) (81 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에, 5-플루오로피리딘-2-보론산 피나콜 에스테르 (84 ㎎, 0.38 mmol), 탄산세슘 (198 ㎎, 0.600 mmol), 염화구리 (15 ㎎, 0.15 mmol), 팔라듐 아세테이트 (2 ㎎, 0.008 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 (8 ㎎, 0.150 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2의 분위기 하에 85℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 물 및 탄산나트륨 수용액 (5%)으로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (아질런트 프렙 시스템, 워터스 엑스브리지, C18, 5 ㎛, 30 × 100 ㎜ 컬럼, 30 ㎖/분에서 18분에 걸쳐, 5 내지 99% MeOH/20 nM NH4OH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 진공하에 농축시킨 다음, CH2Cl2 (1 ㎖) 중에 용해시켰다. (THP 탈보호) 상기 용액에, 트라이에틸실란 (0.011 ㎖, 0.0737 mmol) 및 TFA (0.236 ㎖, 0.059 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해, 요망되는 생성물을 무색의 오일로서 제공하였다 (4 ㎎, 6%). MS (ESI) C19H13ClF4N4O 질량 계산치: 424.1; m/z 실측치: 425.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.50 - 8.47 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 4H), 5.13 (d, J = 16.5 ㎐, 0.5H), 4.93 (d, J = 16.5 ㎐, 0.5H), 4.51 (d, J = 15.8 ㎐, 0.5H), 4.40 (d, J = 15.9 ㎐, 0.5H), 4.34 - 4.25 (m, 0.5H), 4.07 - 3.98 (m, 0.5H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 3.08 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 0.5H), 2.88 - 2.78 (m, 0.5H).
실시예 95: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00308
1,4-다이옥산 (1 ㎖) 중 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (90 ㎎, 0.167 mmol)의 용액에, 5-플루오로피리딘-3-보론산 (70 ㎎, 0.50 mmol), 인산칼륨 (106 ㎎, 0.50 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐 (II) (18 ㎎, 0.025 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 (6 ㎎, 0.010 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2의 분위기하에 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 셀라이트ⓒ를 통해 여과하고, 셀라이트ⓒ를 EtOAc로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 HPLC (아질런트 프렙 시스템, 워터스 엑스브리지, C18, 5 ㎛, 30 × 100 ㎜ 컬럼, 30 ㎖/분으로 18분에 걸쳐 5 내지 99% MeOH/20 mM NH4OH)에 의해 정제한 다음, 실시예 94에 기술된 바와 같이 THP 탈보호시켜, 요망되는 생성물을 제공하였다 (30 ㎎, 42%). MS (ESI) C19H13ClF4N4O 질량 계산치: 424.1; m/z 실측치: 425.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.73 - 8.64 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 8.48 - 8.39 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 5.15 (d, J = 16.6 ㎐, 0.7H), 4.88 (d, J = 16.6 ㎐, 0.7H), 4.50 (d, J = 15.9 ㎐, 0.3H), 4.39 (d, J = 15.9 ㎐, 0.3H), 4.25 (dt, J = 12.8, 5.5 ㎐, 0.3H), 4.04 - 3.95 (m, 0.3H), 3.54 (t, J = 5.7 ㎐, 1.4H), 2.99 (t, J = 5.7 ㎐, 0.7H), 2.92 - 2.73 (m, 1.3H).
실시예 96: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-피리딘-3-일-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00309
이러한 화합물을 실시예 95와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C19H14ClF3N4O 질량 계산치: 406.1; m/z 실측치: 407.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.87 - 8.83 (m, 1H), 8.64 - 8.57 (m, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.56 - 7.34 (m, 3H), 5.15 (d, J = 16.6 ㎐, 0.6H), 4.89 (d, J = 16.6 ㎐, 0.6H), 4.51 (d, J = 15.9 ㎐, 0.4H), 4.40 (d, J = 15.9 ㎐, 0.4H), 4.27 (dt, J = 13.0, 5.4 ㎐, 0.4H), 4.01 - 3.91 (m, 0.4H), 3.53 (t, J = 5.8 ㎐, 1.2H), 2.98 (t, J = 5.8 ㎐, 0.8H), 2.91 - 2.71 (m, 1.2H).
실시예 97: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-피라진-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00310
1,4-다이옥산 (1 ㎖) 중 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-아이오도-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 57) (47 ㎎, 0.103 mmol)의 용액에, 2-트라이부틸스타닐피라진 (0.041 ㎖, 0.124 mmol), 염화리튬 (4 ㎎, 0.103 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0) (119 ㎎, 0.103 mmol)을 첨가하였다. 반응물이 110℃에서 하룻밤 교반되게 하고, 마이크로파 반응기에서 170℃에서 추가 3시간 교반되게 하였다. 반응물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 셀라이트ⓒ 상 50% 플루오르화칼륨 (1 g)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 용액을 여과하고, 여액에서 층을 분리하였다. 유기층을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC (아질런트 프렙 시스템, 워터스 엑스브리지, C18, 5 ㎛, 30 × 100 ㎜ 컬럼, 30 ㎖/분으로 18분에 걸쳐 5 내지 99% MeOH/20 mM NH4OH)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 제공하였다 (3 ㎎, 8%). MS (ESI) C18H13ClF3N5O 질량 계산치: 407.1; m/z 실측치: 408.1 [M+H]+ . 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.88 (br s, 1H), 8.60-8.50 (m, 2H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 3H), 5.20 - 5.13 (m, 0.5H), 4.95 - 4.87 (m, 0.5H), 4.52 (d, J = 15.7 ㎐, 0.5H), 4.41 (d, J = 15.8 ㎐, 0.5H), 4.34 - 4.27 (m, 0.5H), 4.10 - 3.97 (m, 0.5H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 2.98 (m, 1H).
실시예 98: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-피리미딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00311
염화리튬 대신에 요오드화구리로 대체하여, 실시예 97과 유사한 방식으로 이러한 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C18H13ClF3N5O 질량 계산치: 407.08; m/z 실측치: 408.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 11.13 (br s, 1H), 8.76 (dd, J = 14.9, 4.9 ㎐, 2H), 7.77 (dd, J = 11.3, 8.1 ㎐, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 5.19 (d, J = 16.4 ㎐, 0.5H), 4.90 (d, J = 15.7 ㎐, 0.5H), 4.51 (d, J = 15.7 ㎐, 0.5H), 4.41 (d, J = 15.8 ㎐, 0.5H), 4.32 - 4.22 (m, 0.5H), 4.01 - 3.94 (m, 0.5H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.32 - 3.09 (m, 1.5H), 3.04 - 2.92 (m, 0.5H).
중간체 58: 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00312
단계 A: tert -부틸 3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트. 에탄올 (10 ㎖) 중 1-tert-부틸 4-에틸 3-옥소피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (5.0 g, 18.43 mmol)의 용액에, 주사기를 통해 하이드라진 일수화물 (1.04 g, 20.27 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃로 가열하고, 하룻밤 교반하였다. 백색 침전물이 하룻밤 교반 후에 형성되었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 반응 혼합물로부터 경사분리하고, 고체를 진공하에 건조시켜, 요망되는 생성물을 제공하였다 (3.8 g, 86%). MS (ESI) C11H17N3O3 질량 계산치: 239.2; m/z 실측치: 240.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 4.40 (s, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 2.40 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 B: tert -부틸 3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트.
tert-부틸 3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트 (3.8 g, 15.88 mmol)를 60 ㎖의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 다이아이소프로필에틸아민 (6.0 ㎖, 34.93 mmol) 및 N-페닐트라이플루오로메탄설포네이트 (6.3 g, 17.46 mmol)를 첨가하였다. 용액이 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 제공하였다 (2.38 g, 40%). MS (ESI) C12H16F3N3O5S 질량 계산치: 371.3; m/z 실측치: 372.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.56 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.59 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 1.48 (d, J = 10.8 ㎐, 9H).
단계 C: tert -부틸 3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트.
tert-부틸 3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트 (2.09 g, 5.63 mmol)를 THF (30 ㎖) 중에 용해시키고, NaH (60%) (292.64 ㎎, 7.32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액이 1시간 동안 교반되게 하였다. 그 다음, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (1.32 ㎖, 7.32 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 다음, 반응물을 0℃로 냉각시키고, NH4Cl로 켄칭시켰다. 켄칭시에, 백색 침전물이 형성되었고, 물의 첨가로 재용해시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 제공하였다 (590 ㎎, 21%). 생성물은 UV 활성이 아니었지만, KMnO4에서 염색되었다. MS (ESI) C18H30F3N3O6SSi 질량 계산치: 501.6; m/z 실측치: 502.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.30 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 2.60 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 1.51 (s, 9H), 0.94 - 0.87 (m, 11H).
단계 D: tert -부틸 3-페닐-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트.
1,4-다이옥산 (9 ㎖) 중 tert-부틸 3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트 (440 ㎎, 0.88 mmol)의 용액에, 페닐보론산 (331 ㎎, 2.63 mmol), 인산칼륨 (559 ㎎, 2.63 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-다이클로로팔라듐 (II) (32 ㎎, 0.05 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 (10 ㎎, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로파 반응기에서, 160℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트ⓒ를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (0 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 제공하였다 (298 ㎎, 79%). MS (ESI) C23H35N3O3Si 질량 계산치: 429.7; m/z 실측치: 430.2 [M+H]+.
단계 E: 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
tert-부틸 3-페닐-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트 (298 ㎎, 0.69 mmol)를 TFA (0.5 ㎖, 6.98 mmol)와 함께 DCM (8 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 N2 압력하에 하룻밤 교반되게 하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 2M Na2CO3와 DCM 사이에 분배한 다음, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간체 59: 3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 HCl 및 3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 HCl.
Figure 112022032246296-pat00313
1,4-다이옥산 (9 ㎖) 중 tert-부틸 2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트 및 tert-부틸3-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트 (1.0 g, 2.60 mmol)의 1:1 혼합물에, 4-플루오로페닐보론산 (1.09 g, 7.79 mmol), 인산칼륨 (1.65 g, 7.79 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-다이클로로팔라듐 (II) (287 ㎎, 0.4 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 (87 ㎎, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 160℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트ⓒ를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 위치이성질체의 혼합물로서 제공하였다 (520 ㎎, 60%). 그 다음, 생성물을 다이옥산 중 4M HCl을 사용하여 유사한 HCl 염으로 전환시켰다. MS (ESI) C18H22FN3O2 질량 계산치: 331.4; m/z 실측치: 332.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.50 (d, J = 9.9 ㎐, 9H).
중간체 60: 2-메틸-3-(피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 HCl 및 1-메틸-3-(피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 HCl.
Figure 112022032246296-pat00314
피리딘-3-보론산을 사용하여 중간체 59에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여, 요망되는 생성물을 위치이성질체의 혼합물로서 제공하고 (417 ㎎, 98%), 이를 실리카 겔에서의 크로마토그래피를 통해 정제하였다 (0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산). 그 다음, 생성물을 다이옥산 중 4M HCl을 사용하여 유사한 HCl 염으로 전환시켰다. MS (ESI) C17H22N4O2 질량 계산치: 314.4; m/z 실측치: 315.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.66 (dd, J = 4.8, 1.7 ㎐, 1H), 8.63 (dd, J = 2.2, 0.7 ㎐, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 3H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 1.52 - 1.48 (m, 9H).
중간체 61: 2-메틸-3-(피리미딘-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 HCl 및 1-메틸-3-(피리미딘-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 HCl.
Figure 112022032246296-pat00315
피리미딘-5-보론산을 사용하여 중간체 59에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여, 요망되는 생성물을 위치이성질체의 혼합물로서 제공하고 (407 ㎎, 99%), 이를 실리카 겔에서의 크로마토그래피를 통해 정제하였다 (DCM 중 0 내지 30% 2M NH3/메탄올). 그 다음, 생성물을 다이옥산 중 4M HCl을 사용하여 유사한 HCl 염으로 전환시켰다. MS (ESI) C16H21N5O2 질량 계산치: 315.4; m/z 실측치: 316.2 [M+H]+.
실시예 99: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(3-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00316
DCM (5 ㎖) 중 중간체 58 (433 ㎎, 1.38 mmol)의 용액에, 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 (310.3 ㎎, 1.38 mmol), 트라이에틸아민 (1.15 ㎖, 8.29 mmol) 및 BOP (611.03 ㎎, 1.38 mmol)를 첨가하였다. 용액이 하룻밤 교반되게 하였다. 물로 희석한 후에, 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 염기성 HPLC (0 내지 99% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다 (356 ㎎, 56%). MS (ESI): C20H15ClF3N3O에 대한 질량 계산치: 405.81; m/z 실측치: 406.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.76 (ddd, J = 12.1, 7.8, 1.4 ㎐, 1H), 7.56 - 7.33 (m, 7H), 5.17 - 4.97 (m, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 1H), 4.28 (dt, J = 12.9, 5.4 ㎐, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 2.97 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H).
실시예 100: 6-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00317
2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 2,3-다이클로로벤조산을 사용하여 실시예 99에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여, 요망되는 생성물을 제공하였다. MS (ESI): C19H15Cl2N3O에 대한 질량 계산치: 372.26; m/z 실측치: 373.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.59 - 7.55 - 7.20 (m, 8H), 5.17 - 4.86 (m, 1H), 4.55 - 4.34 (m, 1H), 4.26 - 3.89 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.91 - 2.68 (m, 2H).
실시예 101: 6-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-1-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 - 6-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (1:1).
Figure 112022032246296-pat00318
DMF (0.5 ㎖) 중 6-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (35 ㎎, 0.09 mmol)의 용액에, NaH (60%) (5 ㎎, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물이 1시간 동안 실온에서 교반되게 한 다음, 아이오도메탄 (0.005 ㎖, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 2시간 동안 교반되게 하였다. 수성 후처리 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 황색 잔류물로 농축시키고, 이를 염기성 HPLC (0 내지 99% 아세토니트릴/물 (NH4OH))를 통해 정제하여, 요망되는 생성물을 제공하였다 (924 ㎎, 33%). MS (ESI): C20H17Cl2N3O에 대한 질량 계산치: 386.28; m/z 실측치: 387.2 [M+H]+.
실시예 102: 6-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00319
요망되는 생성물을 실시예 101의 SFC 분리로부터 수득하였다. MS (ESI): C20H17Cl2N3O에 대한 질량 계산치: 386.28; m/z 실측치: 387.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.52 - 7.20 (m, 8H), 5.14 - 4.76 (m, 1H), 4.57 - 4.19 (m, 1H), 4.19 - 3.86 (m, 1H), 3.84 - 2.78 (m, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 2.72 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 2.65 - 2.46 (m, 1H).
실시예 103: 6-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-1-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00320
요망되는 생성물을 실시예 101의 SFC 분리로부터 수득하였다. MS (ESI): C20H17Cl2N3O에 대한 질량 계산치: 386.28; m/z 실측치: 387.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.03 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 4.80 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H).
실시예 104: 6-[(2,3-다이클로로피리딘-4-일)카보닐]-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00321
2,3-다이클로로피리딘-4-카복실산을 사용하여 실시예 99와 유사한 방식으로 제조하여, 요망되는 생성물을 제공하였다. MS (ESI): C18H14Cl2N4O에 대한 질량 계산치: 373.24; m/z 실측치: 374.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 18.2, 4.8 ㎐, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 5H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 5.01 - 4.95 (m, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.23 - 3.90 (m, 1H), 3.57 - 3.39 (m, 1H), 2.97 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 2.91 - 2.72 (m, 1H).
실시예 105: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00322
DCM (5 ㎖) 중 중간체 59 (200 ㎎, 0.74 mmol)의 용액에, 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 (167 ㎎, 0.74 mmol), 트라이에틸아민 (0.62 ㎖, 4.48 mmol) 및 BOP (611.03 ㎎, 1.38 mmol)를 첨가하였다. 용액이 하룻밤 교반되게 하였다. 그 다음, 반응물에 수성 후처리를 제공하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 위치이성질체의 혼합물을 염기성 HPLC (0 내지 99% 아세토니트릴) 후에, SFC에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 수득하였다 (31 ㎎, 9%). MS (ESI): C21H16ClF4N3O에 대한 질량 계산치: 437.83; m/z 실측치: 438.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 14.5, 7.3 ㎐, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 5.01 - 4.95 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.27 - 3.84 (m, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.43 (m, 1H).
실시예 106: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00323
요망되는 생성물 (2.6 ㎎, 1%)을 실시예 105의 SFC 분리를 통해 수득하였다. MS (ESI): C21H16ClF4N3O에 대한 질량 계산치: 437.83; m/z 실측치: 438.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 7.3, 2.0 ㎐, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 5.06 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 4.80 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.95 - 2.67 (m, 2H).
실시예 107: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-2-메틸-3-피리딘-3-일-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00324
중간체 60을 사용하여 실시예 105와 유사한 방식으로 제조하였다. 생성된 위치이성질체의 혼합물을 염기성 HPLC (0 내지 99% 아세토니트릴) 후에 SFC에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 수득하였다 (60.4 ㎎, 24%). MS (ESI): C20H16ClF3N4O에 대한 질량 계산치: 420.82; m/z 실측치: 421.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.78 - 8.54 (m, 2H), 7.75 (t, J = 11.2 ㎐, 1H), 7.68 (dd, J = 9.5, 7.9 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.45 (dt, J = 14.6, 7.4 ㎐, 2H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 4.26 - 3.88 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.66 - 2.46 (m, 1H).
실시예 108: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-메틸-3-피리딘-3-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00325
요망되는 생성물 (33.6 ㎎, 13%)을 실시예 107의 SFC 분리를 통해 수득하였다. MS (ESI): C20H16ClF3N4O에 대한 질량 계산치: 420.82; m/z 실측치: 421.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.93 - 8.87 (m, 1H), 8.55 (dd, J = 11.6, 4.4 ㎐, 1H), 8.01 (dt, J = 8.0, 1.9 ㎐, 1H), 7.80 (dt, J = 9.2, 4.5 ㎐, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 5.09 (d, J = 16.5 ㎐, 1H), 4.80 (d, J = 16.5 ㎐, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 3.03 - 2.67 (m, 2H).
실시예 109: 6-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00326
2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 2,3-다이클로로벤조산을 사용하고, 중간체 58 대신에 중간체 59를 사용하여, 실시예 99와 유사한 방식으로 제조하여 요망되는 생성물을 제공하였다. MS (ESI): C20H16Cl2FN3O에 대한 질량 계산치: 404.27; m/z 실측치: 405.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.31 (td, J = 7.8, 2.4 ㎐, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 5.01 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 4.80 (d, J = 16.5 ㎐, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.96 - 2.66 (m, 2H).
실시예 110: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00327
6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (50 ㎎, 0.11 mmol)을 함유하는 바이알에, 피리디늄 클로라이드 (270 ㎎, 2.30 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 N2로 씻어내고, 마이크로파 반응기에서 30분 동안 170℃로 가열하였다. 반응물에, EtOAc 및 1M NaOH를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC (길슨 프렙 시스템, 이너트실 (inertsil) ODS-3, C18, 3 ㎛ 30 × 100 ㎜ 컬럼, 45℃, 80 ㎖/분의 유속으로 7분에 걸쳐 0.05% TFA와 함께, 5 내지 70% MeCN/물의 기울기)에 의해 정제하였다. 생성물을 주황색 오일로 분리하였다 (9 ㎎, 19%). MS (ESI): C20H14ClF4N3O에 대한 질량 계산치: 423.8; m/z 실측치: 424.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.82 - 7.69 (m, 1H), 7.58 - 7.38 (m, 4H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.30 - 3.87 (m, 1H), 3.60 - 3.40 (m, 1H), 2.94 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 2.86 - 2.65 (m, 1H).
실시예 111: 6-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-2-메틸-3-피리딘-3-일-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00328
2,3-다이클로로벤조산을 사용하여 실시예 107과 유사한 방식으로 제조하여, 요망되는 생성물을 제공하였다 (52.6 ㎎, 22%). MS (ESI): C19H16Cl2N4O에 대한 질량 계산치: 387.27; m/z 실측치: 388.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.67 (ddd, J = 11.6, 4.8, 1.5 ㎐, 1H), 8.63 (dd, J = 11.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.67 (ddt, J = 9.6, 8.0, 1.9 ㎐, 1H), 7.51 (dt, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.44 (ddd, J = 12.8, 7.8, 4.9 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 11.0, 4.4 ㎐, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.14 - 4.82 (m, 1H), 4.58 - 4.20 (m, 1H), 4.17 - 3.90 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 2.73 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 2.66 - 2.46 (m, 1H).
실시예 112: 6-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-2-메틸-3-피리딘-3-일-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00329
2,3-다이클로로벤조산을 사용하여 실시예 107과 유사한 방식으로 제조하여, SFC 분리를 통해 요망되는 생성물을 제공하였다 (31.2 ㎎ 13%). MS (ESI): C19H16Cl2N4O에 대한 질량 계산치: 387.27; m/z 실측치: 388.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 5.05 (d, J = 16.5 ㎐, 1H), 4.81 (d, J = 16.5 ㎐, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 3H), 2.99 - 2.70 (m, 2H).
실시예 113: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-2-메틸-3-피리미딘-5-일-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00330
단계 A: 6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-2-메틸-3-피리미딘-5-일-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘. 중간체 61을 사용하여 실시예 105와 유사한 방식으로 제조하였다. 생성된 잔류물을 염기성 HPLC (0 내지 99% 아세토니트릴) 후에 SFC를 통해 정제하여, 요망되는 생성물을 수득하였다. MS (ESI): C19H15ClF3N5O에 대한 질량 계산치: 421.81; m/z 실측치: 422.2 [M+H]+.
실시예 114: 6-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00331
6-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 사용하여 실시예 110과 유사한 방식으로 제조하여, 요망되는 생성물을 제공하였다 (22.1 ㎎, 10%). MS (ESI): C19H14Cl2FN3O에 대한 질량 계산치: 390.25; m/z 실측치: 391.2[M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.59 - 7.42 (m, 3H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 5.15 - 4.77 (m, 1H), 4.58 - 4.33 (m 1H), 4.27 - 3.88 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 2.92 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 2.86 - 2.64 (m, 1H).
실시예 115: 6-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-3-피리딘-4-일-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00332
6-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-메틸-3-피리딘-3-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 사용하여 실시예 110과 유사한 방식으로 제조하여, 요망되는 생성물을 제공하였다 (52.6 ㎎ 22%). MS (ESI): C18H14Cl2N4O에 대한 질량 계산치: 373.24; m/z 실측치: 374.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.67 (dd, J = 21.7, 5.3 ㎐, 2H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 5.18 - 4.80 (m, 1H), 4.62 - 4.27 (m 1H), 4.23 - 3.96 (m, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 1H).
실시예 116: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-6-메틸-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- c ]피리딘
Figure 112022032246296-pat00333
중간체 62: N -(2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘-4-일)피리딘-2-아민
Figure 112022032246296-pat00334
단계 A: N -(2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘-4-일)피리딘-2-아민. THF (30 ㎖) 중 2-아미노피리딘 (361 ㎎, 3.72 mmol)의 용액에, 60% 수소화나트륨 (164 ㎎, 4.09 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 2,4-다이클로로-6-메틸-3-니트로피리딘 (864 ㎎, 4.09 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 추가 3.5시간 교반한 후에, NH4Cl 포화 용액 (30 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해, 요망되는 생성물을 제공하였다 (366 ㎎, 37%). MS (ESI) C11H9ClN4O2 질량 계산치: 264.04; m/z 실측치: 265.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.51 (br s, 1H), 8.39 (ddd, J = 5.0, 1.9, 0.7, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.2, 7.4, 1.9, 1H), 7.07 (ddd, J = 7.4, 5.0, 0.9, 1H), 6.93 (dt, J = 8.2, 0.8, 1H), 2.53 (s, 3H).
중간체 62b: 6-메틸-N 4 -(피리딘-2-일)피리딘-3,4-다이아민.
Figure 112022032246296-pat00335
단계 B: 6-메틸-N 4 -(피리딘-2-일)피리딘-3,4-다이아민. 메탄올 (30 ㎖) 중 N-(2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘-4-일)피리딘-2-아민 (860 ㎎, 3.25 mmol)의 용액에, 아연 분말 (2.12 g, 32.49 mmol) 및 아세트산 (0.93 ㎖, 16.25 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 가열하여 환류시키고, 2시간 동안 교반하고, 그 후에, 다이옥산 중 4M HCl을 첨가하였다 (4.0 ㎖, 16.0 mmol). 환류 하에 하룻밤 교반한 후에, 아연을 여과해내고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (100 ㎖) 및 IPA (10 ㎖) 중에 용해시키고, pH 11이 될 때까지 5% Na2CO3 (aq)를 첨가하였다. 유기층을 분리하였다. 고체 NaCl을 그것이 포화될 때까지 수 층에 첨가한 다음, 그를 20% IPA/CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다 (550 ㎎, 85%). MS (ESI) C11H12N4 질량 계산치: 200.11; m/z 실측치: 201.1 [M+H]+.
중간체 63: 6-메틸-1-(피리딘-2-일)-1 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- c ]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00336
단계 C: 6-메틸-1-(피리딘-2-일)-1 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- c ]피리딘. THF (30 ㎖) 중 6-메틸-N4-(피리딘-2-일)피리딘-3,4-다이아민 (550 ㎎, 2.7 mmol)의 용액에, 아세트산 (0.17 ㎖, 6.49 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (0.54 ㎖, 4.12 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 가열하여, 환류시키고, 하룻밤 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (0 내지 10% [MeOH 중 2M NH3]/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 황색 검으로 제공하였다 (408 ㎎, 70%). MS (ESI) C11H9N5에 대한 질량 계산치: 211.09; m/z 실측치: 212.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.44 (d, J = 0.9, 1H), 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 - 8.23 m, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 2.80 (s, 3H).
중간체 64: 6-메틸-1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- c ]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00337
단계 D: 6-메틸-1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- c ]피리딘. 아세트산 (100 ㎖) 중 6-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (530 ㎎, 1.932 mmol)의 용액을 90 bar, 90℃ 및 1 ㎖/분에서 H 큐브® 수소화 장치를 사용하여 Rh/C 카트리지를 통과시켰다. 아세트산을 농축시키고, pH 12가 될 때까지 잔류물에 1N NaOH를 첨가하였다. 수 층을 20% IPA/CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 연갈색 고체로 농축시켰다 (243 ㎎, 58%). MS (ESI) C11H13N5 질량 계산치: 215.12; m/z 실측치: 216.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, MeOD) δ 8.57 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 ㎐, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.47 (ddd, J = 7.2, 4.9, 1.2 ㎐, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 2H), 3.35 - 3.40 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
단계 E : 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-6-메틸-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- c ]피리딘
단계 E를 실시예 65에서 기재된 조건을 사용하여 6-메틸-1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로부터 수행하였다. MS (ESI) C19H15ClF3N5O 질량 계산치: 421.09; m/z 실측치: 422.1 [M+H]+.
실시예 117: (2-클로로-4-플루오로페닐)(1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00338
1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 중간체 20으로 대체하고, 2,3-다이클로로벤조산을 2-클로로-4-플루오로벤조산으로 대체하여, 실시예 61과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C17H13ClFN5O 질량 계산치: 357.1; m/z 실측치: 358.0 [M+H]+.
실시예 118: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-( S * )-6-메틸-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- c ]피리딘
Figure 112022032246296-pat00339
(키랄셀 OD-H 컬럼)을 사용한 실시예 116의 거울상이성질체의 분리에 의해, 실시예 118 및 실시예 119를 제조하였다. MS (ESI) C19H15ClF3N5O 질량 계산치: 421.09; m/z 실측치: 422.1 [M+H]+.
실시예 119: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-( R * )-6-메틸-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- c ]피리딘
Figure 112022032246296-pat00340
(키랄셀 OD-H 컬럼)을 사용한 실시예 117의 거울상이성질체의 분리에 의해, 실시예 118 및 실시예 119를 제조하였다. MS (ESI) C19H15ClF3N5O 질량 계산치: 421.09; m/z 실측치: 422.1 [M+H]+.
실시예 120: 5-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-6-메틸-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- c ]피리딘
Figure 112022032246296-pat00341
실시예 65에 기재된 조건을 사용하여 실시예 120을 6-메틸-1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 및 2,3-다이클로로벤조산으로부터 제조하였다. MS (ESI) C18H15Cl2N5O 질량 계산치: 387.07; m/z 실측치: 388.1 [M+H]+.
실시예 121: 5-[(2,3-다이클로로-4-플루오로페닐)카보닐]-6-메틸-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- c ]피리딘
Figure 112022032246296-pat00342
실시예 65에 기재된 조건을 사용하여, 실시예 121을 6-메틸-1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 및 2,3-다이클로로-4-플루오로벤조산으로부터 제조하였다. MS (ESI) C18H14Cl2FN5O 질량 계산치: 405.06; m/z 실측치: 406.1 [M+H]+.
실시예 122: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00343
(단계 A에서) 2-아미노피리딘 대신에 2-아미노-3-플루오로피리딘에서 시작하여, 실시예 122를 실시예 116에 대해 기재된 경로를 통해 제조하였다. 이후의 단계를 단계 B 내지 단계 D에 기재된 것과 유사하게 수행하였다. MS (ESI) C19H14ClF4N5O 질량 계산치: 439.08; m/z 실측치: 440.1 [M+H]+.
실시예 123: (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00344
1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 중간체 20으로 대체하고, 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산으로 대체하여, 실시예 61과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C18H13F4N5O 질량 계산치: 391.1; m/z 실측치: 392.1 [M+H]+.
실시예 124: (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(2-메톡시페닐)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00345
2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산으로 대체하여, 실시예 61과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 20을 수득하기 위해 사용된 절차에 따라, 단계 1, 중간체 17에서, 2-아미노피리딘을 o-아니시딘으로 대체하여, 출발 물질을 수득하였다. MS (ESI) C20H16F4N4O2 질량 계산치: 420.1; m/z 실측치: 421.2 [M+H]+.
실시예 125: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(2-메톡시페닐)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00346
표제 화합물을 실시예 61과 유사한 방식으로 제조하였다. 중간체 20을 수득하기 위해 사용된 절차에 따라, 단계 1, 중간체 17에서, 2-아미노피리딘을 o-아니시딘으로 대체하여, 출발 물질을 수득하였다. MS (ESI) C20H16ClF3N4O2 질량 계산치: 436.1; m/z 실측치: 437.1 [M+H]+.
실시예 126: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(2-(2-플루오로에톡시)페닐)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
단계 1: 1-브로모-2-(2-플루오로에톡시)벤젠.
Figure 112022032246296-pat00347
THF (20 ㎖) 중 2-브로모페놀 (1.0 g, 5.8 mmol)의 용액에, NaH (60%) (462 ㎎, 11.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 1-브로모-2-플루오로에탄 (1.5 g, 11.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 40분 동안 조사시켰다. 미정제 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, 수 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 20% DCM)에 의해 정제하여, 요망되는 화합물을 무색의 오일로 제공하였다 (800 ㎎, 63%).
단계 2: 2-(2-플루오로에톡시)아닐린
Figure 112022032246296-pat00348
탈산소화된 톨루엔 (15 ㎖) 중 실시예 126, 단계 1의 생성물 (800 ㎎, 3.65 mmol)의 용액에, NaOtBu (498 ㎎, 5.2 mmol), BINAP (364 ㎎, 0.58 mmol), Pd2(dba)3 (217 ㎎, 0.24 mmol) 및 벤조페논 이민 (0.8 ㎖, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 다음, 미정제 혼합물을 DCM으로 세척하고, 수성층을 포화 NaHCO3를 사용하여 염기성으로 만들었다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (DCM 중 0 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (566 ㎎, 90%)을 제공하였다. MS (ESI) C8H10FNO 질량 계산치: 155.1; m/z 실측치: 156.1 [M+H]+.
단계 3: N-(2-(2-플루오로에톡시)페닐)-3-니트로피리딘-4-아민
Figure 112022032246296-pat00349
2-아미노피리딘을 실시예 126, 단계 2의 생성물로 대체하여, 중간체 17, 단계 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C13H12FN3O3 질량 계산치: 277.1; m/z 실측치: 278.2 [M+H]+.
단계 4: N 4 -(2-(2-플루오로에톡시)페닐)피리딘-3,4-다이아민
Figure 112022032246296-pat00350
N-(3-니트로피리딘-4-일)피리딘-2-아민을 실시예 126, 단계 3의 생성물로 대체하여, 중간체 18, 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C13H14FN3O 질량 계산치: 247.1; m/z 실측치: 248.1 [M+H]+.
단계 5: 1-(2-(2-플루오로에톡시)페닐)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00351
N-4-피리딘-2-일피리딘-3,4-다이아민을 실시예 126, 단계 4의 생성물로 대체하여, 중간체 19, 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C13H11FN4O 질량 계산치: 258.1; m/z 실측치: 259.2 [M+H]+.
단계 6: 1-(2-(2-플루오로에톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00352
1-피리딘-2-일-1H-[1,2,3]-트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 126, 단계 5의 생성물로 대체하여, 중간체 20, 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C13H15FN4O 질량 계산치: 262.1; m/z 실측치: 263.2 [M+H]+.
단계 7: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(2-메톡시페닐)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00353
1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 126, 단계 6의 생성물로 대체하여, 실시예 61과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C21H17ClF4N4O2 질량 계산치: 468.1; m/z 실측치: 469.2 [M+H]+.
실시예 127: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00354
단계 1: N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-니트로피리딘-4-아민.
Figure 112022032246296-pat00355
2-아미노피리딘을 1-메틸-1H-피라졸-3-아민으로 대체하여, 중간체 17, 단계 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C9H9N5O2 질량 계산치: 219.1; m/z 실측치: 220.2 [M+H]+.
단계 2: N 4 -(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3,4-다이아민
Figure 112022032246296-pat00356
N-(3-니트로피리딘-4-일)피리딘-2-아민을 실시예 127, 단계 1의 생성물로 대체하여, 중간체 18, 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C9H11N5 질량 계산치: 189.1; m/z 실측치: 190.2 [M+H]+.
단계 3: 1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00357
N-4-피리딘-2-일피리딘-3,4-다이아민을 실시예 127, 단계 2의 생성물로 대체하여, 중간체 19, 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C9H8N6 질량 계산치: 200.1; m/z 실측치: 201.2 [M+H]+.
단계 4: 1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00358
1-피리딘-2-일-1H-[1,2,3]-트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 127, 단계 3의 생성물로 대체하여, 중간체 20, 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C9H12N6 질량 계산치: 204.1.1; m/z 실측치: 205.2 [M+H]+.
단계 5: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00359
1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 126, 단계 4의 생성물로 대체하여, 실시예 61과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C17H14ClF3N6O 질량 계산치: 410.1; m/z 실측치: 411.2 [M+H]+.
실시예 128: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00360
실시예 127, 단계 1에서, 1-메틸-1H-피라졸-3-아민을 1-메틸-1H-피라졸-5-일아민으로 대체하여, 실시예 127과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C17H14ClF3N6O 질량 계산치: 410.1; m/z 실측치: 411.2 [M+H]+.
실시예 129: (4-클로로-2-플루오로페닐)(1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00361
1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 중간체 20으로 대체하고, 2,3-다이클로로벤조산을 4-클로로-2-플루오로벤조산으로 대체하여, 실시예 61과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C17H13ClFN5O 질량 계산치: 357.1; m/z 실측치: 358.2 [M+H]+.
실시예 130: (2,3-다이클로로-4-플루오로페닐)(1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00362
1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 중간체 20으로 대체하고, 2,3-다이클로로벤조산을 2,3-다이클로로-4-플루오로벤조산으로 대체하여, 실시예 61과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C17H12Cl2FN5O 질량 계산치: 391.0; m/z 실측치: 392.2 [M+H]+.
실시예 131: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4-플루오로피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00363
실시예 127, 단계 1에서, 1-메틸-1H-피라졸-3-아민을 4-플루오로피리딘-2-아민으로 대체하여, 실시예 127과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C18H12ClF4N5O 질량 계산치: 425.1; m/z 실측치: 426.2 [M+H]+.
실시예 132: (3,4-다이플루오로-2-메틸페닐)(1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로-[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00364
1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 중간체 20으로 대체하고, 2,3-다이클로로벤조산을 3,4-다이플루오로-2-메틸벤조산으로 대체하여, 실시예 61과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C18H15F2N5O 질량 계산치: 355.1; m/z 실측치: 356.2 [M+H]+.
실시예 133: ( R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00365
실시예 85를 70% CO2 및 30% EtOH의 이동상을 사용하여 (키랄팩 AD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜)에서 키랄 SFC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 절대 입체배치가 알려져 있지 않은 단일의 거울상이성질체로 수득하였다. MS (ESI) C17H14ClF3N6O 질량 계산치: 410.09; m/z 실측치: 411.1 [M+H]+.
실시예 134: ( S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00366
실시예 85를 70% CO2 및 30% EtOH의 이동상을 사용하여 (키랄팩 AD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜)에서 키랄 SFC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 절대 입체배치가 알려져 있지 않은 단일의 거울상이성질체로 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 7분에 걸쳐, 키랄팩 AD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% EtOH의 이동상을 사용하여 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 1.99분 체류 시간). MS (ESI) C17H14ClF3N6O 질량 계산치: 410.09; m/z 실측치: 411.1 [M+H]+.
실시예 135: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(6-플루오로피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00367
실시예 127, 단계 1에서, 1-메틸-1H-피라졸-3-아민을 6-플루오로피리딘-2-아민으로 대체하여, 실시예 127과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C18H12ClF4N5O 질량 계산치: 425.1; m/z 실측치: 426.1 [M+H]+.
실시예 136: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4-메톡시피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00368
실시예 127, 단계 1에서, 1-메틸-1H-피라졸-3-아민을 2-아미노-4-메톡시피리딘으로 대체하여, 실시예 127과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 137: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
단계 1: 1-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00369
중간체 17의 합성에서, 2-아미노피리딘을 6-플루오로피리딘-2-아민으로 대체하여, 중간체 19 (중간체 17, 단계 1-중간체 19, 단계 3)와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 하기 단계 2에서 미정제 상태로 사용하였다.
단계 2: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00370
1-피라진-2-일-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 126, 단계 5의 생성물로 대체하여, 실시예 72와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H12ClF4N5O 질량 계산치: 437.1; m/z 실측치: 438.0 [M+H]+.
단계 3: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00371
중간체 2를 실시예 137 단계 2, 단계 6의 생성물로 대체하여, 실시예 11, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H14ClF4N5O 질량 계산치: 439.1; m/z 실측치: 440.1 [M+H]+.
실시예 138: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00372
단계 1에서, 6-플루오로피리딘-2-아민을 4-플루오로피리딘-2-아민으로 대체하여, 실시예 137과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H14ClF4N5O 질량 계산치: 439.1; m/z 실측치: 440.1 [M+H]+.
실시예 139: (2,3-다이클로로-4-플루오로페닐)(4-메틸-1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
단계 1: 2,3-다이클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드.
Figure 112022032246296-pat00373
2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 2,3-다이클로로-4-플루오로벤조산으로 대체하여, 중간체 12와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2: (2,3-다이클로로-4-플루오로페닐)(4-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00374
2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 실시예 139, 단계 1의 생성물로 대체하고, 1-피라진-2-일-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 중간체 19로 대체하여, 실시예 72와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C18H12Cl2FN5O 질량 계산치: 403.0; m/z 실측치: 403.9 [M+H]+.
단계 3: (2,3-다이클로로-4-플루오로페닐)(4-메틸-1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00375
중간체 2를 실시예 139 단계 2, 단계 6의 생성물로 대체하여, 실시예 11, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C18H14Cl2FN5O 질량 계산치: 405.1; m/z 실측치: 406.0 [M+H]+.
실시예 140: (2,3-다이클로로-4-플루오로페닐)(4-메틸-1-(피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
단계 1: (2,3-다이클로로-4-플루오로페닐)(4-메틸-1-(피라진-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00376
2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 실시예 139, 단계 1의 생성물로 대체하여, 실시예 72와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C17H11Cl2FN6O 질량 계산치: 404.0; m/z 실측치: 405.0 [M+H]+.
단계 2: 2,3-다이클로로-4-플루오로페닐)(4-메틸-1-(피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00377
TFA (2 ㎖) 중 실시예 140, 단계 1의 생성물 (350 ㎎, 0.864 mmol)의 용액에, 트라이에틸실란 (0.35 ㎖, 2.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉시키고, 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기 부분을 NaHCO3로 세척하였다. 그 다음, 유기 부분을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 헵탄/EtOAc로 용리시키는 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (140 ㎎, 40%). MS (ESI) C17H13Cl2FN6O 질량 계산치: 406.1; m/z 실측치: 407.0 [M+H]+.
실시예 141: (R * )-(2,3-다이클로로-4-플루오로페닐)(4-메틸-1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00378
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 60% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 40% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 139의 키랄 SFC 정제에 의해 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 7분에 걸쳐, 키랄팩 AD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 60% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 40% EtOH의 이동상을 사용하여 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.13분 체류 시간). MS (ESI): C18H14Cl2FN5O 질량 계산치: 405.1; m/z 실측치: 405.8 [M+H]+.
실시예 142: (S * )-(2,3-다이클로로-4-플루오로페닐)(4-메틸-1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00379
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 60% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 40% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 139의 키랄 SFC 정제에 의해 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 7분에 걸쳐, 키랄팩 AD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 60% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 40% EtOH의 이동상을 사용하여 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.18분 체류 시간). MS (ESI): C18H14Cl2FN5O에 대한 질량 계산치: 405.1; m/z 실측치: 405.6 [M+H]+.
실시예 143: (R * )-(2,3-다이클로로-4-플루오로페닐)(4-메틸-1-(피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00380
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 60% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 40% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 140의 키랄 SFC 정제에 의해 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 7분에 걸쳐, 키랄팩 AD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 60% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 40% EtOH의 이동상을 사용하여 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.21분 체류 시간). MS (ESI): C17H13Cl2FN6O에 대한 질량 계산치: 406.1; m/z 실측치: 406.8 [M+H]+.
실시예 144: (S * )-(2,3-다이클로로-4-플루오로페닐)(4-메틸-1-(피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00381
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 60% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 40% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 140의 키랄 SFC 정제에 의해 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 7분에 걸쳐, 키랄팩 AD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 60% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 40% EtOH의 이동상을 사용하여 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.53분 체류 시간). MS (ESI): C17H13Cl2FN6O에 대한 질량 계산치: 406.1; m/z 실측치: 406.6 [M+H]+.
실시예 145: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00382
표제 화합물을 실시예 140과 유사한 방식으로 제조하였다. 단계 1, 중간체 17에서, 2-아미노피리딘을 5-메톡시-피리딘-2-일아민으로 대체하여, 중간체 19를 합성하기 위해 기재된 경로에 따라 출발 물질을 제조하였다. MS (ESI): C20H17ClF3N5O2에 대한 질량 계산치: 451.1; m/z 실측치: 452.1 [M+H]+.
실시예 146: (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00383
실시예 137을 80% CO2 및 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% EtOH의 이동상을 사용하여 (키랄팩 AD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜)에서 키랄 SFC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 입체배치가 알려져 있지 않은 단일의 거울상이성질체로 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 7분에 걸쳐, 키랄팩 AD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 80% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% EtOH의 이동상을 사용하여 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.42분 체류 시간). [α] = +21.2°(c 0.52 w/v%, DMF). MS (ESI): C19H14ClF4N5O에 대한 질량 계산치: 439.1; m/z 실측치: 439.9 [M+H]+.
실시예 147: (S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00384
실시예 137을 80% CO2 및 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% EtOH의 이동상을 사용하여 (키랄팩 AD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜)에서 키랄 SFC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 입체배치가 알려져 있지 않은 단일의 거울상이성질체로 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 7분에 걸쳐, 키랄팩 AD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 80% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% EtOH의 이동상을 사용하여 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.06분 체류 시간). [α] = -22.4 (0.58 w/v%, DMF). MS (ESI): C19H14ClF4N5O에 대한 질량 계산치: 439.1; m/z 실측치: 439.8 [M+H]+.
실시예 148: (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00385
실시예 138을 80% CO2 및 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% EtOH의 이동상을 사용하여 (키랄셀 OD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜)에서 키랄 SFC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 입체배치가 알려져 있지 않은 단일의 거울상이성질체로 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 7분에 걸쳐, 키랄셀 OD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 80% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% EtOH의 이동상을 사용하여 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.43분 체류 시간). [α] = -23.2 (0.56 w/v%, DMF). MS (ESI): C19H14ClF4N5O에 대한 질량 계산치: 439.1; m/z 실측치: 439.9 [M+H]+.
실시예 149:(S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00386
실시예 138을 80% CO2 및 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% EtOH의 이동상을 사용하여 (키랄셀 OD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜)에서 키랄 SFC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 입체배치가 알려져 있지 않은 단일의 거울상이성질체로 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 7분에 걸쳐, 키랄셀 OD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 80% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% EtOH의 이동상을 사용하여 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.48분 체류 시간). [α] = +23.1 (0.53 w/v%, DMF). MS (ESI): C19H14ClF4N5O에 대한 질량 계산치: 439.1; m/z 실측치: 439.9 [M+H]+.
실시예 150: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00387
중간체 17의 합성에서 2-아미노피리딘을 2-아미노-4-메톡시피리딘으로 대체하여, 실시예 137과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17ClF3N5O2에 대한 질량 계산치: 451.1; m/z 실측치: 452.0 [M+H]+.
실시예 151: (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00388
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄셀 OD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 85% CO2, 15% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 150의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄셀 OD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 80% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.40분 체류 시간). MS (ESI): C20H17ClF3N5O2에 대한 질량 계산치: 451.1; m/z 실측치: 451.8 [M+H]+.
실시예 152: (S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00389
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄셀 OD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 85% CO2, 15% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 150의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄셀 OD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 80% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 5.46분 체류 시간). [α] = +31.6 (0.51 w/v%, DMF). MS (ESI): C20H17ClF3N5O2에 대한 질량 계산치: 451.1; m/z 실측치: 451.9 [M+H]+.
실시예 153: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00390
단계 A: 5-플루오로- N -(2-메틸-3-니트로피리딘-4-일)피리미딘-2-아민. Pd(OAc)2 (0.15 g, 0.68 mmol) 및 BINAP (0.42 g, 0.68 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 톨루엔 (2 ㎖) 중에 교반하였다. 그 다음, 이러한 혼합물을 톨루엔 (10 ㎖) 중 4-클로로-2-메틸-3-니트로피리딘 (3.00 g, 16.8 mmol), 2-아미노-4-플루오로피리미딘 (2.20 g, 18.5 mmol) 및 K2CO3 (2.6 g, 18.6 mmol)를 함유하는 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 장치에서 조사시켰다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트ⓒ를 통해 여과하고, 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc:Hex)에 의해, 요망되는 화합물을 제공하였다 (1.60 g, 38%). MS (ESI): C10H8ClFN5O2에 대한 질량 계산치: 249.07; m/z 실측치: 250.0 [M+H]+.
단계 B: N -(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피리딘-3,4-다이아민. 탈기된 EtOH (100 ㎖) 및 AcOH (2 ㎖) 중 5-플루오로-N-(2-메틸-3-니트로피리딘-4-일)피리미딘-2-아민(4.0 g, 16.0 mmol)의 용액에, EtOH (10 ㎖) 중 10% Pd/C (1.70 g, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 대기압에서 수소 벌룬 (balloon)하에 두고, 12시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 셀라이트ⓒ를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 유기 용매를 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다 (3.10 g, 88%). MS (ESI): C10H10ClFN5에 대한 질량 계산치: 219.09; m/z 실측치: 220.1 [M+H]+.
단계 C: 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘. THF (15 ㎖) 및 HOAc (0.14 ㎖, 2.51 mmol) 중 N-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피리딘-3,4-다이아민 (0.50 g, 2.28 mmol)의 용액을 t-부틸 니트라이트 (0.45 ㎖, 3.42 mmol)로 처리하고, 90분 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 1N NaHCO3로 희석하고, DCM으로 추출하였다 (50 ㎖ × 3). 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc:Hex)에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (0.40 g, 77%). MS (ESI): C10H7FN6에 대한 질량 계산치: 230.07; m/z 실측치: 231.1 [M+H]+.
단계 D: 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-c]피리딘. AcOH (50 ㎖) 중 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.90 g, 3.91 mmol)의 용액을 60 bar의 압력, 60℃의 온도 및 1 ㎖/분의 유속으로, H-큐브ⓒ 수소화 장치에서 10% Pt/C 촉매 카트리지를 통과시켰다. 반응물을 농축시키고, 1N NaOH로 희석하고, DCM으로 추출하였다 (100 ㎖ × 3). 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; MeOH (NH3):DCM)에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (0.47 g, 51%). MS (ESI): C10H11FN6에 대한 질량 계산치: 234.10; m/z 실측치: 235.0 [M+H]+.
단계 E: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온. DMF (5 ㎖) 중 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.30 g, 1.28 mmol), 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 (0.34 g, 1.54 mmol), HATU (0.38 g, 1.28 mmol) 및 Et3N (0.18 ㎖, 1.28 mmol)의 용액을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (30 ㎖)로 희석하고, H2O (3 × 20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; MeOH (NH3):DCM)에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (0.51 g, 90%). 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.80 - 8.43 (m, 2H), 7.82 - 7.44 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.66 - 6.60 (m, 1H), 5.95 - 4.92 (m, 1H), 3.77 - 2.54 (m, 3H), 1.74 - 1.53 (m, 3H). MS (ESI): C18H13ClF4N6O에 대한 질량 계산치: 440.08; m/z 실측치: 441.0 [M+H]+.
실시예 154 (6-메틸-1-(1H-피라졸-3-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온
Figure 112022032246296-pat00391
중간체 A. 1-(1-벤질-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00392
단계 A에서, 2-아미노피라진 대신에, 1-벤질-1H-피라졸-5-아민으로부터 시작하여, 중간체 A를 실시예 209에 기재된 경로를 사용하여 제조하였다. 이후의 단계를 단계 B 내지 단계 D에 기재된 것과 유사하게 수행하였다. MS (ESI) C16H18N6 질량 계산치: 294.2 m/z 실측치: 295.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.66 - 7.63 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.37 - 6.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 2H), 4.16 - 3.90 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.40 - 1.04 (m, 3H).
중간체 B. 6-메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (하이드로클로라이드 염)
Figure 112022032246296-pat00393
메탄올 (800 ㎎, 2.72 mmol) 중 1-(1-벤질-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘의 용액에, 팔라듐 (II) 클로라이드 (241 ㎎, 1.34 mmol) 및 10% HCl (1 ㎖)을 첨가하였다. 플라스크를 배기시킨 후에, H2 분위기하에 두었다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 추가의 팔라듐 (II) 클로라이드를 첨가하였다 (250 ㎎). 반응물을 72시간 동안 교반하고, 고체를 여과해내고, 여액을 진공하에 농축시켜, 표제 중간체를 고체로 제공하였다. MS (ESI) C9H12N6 질량 계산치: 204.1 m/z 실측치: 205.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 13.56 - 13.26 (br s, 1H), 9.98 - 9.64 (m, 1H), 8.03 - 7.98 (d, J = 2.4 ㎐, 2H), 4.51 - 4.30 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (d, J = 6.5 ㎐, 3H).
실시예 154 (6-메틸-1-(1H-피라졸-3-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온
Figure 112022032246296-pat00394
실시예 154를 실시예 65에 기재된 조건을 사용하여 중간체 B로부터 제조하였다. MS (ESI) C18H17F3N6O 질량 계산치: 390.1 m/z 실측치: 391.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.36 - 11.01 (s, 0.6H), 10.55 - 10.26 (s, 0.4H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.46 - 7.24 (m, 2H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 5.93 - 5.69 (m, 1H), 4.61 - 4.26 (m, 1.7H), 4.19 - 4.07 (m, 0.3H), 3.58 - 2.91 (m, 2H), 2.57 - 2.18 (m, 3H), 1.45 - 1.15 (m, 3H).
실시예 155 (S * )-(4-클로로-2-플루오로페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00395
MS (ESI) C17H13ClF2N6O 질량 계산치: 390.1 m/z 실측치: 391.1 [M+H]+.
실시예 156 (S)-(4-클로로-2-플루오로페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00396
MS (ESI) C17H13ClF2N6O 질량 계산치: 390.1 m/z 실측치: 391.1 [M+H]+.
실시예 157: ( S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00397
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 70% CO2, 30% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 153의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 75% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 25% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.07분 체류 시간). MS (ESI): C18H13ClF4N6O에 대한 질량 계산치: 440.08; m/z 실측치: 441.0 [M+H]+.
실시예 158: ( R )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온 (이러한 화합물의 대안적인 합성은 실시예 344에 나타나 있음.)
Figure 112022032246296-pat00398
표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛ 250 × 20 ㎜) 및 70% CO2, 30% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 153의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 75% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 25% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.77분 체류 시간). MS (ESI): C18H13ClF4N6O에 대한 질량 계산치: 440.08; m/z 실측치: 441.0 [M+H]+.
중간체 C: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00399
단계 B: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온. 질소 분위기 하에, -78℃에서, THF (0.89 ㎖, 2.66 mmol) 중 3.0 M MeMgBr을 THF (33 ㎖) 중 1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (300 ㎎, 1.33 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 5분 후에, THF (3 ㎖) 중 중간체 12의 혼합물을 반응 혼합물에 천천히 적가하였다. 10분 후에, 반응 혼합물이 실온으로 천천히 가온되게 하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (aq) (20 ㎖)로 켄칭시켰다. 물 (15 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc를 사용하여 추출하였다 (3 × 50 ㎖). 합한 유기물질을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc/헥산으로 용리시키는 SiO2에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) C21H17ClF3N5O 질량 계산치: 447.11; m/z 실측치: 448.10 [M+H]+.
실시예 159 (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00400
THF 중 중간체 C 및 산화백금 (IV)의 혼합물이 수소 분위기 (1 atm, 벌룬)하에 실온에서 교반되게 하였다. 16시간 후에, 60% 전환이 관찰되었으며, 반응 혼합물을 아크로디스크 (acrodisc) 주사기 필터를 통해 여과하였다. 필터를 DMSO로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 최소의 MeOH:DMSO (1:1) 혼합물 중에 용해시키고, 17분에 걸쳐 5 내지 99% (H2O 중 0.05% NH4OH)/ACN으로 용리시키는 엑스브리지 C18 OBD 50 × 100 ㎜ 컬럼을 사용하는 프렙 아질런트 시스템에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) C21H19ClF3N5O 질량 계산치: 449.12; m/z 실측치: 450.20 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.25 - 8.06 (m, 1H), 7.75 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.61 - 7.31 (m, 3H), 6.05 (dt, J = 13.4, 6.6 ㎐, 0.6H), 5.06 (tt, J = 9.9, 5.4 ㎐, 0.4H), 4.92 - 4.72 (m, 0.4H), 3.61 - 2.70 (m, 3.6H), 2.46 - 2.26 (m, 6H), 1.84 - 1.44 (m, 3H).
중간체 D (2,3-다이클로로페닐)(1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00401
중간체 12를 중간체 14로 대체하여, 중간체 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C20H17Cl2N5O 질량 계산치: 413.08 m/z 실측치: 414.10 [M+H]+.
실시예 160 (2,3-다이클로로페닐)(1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00402
MS (ESI) C20H19Cl2N5O 질량 계산치: 415.1 m/z 실측치: 416.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.33 - 8.08 (m, 1H), 7.71 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 6.98 (m, 2H), 6.22 - 5.92 (m, 0.6H), 5.13 - 5.02 (m, 0.4H), 5.00 - 4.74 (m, 0.4H), 3.69 - 2.70 (m, 3.6H), 2.51 - 2.27 (m, 6H), 1.86 - 1.43 (m, 3H).
실시예 161: (2,3-다이클로로페닐)(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00403
2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 2,3-다이클로로벤조일클로라이드로 대체하여, 실시예 63 단계 5에 기재된 조건을 사용하여, 실시예 161을 6-메틸-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로부터 제조하였다. 단계 A에서, 2-아미노피리딘 대신에, 2-아미노-3-플루오로피리딘으로부터 시작하여, 6-메틸-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 116에 기재된 경로를 사용하여 제조하였다. 이후의 단계를 실시예 116 단계 B 내지 단계 D에 기재된 것과 유사하게 수행하였다. MS (ESI) C18H14Cl2FN5O 질량 계산치: 405.06; m/z 실측치: 406.1 [M+H]+.
실시예 162: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00404
중간체 48
단계 1: 1-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00405
DMF (1 ㎖) 중 중간체 48 (50 ㎎, 0.269 mmol)의 용액에, 1-브로모-2-플루오로에탄 (41 ㎎, 0.322 mmol) 및 Cs2CO3 (263 ㎎, 0.806 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120 ℃에서 10분 동안 마이크로파 장치에서 조사시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 100% EtOAc로 용리되는 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (62 ㎎, 88%). MS (ESI) C10H9FN6 질량 계산치: 232.1; m/z 실측치: 233.0 [M+H]+.
단계 2: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00406
1-피라진-2-일-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 162, 단계 1의 생성물로 대체하여, 실시예 72와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H15ClF4N6O 질량 계산치: 454.1; m/z 실측치: 455.1 [M+H]+.
단계 3: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00407
5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피라진-2-일-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 162 단계 2의 생성물로 대체하여, 실시예 73과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H17ClF4N6O 질량 계산치: 456.1; m/z 실측치: 457.0 [M+H]+.
실시예 163: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00408
표제 화합물을 실시예 162, 단계 2 및 3과 유사한 방식으로 수득하였다. 중간체 17, 단계 1의 합성에서, 2-아미노피리딘을 1-메틸-1H-피라졸-3-아민으로 대체하여, 중간체 19에 대해 기재된 경로를 사용하여 출발 물질을 수득하였다. MS (ESI) C18H16ClF3N6O 질량 계산치: 424.1; m/z 실측치: 425.1 [M+H]+.
실시예 164 (S * )-(3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00409
MS (ESI) C17H12ClF4N7O 질량 계산치: 441.1 m/z 실측치: 442.1 [M+H]+.
실시예 165: (6R * )-5-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00410
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 IA (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 65% CO2, 35% iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 161의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.72분 체류 시간). MS (ESI) C18H14Cl2FN5O 질량 계산치: 405.1; m/z 실측치: 405.8 [M+H]+.
실시예 166: (6S * )-5-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00411
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 IA (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 65% CO2, 35% iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 161의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (98% 단일의 거울상이성질체, 5.55분 체류 시간). MS (ESI) C18H14Cl2FN5O 질량 계산치: 405.1; m/z 실측치: 405.8 [M+H]+.
실시예 167: (6R * )-5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00412
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 IA (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 72% CO2, 28% iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 122의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 IA (250 × 4.6 ㎜) 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 2.76분 체류 시간). MS (ESI) C19H14ClF4N5O 질량 계산치: 439.1; m/z 실측치: 439.8 [M+H]+.
실시예 168: (6S * )-5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00413
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 IA (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 72% CO2, 28% iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 122의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 IA (250 × 4.6 ㎜) 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (99% 단일의 거울상이성질체, 3.18분 체류 시간). MS (ESI) C19H14ClF4N5O 질량 계산치: 439.1; m/z 실측치: 439.8 [M+H]+.
실시예 169: (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00414
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 75% CO2, 25% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 163의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 75% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 25% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 2.80분 체류 시간). [α] = +13.7° (0.58 w/v%, DMF). MS (ESI) C18H16ClF3N6O 질량 계산치: 424.1; m/z 실측치: 424.8 [M+H]+.
실시예 170: (S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00415
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛ 250 × 20 ㎜) 및 75% CO2, 25% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 163의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 75% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 25% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.02분 체류 시간). [α] = -14.0° (0.59 w/v%, DMF). MS (ESI) C18H16ClF3N6O 질량 계산치: 424.1; m/z 실측치: 424.8 [M+H]+.
실시예 171: (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00416
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 75% CO2, 25% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 162의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 75% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 25% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 2.64분 체류 시간). [α] = +11.7° (0.55 w/v%, DMF). MS (ESI) C19H17ClF4N6O 질량 계산치: 456.1; m/z 실측치: 456.8 [M+H]+.
실시예 172: (S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00417
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 75% CO2, 25% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 162의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 75% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 25% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.72분 체류 시간). [α] = -12.8° (0.58 w/v%, DMF). MS (ESI) C19H17ClF4N6O 질량 계산치: 456.1; m/z 실측치: 456.8 [M+H]+.
실시예 173: 5-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-1-(4-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00418
표제 화합물을 실시예 116과 유사한 방식으로 제조하였다. 중간체 62, 단계 A에서, 2-아미노피리딘을 4-플루오로-2-아미노피라진으로 대체하고, NaH를 NaOtBu로 대체하고, THF를 DMSO로 대체하였다. 중간체 62b, 단계 B에서, NH3/MeOH 중 Pd/C를 아세트산 중 아연 분말 대신에 사용하였다. 중간체 63, 단계 C에서, tert-부틸 니트라이트를 아이소아밀 니트라이트로 대체하였다. 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 중간체 14로 대체하여, 실시예 63, 단계 5에 대해 기재된 조건을 사용하여 단계 E를 수행하였다. MS (ESI) C18H14Cl2FN5O 질량 계산치: 405.1; m/z 실측치: 406.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.52 - 8.37 (m, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.37 - 7.04 (m, 3H), 5.88 - 5.57 (m, 1H), 4.63 - 4.06 (m, 2H), 3.60 - 3.20 (m, 2H), 1.38 - 1.17 (m, 3H).
실시예 174: (2,3-다이클로로페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00419
2,3-다이클로로벤조산으로 대체하여, 실시예 153과 유사한 방식으로 실시예 174를 제조하였다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.81 - 8.68 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 2H), 6.16 - 5.91, 5.18 - 4.73 (m, 1H), 3.78 - 2.99 (m, 3H), 1.78 - 1.62 (m, 3H). [M+H]+. MS (ESI): C17H13Cl2FN6O에 대한 질량 계산치: 406.05; m/z 실측치: 407.1
실시예 175: (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00420
2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산으로 대체하여, 실시예 153과 유사한 방식으로 실시예 175를 제조하였다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.91 - 8.61 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 - 7.31 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.21 - 4.85 (m, 1H), 3.82 - 3.09 (m, 3H), 1.87 - 1.47 (m, 3H). MS (ESI): C18H13F5N6O에 대한 질량 계산치: 424.11; m/z 실측치: 425.1 [M+H]+.
실시예 176: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00421
중간체 14를 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드로 대체하여, 실시예 173과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H14ClF4N5O 질량 계산치: 439.1; m/z 실측치: 440.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.53 - 8.38 (m, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 5.90 - 5.59 (m, 1H), 4.68 - 4.02 (m, 2H), 3.57 - 3.19 (m, 2H), 1.41 - 1.16 (m, 3H).
실시예 177: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(피리미딘-5-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00422
MeOH (12 ㎖) 중 (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(피리미딘-5-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온 (237 ㎎, 0.56 mmol)의 용액을 암모늄 포르메이트 (147 ㎎, 2.3 mmol) 및 Pd/탄소 (10 wt%, 20 ㎎)로 처리하고, 반응물을 90분 동안 환류시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케익을 MeOH로 세척하고, 미정제 고체로 농축시키고, 이를 CHCl3로 재현탁화시키고, 여과하여, 무기염을 제거한 다음, 0 내지 60% EtOAc/헥산을 사용하여 40 g SiO2에서 정제하여, 243 ㎎ (22%)의 요망되는 생성물을 제공하였다. MS (ESI) C18H14ClF3N6O 질량 계산치: 422.09; m/z 실측치: 423.1 [M+H]+. 거울상이성질체를 (키랄팩 AD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜)에서 키랄 SFC에 의해 분리하였다. 이동상 (70% CO2, 30% EtOH).
중간체 236: 2-에틸-1-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00423
단계 1: 3-니트로-N-페닐피리딘-4-아민. 다이옥산 (150 ㎖) 중 2-클로로-3-니트로피리딘 (15.8 g, 100 mmol) 및 아닐린 (11.1 g, 120 mmol)의 혼합물에, K2CO3 (39 g, 120 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10시간 동안 가열하여, 환류시킨 다음, 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 황색 고체로 제공하였다 (20 g, 93%).
단계 2: N 4-페닐피리딘-3,4-다이아민. MeOH (500 ㎖) 중 3-니트로-N-페닐피리딘-4-아민 (20 g, 93 mmol)의 용액에, 10% Pd/C를 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기하에 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 농축시켜, 생성물을 제공하였다 (17.2 g, 100%).
단계 3: 2-에틸-1-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘. N 4-페닐피리딘-3,4-다이아민 (8.0 g, 37.2 mmol), 프로피온산 (2.7 g, 37.2 mmol) 및 옥시 염화인 (50 ㎖)의 혼합물을 10시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 고체로서 제공하였다 (1.6 g, 19%).
MS (ESI) C14H13N3 질량 계산치: 223.1; m/z 실측치: 224.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.12 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 7.71-7.57 (m, 5H), 7.32 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 2.81 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.27 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 178 (S * )-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00424
MS (ESI) C18H13F5N6O 질량 계산치: 424.1 m/z 실측치: 425.1 [M+H]+.
중간체 E (2,3-다이클로로페닐)(1-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00425
1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 1-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하고, 중간체 12를 중간체 14로 대체하여, 중간체 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 또한, 반응 혼합물을 -78℃ 대신에 -40℃로 냉각시켰다. MS (ESI) C19H16Cl2N6O 질량 계산치: 414.08 m/z 실측치: 415.10 [M+H]+.
실시예 179 (2,3-다이클로로페닐)(1-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00426
(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온을 (2,3-다이클로로페닐)(1-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온으로 대체하여, 실시예 159와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H18Cl2N6O 질량 계산치: 416.1 m/z 실측치: 417.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 2H), 7.14 - 6.97 (m, 1H), 6.15 - 5.95 (m, 0.5H), 5.20 - 5.06 (m, 0.5H), 5.02 - 4.72 (m, 0.5H), 3.78 - 2.92 (m, 3.5H), 2.71 - 2.48 (m, 6H), 1.81 - 1.32 (m, 3H).
중간체 F (2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00427
1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 1-(6-메틸피라진-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하고, 중간체 12를 중간체 14로 대체하여, 중간체 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 또한, 반응 혼합물을 -78℃ 대신에 -40℃로 냉각시켰다. MS (ESI) C18H14Cl2N6O 질량 계산치: 400.06 m/z 실측치: 401.10 [M+H]+.
실시예 180 (2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00428
(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온을 (2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온으로 대체하고, THF를 EtOAc로 대체하여, 실시예 159와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C18H16Cl2N6O 질량 계산치: 402.08 m/z 실측치: 403.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.33 - 9.24 (m, 1H), 8.55 - 8.45 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.38 - 6.98 (m, 2H), 6.13 - 5.86 (m, 0.6H), 5.17 - 5.04 (m, 0.4H), 5.03 - 4.75 (m, 0.4H), 3.73 - 2.92 (m, 3.6H), 2.69 - 2.45 (m, 3H), 1.85 - 1.40 (m, 3H). 또한, 하기의 데이터를 표제 화합물에 대하여 얻었다: MS (ESI) C18H16Cl2N6O 질량 계산치: 402.1 m/z 실측치: 403.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.60 - 9.11 (m, 1H), 8.88 - 8.37 (m, 1H), 7.82 - 6.86 (m, 3H), 6.34 - 5.86 (m, 0.6H), 5.39 - 5.04 (m, 0.4H), 5.03 - 4.60 (m, 0.4H), 3.92 - 2.92 (m, 3.6H), 2.78 - 2.45 (m, 3H), 1.85 - 1.40 (m, 3H).
실시예 181 (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00429
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 WHELK O1 (S,S) (5 ㎛ 250 × 21.1㎜) 컬럼 및 50% CO2, 50% MeOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 179의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 WHELK O1 (S,S) (250 × 4.6 ㎜) 컬럼 및 50% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 50% MeOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.94분 체류 시간). MS (ESI) C20H18ClF3N6O 질량 계산치: 450.12 m/z 실측치: 451.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.57 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.13 - 6.02 (m, 0.5H), 5.17 - 5.07 (m, 0.4H), 4.92 - 4.72 (m, 0.4H), 3.75 - 2.92 (m, 3.7H), 2.68 - 2.50 (m, 6H), 1.77 - 1.41 (m, 3H). 또한, 하기의 데이터를 표제 화합물에 대하여 수득하였다: MS (ESI) C20H18ClF3N6O 질량 계산치: 450.1 m/z 실측치: 451.1 [M+H]. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.59 - 7.25 (m, 2H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.16 - 5.98 (m, 0.6H), 5.21 - 5.05 (m, 0.4H), 4.96 - 4.70 (m, 0.4H), 3.73 - 2.89 (m, 3.6H), 2.73 - 2.46 (m, 6H), 1.79 - 1.44 (m, 3H).
실시예 182 (S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00430
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 WHELK O1 (S,S) (5 ㎛ 250 × 21.1㎜) 컬럼 및 50% CO2, 50% MeOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 179의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 WHELK O1 (S,S) (250 × 4.6 ㎜) 컬럼 및 50% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 50% MeOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 6.16분 체류 시간). MS (ESI) C20H18ClF3N6O 질량 계산치: 450.12 m/z 실측치: 451.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.57 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.13 - 6.02 (m, 0.5H), 5.17 - 5.07 (m, 0.4H), 4.92 - 4.72 (m, 0.4H), 3.75 - 2.92 (m, 3.7H), 2.68 - 2.50 (m, 6H), 1.77 - 1.41 (m, 3H). 또한, 하기의 데이터를 표제 화합물에 대하여 수득하였다: MS (ESI) C20H18ClF3N6O 질량 계산치: 450.1 m/z 실측치: 451.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.59 - 7.25 (m, 2H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.16 - 5.98 (m, 0.6H), 5.21 - 5.05 (m, 0.4H), 4.96 - 4.70 (m, 0.4H), 3.73 - 2.89 (m, 3.6H), 2.73 - 2.46 (m, 6H), 1.79 - 1.44 (m, 3H).
실시예 183 (R * )-(3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00431
2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산으로 대체하고, Et3N을 후니그 염기로 대체하여, 실시예 220, 방법 II, 단계 1 내지 2와 유사한 방식에 이어서 실시예 65에 기재된 것과 유사한 커플링 반응으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C17H12ClF4N7O 질량 계산치: 441.1 m/z 실측치: 442.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.81 - 8.70 (m, 2H), 8.68 - 8.58 (m, 1H), 7.70 - 7.51 (m, 1H), 5.90 - 5.70 (m, 0.5H), 5.65 - 5.55 (m, 0.5H), 4.75 - 4.48 (m, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 0.5H), 4.19 - 4.09 (m, 0.5H), 3.78 - 3.16 (m, 2H), 1.43 - 1.23 (m, 3H).
실시예 184: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(2-에틸-4-메틸-1-페닐-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00432
중간체 1을 중간체 236으로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.57 - 7.35 (m, 5H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 5.91 - 5.71 (m, 1H), 5.32 - 5.28 (s, 1H), 5.11 - 4.78 (m, 1H), 4.74 - 4.39 (m, 1H), 3.61 - 3.27 (m, 1H), 3.27 - 3.05 (m, 1H), 2.93 - 2.04 (m, 5H), 1.30 - 1.08 (m, 3H). MS (ESI) C23H21ClF3N3O 질량 계산치: 447.1; m/z 실측치: 448.2 [M+H] +.
실시예 185 (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00433
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 WHELK O1 (S,S) (5 ㎛ 250 × 21.1㎜) 컬럼 및 50% CO2, 50% MeOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 299의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 WHELK O1 (S,S) (250 × 4.6 ㎜) 및 50% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 50% MeOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 2.86분 체류 시간). MS (ESI) C20H17ClF3N5O 질량 계산치: 435.1 m/z 실측치: 436.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.41 - 8.24 (m, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.61 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.18 - 5.90 (m, 0.6H), 5.18 - 5.02 (m, 0.4H), 4.96 - 4.66 (m, 0.4H), 3.72 - 2.92 (m, 3.6H), 2.50 (s, 3H), 1.87 - 1.40 (m, 3H).
실시예 186 (S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00434
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 WHELK O1 (S,S) (5 ㎛ 250 × 21.1㎜) 컬럼 및 50% CO2, 50% MeOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 299의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 WHELK O1 (S,S) (250 × 4.6 ㎜) 및 50% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 50% MeOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. MS (ESI) C20H17ClF3N5O 질량 계산치: 435.1 m/z 실측치: 436.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.41 - 8.24 (m, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.61 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.18 - 5.90 (m, 0.6H), 5.18 - 5.02 (m, 0.4H), 4.96 - 4.66 (m, 0.4H), 3.72 - 2.92 (m, 3.6H), 2.50 (s, 3H), 1.87 - 1.40 (m, 3H).
실시예 187 (S * )-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(3-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00435
2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 3-메틸-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산으로 대체하고, Et3N을 후니그 염기로 대체하여, 실시예 220, 방법 II, 단계 1 내지 2와 유사한 방식에 이어서, 실시예 65에 기재된 것과 유사한 커플링 반응으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C18H15F4N7O 질량 계산치: 421.1 m/z 실측치: 422.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 - 8.71 (m, 2H), 8.68 - 8.55 (m, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 1H), 5.91 - 5.77 (m, 0.5H), 5.71 - 5.60 (m, 0.5H), 4.52 - 4.32 (m, 1.5H), 4.11 - 3.99 (m, 0.5H), 3.54 - 3.09 (m, 2H), 2.57 - 2.20 (m, 3H), 1.40 - 1.22 (m, 3H).
실시예 188 (R * )-(4-메틸-1-(피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온
Figure 112022032246296-pat00436
MS (ESI) C19H17F3N6O 질량 계산치: 402.1 m/z 실측치: 403.2 [M+H]+.
실시예 189 (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(6-메틸-1-(1H-피라졸-3-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00437
실시예 65에 기재된 조건을 사용하여, 실시예 189를 중간체 B (실시예 154에 기재)로부터 제조하였다. MS (ESI) C17H14F4N6O 질량 계산치: 394.1 m/z 실측치: 395.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.70 - 10.39 (s, 0.6H), 10.29 - 9.98 (s, 0.4H), 7.78 - 7.31 (m, 4H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 5.93 - 5.58 (m, 1H), 4.73 - 4.16 (m, 2H), 3.49 - 2.96 (m, 2H), 1.44 - 1.10 (m, 3H).
실시예 190 (R * )-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00438
MS (ESI) C18H13F5N6O 질량 계산치: 424.1 m/z 실측치: 425.1 [M+H]+.
실시예 191: (S * )-(2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00439
단계 1: (S * )-5-벤질-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00440
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 (S * )-5-벤질-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 키랄팩 IC (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 70% CO2, 30% 아이소프로판올 (0.3% NEt3)의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 11의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 단계 2: (S * )-5-벤질-4-메틸-1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00441
5-tert-부틸 4-에틸 6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4,5(4H)-다이카복실레이트를 실시예 191, 단계 1로부터의 생성물로 대체하여, 실시예 24, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H2N4 질량 계산치: 304.2; m/z 실측치: 305.2 [M+H]+.
단계 3: (S * )-4-메틸-1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00442
1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 실시예 191, 단계 2로부터의 생성물로 대체하고, Pt/C를 Pd/C로 대체하고, AcOH를 MeOH로 대체하여, 실시예 153, 단계 D와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C12H14N4 질량 계산치: 214.1; m/z 실측치: 215.1 [M+H]+.
단계 4: (S * )-(2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00443
1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 실시예 191, 단계 3으로부터의 생성물로 대체하고, 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸) 벤조산을 2,3 다이클로로벤조산으로 대체하여, 실시예 1, 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H16Cl2N4O 질량 계산치: 386.1; m/z 실측치: 387.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.62 - 8.40 (m, 1H), 8.13 - 7.96 (m, 1H), 7.96 - 7.77 (m, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 5.80 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.12 - 4.49 (m, 1H), 3.69 - 2.85 (m, 4H), 1.68 - 1.28 (m, 3H).
실시예 192: (R * )-(2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00444
단계 1에서, (S*)-5-벤질-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 (R*)-5-벤질-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘으로 대체하여, 실시예 191과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.62 - 8.40 (m, 1H), 8.13 - 7.96 (m, 1H), 7.96 - 7.77 (m, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 5.90 - 5.71 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.12 - 4.49 (m, 1H), 3.69 - 2.85 (m, 4H), 1.68 - 1.28 (m, 3H). MS (ESI) C19H16Cl2N4O 질량 계산치: 386.1; m/z 실측치: 387.1 [M+H]+.
실시예 193: (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00445
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄셀 OD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 72% CO2, 28% 1:1 EtOH:iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 22의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 Whelk-ol (S,S) (250 × 4.6 ㎜) 및 60% CO2, 40% MeOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 2.98분 체류 시간). MS (ESI) C19H14ClF4N5O 질량 계산치: 439.1; m/z 실측치: 439.8 [M+H]+.
실시예 194: (S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00446
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄셀 OD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 72% CO2, 28% 1:1 EtOH:iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 22의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 Whelk-ol (S,S) (250 × 4.6 ㎜) 및 60% CO2, 40% MeOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.03분 체류 시간). MS (ESI) C19H14ClF4N5O 질량 계산치: 439.1; m/z 실측치: 439.8 [M+H]+.
실시예 195: (6R * )-5-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-1-(4-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00447
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄셀 OJ-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 80% CO2, 20% iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 173의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄셀 (250 × 4.6 ㎜) 및 80% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.17분 체류 시간). MS (ESI) C18H14Cl2FN5O 질량 계산치: 405.1; m/z 실측치: 406.0 [M+H]+.
실시예 196: (6S * )-5-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-1-(4-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00448
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄셀 OJ-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 80% CO2, 20% iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 173의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄셀 (250 × 4.6 ㎜) 및 80% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 5.35분 체류 시간). MS (ESI) C18H14Cl2FN5O 질량 계산치: 405.1; m/z 실측치: 406.0 [M+H]+.
실시예 197 (S * )-(4-메틸-1-(피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온
Figure 112022032246296-pat00449
MS (ESI) C19H17F3N6O 질량 계산치: 402.1 m/z 실측치: 403.2 [M+H]+.
실시예 198: (6R * )-5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-(4-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00450
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 IA (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 85% CO2, 15% iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 176의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 IA (250 × 4.6 ㎜) 및 85% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 15% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 7.86분 체류 시간). MS (ESI) C19H14ClF4N5O 질량 계산치: 439.1; m/z 실측치: 440.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.53 - 8.38 (m, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 5.90 - 5.59 (m, 1H), 4.68 - 4.02 (m, 2H), 3.57 - 3.19 (m, 2H), 1.41 - 1.16 (m, 3H).
실시예 199: (6S * )-5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-(4-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00451
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 IA (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 85% CO2, 15% iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 176의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 IA (250 × 4.6 ㎜) 및 85% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 15% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 8.55분 체류 시간). MS (ESI) C19H14ClF4N5O 질량 계산치: 439.1; m/z 실측치: 440.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.53 - 8.38 (m, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 5.90 - 5.59 (m, 1H), 4.68 - 4.02 (m, 2H), 3.57 - 3.19 (m, 2H), 1.41 - 1.16 (m, 3H).
실시예 200: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00452
단계 1: N -(2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘-4-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민
Figure 112022032246296-pat00453
THF (100 ㎖) 중 5-플루오로피리미딘-2-아민 (8.2 g, 72.1 mmol) 및 수소화나트륨 (5.8 g, 144 mmol)의 혼합물에, 2,4-다이클로로-6-메틸-3-니트로피리딘 (15 g, 72.1 mmol)을 첨가하였다. 10시간 동안 교반한 후에, 에탄올을 첨가하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5:1 헥산:EtOAc)에 의해, 생성물을 황색 고체로 제공하였다 (12.8g, 63%).
단계 2: 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00454
에탄올 (300 ㎖) 중 N-(2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘-4-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민(13 g, 45.8 mmol)의 슬러리에, 10% Pd/C (100 ㎎)를 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기하에 10시간 동안 교반하고, 그 후에, 반응물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (200 ㎖)로 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. 아이소아밀 니트라이트 (4.0 g, 34.0 mmol) 및 HBF4 (5.5 g, 34.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 후에, 재결정화에 의해, 생성물이 백색 고체로서 제공되었다 (3.2 g, 48%). MS (ESI) C10H7FN6 질량 계산치: 230.07; m/z 실측치: 231.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 2.70 (s, 3H).
단계 3: 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00455
중간체 2를 실시예 200, 단계 1로부터의 생성물로 대체하여, 실시예 50, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C10H11FN6 질량 계산치: 234.1; m/z 실측치: 235.1 [M+H]+.
단계 4: (-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00456
1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 200, 단계 2로부터의 생성물로 대체하고, THF를 DCM으로 대체하여, 실시예 63, 단계 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C18H13ClF4N6O 질량 계산치: 440.1; m/z 실측치: 441.1 [M+H]+.
실시예 201: (6R * )-5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00457
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 70% CO2, 30% 1:1 EtOH:iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 200의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 70% CO2, 15% iPrOH, 0.3% iPrNH2를 함유하는 15% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 2.93분 체류 시간). MS (ESI) C18H13ClF4N6O 질량 계산치: 440.1; m/z 실측치: 441.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.80 - 8.68 (m, 2H), 7.86 - 7.73 (m, 1H), 7.61 - 7.38 (m, 2H), 5.92 - 5.60 (m, 1H), 4.69 - 4.04 (m, 2H), 3.56 - 3.06 (m, 2H), 1.43 - 1.16 (m, 3H).
실시예 202: (6S * )-5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00458
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 70% CO2, 30% 1:1 EtOH:iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 200의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 70% CO2, 15% iPrOH, 0.3% iPrNH2를 함유하는 15% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.37분 체류 시간). MS (ESI) C18H13ClF4N6O 질량 계산치: 440.1; m/z 실측치: 441.0 [M+H]+.
실시예 203: 5-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00459
중간체 12를 중간체 14로 대체하여, 실시예 200과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C17H13Cl2FN6O 질량 계산치: 406.1; m/z 실측치: 407.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.78 - 8.70 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.41 - 7.10 (m, 2H), 5.89 - 5.58 (m, 1H), 4.63 - 4.07 (m, 2H), 3.56 - 3.05 (m, 2H), 1.39 - 1.16 (m, 3H).
실시예 204: (6R * )-5-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00460
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 60% CO2, 40% 1:1 MeOH:iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 203의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 60% CO2, 20% iPrOH, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.49분 체류 시간). MS (ESI) C17H13Cl2FN6O 질량 계산치: 406.05; m/z 실측치: 406.9 [M+H]+.
실시예 205: (6S * )-5-[(2,3-다이클로로페닐)카보닐]-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00461
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 60% CO2, 40% 1:1 MeOH:iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 203의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 60% CO2, 20% iPrOH, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.04분 체류 시간). MS (ESI) C17H13Cl2FN6O 질량 계산치: 406.05; m/z 실측치: 407.0 [M+H]+.
실시예 206: 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-5-{[2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
단계 1: 2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드
Figure 112022032246296-pat00462
2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)벤조산으로 대체하여, 중간체 12와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2: 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-5-{[2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00463
중간체 12를 실시예 206, 단계 1의 생성물로 대체하여, 실시예 200과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H16F4N6O 질량 계산치: 420.1; m/z 실측치: 421.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.82 - 8.67 (m, 2H), 7.77 - 7.64 (m, 1H), 7.50 - 7.21 (m, 2H), 5.94 - 5.62 (m, 1H), 4.58 - 4.07 (m, 2H), 3.55 - 3.03 (m, 2H), 2.60 - 2.17 (m, 3H), 1.43 - 1.16 (m, 3H).
실시예 207: (6R * )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-5-{[2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00464
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 75% CO2, 25% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 206의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 75% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 25% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 2.91분 체류 시간). MS (ESI) C19H16F4N6O 질량 계산치: 420.1; m/z 실측치: 421.1 [M+H]+.
실시예 208: (6S * )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-5-{[2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00465
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 75% CO2, 25% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 206의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 75% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 25% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.30분 체류 시간). C19H16F4N6O에 대한 질량 계산치: 420.1; m/z 실측치: 421.1 [M+H]+.
실시예 209: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-6-메틸-1-피라진-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00466
중간체 65: N -(2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘-4-일)피라진-2-아민
Figure 112022032246296-pat00467
단계 A: N -(2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘-4-일)피라진-2-아민. DMSO (40 ㎖) 중 2-아미노피라진 (0.900 g, 9.47 mmol)의 용액에, 칼륨 tert-부톡시드 (2.13 g, 18.9 mmol)를 첨가한 후에 2,4-다이클로로-6-메틸-3-니트로피리딘 (2.00 g, 9.47 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, NH4Cl 포화 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수 층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (0 내지 70% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해, 요망되는 생성물을 제공하였다 (567 ㎎, 23%). MS (ESI) C10H8ClN5O2 질량 계산치: 265.04; m/z 실측치: 266.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.69 - 8.62 (br s, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 2H), 8.34 - 8.29 (m, 2H), 2.59 - 2.56 (m, 3H).
중간체 66: 6-메틸-N 4 -(피라진-2-일)피리딘-3,4-다이아민.
Figure 112022032246296-pat00468
단계 B: 6-메틸-N 4 -(피라진-2-일)피리딘-3,4-다이아민. 메탄올:THF (7:5, 120 ㎖) 중 2M 암모니아 중 N-(2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘-4-일)피라진-2-아민 (903 ㎎, 3.40 mmol)의 용액을 1 bar, 90℃ 및 1 ㎖/분에서, 하룻밤 연속 순환으로, H큐브® 수소화 장치를 사용하여 20% Pd(OH)2 카트리지를 통과시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (0 내지 10% [MeOH 중 2M NH3]/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 제공하였다 (285 ㎎, 42%). MS (ESI) C10H11N5 질량 계산치: 201.10; m/z 실측치: 202.1 [M+H]+.
중간체 67: 6-메틸-1-(피라진-2-일)-1 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- c ]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00469
단계 C: 6-메틸-1-(피라진-2-일)-1 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- c ]피리딘. THF (30 ㎖) 중 6-메틸-N4-(피라진-2-일)피리딘-3,4-다이아민 (520 ㎎, 2.58 mmol)의 용액에, 아세트산 (0.44 ㎖, 7.75 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (0.51 ㎖, 3.88 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 가열하여 환류시켰다. 30분 후에, 반응물을 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (0 내지 7% [MeOH 중 2M NH3]/CH2Cl2)에 의해, 정제하여, 요망되는 생성물을 제공하였다 (127 ㎎, 25%). MS (ESI) C11H9N5 질량 계산치: 212.08; m/z 실측치: 213.1 [M+H]+.
중간체 68: 6-메틸-1-(피라진-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- c ]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00470
단계 D: 6-메틸-1-(피라진-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- c ]피리딘. 포름산 (0.70 ㎖, 18.5 mmol) 중 6-메틸-1-(피라진-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (245 ㎎, 1.15 mmol)의 용액에, 트라이에틸아민 (1.28 ㎖, 9.24 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 140℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, pH가 7 내지 9가 될 때까지 1M NaOH를 첨가하였다. 수 층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 3:1 아이소프로판올/진한 HCl (4 ㎖) 중에 용해시키고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, pH 12에 도달할 때까지, 1M NaOH를 첨가하였다. 수 층을 1:4 아이소프로판올/CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 황색 고체로 농축시켰다 (230 ㎎, 92%). MS (ESI) C10H12N6 질량 계산치: 216.11; m/z 실측치: 217.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.51 - 9.47 (m, 1H), 8.64 - 8.60 (m, 1H), 8.49 - 8.46 (m, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.23 - 2.02 (br s, 1H), 1.36 (d, J = 6.3 ㎐, 3H).
실시예 209: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-6-메틸-1-피라진-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00471
단계 E: 5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-6-메틸-1-피라진-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- c ]피리딘. CH2Cl2 (8 ㎖) 중 6-메틸-1-(피리진-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (207 ㎎, 0.96 mmol)의 용액에, 트라이에틸아민 (0.40 ㎖, 2.88 mmol) 후에 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-벤조산 (279 ㎎, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 5% Na2CO3를 첨가하였다. 수 층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 염기성 HPLC에 의해 정제하여, 생성물을 백색 고체로 제공하였다 (200 ㎎, 57%). MS (ESI) C18H14ClF3N6O 질량 계산치: 422.09; m/z 실측치: 423.0 [M+H]+.
중간체 G: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00472
1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하고, 반응 혼합물을 -78℃ 대신에 -40℃로 냉각시켜, 중간체 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C20H15F3N5O 질량 계산치: 433.09; m/z 실측치: 434.10 [M+H]+ .
실시예 210 (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(6-메틸-1-(1H-피라졸-3-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00473
실시예 65에 기재된 조건을 사용하여, 실시예 210을 중간체 B (실시예 154에 기재)로부터 제조하였다. MS (ESI) C17H14ClF3N6O 질량 계산치: 410.1 m/z 실측치: 411.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.99 - 10.68 (s, 0.6H), 10.39 - 10.11 (s, 0.4H), 7.83 - 7.39 (m, 4H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 5.94 - 5.65 (m, 1H), 4.69 - 4.30 (m, 1.7H), 4.15 - 4.03 (m, 0.3H), 3.54 - 2.94 (m, 2H), 1.44 - 1.15 (m, 3H).
실시예 211: (6R * )-5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-6-메틸-1-피라진-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00474
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 IA (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 75% CO2, 25% iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 209의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 IA (250 × 4.6 ㎜) 및 75% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 25% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.33분 체류 시간). MS (ESI) C18H14ClF3N6O 질량 계산치: 422.1; m/z 실측치: 423.1 [M+H]+.
실시예 212: (6S * )-5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-6-메틸-1-피라진-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00475
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 IA (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 75% CO2, 25% iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 209의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 IA (250 × 4.6 ㎜) 및 75% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 25% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.92분 체류 시간). MS (ESI) C18H14ClF3N6O 질량 계산치: 422.1; m/z 실측치: 423.1 [M+H]+.
실시예 213: 5-[(2,3-다이클로로-4-플루오로페닐)카보닐]-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
단계 1: 2,3-다이클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드
Figure 112022032246296-pat00476
2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 2,3-다이클로로-4-플루오로벤조산으로 대체하여, 중간체 12와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2: -[(2,3-다이클로로-4-플루오로페닐)카보닐]-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00477
중간체 12를 실시예 213, 단계 1의 생성물로 대체하여, 실시예 200과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C17H12Cl2F2N6O 질량 계산치: 424.0; m/z 실측치: 424.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 - 8.68 (m, 2H), 7.35 - 7.10 (m, 2H), 5.91 - 5.55 (m, 1H), 4.69 - 4.05 (m, 2H), 3.58 - 3.04 (m, 2H), 1.41 - 1.14 (m, 3H).
실시예 214: (6R * )-5-[(2,3-다이클로로-4-플루오로페닐)카보닐]-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00478
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 60% CO2, 40% MeOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 213의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 60% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 40% MeOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.36분 체류 시간). MS (ESI) C17H12Cl2F2N6O 질량 계산치: 424.0; m/z 실측치: 425.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.78 - 8.69 (m, 2H), 7.28 - 7.12 (m, 2H), 5.87 - 5.56 (m, 1H), 4.65 - 4.07 (m, 2H), 3.54 - 3.06 (m, 2H), 1.42 - 1.12 (m, 3H).
실시예 215: (6S * )-5-[(2,3-다이클로로-4-플루오로페닐)카보닐]-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00479
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 60% CO2, 40% MeOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 213의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 60% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 40% MeOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.45분 체류 시간). MS (ESI) C17H12Cl2F2N6O 질량 계산치: 424.0; m/z 실측치: 425.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.78 - 8.69 (m, 2H), 7.28 - 7.12 (m, 2H), 5.87 - 5.56 (m, 1H), 4.65 - 4.07 (m, 2H), 3.54 - 3.06 (m, 2H), 1.42 - 1.12 (m, 3H).
실시예 216: 5-[(2,4-다이클로로-3-플루오로페닐)카보닐]-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00480
2,3-다이클로로-4-플루오로벤조산을 2,3-다이클로로-4-플루오로벤조산으로 대체하여, 실시예 213과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C17H12Cl2F2N6O 질량 계산치: 424.0; m/z 실측치: 424.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.82 - 8.69 (m, 2H), 7.53 - 7.34 (m, 1H), 7.18 - 6.96 (m, 1H), 5.89 - 5.55 (m, 1H), 4.68 - 4.07 (m, 2H), 3.58 - 3.05 (m, 2H), 1.43 - 1.15 (m, 3H).
실시예 217: (6R * )-5-[(2,4-다이클로로-3-플루오로페닐)카보닐]-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00481
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 60% CO2, 40% MeOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 216의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 60% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 40% MeOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.63분 체류 시간). MS (ESI) C17H12Cl2F2N6O 질량 계산치: 424.0; m/z 실측치: 425.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.79 - 8.69 (m, 2H), 7.52 - 7.33 (m, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 1H), 5.91 - 5.56 (m, 1H), 4.68 - 4.07 (m, 2H), 3.57 - 3.05 (m, 2H), 1.42 - 1.14 (m, 3H).
실시예 218: (6S * )-5-[(2,4-다이클로로-3-플루오로페닐)카보닐]-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00482
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 및 60% CO2, 40% MeOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 216의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 60% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 40% MeOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 5.34분 체류 시간). MS (ESI) C17H12Cl2F2N6O 질량 계산치: 424.0; m/z 실측치: 424.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.79 - 8.69 (m, 2H), 7.52 - 7.33 (m, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 1H), 5.91 - 5.56 (m, 1H), 4.68 - 4.07 (m, 2H), 3.57 - 3.05 (m, 2H), 1.42 - 1.14 (m, 3H).
실시예 219: (6R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5-{[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00483
2,3-다이클로로-4-플루오로벤조산을 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산으로 대체하여, 실시예 213과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 라세미체를 80% CO2 및 20% EtOH의 이동상을 사용하여 (키랄팩 AD 5 ㎛ 250 × 20 ㎜)에서의 키랄 SFC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 80% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.49분 체류 시간). SFC 분석 방법에서, 실시예 219와 실시예 220의 방법 II 합성의 생성물을 동시-주입하여, 구별되는 피크를 수득함으로써 절대 입체배치를 결정하였다. MS (ESI) C18H13F5N6O 질량 계산치: 424.1; m/z 실측치: 424.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.79 - 8.68 (m, 2H), 7.79 - 7.54 (m, 2H), 7.46 - 7.30 (m, 1H), 5.97 - 5.55 (m, 1H), 4.77 - 4.19 (m, 2H), 3.58 - 3.11 (m, 2H), 1.43 - 1.14 (m, 3H).
실시예 220: (6S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5-{[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00484
방법 I:
2,3-다이클로로-4-플루오로벤조산을 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산으로 대체하여, 실시예 213과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 라세미체를 80% CO2 및 20% EtOH의 이동상을 사용하여 (키랄팩 AD 5 ㎛ 250 × 20 ㎜)에서의 키랄 SFC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 80% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 5.43분 체류 시간). SFC 분석 방법에서, 실시예 220의 방법 I 합성 및 방법 II 합성으로부터의 생성물을 동시-주입하여, 단일의 피크를 수득함으로써 절대 입체배치를 결정하였다. MS (ESI) C18H13F5N6O 질량 계산치: 424.1; m/z 실측치: 424.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.79 - 8.68 (m, 2H), 7.79 - 7.54 (m, 2H), 7.46 - 7.30 (m, 1H), 5.97 - 5.55 (m, 1H), 4.77 - 4.19 (m, 2H), 3.58 - 3.11 (m, 2H), 1.43 - 1.14 (m, 3H).
방법 II:
단계 1: (S) -tert- 부틸 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트
Figure 112022032246296-pat00485
(S) -tert- 부틸 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트. 100℃에서, 톨루엔 (100 ㎖) 중 (S)-tert-부틸 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (2.76 g, 12.9 mmol)의 용액에, 톨루엔 (15 ㎖) 중의 용액으로서 2-아지도-5-플루오로피리미딘 (2.34 g, 16.8 mmol)을 첨가한 다음, 피롤리딘 (1.06 ㎖, 12.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고, CH2Cl2 (100 ㎖)를 첨가한 후에, NaHCO3 (2.17 g, 25.9 mmol) 및 mCPBA (4.47 g, 25.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온되게 한 다음, 1N NaOH (100 ㎖)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해, 요망되는 생성물을 위치이성질체의 9:1 혼합물로서 제공하였다 (9:1=(S)-tert-부틸 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트:(S)-tert-부틸 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트) (2.85 g, 66%). 부 위치이성질체를 SFC (키랄팩 IC 5 ㎛ 250 × 21 ㎜, 이동상 70% CO2, 30% iPrOH)에 의해 분리하여, 생성물을 백색 고체로 제공하였다. MS (ESI) C15H19FN6O2 질량 계산치: 334.16; m/z 실측치: 335.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.73 (s, 2H), 5.16 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.25 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.16 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
단계 2: (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-하이드로클로라이드 염
Figure 112022032246296-pat00486
(S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘- 하이드로클로라이드 염. CH2Cl2 (10 ㎖) 중 (S)-tert-부틸 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 (0.711 g, 2.13 mmol)의 용액에, 다이옥산 (2.66 ㎖, 10.6 mmol) 중 4M HCl을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 반응물을 진공하에 농축시켜, 요망되는 생성물을 연황색 고체로 제공하였다 (0.580 ㎎, 100%). MS (ESI) C10H11FN6 질량 계산치: 234.23; m/z 실측치: 235.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.97 - 9.69 (m, 1H), 9.15 (s, 2H), 4.58 - 4.35 (m, 2H), 3.80 - 3.47 (m, 2H), 3.21 - 3.03 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.5 ㎐, 3H).
단계 3: (6S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5-{[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00487
CH2Cl2 (10 ㎖) 중 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리디늄 클로라이드 (0.575 g, 2.12 mmol)의 용액에, 트라이에틸아민 (1.18 ㎖, 8.50 mmol)을 첨가한 후에 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일클로라이드 (0.625 g, 2.76 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 교반한 후에, 포화 NaHCO3 (20 ㎖)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해, 요망되는 생성물을 백색 고체로 제공하였다 (0.837 g, 93%). MS (ESI) C18H13F5N6O 질량 계산치: 424.11; m/z 실측치: 425.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.75 (s, 2H), 7.81 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.30 (m, 1H), 5.92 - 5.66 (m, 0.5H), 5.68 - 5.55 (m, 0.5H), 4.81 - 4.54 (m, 1H), 4.37 (d, J = 16.9 ㎐, 0.5H), 4.30 - 4.18 (m, 0.5H), 3.58 - 3.40 (m, 0.8H), 3.34 - 3.12 (m, 1.2H), 1.43 - 1.12 (m, 3H).
방법 III:
(S)-1-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일)-2-메틸피페리딘-4-온: (S)-2-메틸피페리딘-4-온, TFA 염 (45 g, 198 mmol, 1.0 당량)을 THF (800 ㎖) 중에 현탁화시켰다. Et3N (82 ㎖, 594 mmol, 3.0 당량) 및 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (44.9 g, 198 mmol, 1.0 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (500 ㎖) 중에 재용해시켰다. 유기층을 NaHCO3 포화 수용액, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 1 (58 g, 190 mmol, 96%)을 제공하였으며, 이를 그대로 사용하였다. MS = 304.1 (포지티브 모드).
(6S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5-{[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘: 기계적 교반기, 딘-스타크 트랩 (Dean-Stark trap), 환류 응축기 및 내부 온도계가 장착된 3 ℓ의 3구 둥근 바닥 플라스크에서, 톨루엔 (800 ㎖) 중 (S)-1-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일)-2-메틸피페리딘-4-온 (53 g, 174 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 피페리딘 (20.7 ㎖, 210 mmol, 1.2 당량) 및 2-아지도-5-플루오로피리미딘 (29.2 g, 210 mmol, 1.2 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. EtOAC (약 250 ㎖) 중 NaHCO3 (29.4 g, 350 mmol, 2.0 당량) 및 mCPBA (86 g, 349 mmol, 2.0 당량) 용액을 순차적으로 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후에, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 1M Na2SO3, NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 10:1 비의 (S)-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온 및 2의 혼합물을 제공하였다.
미정제 혼합물을 고온 EtOAc (약 150 ㎖)로부터 재결정화시켜, (6S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5-{[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (38.5 g)을 제공하였다. 모액을 농축시키고, 결정화 과정을 반복하여, 순수한 (6S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5-{[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (6.0 g)의 다른 산출물을 제공하였다.
실시예 221: (6R * )-5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-6-메틸-1-피리미딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00488
단계 A 중간체 65에서 2-아미노피라진 대신에 2-아미노피리미딘에서 시작하여, 표제 화합물을 실시예 209 단계 A 내지 단계 E에 기재된 조건을 사용하여 제조하였다. SFC (키랄팩 AD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜, 이동상 80% CO2/20% EtOH)에 의한 단계 E의 생성물의 키랄 분리에 의해, 표제 화합물을 제공하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 80% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 5.98분 체류 시간). MS (ESI) C18H14ClF3N6O 질량 계산치: 422.09; m/z 실측치: 422.9 [M+H]+.
실시예 222: (6S * )-5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-6-메틸-1-피리미딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00489
단계 A 중간체 65에서, 2-아미노피라진 대신에, 2-아미노피리미딘에서 시작하여, 실시예 209 단계 A 내지 단계 E에 기재된 조건을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. SFC (키랄팩 AD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜, 이동상 80% CO2/20% EtOH)에 의한 단계 E의 생성물의 키랄 분리에 의해, 표제 화합물을 제공하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 80% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 6.74분 체류 시간). MS (ESI) C18H14ClF3N6O 질량 계산치: 422.09; m/z 실측치: 422.9 [M+H]+.
중간체 69: 3-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00490
2-브로모-플루오로피리딘을 2-브로모피리미딘으로 대체하여, 중간체 1과 유사한 방식으로 중간체 69를 제조하였다. MS (ESI): C11H8N4에 대한 질량 계산치: 196.07; m/z 실측치: 197.1 [M+H]+.
실시예 223 (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-7-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00491
실시예 224 (S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-7-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00492
중간체 H (2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리미딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00493
1-(4-메틸피리미딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하고, 중간체 14를 중간체 12로 대체하여, 중간체 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 또한, 반응 혼합물을 -78℃ 대신에 -40℃로 냉각시켰다. MS (ESI) C18H14Cl2N6O 질량 계산치: 400.06 m/z 실측치: 401.10 [M+H]+.
실시예 225 (2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00494
(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온을 (2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리미딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온으로 대체하여, 실시예 159와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C18H16Cl2N6O 질량 계산치: 402.08 m/z 실측치: 403.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.74 - 8.63 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 6.97 (m, 3H), 6.16 - 5.98 (m, 0.6H), 5.20 - 5.05 (m, 0.4H), 5.02 - 4.74 (m, 0.4H), 3.79 - 2.93 (m, 3.6H), 2.75 - 2.57 (m, 3H), 1.77 - 1.44 (m, 3H). 또한, 표제 화합물에 대하여 하기의 데이터를 얻었다: MS (ESI) C18H16Cl2N6O 질량 계산치: 402.1 m/z 실측치: 403.1 [M+H. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.82 - 8.57 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 6.97 (m, 3H), 6.16 - 5.98 (m, 0.6H), 5.20 - 5.05 (m, 0.4H), 5.02 - 4.74 (m, 0.4H), 3.79 - 2.93 (m, 3.6H), 2.75 - 2.57 (m, 3H), 1.77 - 1.44 (m, 3H).
실시예 226 (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00495
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛ 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 75% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 302의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 75% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 2.73분 체류 시간). MS (ESI) C20H17ClF3N5O 질량 계산치: 435.11 m/z 실측치: 436.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.58 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.12 - 5.99 (m, 0.6H), 5.17 - 5.07 (m, 0.4H), 4.90 - 4.72 (m, 0.4H), 3.68 - 2.95 (m, 3.6H), 2.63 - 2.46 (m, 3H), 1.77 - 1.44 (m, 3H).
실시예 227 (S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00496
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛ 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 75% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 302의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 75% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.36분 체류 시간). MS (ESI) C20H17ClF3N5O 질량 계산치: 435.11 m/z 실측치: 436.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.58 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.12 - 5.99 (m, 0.6H), 5.17 - 5.07 (m, 0.4H), 4.90 - 4.72 (m, 0.4H), 3.68 - 2.95 (m, 3.6H), 2.63 - 2.46 (m, 3H), 1.77 - 1.44 (m, 3H).
실시예 228 (S)-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00497
실시예 220에서 1-피리미딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-하이드로클로라이드 염 (방법 II 합성의 단계 2 중간체로 제조)으로 대체하고, 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산으로 대체하고, Et3N을 후니그 염기 (3.0 당량)로 대체하여, 실시예 65에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이러한 화합물에 대한 분말 x-선 회절 패턴은 도 2에 나타나 있다. 대안적으로, 표제 화합물을 하기의 절차를 사용하여 합성하였다:
단계 1:(S)-1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)-2-메틸피페리딘-4-온
Figure 112022032246296-pat00498
(S)-1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)-2-메틸피페리딘-4-온.: (S)-2-메틸피페리딘-4-온, TFA 염 (108 g, 478 mmol, 1.0 당량)을 DCM (1.4 ℓ) 중에 현탁화시켰다. Et3N (265 ㎖, 1.9 mol, 4.0 당량) 및 3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일 클로라이드 (119 g, 526 mmol, 1.1 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 침전된 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (500 ㎖) 중에 재용해시켰다. 유기층을 NaHCO3 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 연화시켜, (S)-1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)-2-메틸피페리딘-4-온 (103 g, 368 mmol, 77%)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS = 305.1 (포지티브 모드)
단계 2: (S)-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온 및 (S)-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00499
기계적 교반기, 딘-스타크 트랩, 환류 응축기 및 내부 온도계가 장착된 5 ℓ의 3구 둥근 바닥 플라스크에서, 톨루엔 (1.5 ℓ) 중, 상기 단계 1에서 제조된 (S)-1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)-2-메틸피페리딘-4-온 (100 g, 328 mmol, 1.0 당량)의 용액에, p-톨루엔설폰산 (0.62 g, 3.29 mmol, 0.01 당량), 피롤리딘 (33 ㎖, 394 mmol, 1.2 당량) 및 2-아지도-5-플루오로피리미딘 (59.4 g, 427 mmol, 1.3 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 온도로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. EtOAC (약 250 ㎖) 중 NaHCO3 (55.2 g, 657 mmol, 2.0 당량) 및 mCPBA (162 g, 657 mmol, 2.0 당량) 용액을 순차적으로 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후에, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 1M Na2SO3, NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 10:1 비의 (S)-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온 및 (S)-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온의 혼합물을 제공하였다 (97 g).
단계 3: (S)-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
단계 2 유래의 혼합물의 HPLC 정제를 아키랄 SFC (정지상: 키랄셀 OD-H 5 ㎛ 250 × 30 ㎜), (이동상: 75% CO2, 25% MeOH)를 통해 수행하여, 순수한 (S)-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온을 제공하였다 (73 g, 172 mmol, 52%). MS (ESI) C17H12F5N7O 질량 계산치: 425.1 m/z 실측치: 426.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.84 - 8.69 (m, 2H), 8.68 - 8.57 (m, 1H), 7.71 - 7.49 (m, 1H), 5.90 - 5.68 (d, J = 16.4 ㎐, 0.5H), 5.66 - 5.54 (m, 0.5H), 4.76 - 4.58 (d, J = 15.8 ㎐, 0.5H), 4.58 - 4.48 (m, 0.5H), 4.45 - 4.33 (m, 0.5H), 4.20 - 4.09 (m, 0.5H), 3.56 - 3.12 (m, 2H), 1.48 - 1.18 (m, 3H).
실시예 229 (S * )-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00500
1-피리미딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-하이드로클로라이드 염 (실시예 220에서 단계 2, 방법 II에 기재된 조건을 사용하여 방법 II 실시예 220 합성의 단계 1에 수득된 부 이성질체로부터 제조)으로 대체하고, 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산으로 대체하고, Et3N을 후니그 염기 (3.0 당량)로 대체하여, 실시예 65에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C17H12F5N7O 질량 계산치: 425.1 m/z 실측치: 426.1 [M+H]+.
실시예 230: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00501
단계 A에서 중간체 51 및 과잉의 MeMgBr을 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 230을 제조하였다. MS (ESI): C19H15ClF4N6O에 대한 질량 계산치: 454.09; m/z 실측치: 455.1 [M+H]+.
중간체 231: tert-부틸 3-(5-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일)-4-메틸-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트
Figure 112022032246296-pat00502
중간체 1을 중간체 49로 대체하여, 화합물 실시예 11, 단계 A와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H20ClF3N6O3 질량 계산치: 508.88; m/z 실측치: 509.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3); 8.14 (t, J = 2.6 ㎐, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 1H), 7.68 - 7.40 (m, 2H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.59 - 6.47 (m, 1H), 6.39 - 6.23 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 12H).
중간체 232: tert-부틸 3-(5-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트
Figure 112022032246296-pat00503
MeOH (92.5 ㎖) 중 tert-부틸 3-(5-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (34 ㎎, 0.07 mmol)의 용액을 Pd/탄소 (5 wt%, 14 ㎎)로 처리하고, 1 atm의 H2하에 두고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축시키고, 0 내지 40% EtOAc/헥산을 사용하여 미정제 생성물을 16 g SiO2에서 정제하였다. MS (ESI) C22H22ClF3N6O3 질량 계산치: 510.90; m/z 실측치: 511.2 [M+H]+.
중간체 I (2,3-다이클로로페닐)(1-(4,6-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00504
1-(4,6-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하고, 중간체 14를 중간체 12로 대체하여, 중간체 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 또한, 반응 혼합물을 -78℃ 대신에 -40℃로 냉각시켰다. MS (ESI) C20H17Cl2N5O 질량 계산치: 413.08 m/z 실측치: 414.10 [M+H]+.
실시예 231 (2,3-다이클로로페닐)(1-(4,6-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00505
(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온을 (2,3-다이클로로페닐)(1-(4,6-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온으로 대체하여, 실시예 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C20H19Cl2N5O 질량 계산치: 415.1 m/z 실측치: 416.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.81 - 7.67 (m, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.11 - 5.96 (m, 0.6H), 5.21 - 5.04 (m, 0.4H), 4.98 - 4.70 (m, 0.4H), 3.69 - 2.94 (m, 3.6H), 2.59 - 2.39 (m, 6H), 1.77 - 1.40 (m, 3H).
실시예 232 (S * )-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00506
MS (ESI) C18H13F5N6O 질량 계산치: 424.1 m/z 실측치: 425.1 [M+H]+.
중간체 J (2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00507
1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하고, 중간체 12를 중간체 14로 대체하여, 중간체 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 또한, 반응 혼합물을 -78℃ 대신에 -40℃로 냉각시켰다. MS (ESI) C19H15Cl2N5O 질량 계산치: 399.07 m/z 실측치: 400.10 [M+H]+.
실시예 233 (2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00508
(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온을 (2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온으로 대체하여, 실시예 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H17Cl2N5O 질량 계산치: 401.1 m/z 실측치: 402.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 6.99 (m, 3H), 6.17 - 5.95 (m, 0.6H), 5.17 - 5.04 (m, 0.4H), 5.00 - 4.67 (m, 0.4H), 3.79 - 2.94 (m, 3.6H), 2.70 - 2.42 (m, 3H), 1.83 - 1.41 (m, 3H).
실시예 234: (4 R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)((4R)-4-메틸-1-(6-메틸-1,6-다이하이드로피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00509
THF 중 (4R*)-5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피리미딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (45 ㎎, 0.11 mmol)의 용액을 -30℃로 냉각시키고, THF (0.04 ㎖, 0.12 ㎖) 중 2.0 MeMgBr로 처리하고, 반응물을 0℃로 가온시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. EtOAc 용액을 건조시키고, 농축시키고, 0 내지 40% EtOAc/DCM을 사용하여 4 g SiO2에서 정제하였다. MS (ESI) C19H18ClF3N6O 질량 계산치: 438.12; m/z 실측치: 439.2 [M+H]+.
실시예 235: (4 R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00510
DCM 중 (4R *)-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)((4R)-4-메틸-1-(6-메틸-1,6-다이하이드로피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온 (41 ㎎, 0.9 mmol)의 용액을 DDQ (50 ㎎, 0.21 mmol)로 처리하였다. 2분 후에, 반응을 완료하고, 미정제 반응물을 12 g SiO2 컬럼에 직접 적용하고, 0 내지 4% NH3 MeOH/DCM으로 용리시켜, 요망되는 생성물을 제공하였다 (24 ㎎, 59%). MS (ESI) C19H16ClF3N6O 질량 계산치: 436.10; m/z 실측치: 437.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.71 (dd, J = 5.0, 2.5 ㎐, 0.5H), 8.69 - 8.64 (m, 0.5H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.58 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 0.3H), 7.25 - 7.20 (m, 0.7H), 6.13 - 6.02 (m, 0.5H), 5.16 - 5.10 (m, 0.4H), 4.92 - 4.85 (m, 0.1H), 4.80 - 4.75 (m, 0.3H), 3.67 - 3.11 (m, 3.3H), 3.07 - 2.95 (m, 0.4H), 2.68 - 2.67 (m, 1.3H), 2.65 (s, 0.6H), 2.63 (s, 1H), 1.72 (d, J = 6.9 ㎐, 0.9H), 1.70 (d, J = 7.0 ㎐, 0.6H), 1.58 (d, J = 7.1 ㎐, 0.5H), 1.50 (d, J = 6.7 ㎐, 0.9H).
실시예 236: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(피리미딘-5-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00511
1-피라진-2-일-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘의 합성에서, 2-아미노피라진을 5-아미노피리미딘으로 대체하여, 실시예 72와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C18H12ClF3N6O 질량 계산치: 420.07; m/z 실측치: 421.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 9.16 - 9.02 (m, 2H), 7.85 (ddd, J = 7.7, 3.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.70 - 7.44 (m, 2H), 6.43 - 6.30 (m, 2H), 5.85 - 5.74 (m, 1H), 1.66 (d, J = 1.8 ㎐, 3H).
중간체 K:(2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00512
1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하고, 중간체 12를 중간체 14로 대체하여, 중간체 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 또한, 반응 혼합물을 -78℃ 대신에 -40℃로 냉각시켰다. MS (ESI) C19H15Cl2N5O 질량 계산치: 399.07; m/z 실측치: 400.10 [M+H]+ .
실시예 237 (2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00513
(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온을 (2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온으로 대체하여, 실시예 159와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H17Cl2N5O 질량 계산치: 401.08 m/z 실측치: 402.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.40 - 8.24 (m, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 6.98 (m, 3H), 6.17 - 5.92 (m, 0.6H), 5.15 - 5.04 (m, 0.4H), 5.00 - 4.74 (m, 0.4H), 3.68 - 2.95 (m, 3.6H), 2.52 - 2.38 (m, 3H), 1.75 - 1.41 (m, 3H). 또한, 표제 화합물에 대하여 하기의 데이터를 얻었다: MS (ESI) C19H17Cl2N5O 질량 계산치: 401.1 m/z 실측치: 402.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.47 - 8.19 (m, 1H), 8.05 - 7.88 (m, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 6.98 (m, 3H), 6.17 - 5.92 (m, 0.6H), 5.15 - 5.04 (m, 0.4H), 5.00 - 4.74 (m, 0.4H), 3.75 - 2.92 (m, 3.6H), 2.58 - 2.37 (m, 3H), 1.82 - 1.39 (m, 3H).
실시예 238: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4-플루오로페닐)-4,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
단계 1: 1-(4-플루오로페닐)-7-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00514
중간체 17, 단계 1의 합성에서, 4-클로로-3-니트로피리딘을 4-클로로-3-메틸-5-니트로-피리딘으로 대체하고, 2-아미노피리딘을 4-플루오로아닐린으로 대체하여, 중간체 17, 단계 1 내지 중간체 19, 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C12H9FN4 질량 계산치: 228.1; m/z 실측치: 229.1 [M+H]+.
단계 2: 1-(1-(4-플루오로페닐)-4,7-다이메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(4-메톡시페닐)프로판-2-올.
Figure 112022032246296-pat00515
2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 2-브로모-4'-메톡시아세토페논으로 대체하여, 실시예 72와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C23H25FN4O2 질량 계산치: 408.2; m/z 실측치: 409.18 [M+H]+.
단계 3: 1-(1-(4-플루오로페닐)-4,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(4-메톡시페닐)프로판-2-올.
Figure 112022032246296-pat00516
MeOH (2 ㎖) 중 실시예 238, 단계 2의 생성물 (200 ㎎, 0.49 mmol)의 용액에, Pd/C (52 ㎎, 0.049 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (93 ㎎, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 0 내지 2% NH3 MeOH/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔에서 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (93 ㎎, 46%). MS (ESI) C23H27FN4O2 질량 계산치: 410.2; m/z 실측치: 411.20 [M+H]+.
단계 4: 1-(4-플루오로페닐)-4,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00517
실시예 238, 단계 3의 생성물 (90 ㎎, 0.22 mmol)을 다이옥산 중 HCl (4M, 2 ㎖)의 용액에 용해시켰다. 반응물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 제공하였다 (50 ㎎, 92%). MS (ESI) C13H15FN4 질량 계산치: 246.10; m/z 실측치: 247.16 [M+H]+.
단계 5: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4-플루오로페닐)-4,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00518
1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 238, 단계 4의 생성물로 대체하고, TEA를 DIPEA로 대체하여, 실시예 63, 단계 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C21H17ClF4N4O 질량 계산치: 452.1; m/z 실측치: 453.1 [M+H]+.
실시예 239 (S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00519
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 WHELK O1 (S,S) (5 ㎛ 250 × 21.1 ㎜) 컬럼 및 60% CO2, 40% MeOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 301의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 WHELK O1 (S,S) (250 × 4.6 ㎜) 및 60% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 40% MeOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 5.70분 체류 시간). 키랄 SFC 정제 후에, EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2에서의 크로마토그래피에 의한 정제를 행하였다. MS (ESI) C20H17ClF3N5O 질량 계산치: 435.1 m/z 실측치: 435.7 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.41 - 8.16 (m, 1H), 8.12 - 7.94 (m, 1H), 7.85 - 7.64 (m, 2H), 7.63 - 7.28 (m, 2H), 6.16 - 5.96 (m, 0.6H), 5.20 - 5.05 (m, 0.4H), 4.93 - 4.68 (m, 0.4H), 3.66 - 2.96 (m, 3.6H), 2.59 - 2.28 (m, 3H), 1.82 - 1.44 (m, 3H).
실시예 240: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4,6-다이메틸-1-페닐-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
단계 1: 4,6-다이메틸-1-페닐-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00520
표제 화합물을 중간체 17, 단계 1 내지 중간체 19, 단계 3과 유사한 방식으로 제조하였다. 중간체 17, 단계 1의 합성에서, Pd(OAc)2 및 BINAP를 제거하고, 4-클로로-3-니트로피리딘을 4-클로로-2,6-다이메틸-3-니트로피리딘으로, 2-아미노피리딘을 아닐린으로, K2CO3를 NaH로, 그리고 톨루엔을 THF로 대체하고, 반응을 실온에서 24시간 동안 수행하였다. MS (ESI) C13H12N4 질량 계산치: 224.1; m/z 실측치: 225.1 [M+H]+.
단계 2: 4,6-다이메틸-1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112022032246296-pat00521
6-메틸-1-(피라진-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 240, 단계 1의 생성물로 대체하여, 중간체 68, 단계 D와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C13H16N4 질량 계산치: 228.1; m/z 실측치: 229.1 [M+H]+.
단계 3: 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4,6-다이메틸-1-페닐-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00522
1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 238, 단계 4의 생성물로 대체하여, 실시예 63, 단계 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C21H18ClF3N4O 질량 계산치: 434.1; m/z 실측치: 435.1 [M+H]+.
실시예 241: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4,7-다이메틸-1-페닐-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00523
단계 1에서 4-플루오로아닐린을 아닐린으로 대체하고, 단계 2에서 2-브로모-4'-메톡시아세토페논을 아세틸 클로라이드로 대체하고, 단계 4에서 MeOH 중 HCl (다이옥산 중 4N)을 MeOH/H2O (3:1) 중 HCl (12N)로 대체하여, 실시예 238과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C21H18ClF3N4O 질량 계산치: 434.1; m/z 실측치: 435.1 [M+H]+.
실시예 242: (2,3-다이클로로페닐)(1-(4-플루오로페닐)-4,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00524
실시예 240, 단계 1의 합성에서 아닐린을 4-플루오로아닐린으로 대체하고, 실시예 240, 단계 3의 합성에서 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 2,3-다이클로로벤조일 클로라이드로 대체하여, 실시예 240과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C20H17Cl2FN4O 질량 계산치: 418.1; m/z 실측치: 419.0 [M+H]+.
실시예 243: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4-플루오로페닐)-4,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00525
실시예 240, 단계 1의 합성에서 아닐린을 4-플루오로아닐린으로 대체하여, 실시예 240과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C21H17ClF4N4O 질량 계산치: 452.1; m/z 실측치: 453.2 [M+H]+.
실시예 244: (2,3-다이클로로페닐)(7-메틸-1-페닐-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
단계 1: 7-메틸-1-페닐-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00526
4-클로로-3-니트로피리딘을 4-클로로-3-메틸-5-니트로-피리딘으로 대체하고, 2-아미노피리딘을 아닐린으로 대체하여, 중간체 17, 단계 1 내지 중간체 19, 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C12H10N4 질량 계산치: 210.1; m/z 실측치: 225.1 [M+H]+.
단계 2: 7-메틸-1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00527
6-메틸-1-(피라진-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 244, 단계 1의 생성물로 대체하여, 중간체 68, 단계 D와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C12H14N 질량 계산치: 214.1; m/z 실측치: 215.1 [M+H]+.
단계 3: (2,3-다이클로로페닐)(7-메틸-1-페닐-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00528
1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 244, 단계 2의 생성물로 대체하고, 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 2,3-다이클로로벤조일 클로라이드로 대체하고, TEA를 DIPEA로 대체하여, 실시예 63, 단계 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H16Cl2N4O 질량 계산치: 386.1; m/z 실측치: 387.1 [M+H]+.
실시예 245: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(7-메틸-1-페닐-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00529
최종 단계에서, 2,3-다이클로로벤조일 클로라이드를 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드로 대체하여, 실시예 244와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C20H16ClF3N4O 질량 계산치: 420.1; m/z 실측치: 421.2 [M+H]+.
실시예 246: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00530
실시예 244, 단계 1에서, 아닐린을 4-플루오로아닐린으로 대체하고, 단계 3에서 2,3-다이클로로벤조일 클로라이드를 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드로 대체하여, 실시예 244와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C20H15ClF4N4O 질량 계산치: 438.1; m/z 실측치: 439.1 [M+H]+.
실시예 247: (2,3-다이클로로페닐)(1-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00531
실시예 244, 단계 1에서, 아닐린을 4-플루오로아닐린으로 대체하여, 실시예 244와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H15Cl2FN4O 질량 계산치: 404.1; m/z 실측치: 405.2 [M+H]+.
실시예 248: (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00532
실시예 162, 단계 2에서, 1-브로모-2-플루오로에탄을 2-브로모에틸 메틸 에테르로 대체하여, 실시예 162와 유사한 방식으로 표제 화합물의 라세미 혼합물을 제조하였다. 표제 화합물을 수득하기 위하여 80% CO2 및 20% EtOH의 이동상을 사용하여 라세미 혼합물의 키랄 SFC 정제 (키랄팩 AD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜)에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 80% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.66분 체류 시간). MS (ESI) C20H20ClF3N6O2 질량 계산치: 468.1; m/z 실측치: 469.1 [M+H]+.
실시예 249: (S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00533
실시예 162, 단계 2에서, 1-브로모-2-플루오로에탄을 2-브로모에틸 메틸 에테르로 대체하여, 실시예 162와 유사한 방식으로 표제 화합물의 라세미 혼합물을 제조하였다. 표제 화합물을 수득하기 위하여 80% CO2 및 20% EtOH의 이동상을 사용하여 라세미 혼합물의 키랄 SFC 정제 (키랄팩 AD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜)에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 80% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 6.61분 체류 시간). MS (ESI) C20H20ClF3N6O2 질량 계산치: 468.1; m/z 실측치: 469.1 [M+H]+.
실시예 250: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(옥사졸-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
단계 1: 2-(1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)옥사졸.
Figure 112022032246296-pat00534
표제 화합물을 중간체 17, 단계 1 내지 중간체 19, 단계 3과 유사한 방식으로 제조하였다. 중간체 17, 단계 1의 합성에서, Pd(OAc)2 및 BINAP를 제거하고, 2-아미노피리딘을 2-아미노옥사졸로 치환하고, K2CO3를 NaOtBu로 치환하고, 톨루엔을 tert-아밀 알콜로 대체하고, 반응을 실온에서 0.5시간 동안 수행하였다. MS (ESI) C8H5N5O 질량 계산치: 187.0; m/z 실측치: 188.1 [M+H]+.
단계 2: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(옥사졸-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00535
출발 물질로서 실시예 250, 단계 1의 생성물을 사용하여 실시예 73을 제조하기 위한 경로에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C17H13ClF3N5O2 질량 계산치: 411.1; m/z 실측치: 412.1 [M+H]+.
실시예 251: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00536
실시예 73을 합성하기 위해 기재된 경로를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 중간체 17, 단계 1의 합성에서, 2-아미노피리딘을 2-아미노-6-메틸피라진으로 대체하고, BINAP을 Xantphos로 대체하고, K2CO3를 Cs2CO3로 대체하고, 톨루엔을 다이옥산으로 대체하여, 중간체 20, 단계 4와 유사한 방식으로 출발 물질을 수득하였다. MS (ESI) C19H16ClF3N6O 질량 계산치: 436.1; m/z 실측치: 437.1 [M+H]+.
실시예 252: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
단계 1: 1-(4-메틸피리미딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00537
표제 화합물을 중간체 17, 단계 1 내지 중간체 19, 단계 3과 유사한 방식으로 제조하였다. 중간체 17, 단계 1의 합성에서, 2-아미노피리딘을 4-메틸피리미딘-2-아민으로 대체하고, K2CO3를 Cs2CO3로 대체하고, 톨루엔을 다이옥산으로 대체하고, 반응을 실온에서 0.5시간 동안 수행하였다. MS (ESI) C10H8N6 질량 계산치: 212.1; m/z 실측치: 213.1 [M+H]+.
단계 2: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리미딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00538
-78℃로 냉각된 THF (30 ㎖) 중 실시예 252, 단계 1의 생성물 (200 ㎎, 0.94 mmol)의 현탁액에, 중간체 12 (251 ㎎, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트 (0.188 ㎖, 1.04 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 MeMgBr (Et2O 중 3.0 M 용액, 0.94 ㎖, 2.83 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (0 내지 5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 제공하였다 (66 ㎎, 16%). MS (ESI) C19H14ClF3N6O 질량 계산치: 434.1; m/z 실측치: 435.1 [M+H]+.
단계 3: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00539
5-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카보닐}-4-메틸-1-피라진-2-일-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 실시예 252, 단계 2의 생성물로 대체하여, 실시예 73과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H16ClF3N6O 질량 계산치: 436.1; m/z 실측치: 437.1 [M+H]+.
실시예 253: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00540
단계 1에서, 4-메틸피리미딘-2-아민을 4,6-다이메틸피리미딘-2-아민으로 대체하여, 실시예 252와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C20H18ClF3N6O 질량 계산치: 450.1; m/z 실측치: 451.2 [M+H]+.
실시예 254: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3-에틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00541
단계 1에서, 4-메틸피리미딘-2-아민을 3-에틸피리딘-2-아민으로 대체하고, 단계 2에서 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트를 트라이아이소프로필실릴 트라이플루오로메탄설포네이트로 대체하여, 실시예 252와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C21H19ClF3N5O 질량 계산치: 449.1; m/z 실측치: 450.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.50 - 8.34 (m, 1H), 7.89 - 7.68 (m, 2H), 7.63 - 7.34 (m, 3H), 6.18 - 6.04 (m, 0.5H), 5.18 - 5.04 (m, 0.4H), 5.00 - 4.71 (m, 0.4H), 3.64 - 2.65 (m, 4.7H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 4H).
중간체 234: 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드
Figure 112022032246296-pat00542
2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 2-클로로-4-플루오로벤조산으로 대체하여, 중간체 12와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 255 (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00543
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 WHELK O1 (S,S) (5 ㎛ 250 × 21.1 ㎜) 컬럼 및 60% CO2, 40% MeOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 301의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 WHELK O1 (S,S) (250 × 4.6 ㎜) 및 60% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 40% MeOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.80분 체류 시간). 키랄 SFC 정제 후에, EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2에서 크로마토그래피에 의한 정제를 행하였다. MS (ESI) C20H17ClF3N5O 질량 계산치: 435.1 m/z 실측치: 435.7 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.41 - 8.16 (m, 1H), 8.12 - 7.94 (m, 1H), 7.85 - 7.64 (m, 2H), 7.63 - 7.28 (m, 2H), 6.16 - 5.96 (m, 0.6H), 5.20 - 5.05 (m, 0.4H), 4.93 - 4.68 (m, 0.4H), 3.66 - 2.96 (m, 3.6H), 2.59 - 2.28 (m, 3H), 1.82 - 1.44 (m, 3H).
실시예 256: (2-클로로-4-플루오로페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00544
단계 A에서 중간체 12를 중간체 234로 대체하고, 트라이아이소프로필실릴 트라이플루오로메탄설포네이트 (1 당량)를 단계 A에 첨가하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.46 - 8.30 (m, 1H), 8.13 - 7.87 (m, 1H), 7.66 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.00 (m, 4H), 5.83 - 5.73 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 5.14 - 4.46 (m, 1H), 3.66 - 3.24 (m, 1H), 3.24 - 2.64 (m, 3H), 1.72 - 1.51 (m, 3H). MS (ESI) C19H15ClF2N4O 질량 계산치: 388.1; m/z 실측치: 389.1 [M+H]+.
중간체 235: 2,4-다이클로로벤조일 클로라이드
Figure 112022032246296-pat00545
2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 2,4-다이클로로벤조산으로 대체하여, 중간체 12와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 257: (2,4-다이클로로페닐)(1-(피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00546
1-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 중간체 50으로 대체하고, 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 중간체 235로 대체하여, 실시예 63, 단계 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C16H12Cl2N6O 질량 계산치: 374.0; m/z 실측치: 375.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.97 - 8.77 (dd, J = 13.6, 4.8 ㎐, 2H), 7.63 - 7.10 (m, 6H), 5.43 - 5.24 (s, 0.5H), 5.24 - 4.90 (m, 1H), 4.71 - 4.29 (m, 1H), 4.33 - 3.94 (m, 1H), 3.68 - 3.40 (m, 2H), 3.39 - 3.12 (m, 1H).
실시예 258: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3-에톡시피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00547
단계 1에서, 4-메틸피리미딘-2-아민을 3-에톡시피리딘-2-아민으로 대체하고, 단계 2에서, 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트를 트라이아이소프로필실릴 트라이플루오로메탄설포네이트로 대체하여, 실시예 252와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C21H19ClF3N5O2 질량 계산치: 465.1; m/z 실측치: 466.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.27 - 8.13 (m, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 1H), 7.64 - 7.39 (m, 4H), 6.24 - 6.01 (m, 0.5H), 5.16 - 4.98 (m, 0.5H), 4.96 - 4.71 (m, 0.5H), 4.22 - 4.00 (m, 2H), 3.64 - 3.45 (m, 0.7H), 3.40 - 2.96 (m, 1.5H), 2.82 - 2.59 (m, 1.3H), 1.75-1.66 (m, 1.5H), 1.59-1.47 (m, 1.5H), 1.44 - 1.29 (m, 3H).
실시예 259: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(3-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00548
단계 1에서, 4-메틸피리미딘-2-아민을 3-메틸피리딘-2-아민으로 대체하고, 단계 2에서, 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트를 트라이아이소프로필실릴 트라이플루오로메탄설포네이트로 대체하여, 실시예 252와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C20H17ClF3N5O 질량 계산치: 435.1; m/z 실측치: 436.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.49 - 8.28 (m, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.59 - 7.40 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 6.16 - 6.01 (m, 0.6H), 5.15 - 5.04 (m, 0.4H), 4.95 - 4.72 (m, 0.4H), 3.64 - 3.33 (m, 1.2H), 3.29 - 2.81 (m, 2.4H), 2.54 - 2.39 (m, 3H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.62-1.43 (m, 1H).
실시예 260: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00549
단계 1에서, 4-메틸피리미딘-2-아민을 3-메톡시피리딘-2-아민으로 대체하고, 단계 2에서, 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트를 트라이아이소프로필실릴 트라이플루오로메탄설포네이트로 대체하여, 실시예 252와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C20H17ClF3N5O2 질량 계산치: 451.1; m/z 실측치: 436.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 - 8.12 (m, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.59 - 7.33 (m, 4H), 6.22 - 5.99 (m, 0.5H), 5.14 - 5.01 (m, 0.4H), 4.96-4.74 (m, 0.4H), 3.99 - 3.81 (m, 3H), 3.61 - 3.31 (m, 1.1H), 3.29 - 2.97 (m, 1.1H), 2.84 - 2.59 (m, 1.5H), 1.76-1.66 (m, 1.5H), 1.60-1.44 (m, 1.5H).
실시예 261: (2,3-다이클로로-4-플루오로페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00550
실시예 252, 단계 1의 생성물을 중간체 1로 대체하고, 단계 2에서 중간체 12를 2,3-다이클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드로 대체하고, 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트를 배제하여, 실시예 252와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H14Cl2F2N4O 질량 계산치: 422.1; m/z 실측치: 423.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.42 - 8.29 (m, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.05 (m, 2H), 5.87 - 5.40 (m, 1H), 5.08 - 3.80 (m, 2H), 3.71 - 2.69 (m, 3H), 1.83 - 1.29 (m, 3H).
실시예 262: (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00551
실시예 252, 단계 1의 생성물을 중간체 1로 대체하고, 단계 2에서 중간체 12를 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드로 대체하고, 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트를 배제하여, 실시예 252와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C20H15F5N4O 질량 계산치: 422.1; m/z 실측치: 423.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.43 - 8.32 (m, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 1H), 7.74 - 7.54 (m, 3H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 5.87 - 5.48 (m, 1H), 5.09 - 4.55 (m, 1H), 4.41 - 3.57 (m, 1H), 3.29 - 2.69 (m, 2H), 2.16 - 1.35 (m, 3H).
실시예 263: (1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온
Figure 112022032246296-pat00552
실시예 252, 단계 1의 생성물을 중간체 1로 대체하고, 단계 2에서 중간체 12를 2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드로 대체하고, 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트를 배제하여, 실시예 252와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C21H18F4N4O 질량 계산치: 418.1; m/z 실측치: 419.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.48 - 8.26 (m, 1H), 8.07 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.32 (m, 3H), 5.17 - 4.03 (s, 1H), 3.74 - 2.66 (m, 3H), 2.33 - 1.89 (m, 2H), 1.63 - 1.09 (m, 5H).
실시예 264: (2-플루오로페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
단계 1:
Figure 112022032246296-pat00553
MS (ESI) C19H16F2N4O 질량 계산치: 354.1; m/z 실측치: 355.2 [M+H]+.
실시예 265: (4-(tert-부틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00554
실시예 252, 단계 1의 생성물을 중간체 1로 대체하고, 단계 2에서 중간체 12를 4-(tert-부틸)벤조일 클로라이드로 대체하고, 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트를 배제하여, 실시예 252와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C23H25FN4O 질량 계산치: 392.2; m/z 실측치: 393.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.53 - 8.17 (s, 1H), 8.07 - 7.78 (s, 1H), 7.70 - 7.27 (m, 6H), 5.05 - 4.58 (s, 1H), 3.43 - 2.73 (m, 3H), 1.67 - 1.46 (s, 4H), 1.43 - 1.17 (m, 9H).
실시예 266: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1,5-다이메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00555
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.53 (dd, J = 2.3, 1.7 ㎐, 1H), 5.61 (ddd, J = 21.5, 16.8, 1.2 ㎐, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 5H), 3.73 (s, 6H), 2.89 - 2.71 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.15 (d, J = 6.8 ㎐, 1H). MS (ESI) C20H19ClF3N5O 질량 계산치: 437.1; m/z 실측치: 438.4 [M+H]+.
실시예 267: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(5-메틸-3-(1H-피라졸-5-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00556
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.85 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 3H), 6.58 - 6.34 (m, 1H), 6.09 - 5.83 (m, 1H), 5.59 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.30 (d, J = 8.9 ㎐, 0.29H), 4.04 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.89 (s, 0.36H), 2.82 - 2.55 (m, 3H), 1.35 (dd, J = 6.8, 4.8 ㎐, 3H). MS (ESI) C18H15ClF3N5O 질량 계산치: 409.1; m/z 실측치: 410.3 [M+H]+.
실시예 268: (2,4-다이클로로페닐)(5-메틸-3-(1H-피라졸-5-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00557
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.65 (dd, J = 7.8, 2.4 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 9.5, 2.0 ㎐, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1.6H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.51 (d, J = 2.5 ㎐, 0.5H), 6.44 (dd, J = 8.9, 2.4 ㎐, 0.82H), 6.05 (dd, J = 39.7, 17.0 ㎐, 1H), 5.56 (s, 0.5H), 4.41 - 4.21 (m, 1.5H), 4.13 - 3.99 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 15.1, 5.7 ㎐, 1H), 2.79 - 2.45 (m, 0.5H), 1.38 - 1.25 (m, 3H). MS (ESI) C17H15Cl2N5O 질량 계산치: 375.1; m/z 실측치: 376.3 [M+H]+.
실시예 269: (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00558
MS (ESI) C19H16F4N6O 질량 계산치: 420.1; m/z 실측치: 421.1 [M+H]+.
실시예 270: (S * )-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00559
MS (ESI) C18H14F4N6O 질량 계산치: 406.1; m/z 실측치: 407.1 [M+H]+.
실시예 271: (R * )-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00560
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.88 (dd, J = 11.2, 4.8 ㎐, 2H), 7.82 - 7.46 (m, 2H), 7.47 - 7.29 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 13.0, 5.2 ㎐, 0.59H), 4.92 (d, J = 6.7 ㎐, 0.60H), 3.73 (t, J = 7.4 ㎐, 0.73H), 3.60 - 3.04 (m, 3.46H), 1.70 (d, J = 6.7 ㎐, 1.82H), 1.26 (s, 1.55H).
MS (ESI) C18H14F4N6O 질량 계산치: 406.1; m/z 실측치: 407.1 [M+H]+.
실시예 272: (4-클로로-2-플루오로페닐)(1-(피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00561
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.52 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 8.65 (dd, J = 6.0, 2.5 ㎐, 1H), 8.56 - 8.37 (m, 1H), 7.39 (dt, J = 15.8, 7.6 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 9.3, 1.9 ㎐, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.48 - 3.13 (m, 3H). MS (ESI) C16H12ClFN6O 질량 계산치: 358.1; m/z 실측치: 359.1[M+H]+.
실시예 273: (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00562
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.63 - 9.39 (m, 1H), 8.73 - 8.60 (m, 1H), 8.55 - 8.39 (m, 1H), 7.81 - 7.31 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 5.17 - 4.84 (m, 1H), 3.74 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 3.60 - 3.03 (m, 3H), 1.70 (d, J = 6.7 ㎐, 2H). MS (ESI) C18H14F4N6O 질량 계산치: 406.1; m/z 실측치: 407.1 [M+H]+.
실시예 274: (4-클로로-2-플루오로페닐)(4-메틸-1-(피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00563
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.59 - 9.45 (m, 1H), 8.73 - 8.57 (m, 1H), 8.53 - 8.39 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2, 1.9 ㎐, 1H), 6.02 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.95 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 3.54 - 3.28 (m, 2H), 3.23 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.68 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). MS (ESI) C17H14ClFN6O 질량 계산치: 372.1; m/z 실측치: 373.1[M+H]+.
실시예 275: (4-클로로-2-플루오로페닐)(4-메틸-1-(피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00564
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.87 (dd, J = 11.3, 4.8 ㎐, 2H), 7.39 (q, J = 4.7 ㎐, 1.66H), 7.25-7.10(m, 1.6H), 6.02 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.15 - 4.90 (m, 1H), 3.78 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.58 - 3.05 (m, 3H), 1.68 (d, J = 6.8 ㎐, 1.6H). MS (ESI) C17H14ClFN6O 질량 계산치: 372.1; m/z 실측치: 373.1 [M+H]+.
실시예 276: (2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00565
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.64 - 9.44 (m, 1H), 8.66 (ddd, J = 11.5, 2.5, 0.5 ㎐, 1H), 8.46 (ddd, J = 33.8, 2.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.79 - 7.62 (m, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 5.41 - 5.18 (m, 0.70H), 5.05 - 4.87 (m, 0.63H), 4.50 (d, J = 1.4 ㎐, 1.2H), 4.38 - 3.96 (m, 1H), 3.71 - 3.09 (m, 3H), 2.41 (dd, J = 39.2, 1.7 ㎐, 3H). MS (ESI) C18H15F3N6O 질량 계산치: 388.1; m/z 실측치: 389.2 [M+H]+.
실시예 277: (2,4-다이클로로페닐)(1-(피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00566
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.69 - 9.38 (m, 1H), 8.65 (dd, J = 9.1, 2.5 ㎐, 1H), 8.46 (ddd, J = 29.7, 2.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.9 ㎐, 2H), 5.24 - 4.91 (m, 1H), 4.71 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 3.96 (m, 1.3H), 3.59 (q, J = 6.1 ㎐, 1H), 3.51 - 3.08 (m, 1.86H). MS (ESI) C16H12Cl2N6O 질량 계산치: 374.1; m/z 실측치: 375.1 [M+H]+.
실시예 278: (4-메틸-1-(피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온
Figure 112022032246296-pat00567
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.58 - 9.46 (m, 1H), 8.74 - 8.58 (m, 1H), 8.54 - 8.36 (m, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 2H), 6.19 - 6.03 (m, 0.71H), 5.23 - 4.71 (m, 1.49H), 3.75 - 2.94 (m, 3H), 2.58 - 2.38 (m, 2H), 2.21 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 1.66H), 1.53 - 1.43 (m, 1.32H). MS (ESI) C19H17F3N6O 질량 계산치: 402.1; m/z 실측치: 403.2 [M+H]+.
실시예 279: (2,4-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00568
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.60 - 9.45 (m, 1H), 8.72 - 8.59 (m, 0.81H), 8.50 (s, 0.39H), 8.41 (dd, J = 2.5, 1.5 ㎐, 0.44H), 7.60 - 7.28 (m, 3H), 6.06 (d, J = 6.8 ㎐, 0.56H), 5.14-4.80 (m, 1.23H), 3.74 - 2.83 (m, 3.62H), 1.77 - 1.64 (m, 1.36H). MS (ESI) C17H14Cl2N6O 질량 계산치: 388.1; m/z 실측치: 389.1 [M+H]+.
실시예 280: (4-클로로-2-플루오로페닐)(1-(피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00569
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.06 - 8.74 (m, 2H), 7.57 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 2.5H), 5.47 - 4.95 (m, .088H), 4.66 (s, 1.31H), 3.66 (s, 1H), 3.51 - 3.19 (m, 2H). MS (ESI) C16H12ClFN6O 질량 계산치: 358.1; m/z 실측치: 359.1 [M+H]+.
실시예 281: (2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온 던칸 픽스 (Duncan fix)
Figure 112022032246296-pat00570
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.03 - 8.78 (m, 2H), 7.71 (td, J = 6.4, 2.6 ㎐, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 3H), 5.29 (d, J = 16.6 ㎐, 0.57H), 4.97 (d, J = 16.4 ㎐, 0.58H), 4.50 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 0.48H), 4.09 (d, J = 6.5 ㎐, 0.63H), 3.71 - 3.48 (m, 1H), 3.45 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.22 (s, 0.88H), 2.41 (dd, J = 41.9, 1.7 ㎐, 3H).
MS (ESI) C18H15F3N6O 질량 계산치: 388.1; m/z 실측치: 389.1 [M+H]+.
실시예 282: (4-메틸-1-(피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온
Figure 112022032246296-pat00571
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 8.85 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 3H), 6.19 - 6.04 (m, 0.5H), 5.24 - 4.65 (m, 1.5H), 3.77 - 2.96 (m, 2H), 2.57 - 2.36 (m, 3H), 2.20 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 1.77 - 1.65 (m 1H), 1.53 - 1.43 (m, 2H). MS (ESI) C19H17F3N6O 질량 계산치: 402.1; m/z 실측치: 403.2[M+H]+.
실시예 283: (2,4-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00572
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.96 - 8.79 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 1H), 6.06 (q, J = 6.8 ㎐, 0.5H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.4 ㎐, 0.5H), 4.81 (d, J = 6.9 ㎐, 0.5H), 3.75 - 2.87 (m, 4H), 1.77 - 1.64 (m, 1.5H), 1.49 (d, J = 6.8 ㎐, 0.5H). MS (ESI) C17H14Cl2N6O 질량 계산치: 388.1; m/z 실측치: 389.1 [M+H]+.
실시예 284: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)((4R,6R)-1-(4-플루오로페닐)-4,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00573
MS (ESI) C21H17ClF4N4O 질량 계산치: 452.1; m/z 실측치: 452.8 [M+H]+.
실시예 285: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)((4S,6S)-1-(4-플루오로페닐)-4,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00574
MS (ESI) C21H17ClF4N4O 질량 계산치: 452.1; m/z 실측치: 452.8 [M+H]+.
실시예 286: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)((4S,6R)-1-(4-플루오로페닐)-4,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00575
MS (ESI) C21H17ClF4N4O 질량 계산치: 452.1; m/z 실측치: 452.8 [M+H]+.
실시예 287: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)((4R,6S)-1-(4-플루오로페닐)-4,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00576
MS (ESI) C21H17ClF4N4O 질량 계산치: 452.1; m/z 실측치: 452.8 [M+H]+.
실시예 288: (S)-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(6-메틸-1-페닐-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00577
MS (ESI) C20H16ClF3N4O 질량 계산치: 420.1; m/z 실측치: 421.0 [M+H]+.
실시예 289: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-3-페닐-6,7-다이하이드로-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00578
MS (ESI) C20H16ClF3N4O 질량 계산치: 420.1; m/z 실측치: 421.0 [M+H]+.
실시예 290: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(6-메틸-1-페닐-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00579
MS (ESI) C20H16ClF3N4O 질량 계산치: 420.1; m/z 실측치: 421.0 [M+H]+.
실시예 291: (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(3-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00580
MS (ESI) C20H17ClF3N5O 질량 계산치: 435.1; m/z 실측치: 436.0 [M+H]+.
실시예 292: (S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(3-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00581
MS (ESI) C20H17ClF3N5O 질량 계산치: 435.1; m/z 실측치: 436.0 [M+H]+.
실시예 293: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(3-프로폭시피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00582
MS (ESI) C22H21ClF3N5O2 질량 계산치: 479.1; m/z 실측치: 480.0 [M+H]+.
실시예 294: (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4-에틸피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00583
MS (ESI) C20H18ClF3N6O 질량 계산치: 450.1; m/z 실측치: 451.0 [M+H]+.
실시예 295: (1-(3-에틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온
Figure 112022032246296-pat00584
MS (ESI) C21H20F3N5O 질량 계산치: 415.1; m/z 실측치: 416.1 [M+H]+.
실시예 296: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)((4R,6R)-4,6-다이메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00585
MS (ESI) C18H16ClF3N6O 질량 계산치: 424.1; m/z 실측치: [M+H]+.
실시예 297: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)((4S,6R)-4,6-다이메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00586
MS (ESI) C18H16ClF3N6O 질량 계산치: 424.1; m/z 실측치: 425.1 [M+H]+.
실시예 298: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4,6-다이메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00587
MS (ESI) C18H16ClF3N6O 질량 계산치: 424.1; m/z 실측치: 425.2 [M+H]+.
중간체 L: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00588
1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하고, 반응 혼합물을 -78℃ 대신에 -40℃로 냉각시켜, 중간체 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C20H15ClF3N5O 질량 계산치: 433.09; m/z 실측치: 434.10 [M+H]+ .
실시예 299: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00589
(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온을 (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온으로 대체하고, EtOAc를 THF로 대체하여, 실시예 159와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.41 - 8.24 (m, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.61 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.18 - 5.90 (m, 0.6H), 5.18 - 5.02 (m, 0.4H), 4.96 - 4.66 (m, 0.4H), 3.72 - 2.92 (m, 3.6H), 2.63 - 2.37 (s, 3H), 1.87 - 1.40 (m, 3H).MS (ESI) C20H17ClF3N5O 질량 계산치: 435.1; m/z 실측치: 436.1 [M+H]+.
중간체 M: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4,6-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00590
1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 1-(4,6-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하고, 반응 혼합물을 -78℃ 대신에 -40℃로 냉각시켜, 중간체 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C21H17ClF3N5O 질량 계산치: 447.11; m/z 실측치: 448.10 [M+H]+ .
실시예 300: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4,6-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00591
(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온을 (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(4,6-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온으로 대체하고, THF를 EtOAc로 대체하여, 실시예 159와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.84 - 7.69 (m, 2H), 7.60 - 7.29 (m, 2H), 7.09 - 6.93 (m, 1H), 6.19 - 5.92 (m, 0.6H), 5.25 - 5.01 (m, 0.4H), 4.94 - 4.66 (m, 0.4H), 3.68 - 2.93 (m, 3.6H), 2.62 - 2.33 (m, 6H), 1.81 - 1.42 (m, 3H). MS (ESI) C21H19ClF3N5O 질량 계산치: 449.1; m/z 실측치: 450.1 [M+H]+.
중간체 N: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00592
1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하고, 반응 혼합물을 -78℃ 대신에 -40℃로 냉각시켜, 중간체 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C20H15ClF3N5O 질량 계산치: 433.09; m/z 실측치: 434.10 [M+H]+ .
실시예 301: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00593
(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온을 (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온으로 대체하고, THF를 EtOAc로 대체하여, 실시예 159와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 산화백금 (IV)을 16시간 간격으로 0.2 당량의 2회의 부하로 첨가하였다. 표제 화합물을 EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2에서의 크로마토그래피 후에 17분에 걸쳐 5 내지 99% (H2O 중 0.05 % NH4OH)/ACN으로 용리하는 엑스브리지 C18 OBD 50 × 100 ㎜ 컬럼이 있는 프렙 아질런트 시스템에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.36 - 8.19 (m, 1H), 8.10 - 7.95 (m, 1H), 7.85 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.29 (m, 2H), 6.14 - 5.95 (m, 0.6H), 5.19 - 5.05 (m, 0.4H), 4.93 - 4.69 (m, 0.4H), 3.67 - 2.89 (m, 3.6H), 2.54 - 2.26 (d, J = 10.0 ㎐, 3H), 1.82 - 1.41 (m, 3H). MS (ESI) C20H17ClF3N5O 질량 계산치: 435.1; m/z 실측치: 436.1 [M+H]+.
중간체 O: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00594
1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하고, 반응 혼합물을 -78℃ 대신에 -40℃로 냉각시켜, 중간체 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C20H15ClF3N5O 질량 계산치: 433.09; m/z 실측치: 434.10 [M+H]+ .
실시예 302: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00595
(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온을 (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온으로 대체하고, THF를 EtOAc로 대체하여, 실시예 159와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.00 - 7.88 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.61 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 6.16 - 5.95 (m, 0.6H), 5.21 - 5.03 (m, 0.4H), 4.95 - 4.67 (m, 0.4H), 3.71 - 2.94 (m, 3.6H), 2.70 - 2.39 (m, 3H), 1.84 - 1.41 (m, 3H). MS (ESI) C20H17ClF3N5O 질량 계산치: 435.1; m/z 실측치: 436.1 [M+H]+.
실시예 303: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-7-메틸-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00596
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.73 - 8.60 (m, 2H), 7.75 (td, J = 7.2, 6.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.60 - 7.28 (m, 2H), 6.23 - 5.86 (m, 2H), 5.08 - 4.56 (m, 1H), 3.67 - 3.26 (m, 3H), 3.26 - 2.61 (m, 2H), 1.70 - 1.41 (m, 4H), 0.91 - 0.73 (m, 2H), -0.04 - -0.19 (m, 9H). MS (ESI) C24H32FN5OSi 질량 계산치: 569.2; m/z 실측치: 570.1 [M+H]+.
실시예 304: (S)-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온
Figure 112022032246296-pat00597
MS (ESI) C18H14F4N6O 질량 계산치: 406.1; m/z 실측치: 407.2 [M+H]+.
실시예 305: (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00598
MS (ESI) C19H15ClF4N6O 질량 계산치: 454.1; m/z 실측치: 454.8 [M+H]+.
실시예 306: (S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00599
MS (ESI) C19H15ClF4N6O 질량 계산치: 454.1; m/z 실측치: 454.8 [M+H]+.
실시예 307: (S)-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00600
MS (ESI) C18H13F5N6O 질량 계산치: 424.1; m/z 실측치: 425.1 [M+H]+.
실시예 308: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(7-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00601
MS (ESI) C16H12ClF6N3O 질량 계산치: 411.1; m/z 실측치: 412.0 [M+H]+.
실시예 309: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)((4S,6R)-4,6-다이메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00602
MS (ESI) C18H16ClF3N6O 질량 계산치: 424.1; m/z 실측치: 424.7 [M+H]+.
실시예 310: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)((4R,6S)-4,6-다이메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00603
MS (ESI) C18H16ClF3N6O 질량 계산치: 424.1; m/z 실측치: 424.7 [M+H]+.
실시예 311: (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00604
MS (ESI) C18H13F5N6O 질량 계산치: 424.1; m/z 실측치: 425.1 [M+H]+.
실시예 312: (1-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온
Figure 112022032246296-pat00605
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6)δ 8.57 (d, J = 3.0 ㎐, 0.35H), 8.53 (d, J = 3.0 ㎐, 0.65H), 8.26 (s, 0.65H), 8.19 (s, 0.35H), 8.00 (tdd, J = 8.7, 6.4, 3.1 ㎐, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.5 ㎐, 0.65H), 7.51 (p, J = 4.5 ㎐, 1.35H), 4.88 (d, J = 15.9 ㎐, 0.65H), 4.56 (d, J = 16.0 ㎐, 0.65H), 4.25 - 4.06 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 12.7, 6.3 ㎐, 0.3H), 3.47 - 3.39 (m, 1.4H), 3.03 (t, J = 5.8 ㎐, 0.7H), 2.88 (d, J = 6.9 ㎐, 0.65H), 2.79 (d, J = 16.1 ㎐, 0.65H), 2.35 (d, J = 1.9 ㎐, 2H), 2.27 (q, J = 1.7 ㎐, 1H). MS (ESI) C20H16F4N4O 질량 계산치: 404.1; m/z 실측치: 405.1 [M+H]+.
실시예 313: (2,4-다이클로로페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00606
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6)δ 8.57 (d, J = 2.9 ㎐, 0.35H), 8.53 (d, J = 3.1 ㎐, 0.65H), 8.26 (d, J = 4.9 ㎐, 0.65H), 8.19 (d, J = 3.0 ㎐, 0.35H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 4.78 (d, J = 16.0 ㎐, 0.5H), 4.58 (d, J = 16.0 ㎐, 0.5H), 4.30 (s, 0.2H), 4.18 (d, J = 1.9 ㎐, 0.5H), 4.07 - 3.87 (m, 0.6H), 3.59 - 3.40 (m, 1.4H), 3.01 (s, 0.8H), 2.88 (t, J = 5.8 ㎐, 1.5H). MS (ESI) C18H13Cl2FN4O 질량 계산치: 390.1; m/z 실측치: 391.0 [M+H]+.
실시예 314: (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00607
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6)δ 8.57 (d, J = 3.0 ㎐, 0.35H), 8.54 (d, J = 3.1 ㎐, 0.65H), 8.27 (s, 0.65H), 8.20 (s, 0.35H), 8.00 (tt, J = 8.3, 3.1 ㎐, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1.3H), 7.86 (t, J = 7.0 ㎐, 0.7H), 7.80 (d, J = 4.0 ㎐, 0.65H), 7.77 (d, J = 3.7 ㎐, 0.35H), 7.54 (td, J = 7.8, 4.7 ㎐, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.30 (s, 0.65H), 4.00 (t, J = 5.8 ㎐, 0.65H), 3.54 (t, J = 5.7 ㎐, 1.3H), 3.02 (s, 0.90H), 2.91 (s, 1.10H). MS (ESI) C19H13F5N4O 질량 계산치: 408.1; m/z 실측치: 409.1 [M+H]+.
실시예 315: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00608
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6)δ 8.57 (d, J = 3.1 ㎐, 0.35H), 8.53 (d, J = 3.0 ㎐,0.652H), 8.27 (s, 0.65H), 8.19 (s, 0.35H), 8.05 - 7.93 (m, 2H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.67 (td, J = 7.7, 3.8 ㎐, 1H), 4.83 (d, J = 16.0 ㎐, 0.65H), 4.60 (d, J = 16.1 ㎐, 0.35H), 4.18 (d, J = 3.0 ㎐, 0.7H), 4.08 - 3.91 (m, 0.8H), 3.45 (q, J = 5.9 ㎐, 1.4H), 3.04 (d, J = 6.2 ㎐, 0.6H), 2.94 - 2.82 (m, 1.2H). MS (ESI) C19H13ClF4N4O 질량 계산치: 424.1; m/z 실측치: 425.1 [M+H]+.
실시예 316: (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3-에톡시피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00609
MS (ESI) C21H19ClF3N5O2 질량 계산치: 465.1; m/z 실측치: 465.8 [M+H]+.
실시예 317: (S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3-에톡시피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00610
MS (ESI) C21H19ClF3N5O2 질량 계산치: 465.1; m/z 실측치: 465.8 [M+H]+.
실시예 318: (S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00611
MS (ESI) C19H18ClF3N6O2 질량 계산치: 454.1; m/z 실측치: 455.1 [M+H]+.
실시예 319: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)((4S,6S)-4,6-다이메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00612
MS (ESI) C18H16ClF3N6O 질량 계산치: 424.1; m/z 실측치: 425.1 [M+H]+.
실시예 320: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)((4R,6R)-4,6-다이메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00613
MS (ESI) C18H16ClF3N6O 질량 계산치: 424.1; m/z 실측치: 425.1 [M+H]+.
실시예 321: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00614
MS (ESI) C20H13ClF4N4O 질량 계산치: 436.1; m/z 실측치: 437.1 [M+H]+.
실시예 322: (3-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00615
MS (ESI) C19H15F3N4O 질량 계산치: 372.1; m/z 실측치: 373.1 [M+H]+.
실시예 323: (2-클로로-4-플루오로페닐)(3-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00616
MS (ESI) C19H15ClFN3O 질량 계산치: 355.1; m/z 실측치: 356.1 [M+H]+.
실시예 324: (2,6-다이클로로페닐)(3-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00617
MS (ESI) C19H15Cl2N3O 질량 계산치: 371.1; m/z 실측치: 372.1 [M+H]+.
실시예 325: (2-클로로-6-플루오로페닐)(3-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00618
MS (ESI) C19H15ClFN3O 질량 계산치: 355.1; m/z 실측치: 356.1 [M+H]+.
실시예 326: (2,3-다이클로로페닐)(3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00619
MS (ESI) C20H16Cl2FN3O 질량 계산치: 403.1; m/z 실측치: 404.1 [M+H]+.
실시예 327: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(2-메틸-3-(피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00620
MS (ESI) C20H16ClF3N4O 질량 계산치: 420.1; m/z 실측치: 421.1 [M+H]+.
실시예 328: (2,3-다이클로로페닐)(2-메틸-3-(피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00621
MS (ESI) C19H16Cl2N4O 질량 계산치: 386.1; m/z 실측치: 387.1 [M+H]+.
실시예 329: (2,3-다이클로로페닐)(2-메틸-3-(피리미딘-5-일)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00622
MS (ESI) C18H15Cl2N5O 질량 계산치: 387.1; m/z 실측치: [M+H]+.
실시예 330: (2,3-다이클로로페닐)(3-(피리미딘-5-일)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00623
MS (ESI) C17H13Cl2N5O 질량 계산치: 373.0; m/z 실측치: 374.1 [M+H]+.
실시예 331: (2,3-다이클로로페닐)(2-메틸-1-페닐-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00624
MS (ESI) C20H17Cl2NO 질량 계산치: 385.1; m/z 실측치: 385.9 m/z [M+H]+.
실시예 332 (2,3-다이클로로페닐)(2-에틸-1-페닐-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00625
MS (ESI) C21H19Cl2N3O 질량 계산치: 399.1; m/z 실측치: 400.0 [M+H]+.
실시예 333 (S)-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(피리미딘-5-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00626
MS (ESI) C18H14ClF3N6O 질량 계산치: 422.1; m/z 실측치: 423.1 [M+H]+.
실시예 334 (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(피리미딘-5-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00627
MS (ESI) C18H14ClF3N6O 질량 계산치: 422.1 m/z 실측치: 423.1 [M+H]+.
중간체 P:(2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00628
1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하고, 중간체 12를 중간체 14로 대체하여, 중간체 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 또한, 반응 혼합물을 -78℃ 대신에 -40℃로 냉각시켰다. MS (ESI) C19H15Cl2N5O 질량 계산치: 399.07; m/z 실측치: 400.10 [M+H]+ .
실시예 336 (2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00629
(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온을 (2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온으로 대체하고, THF를 EtOAc로 대체하여, 실시예 159와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H17Cl2N5O 질량 계산치: 401.1 m/z 실측치: 402.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3)δ 8.38 - 8.19 (m, 1H), 8.09 - 7.94 (m, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 6.98 (m, 2H), 6.20 - 5.92 (m, 0.6H), 5.17 - 5.04 (m, 0.4H), 4.99 - 4.69 (m, 0.4H), 3.82 - 2.90 (m, 3.6H), 2.57 - 2.24 (m, 3H), 2.12 - 1.25 (m, 3H).
실시예 337: 실시예 88의 대안적인 합성: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
중간체 501: N-(부트-3-인-2-일)-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022032246296-pat00630
0℃에서, THF (150 ㎖) 중 부트-3-인-2-아민·HCl 염 (10 g, 94.7 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에, Et3N (27.5 ㎖, 199 mmol, 2.1 당량) 및 (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (23.1 g, 94.7 mmol, 1.0 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과해내고, THF로 세척하였다. 여과 용액을 농축시키고, EtOAc 중에 재용해시켰다. EtOAc 용액을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. EtOAc/헥산으로부터의 미정제 생성물의 연화에 의해, 중간체 501을 백색 고체로서 제공하였다: (23 g, 83.8 mmol, 88%). 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.82 - 7.75 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.73 - 7.66 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.48 - 7.41 (dd, J = 8.2, 7.3 ㎐, 1H), 6.35 - 6.02 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.09 - 4.90 (dqd, J = 8.1, 6.9, 2.3 ㎐, 1H), 2.47 - 2.20 (m, 1H), 1.58 - 1.54 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). 13C NMR (151 ㎒, CDCl3) δ 164.7, 137.9, 132.5, 129.4 (q, J C-F = 31.5 ㎐), 129.1, 129.0 (q, J C-F = 5.2 ㎐), 127.1, 122.5 (q, J C-F = 273.4 ㎐), 83.2, 71.2, 37.8, 22.1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C12H10ClF3NO에 대한 계산치: 276.0398; 실측치: 276.0390.
중간체 502: N-(1-(5-알릴-1-(피리미딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022032246296-pat00631
방법 1: THF (2 ㎖) 중 중간체 501 (138 ㎎, 0.5 mmol, 1.0 당량), 테트라졸로[1,5-a]피리미딘 (67 ㎎, 0.55 mmol, 1.1 당량), 알릴 브로마이드 (73 ㎎, 0.6 mmol, 1.2 당량) 및 Cs2CO3 (0.49 g, 1.5 mmol, 3.0 당량)의 현탁액에, CuI (48 ㎎, 0.25 mmol, 0.5 당량)를 실온에서 N2하에 한꺼번에 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 N2하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 셀라이트 및 EtOAc (5 ㎖)를 첨가하고, 현탁액을 20분 동안 교반하였다. 불용성 고체를 여과해내고, EtOAc로 세척하였다. 여과 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 중간체 502 (146 ㎎, 0.34 mmol, 67% 수율)를 백색 고체로 제공하였다. 또한, 부산물 중간체 503 (30 ㎎, 0.075 mmol, 15% 수율) 및 중간체 237 (2% 수율)을 분리하였다.
방법 2: 화합물 중간체 501 (138 ㎎, 0.5 mmol, 1.0 당량), 테트라졸로[1,5-a]피리미딘 (67 ㎎, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 후니그 염기 (0.3 ㎖, 1.75 mmol, 3.5 당량)의 현탁액에, (CuOTf)2·벤젠 (150 ㎎, 0.6 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 N2하에 한꺼번에 첨가하였다. 실온에서 6시간 후에, HPLC 분석에 의해, 중간체 501의 완전한 소모가 나타났다. 알릴 브로마이드 (242 ㎎, 2.0 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고, 반응 용액을 다시 2시간 동안 교반하였다. 동일한 후처리/정제 절차를 행하여, 중간체 503 (49 ㎎, 0.12 mmol, 25% 수율)과 함께 중간체 502 (113 ㎎, 0.26 mmol, 52% 수율)를 제공하였다.
중간체 502: N-(1-(5-알릴-1-(피리미딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.95 - 8.85 (d, J = 4.8 ㎐, 2H), 7.78 - 7.72 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.67 - 7.61 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.46 - 7.43 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (td, J = 7.8, 0.9 ㎐, 1H), 6.93 - 6.79 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.96 - 5.85 (dddd, J = 16.7, 10.1, 6.4, 5.5 ㎐, 1H), 5.57 - 5.47 (dq, J = 8.3, 6.8 ㎐, 1H), 5.08 - 4.92 (m, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 1.76 - 1.71 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). 13C NMR (151 ㎒, CDCl3) δ 165.1, 159.1, 155.7, 146.8, 138.3, 133.2, 132.6, 132.2, 129.3 (q, J C-F = 31.5 ㎐), 129.3, 128.7 (q, J C-F = 5.2 ㎐), 126.9, 122.5 (q, J C-F = 273.4 ㎐), 120.8, 117.2, 41.3, 27.9, 21.5. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C19H17ClF3N6O에 대한 계산치: 437.1099; 실측치: 437.1088.
Figure 112022032246296-pat00632
중간체 503: 2-클로로-N-(1-(1-(피리미딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.91 - 8.84 (d, J = 4.8 ㎐, 2H), 8.65 - 8.57 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.72 - 7.64 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 6.80 - 6.64 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.71 - 5.49 (p, J = 7.1 ㎐, 1H), 1.87 - 1.69 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). 13C NMR (151 ㎒, CDCl3) δ 165.3, 159.3, 154.4, 149.0, 138.2, 132.4, 129.3 (q, J C-F = 31.5 ㎐), 129.2, 128.7 (q, J C-F = 5.2 ㎐), 127.0, 122.5 (q, J C-F = 273.4 ㎐), 120.8, 120.1, 42.5, 21.1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C16H13ClF3N6O에 대한 계산치: 397.0786; 실측치: 397.0780.
Figure 112022032246296-pat00633
중간체 237: 2-클로로-N-(헵트-6-엔-3-인-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.81 - 7.72 (dd, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.70 - 7.60 (dd, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.52 - 7.37 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.37 - 6.21 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.86 - 5.72 (ddt, J = 17.1, 10.2, 5.2 ㎐, 1H), 5.37 - 5.27 (m, 1H), 5.18 - 5.07 (dq, J = 10.8, 1.9 ㎐, 1H), 5.06 - 4.92 (ddt, J = 8.4, 4.5, 2.3 ㎐, 1H), 3.13 - 2.76 (dq, J = 5.1, 2.0 ㎐, 2H), 1.61 - 1.32 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). 13C NMR (151 ㎒, CDCl3) δ 164.6, 138.2, 132.4, 132.1, 129.3 (q, J C-F = 31.5 ㎐), 129.1, 128.8 (q, J C-F = 5.2 ㎐), 127.0, 122.5 (q, J C-F = 273.4 ㎐), 116.2, 81.9, 80.0, 38.3, 22.9, 22.5. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C15H14ClF3NO에 대한 계산치: 316.0711; 실측치: 316.0726.
Figure 112022032246296-pat00634
중간체 238: 2-클로로-N-(1-(5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1-(피리미딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드: 알릴 브로마이드를 다이메틸알릴 브로마이드로 대체하여, 중간체 502에 대해 상기 기재된 방법 1을 따라, 표제 화합물을 77% 수율로 분리하였다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.94 - 8.87 (d, J = 4.8 ㎐, 2H), 7.77 - 7.70 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.67 - 7.61 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.47 - 7.43 (t, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.43 - 7.36 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.04 - 6.91 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.76 - 1.72 (s, 3H), 1.72 - 1.68 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.65 - 1.60 (d, J = 1.5 ㎐, 3H). 13C NMR (151 ㎒, CDCl3) δ 165.0, 159.0, 155.8, 146.1, 138.4, 134.7, 134.3, 132.2, 129.3 (q, J C-F = 31.5 ㎐), 129.3, 128.7 (q, J C-F = 5.2 ㎐), 126.9, 122.5 (q, J C-F = 273.4 ㎐), 120.7, 118.8, 41.4, 25.5, 23.1, 21.6, 18.1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C21H21ClF3N6O에 대한 계산치: 465.1412; 실측치: 465.1393.
Figure 112022032246296-pat00635
중간체 239: 2-클로로-N-(1-(5-(2-하이드록시에틸)-1-(피리미딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드: 오존발생기로부터 생성된 O3의 스트림을 반응 용액의 색이 청색이 될 때까지 (약 10분), -78℃에서 MeOH (30 ㎖) 중 중간체 238 (200 ㎎, 0.43 mmol, 1.0 당량)의 용액을 통과시켰다. -78℃에서, NaBH4 (49 ㎎, 1.3 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온시키고, EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다 (140 ㎎, 0.30 mmol, 70% 수율). 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.95 - 8.88 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 7.81 - 7.73 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.67 - 7.58 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.50 - 7.44 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.43 - 7.36 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.95 - 6.83 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.62 - 5.44 (m, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (ddd, J = 14.7, 6.1, 4.6 ㎐, 1H), 3.44 - 3.34 (ddd, J = 14.7, 7.7, 4.9 ㎐, 1H), 3.20 - 3.14 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 1.88 - 1.71 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). 13C NMR (151 ㎒, CDCl3) δ 165.5, 159.0, 155.5, 147.4, 138.3, 133.1, 132.2, 129.2, 129.1 (q, J C-F = 31.5 ㎐), 128.5 (q, J C-F = 5.2 ㎐), 126.8, 122.5 (q, J C-F = 273.4 ㎐), 120.7, 61.1, 41.4, 27.3, 20.7. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C18H17ClF3N6O2에 대한 계산치: 441.1048; 실측치: 441.1038.
Figure 112022032246296-pat00636
중간체 240: THF (10 ㎖) 중 중간체 239 (100 ㎎, 0.22 mmol, 1.0 당량)의 용액에, Et3N (37 ㎕, 0.27 mmol, 1.2 당량) 및 MsCl (29 ㎎, 0.24 mmol, 1.1 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물 (112 ㎎, 0.21 mmol, 95% 수율)을 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.97 - 8.88 (d, J = 4.8 ㎐, 2H), 7.80 - 7.72 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.66 - 7.59 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.50 - 7.45 (t, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.44 - 7.36 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.86 - 6.77 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 - 5.47 (dd, J = 8.3, 7.0 ㎐, 1H), 4.66 - 4.57 (ddd, J = 7.5, 6.0, 3.9 ㎐, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.04 - 2.95 (s, 3H), 1.83 - 1.72 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). 13C NMR (151 ㎒, CDCl3) δ 165.3, 159.3, 155.5, 148.2, 138.1, 132.2, 129.8, 129.4 (q, J C-F = 31.5 ㎐), 129.2, 128.9 (q, J C-F = 5.2 ㎐), 127.0, 122.5 (q, J C-F = 273.4 ㎐), 120.9, 67.6, 41.1, 37.3, 24.4, 21.0. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C19H19ClF3N6O4S에 대한 계산치: 519.0824; 실측치: 519.0805.
Figure 112022032246296-pat00637
(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온: THF (20 ㎖) 중 중간체 240 (112 ㎎, 0.21 mmol, 1.0 당량)의 용액에, NaH (광유 중 60 wt%, 30 ㎎, 0.74 mmol, 3.5 당량)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 환류 온도로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온 (68 ㎎, 0.16 mmol, 75% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (600 ㎒, MeOD) δ 8.97 - 8.86 (m, 2H), 7.98 - 7.88 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.83 - 7.52 (m, 3H), [6.05 - 5.78 (m), 4.87 - 4.82 (m), 4.72 - 4.66 (m), 1H] [5.04 - 4.98 (m), 3.94 - 2.86 (m), 4H], [1.72 - 1.66 (m), 1.59 - 1.48 (m), 3 H]. 13C NMR (151 ㎒, MeOD) δ 168.36, 168.27, 168.25, 160.68, 160.64, 160.63, 156.44, 156.42, 156.40, 146.71, 146.59, 146.46, 139.78, 139.59, 139.56, 139.37, 134.20, 133.93, 133.22, 132.96, 132.90, 132.61, 132.47, 130.47, 130.37, 130.27, 130.16, 130.06, 129.85, 129.82, 129.78, 129.76, 129.72, 129.69, 129.65, 129.59, 129.57, 129.48, 129.46, 129.33, 129.30, 129.13, 129.04, 126.83, 125.03, 124.91, 123.22, 123.10, 122.50, 122.47, 122.41, 121.41, 51.90, 51.40, 46.88, 46.66, 41.78, 41.01, 36.04, 35.83, 26.17, 25.75, 25.21, 25.17, 20.28, 20.13, 18.84, 18.51. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C18H15ClF3N6O에 대한 계산치: 423.0942; 실측치: 423.0937.
실시예 338 내지 실시예 343을 반응식에 따라, 그리고 상기 제공되는 특정 실시예를 고려하여 제조하였다.
실시예 338: (R * )-(3-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00638
실시예 339: (R * )-(4-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00639
실시예 340: (R * )-(3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00640
실시예 341: (R * )-(3-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)(4-메틸-1-(피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00641
실시예 342: (R * )-(4-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)(4-메틸-1-(피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00642
실시예 343: (R * )-(3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(4-메틸-1-(피라진-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00643
실시예 344: (R)-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온 (이러한 화합물의 대안적인 합성은 실시예 158에 나타나 있음.)
중간체 241: (R)- N -(부트-3-인-2-일)-2-클로로-5-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022032246296-pat00644
중간체 241: (R)-N-(부트-3-인-2-일)-2-클로로-5-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드: 0℃에서 THF (150 ㎖) 중 (R) 부트-3-인-2-아민·HCl 염 (10 g, 94.7 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에, Et3N (27.5 ㎖, 199 mmol, 2.1 당량) 및 (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (23.1 g, 94.7 mmol, 1.0 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과해내고, THF로 세척하였다. 여과 용액을 농축시키고, EtOAc 중에 재용해시켰다. EtOAc 용액을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. EtOAc/헥산으로부터의 미정제 생성물의 연화에 의해, 표제 화합물 (23 g, 83.8 mmol, 88%)을 백색 고체로서 제공하였다. 중간체 241에 대한 대안적 합성 방법: (R)-부트-3-인-2-아민 HCl (1.0 당량, 40.2 g, 380.8 mmol)을 THF (350 ㎖) 중에 현탁화시킨 다음, 0℃에서, Et3N (2.1 당량, 110.85 ㎖, 799.7 mmol)을 적가하였다. 그 다음, THF (350 ㎖) 중 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (1.0 당량, 92.54 g, 380.8 mmol)를 30분 넘게, 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물 중 불용성 고체를 여과해내고, EtOAc로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3 수용액 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 미정제 생성물을 고온 EtOAc/헥산으로부터 연화시켜, 91.5 g의 표제 화합물을 백색 고체로 87% 수율로 제공하였다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.82 - 7.75 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.73 - 7.66 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.48 - 7.41 (dd, J = 8.2, 7.3 ㎐, 1H), 6.35 - 6.02 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.09 - 4.90 (dqd, J = 8.1, 6.9, 2.3 ㎐, 1H), 2.47 - 2.20 (m, 1H), 1.58 - 1.54 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). 13C NMR (151 ㎒, CDCl3) δ 164.7, 137.9, 132.5, 129.4 (q, J C-F = 31.5 ㎐), 129.1, 129.0 (q, J C-F = 5.2 ㎐), 127.1, 122.5 (q, J C-F = 273.4 ㎐), 83.2, 71.2, 37.8, 22.1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C12H10ClF3NO에 대한 계산치: 276.0398; 실측치: 276.0390.
중간체 242: (R)- N -(1-(5-알릴-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022032246296-pat00645
2-메틸-테트라하이드로푸란 (1000 ㎖) 중 중간체 241 (41.93 g, 152.11 mmol, 1.0 당량), 2-아지도-5-플루오로피리미딘 (25.43 g, 182.85 mmol, 1.2 당량), 알릴 브로마이드 (16.73 ㎖, 197.74 mmol, 1.3 당량) 및 Cs2CO3 (148.68 g, 456.33 mmol, 3.0 당량)의 현탁액에, N2하에 실온에서 CuI (28.97 g, 152.11 mmol, 1.0 당량)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 N2 (g)하에 실온에서 격렬하게 교반하였다. 셀라이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 고체를 여과해내었다. 이러한 고체를 EtOAc (500 ㎖) 중에 재현탁화시키고, 고체를 다시 여과해내었다. 여액을 이전의 여액과 합하고, 그들을 감압하에 그들의 부피의 ½로 농축시켰다. 그 다음, 이러한 여액을 1N KOH (700 ㎖)로 세척하고, EtOAc (300 ㎖)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 48시간 동안 4/1 EtOAc/TMBE 400 ㎖/100 ㎖ 중에 슬러리화시킨 다음, 여과하여, 중간체 242: (R)-N-(1-(5-알릴-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드를 연황색 고체로서 회수하였다. 미정제 반응 혼합물의 후속의 연화 후에, 크로마토그래피에 의해, 표제 화합물을 제공하였다 (56.5 g, 124.27 mmol, 82%). MS-ESI (m/z): [M+H]+ C19H15ClF4N6O에 대한 계산치: 454.81; 실측치: 455.10.
중간체 243: (R)-2-클로로-N-(1-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드:
Figure 112022032246296-pat00646
중간체 243: (R)-2-클로로-N-(1-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드: 오존발생기로부터 생성된 오존 (O3)의 스트림을 반응 용액의 색이 청색이 될 때까지 (약 45분), -78℃에서 MeOH (350 ㎖) 및 CH2Cl2 중 중간체 242 (8 g, 17.59 mmol, 1.0 당량)의 용액을 통과시켰다. O3 (g)를 제거하고, N2 (g) 중에서 15분 동안 버블링시켰다. NaBH4 (2 g, 52.77 mmol, 3.0 당량)를 -78℃에서 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음 및 CH2Cl2로의 켄칭에 의해 0℃ 초과로 가온시켰다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 9/1 EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (중간체 243: (R)-2-클로로-N-(1-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드) (5.7 g, 12.42 mmol, 71% 수율)를 폼 (foam) 오일로서 제공하였다. MS-ESI (m/z): [M+H]+ C18H15ClF4N6O2에 대한 계산치: 458.80; 실측치: 459.10.
중간체 243: 대안적인 절차: (R)-2-클로로-N-(1-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드: 오존발생기로부터 생성된 O3의 스트림을 반응 용액의 색이 연황색이 될 때까지 (약 50분), -65℃에서 MeOH (500 ㎖) 및 THF (750 ㎖) 중 중간체 242 (69.32 g, 152.41 mmol, 1.0 당량)의 용액을 통과시켰다. O3 (g)를 제거하고, N2 (g) 중에서 15분 동안 버블링시켰다. NaBH4 (4.16 g, 109.94 mmol, 0.72 당량)를 -60℃에서 3 분량으로 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0.5 M 인산나트륨 완충제 pH 7.5 (200 ㎖)로 천천히 켄칭시키고, 60분 동안 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물 중 무기 고체를 여과해내고, CH2Cl2 (250 ㎖)로 세척하였다. 여액을 실온에서 1/2 부피로 농축시킨 다음, CH2Cl2 (3 × 250 ㎖)로 세척하고, 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 80 g의 미정제 오일을 회수하였다. 물질을 3/2 EtOAc/헥산 후에 용리제를 9/1 EtOAc/헥산으로 증가시켜 플러깅된 실리카 겔 (330 g)을 통해 정제하였다. 생성물을 분리하고, 고진공하에 하룻밤 건조시켜, 표제 화합물 중간체 243: (R)-2-클로로-N-(1-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드 (58.53 g, 127.57 mmol, 83.7% 수율)를 폼 오일로서 제공하였다. MS-ESI (m/z): [M+H]+ C18H15ClF4N6O2에 대한 계산치: 458.80; 실측치: 459.10.
중간체 244: (R)-2-(4-(1-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미도)에틸)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트:
Figure 112022032246296-pat00647
중간체 244: CH2Cl2 (80 ㎖) 중 중간체 243 (10 g, 21.80 mmol, 1.0 당량)의 용액에, TsCl (5.0 g, 26.16 mmol, 1.2 당량), DMAP (0.27 g, 2.18 mmol, 0.1 당량) 및 트라이메틸 아민 HCl (0.42 g, 4.36 mmol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 천천히, Et3N (3.9 ㎖, 28.33 mmol, 1.3 당량)을 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, H2O로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다.
미정제 생성물을 3/2 EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 중간체 244 (12.90 g, 21.04 mmol, 96% 수율)를 회수하였다.
표제 화합물의 대안적인 합성: 자기 교반 막대가 있는 1 리터 둥근 바닥 플라스크에서, 중간체 243 (1 당량, 51.95 g, 113.23 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (360 ㎖) 중 DMAP (0.1 당량, 1.38 g, 11.32 mmol), 트라이메틸 아민 HCl (0.2 당량, 2.16 g, 22.65 mmol) 및 토실 Cl (1.3 당량, 28.10 g, 147.39 mmol)과 합하였다. 천천히, TEA (1.4 당량, 22.40 ㎖, 161.15 mmol)를 12분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. TEA의 첨가 동안 약간의 발열이 발생하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 다른 0.1 당량의 토실 Cl (2.16 g, 11.32 mmol) 및 TEA (1.58 ㎖, 11.32 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 H2O (275 ㎖)로 켄칭시키고, 유기상을 추출하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2 × 75 ㎖ CH2Cl2)로 세척하고, 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 70 g의 중간체 244를 진한 색의 오일로서 정량적 수율로 회수하였다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS-ESI (m/z): [M+H]+ C25H21ClF4N6O4S에 대한 계산치: 612.99; 실측치: 613.4.
실시예 344: (R)-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온:
Figure 112022032246296-pat00648
THF (150 ㎖) 중 중간체 244 (12.9 g, 21.04 mmol, 1.0 당량)의 용액에, NaH (광유 중 60 wt%, 4.5 g, 112.38 mmol, 5.3 당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 60℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 냉 H2O 및 EtOAc로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 실시예 344: (R)-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온 (6.70 g, 15.20 mmol, 72% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. MS-ESI (m/z): [M+H]+ C18H13ClF4N6O에 대한 계산치: 440.79; 실측치: 440.90. C18H13ClF4N6O에 대한 CHN 분석 계산치: 49.04% C, 2.98% H, 19.05 N; 실측치: 48.93% C, 3.25% H, 19.02 N. 키랄 HPLC 분석: 키랄 팩 AD-H 컬럼, 0.4 ㎖/분, 80% EtOH/20% 헥산, 주 이성질체 12.56분, 부 이성질체 11.28분.
실시예 344의 대안적 합성: 자기 교반 막대가 있는 1 리터의 1구 둥근 바닥 플라스크에서, 60% NaH (3.0 당량, 14.0 g. 350.03 mol)를 THF (350 ㎖) 중에 슬러리화시키고, 60℃로 가열하였다. 또한, 중간체 244 (1 당량, 69.41 g, 113.23 mmol)를 THF (125 ㎖) 중에 용해시킨 다음, 15분에 걸쳐 NaH 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가 동안 약한 기체 발생이 일어났다. 반응을 2 내지 3시간 내에 완료한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 격렬하게 교반하면서 차가운 얼음/물 혼합물 (400 ㎖)에 천천히 부었다. 그 다음, 혼합물을 EtOAc (300 ㎖)로 처리하고, 유기층을 추출하였다. 수성상을 EtOAc (3 x 100 ㎖)로 세척하고, 또한 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진한 색의 거품상 고체로 농축시켰다. 미정제 생성물을 희석하고, EtOH/TBME (150 ㎖/ 50 ㎖) 중에 하룻밤 교반하여, 침전된 고체를 형성하였다. 고체를 여과하고, 9/1 TBME/EtOH로 세척하여, 21.51 g의 황갈색 생성물을 회수하였다. 생성물을 용해될 때까지 EtOH (350 ㎖) 중에 환류시킨 다음, 고온 H2O (175 ㎖)를 첨가하였다. 하룻밤 교반한 후에, 고체가 천천히 침전되었다. 고체를 여과하고, 90℃에서 고진공하에 하룻밤 건조시켜, 18.2 g의 생성물을 회수하였다. 여액을 다시 재결정화시켜, 다른 1.9 g의 생성물을 회수하였다. 모든 남아 있는 여액을 합하고, 1/1 EtOAc/헥산 후에, 용리제를 4/1 EtOAc/헥산으로 증가시켜, 실리카 겔을 사용하여 ISCO 컬럼을 통해 정제하여, 7.3 g의 78% 순수한 생성물을 회수하였다. 물질을 2시간 동안 TBME (50 ㎖) 중에 슬러리화시킨 다음, 여과하여, 5.1 g의 순수한 생성물을 회수하였다. 고체를 용해될 때까지 EtOH (80 ㎖) 중에 환류시킨 다음, 고온수 (50 ㎖)를 첨가하였다. 침전된 혼합물이 하룻밤 교반되게 한 다음, 여과하고, 물로 세척하여, 4.9 g의 거울상이성질체적으로 순수한 용매-미함유 생성물을 회수하였다. 합하여 총 25 g의 (R)-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온을 50% 수율로 분리하였다. 키랄 팩 AD-H 컬럼 (250 × 4.6 ㎜), 0.4 ㎖/분, 80% 헥산/20% EtOH. R 거울상이성질체의 용리는 15.46분이다. (참조를 위하여, S 거울상이성질체는 12.60분에 용리된다.) MS 441.0 (M+H).
실시예 345: (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00649
중간체 245: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00650
기계적 교반기, 내부 열전대 및 첨가 깔대기가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에서, 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (70 g, 326 mmol)을 THF (1.7 ℓ) 중에 현탁화시킨 다음, 50℃로 가온시켜, 투명한 용액을 형성하였다. 투명한 용액을 -78℃로 냉각시켰으며, 다수의 고체가 침전되었다. N2하에, MeMgBr (THF 중 3.0 mol/ℓ, 109 ㎖, 326 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하면서, 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 20분 후에, THF (100 ㎖) 중 중간체 12 (87 g, 359 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하면서, 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 그 다음, 나머지 MeMgBr (THF 중 3.0 mol/ℓ, 130 ㎖, 390 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 차가운 배쓰를 제거하고, 반응 용액을 0℃로 가온시켰다. 얼음/물 배쓰를 사용하여, 2 mol/ℓ HCl 수용액을 천천히 첨가하여, 반응물을 켄칭시키면서, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 그 다음, 투명한 상분리가 수득될 때까지 진한 NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (300 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 고온 EtOAc (250 ㎖)/MTBE (500 ㎖)로부터 재결정화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 MTBE (500 ㎖)로 세척하여, 중간체 245를 백색 고체로 제공하였다 (117 g, 82%). MS-EI (m/z): [M+H]+ 실측치: 437.0.
실시예 11의 대안적인 합성. (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00651
중간체 245 (80 g, 183 mmol)를 50℃에서 THF (450 ㎖), EtOH (600 ㎖), AcOH (80 ㎖)의 혼합 용매 중에 용해시켰다. 용액을 Pd/C (23 g, 10 wt% 건조 기준, 물과 1:1)에 부었다. 55℃, 30 PSI에서 하룻밤 파르 (Parr) 진탕기에서 수소화를 수행하였다. 반응이 완료된 후에, Pd/C를 N2하에 여과해내고, EtOH로 세척하였다. 여과 용액을 농축시키고, EtOAc/NaHCO3 포화 수용액 사이에 재분배하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 고온 EtOAc (200 ㎖)/TBME (400 ㎖)로부터 재결정화시켜, 백색, 자유 유동 고체를 제공하였다. 고온 EtOAc (700㎖)로부터의 재결정화에 의해, 순수한 실시예 11을 백색 고체로 제공하였다 (54.3 g, 124 mmol, 67%). MS-EI (m/z): [M+H]+ 실측치: 439.0.
실시예 11의 대안적인 키랄 분리: (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00652
실시예 11 (54.3 g)의 키랄 분리를 키랄 SFC (정지상: 키랄셀 OD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜), 이동상: 85% CO2, 15% EtOH)에서 수행하였다. 26.7 g의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 수득하였다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.45 - 8.29 (m, H), 7.99 - 7.86 (m, H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.29 (m, 4H), 5.87 - 5.75 (m, 0.7H), 5.15 - 5.01 (m, 0.6H), 4.71 - 4.58 (m, 0.3H), 4.57 - 4.46 (m, 0.4H), 3.61 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 0.3H), 3.27 - 3.09 (m, 1.2H), 3.00 - 2.72 (m, 1.5H), 1.67 - 1.59 (m, 1.7H), 1.51 - 1.46 (d, J = 6.8 ㎐, 0.8H), 1.44 - 1.39 (d, J = 6.9 ㎐, 0.5H).
실시예 345의 대안적인 합성: (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00653
(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온: 기계적 교반기, 내부 열전대 및 첨가 깔대기가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에서, 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (70 g, 326 mmol)을 THF (1.7 ℓ) 중에 현탁화시킨 다음, 50℃로 가온시켜, 투명한 용액을 형성하였다. 투명한 용액을 -78℃로 냉각시키고, 다수의 고체를 침전시켰다. N2 하에, MeMgBr (THF 중 3.0 mol/ℓ, 109 ㎖, 326 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하면서, 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 20분 후에, THF (100 ㎖) 중 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (87 g, 359 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하면서, 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 그 다음, 나머지 MeMgBr (THF 중 3.0 mol/ℓ, 130 ㎖, 390 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 차가운 배쓰를 제거하고, 반응 용액을 0℃로 가온시켰다. 얼음/물 배쓰를 사용하여, 2 mol/ℓ HCl 수용액을 천천히 첨가하여, 반응물을 켄칭시키면서, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 그 다음, 분명한 상 분리가 수득될 때까지 진한 NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다 (300 ㎖). 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 고온 EtOAc (250 ㎖)/MTBE (500 ㎖)로부터 재결정화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집히고, 차가운 MTBE (500 ㎖)로 세척하여, 백색 고체를 제공하였다 (117 g, 82%). MS-EI (m/z): [M+H]+ 실측치: 437.0.
(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온 (80 g, 183 mmol)을 50℃에서 THF (450 ㎖), EtOH (600 ㎖), AcOH (80 ㎖)의 혼합 용매 중에 용해시켰다. 용액을 Pd/C (23 g, 10 wt% 건조 기준, 물과 1:1)에 부었다. 55℃, 30 PSI에서 하룻밤 파르 진탕기에서 수소화를 수행하였다. 반응이 완료된 후에, Pd/C를 N2하에 여과해내고, EtOH로 세척하였다. 여과 용액을 농축시키고, EtOAc/NaHCO3 포화 수용액 사이에 재분배하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 고온 EtOAc (200 ㎖)/TBME (400 ㎖)로부터 재결정화시켜, 백색, 자유 유동 고체를 제공하였다. 고온 EtOAc (700 ㎖)로부터의 재결정화에 의해, 순수한 (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온을 백색 고체로 제공하였다 (54.3 g, 124 mmol, 67%). MS-EI (m/z): [M+H]+ 실측치: 439.0.
(R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온:
(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온 (54.3 g)의 키랄 분리를 키랄 SFC (정지상: 키랄셀 OD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜), 이동상: 85% CO2, 15% EtOH)에서 수행하였다. 26.7 g의 (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온을 수득하였다.
1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.45 - 8.29 (m, H), 7.99 - 7.86 (m, H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.29 (m, 4H), 5.87 - 5.75 (m, 0.7H), 5.15 - 5.01 (m, 0.6H), 4.71 - 4.58 (m, 0.3H), 4.57 - 4.46 (m, 0.4H), 3.61 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 0.3H), 3.27 - 3.09 (m, 1.2H), 3.00 - 2.72 (m, 1.5H), 1.67 - 1.59 (m, 1.7H), 1.51 - 1.46 (d, J = 6.8 ㎐, 0.8H), 1.44 - 1.39 (d, J = 6.9 ㎐, 0.5H). 원소 분석: 이론치: C, 54.74, H, 3.45, N, 12.77; 실측치: C, 54.58, H, 3.58, N, 12.70.
실시예 346 및 실시예 347을 SFC (키랄셀 OD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜, 이동상 80% CO2, EtOH/iPrOH 50/50 v/v(+0.3% iPrNH2)의 20% 혼합물)를 사용하여 실시예 154의 거울상이성질체의 분리에 의해 제조하였다.
실시예 346 ( R * )-(6-메틸-1-(1H-피라졸-3-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온
Figure 112022032246296-pat00654
MS (ESI) C18H17F3N6O 질량 계산치: 390.1 m/z 실측치: 391.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.36 - 11.01 (s, 0.6H), 10.55 - 10.26 (s, 0.4H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.46 - 7.24 (m, 2H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 5.93 - 5.69 (m, 1H), 4.61 - 4.26 (m, 1.7H), 4.19 - 4.07 (m, 0.3H), 3.58 - 2.91 (m, 2H), 2.57 - 2.18 (m, 3H), 1.45 - 1.15 (m, 3H).
실시예 347 ( S * )-(6-메틸-1-(1H-피라졸-3-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온
Figure 112022032246296-pat00655
MS (ESI) C18H17F3N6O 질량 계산치: 390.1 m/z 실측치: 391.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.36 - 11.01 (s, 0.6H), 10.55 - 10.26 (s, 0.4H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.46 - 7.24 (m, 2H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 5.93 - 5.69 (m, 1H), 4.61 - 4.26 (m, 1.7H), 4.19 - 4.07 (m, 0.3H), 3.58 - 2.91 (m, 2H), 2.57 - 2.18 (m, 3H), 1.45 - 1.15 (m, 3H).
실시예 348 및 실시예 349를 SFC (키랄팩 AD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜, 이동상 80% CO2, EtOH/iPrOH 50/50 v/v (+0.3% iPrNH2)의 20% 혼합물)를 사용하여 실시예 189의 거울상이성질체의 분리에 의해 제조하였다.
실시예 348 ( R * )-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(6-메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00656
MS (ESI) C17H14F4N6O 질량 계산치: 394.1 m/z 실측치: 395.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.70 - 10.39 (s, 0.6H), 10.29 - 9.98 (s, 0.4H), 7.78 - 7.31 (m, 4H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 5.93 - 5.58 (m, 1H), 4.73 - 4.16 (m, 2H), 3.49 - 2.96 (m, 2H), 1.44 - 1.10 (m, 3H).
실시예 349 ( S * )-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(6-메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00657
MS (ESI) C17H14F4N6O 질량 계산치: 394.1 m/z 실측치: 395.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.70 - 10.39 (s, 0.6H), 10.29 - 9.98 (s, 0.4H), 7.78 - 7.31 (m, 4H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 5.93 - 5.58 (m, 1H), 4.73 - 4.16 (m, 2H), 3.49 - 2.96 (m, 2H), 1.44 - 1.10 (m, 3H).
실시예 350 및 실시예 351을 SFC (키랄팩 AD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜, 이동상 80% CO2, EtOH/iPrOH 50/50 v/v (+0.3% iPrNH2)의 20% 혼합물)를 사용하여 실시예 210의 거울상이성질체의 분리에 의해 제조하였다.
실시예 350 ( R *)-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(6-메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00658
MS (ESI) C17H14ClF3N6O 질량 계산치: 410.1 m/z 실측치: 411.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.99 - 10.68 (s, 0.6H), 10.39 - 10.11 (s, 0.4H), 7.83 - 7.39 (m, 4H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 5.94 - 5.65 (m, 1H), 4.69 - 4.30 (m, 1.7H), 4.15 - 4.03 (m, 0.3H), 3.54 - 2.94 (m, 2H), 1.44 - 1.15 (m, 3H).
실시예 351 ( S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(6-메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00659
MS (ESI) C17H14ClF3N6O 질량 계산치: 410.1 m/z 실측치: 411.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.99 - 10.68 (s, 0.6H), 10.39 - 10.11 (s, 0.4H), 7.83 - 7.39 (m, 4H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 5.94 - 5.65 (m, 1H), 4.69 - 4.30 (m, 1.7H), 4.15 - 4.03 (m, 0.3H), 3.54 - 2.94 (m, 2H), 1.44 - 1.15 (m, 3H).
중간체 Q: 페닐 1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트.
Figure 112022032246296-pat00660
단계 A: 페닐 1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트. 질소 분위기하에서, Et2O (2.04 ㎖, 6.11 mmol) 중 3.0 M MeMgBr을 -78℃에서, THF 중 1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (700 ㎎, 3.05 mmol)에 첨가하였다. 5분 후에, 페닐 클로로포르메이트 (0.58 ㎖, 4.58 mmol)를 -78℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물이 다시 10분 동안 -78℃에서 교반되게 한 다음, 천천히 실온으로 가온되게 하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (aq) (30 ㎖)로 켄칭시켰다. 물 (15 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 × 50 ㎖)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기물질을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc/헥산으로 용리시키는 SiO2에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) C19H16FN5O2 질량 계산치: 365.13; m/z 실측치: 366.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 6.75 - 6.61 (m, 1H), 6.08 - 5.87 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 3H), 1.68 - 1.37 (m, 3H).
중간체 R: tert-부틸 1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트.
Figure 112022032246296-pat00661
단계 B: tert-부틸 1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트. 질소 분위기하에, THF (3 ㎖) 중 KOtBu (332 ㎎, 2.96 mmol)의 현탁액을 실온에서 THF 중 페닐 1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 (900 ㎎, 2.46 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 물 (30 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 45 ㎖)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기층을 NaOH 0.5N (1 × 150 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 표제 생성물을 제공하였다. MS (ESI) C17H20FN5O2 질량 계산치: 345.16; m/z 실측치: 346.00 [M+H]+.
중간체 S: 1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘.
Figure 112022032246296-pat00662
단계 C: 1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘. MeOH (9 ㎖) 중 1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (250 ㎎, 0.72 mmol) 및 산화백금 (IV) (65.7 ㎎, 0.29 mmol)의 혼합물이 수소 분위기 (1 atm, 벌룬)하에 실온에서 교반되게 하였다. 16시간 후에, 완전한 전환이 관찰되었으며, 반응 혼합물을 아크로디스크 주사기 필터를 통해 여과하였다. 그 다음, 미정제 물질을 DCM (20 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지시키고, TFA (2.31 ㎖, 30.2 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (aq) (40 ㎖)로 켄칭시켰다. 혼합물을 DCM (3 × 50 ㎖)을 사용하여 추출하였다. 합한 유기물질을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 표제 생성물을 제공하였다. MS (ESI) C12H14FN5 질량 계산치: 247.12; m/z 실측치: 248.00 [M+H]+.
실시예 352: (2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00663
HATU (126.9 ㎎, 0.33 mmol)를 실온에서, DMF (5 ㎖) 중 중간체 S (75 ㎎, 0.30 mmol), 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 (68.1 ㎎, 0.30) 및 후니그 염기 (0.11 ㎖, 0.61 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 완료 후에, 포화 NaHCO3 (aq) (15 ㎖) 및 DCM (15 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (3 × 25 ㎖). 합한 유기물질을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 표제 생성물을 17분에 걸쳐, 5 내지 99% (H2O 중 0.05 % NH4OH)/ACN으로 용리시키는 엑스브리지 C18 OBD 50 × 100 ㎜ 컬럼을 사용하는 프렙 아질런트 시스템에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS (ESI) C20H16ClF4N5O 질량 계산치: 453.10; m/z 실측치: 453.90 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 - 8.14 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.69 - 7.37 (m, 3H), 6.10 - 6.00 (m, 0.6H), 5.16 - 5.04 (m, 0.4H), 4.93 - 4.70 (m, 0.4H), 3.65 - 2.95 (m, 3.6H), 2.43 (s, 3H), 1.77 - 1.43 (m, 3H).
실시예 353 (R * )-(2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00664
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 352의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 80% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.59분 체류 시간). MS (ESI) C20H16ClF4N5O 질량 계산치: 453.10; m/z 실측치: 453.90 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 - 8.14 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.69 - 7.37 (m, 3H), 6.10 - 6.00 (m, 0.6H), 5.16 - 5.04 (m, 0.4H), 4.93 - 4.70 (m, 0.4H), 3.65 - 2.95 (m, 3.6H), 2.43 (s, 3H), 1.77 - 1.43 (m, 3H).
실시예 354 (S * )-(2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00665
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 352의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 80% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.35분 체류 시간). MS (ESI) C20H16ClF4N5O 질량 계산치: 453.10; m/z 실측치: 453.90 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 - 8.14 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.69 - 7.37 (m, 3H), 6.10 - 6.00 (m, 0.6H), 5.16 - 5.04 (m, 0.4H), 4.93 - 4.70 (m, 0.4H), 3.65 - 2.95 (m, 3.6H), 2.43 (s, 3H), 1.77 - 1.43 (m, 3H).
실시예 355 (3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00666
단계 A에서, 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산을 3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산으로 대체하고, 1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하고, 단계 C에서, 산화백금 (IV)을 Pd/C 10% (0.05 당량)로 대체하여, 실시예 352와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H16F4N6O 질량 계산치: 420.13; m/z 실측치: 420.90 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.66 - 8.56 (m, 1H), 8.38 - 8.26 (m, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.01 (q, J = 6.7 ㎐, 0.6H), 5.09 - 5.00 (m, 0.4H), 4.80 (q, J = 6.7 ㎐, 0.4H), 3.66 - 3.08 (m, 3.6H), 2.48 (s, 3H), 1.73 - 1.54 (m, 3H).
실시예 356 (R * )-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00667
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄셀 OD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 70% CO2, 30% iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 355의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄셀 OD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 2.87분 체류 시간). MS (ESI) C19H16F4N6O 질량 계산치: 420.13; m/z 실측치: 420.90 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.66 - 8.56 (m, 1H), 8.38 - 8.26 (m, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.01 (q, J = 6.7 ㎐, 0.6H), 5.09 - 5.00 (m, 0.4H), 4.80 (q, J = 6.7 ㎐, 0.4H), 3.66 - 3.08 (m, 3.6H), 2.48 (s, 3H), 1.73 - 1.54 (m, 3H).
실시예 357 (S * )-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00668
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄셀 OD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 70% CO2, 30% iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 355의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄셀 OD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (99.53% 단일의 거울상이성질체, 3.97분 체류 시간). MS (ESI) C19H16F4N6O 질량 계산치: 420.13; m/z 실측치: 420.90 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.66 - 8.56 (m, 1H), 8.38 - 8.26 (m, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.01 (q, J = 6.7 ㎐, 0.6H), 5.09 - 5.00 (m, 0.4H), 4.80 (q, J = 6.7 ㎐, 0.4H), 3.66 - 3.08 (m, 3.6H), 2.48 (s, 3H), 1.73 - 1.54 (m, 3H).
실시예 358 (3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00669
3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산을 3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산으로 대체하여, 실시예 355와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H16ClF3N6O 질량 계산치: 436.10; m/z 실측치: 436.90 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.79 - 8.58 (m, 1H), 8.40 - 8.24 (m, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 1H), 7.55 - 7.12 (m, 2H), 6.10 - 5.99 (m, 0.6H), 5.14 - 5.04 (m, 0.4H), 4.85 - 4.63 (m, 0.4H), 3.62 - 2.99 (m, 3.6H), 2.55 - 2.45 (s, 3H), 1.77 - 1.48 (m, 3H).
실시예 359 (R * )-(3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00670
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄셀 OD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 70% CO2, 30% iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 358의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄셀 OD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.60분 체류 시간). MS (ESI) C19H16ClF3N6O 질량 계산치: 436.10; m/z 실측치: 436.90 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.75 - 8.59 (m, 1H), 8.39 - 8.26 (m, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.54 - 7.12 (m, 2H), 6.09 - 5.99 (m, 0.6H), 5.14 - 5.04 (m, 0.4H), 4.84 - 4.64 (m, 0.4H), 3.62 - 3.00 (m, 3.6H), 2.49 (s, 3H), 1.79 - 1.48 (m, 3H).
실시예 360 (S * )-(3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00671
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄셀 OD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 70% CO2, 30% iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 358의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄셀 OD-H (250 × 4.6 ㎜) 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.57분 체류 시간). MS (ESI) C19H16ClF3N6O 질량 계산치: 436.10; m/z 실측치: 436.90 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.75 - 8.59 (m, 1H), 8.39 - 8.26 (m, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.54 - 7.12 (m, 2H), 6.09 - 5.99 (m, 0.6H), 5.14 - 5.04 (m, 0.4H), 4.84 - 4.64 (m, 0.4H), 3.62 - 3.00 (m, 3.6H), 2.49 (s, 3H), 1.79 - 1.48 (m, 3H).
실시예 361 (3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00672
2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산을 3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산으로 대체하여, 실시예 352와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C20H16ClF4N5O 질량 계산치: 453.10; m/z 실측치: 453.90 [M+H]+ . 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.27 - 8.18 (m, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 6.06 - 5.82 (m, 0.5H), 5.19 - 4.76 (m, 0.8H), 3.98 - 3.68 (m, 0.5H), 3.62 - 3.02 (m, 3.2H), 2.44 (s, 3H), 1.79 - 1.48 (m, 3H).
실시예 362 (R * )-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00673
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 361의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 80% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.13분 체류 시간). MS (ESI) C20H16ClF4N5O 질량 계산치: 453.10; m/z 실측치: 453.90 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.27 - 8.18 (m, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 6.06 - 5.82 (m, 0.5H), 5.19 - 4.76 (m, 0.8H), 3.98 - 3.68 (m, 0.5H), 3.62 - 3.02 (m, 3.2H), 2.44 (s, 3H), 1.79 - 1.48 (m, 3H).
실시예 363 (S * )-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00674
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 361의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 80% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.05분 체류 시간). MS (ESI) C20H16ClF4N5O 질량 계산치: 453.10; m/z 실측치: 453.90 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.27 - 8.18 (m, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 6.06 - 5.82 (m, 0.5H), 5.19 - 4.76 (m, 0.8H), 3.98 - 3.68 (m, 0.5H), 3.62 - 3.02 (m, 3.2H), 2.44 (s, 3H), 1.79 - 1.48 (m, 3H).
실시예 364 (4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00675
2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산을 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산으로 대체하여, 실시예 352와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C20H16ClF4N5O 질량 계산치: 453.10; m/z 실측치: 453.90 [M+H]+ . 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.11 - 7.96 (m, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 6.07 - 5.80 (m, 0.4H), 5.21 - 4.73 (s, 0.8H), 4.07 - 3.66 (m, 0.4H), 3.59 - 2.96 (m, 3.4H), 2.49 - 2.35 (m, 3H), 1.69 - 1.61 (m, 3H).
실시예 365 (R * )-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00676
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 364의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 75% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.85분 체류 시간). MS (ESI) C20H16ClF4N5O 질량 계산치: 453.10; m/z 실측치: 453.90 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.11 - 7.96 (m, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 6.07 - 5.80 (m, 0.4H), 5.21 - 4.73 (s, 0.8H), 4.07 - 3.66 (m, 0.4H), 3.59 - 2.96 (m, 3.4H), 2.49 - 2.35 (m, 3H), 1.69 - 1.61 (m, 3H).
실시예 366 (S * )-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00677
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 364의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 및 75% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.63분 체류 시간). MS (ESI) C20H16ClF4N5O 질량 계산치: 453.10; m/z 실측치: 453.90 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.11 - 7.96 (m, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 6.07 - 5.80 (m, 0.4H), 5.21 - 4.73 (s, 0.8H), 4.07 - 3.66 (m, 0.4H), 3.59 - 2.96 (m, 3.4H), 2.49 - 2.35 (m, 3H), 1.69 - 1.61 (m, 3H).
실시예 367 (3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00678
2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산을 3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산으로 대체하여, 실시예 352와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H15F5N6O 질량 계산치: 438.12; m/z 실측치: 438.90 [M+H]+ . 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.66 - 8.56 (m, 1H), 8.28 - 8.15 (m, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 1H), 6.01 (q, J = 6.6 ㎐, 0.6H), 5.08 - 5.00 (m, 0.4H), 4.80 (q, J = 6.6 ㎐, 0.4H), 3.71 - 3.03 (m, 3.6H), 2.52 - 2.38 (m, 3H), 1.78 - 1.56 (m, 3H).
실시예 368 (R * )-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00679
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄셀 OD-H (5 ㎛. 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 70% CO2, 30% iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 367의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄셀 OD-H (250 × 4.6 ㎜) 컬럼 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 2.78분 체류 시간). MS (ESI) C19H15F5N6O 질량 계산치: 438.12; m/z 실측치: 439.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.66 - 8.56 (m, 1H), 8.28 - 8.15 (m, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 1H), 6.01 (q, J = 6.6 ㎐, 0.6H), 5.08 - 5.00 (m, 0.4H), 4.80 (q, J = 6.6 ㎐, 0.4H), 3.71 - 3.03 (m, 3.6H), 2.52 - 2.38 (m, 3H), 1.78 - 1.56 (m, 3H).
실시예 369 (S * )-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00680
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄셀 OD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 70% CO2, 30% iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 367의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄셀 OD-H (250 × 4.6 ㎜) 컬럼 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 5.52분 체류 시간). MS (ESI) C19H15F5N6O 질량 계산치: 438.12; m/z 실측치: 439.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.66 - 8.56 (m, 1H), 8.28 - 8.15 (m, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 1H), 6.01 (q, J = 6.6 ㎐, 0.6H), 5.08 - 5.00 (m, 0.4H), 4.80 (q, J = 6.6 ㎐, 0.4H), 3.71 - 3.03 (m, 3.6H), 2.52 - 2.38 (m, 3H), 1.78 - 1.56 (m, 3H).
실시예 370 (3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00681
2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산을 3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산으로 대체하여, 실시예 352와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C19H15ClF4N6O 질량 계산치: 454.09; m/z 실측치: 454.90 [M+H]+ . 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.73 - 8.59 (m, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.52 - 7.26 (m, 1H), 6.08 - 5.98 (m, 0.6H), 5.12 - 5.04 (m, 0.4H), 4.83 - 4.63 (m, 0.4H), 3.60 - 2.97 (m, 3.6H), 2.49 - 2.40 (m, 3H), 1.76 - 1.48 (m, 3H).
실시예 371 (R * )-(3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00682
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄셀 OD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 70% CO2, 30% iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 370의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄셀 OD-H (250 × 4.6 ㎜) 컬럼 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.38분 체류 시간). MS (ESI) C19H15ClF4N6O 질량 계산치: 454.09; m/z 실측치: 454.90 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.73 - 8.59 (m, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.52 - 7.26 (m, 1H), 6.08 - 5.98 (m, 0.6H), 5.12 - 5.04 (m, 0.4H), 4.83 - 4.63 (m, 0.4H), 3.60 - 2.97 (m, 3.6H), 2.49 - 2.40 (m, 3H), 1.76 - 1.48 (m, 3H).
실시예 372 (S * )-(3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00683
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄셀 OD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 70% CO2, 30% iPrOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 370의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄셀 OD-H (250 × 4.6 ㎜) 컬럼 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% iPrOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (99.1% 단일의 거울상이성질체, 5.24분 체류 시간). MS (ESI) C19H15ClF4N6O 질량 계산치: 454.09; m/z 실측치: 454.90 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.73 - 8.59 (m, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.52 - 7.26 (m, 1H), 6.08 - 5.98 (m, 0.6H), 5.12 - 5.04 (m, 0.4H), 4.83 - 4.63 (m, 0.4H), 3.60 - 2.97 (m, 3.6H), 2.49 - 2.40 (m, 3H), 1.76 - 1.48 (m, 3H).
실시예 373 (2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00684
3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산을 2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)벤조산으로 대체하여, 실시예 355와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C20H17F4N5O2 질량 계산치: 435.13; m/z 실측치: 435.90 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.41 - 8.20 (m, 1H), 8.05 - 7.89 (m, 1H), 7.49 - 7.05 (m, 4H), 6.10 - 5.94 (m, 0.6H), 5.10 - 5.01 (m, 0.4H), 4.95 - 4.86 (m, 0.4H), 3.79 - 2.94 (m, 3.6H), 2.48 (s, 3H), 1.77 - 1.44 (m, 3H).
실시예 374 (2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)(1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00685
2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산을 2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)벤조산으로 대체하여, 실시예 352와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) C20H16F5N5O2 질량 계산치: 453.12; m/z 실측치: 453.90 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.29 - 8.14 (m, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 1H), 7.47 - 7.20 (m, 3H), 6.09 - 5.95 (m, 0.6H), 5.08 - 5.01 (m, 0.4H), 4.93 - 4.86 (m, 0.4H), 3.76 - 3.67 (m, 0.6H), 3.54 - 2.99 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 3H), 1.72 - 1.50 (m, 3H).
실시예 375 (4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄온
Figure 112022032246296-pat00686
단계 A에서, 1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하고, 중간체 12를 3-(트라이플루오로메톡시)벤조산으로 대체하여, 실시예 159와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. EtOAc/헥산으로 용리시키는 SiO2에서의 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) C20H18F3N5O2 질량 계산치: 417.14; m/z 실측치: 417.95 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.41 - 8.22 (m, 1H), 8.06 - 7.87 (m, 1H), 7.55 - 7.07 (m, 5H), 6.08 - 5.81 (m, 0.5H), 5.19 - 4.74 (m, 0.8H), 4.04 - 3.71 (m, 0.4H), 3.57 - 2.97 (m, 3.3H), 2.59 - 2.26 (s, 3H), 1.82 - 1.40 (s, 3H).
실시예 376 (R * )-(4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄온
Figure 112022032246296-pat00687
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 375의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (5 ㎛, 250 × 4.6 ㎜) 컬럼 및 80% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.48분 체류 시간). MS (ESI) C20H18F3N5O2 질량 계산치: 417.14; m/z 실측치: 417.90 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.41 - 8.22 (m, 1H), 8.06 - 7.87 (m, 1H), 7.55 - 7.07 (m, 5H), 6.08 - 5.81 (m, 0.5H), 5.19 - 4.74 (m, 0.8H), 4.04 - 3.71 (m, 0.4H), 3.57 - 2.97 (m, 3.3H), 2.59 - 2.26 (s, 3H), 1.82 - 1.40 (s, 3H).
실시예 377 (S * )-(4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄온
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛ 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 375의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 컬럼 및 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.08분 체류 시간). MS (ESI) C20H18F3N5O2 질량 계산치: 417.14; m/z 실측치: 417.90 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.41 - 8.22 (m, 1H), 8.06 - 7.87 (m, 1H), 7.55 - 7.07 (m, 5H), 6.08 - 5.81 (m, 0.5H), 5.19 - 4.74 (m, 0.8H), 4.04 - 3.71 (m, 0.4H), 3.57 - 2.97 (m, 3.3H), 2.59 - 2.26 (s, 3H), 1.82 - 1.40 (s, 3H).
실시예 378 (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00688
단계 A에서, 1-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하여, 실시예 159와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 EtOAc/헥산으로 용리시키는 SiO2에서의 크로마토그래피 후에 17분에 걸쳐 5 내지 99% (H2O 중 0.05% NH4OH)/ACN으로 용리시키는 엑스브리지 C18 OBD 50 × 100 ㎜ 컬럼을 사용하는 프렙 아질런트 시스템에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) C20H14ClF6N5O 질량 계산치: 489.08; m/z 실측치: 489.80 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 - 8.37 (m, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 2H), 7.59 - 7.28 (m, 2H), 6.14 - 6.01 (m, 0.6H), 5.19 - 5.10 (m, 0.3H), 4.91 - 4.72 (m, 0.4H), 3.71 - 2.98 (m, 3.7H), 1.74 - 1.47 (m, 3H).
실시예 379 (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H) 일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00689
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 WHELK O1 (S,S) (5 ㎛, 250 × 21.1 ㎜) 컬럼 및 60% CO2, 40% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 378의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 WHELK O1 (S,S) (250 × 4.6 ㎜) 및 60% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 40% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.39분 체류 시간). MS (ESI) C20H14ClF6N5O 질량 계산치: 489.08; m/z 실측치: 489.80 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 - 8.37 (m, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 2H), 7.59 - 7.28 (m, 2H), 6.14 - 6.01 (m, 0.6H), 5.19 - 5.10 (m, 0.3H), 4.91 - 4.72 (m, 0.4H), 3.71 - 2.98 (m, 3.7H), 1.74 - 1.47 (m, 3H).
실시예 380 (S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00690
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 WHELK O1 (S,S) (5 ㎛, 250 × 21.1 ㎜) 컬럼 및 60% CO2, 40% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 378의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 WHELK O1 (S,S) (250 × 4.6 ㎜) 및 60% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 40% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 5.51분 체류 시간). MS (ESI) C20H14ClF6N5O 질량 계산치: 489.08; m/z 실측치: 489.80 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 - 8.37 (m, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 2H), 7.59 - 7.28 (m, 2H), 6.14 - 6.01 (m, 0.6H), 5.19 - 5.10 (m, 0.3H), 4.91 - 4.72 (m, 0.4H), 3.71 - 2.98 (m, 3.7H), 1.74 - 1.47 (m, 3H).
실시예 381 (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00691
단계 A에서, 1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하여, 실시예 159와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 EtOAc/헥산으로 용리시키는 SiO2에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS (ESI) C20H16ClF4N5O 질량 계산치: 453.10; m/z 실측치: 454.10 [M+H]+ . 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.27 - 8.13 (m, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.58 - 7.28 (m, 2H), 6.10 - 6.01 (m, 0.6H), 5.15 - 5.07 (m, 0.4H), 4.89 - 4.70 (m, 0.4H), 3.64 - 2.94 (m, 3.6H), 2.47 - 2.37 (m, 3H), 1.72 - 1.42 (m, 3H).
실시예 382 (R * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00692
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 WHELK O1 (S,S) (5 ㎛, 250 × 21.1 ㎜) 컬럼 및 65% CO2, 35% MeOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 381의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 WHELK O1 (S,S) (250 × 4.6 ㎜) 및 50% CO2, 50% MeOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 2.84분 체류 시간). MS (ESI) C20H16ClF4N5O 질량 계산치: 453.10; m/z 실측치: 453.90 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.27 - 8.13 (m, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.58 - 7.28 (m, 2H), 6.10 - 6.01 (m, 0.6H), 5.15 - 5.07 (m, 0.4H), 4.89 - 4.70 (m, 0.4H), 3.64 - 2.94 (m, 3.6H), 2.47 - 2.37 (m, 3H), 1.72 - 1.42 (m, 3H).
실시예 383 (S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00693
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 WHELK O1 (S,S) (5 ㎛, 250 × 21.1 ㎜) 컬럼 및 65% CO2, 35% MeOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 381의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 WHELK O1 (S,S) (250 × 4.6 ㎜) 및 50% CO2, 50% MeOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.85분 체류 시간). MS (ESI) C20H16ClF4N5O 질량 계산치: 453.10; m/z 실측치: 453.90 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.27 - 8.13 (m, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.58 - 7.28 (m, 2H), 6.10 - 6.01 (m, 0.6H), 5.15 - 5.07 (m, 0.4H), 4.89 - 4.70 (m, 0.4H), 3.64 - 2.94 (m, 3.6H), 2.47 - 2.37 (m, 3H), 1.72 - 1.42 (m, 3H).
중간체 T:(1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(2,3-다이클로로페닐)메탄온
Figure 112022032246296-pat00694
단계 A에서, 1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하고, 중간체 12를 중간체 14로 대체하여, 중간체 159와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 추출 후에 추가로 정제하지 않았다. MS (ESI) C23H18Cl2N6O 질량 계산치: 464.09; m/z 실측치: 465.10 [M+H]+ .
실시예 384 (1-(1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(2,3-다이클로로페닐)메탄온
Figure 112022032246296-pat00695
MeOH 중 중간체 T (80 ㎎, 0.17 mmol) 및 Pd(OH)2/C 20% (18.0 ㎎, 0.03 mmol)의 혼합물이 수소하에 (벌룬, 1 atm) 실온에서 교반되게 하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 아크로디스크 주사기 필터를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 표제 화합물을 EtOAc/헥산으로 용리시키는 SiO2에서의 크로마토그래피 후에 17분에 걸쳐 5 내지 99% (H2O 중 0.05% NH4OH)/ACN으로 용리시키는 엑스브리지 C18 OBD 50 × 100 ㎜ 컬럼을 사용하는 프렙 아질런트 시스템에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) C16H14Cl2N6O 질량 계산치: 376.06; m/z 실측치: 377.10 [M+H]+ . 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.15 - 9.91 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.38 - 6.98 (m, 4H), 6.10 - 5.98 (m, 0.6H), 5.18 - 5.11 (m, 0.4H), 4.95 - 4.72 (m, 0.4H), 3.71 - 2.91 (m, 3.6H), 1.70 - 1.43 (m, 3H).
실시예 385 (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00696
단계 A에서, 1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하고, 중간체 12를 중간체 13으로 대체하여, 실시예 159와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 EtOAc/헥산으로 용리시키는 SiO2에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS (ESI) C20H17F4N5O 질량 계산치: 419.14; m/z 실측치: 420.10 [M+H]+ . 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.10 - 5.97 (m, 0.6H), 5.11 - 5.01 (m, J = 13.2, 5.3 ㎐, 0.4H), 4.95 - 4.85 (m, 0.4H), 3.77 - 3.68 (m, 0.6H), 3.61 - 2.95 (m, 3H), 2.63 - 2.49 (m, 3H), 1.76 - 1.48 (m, 3H).
실시예 386 (R * )-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00697
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 75% CO2, 25% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 385의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD-H (250 × 4.6 ㎜) 컬럼 및 80% CO2, 20% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 2.74분 체류 시간). MS (ESI) C20H17F4N5O 질량 계산치: 419.14; m/z 실측치: 420.10 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.10 - 5.97 (m, 0.6H), 5.11 - 5.01 (m, J = 13.2, 5.3 ㎐, 0.4H), 4.95 - 4.85 (m, 0.4H), 3.77 - 3.68 (m, 0.6H), 3.61 - 2.95 (m, 3H), 2.63 - 2.49 (m, 3H), 1.76 - 1.48 (m, 3H).
실시예 387 (S * )-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00698
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛ 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 75% CO2, 25% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 385의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD-H (250 × 4.6 ㎜) 컬럼 및 80% CO2, 20% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.63분 체류 시간). MS (ESI) C20H17F4N5O 질량 계산치: 419.14; m/z 실측치: 420.10 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.10 - 5.97 (m, 0.6H), 5.11 - 5.01 (m, J = 13.2, 5.3 ㎐, 0.4H), 4.95 - 4.85 (m, 0.4H), 3.77 - 3.68 (m, 0.6H), 3.61 - 2.95 (m, 3H), 2.63 - 2.49 (m, 3H), 1.76 - 1.48 (m, 3H).
실시예 388 (3-클로로-2-메틸페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00699
단계 A에서, 1-(3,5-다이메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하고, 중간체 12를 3-클로로-2-메틸벤조일 클로라이드로 대체하여, 실시예 159와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 EtOAc/헥산으로 용리시키는 SiO2에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS (ESI) C20H20ClN5O 질량 계산치: 381.14; m/z 실측치: 382.20 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.40 - 8.20 (m, 1H), 8.01 - 7.87 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 6.85 (m, 3H), 6.14 - 5.99 (m, 0.5H), 5.17 - 4.96 (m, 0.5H), 4.77 (q, J = 6.7 ㎐, 0.3H), 3.74 - 2.94 (m, 3.7H), 2.55 - 2.06 (m, 6H), 1.77 - 1.56 (m, 3H).
실시예 389 (R * )-(2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00700
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD (5 ㎛, 250 × 30 ㎜) 컬럼 및 50% CO2, 50% MeOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 233의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 컬럼 및 60% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 40% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 2.50분 체류 시간). MS (ESI) C19H17Cl2N5O 질량 계산치: 401.08 m/z 실측치: 402.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.35 - 6.99 (m, 3H), 6.10 - 5.98 (m, 0.6H), 5.14 - 5.03 (m, 0.4H), 4.98 - 4.73 (m, 0.4H), 3.70 - 2.95 (m, 3.6H), 2.62 - 2.46 (m, 3H), 1.74 - 1.43 (m, 3H).
실시예 390 (S * )-(2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00701
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD (5 ㎛, 250 × 30 ㎜) 컬럼 및 50% CO2, 50% MeOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 233의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 컬럼 및 60% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 40% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.59분 체류 시간). MS (ESI) C19H17Cl2N5O 질량 계산치: 401.08 m/z 실측치: 402.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.35 - 6.99 (m, 3H), 6.10 - 5.98 (m, 0.6H), 5.14 - 5.03 (m, 0.4H), 4.98 - 4.73 (m, 0.4H), 3.70 - 2.95 (m, 3.6H), 2.62 - 2.46 (m, 3H), 1.74 - 1.43 (m, 3H).
실시예 391 (R * )-(2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00702
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 60% CO2, 40% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 225의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 컬럼 및 60% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 40% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 2.83분 체류 시간). MS (ESI) C18H16Cl2N6O 질량 계산치: 402.08 m/z 실측치: 403.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.73 - 8.63 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.37 - 6.96 (m, 3H), 6.14 - 5.99 (m, 0.5H), 5.16 - 5.06 (m, 0.5H), 5.00 - 4.74 (m, 0.5H), 3.70 - 2.95 (m, 3.5H), 2.70 - 2.59 (m, 3H), 1.75 - 1.45 (m, 3H).
실시예 392 (S * )-(2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00703
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 60% CO2, 40% EtOH의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 225의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 컬럼 및 60% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 40% EtOH의 이동상을 사용하여 7분에 걸쳐 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 3.79분 체류 시간). MS (ESI) C18H16Cl2N6O 질량 계산치: 402.08 m/z 실측치: 403.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.73 - 8.63 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.37 - 6.96 (m, 3H), 6.14 - 5.99 (m, 0.5H), 5.16 - 5.06 (m, 0.5H), 5.00 - 4.74 (m, 0.5H), 3.70 - 2.95 (m, 3.5H), 2.70 - 2.59 (m, 3H), 1.75 - 1.45 (m, 3H).
실시예 393 (1-(1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온
Figure 112022032246296-pat00704
단계 A에서 중간체 12를 중간체 14로 대체하고, Pd(OH)2/C 20%를 Pd/C 10% (0.3 당량)로 대체하여, 실시예 384와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 파르 진탕기에서, 수소하에 (30 PSI), 실온에서, 수소화가 발생하였다. 표제 화합물을 17분에 걸쳐 5 내지 99% (H2O 중 0.05% NH4OH)/ACN으로 용리시키는 엑스브리지 C18 OBD 50 × 100 ㎜ 컬럼을 사용하는 프렙 아질런트 시스템에서의 크로마토그래피 후에, EtOAc/헥산으로 용리시키는 SiO2에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS (ESI) C17H14ClF3N6O 질량 계산치: 410.09; m/z 실측치: 411.10 [M+H]+ . 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.16 - 9.88 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.59 - 7.28 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.11 - 5.99 (m, 0.7H), 5.19 - 5.12 (m, 0.3H), 4.89 - 4.70 (m, 0.3H), 3.68 - 3.11 (m, 3.3H), 3.02 - 2.89 (m, 0.4H), 1.73 - 1.45 (m, 3H).
실시예 394 (R * )-(2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00705
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄셀 OD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% EtOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 237의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄셀 OD (250 × 4.6 ㎜) 컬럼 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% EtOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 5.16분 체류 시간). MS (ESI) C19H17Cl2N5O 질량 계산치: 401.08 m/z 실측치: 402.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.42 - 8.21 (m, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.37 - 7.00 (m, 3H), 6.13 - 5.99 (m, 0.6H), 5.15 - 5.04 (m, 0.4H), 4.98 - 4.73 (m, 0.4H), 3.67 - 2.96 (m, 3.6H), 2.52 - 2.40 (m, 3H), 1.80 - 1.42 (m, 3H).
실시예 395 (S * )-(2,3-다이클로로페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00706
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄셀 OD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% EtOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 237의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄셀 OD (250 × 4.6 ㎜) 컬럼 및 70% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 30% EtOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 6.41분 체류 시간). MS (ESI) C19H17Cl2N5O 질량 계산치: 401.08 m/z 실측치: 402.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.42 - 8.21 (m, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.37 - 7.00 (m, 3H), 6.13 - 5.99 (m, 0.6H), 5.15 - 5.04 (m, 0.4H), 4.98 - 4.73 (m, 0.4H), 3.67 - 2.96 (m, 3.6H), 2.52 - 2.40 (m, 3H), 1.80 - 1.42 (m, 3H).
실시예 396 (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(6-메틸피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00707
MS (ESI) C19H16F4N6O 질량 계산치: 420.1; m/z 실측치: 421.0 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO) δ 9.06 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.88 (t, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.77 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.20-2.98 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 397 (3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(4-메틸-1-(6-메틸피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00708
MS (ESI) C18H15F4N7O 질량 계산치: 421.1; m/z 실측치: 422.0 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO) δ 9.07 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (t, J = 4.6 ㎐, 1H), 5.76 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 398 (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(2-메틸피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00709
MS (ESI) C19H16ClF3N6O 질량 계산치: 436.1; m/z 실측치: 436.9 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO) δ 8.92 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.11-7.93 (m, 2H), 7.93-7.75 (m, 1H), 7.75-7.52 (m, 1H), 5.89-5.70 (m, 1H), 3.64-3.42 (m, 2H), 3.24-2.96 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.71-1.50 (m, 3H).
실시예 399 (3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(4-메틸-1-(2-메틸피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00710
MS (ESI) C18H15ClF3N7O 질량 계산치: 437.1; m/z 실측치: 438.0 [M+H]+ . 1H NMR (XXX ㎒, DMSO) δ 8.92 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.81 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 5.88-5.78 (m, 1H), 3.65-3.41 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.24-3.03 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.62-1.56 (m, 3H).
실시예 400 (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(2-메틸피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00711
MS (ESI) C19H16F4N6O 질량 계산치: 420.1; m/z 실측치: 421.0 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO) δ 8.97-8.88 (m, 1H), 7.98 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.91-7.80 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.81-5.74 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.24-2.95 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.6 ㎐, 2H).
실시예 401 (3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(4-메틸-1-(2-메틸피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00712
MS (ESI) C18H15F4N7O 질량 계산치: 421.1; m/z 실측치: 422.1 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO) δ 8.93 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 8.02 (t, J = 4.5 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 5.76 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.84-3.67 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.25-3.03 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 ㎐, 3H).
실시예 402 (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(6-메틸피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00713
MS (ESI) C19H16ClF3N6O 질량 계산치: 436.1; m/z 실측치: 437.0 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO) δ 9.04 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.94-7.58 (m, 2H), 5.87-5.84 (m, 1H), 3.61-3.41 (m, 2H), 3.28-2.99 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 403 (3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(4-메틸-1-(6-메틸피리미딘-4-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00714
MS (ESI) C18H15ClF3N7O 질량 계산치: 437.1; m/z 실측치: 438.0 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO) δ 9.06 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 5.78 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.58-3.41 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.20-3.04 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.5 ㎐, 3H).
실시예 404: (S)-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00715
단계 1에서, 2-아지도-5-플루오로피리미딘 대신에, 3-아지도-1-에틸-1H-피라졸을 사용하고, 단계 3에서, 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드 대신에, 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 220, 방법 II에 기재된 조건을 사용하여 제조하였다. 화합물을 아키랄 SFC (정지상: 키랄셀 OJ-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜), 이동상: 85% CO2, 15% iPrOH)에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 3H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 5.86 - 5.61 (m, 1H), 4.62 - 4.03 (m, 4H), 3.42 - 2.91 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 3H), 1.37 - 1.16 (m, 3H). MS (ESI) C19H18ClF3N6O 질량 계산치: 438.8; m/z 실측치: 439.3 [M+H]+.
실시예 405: (S)-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00716
표제 화합물을 단계 1에서 주 위치이성질체 대신에 부 위치이성질체를 사용하여 실시예 404에 기재된 조건을 사용하여 제조하였다. 화합물을 아키랄 SFC (정지상: 키랄셀 OJ-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜), 이동상: 85% CO2, 15% iPrOH)에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.56 - 7.28 (m, 3H), 6.70 - 6.63 (m, 1H), 6.11 - 5.06 (m, 1H), 4.89 - 2.79 (m, 6H), 1.75 - 1.44 (m, 6H). MS (ESI) C19H18ClF3N6O 질량 계산치: 438.8; m/z 실측치: 439.3 [M+H]+.
실시예 406: (S)-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00717
단계 1에서, 2-아지도-5-플루오로피리미딘 대신에 5-아지도-1-에틸-1H-피라졸을 사용하고, 단계 3에서, 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드 대신에 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 220, 방법 II에 기재된 조건을 사용하여 제조하였다. 화합물을 아키랄 SFC (정지상: 키랄셀 OJ-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜), 이동상: 88% CO2, 12% iPrOH)에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 2H), 6.38 - 6.27 (m, 1H), 5.89 - 5.61 (m, 1H), 4.63 - 4.05 (m, 4H), 3.17 - 2.35 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 3H), 1.34 - 1.15 (m, 3H). MS (ESI) C19H18ClF3N6O 질량 계산치: 438.8; m/z 실측치: 439.3 [M+H]+.
실시예 407: (S)-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00718
단계 1에서 주 위치이성질체 대신에 부 위치이성질체를 사용하여 실시예 406에 기재된 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 아키랄 SFC (정지상: 키랄셀 OJ-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜), 이동상: 88% CO2, 12% iPrOH)에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.31 (m, 2H), 6.39 - 6.27 (m, 1H), 6.13 - 5.09 (m, 1H), 4.93 - 3.08 (m, 4H), 2.99 - 2.44 (m, 2H), 1.77 - 1.34 (m, 6H). MS (ESI) C19H18ClF3N6O 질량 계산치: 438.8; m/z 실측치: 439.3 [M+H]+.
실시예 408: (S)-(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00719
단계 1에서, 2-아지도-5-플루오로피리미딘 대신에 3-아지도-1-에틸-1H-피라졸을 사용하고, 단계 3에서, 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드 대신에 3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 220, 방법 II에 기재된 조건을 사용하여 제조하였다. 화합물을 아키랄 SFC (정지상: 키랄팩 IC 5 ㎛ 250 × 20 ㎜), 이동상: 60% CO2, 40% iPOH (0.3% iPrNH2)에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.68 - 8.53 (m, 1H), 7.65 - 7.41 (m, 2H), 6.73 - 6.60 (m, 1H), 6.07 - 5.00 (m, 1H), 4.82 - 2.89 (m, 6H), 1.71 - 1.48 (m, 6H). MS (ESI) C18H17F4N7O 질량 계산치: 423.8; m/z 실측치: 424.1 [M+H]+.
실시예 409: (S)-(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00720
단계 1에서 주 위치이성질체 대신에 부 위치이성질체를 사용하여 실시예 408에 기재된 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 아키랄 SFC (정지상: 키랄팩 IC 5 ㎛ 250 × 20 ㎜, 이동상: 60% CO2, 40% iPOH (0.3% iPrNH2))에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.65 - 8.57 (m, 1H), 7.69 - 7.43 (m, 2H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 5.88 - 5.50 (m, 1H), 4.73 - 4.05 (m, 4H), 3.40 - 3.03 (m, 2H), 1.57 - 1.24 (m, 6H). MS (ESI) C18H17F4N7O 질량 계산치: 423.8; m/z 실측치: 424.1 [M+H]+.
실시예 410: (S)-(3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00721
단계 1에서, 2-아지도-5-플루오로피리미딘 대신에 3-아지도-1-에틸-1H-피라졸을 사용하고, 단계 3에서 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드 대신에 3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 220, 방법 II에 기재된 조건을 사용하여 제조하였다. 화합물을 아키랄 SFC (정지상: 키랄팩 AD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜, 이동상: 85% CO2, 15% MeOH)에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.72 - 8.61 (m, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 2H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 5.85 - 5.57 (m, 1H), 4.65 - 3.95 (m, 4H), 3.43 - 2.97 (m, 2H), 1.57 - 1.20 (m, 6H). MS (ESI) C18H17ClF3N7O 질량 계산치: 439.8; m/z 실측치: 440.1 [M+H]+.
실시예 411: (S)-(3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00722
단계 1에서 주 위치이성질체 대신에 부 위치이성질체를 사용하여 실시예 410에 기재된 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 아키랄 SFC (정지상: 키랄팩 AD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜, 이동상: 85% CO2, 15% MeOH)에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.74 - 8.59 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 6.08 - 5.04 (m, 1H), 4.83 - 2.84 (m, 6H), 1.72 - 1.46 (m, 6H). MS (ESI) C18H17ClF3N7O 질량 계산치: 439.8; m/z 실측치: 440.1 [M+H]+.
실시예 412: (S)-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00723
단계 1에서, 2-아지도-5-플루오로피리미딘 대신에 3-아지도-1-아이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 단계 3에서, 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드 대신에 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 220, 방법 II에 기재된 조건을 사용하여 제조하였다. 화합물을 아키랄 SFC (정지상: 키랄셀 OJ-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜, 이동상: 92% CO2, 8% iPrOH)에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 3H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 5.86 - 5.60 (m, 1H), 4.63 - 4.03 (m, 3H), 3.44 - 2.94 (m, 2H), 1.59 - 1.17 (m, 9H). MS (ESI) C20H20ClF3N6O 질량 계산치: 452.8; m/z 실측치: 453.1 [M+H]+.
실시예 413: (S)-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00724
단계 1에서 주 위치이성질체 대신에 부 위치이성질체를 사용하여 실시예 412에 기재된 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 아키랄 SFC (정지상: 키랄셀 OJ-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜, 이동상: 92% CO2, 8% iPrOH)에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.57 - 7.28 (m, 3H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 6.12 - 5.08 (m, 1H), 4.89 - 2.80 (m, 5H), 1.74 - 1.44 (m, 9H). MS (ESI) C20H20ClF3N6O 질량 계산치: 452.8; m/z 실측치: 453.1 [M+H]+.
실시예 414: (S)-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00725
단계 1에서, 2-아지도-5-플루오로피리미딘 대신에, 3-아지도-1-아이소프로필-1H-피라졸을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 220, 방법 II에 기재된 조건을 사용하여 제조하였다. 화합물을 아키랄 SFC (정지상: 키랄팩 IC 5 ㎛ 250 × 20 ㎜, 이동상: 60% CO2, 40% iPOH (0.3% iPrNH2))에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.76 - 7.29 (m, 4H), 6.71 - 6.57 (m, 1H), 6.08 - 5.00 (m, 1H), 4.93 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 2.78 (m, 3H), 1.71 - 1.61 (m, 3H), 1.59 - 1.46 (m, 6H). MS (ESI) C20H20F4N6O 질량 계산치: 436.4; m/z 실측치: 437.1 [M+H]+.
실시예 415: (S)-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00726
단계 1에서 주 위치이성질체 대신에 부 위치이성질체를 사용하여 실시예 414에 기재된 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 아키랄 SFC (정지상: 키랄팩 IC 5 ㎛ 250 × 20 ㎜, 이동상: 60% CO2, 40% iPOH (0.3% iPrNH2))에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.76 - 7.30 (m, 4H), 6.75 - 6.62 (m, 1H), 5.90 - 5.53 (m, 1H), 4.73 - 4.18 (m, 3H), 3.43 - 2.98 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 6H), 1.38 - 1.16 (m, 3H). MS (ESI) C20H20F4N6O 질량 계산치: 436.4; m/z 실측치: 437.1 [M+H]+.
실시예 416: (S)-(3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00727
단계 1에서, 2-아지도-5-플루오로피리미딘 대신에 3-아지도-1-아이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 단계 3에서, 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드 대신에 3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 220, 방법 II에 기재된 조건을 사용하여 제조하였다. 화합물을 아키랄 SFC (정지상: 키랄셀 OJ-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜, 이동상: 92% CO2, 8% iPrOH)에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.74 - 8.58 (m, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 2H), 6.73 - 6.61 (m, 1H), 5.84 - 5.54 (m, 1H), 4.67 - 3.94 (m, 3H), 3.46 - 2.98 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 6H), 1.39 - 1.22 (m, 3H). MS (ESI) C19H19ClF3N7O 질량 계산치: 453.8; m/z 실측치: 454.1 [M+H]+.
실시예 417: (S)-(3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00728
단계 1에서 주 위치이성질체 대신에 부 위치이성질체를 사용하여 실시예 416에 기재된 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 아키랄 SFC (정지상: 키랄셀 OJ-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜, 이동상: 92% CO2, 8% iPrOH)에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.76 - 8.55 (m, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 6.71 - 6.62 (m, 1H), 6.06 - 5.06 (m, 1H), 4.84 - 2.84 (m, 5H), 1.72 - 1.67 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 7H). MS (ESI) C19H19ClF3N7O 질량 계산치: 453.8; m/z 실측치: 454.1 [M+H]+.
실시예 418: (S)-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00729
단계 1에서, 2-아지도-5-플루오로피리미딘 대신에 3-아지도-1-아이소프로필-1H-피라졸을 사용하고, 단계 3에서, 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드 대신에 3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 220, 방법 II에 기재된 조건을 사용하여 제조하였다. 화합물을 아키랄 SFC (정지상: 키랄팩 IC 5 ㎛ 250 × 20 ㎜, 이동상: 60% CO2, 40% iPOH (0.3% iPrNH2))에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.67 - 8.54 (m, 1H), 7.67 - 7.44 (m, 2H), 6.72 - 6.61 (m, 1H), 6.07 - 5.01 (m, 1H), 4.85 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 2.93 (m, 3H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 7H). MS (ESI) C19H19F4N7O 질량 계산치: 437.4; m/z 실측치: 438.1 [M+H]+.
실시예 419: (S)-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00730
단계 1에서 주 위치이성질체 대신에 부 위치이성질체를 사용하여 실시예 418에 기재된 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 아키랄 SFC (정지상: 키랄팩 IC 5 ㎛ 250 × 20 ㎜, 이동상: 60% CO2, 40% iPOH (0.3% iPrNH2))에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.71 - 8.51 (m, 1H), 7.67 - 7.43 (m, 2H), 6.73 - 6.63 (m, 1H), 5.86 - 5.50 (m, 1H), 4.70 - 4.06 (m, 3H), 3.44 - 3.02 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 6H), 1.39 - 1.23 (m, 3H). MS (ESI) C19H19F4N7O 질량 계산치: 437.4; m/z 실측치: 438.1 [M+H]+.
실시예 420: (S)-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(6-메틸-1-(티오펜-3-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00731
단계 1에서, 2-아지도-5-플루오로피리미딘 대신에 3-아지도티오펜을 사용하고, 단계 3에서 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드 대신에 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 220, 방법 II에 기재된 조건을 사용하여 제조하였다. 화합물을 아키랄 SFC (정지상: 키랄셀 OJ-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜, 이동상: 80% CO2, 20% iPrOH)에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.56 - 7.37 (m, 5H), 5.87 - 5.63 (m, 1H), 4.64 - 4.04 (m, 2H), 3.38 - 2.58 (m, 2H), 1.38 - 1.14 (m, 3H). MS (ESI) C18H14ClF3N4OS 질량 계산치: 426.8; m/z 실측치: 427.1 [M+H]+.
실시예 421: (S)-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(티오펜-3-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00732
단계 1에서 주 위치이성질체 대신에 부 위치이성질체를 사용하여 실시예 420에 기재된 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 아키랄 SFC (정지상: 키랄셀 OJ-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜, 이동상: 80% CO2, 20% iPrOH)에 의해 정제하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.58 - 7.31 (m, 5H), 6.12 - 5.10 (m, 1H), 4.91 - 2.70 (m, 4H), 1.73 - 1.47 (m, 3H). MS (ESI) C18H14ClF3N4OS 질량 계산치: 426.8; m/z 실측치: 427.1 [M+H]+.
실시예 422: (S * )-(3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(6-메틸-1-(1H-피라졸-3-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00733
CH2Cl2 (5 ㎖) 중 6-메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (실시예 220, 방법 II와 유사한 방식으로 제조) (0.125 g, 0.519 mmol)의 용액에, 후니그 염기 (0.181 ㎖, 1.039 mmol) 후에 3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산 (0.175 g, 0.779 mmol) 및 HATU (0.236 g, 0.623 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 포화 NaHCO3 (20 ㎖)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해, 라세미 생성물을 백색 고체로서 제공하였다 (0.07 g, 33%). 거울상이성질체를 키랄 SFC (정지상: 키랄팩 AD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜, 이동상: 80% CO2, 20% EtOH (0.3% iPrNH2))에 의해 분리하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.80 - 10.03 (s, 1H), 8.73 - 8.62 (m, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 1H), 5.87 - 5.61 (m, 1H), 4.67 - 3.95 (m, 2H), 3.47 - 2.99 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 3H). MS (ESI) C16H13ClF3N7O 질량 계산치: 411.7; m/z 실측치: 411.9 [M+H]+.
실시예 423: (S * )-(3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(4-메틸-1-(1H-피라졸-3-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00734
표제 화합물을 실시예 422에 기재된 라세미 혼합물의 분리를 통해 수득하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.38 - 10.02 (s, 1H), 8.74 - 8.61 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 5.88 - 5.58 (m, 1H), 4.68 - 3.95 (m, 2H), 3.76 - 2.99 (m, 2H), 1.33 - 1.20 (m, 3H). MS (ESI) C16H13ClF3N7O 질량 계산치: 411.7; m/z 실측치: 411.9 [M+H]+.
실시예 424: (S * )-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(6-메틸-1-(1H-피라졸-3-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00735
3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산 대신에 3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 422에 기재된 조건을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 라세미 혼합물을 키랄 SFC (정지상: 키랄팩 AD-H 5 ㎛ 250 × 20 ㎜, 이동상: 80% CO2, 20% EtOH (0.3% iPrNH2))에 의해 분리하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.66 - 8.56 (m, 2H), 7.71 - 7.51 (m, 3H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 5.86 - 5.53 (m, 2H), 4.72 - 4.07 (m, 4H), 3.44 - 2.99 (m, 3H), 1.34 - 1.17 (m, 6H), 10.61 - 9.82 (m, 1H). MS (ESI) C16H13F4N7O 질량 계산치: 395.3; m/z 실측치: 396.1 [M+H]+.
실시예 425: (S * )-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(4-메틸-1-(1H-피라졸-3-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00736
실시예 424에 기재된 라세미 혼합물의 분리를 통해 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.49 - 10.07 (s, 1H), 8.67 - 8.56 (m, 1H), 7.71 - 7.48 (m, 2H), 6.89 - 6.79 (m, 1H), 5.86 - 5.56 (m, 1H), 4.70 - 4.08 (m, 2H), 3.43 - 3.04 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 3H). MS (ESI) C16H13F4N7O 질량 계산치: 395.3; m/z 실측치: 396.1 [M+H]+.
실시예 426: (S)-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(2-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온
Figure 112022032246296-pat00737
CH2Cl2 (5 ㎖) 중 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (실시예 220, 방법 II와 유사한 방식으로 제조) (0.2g, 0.845 mmol)의 용액에, 후니그 염기 (0.294 ㎖, 1.708 mmol)를 첨가한 후에, 2-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 (0.194 g, 0.939 mmol) 및 HATU (0.39 g, 1.025 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 포화 NaHCO3 (20 ㎖)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해, 요망되는 생성물을 백색 고체로 제공하였다 (0.04 g, 13%). 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.75 - 8.74 (s, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.53 - 7.50 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 5.31 - 5.15 (m, 2H), 4.72 - 4.60 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 1.38 - 1.33 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). MS (ESI) C18H14F4N6O2 질량 계산치: 422.3; m/z 실측치: 423.1 [M+H]+.
실시예 427: (S)-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00738
2-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 426에 기재된 조건을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.79 - 8.68 (m, 2H), 7.47 - 7.22 (m, 3H), 5.94 - 5.54 (m, 1H), 4.73 - 4.16 (m, 2H), 3.57 - 3.09 (m, 2H), 1.41 - 1.12 (m, 3H). MS (ESI) C18H13F5N6O2 질량 계산치: 440.3; m/z 실측치: 441.2 [M+H]+.
중간체 U: (S)-(1-(5-(벤질옥시)피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온
Figure 112022032246296-pat00739
단계 1에서, 2-아지도-5-플루오로피리미딘 대신에, 2-아지도-5-(벤질옥시)피리미딘을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 220, 방법 II에 기재된 조건을 사용하여 제조하였다.
실시예 428: (S)-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-하이드록시피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00740
에탄올 (5 ㎖) 중 중간체 U (0.120 g, 0.237 mmol)의 용액에, 암모늄 포르메이트 (0.07 g, 1.183 mmol)를 첨가한 후에 10% 탄소상 팔라듐 (0.251 g, 0.237 mmol)을 첨가하였다. 환류 하에 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 농축시키고, 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여, 요망되는 생성물을 백색 고체로 제공하였다 (0.04 g, 13%). 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.64 - 7.30 (m, 5H), 5.90 - 5.52 (m, 1H), 4.75 - 4.12 (m, 2H), 3.55 - 2.71 (m, 2H), 1.44 - 1.09 (m, 3H). MS (ESI) C18H14F4N6O2 질량 계산치: 422.3; m/z 실측치: 423.1 [M+H]+.
실시예 429: (S)-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1-(5-하이드록시피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00741
2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에, 3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 428에 기재된 조건을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.66 - 8.54 (m, 1H), 8.46 - 8.32 (d, J = 32.9 ㎐, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 5.75 - 5.49 (m, 1H), 4.70 - 4.04 (m, 2H), 3.44 - 3.09 (m, 2H), 1.39 - 1.14 (m, 3H), 6.78 - 5.95 (m, 1H). MS (ESI) C17H13F4N7O2 질량 계산치: 423.3; m/z 실측치: 424.1 [M+H]+.
실시예 430: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00742
실시예 431: (2,3-다이클로로페닐)(7-메틸-3-(피리미딘-2-일)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00743
실시예 432: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(7-메틸-3-(피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00744
실시예 433: (2,3-다이클로로페닐)(7-메틸-3-(피라진-2-일)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00745
실시예 434: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(3-(4-플루오로페닐)-7-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00746
실시예 435: (2,3-다이클로로페닐)(3-(4-플루오로페닐)-7-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00747
실시예 436: (2,3-다이클로로페닐)(7-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00748
실시예 437: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(7-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00749
실시예 438: (2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(7-메틸-3-(피라진-2-일)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)메탄온.
Figure 112022032246296-pat00750
실시예 439: (S * )-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(4-메틸-1-(4-메틸피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온
Figure 112022032246296-pat00751
절대 입체배치가 알려져 있지 않은 표제 화합물을 키랄팩 AD-H (5 ㎛, 250 × 20 ㎜) 컬럼 및 75% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 25% EtOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 수행되는 실시예 252의 키랄 SFC 정제에 의해, 단일의 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 키랄팩 AD (250 × 4.6 ㎜) 컬럼 및 75% CO2, 0.3% iPrNH2를 함유하는 25% EtOH/iPrOH 50/50 v/v의 이동상을 사용하여 분석적 SFC에 의해 확인하였다. (100% 단일의 거울상이성질체, 4.30분 체류 시간). MS (ESI) C19H16ClF3N6O 질량 계산치: 436.10 m/z 실측치: 437.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.73 - 8.62 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.59 - 7.19 (m, 3H), 6.13 - 6.01 (m, 0.6H), 5.17 - 5.07 (m, 0.4H), 4.92 - 4.73 (m, 0.4H), 3.69 - 2.94 (m, 3.6H), 2.75 - 2.55 (m, 3H), 1.77 - 1.46 (m, 3H).
약리학적 실시예
랫트 및 인간 P2X7 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 시험관내 친화성을 재조합 인간 P2X7 세포 및 재조합 랫트 P2X7 세포에서, 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 인간 전혈 검정, Ca2+ 플럭스 (flux) 및 방사성리간드 결합 검정을 사용하여 결정하였다. 표 2 및 3에서, 데이터 셀을 블랭크 (blank)로 두는 경우, 화합물을 그 검정에서 시험하지 않았음을 의미하는 것으로 의도된다. 표 2 및 3에 나타낸 데이터는 단일의 결정으로부터의 값을 나타내거나, 실험을 1회 초과하여 수행하는 경우, 데이터는 2 내지 12회의 시행으로부터의 평균을 나타낼 수 있다.
인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 및 인간 전혈에서의 P2X7 길항작용.
인간 혈액을 헌혈 프로그램을 사용하여 수집하였다. PBMC를 피콜 (Ficoll) 밀도 기울기 기술을 사용하여 혈액으로부터 분리하였다. 약술하면, 혈액을 피콜 용액에 놓고, 2000 rpm에서, 실온에서 20분 동안 원심분리하였다. 연층 (적혈구와 혈장 사이)을 흡입에 의해 조심스럽게 수집하고, PBS로 세척하고, 1500 rpm에서 15분 동안 다시 원심분리하였다. 생성된 세포 펠렛을 세척하고, 실험을 위해 96 웰-플레이트에 플레이팅하였다. 인간 전혈 실험을 위해, 150 ㎕의 인간 혈액을 96 웰-플레이트에 플레이팅하였다. 지질다당류 (LPS) (30 ng/㎖)를 각 웰에 첨가하고, 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 그 다음, 시험 화합물을 첨가하고, 30분 동안 인큐베이션시켰다. 그 다음, P2X7 효능제, 2'(3')-O-(4-벤조일벤조일) 아데노신 5' 트라이포스페이트 (Bz-ATP)를 0.5 mM (PBMC) 또는 1 mM (혈액)의 최종 농도로 첨가하였다. 세포를 추가 1.5시간 동안 인큐베이션시켰다. 그 때, 상청액을 수집하고, 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA)을 위해 제조처의 프로토콜을 사용하여 IL-1β 검정을 위해 보관하였다. 데이터는 대조군 백분율로 표현되어 있으며, 여기서, 대조군은 LPS+Bz-ATP 시료 및 오직 LPS만의 시료에서의 IL-1β 방출의 차이로 정의된다. 데이터는 IC50 값을 생성하기 위한 반응 (대조군 %) 대 농도로 플롯팅되어 있다. 표 2 및 3에서, 이러한 데이터는 PBMC 1 μM (대조군%) 및 PBMC 10 μM (대조군%) 및 인간 전혈 IC50 (μM )으로 표현된다. 데이터를 그래프패드 프리즘 (Graphpad Prism) 5에서 분석하고, 그래프로 만들었다. 분석을 위하여, 각 농도 점을 3벌의 값으로부터 평균을 내고, 평균을 낸 값을 그래프패드 프리즘에서 플롯팅하였다. 그 다음, 각 화합물에 대한 IC50을 3DX로 업로드하였다.
재조합 인간 P2X7 세포 또는 재조합 랫트 P2X7 세포에서의 P2X7 길항작용: (a) Ca 2+ 플럭스 및 (b) 방사성리간드 결합
(a) Ca 2+ 플럭스: 재조합 인간 또는 랫트 P2X7 채널을 발현하는 1321N1 세포를 10% 우태아혈청 (FBS) 및 적절한 선택 마커가 보충된 HyQ DME/(하이클론 (HyClone)/ 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle Medium)) 고 글루코스에서 배양하였다. 세포를 100 ㎕ 부피/웰에서, 25000개 세포/웰 (96-웰 투명 바닥 흑색 벽 플레이트)의 밀도로 씨딩하였다. 실험 일에, 세포 플레이트를 다음 (mM 단위)을 함유하는 검정 완충제로 세척하였다: 130 NaCl, 2 KCl, 1 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, 5 글루코스; pH 7.40 및 300 mOs. 세척 후에, 세포에 칼슘-4 염료 (몰레큘라 디바이스 (Molecular Device))를 로딩하고, 암 중에 60분 동안 인큐베이션시켰다. 시험 화합물을 순 DMSO 중에 시험 농도의 250배로 제조하였다. 1.2 ㎕의 화합물을 300 ㎕의 검정 완충제에 옮김으로써 중간체 96-웰 화합물 플레이트를 제조하였다. 50 ㎕/웰 (화합물 플레이트)을 100 ㎕/웰 (세포 플레이트)로 옮기는 경우 추가의 3배 희석이 발생하였다. 세포를 30분 동안 시험 화합물 및 염료와 함께 인큐베이션시켰다. 50 ㎕/웰의 BzATP (최종 농도는 250 μM BzATP임 (인간 및 랫트))를 첨가함으로써 세포를 챌린징시킴에 따라, 칼슘 염료 형광을 FLIPR에서 모니터링하였다. 효능제를 첨가하고 180초 후에 형광 변화를 측정하였다. 오리진 (Origin) 7 소프트웨어를 사용하여 BzATP 농도의 함수로서 피크 형광을 플롯팅하고, 생성된 IC50은 컬럼 제목 FLIPR (인간) IC50 (μM) 및 FLIPR (랫트) IC50 (μM) 하에 표 2 및 3에 나타나 있다.
(b) 방사성리간드 결합: 인간 또는 랫트 P2X7-1321N1 세포를 수집하고, -80℃에서 동결시켰다. 실험 일에, 세포막 제제를 표준 공개된 방법에 따라 제조하였다. 총 검정 부피는 100 ㎕:10 ㎕ 화합물 (10×) + (b) 40 ㎕ 트레이서 (tracer) (2.5×) + 50 ㎕ 막 (2×)이었다. 검정을 위해 사용되는 트레이서는 삼중수소 A-804598이었다. 화합물은 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다 (문헌 [Donnelly-Roberts, D. Neuropharmacology 2008, 56(1), 223-229]). 화합물, 트레이서 및 막을 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 검정을 여과 (0.3% PEI에 사전 침지된 GF/B 필터)에 의해 종결시키고, 세척 완충제 (Tris-HCl 50 mM)로 세척하였다. 결합 검정에서 생성된 IC50을 트레이서 농도 및 트레이서의 친화성에 대하여 보정하여, 시험 화합물의 친화성 (Ki)을 도출하였다. 데이터는 하기의 제목하에 표 2 및 3에 제시되어 있다: P2X7 인간 Ki (μM) 및 P2X7 랫트 Ki (μM). 데이터를 그래프패드 프리즘 5에서 분석하고, 그래프로 만들었다. 분석을 위하여, 각 농도 점을 3벌의 값으로부터 평균을 내고, 평균을 낸 값을 그래프패드 프리즘에 플롯팅시켰다.
[표 2]
Figure 112022032246296-pat00752
Figure 112022032246296-pat00753
Figure 112022032246296-pat00754
Figure 112022032246296-pat00755
Figure 112022032246296-pat00756
Figure 112022032246296-pat00757
Figure 112022032246296-pat00758
Figure 112022032246296-pat00759
하기의 화합물을 상기 기재된 검정을 위한 추가의 시행에서 시험하였으며, 데이터는 표 3에 제공되어 있다.
[표 3]
Figure 112022032246296-pat00760
Figure 112022032246296-pat00761
Figure 112022032246296-pat00762
Figure 112022032246296-pat00763
Figure 112022032246296-pat00764
Figure 112022032246296-pat00765
Figure 112022032246296-pat00766
Figure 112022032246296-pat00767
Figure 112022032246296-pat00768
Figure 112022032246296-pat00769

Claims (32)

  1. 약제학적 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 치료적 유효량의 (R)-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메탄온; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제;를 혼합하는 것을 포함하고,
    상기 약제학적 조성물은, 인간에서 P2X7 수용체의 활성을 감소시킴으로써 기분 장애, 주요 우울증, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 양극성 장애, 불안성 우울증, 불안, 인지 장애, 수면 장애, 다발성 경화증, 간질성 발작, 파킨슨병, 정신분열증, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 자폐증, 척수 손상 및 대뇌 허혈/외상성 뇌 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 장애 또는 의학적 증상을 치료하는 데에 사용하기 위한 것인,
    약제학적 조성물의 제조 방법.
  2. 약제학적 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 치료적 유효량의 하기 구조 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112022117777019-pat00770
    ; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 경구 투여용 부형제;를 혼합하는 것을 포함하고,
    상기 약제학적 조성물은, 인간에서 P2X7 수용체의 활성을 감소시킴으로써 기분 장애, 주요 우울증, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 양극성 장애, 불안성 우울증, 불안, 인지 장애, 수면 장애, 다발성 경화증, 간질성 발작, 파킨슨병, 정신분열증, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 자폐증, 척수 손상 및 대뇌 허혈/외상성 뇌 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 장애 또는 의학적 증상을 치료하는 데에 사용하기 위한 것인,
    약제학적 조성물의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 액제, 유제 또는 현탁제의 형태인 경구 투여용 약제학적 조성물이며, 상기 화합물은 유리 염기인, 약제학적 조성물의 제조 방법.
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