CN109400605A - 一种p2x7受体显像剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种一种F‑18标记的P2X7受体显像剂，其为式I所示化合物18F‑{(2‑氯‑3‑三氟苯基)(1‑(嘧啶‑2‑基)‑6,7‑二氢‑1H‑[1,2,3]***并[4,5‑c]吡啶‑5(4H)‑基)甲酮}，本发明的P2X7受体显像剂可用于鉴别诊断肺部炎症和肿瘤：

Description

一种P2X7受体显像剂及其制备方法
技术领域
本发明属于放射性诊断药物领域，具体涉及一种F-18标记的P2X7受体显像剂及其制备方法。
背景技术
核苷酸P2X受体是三磷酸腺苷(ATP)门控的离子通道，已在哺乳动物中克隆出7中亚型(P2X1～7)。其中P2X7受体是由595个氨基酸组成，包含氨基端(N端)、羧基端(C端)、胞内域及保守胞外环的两次跨膜蛋白，其N端和C端均在胞内，在细胞膜上形成由三个同源亚型组成的多聚体。其N端序列结构高度保守，C端则与其他P2X受体亚型无同源性，是其区别于家族其他亚型的标志，也是其独特生理功能的分子基础。
研究表明，P2X7受体因在多个***炎症性疾病的病理过程中产生重要作用，因此近年来备受关注。其在体内的分布极为广泛，在肾、肺、骨、脾、肝、胰腺、肌肉等组织均有表达，另外在巨噬细胞和单核细胞中表达较多。在低浓度配体短暂刺激时，P2X7受体可参与炎症性疾病的发病过程：激活钙依赖磷酸酶/T细胞活化核因子(NFAT)，导致促炎因子如环氧合酶-2(COX-2)等的合成。
肺组织的炎症和炎症损伤是涉及IL-1β和IL-18等众多炎症介质广泛参与的病理生理过程。P2X7受体介导IL-1β和IL-18等炎症因子的释放，可能参与结节病、肺结核、高氧浓度致肺组织炎症和急性肺损伤、气道慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等呼吸***炎症性疾病的发病过程。文献表明，P2X7基因位于染色体12q24，该区域包含多个与呼吸***功能相关的基因，这也表明P2X7受体可能与呼吸***炎症性疾病相关。
正电子发射断层扫描(Positron Emission Tomography，PET)是目前在活体检测肿瘤和疾病发生发展的最佳影像学设备，能实现对细胞代谢和功能的高分辨率显像，从分子水平对人体的生理、生化过程进行无创、三维、动态研究。PET检查依赖于光谱性或者特异性的靶向正电子显像剂在目标器官的代谢、吸收。18F-FDG是目前PET最常用的显像剂，但是18F-FDG存在特异性较差、有时出现假阳性或假阴性、不能区分肿瘤和炎症等缺点。因此18F-FDG是一种非特异性的显像剂，关于肿瘤和炎症的鉴别诊断和研究还需要研发新型的、特异性的显像剂。
近年来放射性标记的P2X7受体抑制剂作为P2X7受体示踪剂的研究正在成为一个新的热点，尤其是利用C-11和F-18标记制备正电子显像剂的研究。11C-GSK1482160由于对P2X7受体有比较好的亲和力和选择性，且可穿透血脑屏障，有研究尝试将其应用于脑部炎症显像。此外，还有11C-JNJ54173717和11C-SMW139也有研究表明它们在动物实验中可进入模型动物脑部与P2X7受体结合。相较于半衰期只有20分钟左右的C-11，F-18因其具有约110分钟的半衰期和更高的分辨率，其在PET药物研发中的应用更为广泛，因而具有利用PET/CT来无创地辨别炎症和肿瘤的研究开发潜力。
发明内容
为了克服现有技术的正电子显像剂特异性较差、易出现假阳性或假阴性、不能显著区分肿瘤和炎症的缺陷，提供一种特异性强、半衰期长的P2X7受体显像剂，发明人对P2X7受体拮抗剂进行***的研究和筛选，设计并合成了一种全新结构的P2X7受体示踪剂分子，其可作为PET分子探针而用作P2X7受体显像剂。具体而言，本发明包括以下技术方案。
一种F-18标记的P2X7受体显像剂，其为式I所示化合物18F-{(2-氯-3-三氟苯基)(1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氢-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮}，即18F-PTTP：
本发明的另一目的在于提供一种制备上述化合物18F-PTTP的方法、即18F-PTTP的标记方法，主要包括以下步骤：使式II所示化合物(2-氯-3-碘苯基)(1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氢-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮与氯二氟乙酸甲酯ClCF2CO2Me、四甲基乙二胺TMEDA、CuI、[18F]KF/K222反应，得到式I所示化合物18F-PTTP：
其中式II所示化合物是18F-PTTP的前体，本文中简称为pre-PTTP或前体。因此上述方法实质上是利用F-18来标记P2X7受体拮抗剂PTTP的方法。
更具体地，上述方法中式I所示化合物18F-PTTP可通过下述步骤合成：
使氯二氟乙酸甲酯ClCF2CO2Me、四甲基乙二胺TMEDA、式II所示化合物溶于无水DMF中，形成B液；
使CuI与溶解了[18F]KF/K222的乙腈MeCN溶液混合，在N2气保护下加热将溶剂乙腈除去，并将体系中的H2O全部除去，形成A液；
使B液与A液于大约150℃反应约20分钟左右，反应体系冷却至室温，加少量水淬灭反应；混合物经HPLC分离，得到式I所示化合物。
优选地，上述用于溶解[18F]KF/K222的溶剂乙腈和用于溶解式II所示化合物的溶剂DMF使用前经过绝对无水(超干)处理。因为微量水的存在会大大降低产品收率。
在一种实施方式中，上述HPLC分离条件为：流动相为H2O:MeCN＝65:35，0.1％三氟乙酸TFA。HPLC分离时前体pre-PTTP与产物18F-PTTP的出峰相邻，但前体先洗脱出来。产物放化纯度(radiochemical purity)大于97％。
在一种实施方式中，上述式II所示化合物可以通过下述步骤合成：使式III所示化合物、式IV所示化合物2-氯-3-碘-苯甲酰氯与三乙胺TEA(即Et3N)在溶剂四氢呋喃(THF)中反应，得到式II所示化合物：
更具体地，上述方法中，反应溶液在20℃下搅拌30分钟，加入H2O淬灭反应，用二氯甲烷DCM萃取，有机相干燥后浓缩，得到粗产品。粗产品经柱层析，得到式II所示化合物。
上述方法中，柱层析条件为淋洗液DCM:MeOH＝1:0～10:1。
本发明的再一目的是提供一种用作PET显像剂的药物，其包含化合物18F-PTTP作为活性药物成分(API)。
上述药物可用于鉴别肺部炎症和肿瘤。
本发明的式I所示化合物18F-PTTP是一种代谢稳定、与P2X7受体结合性好、且合成简单快捷的P2X7受体示踪剂分子，有可能作为正电子显像剂通过PET/CT来无创地鉴别诊断炎症和肿瘤。
附图说明
图1为18F-PTTP的血药浓度-时间曲线；
图2为18F-PTTP与P2X7受体的结合饱和曲线；
图3为18F-PTTP注射入8周雄性模型鼠进行PET/CT动态显像1小时的PET/CT图像。图像显示，当注射18F-PTTP后，鼠的炎症部位在5分钟(min)时就可明显检测到18F-PTTP的存在。
具体实施方式
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。
本发明通过一步操作简单的反应，利用F-18来标记能与P2X7受体特异性结合的分子。考虑到已报导的P2X7受体拮抗剂PTTP的化学结构中含有一个-CF3，我们在向前体pre-PTTP引入-CF3的反应中可以标记F-18，即可实现上述目的。芳基碘化物在CuI的催化下，可与二氟卡宾和F-18氟离子反应得到F-18标记的相应的三氟甲基芳香化合物，最终得到目标分子18F-PTTP。
本发明用F-18标记P2X7受体拮抗剂，形成放射性标记物，可作为检测体内P2X7受体的放射性显像剂，动物活体实验表明，根据P2X7受体在炎症和肿瘤中表达量的不同，可成功利用PET/CT来无创地辨别炎症和肿瘤。
实施例
试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
主要检测仪器：
核磁共振仪型号：(Bruker 400MHz)
质谱仪(液质联用(LCMS))，型号：(Shimadzu,LCMS-2020)。
实施例1前体pre-PTTP的合成
向式III所示化合物(500mg，2.47mmol)和式IV所示化合物2-氯-3-碘-苯甲酰氯化合物(743.25mg，2.47mmol)THF溶液(10mL)中加入TEA(即Et3N)(499.88mg，4.94mmol)，混合物在20℃下搅拌0.5h，LCMS检测反应结束，生成目标产物(pre-PTTP)。向反应混合物中加入H2O(100mL)淬灭反应，DCM萃取(50mL×3)。有机相合并后干燥、浓缩得到粗产品，粗产品经柱层析(DCM:MeOH＝1:0～10:1)分离后，得到白色固体即为式II所示化合物产品(510.00mg)，收率44％。前体pre-PTTP的氢谱和质谱数据如下：
1H NMR:ES6134-17-P1A(CDCl3,400MHz)δ8.89-8.85(dd,J1＝4.8Hz,J2＝13.6Hz,2H),7.96-7.92(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.07-7.04(m,1H),5.17-5.02(m,1H),4.60-4.46(m,1H),4.23-4.07(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.44-3.43(m,1H),3.41-3.21(m,1H).
MS(ESI):467.0([M+H]+,100％)。
实施例2化合物18F-PTTP的合成
合成反应前将反应原料分A瓶、B瓶分别配制。
B瓶：氯二氟乙酸甲酯ClCF2CO2Me(6μL，57μmol)，四甲基乙二胺TMEDA(10μL，63μmol)，前体pre-PTTP(7mg)，超干DMF(500μL，确保绝对无水)。
A瓶：预先加入CuI(15mg，78μmol)和搅拌子，然后将溶解了[18F]KF/K222的MeCN溶液加入瓶中，在N2气保护下加热将溶剂除去，再加入超干MeCN，在N2气保护下加热将溶剂除去，如此重复三次，将体系中的H2O全部除去，然后将B瓶中的溶液加入A瓶中，150℃反应20分钟。
反应体系冷却至室温，加少量水淬灭反应。混合物经HPLC(Agilent,1260Infinit)分离(流动相为H2O:MeCN＝65:35，0.1％TFA)，HPLC分离时前体与产物相邻，但前体先洗脱出来。产物放化纯度大于97％。从第一步反应开始，反应时间为40min，总的放化产率约为5％(衰变校正)。
实施例3 18F-PTTP的体外稳定性实验
分别以实施例2所得的18F-PTTP约10μCi分别置于100μL 0.9％生理盐水及0.1％BSA中，充分混匀后37℃下存放。分别在1h、2h、4h和6h取样，在分析型HPLC上检验其纯度变化。结果见表1。
表1、化合物18F-PTTP在生理盐水和BSA中的HPLC检测结果
结果表明，化合物18F-PTTP非常稳定，在6h内仅有少量分解。
实施例4 18F-PTTP的药代动力学实验
分别以实施例2所得的18F-PTTP约200μCi尾静脉注射进5只8周雄性裸鼠体内，分别于注射后1、3、5、10、20、30、45、60、90和120min时断尾，用毛细血管取约为5μL血样，置于计数管底部，测其计数，绘制其血药浓度-时间曲线。结果如图1所示。
实施例5 18F-PTTP与P2X7受体结合试验
将实施例2所得的18F-PTTP(37kBq/0.5ml每孔)加入24孔板中的RAW264.7巨噬细胞(每孔约1×106个)中，在37℃下将细胞分别孵育15、30、60和120分钟后，分别收集上清液和细胞悬浮液进行γ计数器计数，得到时间梯度饱和曲线。将浓度范围在25n M-300nM的18F-PTTP按浓度梯度加入含与上述相同的巨噬细胞孔板中，孵育2h后分别收集上清液和细胞悬液进行γ计数器计数，以加入100μM的PTTP冷化合物组为非特异性结合，得到结合饱和曲线。结果如图2所示。通过曲线可知，Kd＝12.37±2.204nM，Bmax＝13.54×10-15mol/cell，表明18F-PTTP与P2X7受体的结合稳定性较强。
实施例6 18F-PTTP的生物分布实验
分别以实施例2所得的18F-PTTP约100μCi尾静脉注射进8周雄性裸鼠30只，麻醉状态下，采取摘取眼球取血方式，分别在5、10、15、30、60和90min时各处死5只裸鼠，收集包括血、脑、心、肺、肝、脾、肾、胃、小肠、大肠、骨、肌肉和甲状腺组织进行称量及放射性计数。进行衰变校正后，将各个组织样品的计数与标准计数比较，结果表示为％ID/g(每克样品组织的放射性占注射剂量的百分含量)，即为各个脏器对18F-PTTP的相对吸收值。结果见表2。
表1、化合物18F-PTTP的生物分布检测结果
实施例7 18F-PTTP的动态活体显像试验
分别以实施例2所得的18F-PTTP约100μCi/只通过尾静脉注射入3组8周雄性模型鼠(裸鼠的右后肢提前五日经松节油处理，处于炎症状态)，在持续麻醉状态下进行PET/CT动态显像1小时。结果如图3所示，研究发现在PET/CT图像中，显像剂18F-PTTP可浓集于右后肢的炎症肌肉组织中。图像显示，当注射18F-PTTP后，鼠的炎症部位在5分钟(min)时就可明显检测到18F-PTTP的存在。
上述实验表明，本发明合成的化合物18F-PTTP稳定性强，能够特异性地结合P2X7受体，并且结合稳定性较强，可作为检测体内P2X7受体的放射性显像剂用于PET/CT无创地辨别炎症和肿瘤，为18F-PTTP的科学研究和临床应用奠定基础。

Claims (10)

1.一种F-18标记的P2X7受体显像剂，其为式I所示化合物18F-{(2-氯-3-三氟苯基)(1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氢-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮}，即18F-PTTP：
2.一种制备权利要求1中所述化合物18F-PTTP的方法，包括以下步骤：
使式II所示化合物(2-氯-3-碘苯基)(1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氢-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮与氯二氟乙酸甲酯ClCF2CO2Me、四甲基乙二胺TMEDA、CuI、[18F]KF/K222反应，得到式I所示化合物18F-PTTP：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，式I所示化合物18F-PTTP通过下述步骤合成：
使氯二氟乙酸甲酯ClCF2CO2Me、四甲基乙二胺TMEDA、式II所示化合物溶于无水DMF中，形成B液；
使CuI与溶解了[18F]KF/K222的乙腈MeCN溶液混合，在N2气保护下加热将溶剂乙腈除去，并将体系中的H2O全部除去，形成A液；
使B液与A液于150℃反应20分钟，反应体系冷却至室温，加少量水淬灭反应；混合物经HPLC分离，得到式I所示化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，用于溶解[18F]KF/K222的溶剂乙腈和用于溶解式II所示化合物的溶剂DMF使用前经过绝对无水处理。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述HPLC分离条件为：流动相为H2O:MeCN＝65:35，0.1％三氟乙酸TFA。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，式II所示化合物通过下述步骤合成：
使式III所示化合物、式IV所示化合物2-氯-3-碘-苯甲酰氯与三乙胺TEA在溶剂四氢呋喃THF中反应，得到式II所示化合物：
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，反应溶液在20℃下搅拌30分钟，加入H2O淬灭反应，用二氯甲烷DCM萃取，有机相干燥后浓缩，粗产品经柱层析，得到式II所示化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，柱层析条件为淋洗液DCM:MeOH＝1:0～10:1。
9.一种用作PET显像剂的药物，其包含权利要求1中所述的化合物18F-PTTP作为活性药物成分。
10.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，用于鉴别肺部炎症和肿瘤。
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